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Reduccin de Aldehdos y cetonas

Por: Wilbert Rivera Muoz wlbrtrivera@gmail.com 1. Reduccin del C=O de aldehdos y cetonas a alcohol La reduccin de carbonilos de aldehdos y cetonas a alcoholes, es una de las transformaciones simples ms importantes, que regularmente se efecta con NaBH4 y LiAlH4 a partir de la dcada de los 40. El primero es un reductor suave y el segundo, es uno de los ms potentes reductores y consiguientemente su accionar no es selectivo, razn por la cual se han estudiado entre estos extremos, diversos agentes reductores en medio acuoso y en solventes orgnicos que puedan ser utilizados con mayor selectividad, en funcin de los grupos presentes en la molcula orgnica, donde se desea realizar una reduccin. 2. Reduccin con LiAlH4 o NaBH4. Como se tiene dicho, dos fuentes prcticas de la reactividad de hidruros, son los complejos metlicos: hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) y borohidruro de sodio (NaBH4). Ambos son blancos (o casi blanco) slidos, que son preparados a partir de hidruros de litio o de sodio por la reaccin con haluros de aluminio o boro y steres. El hidruro de litio y aluminio es de lejos el ms reactivo de los dos compuestos, reaccionando violentamente con el agua, alcoholes y otros grupos cidos con la evolucin de gas hidrgeno.
Reactivo Solventes preferidos Etanol Etanol acuoso 15% NaOH Diglima15% NaOH Evitar cidos fuertes ter dietlico, THF Evitar alcohol y aminas Evitar compuestos halogenados Evitar cidos fuertes Funciones que reducen Trabajo que se lleva a acabo

Borohidruro de Sodio (NaBH4)

Aldehdos a alcoholes 1

1) Neutralizacin simple Cetonas a alcoholes 2 2) Extraccin del producto NO acta sobre otros grupos funcionales Aldehdos a alcoholes 1 1) Tener cuidado Cetonas a alcoholes 2 con la adicin Ac. Carboxlicos a de agua alcoholes 1 2) Separar sales steres a alcoholes 1 de aluminio Epxidos a alcoholes 3) Extraccin del Nitrilos y Amidas a aminas producto Haluros y tosilatos a alcanos Tambin reacciona con otros grupos funcionales

Hidruro de litio y aluminio (LiAlH4)

Tabla N 12. Caractersticas del NaBH4 y LiAlH4.

Algunos ejemplos de la reduccin de aldehdos y cetonas, utilizando los reactivos descritos anteriormente, se presentan a continuacin:
O O O NaBH4 H EtOH/H 2O O M = Li o Al O OM
+

H3 O

OH O

O 4

LiAlH4 THF

OM 4 M = Li o Al

H3O

OH 4

+
OH

sales de M

O 4 NaBH4 EtOH/H 2O 4

OM

H3 O M = Na o B

+
OH

borato de sodio

CHO 4 O

NaBH4 EtOH/H2O

4 O

borato de sodio

Las primeras tres reacciones muestran la estequiometra de la reaccin y el ltimo ejemplo, muestra la resistencia de los acetales cclicos al LiAlH4, aspecto que muchas veces se utiliza como mtodo de proteccin de una parte de la molcula mientras en otra acta el reductor. 2.9.1.1. Reduccin con cianoborohidruro de sodio NaBH3CN. De una excelente revisin de la selectividad del cianoborohidruro de sodio, efectuada por Clinton F. Lane (1974), se tomar la correspondiente a la reduccin selectiva de aldehdos y cetonas por este verstil agente reductor. El cianoborohidruro de sodio es altamente soluble en una variedad de solventes como el agua, alcoholes, aminas y THF, pero es insoluble en hidrocarburos. Uno de los mtodos de preparacin de este agente reductor, se lo efecta de acuerdo a la siguiente reaccin:
NaCN

B2H6

1) H3COCH 2CH2OCH 3 NaBH3CNBH 3.2 O 2) O O O

El cianoborohidruro de sodio es un agente reductor muy verstil, debido a que una variedad de grupos funcionales tienen remarcable selectividad por este reactivo. Sustrato
CHO

pH 4

tmpo 2h

Producto
OH

(%) 87 88

OH

4
O

1h
OH

4h

84

3
O

2h
HO

86
OH

3
O

1h
OH

93

1h

67

Tabla No. 13. Reduccin de aldehdos y cetonas con NaBH3CN

Por ejemplo, se ha observado la reduccin selectiva mucho ms rpida que la de un grupo carbonilo de aldehdos o cetonas, en estructuras que a su vez pueden tener otros grupos que han demostrado ser inertes a la accin del reactivo, como por ejemplo: amidas, teres, lactonas, nitrilos, nitrocompuestos y epxidos. En condiciones neutras en agua o metanol hay una reduccin insignificante de aldehdos y cetonas. Sin embargo, a un pH 3-4, el porcentaje de reduccin es suficientemente alto y rpido para ser sintticamente til. Dado que la reduccin consume cido, se requiere de un sistema amortiguador o se requiere agregar cido para mantener el pH bajo.
3 O

BH3CN + 3ROH + H

OH

B(OR) 3 + HCN

Tambin se ha reportado una reduccin selectiva del aldehdo en presencia del ster tiol:
HO H S O O O H S NaBH3CN EtOH/AcOH, pH 5.5 O HO S

Al cambiar el catin y el disolvente es posible llevar a cabo una reduccin an ms selectiva. Por lo tanto, el cianoborohidruro tetrabutilamonio en triamida acidificada con c. Hexametilfosfrico, reduce selectivamente aldehdos en presencia de casi todos los dems grupos funcionales que incluyen ciano, ster, amida, nitro, e incluso cetonas. Los aldehdos y cetonas alifticas, pueden ser tambin desoxigenados al correspondiente grupo metileno, con el cianoborohidruro de sodio, para ello aldehdos y cetonas deben previamente ser trasformados en las tosilhidrazonas y stas que contienen el enlace imnico son las que verdaderamente se reducen. El medio de reaccin es una mezcla (1:1) dimetilformamida /sulfolano. Este nuevo procedimiento selectivo, que requiere de condiciones suaves y de alto rendimiento, se constituye en una alternativa superior a las reducciones de Wolff-Kishner y de Clemmensen. La preparacin previa de la tosilhidrazona es innecesaria en muchos casos, ya que la lentitud de la reduccin de carbonilo permite la generacin in situ de tosilhidrazina y el compuesto carbonlico.
O O O 5 H2NNHTos/NaBH 3CN/ DMF/Sulfona, 100C 87%
H2NNHTos/NaBH 3CN/ DMF/Sulfona, 100C O N CH2 56% N CH2

O O 5

O O 7

H2NNHTos/NaBH 3CN/ DMF/Sulfona, 100C 65% H2NNHTos/NaBH 3CN/ DMF/Sulfona, 100C 75%
1) H2NNHTos/CeH 5OH, calor 2) NaBH3CN/DMF/sulfona, 110C 92%

O O O O 4 CN 7

O O
O

CN

Los carbonilos de compuestos arilo han demostrado ser bastante resistentes a la reduccin por este mtodo, independientemente del procedimiento 2 etapas utilizado. Sin embargo, esto puede llegar a ser til 79% porque las cetonas y aldehdos alifticos probablemente podran ser eliminados de forma selectiva en la presencia del grupo carbonilo arilo. 2.9.1.3. Reduccin de aldehidos y cetonas con H2/Complejo de hierro. El complejo de hierro que contiene acoplados electrnicamente hidrgenos cidos, cataliza la hidrogenacin de cetonas en condiciones suaves y muestra quimioselectividad alta de aldehdos, cetonas, e iminas.
O

Los enlaces de carbono dobles y triples aislados, haluros de arilo, nitratos, epxidos y las funciones ster se ven afectados por las condiciones de hidrogenacin. (C. P. Casey, H. Guan, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 58165817).

O R R
1

2 mol%, catalizador H2 (3 atm) Tolueno 25C, 1 - 72 h R

OH R
1

R : Aril, alquil R : alquil, H, aril alquenil, alquinil


1

Catalizador: OC

Fe CO

SiMe3

2.9.1.4. Reduccin de aldehdos con Decaborano (B10H14) (Seung Hwan Lee, Mi Hye Nam y Min Young Chiol) Japan november 24, 2005. Sustrato Producto
O 2N

t (h)

Sustrato
CHO

Producto
OH OH OH OMe
OH

t(h

O2N

CHO

OH

1- 9

99

OH CHO

84

NC

CHO

NC OH

0.5

95

OMe
CHO

82

Br

CHO

Br OH
O O OH

0.3

99
CHO
OH

0.5

84

O O

CHO

0.5

97
CHO

0.5
OH

94

MeO

CHO

MeO OH

0.5

95
N

0.5
N

76

Tabla No 14. Reduccin de aldehdos usando Decaborano (B10H14)

El Decaborano en medio acuoso y a temperatura ambiente, presenta una accin quimioselectiva sobre los aldehdos, para transformarlos en los respectivos alcoholes. Los grupos nitro, ciano, cetonas, steres, amidas y halgenos no son afectados por el Decaborano. Por tal razn el grupo aldehdo puede ser reducido selectivamente en presencia de los grupos citados. Tabla 14
B10H14 R CHO THF/H 2O, a.t., r.t. R : alquil o aril R CH 2OH

.Sustrato
O CHO O

Producto

t (h) 1 1

% 83 83

OH
O O CHO

O O OH O

O O2N O2N

1.5

80

O2N

CHO

O 2N

OH

1.5

97

Tabla No. 15. Reduccin quimioselectiva de aldehdos en presencia de cetonas

En conclusin, la reduccin de aldehdos alifticos y/o aromticos usando Decaborano en solucin acuosa, con algunas gotas de THF como solvente y a temperatura ambiente, los transforma quimioselectivamente al alcohol respectivo con buenos rendimientos. Tabla No. 15 Sin embargo, si las condiciones de reaccin, se modifican y el Decaborano se disuelve en pirrolidina y cataliza la reaccin con CeCl3.7H2O en MeOH, es posible reducir las cetonas quimioselectivamente a alcoholes como reportan:
0.3 eq. B 10H14 O R R
1

0.1 eq. pirrolidina 0.1 eq. CeCl 3. 7H 2O MeOH, 50C, 1.5 - 8 h R

OH R
1

R, R. alquil o aril

J. W. Bae, S. H. Lee, Y. J. Jung, C.-O. M. Yoon, C. M. Yoon, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2137-2139. Producto
OH Ph
O O

Cetona
O Ph

t(h) (%) 6 95 4 1.5 2 92 98 92

O BnO

OH O BnO
OH Br Br Br

Br
O Ph Ph

OH Ph Ph

97

Tabla No. 16. Accin del catalizador CeCl3.7H2O/MeOH

2.9.1.4. Reduccim de aldehidos y cetonas con AlH3. En qumica orgnica, el hidruro de aluminio se utiliza principalmente para la reduccin de varios grupos funcionales. En muchos sentidos, la reactividad del hidruro de aluminio es similar a la del hidruro de litio y aluminio. El hidruro de aluminio reduce aldehdos, cetonas, cidos carboxlicos, anhdridos, cloruros cidos, steres y lactonas a sus correspondientes alcoholes. En cambio las amidas, nitrilos, y oximas se reducen a sus correspondientes aminas .

En trminos de selectividad del AlH3 sobre los grupos funcionales, ste difiere de otros reactivos de hidruro. Por ejemplo, en la reduccin de la ciclohexanona el hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) produce alcoholes con estereoqumica trans:cis en una relacin de 1,9:1, mientras que el hidruro de aluminio da una trans:cis con relacin relacin de 7,3: 1
O OH OH

LiAlH4 AlH3

Por otro lado el hidruro de aluminio, permite la hidroximetilacin de cetonas en su carbini alfa, sin atacar propiamente al carbonilo de la cetona.
O 1) NaH, EtO 2CH 2) NaH, AlH3 O OH

2.9.1.5. Reduccin de aldehdos y cetonas con resinas de intercambio (BER) Estudios efectuado por Nung Min Yoon, en la Repblica de Corea, han demostrado que la resina de intercambio BER, es mucho ms eficaz y conveniente reductor que el NaBH4, debido a que la resina es selectiva para aldehdos an en presencia de cetonas, steres, amidas, nitrilos, cidos carboxlicos, enlaces mltiples C-C y sulfxidos. El BER es un borohidruro de amonio cuaternario, que se coloca en una resina de intercambio inico, Amberlite IRA-400, y es mucho ms estable en disolventes alcohlicos que el borohidruro de sodio. Asimismo se observ y comprob que era posible otra aplicacin del BER, la aminacin reductiva de compuestos de carbonilo. De este modo se demostr tambin, que el BER es un reactivo alternativo bueno para NaBH3CN y el diborano disuelto en piridina.
O CHO OH BER 95% EtOH/rt/3h 99% OH

+
O COOEt

+
1%

OH BER/LiCl 95% EtOH/rt/3h COOEt (92%)

2.9.1.6. Reduccin de aldehdos y cetonas con: Dimetilsulfuro Borano y Complejo Borano - Tetrahidrofurano). El diborano (B2H6), el ms simple de los boranos, es un reactivo til con muchas aplicaciones, pero es pirofrico, gaseoso y no conveniente para su manejo. Existe una amplia gama de boranos utilizados como agentes reductores. Complejos de la forma Borano-cido de Lewis, tales como el Borano-tetrahidrofurano (BTHF) y sulfuro de dimetil borano (BMS, DMSB) se utilizan a menudo como una fuente de borano para la reduccin.

BMS Ambos reactivos estn disponibles en solucin (1 M en THF), y por lo tanto son ms fciles de manejar que el diborano. Sin embargo la volatilidad e inflamabilidad son siempre un inconveniente. El BMS es ms estable que BTHF pero tiene un olor desagradable. La aplicacin ms interesante es como una fuente de borano en el catalizador oxazeborolidina en la reduccin asimtrica de cetonas (Reduccin de Corey-Bakshi-Shibatan). Asimismo es muy interesante, la reduccin directa de cidos carboxlicos a alcoholes con (BMS) y amidas a aminas con (BTHF). La Reduccin de Corey-Bakshi-Shibata. (CBS), es como sigue:
O R R
1

BTHF y BMS se utilizan en hidroboraciones Ofrecen interesantes aplicaciones en la reduccin de los diversos grupos funcionales

BH 3

Me Me S
+

BTHF

BH 3

CBS catalizador

BMS R

OH R
1

R = R' R'' = H, Alquilo

BMS:

H Ph

Ph

BH 3, THF

O N B R
2

Una reduccin enantioselectiva prctica utilizando el catalizador oxazaboeolidina se presenta, cuando la misma es genera in situ, a partir de una lactama alcohlica quiral y borano. Tetrahedron 2003, 59, 8411 8414.

O R1 R2

0.1 eq.

N H

Ph Ph OH R
1

OH R2

1 eq. BH 3, THF/rt/ 10 min

Otra ruta eficiente y enantioselectiva es la sntesis de CBS, y que permite preparar sustancias bioactivas, este hecho se observa en la siguiente reaccin, reportada en J. Org. Chem. 1988, 53, 2861 -2963.
H Ph Ph

1 mol % O Ph Cl

O N B H OH Ph Cl (97%)

0.1 eq. BH 3 (1.1.M en THF) THF, 20 -30C, 60 min

Una nueva sntesis enantioselectiva de alcoholes, con el mismo tipo de catalizador, y a partir de cetonas se puede efectuar utilizando catecolborano en vez de BH3.
J. Am. Chem. Soc . 1992, 114, 1901 - 1908 0.1 eq. catalizador 1.5 eq. catacolborano CCl 3 Tolueno o DCM, -78 - 23C 1.3 a 48 h OH R CCl 3 catalizador H Ph Ph A partir de H Ph Ph OH NH BuB(OH) 2/tolueno reflujo

O R

O N B Bu

2.9.1.7. Reduccin de aldehdos y cetonas con: Et3SiH, (EtO)2MeSiH Los silanos en ciertas condiciones de reaccin no actan sobre aldehdos, cetonas y steres. Pero la gran versatilidad de los derivados de silano se hace evidente cuando se modifican estas condiciones de reaccin y los anteriores grupos resultan ser afectados y reducidos al alcohol correspondiente como se puede observar en los siguientes ejemplos:
O R OH

Et3SiH

H2 O

H* (HCl o H 2SO4) ter CH3CN R

Et3SiOH

R : Alquil, aril o H

O Ph Br Ph

OH

Br

Si, el solvente (agua en el anterior ejemplo) se sustituye por alcohol, se observar que el producto resultante es un ter.
O R

Et3SiH

R'OH

H* (HCl o H 2SO4) ter CH3CN R

H OR'

Et3SiOH

R : Alquil, aril o H

Como los silanos no son tan poderosos donantes de iones hidruro, a menudo es necesario mejorar el carcter catinico del sustrato. La formacin del ter es una variante interesante de la reduccin del carbonilo como se ilustra en el ejemplo anterior. En ambos casos una gran variedad de aldehdos y cetonas se han reducido, y el cido trifluoroactico es el cido preferido para la formacin de ter. 2.9.1.8. Reduccin de aldehdos y cetonas con polimetilhidrosiloxano (PMHS) En contraste con la mayora de los reactivos silano descritos con anterioridad, el polimetilhidrosiloxano (PMHS) un subproducto en la industria de las siliconas y por consiguiente barato, no es txico y es muy amigable con el medio ambiente.
CH3 (H3C) 3SiO Si H O n Si(CH 3)3

A los aspectos positivos mencionados sobre el PMHS, se debe agregar que es muy estable ante la humedad ambiente, lo que hace fcil de manejarlo y almacenarlo por largos perodos.

Por otro lado, ha demostrado ser un eficaz agente reductor generador de hidruros para muchos grupos funcionales comunes.
O R1
1 2

R2

1) TBAF PMSH 2) H o MeOH


+

OH R1 R2 TBAF : (C 4H9)4N F
+ -

R y R : Alquilo, arilo, H

La ecuacin anterior ilustra la reduccin de aldehdos y cetonas empleando in fluoruro como activante de las especies (TBAF). Estas reducciones se pueden efectuar tambin con fluoruro de potasio en solventes no polares altamente prticos como DMF y DMSO, sin embargo la reaccin es heterognea y lenta. Por regla general, los enlaces doble carbono-carbono, halgenos, nitrilos y grupos nitro no se reducen en estas condiciones. 2.9.1.9. Reduccin de cetonas con Difenilmetilsilano (Ph2Me2SH) La reduccin enantioselectiva de cetonas se puede lograr mediante el uso de cantidades catalticas de complejos quirales de metales de transicin. En algunos casos, los metales de transicin, simplemente sirven como un cido de Lewis, que coordina al oxgeno de la cetona, sin embargo, algunos metales (principalmente cobre) reaccionan con fenilhidrosilanos para dar hidruro de metal como intermediarios, y son los que actan como agentes reductores activos.
L: O Ph Ph 2MeSiH, CuCl, t
-

t-Bu OMe P P t-Bu 2 t-Bu OMe t-Bu

BuONa Ph

OH ( 90 - 95%)

MeO MeO

L, C 6H5CH 3, -78C

En presencia de un catalizador de rodio y tricloruro de rodio, por ejemplo la 2-fenilciclohexanona, se reduce sin diastereoselectividad, pero forma una mezcla de enantiomeros.
O Ph Ph 2SiH 2, RhCl 3, (1) AgBF 4, THF, 0C, 1 d. 46% (1S, 2R) OH Ph OH (1) Ph N N 46% (1S, 2S) Rh N Cl3

2.9.1.10. Reduccin de cetonas con hidruro de cobre (CuH) Dialquil cetonas. Los diversos procedimientos para generar CuH in situ, han dado lugar a un mtodo de hidrosililacin eficiente y barato para las cetonas dialqulicas (B. H. Lipshutz, C. C. Caires, P. Kuipers, W. Chrisman, Org. Lett., 2003, 5, 3085-3088) Ligando:
0.1 - 3 mol % CuCl O R R
1

1.2 - 5 eq. R"3SiH 0.05 - 0.1 mol %, ligando 3 mol % NaO Bu, tolueno, r.t., 3 h
t

OSiR"3 R R
1

R, R , alquil R", Et, Bu

O O O

PMeS2 PMeS2

Cetonas Heteroaromticas. Un complejo formado entre CuH y mezclas no racmicas de los ligandos de Takasago (DTBM-SEGPHOS), es un sistema reductor especial para hidrosililacin asimtrica de cetonas heteroaromticas en condiciones muy suaves. Se utiliza el PMHS como una fuente barata de hidruro para la generacin in situ de CuH. (B. H. Lipshutz, A. Lower, K. Noson, Org. Lett., 2002, 4, 4045-4048).
1 mol% CuCl 1 mol% NaO Bu O Ar R
1 t

(-) DTBM SEGPHOS:


O Ar'

0.05 mol% (-)-DTBM SEGPHOS 4 eq. PMHS Tolueno, - 50C, 2 h

2.5 m aq. NaOH THF r.t. 3 h Ar

OH R
1

O O O

PAr2 OMe PAr2

Cetonas diarlicas. El uso del ligando de Takasago (R)-(-)-(DTBM-SEGPHOS) CuH presenta efectos altamente enantioselectivos en la 1,2-hidrosililacin de compuestos proquirales diaril cetnicos, para producir mezcla no racmicas de diarilmetanoles con excelentes rendimientos. C.-T. Lee, B. H. Lipshutz, Org. Lett. 2008, 10, 4187-4190.
5 mol% CuCl R O Ar' R
1

5 mol% NaO Bu 0.4 mol% (-)-DTBM SEGPHOS 2 eq. PMHS, tolueno 0 a - 30C, 1 - 21 h NaOH (30% aq). AcOEt r.t. 1 h R

OH Ar'

R : Br, Cl, CF 3

Cetonas ,insaturadas. El uso de ligandes asimtricos en la catlisis de la reduccin de cetonas , insaturadas con CuH, permite la sntesis de alcoholes allicos

con muy buenos rendimientos. (R. Moser, . V. Bokovi, C. S. Crowe, B. H. Lipshutz, J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 7852-7853).
O Ar R R
1

3 mol% Cu(AcO).2H2O 3 mol% ligando 3 eq. (EtO)2SiH2 Et2O, -25C, 5 h Ar R

OH R
1

Ligando:
MeO MeO PAr'2 PAr'2
-

R: alquil, ph, Br R : Me, Et


1

Ar' : 3,4,5 -Me3 C5H2

2.9.1.10. Reduccin de cetonas aromticas con Triclorosilano (Cl3SH) Las arilcetonas son reducidas a los correspondientes alcoholes con excelente enantioselectividad por el Triclorosilano en presencia de una cantidad cataltica de N-formil--(2,4,6trietilfenil)-Lprolina, que acta en la reaccin qumica como activador del sustrato.
activador: O Ar R 3 eq. Cl 3SiH 0.1 eq. activador CHCl 3, r.t., 6 h Ar R OH HOOC N OHC

Org.Lett ., 2006, 8, 3789 . 3792

Producto
OH Ph OH Ph

(%)

Producto
OH

(%)

90

O2N

93

90
Cl OH OH

61
Tabla No. 17. Reduccin de cetonas con Triclorosilano

91

En la misma publicacin, se reporta para algunas cetonas aromticas estudiadas, los rendimientos que se indican en la tabla 17. 2.9.1.11. Reduccin de cetonas alifticas y acilsilanos, con 2,4-antipentanodiol y c. 2,4-dinitro bencensulfnico Las cetonas y los acilsilanos alifticos, pueden ser reducidos asimtricamente al alcohol, utilizando una mezcla del quiral 2,4. Antipentanodiol y una cantidad cataltica de cido 2,4dinitrobencensulfnico. (Jun-ichi Matsuo, YuHattori, Mio Hashizune and Hiroyuki Ishibashi) (2010).
O AnP Diol/DNBSA CH 3(CH 2) 7SH/C6H6/reflujo 57 - 93%
-

OH

O Ph SiMe 3

AnP Diol/DNBSA Ph CH 3(CH 2)7SH/C 6H6/reflujo

OH SiMe 3

NO 2

OH

HO

AnP Diol
O 2N

SO3H DNBSA

2.9.1.12. Reduccin quimioselectiva, nitradas con TUDO

de

aldehdos

cetonas

aromticas

Los aldehdos y cetonas aromticas nitradas, pueden ser reducidos al respectivo alcohol quimioselectivamente, sin afectar al grupo NO2, con buenos rendimientos, utilizando para ello dixido de tiorea (TUDO), en NaOH-EtOH y un calentamiento moderado.
O TUDO R O 2N NAOH - EtOH, 90C, 2h R = H, -CH 3 O 2N H2N OH R S O TUDO: HN OH

2.9.1.13. Reduccin de aldehdos y cetonas con SmI2 El mecanismo de reduccin de aldehdos y cetonas por el yoduro de samario se basa principalmente en mecanismos similares de agentes reductores que transfieren un solo electrn, que ocasiona la formacin de un dmero (IV). En ausencia de un disolvente prtico, este dmero se acopla para formar 1,2-dioles.
R O R1 R SmI2 R1 OSmI2 I H
+

R OH R1 II R

SmI2

R O R1 III

R HO R1

R1 OH

R R1

Sm O Sm

R R1

H R R1 R1

OSmI2

H R

+
O

OH R1

Sin embargo, en presencia de una fuente de protones, el dmero se desproporciona formando un alcxido de samario y un compuesto de carbonilo, que por protonacin forma un carbinol (II) radical, seguido de una segunda reduccin y posterior protonacin, produciendo finalmente un alcohol.
O Ph Me Me SmI2 THF, HMPA. CH3OH Ph Me Me 69% OH OH

Ph Me Me 23%

Los compuestos -funcionalizados carbonlicos, se reducen a los correspondientes compuestos carbonlo en presencia de yoduro de samario. Este proceso puede ser iniciado por la transferencia de electrones inicial a cualquiera de los sustituyentes en la posicin o al resto de carbonilo, en funcin de la afinidad relativa de electrones de los grupos funcionales. Una segunda reduccin inmediata y despus de la protonacin o eliminacin seguida de tautomerizacin, se arriba al producto.

O R X R1 SmI2 + H R

OH SmI2 R1 X X R

OH R R1

OH R1

SmI2

O R R1

SmI2

O R R1 R

O R1

En general, las ,-lactonas diheterosustitudos pueden sufrir reacciones de eliminacin para dar lactonas insaturadas, por reaccin con SmI2, aunque el uso de glicol de etileno como donador de protones reduce al mnimo este proceso.
O O 3 SmI2 O O Ph Ph OH (90%) THF, HMPA, HO(CH 2) 2OH O O O O

2.9.1.15. Eterificacin reductiva de cetonas Las cetonas, pueden reducirse a travs de un proceso de eterificacin, reaccionando con un alcohol aliftico en un ambiente de hidrgeno molecular a la presin de un bar, catalizado por un catalizador heterogneo de Pt/C. 2 Los rendimientos son aceptables y el R 3 mol % Pt/C (5 wt %) 2 eq. O O H2 (1 bar) agua que se forma en este proceso es + HO R2 1 R R 1 atrapado por tamices moleculares. (L. J. MS 4 A, CHCl3 R R 50C, 2 h Gooen, C. Linder, Synlett, 2006, 34891 2 R, R , R : alquil 3491). 2.9.2. Acoplamientos reductivos de aldehidos Estos acoplamiento conocidos como de Nozaki-Hiyama o de Nozaki-Hiyama-Kishi, se produce entre haluros y aldehdos es una reaccin redox inducida por el cromo. Una ventaja clave es la alta quimioselectividad hacia los aldehdos. Una desventaja es el uso de exceso de sales de cromo txico. Los nuevos mtodos permiten el uso de catalizadores de cromo (II), que se regenera por reduccin con manganeso o por reduccin electroqumica.
O R OCrX 2

+ H

+ 2 CrX

H2 O - Cr(OH)X 2 R

OH R
1

- CrX 3

2.9.3. Reduccin de cetosteres Varios hidroxi-steres enantiomricamente puros, fueron sintetizados por una hidrogenacin asimtrica catalizada por (Ru-Cn-Tunephos) de compuestos -ceto steres. Se ha obtenido un alta rendimiento del enantimero tanto para steres --arilo y alquilo sustituidos en con un grupo ceto. (C.-J. Wang, X. Sun, X. Zhang, Synlett, 2006, 1169-1172.)
O OR' R O R' : Me, Et. H2 (5 atm), R'OH, r.t. 20 h 1 mol % catalizador R O OH OR'

Preparacin del catalizador 0.5 mol % [Ru(cymene)Cl2]2 1 mol % (S)-C3-Tunephos, DMF 100C, 3.5 h. 2.9.4. Reduccin del C=O de aldehdos y cetonas a metileno (-CH2)

O O

PPh2 PPh2

La reduccin del grupo carbonilo de aldehdos y cetonas de compuestos alifticos y en especial aromticos, al correspondiente metileno, puede efectuarse por alguno de los siguientes sistemas de reduccin: Con metales alcalinos en NH3 lquido Reduccin de Clemmensen Reduccin de Wolf Kishner LiAlH4 AlCl3 NaBH4 CF3COOH Et3SiH BF3 HI fosforoso Hidrogenacin cataltica: Pd/C FeCl3 2.9.4.1. Metales alcalinos en NH3 lquido Se ha sabido desde principios del pasado siglo que la reduccin de la benzofenona con sodio en amoniaco lquido permite formar difenilmetanol, como un intermedio, Hall et. al., han demostrado recientemente que el carbonilo de aldehdos y cetonas aromticas pueden ser reducidos con litio en amoniaco lquido al correspondiente metileno.
O Li/NH3 99%
O R R
1

+
R R

Alcohol 0.5 %

Dmero 0.5 %
R
1

O e
-

O O R R R
1

H O H R
1

R e
-

R O H R
1

R OH

H R
1

R e
-

OH R R
1

R R
1

R R
1

H R
1

CHO Li/NH3 R R = Bu R = Pr
i t

+
R 96% 98%

Dmero 4% 2%

Li/NH3 87% 97%

+alcohol
3%

2.9.4.2. Reduccin de Clemmensen. La reduccin de Clemmensen (Erik Clemmensen 18761941), excepto algunos casos especiales en la serie aliftica, permite transformar preferentemente el grupo C=O de aldehdos y cetonas de compuestos alifticos y aromticos, al respectivo metileno (-CH2).

La reduccin de aldehdos alifticos, tiene un rendimiento moderado, siendo la reduccin de cetonas alifticas y particularmente aromticas las que presentan rendimientos altos.

O R R
1

Zn(Hg) HCl, calor

H R

H R
1

R o R, debe ser un grupo arilo

Esto se debe a que en el mecanismo de reaccin aceptado, se postula la formacin de un intermedio complejo con carga negativa, que ser preferentemente estabilizado por el anillo aromtico y grupos donadores de electrones. Se sobreentiende que el sustrato debe ser estable a las condiciones cidas fuertes del medio en el que se produce la reduccin del grupo carbonilo.

Mecanismo: Se sostiene que la reduccin de Clemmensen ocurre sobre la superficie del


catalizador de zinc amalgamado y no hay un flujo neto de electrones de zinc para el compuesto carbonlico. Como no existe una formacin de alcohol durante la reaccin, este mtodo no es til para reducir el alcohol al alcano.
O O OH Zn(Hg), HCl EtOH, H2O OMe
O Zn(Hg), HCl EtOH, H 2O

O OH

OMe

OH
Zn(Hg), HCl

OH CHO Zn(Hg), HCl EtOH, H2O

CHO

Zn(Hg), HCl

Cuando se tienen sustratos conjugados (Aldehdos y/o cetonas) del tipo -halocetonas o hidroxicetonas, inicialmente se produce una hidrogenlisis del estos sustituyentes en posicin y luego recin puede ser atacado el grupo carbonilo. Sin embargo el reductor de Clemmensen no afecta a los sistemas aromticos.
OH OH

Zn(Hg)/AcOCl, H 2O reflujo t.a. O

O R
1

O R
2

OH

Existen algunas variantes de la reduccin de Clemmensen que proporcionan alternativas, para el caso donde en el compuesto estn presentes grupo sensibles a cidos y bases, como por ejemplo el grupo ciano (-CN).

El reductor de Clemmensen, no afecta a dobles enlaces olefnicos aislado o grupos hidroxilo aislados, pero los reduce normalmente en primer lugar si estn alfa, conjugados con el grupo C=O.
O Zn(Hg)/ HCl

La reduccin de Clemmensen, presenta algunas limitaciones en cierto tipo de cetonas, dependiendo de la naturaleza estructural del sustrato dicetnico, pueden darse variados productos, de contraccin del anillo o apertura del mismo.
Zn(Hg) HCl O O HO OH

Ph

Ph Ph Zn, M23 SiCl, H2O 0C O Ph

OH O O

Con 1,4-dicetonas, la distribucin de los productos de reduccin es dependiente de la situacin estereoqumica de las dos funciones carbonilo. Por ejemplo, la 1,4-ciclohexanodiona sufre apertura del anillo para dar 2,5hexanodiona y 5-en-2-hexanona.
O Zn(Hg) HCl O O O O

En compuestos 1,3 dicarbonlicos compuestos que contengan un buen grupo liberador adyacente al C=O, la reduccin suele ir acompaado de rotura de enlaces y de transposiciones.
S S Zn(Hg)/HCl

Zn(Hg)/HCl O
O

En los derivados acclicos, sin interaccin estereoqumica entre las dos funciones carbonilo, los grupos cetona son independientemente reducidos para producir metilenos en la forma habitual. En los sistemas aromticos y el anillo de benceno posee grupos desactivantes del mismo para una segunda sustitucin electroflica, funciones como el OH, por ejemplo se sustituyen por cloro, loque no ocurre con el reductor de Wolff-Kishner:
Zn(Hg) Cl HCl, calor

HO O NH 2NH 2, OH calor
-

HO

2.9.4.3. Reduccin de Wolff Kishner1 La reduccin de Wolff-Kishner, es una reaccin qumica que reduce completamente una cetona (o aldehdo) aliftico a un alcano .
1

R. O. HUTCHINS Y M.K. HUTCHINS. Reduction of Wolff Kishner and other Hydrazone Methods. ICI Americans Exton PAUSA.

O NH2NH2 R
1

N R
1

NH2
2

H H R
1

KOH

El mtodo originalmente involucraba el calentamiento de la hidracina con etxido de sodio en un recipiente sellado a unos 180C. En cambio, en los ltimos aos se han encontrado otras bases igual o ms eficaces. Y como solvente se utiliza el dietilenglicol (DEG), el DMSO, etc.
O HO O O 1) NH2NH 2 OH KOH, calor + 2) H 3O HO 90% O O OH

La modificacin de Huang-Minlon, es una transformacin prctica de la reduccin de WolffKishner y consiste en calentar el compuesto carbonlico con hidrxido de potasio e hidracina juntos.
O O NH2NH2 ac. (85%) KOH, (HOCH 2CH2)O O O 195C, 4 h

NH2NH2 ac. (85%) Br O KOH, (HOCH 2CH2)O 195C, 4 h Br 88%

En general las desventajas de la reduccin de Wolff- Kishner, se las halla en el exceso de Na metlico requerido, las temperaturas altas de reaccin y los tiempos prolongados de la misma. Limitaciones que se han ido superando con modificaciones posteriores a las condiciones de reaccin. As por ejemplo, la modificacin de Barton (1954), hace de la reduccin de Wolff Kishner, la ms adecuada, cuando se tienen cetonas con alto impedimento estrico.
O NH 2NH 2 anhidrido, Na 66% O
C8H15 O NH 2NH 2 anhidrido, Na DEG, 210C, 12 h AcO O AcO 69%

DEG, 210C, 12 h

C8H15

En 1962, Cram et. al. Introducen el uso de t-Butxido en DMSO seco, para la reduccin rpida y a temperatura ambiente del C=O a metileno, en sustratos donde la clsica reduccin de Wolff Kishner produce rendimientos bajos o modestos.
COOH NH Cl CHO 1) NH 2NH 2 2) t BuOK, DMSO Cl
-

COOH NH

O 90%

O H5C6 C6H5

NH2NH2, KOC(CH 3)3 DMSO

H5C6

C6H5 95%
O 2N

CHO 1) NH 2NH 2 N 2) t BuOK, DMSO


-

N NO 2

Otra de las modificaciones, que disminuye la temperatura de trabajo en la reduccin de Wolff Kishner, fue introducida por Henbest y compaeros de trabajo, haciendo que la hidrazona formada entre el sustrato (aldehdo o cetona) y la hidracina, se someta a reflujo con t-Butxido de potasio y tolueno seco a 110C.
Ph N N 1) NH 2NH 2 2) t BuOK, tolueno, 110C
-

Ph N N 85%

CHO O O
OH

1) NH 2NH2 60% 2) t BuOK, tolueno, 110C


-

O O
OH

1) NH 2NH 2 2) t BuOK, tolueno, 110C O


-

77%

2.9.5. Hidrogenacin y metilacin de aldehdos. Los aldehdos, pueden ser hidrogenados y metilados simultneamente, produciendo un alcano, cuando se utiliza catalizadores de rodio se obtuenen altos rendimientos. H. Lebel, C. Ladjel, J. Org. Chem., 2005, 70, 10159-10161.
1) 5 mol% RhCl(PPh3)3 H O R 1,4 eq TMSCHN , 1.1 eq. PPh3 2 R 2) H2 ( 7 atm), 12 h

2.9.6. Desoxigenacin de aldehdos y cetonas con polimetilhidrosiloxano (PMHS). Si el PMSH se utiliza acompaado de un catalizador FeCl3.6H2O, los grupos carbonilo de aldehdo y cetonas se reducen eficientemente al metileno correspondiente.
O R R
1

2.7 eq. PMHS 0.1 eq. FeCl3.6H2O ClCH=CHCl, 120C, 1 h R R

Synlett, 2009, 276 - 278 Synlett, 2009, 276 - 278 R = Aril, alquil, Bn R = -PH, alquil, H
1

Los carbonilos de aldehdos y cetonas reducidos, con este sistema reductor, se reportan en el artculo citado y son los siguientes:

Sustrato
O

(%)

Sustrato
O

(%)

81
MeO
O Ph
Ph O

83
Ph O Bu

82

61 62

64

Cl

CHO

Ph

CHO

74

Tabla No.18 Reduccin de carbonilos con PMHS

2.9.7. Desoxigenacin de aldehdos y cetonas con NaBH4, LiAlH4 La reduccin de aldehdos y cetonas alifticas, con los equivalentes adecuados de hidruros metlicos, produce principalmente alcoholes. Sin embargo en aldehdos y cetonas aromticas, con el carbonilo enlazado al anillo bencnico, en una primera etapa de adicin de hidruros metlicos, tambin se forman alcoholes, que por adicin de un poco de exceso del hidruro metlico respectivo, se abstrae el oxgeno formndose al final el metileno. Por esta razn, la reduccin de aldehdos y cetonas con hidruros metlicos est limitada a aldehdos y cetonas aromticas. La reduccin de aldehdos aromticos, utilizando hidruro de litio y aluminio a reflujo, sin ningn tipo de aditivos, requiere la presencia de grupos donadores de electrones en la estructura del sustrato, como por ejemplo los grupos hidroxi alcoxi, y amino, en la posicin orto o para con respecto al sustituyente carbonilo en el sistema aromtico.
CHO LIAlH4, 80C

Del mismo modo la reduccin de orto o para-hidroxi aril cetonas con NaBH4 en una solucin acuosa de NaOH y reflujo, da lugar a la formacin del metileno. Cuando el grupo hidroxilo se halla en la posicin meta, la cetona se transforma ntegramente el alcohol y no en metileno,
NaBH4, NaOH ac. ref. temp OH O O
-

OM

OH

96%

El sistema hidruro de litio y aluminio/cido de Lewis y ter como solvente, reduce a los aril aldehdos que contienen en su estructura anular, grupos donadores de electrones en las posiciones orto o para, al respectivo metileno. La reaccin ocurre en un corto plazo de tiempo.
NaBH4 , NaOH ac. HO O ref lx, temp HO OH

92%

2.9.8. Desoxigenacin de aldehdos y cetonas a travs de una desulfurizacin Los tioacetales formados entre un aldehdo o cetonas con un ditiol, son transformados en grupo metileno por la accin cataltica del nquel Raney.

O 1) HSCH 2CH 2SH BF3 2) Ni - Raney 85%

S S EtOOC COOEt Ni - Raney EtOOC COOEt 75%

Ni - Raney S O S OBn EtOH, 40C, 3 h O

OBn