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ACTUALIZACIN

Hiperlipidemias secundarias. Mecanismos etiopatognicos. Impacto vascular y tisular de las hiperlipidemias. Historia natural
R. Boldova Aguara, A. Cenarro Lagunasb, M.C. Gonzalvo Liartea y P. Gonzlez Garcaa
Servicio de Medicina Interna y Unidad de HTA y Riesgo Vascular. Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza b Laboratorio de Investigacin Molecular. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.
a

PUNTOS CLAVE Concepto. Las hiperlipidemias secundarias incrementan la morbilidad de la enfermedad causal y pueden complicar una dislipidemia primaria Las hiperlipidemias secundarias pueden expresarse con diferentes perfiles lipdicos. Etiopatogenia. La dislipidemia secundaria ms frecuente es la asociada a diabetes mellitus que puede mostrar cualquier tipo de perfil lipoproteico. El hipotiroidismo es la segunda causa de dislipidemia secundaria, y en l la alteracin ms frecuente es el colesterol LDL elevado Otras causas relevantes de hiperlipidemia secundaria que se expresan con fenotipos diferentes son: la enfermedad renal, el consumo de alcohol, hepatopatas crnicas y agudas, obesidad, sndrome de Cushing, hipergammaglobulinemias y frmacos como diurticos tiacdicos, glucocorticoides, anticonceptivos orales, bloqueadores beta, inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana o ciclosporina. Aterosclerosis. La aterosclerosis es el punto comn de la repercusin vascular y tisular tanto de hiperlipidemias primarias como secundarias El origen de la aterosclerosis es la disfuncin endotelial Las LDL modificadas, especialmente las LDL oxidadas, tienen un papel fundamental en el proceso aterognico, ya que son ms vidamente captadas por los receptores scavenger de los macrfagos.

Hiperlipidemias secundarias. Mecanismos etiopatognicos


Introduccin
Hiperlipidemias secundarias son aquellas alteraciones del metabolismo lipdico producidas por enfermedades, estados fisiolgicos, factores externos o frmacos, cuya etiologa o mecanismo inicial es ajeno al metabolismo de las lipoprotenas. Las causas son diversas (tabla 1), y por ser frecuentes es obligada su investigacin antes de establecer el diagnstico de hiperlipidemia primaria. La existencia de dislipidemia por s misma incrementa la morbilidad de la enfermedad causal, ste es el caso de la diabetes o la insuficiencia renal. Adems, las dislipidemias secundarias pueden complicar una dislipidemia primaria (por ejemplo, hipercolesterolemia familiar con obesidad) o ponerla de manifiesto (por ejemplo, disbetalipoproteinemia familiar con diabetes). El tratamiento de la causa especfica debe normalizar el trastorno lipdico en la mayor parte de las hiperlipidemias secundarias. Cuando el tratamiento de la supuesta causa nica de dislipidemia secundaria no consigue la mejora del trastorno, se debe sospechar una hiperlipidemia primaria coincidente.
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Clasificacin y etiologa
Las hiperlipidemias secundarias pueden tener tres fenotipos bsicos: hipercolesterolemia aislada (por ejemplo, hipotiroidismo), hiperlipidemia mixta (por ejemplo, sndrome nefrtico o diabetes mal controlada) o hipertrigliceridemia aislada (por ejemplo, obesidad o alcoholismo). Una misma causa puede tener expresiones fenotpicas diferentes, as la diabetes mellitus puede dar lugar a hiperlipidemia mixta, pero tambin puede estar detrs de una hipertrigliceridemia aislada; en el caso del sndrome nefrtico puede observarse una hipercolesterolemia aislada, pero tambin hiperlipidemia mixta (tabla 1). Las causas responsables se agrupan en entidades nosolgicas independientes, estados fisiopatolgicos diversos, frmacos e incluso algunos estados fisiolgicos1,2. A peMedicine 2004; 9(18): 1105-1114

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (VI)

le presentar un perfil lipdico normal, pero en estado de cetoacidosis diabtica puede presentar una hiHipercolesterolemia aislada Hiperlipidemia mixta Hipertrigliceridemia aislada pertrigliceridemia grave debida al Hipotiroidismo Sndrome nefrtico Diabetes mellitus mal controlada aumento de VLDL y quilomicroSndrome nefrtico Disgammaglobulinemias Obesidad nes. En esta situacin la insulinoColestasis Hipotiroidismo Hepatitis aguda penia da lugar a una estimulacin Porfiria aguda intermitente Diabetes mellitus mal controlada Insuficiencia renal crnica de la liplisis con hiperaflujo de Sndrome de Cushing Frmacos Alcoholismo cidos grasos libres al hgado que Embarazo Glucocorticoides Disgammaglobulinemia Anorexia nerviosa Anticonceptivos orales Glucogenosis lleva a una mayor sntesis de partDisgammaglobulinemias Fenitona Trasplante renal culas VLDL. Adems, el aclaraFrmacos Sndrome de Cushing miento de las partculas ricas en Progestgenos Sepsis / estrs triglicridos disminuye por un dCiclosporina Acromegalia ficit de actividad lipoproteinlipasa, Tiacidas Pancreatitis aguda esto ocasiona hiperquilomicroneLupus eritematoso sistmico mia que da lugar a xantomas erupAnorexia / bulimia tivos y riesgo de pancreatitis (fig. Embarazo 1). La administracin de insulina Frmacos exgena detiene la liplisis y esBloqueadores beta timula la actividad de la lipoproAnticonceptivos orales teinlipasa5. La concentracin de Glucocorticoides colesterol LDL no se modifica geResinas quelantes de cidos biliares neralmente en los pacientes bien Tiacidas controlados y est muy relacioInhibidores de proteasa -VIH nada con las glucemias y los conVIH: virus de la inmunodeficiencia humana. troles de hemoglobina glucosilada. Las partculas HDL descienden en la cetoacidosis, pero se normalizan cuando esta circunstansar de que las causas de hiperlipidemias secundarias son muy cia se corrige. numerosas, algunas de ellas son poco prevalentes, mientras Los diabticos tipo 2 suelen ser pacientes de mayor edad que un grupo de ellas tiene inters por su frecuencia y releque los diabticos tipo 1, obesos, hipertensos, y sus perfiles vancia clnica. Es en estas ltimas entidades sobre las que halipdicos con frecuencia muestran hipertrigliceridemia (incen hincapi las recomendaciones de expertos (tabla 2)3,4, y cremento de partculas VLDL y quilomicrones), alteraciopor ello en todo paciente con hiperlipidemia se realizar una nes cualitativas de las LDL (densas y pequeas) y disminuevaluacin para descartar la presencia de dislipidemia secuncin de colesterol HDL. Se ha sugerido que la base de estas daria, con una historia clnica detallada que incluya antecedentes familiares, tratamientos farmacolgicos a los que haya sido sometido, y la dieta habitual. Se seguir con la exploracin fsica y los anlisis bioqumicos que incluyan pruebas de funcin tiroidea, renal y heptica, adems de glucemia (hemoglobina glucosilada en sospeCetoacidosis diabtica TABLA 2 cha de diabetes no controlada). Si Principales causas se encuentran frmacos que son de hiperlipidemias Insulinopenia causa conocida de trastornos lipsecundarias. National Cholesterol Education dicos, habr que valorar su inteProgram ATP III rrupcin1. Liplisis Actividad lipoproteinlipasa En los apartados que siguen Diabetes Hipotiroidismo se describen las alteraciones liEnfermedad renal: insuficiencia pdicas de algunas entidades fre cidos renal crnica y sndrome grasos libres cuentes. nefrtico
Clasificacin fenotpica bsica de hiperlipidemias secundarias
Hepatopatia obstructiva Frmacos Progestgenos Esteroides anabolizantes Glucocorticoides Inhibidores de la proteasa en tratamiento del VIH Bloqueadores beta Tiacidas
VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

TABLA 1

Diabetes mellitus
La diabetes puede afectar al metabolismo de los lpidos por diversos mecanismos. Hay que sealar algunos aspectos diferenciales en la diabetes tipo 1. El diabtico tipo 1 bien controlado sue-

Sntesis de VLDL

Deslipidacin de lipoprotenas ricas en triglicridos

VLDL + quilomicrones HDL

Fig. 1. Patogenia bsica del trastorno lipdico en situaciones de cetoacidosis.

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HIPERLIPIDEMIAS SECUNDARIAS. MECANISMOS ETIOPATOGNICOS. IMPACTO VASCULAR Y TISULAR DE LAS HIPERLIPIDEMIAS. HISTORIA NATURAL

alteraciones se encuentra en la resistencia insulnica. Este concepto se refiere a la incapacidad de la insulina para producir sus efectos biolgicos habituales a las concentraciones circulantes que son efectivas en los sujetos normales. Los tejidos diana fundamentales de estas acciones son el msculo, el tejido adiposo y el hgado. Consecuencia inmediata de la falta de respuesta a la accin normal de la insulina es la hiperinsulinemia en ayunas. La resistencia insulnica en el adipocito se manifiesta por dficit de captacin de cidos grasos libres y mayor liplisis. La elevacin plasmtica de cidos grasos libres, ofertados al hgado, estimula la sntesis de partculas VLDL y glucosa, al tiempo que perpeta la resistencia insulnica heptica. Adems, estos cidos grasos libres estimulan la secrecin de insulina en la clula beta pancretica, ocasionando hiperinsulinismo compensador que de momento mantiene normal la glucemia. La insulina activa la enzima lipoproteinlipasa (LPL), pero en el estado de resistencia insulnica esta activacin es deficiente, y se degradan mal las partculas ricas en triglicridos, contribuyendo a la elevacin tanto de VLDL heptica como de quilomicrones e IDL de procedencia intestinal. Por otra parte, las VLDL mal deslipidadas tienen alta afinidad por la lipasa heptica y dan lugar a LDL pequeas y densas. La disminucin del colesterol HDL se explica por una disminucin en su sntesis (menor generacin de HDL nacientes procedentes de deslipidacin de VLDL y quilomicrones) junto con un catabolismo acelerado por aumento de actividad de la lipasa heptica6,7 (fig. 2). Las alteraciones lipdicas en el diabtico tipo 2 son especialmente atergenas y por ello se les ha dado en la literatura una denominacin especfica como dislipidemia diabtica8. El tratamiento de la diabetes tipo 2 y la prdida de peso mejoran el perfil lipdico, aunque no normalizan el colesterol HDL. Basndose en los ensayos clnicos que demuestran beneficios del tratamiento hipolipidemiante, particularmen-

te en los subgrupos de pacientes diabticos, el consenso norteamericano NCEP-ATPIII recomienda una atencin especfica a la dislipidemia en estos pacientes, indicando el tratamiento inmediato del trastorno lipdico por el alto riesgo de cardiopata isqumica, con iguales objetivos tanto de prevencin primaria como secundaria (LDL < 100 mg/dl)3.

Hipotiroidismo
El hipotiroidismo es el causante del 2% de todas las hiperlipidemias, y es la segunda causa de hiperlipidemia secundaria despus de la diabetes mellitus. El cuadro clnico puede ser muy inespecfico pasando desapercibido y diagnosticarse por alguna complicacin como la hiperlipidemia o la cardiopata isqumica. El 80% de los pacientes hipotiroideos presentan hiperlipidemia con varios perfiles posibles: 1. Hipercolesterolemia por elevacin del colesterol LDL, como alteracin ms frecuente, con cifras en torno a 180-250 mg/dl de LDL. Puede observarse tambin incremento del colesterol HDL. 2. Hipertrigliceridemia que se asocia generalmente con obesidad y elevacin de la colesterolemia. En estos pacientes suele existir un aumento de LDL y de IDL, muy aterognicas, que son ricas en colesterol, triglicridos, apo B y E. Las VLDL estn en rango normal pero son anmalas y muy ricas en colesterol y apo E. Las LDL son ms ricas en triglicridos, por lo que se convierten en la fraccin responsable del aumento de los triglicridos plasmticos9. La etiopatogenia de estas alteraciones puede explicarse por una disminucin en la actividad de la lipoproteinlipasa en hgado, plasma y tejido adiposo, as como una disminucin del catabolismo de las LDL por la va del receptor, ya que disminuye el nmero de receptores de partculas LDL. Se observa tambin sntesis elevada de VLDL y disminucin de la actividad trigliceridolipasa heptica que originara incrementos en las HDL (fig. 3). La administracin de hormona tiroidea normaliza las alteraciones lipdicas y restaura la dotacin de receptores de LDL10-12.

Diabetes tipo 2

Resistencia insulnica Actividad trigliceridolipasa heptica Liplisis Actividad lipoproteinlipasa Hipotiroidismo

Dficit de hormona tiroidea cidos grasos libres Deslipidacin de lipoprotenas ricas en triglicridos Receptores de LDL Actividad lipoproteinlipasa Actividad trigliceridolipasa heptica

LDL modificadas Catabolismo de HDL

Sntesis de VLDL

VLDL + quilomicrones HDL LDL pequeas y densas Fig. 2. Patogenia de los trastornos lipdicos en la diabetes tipo 2.

LDL ricas en triglicridos VLDL ricas en colesterol HDL Fig. 3. Dislipidemia en el hipotiroidismo.

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (VI)

Enfermedad renal
Las nefropatas pueden asociar varios fenotipos hiperlipidmicos. En el sndrome nefrtico se encuentran elevaciones de colesterol total, LDL y/o VLDL, con un fenotipo de hiperlipidemia mixta. Al mismo tiempo hay descenso de HDL y apo A1, mientras que aumentan las partculas de Lp (a). Se trata de un perfil lipdico muy aterognico y de alto riesgo cardiovascular. La gravedad de la hiperlipidemia se relaciona directamente con la intensidad de la hipoproteinemia, probablemente porque la disminucin proteica estimula la sntesis heptica de VLDL, al existir un aumento de cidos grasos libres no unidos a la albmina; y adems concurre un descenso del catabolismo de las LDL por la va receptor LDL13. A la hipertrigliceridemia contribuye un descenso de la actividad de la lipoproteinlipasa y el aumento de la sntesis de VLDL que se ha comentado. El tratamiento de la dislipidemia en estos pacientes es complejo tanto por la dieta como por los frmacos que estos pacientes precisan por su enfermedad renal. Algunas de estas medicaciones pueden empeorar la dislipidemia, tal es el caso de bloqueadores beta, diurticos o corticoides. En la insuficiencia renal crnica se describe con frecuencia la existencia de hiperlipidemias. Especialmente relevante es la hipertrigliceridemia causada por liplisis defectuosa de las lipoprotenas ricas en triglicridos (VLDL e IDL) e inhibicin de la lipoproteinlipasa y de la trigliceridolipasa heptica por un factor desconocido presente en el plasma urmico. Tambin se registran cifras bajas de colesterol HDL debido a una menor sntesis de apo A114. En estos pacientes la cuantificacin de LDL suele ser normal, pero se trata de partculas LDL pequeas y densas mucho ms aterognicas. La apolipoprotena B sufre cambios que contribuyen a un deficiente aclaramiento de las LDL del plasma por parte de los receptores, dando lugar a que se prolongue el tiempo de circulacin plasmtica de estas partculas15 (fig. 4). Los datos de estudios en animales y humanos sugieren que la dislipidemia no slo contribuye al riego de morbimortalidad cardiovascular de estos pacientes, sino que tambin estara implicada en la progresin de la enfermedad renal16. En la

dislipidemia de la insuficiencia renal crnica se dan diversas circunstancias que agravan la hiperlipidemia y hacen complejo su manejo: por un lado, los pacientes en hemodilisis precisan la administracin de heparina que reduce an ms la actividad de la lipoproteinlipasa y trigliceridolipasa heptica, lo que agrava la hipertrigliceridemia, y, por otro, el sobrepeso es frecuente en estos pacientes, y en su tratamiento suelen figurar frmacos con potencial capacidad para alterar el perfil lipdico (caso de los diurticos o corticoides). En el trasplante renal se detecta frecuentemente hipertrigliceridemia, aumento de colesterol LDL y descenso de HDL. Algunas de estas anomalas se deberan a la insuficiencia renal previa, y podan estar presentes ya antes de iniciar el programa de dilisis17. Influyen adems los corticoides o inmunosupresores que previenen el rechazo del injerto, ya que reducen la actividad lipoproteinlipasa, y elevan los triglicridos (por disminucin de su catabolismo) y la fraccin de colesterol LDL, al tiempo que ocasionan un descenso en el colesterol HDL. Cada caso debe ser valorado para plantear tratamiento con estatinas o fibratos encaminado a disminuir el riesgo cardiovascular asociado18,19.

Alcohol
El consumo de alcohol conlleva cambios en el metabolismo lipdico20. El alcohol se metaboliza en el hgado por tres vas: el sistema microsomal oxidativo del etanol, el sistema catalasa y el sistema de la alcohol-deshidrogenasa. Su consumo crnico produce un aumento de la actividad del sistema microsomal oxidativo del etanol, lo que afecta a varias enzimas involucradas en el metabolismo lipdico. Con frecuencia se encuentra una elevacin de triglicridos, principalmente por incremento de VLDL y de quilomicrones, en ocasiones con expresin clnica de pancreatitis. Tambin puede elevarse el colesterol total en casos de hipertrigliceridemias muy marcadas; y se observan incrementos de colesterol IDL y HDL. En personas que consumen grandes cantidades de alcohol la Lp(a) est muy disminuida. En la patogenia de esta hiperlipidemia secundaria el consumo de alcohol produce un aumento de lipoprotenas ricas en apo E, saturando la capacidad heptica de aclaramiento de estas partculas. Por otro lado, hay un aumento en la sntesis de VLDL por mayor disponibilidad de cidos grasos libres y descenso de la actividad de la lipoproteinlipasa. Por ltimo, el consumo de alcohol provoca un incremento de la captacin de colesterol libre por las HDL, disminuyendo el traspaso de colesterol esterificado a las VLDL-LDL, explicando en parte el aumento del colesterol HDL. El alcohol estimula tambin la sntesis de apo A1 e inhibe la protena de transferencia de steres de colesterol, por lo que la hipertrigliceridemia asociada al consumo de alcohol suele acompaarse de colesterol HDL normal o alto, contrariamente a otros estados que provocan hipertrigliceridemia (fig. 5). Si el consumo de alcohol es intenso y adems existe sustrato de hiperlipidemia gentica, la hipertrigliceridemia puede ser grave y llegar a desencadenar pancreatitis21. El tratamiento exige la supresin completa de la ingesta alcohlica, y en ocasiones frmacos hipolipidemiantes a bajas dosis.
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Uremia Actividad lipoproteinlipasa y trigliceridolipasa heptica Sntesis apo A1

Modificacin de receptores de apo B

Liplisis defectuosa

HDL

LDL Pequeas y densas Mayor recirculacin

VLDL IDL

Fig. 4. Patogenia de la dislipidemia en la insuficiencia renal avanzada.

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HIPERLIPIDEMIAS SECUNDARIAS. MECANISMOS ETIOPATOGNICOS. IMPACTO VASCULAR Y TISULAR DE LAS HIPERLIPIDEMIAS. HISTORIA NATURAL

Obesidad
Alcohol Hiperaflujo de cidos grasos libres Sntesis de lipoprotenas ricas en apo E VLDL IDL Sntesis apo A1 Transferencia de colesterol desde las HDL a otras partculas

HDL

Saturacin de la captacin heptica de partculas ricas en apo E Fig. 5. Mecanismos del trastorno lipdico en el consumo crnico de alcohol.

Hepatopatas
Dado el papel central del hgado en el metabolismo de las lipoprotenas, las enfermedades hepticas pueden causar hiperlipidemia. La dislipidemia es un indicador del grado de disfuncin heptica y es reversible si la hepatopata mejora. De forma transitoria se observa en la hepatitis aguda una elevacin de VLDL22,23. En las hepatopatas crnicas puede encontrarse hipertrigliceridemia aislada o asociada con hipercolesterolemia, pero en la evolucin del trastorno hepatocelular las concentraciones de VLDL, HDL, apo B y Lp (a) tienden a bajar, y se hacen muy ricas en triglicridos. Al final de la enfermedad es comn una intensa hipolipoproteinemia. Las concentraciones de colesterol LDL son normales y pueden descender al igual que la apo B22. En la colestasis (cirrosis biliar primaria y la obstruccin biliar extraheptica) se ha descrito hipercolesterolemia grave con elevacin de fosfolpidos plasmticos, asociados a concentraciones altas de una lipoprotena anormal, lipoprotena X24,25, y son habituales signos cutneos como xantomas y xantelasmas. Se desconoce el mecanismo de produccin de la lipoprotena X. Se ha implicado el reflujo de colesterol biliar y/o de fosfolpidos y la alteracin de la enzima lecitn-colesterol-acil-transferasa (LCAT). Esta protena se detecta tambin en la deficiencia familiar de LCAT, pero en la obstruccin biliar la actividad de la LCAT es normal, ya que aqu el trastorno se debe al exceso de sustrato por reflujo de lecitina biliar al plasma. Esta lipoprotena X est formada por un 25% de colesterol libre y ms de un 60% de fosfolpidos, apo C y D, y albmina26. Se degrada en el sistema reticuloendotelial, interfiriendo con el catabolismo de los remanentes de quilomicrones24,25. En el tratamiento deben instaurarse medidas dietticas y el empleo de colestiramina o cido ursodesoxiclico. No estn indicadas las estatinas por el riesgo de lesin heptica, y dado que su secrecin es principalmente biliar podran ocasionar miopatas al alcanzar niveles elevados en sangre. Los fibratos pueden agravar la hipercolesterolemia. En los casos graves podra estar indicada la afresis27.
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La obesidad es la enfermedad del metabolismo ms frecuente en el mundo occidental, y es una causa importante de morbimortalidad en los pases desarrollados. La obesidad, especialmente la visceroabdominal, es un factor de riesgo independiente para la enfermedad cardiovascular. En estos pacientes se encuentra con mayor frecuencia dislipidemia, hipertensin e insulinorresistencia; y adems se asocian alteraciones de las lipoprotenas plasmticas que incrementan el riesgo cardiovascular. Todo esto hace que sean pacientes de especial atencin por parte de los comits de expertos en riesgo cardiovascular28. Las anomalas lipdicas ms prevalentes son hipertrigliceridemia (aumento de partculas VLDL) y descenso de los valores de colesterol HDL en ayunas. El colesterol total y la fraccin LDL pueden estar moderadamente elevados. As la relacin colesterol total / HDL est aumentada, y adems las partculas LDL son pequeas y densas. Se observa hiperlipidemia postprandrial y un aumento de la oxidacin de las lipoprotenas. La sntesis de apo B est elevada, lo que junto con el hiperaflujo de cidos grasos libres, incrementa el nmero de partculas VLDL sintetizadas en el hgado, principal causa de hipertrigliceridemia relacionada con la obesidad. Como la concentracin de colesterol HDL est baja con independencia de los triglicridos, se incrementa el riesgo cardiovascular. Al igual que en el paciente diabtico, la combinacin de una actividad lipoproteinlipasa disminuida (y por ello menor sntesis de HDL) con un incremento de la actividad de la lipasa heptica, que acelera el catabolismo de las HDL, explican el descenso de HDL29. En pacientes cuyo nico trastorno primario es la obesidad, la reduccin ponderal eleva las partculas HDL; sin embargo, en obesos con diabetes tipo 2 la prdida de peso y el mejor control glucmico no se siguen siempre de elevacin del colesterol HDL. El tratamiento de la hiperlipidemia en la obesidad recae principalmente en la prdida de peso potenciando las medidas higienicodietticas30. As se suele conseguir un descenso de la trigliceridemia, mejor tolerancia a la glucosa y disminucin de la insulinemia. Si se precisan frmacos hipolipidemiantes los fibratos son apropiados, aunque si se eleva el colesterol LDL estar indicado el uso de estatinas.

Sndrome de Cushing
La hiperproduccin de glucocorticoides por la corteza suprarrenal o el tratamiento con corticoides se asocia con frecuencia a hiperlipidemia. El hipercorticismo produce resistencia perifrica a la insulina con hiperinsulinismo, lo que se traduce en intolerancia a los hidratos de carbono o diabetes. Adems da lugar a modificaciones en la distribucin de la grasa similares a la obesidad abdominovisceral. Estas alteraciones, igual que en la diabetes tipo 2 llevaran a un aumento de la sntesis y secrecin heptica de triglicridos y VLDL. Por otro lado, los glucocorticoides aumentan la movilizacin de los depsitos grasos por estMedicine 2004; 9(18): 1105-1114

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mulo de la lipasa hormonosensible, elevando los cidos grasos libres plasmticos y ello aumenta la sntesis de VLDL en el hgado31. A su vez tambin estimulan la lipoproteinlipasa endotelial, con un aumento del aclaramiento plasmtico de las VLDL y su transformacin en LDL. La elevacin de VLDL y LDL se manifiesta en una hiperlipidemia mixta con hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia.

Retinoides Elevan los triglicridos sricos y el colesterol LDL, sobre todo en pacientes con una dislipidemia primaria previa. Otros frmacos Una serie de frmacos inductores de los microsomas hepticos elevan las partculas VLDL, LDL y HDL. Es el caso de fenobarbital, rifampicina o fenitona. La amiodarona puede inducir un aumento del colesterol LDL34. Por su parte, la ciclosporina favorece la hiperlipidemia en los trasplantados porque causa elevacin de LDL, Lp(a) y triglicridos, ya que disminuye el catabolismo fraccionado de las LDL junto con un descenso de la actividad LPL, asociado al descenso del colesterol HDL18,19. El tratamiento con inhibidores de la proteasa para el virus de la inmunodeficiencia humana se asocia a un sndrome metablico con hipertrigliceridemia, alteraciones de la distribucin de la grasa con lipodistrofia y en algn caso diabetes mellitus tipo 235,36.

Frmacos
Se ha descrito elevacin de los lpidos plasmticos en relacin con un gran nmero de frmacos; no obstante, esta asociacin entra dentro de lo espordico y poco relevante clnicamente en muchos casos. Con frecuencia contribuyen a empeorar el trastorno lipdico subyacente ms que a ser la causa originaria del mismo. Habra que destacar especialmente las hiperlipidemias secundarias al tratamiento con diurticos, betabloqueantes, corticoides y anticonceptivos hormonales2, 11. Diurticos tiacdicos Aumentan la sntesis heptica de VLDL que conlleva un aumento de los triglicridos, elevacin del colesterol LDL y disminucin del colesterol HDL. Sin embargo, a dosis bajas y en el tratamiento prolongado estos efectos no persisten. Betabloqueantes Aquellos sin actividad simpaticomimtica intrnseca y no cardioselectivos inducen un aumento moderado de triglicridos y una disminucin del colesterol HDL. Los bloqueadores alfa tienen, en cambio, un efecto favorable sobre el perfil lipdico, ya que incrementan el colesterol HDL y disminuyen el colesterol LDL y los triglicridos. Labetalol y carvedilol, que tienen efectos alfa y beta, no modifican los lpidos plasmticos. Estrgenos Facilitan la produccin heptica de VLDL incrementando as la trigliceridemia. Adems, como disminuye la actividad lipoproteinlipasa heptica se elevan las partculas HDL. Por va oral disminuyen el colesterol LDL debido a un aumento en la actividad del receptor heptico para LDL. Los progestgenos pueden elevar el colesterol LDL, y pueden neutralizar el efecto estrognico sobre triglicridos y HDL. Estas modificaciones obligan a un control peridico en las pacientes en tratamiento hormonal sustitutivo o con anticonceptivos orales, particularmente si se sospecha una susceptibilidad o existencia de un trastorno lipdico de base32. Corticoides exgenos Aumentan colesterol total y triglicridos por los mismos mecanismos descritos en el caso de hipersecrecin endgena. La dislipidemia inducida por los corticoides puede variar en su intensidad desde ligera a muy significativa, pero responde de forma similar a las mismas medidas de tratamiento que las hiperlipidemias de otro origen33.
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Otras enfermedades
En el lupus eritematoso sistmico (LES) y otras colagenosis que cursan con hipergammaglobulinemia policlonal se ha encontrado elevacin de los triglicridos y de partculas VLDL, relacionada con un dficit en la actividad lipoltica producido por la existencia de anticuerpos antiheparina. Se observa disminucin de las HDL y apolipoprotenas A1, efecto ms marcado en los pacientes con anticuerpos anticardiolipina37. La afectacin renal en el lupus, especialmente cuando se produce un sndrome nefrtico, puede originar adems hipercolesterolemia. El trastorno lipdico es un factor decisivo en el incremento del riesgo cardiovascular de los pacientes con lupus.

Impacto vascular y tisular de las hiperlipidemias. Historia natural


La aterosclerosis es una enfermedad crnica de las arterias de mediano y gran calibre, caracterizada por endurecimiento y prdida de elasticidad de su pared, que se acompaa del estrechamiento de su luz. Esta patologa es la responsable de las enfermedades cardiovasculares: angina de pecho, infarto de miocardio, enfermedad cerebrovascular y arteriopata perifrica, que causan cerca del 40% del total de las muertes en los pases occidentales38. Es una enfermedad difusa que empieza ya en la niez y progresa de una manera asintomtica durante la vida adulta; es a partir de la tercera o cuarta dcada de vida cuando empieza a manifestarse clnicamente. Esta enfermedad afecta a todos los sujetos independientemente del gnero y la etnia.

Etapas en la formacin de la lesin aterosclerosa


Las lesiones aterosclerosas ocurren principalmente en arterias de medio y amplio calibre: arterias de tipo muscular y
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HIPERLIPIDEMIAS SECUNDARIAS. MECANISMOS ETIOPATOGNICOS. IMPACTO VASCULAR Y TISULAR DE LAS HIPERLIPIDEMIAS. HISTORIA NATURAL

puede producir un estrechamiento asimtrico de la luz vascular, lo que Tipo I Tipo II Tipo III Tipo IV Tipo V Tipo VI favorece modificaciones hemodinmicas y fuerzas tensionales. EsNcleo Macrfagos Engrosamiento Depsitos Trombo Engrosamiento lipdico Clulas tas lesiones dan lugar a una ocluadaptativo lipdicos fibroso extracelular Fisura espumosas sin de la luz arterial, y son muy ntima propensas a que se produzcan fisuMedia ras, hematomas y/o trombos, y, por Fig. 6. Clasificacin de las lesiones segn la American Heart Association. Esquema modificado de Stary et tanto, manifestaciones clnicas de al (1995). la aterosclerosis. Cuando las lesiones de tipo IV o V sufren procesos de rotura de la superficie endotelial, o formacin de hematomas por hemorragias, o tienen elsticas. Existen determinadas zonas del rbol vascular donlugar depsitos de carcter trombtico con agregacin plade se producen preferentemente las lesiones vasculares en la quetaria y desaparicin de la capa de clulas endoteliales, se pared arterial, como las bifurcaciones y segmentos que soproducen formas ms avanzadas de lesin, que se denominan portan determinadas condiciones hemodinmicas (aorta, colesiones tipo VI o lesiones complicadas; son inestables con ronarias, cartidas, ilacas y femorales). Se han identificado alto riesgo de complicaciones clnicas graves. Las lesiones V diferentes fases en la evolucin de una lesin aterosclerosa y VI aparecen normalmente a partir de la cuarta dcada de la (fig. 6). La lesin inicial o tipo I se produce en la infancia y vida40. Todos los tipos de placas aterosclerticas con alta juventud. Es una lesin causada por un aumento en la adhesin de monocitos a la superficie endotelial, acumulacin de probabilidad de complicaciones trombticas y rpida promacrfagos aislados, clulas espumosas derivadas de macrgresin deberan considerarse placas vulnerables41. fagos y depsitos lipdicos microscpicos en el espacio subendotelial. Generalmente aparecen en la ntima en zonas de engrosamiento adaptativo de tipo excntrico. La lesin tipo Mecanismos moleculares de la aterosclerosis II es una acumulacin de clulas espumosas derivadas de macrfagos con alto contenido lipdico y de clulas musculares La aterosclerosis en un proceso en el que participan difelisas que se disponen en capas contiguas. Se observa la prerentes tipos celulares: clulas endoteliales, monocitos/masencia de macrfagos normales y linfocitos T, as como la crfagos y clulas musculares lisas. Entre estos tipos celulaacumulacin de vesculas en la matriz extracelular con alto res se establece un trfico de seales por medio de citocinas contenido en steres de colesterol. Este tipo de lesin se dey factores de crecimiento que participan en la progresin nomina estra grasa. La lesin tipo III o lesin intermedia es de la lesin aterosclerosa con diferentes tipos de efectos. una evolucin de la lesin tipo II que presenta mayor nmeEntre las diferentes teoras postuladas sobre el origen y el ro de clulas espumosas formadas a partir de macrfagos y desarrollo de la aterosclerosis, las que han recibido una maclulas musculares lisas. Se caracteriza por una mayor acuyor aceptacin son la trombognica y la lipdica que pueden mulacin de lipoprotenas y depsitos lipdicos en la matriz englobarse en una teora multifactorial que apunta a un subendotelial que disminuyen la unin entre las clulas musproceso crtico y comn como es la disfuncin endotelial42. 39 culares lisas . La lesin tipo IV o ateroma se considera una De hecho, en la actualidad se considera la disfuncin endotelial como el primer proceso patolgico de la enfermedad lesin avanzada. Presenta una acumulacin de lpidos a nivel aterosclertica. El endotelio regula una serie de procesos extracelular en el espacio subendotelial denominado ncleo bioqumicos y moleculares, como son la permeabilidad lipdico. Est formado por depsitos lipdicos externos y lvascular a las lipoprotenas plasmticas, expresin de protepidos excretados por las clulas espumosas. Las lesiones tipo nas adherentes, reclutamiento de monocitos, liberacin de IV no producen grandes estrechamientos de la luz arterial, agentes con actividad pro y antitrombtica, factores de cresin embargo pueden tener importancia clnica. La regin encimiento y sustancias vasoactivas43,44. De ah la gran importre el ncleo lipdico y la superficie presenta un alto contenido en proteoglicanos y clulas espumosas con pocas clulas tancia de la disfuncin endotelial en varios procesos patomusculares lisas y colgeno, por lo que son susceptibles para lgicos, como aterosclerosis o trombosis. Hoy sabemos que la formacin de fisuras. La acumulacin de macrfagos en la una simple disfuncin de la actividad endotelial es suficienperiferia de las lesiones avanzadas aumenta su vulnerabilidad te para desencadenar los procesos proaterosclerticos. La a la ruptura. Las lesiones tipo V son aquellas en las que se deimportancia de la disfuncin endotelial en la enfermedad posita tejido conectivo fibroso alrededor del ncleo lipdico, aterosclerosa est claramente ilustrada por la relacin didenominndose fibroateroma (lesin tipo Va). Numerosos recta existente entre los factores de riesgo cardiovascular ncleos lipdicos separados por tejido conectivo pueden acu(tabaco, hiperlipidemia, hipertensin, obesidad, diabetes, mularse formando multicapas. El ncleo lipdico puede inflamacin, etc.) y la disfuncin endotelial. Mucho ms aparecer calcificado (lesin tipo Vb), o puede haber sido susimportante es la observacin de que el tratamiento efectivo tituido parcial o totalmente por tejido conectivo, fundamende estos factores de riesgo conlleva una normalizacin de la talmente por colgeno (lesin tipo Vc)40. La estructura de actividad endotelial. El endotelio responde de una manera inmediata a camla pared arterial aparece desorganizada, y puede afectar a la bios hemodinmicos y/o seales generadas por la sangre, escapa media. La disposicin irregular de los fibroateromas
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (VI)

tando expuesto a tres tipos de fuerzas mecnicas: a) la presin hidrulica de la sangre; b) el estrs circunferencial consecuencia de la vasoactividad de la pared vascular, y c) las fuerzas de cizallamiento (shear rate) resultantes de la velocidad de la sangre y el radio vascular. De todas ellas, las fuerzas de cizallamiento son las que desempean un papel ms importante, ya que estimulan la liberacin de agentes vasoactivos e inducen cambios en la expresin de diferentes genes, metabolismo celular y morfologa de las clulas endoteliales45. Las zonas que sufren fuerzas de cizallamiento presentan una permeabilidad aumentada a protenas y clulas plasmticas. Entre las diferentes protenas plasmticas, las lipoprotenas de baja densidad (LDL) son las que van a desarrollar un papel ms importante en el proceso aterognico. La acumulacin de las LDL en el espacio subendotelial es una consecuencia de la interaccin entre la apolipoprotena B-100 (apo B-100, nica protena de las LDL) y los glucosaminoglicanos de la pared arterial46. Estas LDL son transformadas o modificadas en el espacio subendotelial mediante liplisis, agregacin y/u oxidacin a travs de los radicales libres.

por la interaccin de la integrina VLA-4 de la superficie de los monocitos con la molcula de adhesin endotelial VCAM-153. La migracin de monocitos al subendotelio se realiza a favor de un gradiente de diversas sustancias con capacidad quimiotctica. Las propias LDL oxidadas subendoteliales tienen capacidad quimiotctica para monocitos54. Como hemos comentado anteriormente, las LDL oxidadas favorecen la expresin de citocinas quimiotcticas (quimiocinas) por parte de otras clulas vasculares, como las clulas musculares lisas. Entre las quimiocinas ms estudiadas destaca MCP-1 (protena quimiotctica de monocitos), cuya expresin se ha detectado en placas ateromatosas y parece desempear un papel clave en la atraccin de monocitos a la pared vascular55. La expresin del factor estimulante de colonias de macrfagos (M-CSF) favorece la proliferacin y diferenciacin de los macrfagos, y algunas de sus funciones, como la expresin de los receptores scavenger56.

Receptores scavenger

Los macrfagos expresan varios receptores scavenger que son capaces de captar las LDL oxidadas. Entre estos se encuenLDL modificadas tran los receptores scavenger A (SR-A), receptor scavenger BI Las partculas LDL modificadas qumicamente son ms f(CLA-1), CD36 y CD68 (fig. 7). Estas protenas reconocen cilmente captadas por los macrfagos47. Entre estas modifimacromolculas polianinicas y tienen funciones fisiolgicas caciones qumicas, la oxidacin es la ms susceptible de auen el reconocimiento y retirada de patgenos y clulas apopmentar la captacin de LDL por los macrfagos, y todos los tticas. Se han descrito funciones adicionales para algunos de tipos celulares presentes en la placa ateromatosa son capaces estos receptores. Por ejemplo, CD36 tambin funciona de modificar oxidativamente a las LDL48. como una protena transportadora de cidos grasos en el teLa oxidacin de las LDL se inicia con la cadena de pejido adiposo y el msculo, mientras que CLA-1 media la caproxidacin lipdica que deja cantidades importantes de protacin selectiva de los steres de colesterol transportados por ductos de degradacin de hidroperxidos. Entre ellos, el HDL en hgado y tejidos esteroidognicos. Los receptores malonildialdehdo y el 4-hidroxinonenal son capaces de SR-A y CD36 tienen funciones importantes en mediar la modificar de modo covalente a la apo B-100, lo cual increcaptacin de LDL oxidadas y promover el desarrollo de atementa su afinidad por el receptor scavenger de los macrfarosclerosis57. gos49. Los iones metlicos disueltos en el plasma desempean un papel esencial como catalizadores de este proceso, especialmente los derivados de cobre y hierro50. Sin embargo, ste no es el nico mecanismo por el que las LDL oxidadas son ateroMonocito gnicas, ya que tambin se ha demostrado que tienen propiedades quimiotcticas directas sobre moEndotelio nocitos, clulas musculares lisas y linfocitos50; son capaces de inhibir la actividad biolgica de xido napoB Macrfago trico endotelial; poseen una acSR-A cin citotxica directa sobre las CE LDL SR-BI PL clulas endoteliales, y tienen la caCD36 pacidad de inducir la expresin de CD68* Lipoprotenas modificadas VCAM-1 e ICAM-1 en las clulas Clula espumosa endoteliales51. Macrfagos Los monocitos-macrfagos estn presentes desde el inicio de la lesin aterosclerosa52. La adhesin de los monocitos al endotelio se favorece
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Clulas musculares lisas

Fig. 7. Formacin de la lesin aterosclerosa. Captacin de LDL oxidadas/modificadas por los receptores scavenger de los macrfagos, y transformacin en clulas espumosas.

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HIPERLIPIDEMIAS SECUNDARIAS. MECANISMOS ETIOPATOGNICOS. IMPACTO VASCULAR Y TISULAR DE LAS HIPERLIPIDEMIAS. HISTORIA NATURAL

Metabolismo lipdico intracelular del macrfago


Las LDL oxidadas captadas por los receptores scavenger de los macrfagos se envan a los lisosomas, donde los steres de colesterol se hidrolizan a colesterol libre y cidos grasos. En ausencia de aceptores el exceso de colesterol libre sufre una reesterificacin mediante la enzima acil coenzima A: acilcolesterol transferasa 1 (ACAT-1). Otro mecanismo protector importante contra la acumulacin de colesterol libre es el eflujo de colesterol celular. Se han descrito tres rutas diferentes de eflujo de colesterol de los macrfagos en las que participan las HDL y sus apolipoprotenas: 1. Las HDL plasmticas pueden promover el eflujo de colesterol mediante un proceso de difusin pasiva58. Las molculas de colesterol libre se separan espontneamente de la membrana celular y difunden por una fase acuosa para incorporarse en partculas HDL por colisin. Este mecanismo permite un intercambio bidireccional de colesterol clula-lipoprotena aceptora, estando dirigido por el contenido en fosfolpidos de esta ltima59. 2. El receptor scavenger CLA-1 facilita el eflujo de colesterol a partculas HDL. El mecanismo de este proceso es probablemente a travs de una interaccin directa de las partculas HDL y el receptor CLA-1, ya que el eflujo es bloqueado por anticuerpos que inhiben la unin con CLA-1. Este mecanismo permite un intercambio bidireccional clula-lipoprotena, segn el contenido intracelular de colesterol. El receptor CLA-1 tiene la capacidad de reconocer apolipoprotenas y partculas HDL. Presenta una mayor afinidad por partculas HDL grandes y esfricas, por lo que se ha especulado que stas son su principal sustrato in vivo60. 3. El transportador de membrana ABCA1 media el eflujo activo de fosfolpidos y colesterol desde los macrfagos a partculas preb-HDL y apolipoprotena A-I (apo A-I) libre en plasma. Tras el eflujo de lpidos mediados por ABCA1 a apo A-I, las partculas HDL aumentan de tamao por incorporacin de fosfolpidos mediado por la protena transferidora de fosfolpidos, aumento de colesterol esterificado por accin de la lecitin-colesterol aciltransferasa e incorporacin de molculas de apolipoprotena E (apo E). Estas HDL ricas en apo E son un buen sustrato para el receptor CLA-1, por lo que ABCA1 desempea un papel importante en el eflujo inicial de colesterol de macrfagos hacia HDL nacientes, mientras que CLA-1 participara en el eflujo de colesterol a partculas HDL maduras61.

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