Jorge L. Breña Oré Enrique F.

Neira Montoya Cristina Viza Llenque

Química Orgánica III

Universidad Nacional de Ingeniería
Editorial Universitaria

Rector: Primer Vicerrector: Segundo Vicerrector:

Dr. Ing. Aurelio Padilla Ríos Geol. José S. Martínez Talledo Msc. Ing. Walter Zaldívar Álvarez

Primera edición, enero de 2012 Química Orgánica III Impreso en el Perú / Printed in Peru © Jorge L. Breña Oré / Enrique F. Neira Montoya / Cristina Viza Llenque Derechos reservados © Derechos de edición

Universidad Nacional de Ingeniería Editorial Universitaria Av. Tupac Amaru 210, Rímac - Lima Pabellón Central / Sótano Telf.: 481-4196 / 481-1070 anexo 215 Correo-E: eduni@uni.edu.pe Jefe EDUNI: Prof. Álvaro Montaño Freire Coordinador Editorial: Nilton Zelada Minaya

Impreso en la imprenta de la Editorial Universitaria de la Universidad Nacional de Ingeniería ISBN: .............................................. Hecho el Depósito Legal en la Biblioteca Nacional del Perú N° 2011-13070 Prohibida la reproduccíón de este libro por cualquier medio, total o parcialmente, sin permiso expreso de los autores.

Breña Oré, Jorge et al. Química Orgánica III. Lima: Universidad Nacional de Ingeniería, 2011. xxx p. 170 x240 mm.

Prólogo

Química Orgánica III es la continuación del segundo libro. Tal como se da en cursos curriculares, la naturaleza de los conocimientos, la estructura de presentación de estos es similar a los libros anteriores, también le toca el calificativo de ser un curso difícil según los estudiantes, pero a pesar de todo esto el desarrollo, tanto para el estudiante como para el profesor, se hace menos complicado que el primer curso puesto que el estudiante ya está familiarizado con los términos propios de la química orgánica, como la estructura de un mecanismo de reacción, la velocidad de reacción, la selectividad, especificidad, nucleofilidad, electrofilidad, entre otros. Sin embargo, el aporte del presente trabajo no está en los conocimientos de la química orgánica, crédito que debemos reconocer para los libros textos como Química Orgánica de Morrison y Boyd, Primo Yúfera y Wade L-G. Su mérito radica en otros textos de consulta que siempre fueron tomados en cuenta para su elaboración. En hacer el aprendizaje significativo más centrado en el estudiante, con la elaboración de redes semánticas que ayudan a la cognición de los conceptos adquiridos. Finamente, hay que reconocer que esta “escuela” en la didáctica de la química orgánica se viene desarrollando desde nuestros maestros: Baldomero Malpica, Lucio Ramos, Luis Valles, Marcel Navarro y Juan Quispe, a quienes tenemos que reconocer su pasión y entrega a la enseñanza.

Los autores

Agradecimientos

Agradecemos a nuestras familias por su comprensión y apoyo y a nuestros alumnos, quienes nos motivaron para continuar con el presente volumen. LOS AUTORES

Índice

Introducción Capítulo I. Derivados de ácidos carboxílicos 1.1. Nomenclatura .......................................................................................................... 4 1.2. Propiedades físicas.................................................................................................. 5 1.3. Aspectos genéricos de los derivados de ácido .................................................... 6 1.3.1. Cloruros de ácido ................................................................................................. 6 1.3.2. Anhídridos ............................................................................................................ 8 1.3.3. Ésteres .................................................................................................................... 8 1.3.4. Amidas ................................................................................................................. 10 1.4. Reacciones de los ácidos carboxílicos que conducen a sus derivados ......... 11 1.4.1. Preparación de cloruros de ácido .................................................................... 11 1.4.2. Preparación de anhídridos................................................................................ 14 1.4.2.1. Preparación industrial de anhídridos .......................................................... 14 1.4.2.2. Preparación a nivel de laboratorio de anhídridos ...................................... 15 1.4.3. Preparación de ésteres ....................................................................................... 18 1.4.3.1. Preparación industrial .................................................................................... 18 1.4.3.2. Preparación a nivel de laboratorio de ésteres ............................................. 19 1.4.4. Preparación de amidas ...................................................................................... 27 1.4.4.1. Preparación industrial de amidas ................................................................. 27 1.4.4.2. Preparación a nivel de laboratorio de amidas ............................................ 28 1.5. Propiedades químicas de los derivados de ácido ............................................ 30 1.5.1. Mecanismo de reacción de sustitución acil-nucleofílica .............................. 37 1.5.2. Reacciones de los cloruros de ácido ................................................................ 40 1.5.2.1. Reacción con agua - hidrólisis ....................................................................... 40

1.5.2.2. Reacción con alcoholes - alcoholisis ............................................................. 41 1.5.2.3. Reacción con amoníaco y aminas - amonólisis y aminólisis..................... 42 1.5.2.4. Reacción con carboxilatos .............................................................................. 43 1.5.2.5. Acilación de Friedel-Crafts ............................................................................ 45 1.5.2.6. Reducción de cloruros de ácido a alcoholes primarios ............................. 47 1.5.2.7. Reducción de cloruros de ácido con organometálicos .............................. 48 1.5.3. Reacciones de los anhídridos ........................................................................... 50 1.5.3.1. Hidrólisis de anhídridos ................................................................................ 50 1.5.3.2. Alcohólisis de anhídridos .............................................................................. 51 1.5.3.3. Amonólisis de anhídridos .............................................................................. 52 1.5.3.4. Aminólisis de anhídridos ............................................................................... 52 1.5.3.5. Acilación de Friedel-Crafts ............................................................................ 53 1.5.4. Reacciones de los ésteres ................................................................................... 55 1.5.4.1. Hidrólisis de ésteres catalizada por ácidos ................................................. 55 1.5.4.2. Hidrólisis de ésteres promovida por bases ................................................. 57 1.5.4.3. Transesterificación .......................................................................................... 62 1.5.4.4. Reducción de ésteres ...................................................................................... 64 1.5.4.5. Reacción de los ésteres con compuestos organometálicos ........................ 65 1.5.5. Reacciones de las amidas .................................................................................. 67 1.5.5.1. Hidrólisis catalizada por ácidos .................................................................... 67 1.5.5.2. Hidrólisis promovida por bases.................................................................... 68 1.5.5.3. Transposición o degradación de Hofmann de las N-bromoamidas ........ 69 1.5.5.4. Deshidratación de amidas - formación de nitrilos ..................................... 71 1.5.5.5. Reducción de amidas ...................................................................................... 71 1.6. Aceites y grasas ..................................................................................................... 72 1.6.1. Tipos de grasas ................................................................................................... 74 1.6.2. Clasificación de las grasas................................................................................. 75 1.6.3. Calidad de la grasa ............................................................................................ 76 1.6.4. Química de los aceites y grasas ........................................................................ 78 1.6.4.1. Saponificación.................................................................................................. 80 1.6.4.2. Industria del jabón .......................................................................................... 82 1.6.5. Análisis de los aceites y grasas ......................................................................... 85 1.7. Ceras........................................................................................................................ 89 Química tecnológica ..................................................................................................103 Química y salud .........................................................................................................104 Química y medio ambiente ......................................................................................106
VIII

Capítulo II. Carbaniones 2.1. Introducción .........................................................................................................117 2.2. Equilibrio ceto-enólico........................................................................................118 2.3. α-Halogenación de cetonas ...............................................................................122 2.3.1. α-Halogenación promovida por bases..........................................................123 2.3.2. Prueba de haloformo .......................................................................................124 2.3.3. α-halogenación en medio ácido .....................................................................126 2.4. Condensación aldólica .......................................................................................128 2.5. Condensación de Claisen-Autocondensación de ésteres ..............................133 2.6. Reacción de Wittig ..............................................................................................136 2.7. Síntesis malónica de ácidos carboxílicos .........................................................138 Química y salud .........................................................................................................151 Química y medio ambiente ......................................................................................152 Capítulo III. Aminas 3.1. Estructura y nomenclatura ................................................................................164 3.2. Propiedades físicas..............................................................................................172 3.3. Aminas de interés industrial .............................................................................174 3.4. Fuente industrial .................................................................................................176 3.5. Preparación en laboratorio ................................................................................177 3.6. Propiedades químicas ........................................................................................186 3.7. Reacciones con el ácido nitroso .........................................................................212 3.8. Reacciones de sales de diazonio .......................................................................216 3.9. Azocompuestos ...................................................................................................220 3.10. Análisis de aminas ............................................................................................233 Capítulo IV. Fenoles 4.1. Estructura y nomenclatura ................................................................................255 4.2. Propiedades físicas..............................................................................................257 4.3. Fuente industrial .................................................................................................258 4.4. Preparación en laboratorio ................................................................................262 4.5. Propiedades químicas ........................................................................................271 4.5.1. Acidez ................................................................................................................271 4.5.2. Formación de éteres (síntesis de Willamson) ...............................................275 4.5.3. Formación de ésteres .......................................................................................276 4.5.4. Transposición de Fries .....................................................................................277
IX

4.5.5. Reacción con formaldehido ............................................................................278 4.5.6. Sustitución electrofílica aromática .................................................................280 4.5.7. Oxidación de fenoles - quinonas ....................................................................282 4.6. Análisis de fenoles ..............................................................................................288 Química tecnológica ..................................................................................................103 Química y salud .........................................................................................................104 Química y medio ambiente ......................................................................................106 Capítulo V. Carbohidratos 5.1. Introducción .........................................................................................................313 5.2. Definición y clasificación ...................................................................................315 5.2.1. Clasificación ......................................................................................................315 5.2.2. Estereoisomería en monosacáridos ...............................................................316 5.2.3. Diastereómeros eritro y treo ...........................................................................319 5.2.4. Epímeros............................................................................................................321 5.3. Monosacáridos.....................................................................................................322 5.3.1. Formación de hemiacetales o hemicetales cíclicos ......................................326 5.3.2. Mutarrotación ...................................................................................................329 5.3.3. Epimerización catalizada por una base ........................................................330 5.3.4. Oxidación de las aldosas con agua de bromo ..............................................332 5.3.5. Oxidación de las aldosas con ácido nítrico...................................................333 5.3.6. Oxidaciones en medio básico .........................................................................334 5.3.7. Glicósidos ..........................................................................................................336 5.3.8. Formación de éteres .........................................................................................337 5.3.9. Formación de ésteres .......................................................................................338 5.3.10. Formación de osazonas .................................................................................338 5.3.11. Degradación de Ruff ......................................................................................340 5.3.12. Síntesis de Kiliani-Fischer .............................................................................340 5.4. Disacáridos ...........................................................................................................341 5.4.1. (+)-Celobiosa .....................................................................................................342 5.4.2. Maltosa ..............................................................................................................343 5.4.3. (+)-Lactosa .........................................................................................................344 5.4.4. (+)-Sacarosa .......................................................................................................347 5.5. Polisacaridos o glicanos .....................................................................................348 5.5.1. Celulosa .............................................................................................................349 5.5.2. Almidón .............................................................................................................359

X

5.5.3. Otros polisacáridos de interés ........................................................................364 Química tecnológica ..................................................................................................374 Química y salud .........................................................................................................376 Química y medio ambiente ......................................................................................378

XI

Índice de figuras

Figura N° 1.1. Figura N° 1.2. Figura N° 1.3. Figura N° 1.4. Figura N° 1.5. Figura N° 1.6. Figura N° 1.7. Figura N° 1.8. Figura N° 1.9. Figura N° 1.10. Figura N° 2.1. Figura N° 2.2. Figura N° 2.3. Figura N° 2.4. Figura N° 3.1. Figura N° 3.2. Figura N° 3.3.

Figura N° 3.4. Figura N° 3.5. Figura N° 3.6. Figura N° 4.1. Figura N° 4.2. Figura N° 5.1. Figura N° 5.2. Figura N° 5.3.
XII

Conversión de los derivados de ácido en otros derivados ..... 37 Energía según avance de reacción en mecanismo 1 ................ 37 Estructura química de la trimiristina, un triglicérido ............. 73 El jabón. .......................................................................................... 81 Micela de jabón ............................................................................. 81 Estrategias post-instruccionales para el repaso de cloruros de ácido .......................................................................................... 90 Estrategias post-instruccionales para el repaso de anhídridos...................................................................................... 93 Estrategias post-instruccionales para el repaso de ésteres ..... 96 Estrategias post-instruccionales para el repaso de amidas .... 99 Mapa mental sobre derivados de ácidos ................................. 102 Mapa mental sobre el capítulo de carbaniones ...................... 146 Mapa conceptual sobre carbaniones ........................................ 147 Vitamina A, compuesto de producción industrial ............... 148 Dioxinas y furanos de grave impacto ambiental en la naturaleza .................................................................................... 152 Diagrama de flujo para la extracción de alcaloides de sus fuentes naturales......................................................................... 171 Interacciones moleculares enlaces puente de hidrógeno entre aminas 1° y 2°. ................................................................... 173 Interacciones moleculares enlaces puente de hidrógeno amina-agua. La interaccion molecular (2) es más fuerte que la interacción molecular (1). .............................................. 173 Estructura de la polianilina. ...................................................... 175 Mapa conceptual sobre las aramidas....................................... 211 Fenoltaleína Indicador ácido-base y su cambio de color en función del pH. ...................................................................... 228 Enlaces puente hidrógeno intermoleculares .......................... 257 Enlaces puente hidrógeno intramoleculares .......................... 257 Representaciones de los estereoisómeros asociadas a una aldotriosa ..................................................................................... 317 Determinación de la serie “D” de la glucosa .......................... 319 Relación entre los diferentes carbohidratos............................ 320

Figura N° 5.4. Figura N° 5.5. Figura N° 5.6. Figura N° 5.7. Figura N° 5.8. Figura N° 5.9. Figura N° 5.10. Figura N° 5.11. Figura N° 5.12. Figura N° 5.13. Figura N° 5.14. Figura N° 5.15. Figura N° 5.16. Figura N° 5.17. Figura N° 5.18. Figura N° 5.19. Figura N° 5.20. Figura N° 5.21. Figura N° 5.22. Figura N° 5.23. Figura N° 5.24. Figura N° 5.25. Figura N° 5.26. Figura N° 5.27. Figura N° 5.28.

Reacciones de la (+)-Glucosa ..................................................... 324 Reacciones de la (-)-Fructosa .................................................... 324 Celobiosa...................................................................................... 342 Representa la mezcla en equilibrio de los anómeros α y β........343 Maltosa ......................................................................................... 345 Lactosa.......................................................................................... 346 Sacarosa........................................................................................ 348 Celulosa........................................................................................ 349 Estructura tridimensional de la celulosa................................. 350 Proceso de obtención de celulosa por el método del sulfito......351 Disolución de celulosa-xantato de sodio................................. 353 Nitrato de celulosa ..................................................................... 354 Acetato de celulosa ..................................................................... 355 Carboximetilcelulosa (CMC). ................................................... 357 Amilosa. ....................................................................................... 359 Complejo amilosa heloidal-yodo. ............................................ 360 Estructura tridimensional de la amilosa. ................................ 360 Amilopectina. .............................................................................. 361 Estructura química de un dextrano ......................................... 365 Ácido Galacturónico. Estructura base de las pectinas. ......... 367 Distintos tipos de pectinas obtenidos por hidrólisis parcial o total de las pectinas con elevado grado de metoxilación ........369 Quitina ......................................................................................... 370 Quitosano..................................................................................... 370 Extracción del quitosano a partir de las cáscaras de los cangrejos ...................................................................................... 371 Mapa mental sobre el tema carbohidratos.............................. 373

XIII

Índice de cuadros

Cuadro N° 1.1. Cuadro N° 1.2. Cuadro N° 1.3. Cuadro N° 1.4. Cuadro N° 1.5. Cuadro N° 1.6. Cuadro N° 1.7. Cuadro N° 1.8. Cuadro N° 1.9. Cuadro N° 1.10. Cuadro N° 1.11. Cuadro N° 1.12. Cuadro N° 1.13. Cuadro N° 1.14. Cuadro N° 1.15. Cuadro N° 1.16. Cuadro N° 1.17. Cuadro N° 2.1. Cuadro N° 2.2. Cuadro N° 3.1. Cuadro N° 3.2. Cuadro N° 3.3. Cuadro N° 3.4. Cuadro N° 3.5. Cuadro N° 3.6. Cuadro N° 3.7.
XIV

Nombres comunes y sistemáticos de los derivados de ácidos carboxílicos ..........................................................................4 Comparación de los puntos de ebullición de los acil-derivados con otros grupos funcionales ........................................................7 Efecto de los sustituyentes en el grupo carboxilo en la velocidad de esterificación .......................................................... 24 Estabilidad relativa y reactividad de los derivados de ácidos carboxílicos ........................................................................ 36 Poliésteres de importancia .......................................................... 66 Ácidos grasos comunes encontrados en aceites y grasas ....... 77 Composición de ácidos grasos en aceites y grasas .................. 77 Índice de saponificación expresado como gramos de NaOH para la saponificación de un gramo de grasa .............. 86 Resumen de cloruros de ácido.................................................... 91 Resumen de reacciones de cloruros de ácido ........................... 92 Resumen preparación de anhídridos ........................................ 94 Resumen de reacciones de anhídridos ...................................... 94 Resumen de reacciones de anhídridos ...................................... 95 Resumen de preparación de ésteres .......................................... 97 Resumen de reacciones de ésteres ............................................. 98 Resumen de preparación de amidas........................................ 100 Resumen de reacciones de amidas........................................... 101 Resumen de las reacciones que implican carbaniones.......... 143 Resumen de las reacciones de los carbaniones ...................... 144 Representación de las estructuras más representativas, muestra un amplio espectro de aplicaciones médicas: ......... 167 Valores de puntos de fusión y ebullición para algunas aminas. ......................................................................................... 172 Valores de constantes de basicidad para aminas. .................. 186 Kevlar versus Nomex................................................................. 210 N-nitrososaminas con actividad carcinogénica. .................... 215 Absorción de la luz y el color observado. ............................... 225 Resumen de las reacciones de síntesis de aminas.................. 238

Cuadro N° 3.8. Cuadro N° 4.1. Cuadro N° 4.2. Cuadro N° 4.3. Cuadro N° 4.4.

Resumen de las reacciones químicas de aminas .................... 241 Propiedades físicas de fenoles .................................................. 258 Resumen de las reacciones de síntesis de fenoles .................. 298 Resumen de las reacciones químicas de los fenoles .............. 300 Resumen de síntesis de quinonas ............................................ 303

XV

Introducción

Cada vez que nuestros estudiantes concluyen el primer curso de química orgánica, dan la sensación de haber superado los embates de un tsunami y nos dan a saber la percepción de ser un curso árido con demasiada información, gran parte de la cual es terriblemente memorística, y aparentemente sin conexión con la vida real e intrascendente para la educación científica, técnica o humanista, sencillamente no significativa. Aun los estudiantes más destacados, varias veces, emergen de un año de química orgánica sin una imagen nítida del conjunto de conocimientos fundamentales para la formación de ingenieros químicos, licenciados en química o profesiones afines. Al adoptar un enfoque dentro de aprendizaje significativo; se intenta encarar en este libro cada una de las críticas comunes que nuestros estudiantes nos hacen llegar y hemos definido los fundamentos del diseño didáctico según el siguiente esquema: En primer lugar, el texto desarrolla la química orgánica como funciones químicas que determinan las propiedades químicas, así se tiene el estudio de los derivados de ácido, los carbaniones, las aminas, los fenoles y los carbohidratos; como también la aplicación de técnicas espectroscópicas (infrarrojo, ultravioleta y visible). La información que se presenta es necesaria para cumplir los objetivos propuestos en cualquier curso de química orgánica a nivel internacional. Adicionalmente, se presenta un enfoque práctico hacia la química tecnológica, química y salud y, química y medio ambiente, tratando en la medida de lo posible de relacionarlo con la flora peruana. En segundo lugar, se incluyen problemas específicos resueltos con un enfoque heurístico para promover la reflexión antes que la memorización, la discusión antes que la repetición. Es decir, aprender a resignificar lo aprendido, indicador infalible de transferibilidad del conocimiento, cimientos de la innovación y generación del conocimiento. Finalmente, algunos capítulos contienen una secuencia de mapas conceptuales, cruciorgánica, ruletas rusas para el repaso de síntesis y reacciones químicas y el cuadro resumen de todas las reacciones para facilitar a los estudiantes las herramientas que promuevan aprendizajes realmente significativos.

CAPÍTULO I

Derivados de ácidos carboxílicos

Myron Lee Bender1. Nació en San Louis, Missouri, el 20 de mayo de 1924 y murió el 29 de julio de 1988. En una de sus investigaciones magistrales demostró la presencia de intermediarios tetraédricos que durante mucho tiempo habían sido sugeridos en la hidrólisis de los ésteres y amidas. Bender llevó a cabo la hidrólisis alcalina del benzoato de etilo marcado en el grupo acilo C6H5C18OOC2H5, en agua destilada y fijó su atención en el reactivo en vez del producto. Interrumpió la reacción en varios periodos, aisló el éster no consumido y analizó el contenido del radioisótopo 18O. Encontró que en la solución alcalina, el éster no sólo estaba sufriendo hidrólisis, sino también un intercambio de su 18O por el oxígeno ordinario del disolvente. Los derivados de ácido carboxílico son aquellos compuestos que por hidrólisis ácida o básica producen ácidos carboxílicos o sus sales, siendo los cloruros de ácido, anhídridos, ésteres y amidas los representantes más importantes. Los derivados de ácidos carboxílicos son compuestos que estructuralmente se generan por la sustitución del –OH del grupo carboxilo por –Cl, -OOCR, -OR, -NH2, respectivamente.
Gru po a cilo

O C

R

L
O O R C R C O O R C R C

O Cl
R C O

OR
Ésteres

NH2
Amidas

Cloruros de ácido

Anhídridos de ácido

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

1.1. NOMENCLATURA
Los nombres de los derivados de ácidos se deducen en forma sencilla a partir del nombre vulgar o del nombre sistemático del ácido carboxílico correspondiente, cambiando el sufijo que identifica el ácido carboxílico por el sufijo que identifica al correspondiente derivado del ácido. Al igual que el ácido con que se relaciona, el derivado puede ser alifático o aromático, sustituido o no; cualquiera que sea el resto alquílico o arílico, se conservan esencialmente las propiedades del grupo funcional.
Cuadro N° 1.1. Nombres comunes y sistemáticos de los derivados de ácidos carboxílicos
Ejemplos de la nomenclatura de derivados de ácidos carboxílicos Cambios

O CH3 C OH
Ácido acético Ácido etanoico

O C OH
Ácido benzoico

-

O CH3 C Cl
Cloruro de acetilo Cloruro de etanoilo

O C Cl
Cloruro de benzoilo Ácido ………ico por Cloruro de ……..ilo

O CH3 C O CH3 C O
Anhídrido acético Anhídrido etanoico

O C O C O
Anhídrido benzoico Ácido por Anhídrido

O CH3 C OCH3
Acetato de metilo Etanoato metilo

O C OCH3
benzoato de metilo Ácido ………ico por ………..ato de alquilo

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Química Orgánica III

O CH3 C NH2
Acetamida Etanamida benzamida

O C NH2
Ácido --------- ico por ………amida

Los derivados de ácidos son aquellos compuestos que por hidrólisis ácida o básica producen el correspondiente ácido carboxílico o su sal.

1.2. PROPIEDADES FÍSICAS
La presencia del grupo acilo confiere polaridad a los derivados del ácido. Los cloruros del ácido, anhídridos y ésteres no forman enlaces puente de hidrógeno, por lo que sus moléculas no están asociadas y sus puntos de ebullición son ligeramente más bajos de los de peso molecular semejante, en tanto que, los puntos de ebullición de los anhídridos son más parecidos al de las cetonas de peso molecular semejante. Cabe destacar que las interacciones moleculares de los derivados son una correlación de la interacción dipolo-dipolo (puentes de hidrógeno en el caso de amidas) en el grupo funcional más fuerzas de dispersión de London en la cadena hidrocarbonada. Las amidas no sustituidas y las amidas monosustituidas forman enlaces puente de hidrógeno, están mucho más asociadas que los ácidos carboxílicos y que los alcoholes, razón por la cual sus puntos de ebullición son mucho más altos. Las amidas N, N-disustituidas no tienen la capacidad de formar enlaces puente de hidrógeno, por lo que no están asociadas.

O CH3 C N H H
δ

CH3
(-)
δ

(+)

C N

H

O

H
Los puntos de fusión aumentan con la masa molecular y están influenciados por la capacidad de empaquetamiento. Los cloruros de ácido y los ésteres metílicos son líquidos hasta los C13; los anhídridos, son sólidos desde el nonanoico. Las amidas no sustituidas son sólidas excepto la formamida que es líquida a la temperatura ordinaria.

5

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

El grupo acilo es el responsable de la solubilidad de los derivados de ácido en agua, por la formación de puentes de hidrógeno entre el átomo de oxígeno, cloro o nitrógeno con el agua. Los cloruros de ácido y los anhídridos inferiores que son solubles en el agua, reaccionan instantáneamente con él. La solubilidad de estos derivados disminuye drásticamente con el aumento del número de carbonos debido a que se impone la naturaleza hidrofóbica de los mismos. Los ésteres de hasta 3 carbonos son solubles en agua, por ejemplo, el formiato de metilo y el formiato de etilo son muy solubles, en tanto que el acetato de metilo presenta una solubilidad del 25% mientras que, el acetato de etilo tiene una solubilidad del 2%, el propionato de etilo y ésteres superiores son prácticamente insolubles. Los ésteres son solubles en disolventes orgánicos y son buenos disolventes de resinas, barnices, etc. El acetato de etilo se emplea en grandes cantidades para este fin. Las amidas de hasta cinco carbonos se disuelven bien en el agua. La dimetilformamida (DMF) y la dimetilacetamida se disuelven en el agua en todas proporciones y a su vez, son disolventes de sustancias con polaridades variadas, por lo que se usan como disolventes de muchas formulaciones y como medio de reacciones orgánicas industriales o para separaciones cromatográficas de metabolitos secundarios. Los primeros miembros de los cloruros de ácidos y anhídridos son líquidos de olores fuertes, irritantes y producen quemaduras en la piel. En cambio, los ésteres, tienen olores suaves y agradables y se encuentran formando mezclas complejas con éteres, aldehídos, etc.

1.3. ASPECTOS GENÉRICOS DE LOS DERIVADOS DE ÁCIDO 1.3.1. Cloruros de ácido
Los cloruros de ácido son probablemente los compuestos orgánicos más reactivos ya que se pueden convertir prácticamente en cualquier grupo funcional orgánico. El único cloruro de ácido de interés industrial o laboratorio es el cloruro de acetilo. Es empleado como poderoso agente acetilante en síntesis orgánica. Al contacto con agua o aire (debido a su humedad) genera una densa nube de vapores de cloruro de hidrógeno que puede causar irritación y quemaduras graves en los ojos y piel. Exposiciones prolongadas pueden causar edema pulmonar. Además, el cloruro de ácido tiene un punto de ignición muy bajo, por lo que deben evitarse llamas, chispas, contacto con superficies calientes, etc. En caso de incendios no se debe utilizar agua u otros agentes hídricos, salvo para enfriar los bidones, siempre que no entre en contacto con la sustancia.
6

Química Orgánica III

Cuadro N° 1.2. Comparación de los puntos de ebullición de los acil-derivados con otros grupos funcionales2
Compuesto Masa molar (uma) p.eb. (oC)

CH3 CH2 CH2 CH2 CH2 CH 3

86 92 88 86 88

69 79 64 101 138

CH3 CH2 CH2 CH2 Cl
CH3 CH2 CH2 O CH2 CH 3
CH3 CH2 C CH2 CH3
CH3 CH2

O CH2 CH2 OH
O

CH3 CH2 C Cl
O CH3 CH2 C OCH3

92

80

88

80

O CH3 CH2 C OCH2CH3
88

77

O CH3 C

O
CH3 C O
O CH3 CH2 CH2 C OH

102

140

88

164

O CH3 CH2 CH2 C NH2
87

216

7

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1.3.2. Anhídridos
Los anhídridos son agentes acetilantes muy activos, aunque en menor proporción que los cloruros de ácido. El anhídrido acético es un producto importante en la industria y es el agente acetilante más usado, sobre todo en la fabricación de acetato de celulosa (plásticos y fibras textiles), aspirina, paracetamol, colorantes, industria de los detergentes, etc. A pesar de tener menor reactividad que el cloruro de acetilo es más práctico debido a que es menos corrosivo y, por tanto, más fácil de manipular. El anhídrido maleico se utiliza en la elaboración de fertilizantes y agroquímicos. También se utiliza en la fabricación de resinas de fibra de vidrio para productos de la construcción, automotriz y de la marina. El anhídrido ftálico se emplea en la síntesis de plastificantes, resinas alquídicas, poliésteres no saturados.

1.3.3. Ésteres3
Los ésteres se encuentran en los aromas de flores, frutas y bebidas alcohólicas. Ejemplos: Acetato de isoamilo Acetato de n-butilo (en plátanos) (en geranios)

Propionato de isobutilo (en ron) Butirato de n-butilo (en piñas)

Hexanonato de metilo (alcachofas cocidas) Acetato de 5-hexenilo Octanoato de etilo Acetato de n-octilo (dulce) (manzanas cocidas) (Perfume rancio)

Valerianato de isoamilo (en manzanas) Decanoato de etilo (en coñac)

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Química Orgánica III

Muchos ésteres de este tipo se sintetizan a escala industrial para fabricar aromas artificiales que se usan en perfumería y, sobre todo, para la industria de alimentos. Los ésteres son empleados en muchos sectores del comercio y la industria: • Disolventes: Los ésteres de bajo peso molecular son líquidos. Generalmente se utilizan como disolventes, especialmente el acetato de metilo, acetato de etilo y el acetato de n-butilo compuestos indispensables en la industria de pinturas, barnices, tintas de imprenta, adhesivos, formulación de plaguicidas, como medio de diversas reacciones, fabricación de películas fotográficas, hilado de fibras sintéticas, etc. • Plastificantes: Los ésteres de ácido ftálico tienen amplio uso como plastificante de PVC, cauchos y barnices son: ftalato de dietilo (p.eb. = 296 °C), ftalato de di-n-butilo (340 °C), ftalato de di-2-etilhexilo (231 °C, a 5 mmHg) y el ftalato de diisodecilo (255, a 5 mmHg). • Derivados de la celulosa: El acetatopropionato de celulosa y el acetatobutirato de celulosa han conseguido gran importancia como materiales termoplásticos. • Aromas artificiales: Muchos de los ésteres de bajo peso molecular tienen olores característicos a frutas, flores y bebidas alcohólicas: manzanas (valerianato de isoamilo), plátano (acetato de isoamilo), ron (propionato de isobutilo) y geranios (acetato de n-butilo), etc. Estos ésteres se utilizan en la fabricación de aromas y perfumes sintéticos y como aditivos alimentarios, por ejemplo, en caramelos y otros alimentos que han de tener un sabor a frutas. • Polímeros diversos: Los ésteres de los ácidos insaturados, por ejemplo, del ácido acrílico o metacrílico, no son estables y polimerizan fácilmente, produciendo resinas poliméricas. El metacrilato de metilo, por ejemplo, polimeriza por reacciones de adición para producir lucita o plexiglás. De manera análoga, los ésteres formados a partir de alcoholes insaturados como el alcohol vinílico, no son estables y reaccionan espontáneamente con ellos mismos; así, el acetato de vinilo se polimeriza dando acetato de polivinilo (PVA) denominado también cola o adhesivo vinílico para madera o materiales porosos. Las resinas de poliéster, conocidas como gliptales, resultan de la polimerización por condensación de la glicerina con anhídrido ftálico, formando un poliéster fusible o infusible, de acuerdo a las condiciones de la reacción. La poliesterificación del etilenglicol con el ácido tereftálico produce fibra de poliéster polietilenterftalato (PET), ampliamente usada como materia prima en fibras para la industria textil, botellas plásticas no retornables y para películas fotográficas. • Biocombustibles: Biocombustible es el término con el cual se denomina a cualquier tipo de combustible que derive a partir de la biomasa - plantas y/o animales recientemente vivos o sus desechos metabólicos, tales como el estiércol de la vaca (biogas). Los combustibles de origen biológico pueden
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sustituir parte del consumo de combustibles fósiles tradicionales, como el petróleo o el carbón, siendo los más usados y desarrollados: el bioetanol y el biodiesel. • Biodiesel, son ésteres metílicos de ácidos grasos derivados de lípidos tales como aceites vegetales y se emplea en los motores de ignición de compresión (motores diesel) o en calderas de calefacción (Definición de American Standards for Testing and Materials). Se fabrica a partir de aceites vegetales usados o sin usar, y en este último caso, se suele usar la canola, soja o girasol, los cuales son cultivados para este propósito. El biodiesel posee las mismas propiedades del combustible diesel empleado como combustible para automóviles, camiones, buses, etc, y puede ser mezclado en cualquier proporción con el diesel obtenido de la refinación del petróleo. No es necesario efectuar ninguna modificación en los motores para poder emplear estas combinaciones. El biodiesel, desde el punto de vista de la inflamabilidad e impacto ambiental, es más seguro que el diesel proveniente del petróleo.

1.3.4. Amidas4
Las amidas alifáticas no sustituidas se utilizan como productos intermedios, surfactantes, estabilizantes, agentes de desmolde para plásticos, películas y fundentes. Las amidas sustituidas, como la dimetilformamida (DMF) y la dimetilacetamida tienen propiedades disolventes interesantes. Por ejemplo, La dimetilformamida es un solvente polar aprótico de alto punto de ebullición (153 °C), líquido incoloro miscible en agua que disuelve a muchos productos polares y poco polares, razón por la cual, se utiliza como disolvente en diversos procesos de síntesis y extracción de productos orgánicos, entre los que cuentan: desarrollo de pesticidas, preparación de fibras acrílicas y plásticos; usada en la industria farmacéutica como acoplador de péptidos, crioprotector intracelular para crioconservación de tejidos, órganos y embriones, etc. La dimetilformamida es un disolvente para colorantes y pinturas (frecuentemente se usa como quitapinturas). La dimetilacetamida (DMAc) es un líquido transparente e incoloro, con cierto olor a pescado, es un disolvente de resinas, gomas, polímeros y algunas sales inorgánicas. La acrilamida se utiliza como aditivo en la formulación de cosméticos, acondicionadores de suelos, procesado de minerales y en la formulación de agentes selladores para diques, túneles y alcantarillados. La acrilamida es el monómero para la síntesis de la poliacrilamida, polímero utilizado como agente floculante en el tratamiento de aguas, para las separaciones por electroforesis, como agentes reforzadores en los procesos de fabricación de papel en la industria papelera etc. Los compuestos de amidas aromáticas son importantes productos intermedios en la industria de los colorantes y en medicina. Algunos también son repelentes de insectos.
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Química Orgánica III

1.4. REACCIONES DE LOS ÁCIDOS CARBOXÍLICOS QUE CONDUCEN A SUS DERIVADOS
En principio, todos los derivados se pueden preparar a partir del ácido carboxílico del que derivan, no obstante, en la práctica pueden existir mejores métodos de síntesis; por ejemplo, las amidas son fácilmente preparadas a partir de los cloruros de acilo. Sin embargo, la apreciación de la relación entre el ácido y el derivado es importante y útil.

SOCl2 base R

O C Cl O C R O C R O C R O C R NR2 ORI O O C R

RCO 2 H ∆ O C R OH

RIOH H+ / ∆ R 2NH ∆

base

1.4.1. Preparación de cloruros de ácido
Los ácidos carboxílicos pueden ser convertidos en cloruros de ácido por la reacción con cloruro de tionilo (SOCl2), tricloruro de fósforo (PCl3) o pentacloruro de fósforo (PCl5).

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O C R

O

+
OH

SOCl2

C (CH3CH2)3N ó R Cl

+

SO2 + HCl

N

CH2 COOH

CH2 COCl
Piridina

+
O C OH

SOCl2

+
O C Cl

SO2 + HCl

+
O C OH

PCl5

+
O C Cl

POCl3

+

PCl3

+

H3PO3

El mecanismo de la reacción de formación de cloruros de ácido con SOCl2 implica un proceso de adición nucleofílica-eliminación. En primer lugar, el ácido carboxílico ataca nucleofílicamente al SOCl2, generando la expulsión del ion cloruro resultando el clorosulfito de ácido protonado. Este intermediario es atacado por el ion cloruro formando finalmente el cloruro de ácido y ClSO2H que se descompone para dar HCl y SO2. Mecanismo de reacción: Etapa 1: Ataque nucleofílico del ácido carboxílico:

R C O O H

Cl

R S O O C

+
Cl

+
O H

Cl

S Cl O

R

+
C O H

Cl S O

- Cl

:-

O

Clorosulfito de acilo protonado

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Química Orgánica III

Etapa 2: Ataque nucleofílico del ion cloruro
R Cl C O O H S O Cl R C O O H Cl S O O R C Cl Cl

Cl :

-

+
HO

S

O

-

Cl

+
O H

S

O

HCl

+

O

S

O

Cabe destacar que el cloruro de formilo no se puede preparar porque se descompone rápidamente en CO y HCl, pero la mezcla equimolar de HCl y CO actúa como cloruro de formilo en la síntesis de Gattermann-Köch, que es un caso de la acilación Friedel-Crafts. Con el diazometano y un catalizador de plata, los cloruros de ácido se convierten en el correspondiente ácido homólogo superior (síntesis de Arndt-Eister).

O
Síntesis de

O R CH2 C OH

C R Cl

Arndt-Eister

La secuencia de reacciones implicadas es:

O C R OH

PCl3 R

O C Cl

O C R

1) 2 H2 CN2 Cl 2) Ag 2O

O R CH2 C OH

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1.4.2. Preparación de anhídridos
El anhídrido acético es un producto de la gran industria y el agente acetilante más usado, sobre todo en la fabricación del acetato de celulosa, aspirina, colorantes, etc. El anhídrido fórmico es inestable, pero sí existe el anhídrido acéticofórmico, buen agente formilante, no obstante, el anhídrido acético y el anhídrido propiónico son los más comerciales. 1.4.2.1. Preparación industrial de anhídridos La obtención industrial del anhídrido acético se hace por dos procesos que compiten: a) Proceso de Hoechst - Knapsack

O O 3 CH3 C H O2
Catalizador 75 ºC - 4 - 5 atm

CH3 C

O

O + CH
CH3 C O

3

C

+ H2O
OH

Implica la oxidación catalítica del acetaldehído. El catalizador es una mezcla de cobalto (III) y acetato de cobre (II) y el proceso de oxidación se inicia con la formación un radical acilo, que por un proceso de catálisis redox, se transforma en un carbocatión que al reaccionar con el ácido acético, produce el anhídrido acético. El proceso implica disolver el acetaldehído en ácido acético glacial a través del cual se hace burbujear oxígeno (o aire). La mezcla de reacción se separa en torres de destilación a vacío. b) Proceso De Wacker

O CH3 C OH

Catalizador-Presión reducida 700 ºC / 1/3 atm

CH2

C

O

+ H2 O
O

O CH2 C O

CH3 C

+

CH3 C OH

O
CH3 C
95%

O

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Química Orgánica III

Los vapores de ácido acético, mezclados con el fosfato de trietilo (catalizador), se pasan a través de un reactor tubular calentado, donde se realizan las dos fases de la reacción. Los productos se separan por condensaciones sucesivas y por destilación al vacío. 1.4.2.2. Preparación a nivel de laboratorio de anhídridos a) A partir de cloruros de ácido En el laboratorio se obtiene a partir de la alcohólisis del correspondiente cloruro de ácido o por deshidratación de un ácido carboxílico con anhídrido acético que es comercial. Esta reacción será discutida con detalle en las reacciones de los cloruros de ácido.

O O C R Cl R1 -COONa
DMF

R

C O + NaCl

R1 C O

b) A partir de ácidos dicarboxílicos Anteriormente se ha estudiado que el ácido malónico y sus compuestos relacionados por calentamientos enérgicos descarboxilan produciendo derivados de ácido acético. En tanto que, el ácido succínico, ácido glutárico, ácido ftálico, ácido maleico y compuestos relacionados, por calentamientos enérgicos deshidratan produciendo anhídridos cíclicos.
O HO C O
150 -180 ºC

O OH CH3 C OH + CO2

CH2 C

Ácido malónico

Ácido acético

O CH 2 C OH CH2 OH CH2 C O Ácido glutárico
150 -180 ºC

O CH2 CH2 CH2 C O Anhídrido glutárico
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C O

+

H2O

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O OH OH O
Ácido ftálico

O

Δ
O O
Anhídrido ftálico

+

H2 O

El mecanismo de formación de anhídridos cíclicos, a partir de ácidos dicarboxílicos, implica una sustitución acil-nucleofílica, que se inicia por una protonación intramolecular. A veces se agrega un agente deshidratante como el cloruro de acetilo o el anhídrido acético para acelerar esta reacción.

O C CH2 CH2 C O OH O C Cl

O O O C O

+
OH

CH3 C

CH2 CH2

+

CH3 C

OH

+ HCl

Mientras se formen anhídridos cíclicos de 5 o 6 miembros, los cuales están favorecidos por no presentar tensión angular, los ácidos dicarboxílicos deshidratan y se puede usar este procedimiento para distinguir isómeros geométricos de ciertos ácidos carboxílicos.

O C OH OH C O
Ácido maleico Anhídrido maleico
Tetracloroetano

O C O C O

+

H2 O

130 ºC

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Química Orgánica III

COOH


HOOC
Ácido fumárico

No deshidrata

c) A partir de anhídrido acético El anhídrido acético de fácil disponibilidad puede usarse para convertir ácidos carboxílicos en sus correspondientes anhídridos al reaccionar el ácido carboxílico con exceso de anhídrido acético. En razón a la reversibilidad de la reacción y dado que el ácido acético es el componente de menor punto de ebullición en la mezcla, puede eliminarse por destilación fraccionada a media que se va formando. El uso del exceso de anhídrido acético y la eliminación del ácido acético desplaza el equilibrio hacia la derecha lográndose elevadas conversiones.

O CH3 C CH3 C O O

O

O + 2R

C OH

Δ

R R

C

O C OH

O + 2 CH3
C O

Se elimina por destilación fraccionada continua

O CH3 C CH3 C O
Anhídrido acético

O O

O + 2 CH3 CH2 C
OH

Δ CH3 CH2 C
CH3 CH C 2

O

O + 2 CH3 C
OH O

Anhídrido propiónico

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1.4.3. Preparación de ésteres
El acetato de etilo (p.eb. = 77 °C), el acetato de n-butilo (p.eb. = 126 °C) y el acetato de isobutilo (p.eb. = 118 °C), así como sus mezclas son disolventes de amplio uso en la industria de barnices, lacas y pinturas. El más importante es el acetato de etilo, que se fabrica a gran escala. 1.4.3.1. Preparación industrial El acetato de etilo se obtiene por esterificación del ácido acético y el alcohol etílico en una reacción reversible microscópicamente Para alcanzar el equilibrio rápidamente se requieren altas temperaturas y una elevada concentración de iones H+, que se logra por la adición de ácidos minerales (H2SO4(conc.) o HCl(gas)) como catalizadores de la reacción.

O CH3 C

+ CH3
OH

CH2

H2SO4 OH

O CH3 C O

+ H2O
CH2 CH3

Otro proceso industrial usado para obtener el acetato de etilo es la desproporción del acetaldehído en reactores enfriados debido a que la reacción es muy exotérmica y debe mantenerse entre en 0 – 10 °C.

CH3

C

O Al(OC2H5)3 H ZnCl2

O CH3 C O CH2 CH3

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Química Orgánica III

La esterificación completa se produce utilizando exceso de alcohol y, por otra parte, eliminando el agua formada como producto de la reacción. Esto se consigue, por ejemplo, adicionando ácido sulfúrico concentrado (~5-10%, referido a la masa de ácido esterificado), cuya capacidad de hidratación permite eliminar cierta cantidad de agua. Además, se puede adicionar a la mezcla de reacción un solvente inerte (tolueno o benceno) que forme una mezcla binaria agua-solvente y una mezcla ternaria aguaalcohol-solvente. Si la esterificación se lleva a cabo ligeramente por encima del punto de ebullición de la mezcla azeotrópica, se va eliminando el agua por destilación fraccionada de forma constante a una temperatura relativamente baja, con lo que el equilibrio se desplaza hacia la formación del éster.

Algunos ésteres vinílicos se obtienen por adición al acetileno:

O CH3 (CH ) C 2 14

+ HC
OH

CH

ZnCl2
Presión

O CH3 (CH2)14 C O CH CH2

Otros ésteres se obtienen por trans-vinilación con acetato de vinilo más barato.
O CH3 (CH2)14 C OH O PdCl2 CH CH2 O CH3 (CH2)14 C O CH CH2

+ CH3

C O

+
CH3 C

O OH

1.4.3.2. Preparación a nivel de laboratorio de ésteres a) Reacciones de esterificación por sustitución acilnucleofílica A nivel de laboratorio se pueden obtener los ésteres por reacciones de esterificación de ácidos carboxílicos y alcoholes:

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O R C OH
Ejemplo:

H2SO4

O R C O

+ R1

OH

+ H2O
R1

O CH3 CH2 C

+
OH

H2SO4 CH3 CH2 OH

O CH3 CH2 C

+

H2 O

O CH CH 2 3

Una reflexión importante acerca del mecanismo de esterificación catalizada por ácidos nos conduce a la pregunta ¿a quién a pertenece el átomo de oxígeno del grupo alcóxido de los ésteres formados en una reacción de esterificación entre un ácido benzoico y el metanol?

O C

¿Es este el oxígeno originalmente presente en el ácido benzoico o en metanol?

O

CH3

La respuesta a esta cuestión es determinante para la comprensión del mecanismo de esterificación, porque podremos deducir el curso del mecanismo al saber qué enlace se rompió en el curso de la reacción. Estudios con marcaje isotópico, iniciados por Myron Lee Bender, proporcionaron la respuesta. Cuando una muestra de metanol enriquecida con el isótopo 18 O se hizo reaccionar con ácido benzoico en condiciones de catálisis ácida. Cuando la muestra de metanol enriquecido fue esterificada con el ácido benzoico, se pudo observar que el benzoato de metilo producido contenía el O que estaba originalmente en el metanol.

O C

+ CH3
OH

18

OH

H

+

O C
18

+ H2O
CH3

Δ

O

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Química Orgánica III

Mecanismo de reacción: En concordancia con los hechos anteriormente expuestos, podemos concluir que el mecanismo de reacción se da por sustitución acil-nucleofílica.
O OH+ OH

C

+
OH

+ H

Lento

C
Rápido

C
OH OH+

OH+

18

Lento

C

CH3 OH

OH
Rápido

OH Rápido 18 C O+ CH3 OH H
Rápido

OH 18 C O O+ H H

CH3

OH
Rápido

O+ H
18O

C
O+ H H

CH3
Lento

C
18

+
O

Rápido

O
+ C 18 + H3O O CH3

OH2
Rápido

CH3

En general:

O R
(Ar)

H+

O R C O

C

+
OH

R1- OH

Δ

+
R1

H2 O

Este método para la síntesis de ésteres es, particularmente, versátil debido a que la mayoría de los alcoholes pueden conseguirse en el mercado y son poco costosos. En términos experimentales, la reacción se lleva a cabo usando un gran exceso de alcohol con una pequeña cantidad de ácido sulfúrico como catalizador. El alcohol a menudo sirve como disolvente para la reacción. Algunos ejemplos de las reacciones de esterificación mediante este método:

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COOH

+ CH3OH

H 2SO4

COOCH3

+ H2O (70%)

CH2CH2CH2COOH

+ C2H5OH

H2SO4

CH2CH2CH2COOC2H5

Reflujo

85 - 88%

Cabe destacar que la reacción es reversible microscópicamente, lo cual es concordante con la siguiente evidencia: Equilibrio: Reversibilidad de la Esterificación Se ha investigado ampliamente la reacción de esterificación entre el ácido acético y el etanol. Si una mol de ácido acético y una mol de etanol reaccionan dejando alcanzar el equilibrio, el análisis de la mezcla de reacción revela que ~ 0,333 mol de cada uno de los reaccionantes queda sin reaccionar, produciéndose, en cambio, ~ 0,666 mol de cada uno de los productos, con una constante de esterificación Kester.= 4.

O

CH3

C

+ C2 H5
OH

H+
OH

O CH3 C

+
O C2 H5

H2 O

Al insertar las concentraciones de equilibrio de los reactivos y productos, se obtiene:

CH3COOH + C2H5OH

H+/∆

CH3COO -C2H5 + H2O

i: f:

1 mol 0,333 mol

1 mol - 0,666 mol 0,333 mol

0,666 mol 0,666 mol

0,666 mol 0,666 mol

d: - 0,666 mol

K ester. =

[ ester][agua ] [ ácido ] [alcohol ]

[ ][ ] K ester. = 0,67/V 0,67/V = 4 [ 0,33/V ][ 0,33/V ]

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Química Orgánica III

Mayores pruebas de la naturaleza reversible de la reacción de esterificación, provienen de variar la concentración de los reactivos. Por ejemplo, si reacciona 5 moles de etanol y 1 mol de ácido acético, se produce el acetato de etilo con un 94,5 % de rendimiento, en comparación con el 66,6% obtenido cuando se emplea 1 mol de cada reactivo, con una constante Kester.= 4, lo cual es concordante con el principio de Le´Chateleier.

CH3COOH + C2H5OH
i: d: f: 1 mol -0,945 mol 0,055 mol 5 mol -0,945 mol 4,055 mol

H+/∆

CH3COO -C2H5 + H2O
0,945 mol 0,945 mol 0,945 mol 0,945 mol

K ester. =

[ ester][agua ] [ ácido ] [alcohol ]

K ester. =

[0,945/V] [0,945/V] [0,055/V] [4,055/V]

=4

También puede aumentarse el rendimiento del éster eliminando el agua a medida que se forma. En ciertas reacciones, los puntos de ebullición del los reactantes ácido y alcohol así como el producto de éster obtenido son suficientemente altos para que el agua pueda eliminarse por destilación, como es el caso de la preparación del ftalato de n-butilo.
COOH + CH3CH2CH2CH2OH COOH COOCH2 CH2 CH2 CH3 H2SO4 100 oC COOCH2 CH2 CH2 CH3
Se elimina por destilación

+ H2O

Catálisis Ácida Si se intenta la esterificación al dejar el ácido libre y el alcohol para que reaccionen, se requiere varios días de calentamiento para establecer el equilibrio. No obstante, la adición de unas cuantas gotas de ácido sulfúrico hace que el equilibrio se establezca en unas cuantas horas. Cinética Química Los estudios de cinética química revelan que la esterificación es una reacción de tercer orden. La velocidad de reacción depende de las concentraciones del ácido carboxílico, del alcohol y de los iones hidrógeno.
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Efectos Estéricos en la Velocidad de Esterificación El efecto de los sustituyentes alrededor del grupo carboxilo que intervienen en la velocidad de esterificación con metanol a 40 °C se presentan en el cuadro 1.3. Tales datos muestran que al aumentar el volumen de los sustituyentes del grupo carboxilo, la velocidad de reacción disminuye. Velocidades de esterificación a 40 °C para la reacción:

Cuadro N° 1.3. Efecto de los sustituyentes en el grupo carboxilo en la velocidad de esterificación. Ácido CH3COOH (CH3)3CCOOH (CH3 CH2)3CCOOH [(CH3)2CH]2CHCOOH Velocidad de reacción 1 3,7.10-2 4,3.10-2 Demasiado lento

b) Reacciones de esterificación vía iones acilio Si el grupo alquilo, R, presente en el R-COOH es voluminoso, por ejemplo, (CH3)3C-COOH, como para inhibir la esterificación a través de un intermediario tetraédrico del mecanismo de sustitución acil-nucleofílica (a causa del elevado impedimento estérico que presentaría el estado de transición), el mecanismo de esterificación transcurre por un mecanismo distinto, vía iones acilio, cuya fuerza impelente es la estabilización por efecto resonante del ion acilio, poco frecuente y catalizado por ácidos, lo que implica una ruptura del enlace aciloxígeno, por un mecanismo unimolecular, favoreciéndose por la presencia de solventes ionizantes.
H2SO4 Reflujo

(CH3)3C-COOH + CH3CH2OH

(CH3)3C-COOCH2CH3 + H2O

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Química Orgánica III

Mecanismo de reacción:
O (CH3)3 C C + H+ OH O - H2O (CH3) 3C C + OH2
+ C

+ (CH3) 3 C C

O

(CH3) 3 C C

+ O

Ion acilio estabilizado por resonancia
O

(CH3) 3C

O

+ C2H5 OH

(CH3) 3C

C OC2 H5

c) Reacciones de esterificación vía carbocationes - Sn1 En el caso de que se utilicen alcoholes terciarios o bencílicos, estudios con efecto isotópico con 18O demuestran que se sigue un mecanismo tipo Sn1, que implica la ionización del alcohol, debido a la formación de carbocationes relativamente estables.

Mecanismo de reacción:

(CH3)3COH + H2SO4
CH3 C CH3 OH2+

(CH3)3COH2+ + HSO4-

CH3 C CH3 + CH3 + H2O

CH3

Si el alcohol es quiral, la formación del carbocatión formaría una cara enantiotópica y se podría producir la racemización durante el ataque nucleofílico del ácido carboxílico.

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CH3 CH3 C CH3 + CH3 + CH3 C OH O CH3 C

CH3

O C CH3 O

d) Reacciones de esterificación por reacciones Sn2 Las sales de ácidos carboxílicos de plata pueden actuar como nucleófilos frente a yoduros de alquilo metílicos y/o primarios, para producir ésteres por reacciones de sustitución nucleofílica Sn2. La fuerza impelente para esta reacción es la formación de una sal insoluble que permite desplazar el equilibrio por Le´Chatelier hacia la formación del producto.

O R C

+
OAg

I

DMF
Δ

O R C

+ AgI (s)
O R´

e) Reacciones de esterificación por alcohólisis de cloruros de ácido o anhídridos Los cloruros de ácido y anhídridos reaccionan con los alcoholes para producir los correspondientes ésteres por reacciones de sustitución acil-nucleofílica, cuyo mecanismo se verá posteriormente.

O CH3 CH2 C

O

+
Cl

CH3 CH2 OH

CH

3

CH2 C

+

HCl

O CH CH 2 3
O

O CH3 C O

O
CH3 C O

+ CH3 CH2 CH2 OH

CH3 C

+ CH3
O CH2 CH2 CH3

C OH

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Química Orgánica III

f) Síntesis de lactonas Los ácidos carboxílicos que contienen un grupo hidroxilo como sustituyente en posición gamma o delta pueden experimentar una reacciones de esterificación intramoleculares para dar lugar a ésteres cíclicos denominados lactonas, las cuales están favorecidas por no presentar tensión angular. La reacción de lactonización también está catalizada por ácidos.
+ α β γ R C O + H OH OH

α β γ C

O OH O H+ β γ R

α C

O

H

OH O H

H R γ-hidroxiácido
OH C γ R O + H OH

α β

α β γ R O C

OH + OH2 - H2 O β γ

α C O

O

R γ-lactona

1.4.4. Preparación de amidas
1.4.4.1. Preparación industrial de amidas La acetamida y la propionamida se obtienen a partir de la conversión del ácido carboxílico en la correspondiente sal de amonio, la cual, por un calentamiento enérgico deshidrata para formar la correspondiente amida.

O CH3 C

O

+

NH3

CH3 C

OH ácido acético

O , NH4 acetato de amonio

-

+

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O CH3 C
+ O , NH4

200 oC

O CH3 C NH2

-

+

H2 O

acetato de amonio

acetamida (p.f. = 82°C)

Esta síntesis directa es un procedimiento industrial importante porque evita el empleo de cloruro de ácido. La formamida se obtiene por la reacción del monóxido de carbono con amoníaco a presión, utilizando metóxido de sodio en metanol como catalizador de la reacción.

CO + NH3

CH3ONa 50 atm

O H C NH2

La N, N-dimetilformamida (DMF) es líquido incoloro (p.f. = - 60 °C y p.eb. = 153 °C), miscible en el agua y la mayoría de solventes orgánicos. Es un disolvente polar aprótico frecuentemente usado en la industria y en la separación de metabolitos secundarios debido a su capacidad de disolver sustancias de diversa polaridad. Es usada en la fabricación de fibras acrílicas y plásticos. Es también usada como acoplador de péptidos en la síntesis de productos farmacéuticos, en el desarrollo de pesticidas y en la fabricación de adhesivos, cuero sintético, fibras y películas. Es usado también como reactivo en la síntesis de Bouveault, una síntesis, que implica la conversión de un halogenuro de alquilo en un aldehído con un átomo de carbono adicional.
O R X
Mg / éter anh. Reflujo

CH3 N CH3

R

H C N

OMg-X H2O CH3 O R C H

R

Mg-X

R

C

H3C

1.4.4.2. Preparación a nivel de laboratorio de amidas a) A partir de ácidos carboxílicos Un método especial para preparar amidas comprende la conversión del correspondiente ácido carboxílico en carboxilato de amonio o aminio, según la
28

Química Orgánica III

base sea el amoníaco o una amina primaria (o secundaria), respectivamente. La reacción implica un tratamiento del ácido con un exceso de la base, y separada la sal se calienta vigorosamente para producir la deshidratación.

O R C

O

+
OH

NH3

R

C O , NH4

-

+

O R C
+ O , NH4

200 oC

O R C NH2
O

-

+

H2 O

O OH CH3-NH2 (exc)

O , NH3CH3

-

+

O O , NH3CH3

O

-

+

180 oC - H2O
O

NH CH 3

O OH CH3 1) CH3CH2-NH2 (exc) 2) Δ

NH CH CH 2 3

- H2O

CH3

b) Por alcohólisis de cloruros de ácido o anhídridos Los cloruros de ácido y anhídridos reaccionan con el amoníaco, aminas primarias y secundarias para producir los correspondientes ésteres por reacciones de sustitución acil-nucleofílica.

29

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

O CH C
3

O

+
Cl
O

CH3 CH2 NH

2

CH C
3

+

HCl

NH CH CH 2 3
O O

CH3 C

O
CH3 C O

+

NH2

CH3 C

+ CH3
NH

C OH

1.5. PROPIEDADES QUÍMICAS DE LOS DERIVADOS DE ÁCIDO
En el capítulo de aldehídos y cetonas se estudió que los compuestos carbonílicos presentan reacciones de adición nucleofílica, según el siguiente mecanismo general:
-

Nu: R1

Nu
C O C R1 R O

Nu

-

H-B C R1 R OH + B:

-

R

En tanto que, los derivados de ácido se caracterizan por presentar reacciones de sustitución acil-nucleofílica, que implica una reacción de adición-eliminación. El mecanismo general de esta reacción se indica a continuación: Etapa 1

Nu:
R1 L C 2 sp O
Lenta

Nu
C 3 sp O

Nu

-

rápida

R1

C R1
+ HL

O

-

B-H

L

30

Química Orgánica III

Etapa 2

Nu
C R1
+

O

-

Nu
rápida

C R

O

+ HL

HL

-L = -OH, - Cl, -OOCR, -OR, -NH2. (grupo saliente o lábil)

La primera parte del mecanismo es análoga a la que tiene lugar sobre el grupo carbonilo de los aldehídos y cetonas. En la segunda parte difieren ambos mecanismos. El intermediario tetraédrico formado en el ataque del nucleofílico al grupo carbonilo normalmente acepta un protón para dar lugar al producto de adición estable. En tanto que, el intermedio tetraédrico formado en la adición del nucleofílica al grupo acilo de los ácidos y sus derivados, regenera el grupo acilo, por eliminación de un grupo saliente, produciéndose una reacción de adicióneliminación denominada en conjunto reacción de sustitución acil-nucleofílica. Resumiendo, podemos concluir que las reacciones de sustitución acil-nucleofílica suelen ocurrir en dos etapas. En algunas ocasiones se produce una reacción preliminar ácido-base que no se considera parte del mecanismo de sustitución acil-nucleofílico: Etapa preliminar (alternativo): Reacción ácido-base. Etapa 1: Adición nucleofílica al grupo acilo, para formar el intermediario tetraédrico. Etapa 2: Eliminación del grupo saliente para regenerar el grupo acilo. A pesar de que algunas veces ambas etapas pueden afectar la velocidad de reacción, suele ser la etapa 1, la etapa determinante de la velocidad de reacción. Es así que la reacción se verá favorecida por cualquier factor que haga más susceptible al grupo acilo hacia los ataques nucleofílicos. Entre los factores implicados en la discusión de la reactividad están los efectos estéricos y los efectos electrónicos (efectos inductivos y resonantes). En relación a los efectos estéricos, se puede verificar que los menos impedidos alrededor del grupo acilo reaccionan con mayor facilidad que los que presentan mayor impedimento estérico.

31

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

R R C C R

O

R R C C

O

H R C C

O

H H C C

O

L

H

L

H

L

H

L

Menor reactividad Mayor impedimiento estérico

Reactividad creciente

Mayor reactividad Menor impedimiento estérico

Analizando los efectos electrónicos, se puede observar que los derivados de ácido son sensibles a la basicidad del grupo saliente (-L).

O O R C R C O O R C R C

O Cl
R C O
Anhídridos

OR
Ésteres

NH2
Amidas

Cloruros de ácido

Reactividad decreciente a la sustitución acil-nucleofílica

Uno de los factores responsables, en parte, de este orden de reactividad es la basicidad de los grupos salientes. Las bases fuertes no son buenos grupos salientes, y así la reactividad disminuye a medida que aumenta la basicidad del grupo saliente.

Cl < CH C 3

-

O O

-

< R-O < NH2

-

-

Basicidad creciente

Probablemente el principal factor responsable de las diferencias de reactividad es el efecto resonante, relacionado con la energía de disociación del enlace entre O el grupo saliente y el carbono del grupo acilo ( C L ), pues para que se produzca la sustitución acil-nucleofílica debe romperse este enlace. Si tenemos en cuenta sólo las energías de disociación se observaría que el enlace simple carbono-cloro
32

Química Orgánica III

presenta mayor energía de disociación que un enlace simple carbono-nitrógeno, lo que sugiere una reactividad opuesta a la predicha a partir de sus basicidades. Un examen detallado a nivel molecular muestra que una de las características estructurales importante de los derivados de ácido es su capacidad para la deslocalización de la densidad electrónica por efecto resonante.

O R C L R C

O L

R HC

O δ

(-)

+

L δ

(+)

El efecto resonante estabiliza el grupo acilo y disminuye su carácter electrofílico, haciéndolo menos reactivo a la sustitución acil-nucleofílica. La extensión de este efecto resonante depende de las propiedades como donador de electrones del grupo saliente -L. Generalmente, el L menos electronegativo cede mejor sus electrones al grupo acilo y tiene mayor efecto estabilizante. La estabilización por resonancia de los cloruros de acilo no es tan pronunciada como en otros derivados de ácidos carboxílicos.

O R C Cl (I) (II) R C

O

R HC

O

δ

(-)

Cl

+

Cl δ

(+)

Dado que el enlace carbono-cloro es más largo, típicamente del orden de 180 pm, para los cloruros de ácido, el solapamiento de los orbitales 3p del cloro y el orbital del grupo acilo es deficiente, por la diferencia de tamaños de dichos orbitales. En consecuencia, existe un efecto resonante deficiente, generando una estructura resonante (II) que es un pésimo contribuyente, comparado con sus análogos de los otros derivados. El grupo acilo de un cloruro de ácido correlaciona el efecto inductivo atractor de electrones norma del sustituyente cloro, sin una compensación significativa del efecto donador de electrones debido al efecto

33

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

resonante. Esto hace el grupo acilo de un cloruro de acilo más susceptible al ataque por los nucleófilos en relación a los otros derivados de ácido.

3p
Deficiente grado de solapamiento de orbitales

..
Cl

2p

R

C

2p

.. ..

O

Los anhídridos de ácido están mejor estabilizados por deslocalización de la densidad electrónica que los cloruros de ácido. Un par de electrones no compartidos del oxígeno se deslocaliza más eficientemente con el grupo acilo. El efecto resonante implica más estructuras resonantes y, por tanto, mejor estabilización del híbrido de resonancia. Adicionalmente, los orbitales implicados en la resonancia son del mismo tamaño y se produce mejor grado de solapamiento.

O CH3 C CH3 C

O

CH3 C CH3 C

O CH3 C

O
CH3 C O (III) CH3 C

+ O
O

+ O
O

-

(IV)

(V)

Del análisis de las estructuras resonantes observamos que (II) y (IV) no son buenos contribuyentes debido a que un átomo electronegativo tiene carga formal positiva, no obstante es mejor que el contribuyente (II) de los cloruros de ácido.
34

..
O δ
(-)

O
CH3 C

δ

(+)

O δ

(-)

Química Orgánica III

Los ésteres se estabilizan por el efecto resonante en aproximadamente la misma extensión que los ácidos carboxílicos, pero en menor extensión que las amidas. El nitrógeno es un átomo menos electronegativo que el oxígeno y acomoda mejor la carga positiva en la estructura resonante (VII) en relación a sus análogos (II), (IV) y (V), de los otros derivados estudiados anteriormente y es así que es un mejor donador de electrones y explica un mayor carácter de doble enlace carbonogrupo saliente.

O R C NH2
(VI)

O R C

R HC

O

δ

(-)

NH2
(VII)

+

NH2δ

(+)

El efecto resonante en las amidas es una potente fuerza estabilizadora que da lugar a numerosos efectos estructurales. A diferencia de la disposición piramidal de los enlaces del amoníaco y las aminas, los enlaces del nitrógeno de las amidas quedan en el mismo plano. Por ejemplo, la formamida, tal como se muestra a continuación es una molécula plana. El enlace carbono-nitrógeno tiene un considerable carácter de doble enlace y tiene una longitud de 135 pm, considerablemente más corta que el enlace simple carbono-nitrógeno observado en las aminas primarias, 147 pm.

La barrera de energía rotacional del enlace C-N entre 75 - 85 kJ/mol, indica que este enlace tiene un significativo carácter de doble enlace, en razón al mayor grado de contribución de la estructura resonante (VII), comparada con sus análogos de los otros derivados de ácido.

35

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

Otra consecuencia de las diferencias de reactividad entre los derivados de ácidos es que sólo los ésteres y amidas están ampliamente distribuidos en la naturaleza, en tanto que los cloruros de ácidos y los anhídridos no se encuentran en forma natural, debido a su elevada reactividad.

Cuadro N° 1.4. Estabilidad relativa y reactividad de los derivados de ácidos carboxílicos Derivado de ácido Estructura Estabilización del grupo acilo Velocidad relativa de hidrólisis

O
Cloruro de ácido Muy pequeña 1011

RCCl
O O
Anhídrido

RCOCR
O

Pequeña

107

Éster

RCOR´

Moderada

1

O
Amida

RCNR´2

Grande

<10 -2

O
Anión carboxilato

RCO

Muy grande

Muy pequeño

* Las velocidades son aproximadas y relativas al éster a pH = 7, como sustrato estándar. * Referencia Carey Francis.

36

Química Orgánica III

O RCCl

Grado de conversión

O O
Re ac

RCOCR
t iv id a dd ecr eci

O RCOR´ O RCNR´2

en te

Figura N° 1.1. Conversión de los derivados de ácido en otros derivados

1.5.1. Mecanismo de reacción de sustitución acil-nucleofílica
a) Mecanismo I: Sustitución acil-nucleofílica directa, aplicable a los cloruros de ácido y anhídridos, los cuales son tan reactivos que no requieren de catalizador. En el caso del cloruro de ácido el grupo saliente no requiere protonarse, pero en el caso del anhídrido el grupo saliente se trotona antes de salir.
Nu δ
C

(-)

Energía

Nu C
R1

R1

O δ L

(-)

L δ(-)

O δ

(-)

Ea
Nu C O

E

b

R1 L

-

Nu: R1

C O

Nu
C R1 O

L

+L

Avance de reacción

Figura N° 1.2. Energía según avance de reacción en mecanismo 1
37

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

Nu: R1

-

Nu δ(-)
C O C R1

Nu
C O δ

Lenta

L

-

(-)

R1

L
(a)

L

O

-

Nu
Rápida

Nu
Nu C O R1 O δ C
(-)

C R1

-

-

O

L

L δ(-)
(b)

R1 L:

+-

La etapa que determina la velocidad de la reacción depende de la facilidad con la cual los grupos L y Nu se pierden, a través de los estados de transición “a” o “b”. Si la energía de activación para alcanzar el estado de transición Eb es menor que el correspondiente para alcanzar Ea, el grupo “L” se pierde más fácilmente que el nucleófilo atacante, la reacción prosigue su camino y se obtiene el producto de sustitución, en cuyo caso el ataque del nucleófilo (etapa 1) se convierte en la etapa lenta de la reacción. En la predicción a priori de la etapa lenta de la reacción hay que considerar la fuerza de los enlaces C-L y C-Nu y la basicidad de L– y Nu–, así como los efectos estéricos involucrados en razón a que el cambio de hibridación reduce el ángulo al formar el intermediario tetraédrico y puede aumentar el energía de activación de la etapa lenta. b) Mecanismo II: Sustitución acil-nucleofílica en condiciones de catálisis ácida, aplicable a los ésteres y amidas, los cuales son tan estables que requieren de un medio ácido para intensificar el carácter electrofílico del grupo acilo. Reacción previa: Reacción ácido-base

R C O

+

H

+

R C OH

+

R C

+

OH

L

L

L

38

Química Orgánica III

Nu
C R1

Nu

+
OH

H

+
R1

Nu
C C OH R OH

+

L

HL+

Reacción adicional: Reacción ácido-base

Nu
C R OH

+ - H+

Nu
C R O

Es comprensible que los derivados presentan reacciones de sustitución acilnucleofílica en medio ácido o básico que en medio neutro. En medio básico, los iones oxidrilo actúan como buenos nucleófilos, en tanto que, en medio ácido la protonación del grupo acilo aumenta su carácter electrofílico para que los nucleófilos débiles los puedan atacar. c) mecanismo III: Aplicable a la hidrólisis básica o alcalina
HO: R1 C L O
Lenta

-

HO δ
C R1

(-)

HO
C

O δ(-) L

R1

L

O

-

HO
C R1

HO O
C O H C R1 O

-

R1

O δ Lδ
-

(-)

L

39

δ

δ

δ

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

HO:

-

O
H R1 C OH

+

O

C O

+

H2 O

R1

1.5.2. Reacciones de los cloruros de ácido
Los ácidos carboxílicos y sus derivados se comportan mecanísticamente del modo que se acaba de explicar porque contienen buenos grupos salientes, o porque la protonación los convierte en buenos grupos salientes. Por ejemplo, los cloruros de ácido reaccionan eliminando un ion cloruro, este al ser una base muy débil resulta ser un buen grupo saliente. Las reacciones de los cloruros de ácido ocurren generalmente por el mecanismo I. Es decir, debido a la alta reactividad del cloruro de ácido las reacciones pueden llegar a ser rápidas y/o enérgicas, en condiciones ambientales. 1.5.2.1. Reacción con agua - hidrólisis La reacción de los cloruros de ácido con el agua es un buen ejemplo la sustitución acil-nucleofílica, mediante el mecanismo I, que implica una adición-eliminación y se denomina hidrólisis. La hidrólisis de los cloruros de acilo ocurre mucho más fácilmente que la hidrólisis de los cloruros de alquilo. Por ejemplo, el cloruro de benzoilo (C6H5COCl) es mil veces más reactivo que el cloruro de bencilo (C6H5CH2Cl) frente a la solvólisis (80% etanol: 20% agua, a 25 °C). La sustitución en el grupo acilo no supone la formación de un carbocatión intermedio como el que se forma en la reacción Sn1 del cloruro de bencilo, ni tampoco ocurre a través de un estado de transición pentacoordinado muy impedido estéricamente como el que caracteriza las reacciones Sn2. El estado de transición para la sustitución acil-nucleofílica, implica la formación de un intermediario tetraédrico, el cual se puede alcanzar con un modesto gasto de energía, especialmente cuando el carácter electrofílico del grupo acilo es acentuado, como es el caso de los cloruros de ácido. Mecanismo de hidrólisis de los cloruros de ácido: Etapa1: Formación del intermedio tetraédrico por adición nucleofílica del agua al grupo acilo.
H2O: R1 C Cl O
Lenta

H C R1

O H
:OH2 O

+

OH
C

+
O

-

Rápida R1

-

H3 O

+

Cl
40

Cl

Química Orgánica III

Etapa 2: Eliminación del grupo saliente

OH
Rápida

HO C R1 O

C R1

+

Cl

-

Cl

O

-

Puesto que durante la hidrólisis se genera HCl, a menudo la reacción se realiza en presencia de piridina o NaOH como base para neutralizar el HCl e impedir así que se puedan dar reacciones laterales. A pesar que todos los cloruros de ácido experimentan hidrólisis en medio neutro, ácido o básico para dar los ácidos carboxílicos, las velocidades de reacción varían. Un cloruro de ácido que tiene un grupo voluminoso unido al grupo acilo reacciona más lentamente en relación a los que no presentan impedimentos estéricos. Por ejemplo, el cloruro de acetilo reacciona vigorosamente con el agua, en tanto que, el cloruro de n-butirilo requiere de un leve calentamiento. Probablemente, las razones son los efectos estéricos asociados a la presencia de los grupos voluminosos y a la disminución drástica de la solubilidad por este hecho.

1.5.2.2. Reacción con alcoholes - alcoholisis Los cloruros de ácido reaccionan con los alcoholes para dar ésteres y HCl en una reacción análoga a la hidrólisis del cloruro de ácido. La reacción se denomina alcohólisis y es muy útil para la síntesis de ésteres impedidos o ésteres fenólicos.

R1 C Cl O

R1

+

CH3 CH2 OH CH3 CH2 O

C

O

+

HCl

Por lo general, es conveniente eliminar el HCl de la mezcla de reacción a medida que se forma. La razón es que el HCl puede reaccionar con el alcohol y producir halogenuros de alquilo o alquenos. Generalmente, se usa una amina terciaria o piridina.

41

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

CH3 CH3 C CH3

O

CH3

O

+
Cl

(CH3)3COH

N

Δ

CH3

C CH3

+
OC(CH3)3

N+ , Cl -

H

O C Cl

+
OH

(CH3CH2)3N

O C O

+

+ (CH3CH2)3NH , Cl

Δ

Reacción de Shotten-Baumann Es técnica se utiliza para preparar ésteres fenólicos. El cloruro de ácido se añade en pequeñas porciones (agitando vigorosamente) a una mezcla del alcohol o fenol y una base, por lo general, hidróxido de sodio o piridina. La base no solo sirve para neutralizar el HCl que, de otro modo, se liberaría sino también para catalizar la reacción. Particularmente, la piridina parece que convierte al cloruro de ácido en un agente acilante aún más poderoso.

1.5.2.3. Reacción con amoníaco y aminas - amonólisis y aminólisis El amoníaco, las aminas primarias y secundarias reaccionan con los cloruros de ácido por sustitución acil-nucleofílica (mecanismo I) para producir amidas. La reacción requiere de dos equivalentes de amoníaco o de la amina, debido a una reacción de neutralización del HCl formado.

O R1 C Cl

O

+

NH3

R1 C NH2

+

HCl NH3
O

NH4Cl

O CH3 C Cl

+ 2 CH3

CH2 NH2

CH3 C

NH CH2 CH3

+

CH3 CH2 NH3 ,Cl

+

-

42

Química Orgánica III

Si la amina es costosa, se puede utilizar una amina terciaria o piridina para la etapa de la neutralización, ya que estas aminas reaccionan con el HCl, pero no reaccionan con el cloruro de ácido.

O CH3 CH2 C

+ CH3
Cl

N NH
2

O CH3 CH2 C NH CH3 + N ,Cl+ H

Si un halogenuro de ácido, tal como el cloruro de benzoilo no es soluble en agua, puede añadirse NaOH acuoso para eliminar el HCl en una reacción de transferencia de fase. Recordemos que este tipo de reacción de cloruros de ácido en base acuosa se denomina reacción de Shotten-Baumann.

O C Cl

+
N H

NaOH(ac)

O C N

N-benzoilpeperidina 87 - 91%

1.5.2.4. Reacción con carboxilatos Los cloruros de ácido reaccionan con el anión carboxilato, RCOO – , Na+ para formar anhídridos, según la siguiente reacción.

O O C R1 Cl O R
DMF

C O + NaCl

+
R

C ONa

R1 C O

La sal de ácido carboxílico se disocia en el DMF y ataca nucleofílicamente al cloruro de ácido según el siguiente mecanismo:

43

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

O C R

O

+
O

DMF / Δ Cl R

O C

O C

R1 Cl

-

C R1

O

- NaCl O C R
Ejemplo:

O C R1

O

O O CH
3

O

C

+

O ,Na

-

+

CH

3

C Cl

DMF

CH3 C

Δ

O
CH 3 C O

+ NaCl

Debido a la baja solubilidad se prefiere usar el ácido carboxílico disuelto en un solvente básico tal como la piridina o amina terciaria, donde se forma in situ la sal de ácido carboxílico.

O C R OH

O

+
R1

Piridina Cl

O C R

O C

C

Δ

+
R1

O

N+, Cl H

Ejemplo:
O O CH3 CH2 C O CH3 CH2 C Cl OH Piridina CH3 CH2 C

+

Δ

O
CH3 CH C 2 100 % O

+

N+ , Cl H -

44

Química Orgánica III

Cabe destacar que el mecanismo de esta reacción es semejante al mecanismo anterior, produciendo una reacción preliminar de neutralización, para formar el ion carboxilato.

O CH3 C

O

+
OH N

CH3 C

+
O

-

N+ H

Los cloruros de ácido, que son los derivados de ácido más reactivos, se pueden convertir fácilmente en los otros derivados de ácido menos reactivos. 1.5.2.5. Acilación de Friedel-Crafts En presencia de cloruro de aluminio, los cloruros de ácido reaccionan con el benceno, halobenceno y/o aromáticos activados, para producir arilcetonas, por mecanismo de sustitución electrofílica aromática.

O R C Cl
Mecanismo

+

AlCl3

O C R

+ HCl

Etapa previa: Generación del electrófilo
O R C Cl Cl

+

Al Cl

Cl

R

C

+

O

R

C

O

+

+

AlCl4

-

Iones acilio estabilizado por resonancia

45

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

Etapa 1: Formación del ion intermediario bencenonio
O H C R

+

R

C

+

O

Lenta

+
Complejo σ

O H C R
Rápida

O C R

+

+

AlCl4

+

HCl + AlCl3

El producto de acilación es una arilcetona. Como el grupo carbonilo de la arilcetona tiene electrones no enlazantes, estos se acomplejan con el catalizador, el AlCl3, en el proceso de acilación. El producto inicial recuperado de la mezcla de reacción es el complejo de cloruro de aluminio con el acilbenceno que hidroliza este complejo dando la arilcetona libre.

O C R

O C R AlCl3

+

AlCl3

+

Complejo-producto

+ AlCl3 O C R +
H2 O

O C R
+ Sales de aluminio

El electrófilo en la acilación de Friedel-Crafts parece ser un complejo grande: probablemente, R-C+ = O, AlCl4–. En general, prevalece la sustitución en posición “para” cuando el sustrato aromático tiene un grupo director “orto/para”, posiblemente debido a que el electrófilo es muy voluminoso para que se pueda producir un ataque en posición orto.
46

Química Orgánica III

O CH3 C Cl

CH2 CH3

CH2 CH3

+

AlCl3

+
C O
70 - 80 %

HCl

CH3

Una de las características más importantes de la acilación de Friedel-Crafts es la desactivación del producto respecto a la sustitución. Como estas reacciones no se llevan a cabo en anillos muy desactivados, la acilación se detiene después de una sola sustitución. Así, la acilación de Friedel-Crafts supera dos de las tres limitaciones de la alquilación: • El ion acilio está estabilizado por resonancia, de modo que no se lleva a cabo rearreglos (o transposiciones) y el producto se desactiva de modo que no se producen reacciones posteriores. • Sin embargo, al igual que la alquilación, la acilación no puede efectuarse con anillos aromáticos muy desactivados o muy activados. Ejemplos:

O CH3 C Cl

+

AlCl3

O C CH3
95 %

1.5.2.6. Reducción de cloruros de ácido a alcoholes primarios El hidruro de litio y aluminio reduce a los cloruros de ácido, ésteres y ácidos carboxílicos a los correspondientes alcoholes primarios.

O R C

1) LiAlH4 / éter
+

R

Cl 2) H2O / H

CH2

OH

47

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

Mecanismo de reacción

O R C Cl

H

+
-

H

δ

(-)

O , Li

-

+

Al H

-

H , Li

+

R

C H

Cl

O , Li R C H

+

O R C H

Cl

+

LiCl

Como el aldehído sufre adición nucleofílica del hidruro, entonces se produce el correspondiente alcohol primario.

O R C H

H

+H

δ

(-)

O , Li

-

+

Al H

-

H , Li

+

R

C H

H

H2O / H

+

R

CH2

OH

1.5.2.7. Reducción de cloruros de ácido con organometálicos Los cloruros de ácido reaccionan con diferentes nucleófilos, incluyendo los compuestos organometálicos. La reacción de los cloruros de ácido con el reactivo de Grignard da primero una cetona que reacciona posteriormente con otro equivalente del reactivo de Grignard para producir el correspondiente alcohol terciario. Cabe destacar que si se emplea un exceso de cloruro de ácido y la temperatura se mantiene a 25 °C, se puede obtener la cetona intermedia.

O R1 C Cl

1) RMgX / éter 2) H2O / H
+

R R1 C R OH

48

Química Orgánica III

Mecanismo de reacción:

O R1 C Cl

O , MgX

-

+

O R1 C R

+ R-Mg-X

δ

(-)

R1 C R

Cl

O R1 C R

+ R-Mg-X

δ

(-)

O , MgX R1 C R R
H2O / H
+

-

+

OH R
1

C R

R

Ejemplos:

O C Cl

1) CH3CH2-MgBr / éter 2) H 2O / H
+

OH C CH2 CH 3

CH2 CH3

O C Cl

1) 2) H2O / H

Mg Br / éter
+

OH C

El mismo resultado se obtiene si se utiliza alquil-litios.

Br2
Br

Li / éter anh. Reflujo

Li

Fe

O C Cl

1) 2) H2O / H+

Li / éter anh.

OH C

49

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

1.5.3. Reacciones de los anhídridos
Los anhídridos presentan las mismas reacciones que los cloruros de ácidos, pero lentamente, eliminando ácido carboxílico como grupo saliente. Cabe destacar, que al igual que en los cloruros de ácido; el agua, los alcoholes, el amoníaco y las aminas primarias y/o secundarias son reactivos nucleofílicos que reaccionan con los anhídridos, vía mecanismo I. La adición de trazas de ácido mineral o de una base aumentaría la velocidad de reacción de sustitución electrofílica considerablemente, cambiando hacia el mecanismo II o III, respectivamente.

O R C O + H-Nu R C O
1.5.3.1. Hidrólisis de anhídridos

O R C

O

+R
Nu

C OH

O R R C O C O
Ejemplo

O

O

+

H2 O

R

C

+R
OH

C OH

O CH3 C O + H2O CH3 C O

O CH3 C

O

+ CH3
OH
100%

C OH

50

Química Orgánica III

Mecanismo de reacción

O O CH3 C O CH3 C O
O CH3 C CH3 C

OH

+
H

O CH3 C

OH O H

CH3 C

+ :OH2
CH3 C

O O

+

CH3 C

O

OH O O H O O

+

CH3 C

+
OH

CH3 C

OH

1.5.3.2. Alcohólisis de anhídridos

O R R C O C O
Ejemplo
O CH3 C O CH3 C O

O

O

+ CH3

CH2 OH

R C O

+
CH2 CH3

R

C OH

O

O

+ CH3

CH2 OH

CH3 C

+
O CH2 CH3
100%

CH3 C

OH

Los anhídridos cíclicos se comportan de manera semejante, excepto que se forma un compuesto que contiene dos grupos funcionales en la misma molécula. Por ejemplo, en el caso de la alcohólisis se debe tener cuidado si se desea producir una sola esterificación, mezclándose, en este caso, cantidades equimolares de los dos compuestos para evitar la formación del diéster.
51

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

1.5.3.3. Amonólisis de anhídridos

O CH3 C CH3 C O + NH3 O
(exc.)

O CH3 C

O

+ CH3
NH2

C

O ,NH4

-

+

En esta reacción, debido al exceso de amoníaco el ácido acético formado se neutraliza convirtiéndose en acetato de amonio. 1.5.3.4. Aminólisis de anhídridos

O C O + CH3NH2(exc.) C O

O C

O

+
NH CH3

C

O ,NH4+

-

O NH2 O
H2SO4

O OH NH O

O

A continuación se muestra la versatilidad de las reacciones de los anhídridos cíclicos, debido a la presencia de dos grupos funcionales.

52

Química Orgánica III

O O O CH3CH2OH

O OH O O CH2 CH3

O Cl O O CH2 CH3

O

O Cl

1) (C6 H5)2 Cd 2) H3O+

O O O

CH2 CH3

O CH2 CH 3 O NH3(frío)

NH2 O O CH2 CH3

1.5.3.5. Acilación de Friedel-Crafts En presencia de cloruro de aluminio o trifluoruro de boro, los anhidridos reaccionan con el benceno, halobenceno y/o aromáticos activados para producir arilcetonas por mecanismo de sustitución electrofílica aromática.

O R C O R C O

+

AlCl3 ó BF3

O C R

+

HCl

53

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

Mecanismo de reacción: Etapa previa: Generación del electrófilo
O R C O R C O

Cl

+

Al Cl

Cl

R

C

+

O

R

C

O

+

+ CH3COOAlCl3

-

Iones acilio estabilizado por resonancia

Etapa 1: Formación del ion intermediario bencenonio.

O H C R

+

R

C

+

O

Lenta

+
Complejo σ

Etapa 2: Regeneración de anillo aromático.

O H C R
Rápida

O C R

+

+ CH3COOAlCl3

+

CH3COOH + AlCl3

El producto de acilación es una arilcetona. Como el grupo carbonilo de la arilcetona tiene electrones no enlazantes, estos se acomplejan con el catalizador, el AlCl3, en el proceso de acilación. El producto inicial recuperado de la mezcla de reacción es el complejo de cloruro de aluminio con el acilbenceno, que hidroliza este complejo dando la arilcetona libre.

54

Química Orgánica III

Ejemplos:

O

O AlCl3 COOH

+

O O

1.5.4. Reacciones de los ésteres
Los ésteres son derivados ampliamente distribuidos en la naturaleza, debido a una mayor estabilidad del grupo acilo, presentando reacciones de sustitución acil-nucleofílica según el mecanismo II o III, de acuerdo al medio de reacción. 1.5.4.1. Hidrólisis de ésteres catalizada por ácidos La hidrólisis de los ésteres es la más estudiada y la mejor conocida de las sustituciones nucleofílicas en el grupo acilo. Los ésteres son bastante estables en un medio acuoso neutro, pero reaccionan cuando se calientan con agua en presencia de ácidos fuertes, mediante un mecanismo II, que se desarrolla a la inversa de la esterificación de Fischer.

O R C

+
OR´

H2 O

H

+

O R C

Δ

+
OH

R´ OH

Cuando el objetivo es la esterificación, el agua se elimina de la mezcla de reacción para favorecer la formación de un éster. Cuando la hidrólisis del éster es el objetivo, la reacción se lleva a cabo en presencia de un exceso de agua. Mecanismo de reacción: • Etapa preliminar 1: Reacción ácido-base. Protonación del grupo acilo, que aumenta su carácter electrofílico.

O R C OR´

O H

O H R C

+H

+ Rápida

R

C OR´

+
OR´
55

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

• Ataque nucleofílico de agua al grupo acilo, con los electrones moviéndose hacia el oxonio, formando un intermediario tetraédrico, seguido por una reacción ácido-base de protonación del grupo alcóxido, convirtiéndose en buen grupo saliente.

O H R C OR´

O H

O H
Rápida

+

OH2

Lenta

+
R C HO OR´ H

R

C
+O

OR´ H

• Los electrones no enlazantes del grupo oxidrilo “empujan” la salida del alcohol.

O H

+
R C HO OR´ H

O H
Rápida

+

R

C OH

+ R´- OH

Reacción ácido-base de desprotonación del grupo acilo.

O H R C OH
Ejemplos:

+

+

OH2

Rápida

O R C

+
OH

H3 O

+

O CH C O CH2 CH3 + H2O Cl

H+
Δ

O CH C OH Cl

+ CH3

CH2 OH

La faceta más importante del mecanismo presentado es el intermediario tetraédrico.

56

Química Orgánica III
18

O C

+
O C2 H5

H H2 O

+

H O C H3 C O

18

OH H

+

O C O

CH3

Δ

Δ C2H5 CH3

+

H2 O

18

C2H5

1.5.4.2. Hidrólisis de ésteres promovida por bases Los ésteres se pueden hidrolizar no solo en medio ácido, sino también en medio básico. El proceso de hidrólisis básica de los ésteres se denomina saponificación.

O C CH3 O

+

NaOH

H2 O

O C CH3

C2 H5

O , Na

-

+

Cabe destacar que esta reacción, a diferencia de la esterificación de Fischer, es irreversible. Esto es debido a que los ácidos carboxílicos se convierten bajo estas condiciones en sus correspondientes iones carboxilatos, y estos aniones son incapaces de transferir el grupo acilo a los alcoholes, inhibiéndose la reacción inversa. En razón a que la base se consume, la reacción se denomina promovida por bases, en vez de catalizado por ácidos. Un análisis molecular nos muestra que el ion hidróxido, un buen nucleófilo, ataca al grupo acilo del éster formando un intermedio tetraédrico. Cuando se regenera el grupo acilo se produce la eliminación del ion alcóxido y se forma el correspondiente ácido carboxílico. Una reacción de neutralización entre el ácido formado y el ion alcóxido forma la correspondiente sal de ácido carboxílico y el alcohol. Este último paso es exotérmico y desplaza los dos equilibrios anteriores del proceso de hidrólisis básica hacia la formación del producto, haciendo que el proceso sea irreversible.

RECUERDA En los casos en que la hidrólisis se lleva a cabo con fines preparativos se eligen normalmente condiciones básicas.

57

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

O CH2 O CH3 C

CH3OH/H2O CH3 + NaOH

O CH2 OH CH3
95 - 97 %

+

CH3 C

ONa

Cuando se desea aislar el ácido carboxílico como producto, es necesaria una etapa de acidificación posterior a la hidrólisis. La acidificación convierte la sal en ácido libre.

O CH2 C C O CH3 CH3

1) NaOH, H2O / Δ 2) HCl (dil.)

O CH2 C C OH + CH3 OH CH3
87%

La hidrólisis de ésteres, en forma de triglicéridos, promovida por bases se llama saponificación (del latín saponis que significa jabón). Hace aproximadamente 2000 años, los fenicios hacían jabón calentando grasa animal con cenizas de madera. La grasa animal es rica en triglicéridos, mientras que las cenizas de la madera eran fuente de K2CO3. La hidrólisis promovida por bases de las grasas produce una mezcla de ácidos carboxílicos de cadena larga en forma de sales potásicas, denominado jabón potásico.

O CH3 (CH2)X C O O O C O

O C (CH2)X CH 3

(CH2)X CH 3

Δ K2CO3 / H2O
O HO OH OH glicerina

+

3 CH3 (CH2)X C OK jabón potásico

58

Química Orgánica III

Mecanismo de saponificación: Etapa preliminar: hidrólisis del carbonato de potasio:

Etapa 1: Ataque nucleofílico al grupo acil, formando un intermediario tetraédrico.

O CH3 (CH2)X C
-

O O O O C O C CH3

O
Lento

O O O C O

O C CH3

CH3 (CH2)X C OH

:OH

CH3

CH3

Etapa 2: Regeneración del grupo acilo, por pérdida del grupo acilo.

O CH3 (CH2)X C

O O O C O

O C CH3

O CH3 (CH2)X C O

O

O O C O

O C CH3

+
H

OH

CH3

CH3

Reacción ácido-base, para formar el alcohol.
O O CH3 (CH2)X C O O

O O C O

O C CH3

CH3 (CH2)X C

O

-

+
H

+
HO O O C O

CH3

O C CH3

CH3

Sucesivamente se dan tres procesos de hidrólisis alcalina, produciendo finalmente la glicerina y tres unidades de sal de ácido carboxílico. Cabe destacar que en el capítulo de halogenuros de alquilo, al tratar las reacciones Sn1, Sn2 y las reacciones de eliminación tales como el E1 y E2, se afirmó que las bases fuertes como el ion hidróxido o los iones alcóxidos no son buenos

59

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

grupos salientes porque son bases fuertes. ¿Cómo explicamos este hecho? Un análisis del mecanismo de reacción Sn2 nos revela que se lleva a cabo en una sola etapa y esta etapa no presenta diferencias significativas en relación al estado de transición de la etapa lenta, es decir, la aplicación del postulado de Hammond no es significativa en relación a que lo comparemos al reactante o al producto (la diferencia energética entre ambos no suele ser considerable). Como el enlace con el grupo saliente en las reacciones Sn2 debe estar prácticamente “roto” en el estado de transición, la velocidad de la reacción es muy sensible a la naturaleza del grupo saliente. Con un mal grupo saliente, como un alcóxido, esta reacción eleva considerablemente su energía de activación y la reacción se hace muy lenta. En cambio, en la reacción de saponificación, el enlace con el grupo saliente se rompe en una segunda etapa del mecanismo (una etapa rápida). Esta segunda etapa es muy exotérmica y por tanto el estado de transición se asemejará al reactivo y no al producto de la reacción (Postulado de Hammond). En este estado de transición el enlace con el grupo saliente apenas se ha comenzado a romper, por lo que no ha desarrollado gran carácter de base el ion alcóxido, o en todo caso, no depende de la basicidad de este grupo saliente. En general, una base fuerte puede funcionar como grupo saliente si se elimina en un paso muy exotérmico, convirtiéndose de un intermedio inestable y con carga negativa a una molécula estable. En uno de los primeros estudios cinéticos de una reacción orgánica, llevado a cabo aproximadamente hace un siglo, se demostró que la velocidad de la hidrólisis del acetato de etilo en una disolución acuosa de hidróxido de sodio era de segundo orden.

O CH3 C O C2H5+ NaOH

H2O

O CH3 C

Δ

+ CH3-CH2OH
ONa

Los dos procesos que son consistentes con la cinética de segundo orden implican al ion OH - como nucleófilo, pero se diferencian en la posición del ataque nucleofílico. Uno de estos procesos es simplemente una reacción Sn2 en el cual el hidróxido desplaza al carboxilato del grupo alquilo del éster. Decimos que este camino supone la rotura alquilo-oxígeno, porque es el enlace entre el oxígeno y el grupo alquilo del éster el que se rompe. El otro proceso supone la rotura acilooxígeno con el hidróxido atacando al grupo acilo.

60

Química Orgánica III

• Rotura del enlace alquilo-oxígeno

• Rotura del enlace acilo-oxígeno
O

O O H R R C O

O R C O

+ :OH
R

-

lenta

R

C O

+
H

O

R

O R C O + R´-OH

Las pruebas consistentes de que la hidrólisis de un éster promovida por base transcurre por la segunda de estas posibilidades, es decir, la rotura acilo-oxígeno, se han obtenido a partir de distintas evidencias. Por ejemplo, en un experimento de propionato de etilo marcado con 18O en el grupo etoxilo se hidrolizó con base. Cuando se aislaron los productos, se encontró que todo el 18O estaba en el alcohol etílico, no encontrándose 18O enriquecido en el propionato de sodio formado.

O CH3 CH2 C
18

O C2H5+ NaOH

H2O

O CH3 CH2 C

Δ

+ CH3 -CH2
ONa

18

OH

Por lo tanto, el enlace de carbono-oxígeno que se rompe en el proceso es el que se encuentra entre el oxígeno y el grupo propanoilo, en tanto que, el enlace entre el oxígeno y el grupo etilo permanece intacto. A partir de estudios estereoquímicos se han obtenido conclusiones idénticas que apoyan la rotura del enlace acilo-oxígeno. La saponificación de ésteres de alcoholes ópticamente activos transcurren con retención de configuración.
61

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

O R CH3 C O C

C6 H5 KOH H etanol/agua CH3

O

Δ

CH3 C OH

+

HO

R C

C6H5 H CH3

Acetato de (R)-(+)-α-feniletílico

Alcohol (R)-(+)-α-feniletílico Igual pureza óptica que el éster

Cuando ocurre la rotura acil-oxígeno no se rompe ninguno de los enlaces del centro esterogénico. Si hubiese ocurrido la rotura del alquilo-oxígeno, debería haber estado acompañada de la inversión de configuración en el centro esterogénico para dar el alcohol (S)-(-)-α-feniletílico, considerando que la reacción se lleve a cabo por un mecanismo Sn2. 1.5.4.3. Transesterificación Los ésteres reaccionan con alcoholes en condiciones ácidas o básicas para producir otros ésteres, en una reacción de sustitución acil-nucleofílica llamada transesterificación. a) Transesterificación catalizada por ácidos Se lleva a cabo en presencia de ácidos minerales tales como H2SO4 o HCl, como lo demuestra el siguiente ejemplo:
O CH3 CH2 C O C2H5+ CH3 OH
+

H

O CH3 CH2 C CH3-CH2OH OCH3

Δ

+

La transesterificación no es conceptualmente diferente a la esterificación, es decir, se desarrolla por el mecanismo II, donde la molécula de alcohol presente en el éster es intercambiada por otro alcohol, como lo demuestra el siguiente mecanismo parcial.

O R C

O H R´´-OH R C OR´ H
+

H+
- R´-OH

O R C OR´´

OR´ H

R´´O

+

62

Química Orgánica III

La transesterificación es reversible microscópicamente, de modo que debe emplearse un exceso de alcohol (R´´-OH) para favorecer el rendimiento. b) Transesterificación promovida por bases Asimismo, la transesterificación puede llevarse a cabo en condiciones básicas, según el mecanismo III, donde el alcóxido del alcohol correspondiente es la base. Ejemplos:
O O C O CH2 CH3 CH3 (CH2)3 ONa CH3 (CH2)3 OH C O (CH2) 3 CH3 C O O (CH2)3 CH3

+
C O O CH2 CH3

Δ

+

2 CH3 -CH2OH

O CH CH
3 2

O CH3 OH C O C H + CH ONa CH CH C
2 5

3

Δ

3

2

+

CH -CH OH
3 2

OCH3

Mecanismo de reacción

O CH3 CH2 C O C2 H5
-

O
Lenta

-

CH3 CH2 C O C2 H5 O CH3

:OCH3
O
Rápida

O

CH3 CH2 C

CH3 CH2 C O C2 H5 O CH3

+ CH3 -CH2OOCH3

c) Aplicaciones de la transesterificación Además de las aplicaciones sintéticas de investigación en el laboratorio, la transesterificación se emplea en la síntesis de poliésteres como es el caso del
63

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

polietilentereftalato de diferentes aplicaciones como fibra textil (Dracon), soplado (PET) para envases de bebida.
O O C O C2 H5

n C2 H5

O C

+ n HOCH2 CH2 OH
exceso

Tereftalato de dietilo

H

+

HOCH2CH2O ,Na

-

+

O C

O C O CH2 CH2 O
Polietilentereftalato (PET)

+ 2n CH3CH2OH n

La reacción puede darse con catálisis ácida o una reacción promovida por bases. Esta reacción es un ejemplo de polimerización por condensación, en la cual dos moléculas se unen con la liberación de una molécula neutra más sencilla. 1.5.4.4. Reducción de ésteres Los ésteres se pueden reducir a alcoholes primarios empleando un agente reductor enérgico como el hidruro de litio y aluminio. El LiAlH4 es una base fuerte y un poderoso nucleófilo que ataca nucleofílicamente al grupo acilo de los ésteres por sustitución acil-nucleofílica, formando el correspondiente aldehído; que posteriormente se reduce por adición nuclofílica al correspondiente alcóxido. La hidrólisis de la mezcla de reacción proporciona los respectivos alcoholes primarios.
O

O OR´ R C

O R C

H

+
OR´

H

Al H

-

H , Li

+

R

C H

+
H

R´O , Li

-

+

Alcóxido de la parte del alcohol

O R C H

+

H

δ

(-)

H Al H

O , Li

-

+

OH H2O/H
+

-

H , Li

+

R

C H

H

R

C H

H

Alcóxido de la parte del ácido

64

Ejemplos:

Química Orgánica III

O CH3 CH2 C O C2 H5
O C O C2H5

1) LiAlH4 /éter anh. + 2) H2 O / H
1) LiAlH4/éter anh.

CH3 CH2 CH2 OH

+ CH3 -CH2 OH

2) H 2O / H +

CH2OH + CH3-CH2OH

1.5.4.5. Reacción de los ésteres con compuestos organometálicos Los ésteres reaccionan con los reactivos de Grignard y con reactivos organolitios para dar alcoholes terciarios, por un mecanismo semejante a la reacción de reducción con el LiAlH4. Es decir, en una primera etapa se produce la reducción del grupo acilo por sustitución acil-nucleofílica a la correspondiente cetona. Este compuesto es atacado posteriormente por un segundo equivalente del reactivo de Grignard, por un mecanismo de adición nucleofílica, para dar lugar a un alcóxido. La hidrólisis de la mezcla de reacción proporciona el alcohol terciario.

O R C

O

O OR´ R C

+
OR´

δ

(-)

R´´- Mg -X

R

C R´´

+
R´´

Mg(R´O)X

O R C

O , MgX

-

+

+
R´´

δ

(-)

R´´- Mg -X

R

C R´´

R´´

H3O

+

OH R C R´´ R´´ + Mg(R´O)X

65

66

Cuadro N° 1.5. Poliésteres de importancia Poliésteres PET (poli (etilén tereftalato))
O
O O CH3
2,6-nafatalendicarboxilato de dimetilo

PEN (poli (etilén naftalato))
O CH3 O

O C O C2H5

C2H5 O C
Tereftalato de dietilo

Monómero

+
HOCH2CH2OH
Etilenglicol
etilenglicol

+
HOCH2CH2OH

O
O O

O O
n

O O

Estructura del polímero

O

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Características

• Características principales: Transparente, brilloso, liviano, reciclable. Temperatura vítrea baja. Soporta hasta 70 °C. (el PET opaco soporta hasta 230 °C). • Esterilización: Se utiliza rayos gamma, óxido de etileno. • Resistencia a: Aceites, grasas, ácidos y bases diluidos, sales, jabones, alcoholes, hidrocarburos. • Baja resistencia a: Solventes halogenados y aromáticos, cetonas de bajo peso molecular. • Usos: Envases de gaseosas, lociones, champú, vino, medicinas, fármacos, en películas. Envases de congelamiento, microondas, etc.

• Características principales: Transparente, liviano, temperatura vítrea alta. Soporta hasta 250 °C. • Esterilización: Lavado con calor. • Resistencia a: Aceites, grasas, ácidos y bases diluidos • Baja resistencia a: Solventes halogenados y aromáticos. • Usos: Envases y botellas retornables.

Química Orgánica III

Ejemplos:

O C

Mg Br

O , MgX C H3O
+

-

+

OH C

+
OR´

éter Reflujo

+
Mg(R´O)X
O CH3 CH2 C OH
1) éter anh.

+ 2 CH3
OR´

CH2 Li

+ 2) H3O

CH3 CH2 C

CH2 CH3

CH2 CH3

+

Mg(R´O)X

1.5.5. Reacciones de las amidas
Las amidas son los derivados de ácidos menos reactivos y ampliamente distribuidos en la naturaleza en forma de proteínas, debido a una mayor estabilidad del grupo acilo. Las reacciones químicas de las amidas son las reacciones generales de los derivados de ácidos carboxílicos. Así, por ejemplo, la reacción de hidrólisis suele ser muy lenta, requiriendo condiciones enérgicas y proceden por el mecanismo II y III. Por otra parte, las amidas tienen también algunas reacciones químicas parecidas a las de las aminas, siendo una de ellas la reacción con ácido nitroso, con el que los tres tipos de amidas se comportan al igual que las aminas. 1.5.5.1. Hidrólisis catalizada por ácidos La hidrólisis de las amidas es una de las reacciones típicas de los derivados de ácidos carboxílicos. Implica una sustitución acil-nucleofílica mediante el mecanismo III, donde se produce la sustitución del –NH2 por el –OH.

O R C

+
NH2

H2 O

H

+

O R C OH
67

Δ

+

NH4

+

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

Mecanismo de reacción:

H2SO4 + H2O

HSO4 + H3O

+

O R C

OH

+

+
NH2

H

O H

+

H

R

C

+
NH2

H2 O

OH R C

+

OH OH2 R C HO NH2 R

OH C OH NH3

+
NH2

+

+

H

O R C

+

H

O

+
OH

NH3

R

C OH

+

NH4

+

Ejemplos:

O CH3 C

H2 SO4 (10%)

O CH3 C

NH2

Δ

+ NH4+
OH

1.5.5.2. Hidrólisis promovida por bases La hidrólisis alcalina de una amida es similar a la saponificación de un éster. Los productos son la sal del ácido carboxílico y la amina libre. La hidrólisis básica implica el ataque del ion hidróxido fuertemente nucleofílico mediante un mecanismo III.

68

Química Orgánica III

O R C

NaOH (10%)

O R C O

NH2
Mecanismo

Δ

-, Na+

+

NH3

O R C

O

NH2 R C

O

+
NH2

OH-

R O H

+ NH3
O

Ejemplo

O CH3 C

NaOH (10%)

O CH3 C

NH2

Δ

+
O , Na

NH3 +

1.5.5.3. Transposición o degradación de Hofmann de las N-bromoamidas Las amidas primarias al ser tratadas con bromo en medio básico sufren una interesante reacción de degradación de amidas para convertirse en aminas. Esta reacción fue descubierta por el químico alemán W. Hoffman hace cien años, aproximadamente.

O R C NH2 + Br2 + 4 OH
-

R - NH2 + 2 Br - + CO32 + H2O

-

arilo o alquilo

69

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

Como método de síntesis de aminas la degradación de Hofmann tiene la característica especial, de generar un amina con un carbono menos que la amida original. El mecanismo de la transposición de Hofmann supone tres pasos: • Formación de una N-bromoamida intermedia. • Transposición de la N-bromoamida a un isocianato. • Hidrólisis del isocianato.

O (CH3)3CCH2 C
O CH3(CH2)4 C NH2
CONH2

NH2

Br2 /NaOH H2O
Br2 /NaOH H2O
Br2 /K OH H2O

(CH3 )3 CCH2 -NH2 94%
CH3 (CH3 )4 -NH2
NH2

Br

Br

Entre las observaciones experimentales que contribuyeron a la elaboración del mecanismo se encuentran las siguientes: 1. Solo las amidas primarias, RCONH2, sufren transposición de Hofmann. El nitrógeno de la amida debe tener dos protones unidos a él, de los cuales uno se sustituye por bromo, mientras que la abstracción del segundo por una base es necesaria para desencadenar la transposición. Las amidas secundarias, RCONHR, forman N-bromoamida bajo estas condiciones de reacción, pero no sufren transposición. 2. La transposición transcurre con retención de configuración en el grupo que migra. Este hecho probablemente se debe a que en la transposición, la formación del enlace carbono-nitrógeno es concertada con la rotura del enlace carbono-carbono. 3. Los isocianatos son intermediarios durante la transposición.

70

Química Orgánica III

1.5.5.4. Deshidratación de amidas - formación de nitrilos Las amidas primarias R-CONH2, al ser tratadas con agentes deshidratantes como el P4O10 o P2O5 a elevadas temperaturas eliminan una molécula de agua formando el correspondiente nitrilo.

O 6R C
O 3 (CH3)2CH C NH2 + P2O5 200°C 3 (CH3)2CH 69-86%
O P2O5 200°C 90 % N

NH2 + P4O10

200°C

6R

C

N + 4 H3PO4

C

N + 2 H3PO4

NH2

Otros deshidratantes utilizados para esta reacción son el SOCl2, PCl3 o el POCl3. 1.5.5.5. Reducción de amidas El hidruro de litio y aluminio reduce las amidas a la correspondiente amina. El efecto neto de la reacción de reducción de una amida es la conversión del grupo carbonilo de la amida en un grupo metileno. Este tipo de reacción es específica de las amidas y no ocurre con otros derivados de ácido carboxílico. La reducción con hidruro de litio y aluminio es igualmente eficaz con amidas primarias, secundarias, terciarias, cíclicas o acíclicas (lactamas).

O R C NH2
1) LiAlH4/éter 2) H2O/H+

R

CH2 NH2
Amina 1º

Amida no sustituida

71

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

O CH CH3 C NH2
1) LiAlH4/éter 2) H2O/H+

CH CH3

CH2 NH2

58-61%
Las amidas N-sustituidas conducen a aminas secundarias.

O NH C CH3
1) LiAlH4/éter 2) H2O/H+

O NH C CH3

Amida N-sustituida

Amina N-sustituida 92%

Las amidas N,N-disustituidas producen aminas N,N-sustituidas.

O C N

CH3

1) LiAlH4/éter 2) H2O/H+

CH3 CH2 N CH3

CH3

Este es un método versátil para la preparación de algunas aminas dado que las amidas son relativamente más fáciles de obtener.

1.6. ACEITES Y GRASAS
Término genérico para una clase de lípidos producidos por procesos biosintéticos en animales y plantas. Se forman por la unión de tres ácidos grasos con la glicerina mediante una reacción de esterificación. Por ello también son llamadas triglicéridos o triacilglicéridos. Todas las grasas son insolubles en agua, y solubles en solventes orgánicos tales como el éter etílico, n-hexano, cloroformo, etc., con una densidad significativamente inferior a la unidad (flotan en el agua).

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Química Orgánica III

(CH2)12CH3 O O O (CH2)12CH3 O

O O (CH2)12CH3
Figura N° 1.3. Estructura química de la trimiristina, un triglicérido5

Las reacciones de síntesis de los triglicéridos se puede dar por reacciones de esterificación, mediante un mecanismo de sustitución acil-nucleofílica en medio ácido o por reacciones biocatalíticas a nivel biosintético.
O CH3 (CH ) C 2 n HO OH O CH2 O CH3 (CH2)n C O
Esterificación - 3 H2O

CH3 (CH ) C 2 n

+
OH O

HO

CH CH2 HO

O

CH2

CH3 (CH ) C O CH 2 n O CH3 (CH2)n C O CH2

CH3 (CH ) C 2 n

OH

Los tres grupos acilo de los triacilgliceroles pueden ser iguales o diferentes, o uno distinto de los otros dos y se pueden nombrar cambiando el sufijo “ico” por “ina”, y en el caso de que los ácidos grasos sean diferentes se les puede nombrar como derivados del glicerol. Es decir, los restos de ácidos grasos se consideran sustituyentes.

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Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

O CH3 (CH2)14 C O O CH2

O CH3 (CH2)16 C O O CH2 CH3 (CH ) C O CH 2 14 O CH3 (CH2)14C O CH2

CH3 (CH ) C O CH 2 14 O CH3 (CH ) C 2 14 O CH2

Tripalmitina o palmitina

1-estearil-2,3-dipalmitilglicerol

O O CH2 CH CH2 O O
2-oleil-1,3-palmitilglicerol

O O

1.6.1. Tipos de grasas
Grasas o sebos: Sólidas a temperatura ambiente (pto. fusión > temp. ambiente), formadas principalmente por ácidos grasos saturados (ácido palmítico, ácido esteárico, etc.). Son las grasas más perjudiciales para el hombre y son los componentes principales en el sebo de res y de carnero. Aceites: Líquidos a temperatura ambiente (pto. fusión < temp. ambiente), formados principalmente por ácidos grasos insaturados (ácido oleico, ácido palmitoleico, ácido linolénico, etc.). Son los más beneficiosos ya que son nutrientes esenciales para los seres humanos en razón a que el organismo no puede biosintetizarlos, por ello son necesarios en la dieta alimenticia. Los aceites o grasas producen aproximadamente 9 kilocalorías / gramo. Forman el panículo adiposo que protege a los mamíferos contra el frío y sujetan y protegen órganos como el corazón y los riñones y son el vehículo de las vitaminas liposolubles.

74

Química Orgánica III

Respecto a la relación grasas - salud, se ha demostrado que los aceites poliinsaturados, contenidos en algunos aceites vegetales, rebajan los niveles de lipoproteínas, que son las de baja densidad (LDL) y alta densidad (HDL), siendo la primera la que transporta más del 60% del colesterol total del plasma sanguíneo y causa de aterosclerosis; mientras que la de alta densidad transporta del 20 al 25% del colesterol total, y ejerce un papel protector, antiaterogénico. Por otra parte, los aceites monoinsaturados, por ejemplo, el contenido en el aceite de oliva, rebajan la fracción del colesterol “malo”, es decir, el LDL, sin afectar o elevando la fracción del colesterol “bueno” o HDL.

1.6.2. Clasificación de las grasas
Las grasas por su origen se dividen en: Grasas vegetales: “Proceden de los frutos y semillas de oleaginosas, no siendo del todo comestibles”. De entre todos los tipos de grasas vegetales destaca el aceite, en especial el de oliva y el de sancha inchi. Hasta hace unos años se pensaba que todas las grasas eran perjudiciales al aumentar el nivel de colesterol y favorecer la arteriosclerosis. Hoy se sabe que las grasas vegetales son saludables y no elevan el colesterol especialmente cuando son poliinsaturadas y específicamente del tipo ω3, como las de los aceites de soja, girasol o maíz, y especialmente el aceite de oliva y el sacha inchi. En cambio, si las grasas vegetales son saturadas, como las procedentes de los aceites de Palma, coco o palmiste, resultan tan dañinas para la salud como las grasas animales. Uno de los mejores aceites es el de oliva: Neutraliza la oxidación del colesterol, reduce la secreción ácida del estómago, ayuda al crecimiento y a la desmineralización de los huesos y hasta evita las infecciones de la vesícula. Algunos autores consideran que el de aceite de oliva, por su importancia es el cuarto alimento a nivel mundial, después del trigo, arroz y azúcar; debido a su excelente calidad nutritiva. Es uno de los pocos aceites que puede consumirse sin refinación previa (virgen). Grasas animales: En este grupo se incluyen la mantequilla, mantecas, sebos y aceites de animales marinos. En realidad la mayor parte de los aceites y grasas naturales son mezclas de triglicéridos que contienen una mezcla de ácidos grasos saturados e insaturados, recalcando que los que provienen de las plantas y de animales de sangre fría son más ricos en ácidos grasos insaturados. Según el número de ácidos grasos, se distinguen tres tipos de estos lípidos:

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Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

• Los monoglicéridos, que contienen una molécula de ácido graso. • Los diglicéridos, con dos moléculas de ácidos grasos. • Los triglicéridos, con tres moléculas de ácidos grasos.

O R C O CH2 HO CH CH2 HO 1-Monoacilglicerol R

O C O R C O CH2 O CH CH2 HO 1,2-Diacilglicerol ópticamente activo R R

O C O CH2 HO CH O C O CH2

1,3-Diacilglicerol ópticamente inactivo

1.6.3. Calidad de la grasa
La calidad de la grasa depende del contenido de ácidos grasos libres, humedad, color, olor y dureza. La grasa animal está sujeta a la oxidación y cuando ello ocurre se vuelve rancia, lo cual reduce su palatabilidad y puede ser causa de problemas nutricionales y digestivos. De manera que la grasa utilizada en la alimentación animal debe ser resistente a la oxidación, recomendándose adicionar antioxidantes como el tocoferol, ácido cítrico o BHT, entre otros, especialmente si el alimento no va a ser administrado totalmente y será almacenado por cierto tiempo. Los ácidos grasos comunes encontrados en los lípidos de plantas varían entre C12 - C18. El punto de fusión determina si el triglicérido tiene consistencia líquida o sólida a temperatura ambiente. El punto de fusión depende principalmente del grado de insaturación y en menor grado por la longitud de la cadena de los ácidos grasos. Los triglicéridos de plantas típicamente contienen entre 70 a 80% de ácidos grasos insaturados y tienden a quedarse en un estado líquido (aceites) a temperatura ambiente. Por otro lado, las grasas de origen animal contienen 4050% de ácidos grasos saturadas y tienden a quedarse en un estado sólido (grasas o sebos).

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Química Orgánica III

Cuadro N° 1.6. Ácidos grasos comunes encontrados en aceites y grasas Ácidos Punto Notación Fusión abreviada (oC) (C14 : 0) (C16 : 0) (C18 : 0) (C16 : 1) (C18 : 1) (C18 : 2) (C18 : 3) 54 63 70 61 13 -5 -11

Estructura CH3-(CH2)12-COOH Ácido

Saturados No Saturados

Mirístico CH3-(CH2) 14-COOH Ácido Palmítico CH3-(CH2) 16-COOH Ácido Esteárico CH3-(CH2) 5-CH=CH-(CH2)7 -COOH Ácido Palmitoleico CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-COOH Ácido Oleico CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)7-COOH Ácido Linoleico CH3-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2) 7-COOH Ácido Linolénico

Cuadro N° 1.7. Composición de ácidos grasos en aceites y grasas6
Fuente Sebo de res Manteca de cerdo Humana Bacalao* Maíz Oliva Palma Soya Sacha inchi Linaza Laúrico 0,2% 0% 0% 0% 0% 0-1% 0% 0,2 % 0% 0% Mirístico 2-3% 1% 1% 2-6% 1% 0-2% 0% 0,5% 0% 0,2% Palmítico 25-30% 25-30% 27% 7-14% 10% 7-20% 1-6 6-11% 3,9% 5-9% Esteárico 21-26 12-16% 8% 0-1% 3% 1-3% 32-47 3-6% 2,7% 4-7% Oleico 39-42 41-51% 48% 25-31% 50% 53-86% 40-52 39-66% 8,5% 4-13 Linoleico 2% 3-8% 10% 0% 34% 4-22% 2-11 17-38% 33% 8-29 Linolénico 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0 2-10% 51,2% 45-67

El aceite de hígado de bacalao contiene 25-32% de EPA y 10-20% de DHA.

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1.6.4. Química de los aceites y grasas
A. Reacciones de adición Casi todos los aceites y grasas contienen en su estructura ácidos grasos no saturados. Debido a la presencia de los dobles enlaces C=C en estas estructuras, los aceites y grasas sufren reacciones de adición electrofílica característica de los alquenos. Las reacciones más importantes son la adición de halógenos y la hidrogenación catalítica.

C

C

+ X2

C X
Ni (Raney)

C X

C

C

+ H2

C H

C H

P, T
Hidrogenación

El hidrógeno se adiciona a los dobles enlaces de grasas y aceites en presencia de un catalizador metálico como el Pt, Pd o Níquel (Raney), produciendo glicéridos con más alto grado de saturación. Consideremos la hidrogenación del siguiente aceite, un posible componente del aceite de soya.
O
CH2OC(CH2)7CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH3

O
CH2OC(CH2)7CH2CH2CH2CH2CH2(CH2)4CH3

O
CHOC(CH2)7CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH3 H2/presión Ni (raney)

O
CHOC(CH2)7CH2CH2CH2CH2CH2(CH2)4CH3

O
CH2OC(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3 Un aceite vegetal (líquido a 25 oC) 1,2-dilinoleil-3-oleilglicerol

O
CH2OC(CH2)7CH2CH2(CH2)7CH3 Una grasa (sólido a 25 oC) triolína u oleína

Esta reacción general se usa en la producción de mantecas vegetales y margarina. Las mantecas vegetales para cocinar y la margarina difieren de la manteca de cerdo y la mantequilla en cuanto a que se derivan de aceites vegetales, mientras que la manteca de cerdo y la mantequilla son grasas animales naturales.
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Química Orgánica III

La producción de manteca vegetal o margarina, implica la hidrogenación parcial aceites vegetales (líquidos a 25 °C) en presencia de un catalizador (por lo general níquel Raney) hasta que se alcanza la consistencia deseada. El proceso de hidrogenación deja algunas insaturaciones para obtener un producto suave y de bajo punto de fusión. La hidrogenación completa (como en el ejemplo) produciría una grasa dura y quebradiza y de poca utilidad comercial. En la manufactura de margarina, estos aceites vegetales parcialmente hidrogenados (que suelen ser aceites de soya, maíz y cártamo) se mezclan con agua, sal y leche seca sin grasa. Se agregan otros aceites para conseguir la consistencia y homogeneidad deseadas. Se incorporan vitaminas, en especial vitamina A, D, E, B2, minerales (calcio) junto con saborizantes y colorantes artificiales. Los saborizantes más comunes que caracterizan a la mantequilla son el diacetilo y el metilacetilcarbinol.

O
CH3 C

O
C CH3 CH3

OH
CH

O
C CH3

Diacetilo butadiona

Metilacetilcarbinol 3-hidroxi-2-butanona

B. Reacciones de oxidación b.1. Enranciamiento. Las grasas y aceites, cuando se exponen al aire, tienden a oxidarse o hidrolizarse con producción de ácidos carboxílicos volátiles y, por tanto, responsables de los olores y sabores desagradables que produce este proceso. El proceso llamado enranciamiento hace que la manteca de cerdo, mantecas vegetales, mantequilla, margarina, aceites para cocinar y la leche (por lo general las que contienen restos de ácidos grasos insaturados) adquieran un sabor desagradable y no se puedan usar. b.1.1. Enranciamiento oxidativo7: Se debe a la oxidación de los dobles enlaces C=C de los ácidos grasos insaturados constituyentes de los aceites y grasas con formación de peróxidos o hidroperóxidos que posteriormente se polimerizan y descomponen dando origen a la formación de aldehídos, cetonas y ácidos de menor peso molecular, entre ellos el aldehído epihidrinal. Este proceso es acelerado en presencia de la luz, calor, humedad, otros ácidos grasos libres y ciertos catalizadores inorgánicos como las sales de hierro y cobre. Las grasas que han experimentado oxidación son de sabor y olor desagradable y parecen ser ligeramente tóxicas para algunos individuos. El enranciamiento oxidativo, además destruye las vitaminas liposolubles, particularmente las vitaminas A y E (tocoferoles).

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b.1.2. Enranciamiento hidrolítico: Una o más de las unidades de éster del triacilglicerol se hidrolizan al ácido original. Estas reacciones se deben a la acción de enzimas lipolíticas (lipasas) presentes en el producto o producida por ciertos organismos. A muchos productos comestibles que contienen grasas y aceites se les agregan antioxidantes para retardar el enranciamiento. 1.6.4.1. Saponificación El término saponificación proviene del latín saponis que significa jabón. El jabón se fabrica por hidrólisis básica o alcalina de las grasas por un mecanismo de sustitución acil-nucleofílica. Cuando se hidroliza la grasa con NaOH en caliente, se obtiene glicerina y las correspondientes sales sódicas de los ácidos grasos. Estas sales es lo que conocemos como jabón sódico (duro). Si la hidrólisis se lleva a cabo con KOH en caliente se obtiene jabón potásico (blando).
O O O O O
Tripalmitina

CH2 3 NaOH(ac) CH CH2 ∆
Palmitato de sodio Jabón sódico

O ONa

HO CH2

+

HO CH HO CH2

O

Los jabones en el agua forman una dispersión opaca de micelas, agregados moleculares de entre 100 - 200 unidades moleculares de jabón, con sus cabezas polares (parte hidrofílica) orientadas hacia afuera de la micela y con sus “colas” de naturaleza hidrofóbica hacia el interior de la misma. El mecanismo de acción de los jabones en la limpieza ha sido tema de varias teorías. Según la teoría de McBain, los jabones, en solución acuosa, existen en forma de electrolitos coloidales (micelas). Estas micelas tienen un papel muy importante en la eliminación de la suciedad en el lavado y en mantener en suspensión las partículas de mugre debido a un mecanismo de interacciones hidrofóbicas e hidrofílicas. Por las fuerzas de dispersión de London (interacciones hidrofóbicas) dispersa la grasa dentro del agua y por enlaces puente de hidrógeno se estabiliza dentro de la misma.

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Química Orgánica III

O R
Cadena hidrocarbonada larga, no polar, soluble en grasas y aceites e insoluble en agua. Extremo "hidrofóbico"

CO Na+
Extremo polar, soluble en agua e insoluble en grasas y aceites Extremo "hidrofílico"

-

Figura N° 1.4. El jabón.

COO ,Na Na , OOC
+-

-

+

COO ,Na

-

+

Na , OOC

+-

Grasa

COO ,Na

-

+

Na , OOC COO ,Na
+

+-

COO ,Na

-

+

Figura N° 1.5. Micela de jabón

En las aguas duras los jabones ordinarios reaccionan y forman los jabones de calcio y magnesio. Estas sales de metales divalentes forman los grumos que flotan en el agua jabonosa de las máquinas lavadoras, en las tinas de baño, etc. Al agregar el jabón al agua dura, las sales de calcio y de magnesio que forman la dureza son precipitadas y consumen jabón antes de que éste se incorpore a la solución para producir la concentración requerida por el lavado.
O ONa
O ONa

Ca2+
(ac)
Mg (ac)
2+

O O
O O

- 2 Ca(s) + Na
- 2Mg(s) + Na

1+ (ac)

1+ (ac)

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Mecanismo de acción del jabón Examinemos más de cerca lo que está ocurriendo en una solución de jabón, desde un punto de vista molecular. Conforme un jabón se disuelve en agua, las moléculas se orientan sobre la superficie del agua con el extremo iónico sumergido y la cadena de hidrocarburo no polar flotando arriba de la superficie como una boya en el océano. De esta manera, la molécula de jabón satisface sus características de solubilidad opuestas -el extremo hidrofílico soluble en agua está en el agua y el extremo hidrofóbico no polar no está en contacto con la misma. Esta orientación molecular reduce la tensión superficial del agua. La superficie líquida ya no está compuesta de moléculas de agua fuertemente asociadas y ligadas por puentes de hidrógeno, sino de cadenas de hidrocarburo no polares y no asociadas, un poco como la gasolina. Esto proporciona al agua una mejor capacidad de humectación y le permite extenderse y penetrar en las telas en lugar de agruparse en gotas sobre la superficie. Se suelen agregar jabones o detergentes a los aerosoles de herbicidas y plaguicidas para ayudar a emulsionar el ingrediente activo en el vehículo acuoso y favorecer una mejor distribución de la solución sobre las hojas de las plantas tratadas. ¿Qué ocurre con las moléculas de jabón para las cuales no hay espacio en la superficie del agua? Ellas tienen que orientarse bajo la superficie de tal modo que las porciones hidrofóbicas de las moléculas tengan un contacto mínimo con el agua. Las moléculas de jabón consiguen esto agrupándose en conglomerados tridimensionales en los cuales las cadenas hidrocarbonadas no polares llenan el interior del conglomerado y los extremos iónicos solubles en agua constituyen la superficie exterior. Estos conglomerados moleculares reciben el nombre de micelas. Las características de solubilidad de las moléculas de jabón se satisfacen en cuanto a que todas las cadenas hidrocarbonadas están agrupadas lejos del agua (un núcleo hidrofóbico) y las porciones iónicas están en contacto con la misma (figura 1.4). Si una prenda sucia se sumerge en el agua, las películas no polares de aceite se sueltan y se disuelven en los centros no polares de las micelas. Las micelas permanecen en dispersión coloidal en el agua, sin mostrar tendencia a coagular porque existe una repulsión iónica entre sus superficies externas cargadas. En esta forma, las películas de aceite se eliminan por lavado en forma de gotitas de aceite finamente dispersadas.

1.6.4.2. Industria del jabón Los jabones para tocador, se elaboran por un proceso de saponificación, además de recibir una serie de tratamientos con los cuales se persigue mejorar su aspecto. Para obtener un producto de calidad, se requiere que las materias primas sean de
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Química Orgánica III

primera calidad, además de producir la neutralización completa. Estos jabones no llevan materiales de relleno y deberán producir una buena y abundante espuma, de desgaste lento y que su color no se aclare por efectos de la luz. Los jabones transparentes se producen por la adición de sustancias de bajo punto de solidificación que impide la normal cristalización. Estos son el alcohol etílico, la sacarosa, K2CO3, NaCl, colofonia y glicerina. Se utiliza el alcohol desnaturalizado para no darle opacidad, y al 96%, mezclado con glicerina, azúcar. La cantidad de glicerina no será más del 5% del peso total de las materias primas y el azúcar debe estar en una disolución acuosa al 50%. La cantidad exacta de alcohol favorece la eliminación de burbujas de aire, produciendo un jabón mas duro y de mejor calidad. Las grasas utilizadas son: aceite de coco, de ricino, sebo, palma, palmiste, etc., cualquiera de estas desacidificada por lavado con NaOH y NaCl. El agua debe ser desionizada y no contener metales térreos o alcalino térreos, ya que interfieren en la transparencia. Obtención de grasa - sebo El sebo es obtenido del ganado vacuno (grasa animal). Dicha grasa se encuentra con desperdicios de carne y otras impurezas. Se puede extraer caseramente según el siguiente procedimiento: 1. Por ejemplo, conseguir 2 kg de sebo de vaca y mecánicamente separar todas las impurezas. La grasa no debe tener olor (no debe ser guardada), debe ser de buena calidad (blanca) y prácticamente debe estar pura. 2. Calentar la materia prima en una olla hasta observar la fusión del sebo. Este proceso es como si estuviera cocinando "chicharrones". 3. Decantar y/o filtrar rápidamente a través de una tela porosa (popelinas) a otra olla que contiene 2 litros de agua, 2 cucharadas de sal y 1 sobre de alumbre (15 gramos). 4. Calentar a ebullición por 5 minutos. 5. Dejar enfriar 24 horas y separar la grasa sólida que se encuentra en la superficie. La grasa es purificada por decantación y/o filtración, para este procedimiento es necesario calentar la grasa hasta obtener el estado liquido, después con un sifón se puede separar la fase acuosa, a continuación filtrar (tela porosa) que retiene los desechos sólidos.

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Deodorizado Para preparar jabones perfumados, se hierven por unos 10 minutos: 3 kg de grasa con 3 kg de agua que contenga 30 g de sal común y 13 g de alumbre en polvo. Dejar enfriar a temperatura ambiente (hasta que solidifique la grasa) y separarla. Para conservar la grasa, se hecha lejía fuerte en un tonel hasta ocupar la mitad de éste y se le van añadiendo todos los residuos de grasas que se disponga, la mezcla debe agitarse una vez por semana. Blanqueado Un proceso de blanqueado simple consiste en lavar la grasa con una solución de NaOH 3% a 45 °C, tratando de mezclarlo por unos minutos. Evitar la fusión de la grasa. Escurrir la solución de soda con una tela porosa y lavar en la misma tela con agua desionizada. Un proceso de blanqueamiento más eficiente es el tratamiento de una grasa o aceite con carbón activado, tierra diatomeas, arcillas acidificadas o no-acidificadas, o cualquier agente que quite cuerpos de color y algunos olores del aceite o grasa. El blanqueamiento implica un colado mecánico de aceites irrefinados a través de filtros de placa y marco con un medio filtrador arcilloso y de tierra que blanquea. El procedimiento blanqueador usa filtros de papel o de capa de la tierra de diatomeas que retira los componentes suspendidos y entrega un aceite más uniforme menos coloreado. El origen del jabón se remonta a la antiguedad. El jabón se preparó durante más de dos mil años mezclando cenizas de fogata, que son muy alcalinas, con sebo y agua. En la actualidad, el jabón se elabora a través de dos procesos. En el proceso de hervido, o de paila, se funden hasta 50 toneladas de grasa clarificada en tanques de acero de tres pisos de altura y luego se les inyecta vapor de agua y solución de hidróxido de sodio. Después de la saponificación, se agrega una salmuera para precipitar el jabón, el cual forma una capa superior pastosa. El jabón se separa luego, se purifica y se corta en barras o escamas. El glicerol, que se usa en las industrias de plásticos y explosivos, se recupera de la capa inferior, la solución acuosa de sal. El proceso continuo moderno de fabricación de jabón comprende la hidrólisis acuosa a alta temperatura de grasas y aceites a ácidos grasos y glicerol. Los ácidos grasos se destilan al vacío, se mezclan en proporciones específicas y se neutralizan con álcali para formar el jabón. El sebo y el aceite de coco suelen ser los glicéridos iniciales que se usan en la industria jabonera. El sebo se clarifica calentándolo para producir un líquido. El material proteínico no fundido se elimina por filtración; el material fundido se conoce como lardo. El sebo o lardo produce un jabón que limpia bien, pero es lento para hacer espuma. Los jabones de aceite de coco hacen mejor espuma, de modo que se suele incluir algo de aceite de coco en el material lípido que se va a saponificar. También se pueden agregar tintes, perfumes, desinfectantes y desodorantes a los jabones para la higiene corporal.
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Química Orgánica III

Los jabones de servicio pesado para lavado a mano pueden contener polvos de fregar, arena o piedra pómez volcánica para conseguir un efecto abrasivo. El glicerol confiere transparencia a los jabones en barra, mientras que el aire que se introduce por batido en el jabón le permite flotar. La crema de afeitar se hace con sales de potasio de ácidos grasos dispersadas coloidalmente para formar una espuma.

1.6.5. Análisis de los aceites y grasas
A. Índice de saponificación (I.S.) El índice de saponificación es la cantidad total de álcali necesaria para hidrolizar el éster y neutralizar el ácido libre contenido en una cantidad definida de muestra de aceite o grasa. Se expresa como los miligramos de hidróxido de potasio (KOH) requerido para ambos procesos, por gramo de muestra. Se denomina índice de éster a los miligramos de KOH necesarios para hidrolizar el triglicérido contenido en un gramo de muestra.

# eq-g grasa = #eq-g KOH
m
I.S. = (mg) (mg) (mg) m +m total KOH éster KOH neutralizar = (g) (g) m m muestra muestra KOH

I.S. = I.A + I.éster
m
I.éster = KOH (mg) hidrólisis del éster (g) m muestra

I.A.: Índice de acidez

Recordar
I.A. =

m

KOH

(mg) neutralizar (g) m muestra

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Cuadro N° 1.8. Índice de saponificación expresado como gramos de NaOH para la saponificación de un gramo de grasa. Grasa Palma Sebo Coco Aceite de ricino Palmiste Aceite de oliva Aceite de jojoba Cera de abeja I. S. 0,14 g NaOH / g grasa 0,14 g NaOH / g grasa 0,18 g NaOH / g grasa 0,13 g NaOH / g grasa 0,18 g NaOH / g grasa 0,13 g NaOH / g grasa 0,07 g NaOH / g grasa 0,07 g NaOH / g grasa

Puesto que un gramo de una grasa de alta masa molecular tiene menos moléculas que un gramo de una de baja masa molecular, la masa del KOH que se necesita para la saponificación será menor en la grasa de masa molecular alta. Es decir, las grasas y aceites de masa molecular elevada tienen índices de saponificación más bajos que las de masa molecular baja.

B. Índice de yodo
El índice de yodo es una medida del grado de insaturación en aceites y grasas; se expresa como el número de gramos de yodo que se adicionan a las insaturaciones contenidas en 100 gramos de aceite o grasa sujeto a evaluación. Cuanto mayor es el número de dobles enlaces en una grasa, mayor resulta ser el índice de yodo. Por tanto, los índices de yodo altos indican un elevado grado de insaturación, y probablemente el análisis visual nos confirmará que la muestra analizada es un aceite o una grasa semisólida (a 25 °C); en tanto que, los índices de yodo bajos muestran bajo grado de insaturación y la consistencia de la muestra debe ser la de una grasa sólida (a 25 °C) o por lo menos de mayor grado de dureza comparado con los que tienen elevado índice de yodo.

C. Grado de acidez
El grado de acidez nos expresa el contenido porcentual de ácidos grasos libres presentes en nuestra muestra. En los aceites vegetales se expresa como si todos los ácidos libres fueran ácido oleico (C17H33COOH). Sólo en casos particulares, según la procedencia de la grasa, se expresa referida a ácido palmítico, ácido laúrico u otros. Salvo que se indique otra cosa, la acidez de un aceite vegetal se expresa en gramos de ácido oleico por cien gramos de grasa (% m/m). Los ácidos grasos se liberan cuando el aceite es defectuoso por causa de una plaga o enfermedad o bien se ha maltratado durante la recolección, extracción y/o transporte, por tanto, un mayor grado de acidez significa mayor deterioro de los aceites. El grado de acidez se expresa de la siguiente forma:
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Química Orgánica III

# eq-g ácido = # eq-g KOH m
ac. oleico ac. oleico

m x

muestra muestra

m.eq mac.oleico m
muestra

masa

x

100 xV =N KOH 100 KOH

x100%= m.eq x ac.oleico

100 x N KOH x VKOH (mL) 1000 x m
muestra

KOH

x

KOH

muestra

G.A. (% ac. Oleico) = 28,2 x VKOH x NKOH / mmuestra
Donde: VKOH: volumen en mL de disolución etanólica de KOH consumido en la titulación. NKOH: normalidad de la disolución de KOH. mmuestra: masa en gramos de muestra.

Según la American Oil Chemists’ Society, AOCS, el grado de acidez y/o el índice de acidez se determina de la siguiente manera: Pesar 28,2 g (o 56,4 g en acidez inferior a 0,2% y 7,05 g, en acidez superior a 1%) de aceite o grasa fundida y adicionar 50 mL de etanol 95%, neutralizado y caliente y 2 mL de solución de fenolftaleína a1 1%. Titular bajo agitación vigorosa con NaOH N/10 hasta el primer color rosado permanente de igual intensidad que el etanol neutralizado (blanco) antes de agregarlo a la muestra. Cada mL de NaOH N/10 equivale a 0,0282 g de ácido oleico; el índice de acidez se debe determinar a partir del volumen de base consumido; los miligramos de KOH necesarios para neutralizar un gramo de aceite o grasas. En aceites y grasas comestibles se permite una acidez hasta de 1% en ácido oleico; excepto en los aceites de oliva y de coco, en que puede alcanzar hasta 1,5%.

87

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

D. Otras características Entre otras características asociadas a los aceites y grasas, relacionadas con los ácidos grasos contenidos tenemos: El Título es una medida del punto de solidificación de la mezcla de ácidos grasos presentes en un aceite o grasa. La muestra es enfriada para que solidifique hasta que llega a un punto en el que la temperatura permanece constante por 30 segundos, y luego comienza a aumentar. El título es la temperatura más alta indicada por el termómetro durante ese incremento. La rancidez de un aceite o grasa implica los procesos de descomposición que destruye los dobles enlaces por oxidación, formando ácidos de peso molecular más bajo, produce a la larga un descenso en el índice de yodo y un aumento en los índices de acidez, saponificación y refracción y del peso específico. Los mecanismos de la rancidez han sido ampliamente estudiados y existen al menos tres vías más comunes de enranciarse: • Activación de radicales libres y peroxidación. • Hidrólisis por la presencia de agua. • Por medio de microorganismos. La Rancidez Oxidativa, corresponde a una oxidación de ácidos grasos no saturados al producirse la oxidación de los enlaces dobles ante un almacenamiento no apropiado, donde el oxígeno del aire y la luz juegan un rol determinante en este tipo de oxidación. La Rancidez cetónica, corresponde a la oxidación de ácidos grasos saturados de bajo peso molecular por acción de hongos y bacterias con desprendimiento de CO2 con olor y sabor frutal. La Rancidez Biológica, como lo indica su nombre es la acción de microorganismos, hongos y levaduras dando origen a la hidrólisis o lipólisis. La materia insaponificable incluye a aquellas sustancias encontradas, normalmente, disueltas en las grasas o aceites que no pueden ser saponificadas por el tratamiento usual con sosa o potasa cáustica, pero que son solubles en los solventes ordinarios de aceites y grasas. El color, Método Lovibond, este método determina el color por comparación entre el color de la luz transmitida a través de un determinado espesor de grasa o aceite líquido (normalmente 5 ¼ pulgadas) y el color de la luz originada por la misma fuente, transmitida a través de estándares de vidrio coloreado. La escala del Lovibond Tintometer consiste en lecturas en el color rojo, el amarillo, el azul y el neutro, aunque las lecturas en el rojo y en el amarillo son las más usadas. Este método es el estándar internacionalmente aceptado para la medición del color en aceites y grasas vegetales y animales.
88

Química Orgánica III

La cromatografía gas-líquido permite caracterizar los aceites y grasas. El procedimiento consiste en convertirlos en ésteres metílicos de los ácidos grasos. Luego éstos son analizados por cromatografía gas-líquido de modo que se determine la composición en masa de los ácidos grasos.

1.7. CERAS
Son ésteres de ácidos grasos de cadena larga con alcoholes también de cadena larga. En general son sólidos que se ablandan y funden a temperaturas moderadas, solubles en solventes de baja polaridad (hexano, éter, etc.), insolubles en agua y no mojables; presentan un brillo típico “céreo”. Todas las funciones que realizan están relacionadas con su impermeabilidad al agua y con su consistencia firme. Se encuentran en las plumas de las aves para evitar que se mojen, en la piel y en el pelo de muchos animales, en la masa cérea de la cabeza de los cachalotes (espermaceti) y otros animales (hasta 3 toneladas de cera por cada animal), las hojas, frutos (manzanas), están cubiertas de una capa cérea protectora que las protegen de la evaporación. Una de las ceras más conocidas, el palmitato de miricilo, es componente de la cera que segregan las abejas para confeccionar su panal. CH3(CH2)14COOCH2(CH2)28CH3 palmitato de micirilo (de la cera de abejas) CH3(CH2)24COOCH2(CH2)30CH3 cerotato de micirilo (en la cera carnauba) CH3(CH2)14COOCH2(CH2)14CH3 palmitato de cetilo (en la esperma de ballena) Las ceras naturales son mezclas de diversos ésteres lineales de ácidos y alcoholes de cadena larga y alcoholes libres. En algunas también se encuentran alcanos de cadena larga. Los ácidos grasos de las ceras son saturados de 16 a 36 carbonos, los alcoholes son primarios, lineales y saturados de 26 a 34 carbonos. En muchos casos el ácido graso y el alcohol tienen la misma longitud, lo que sugiere una ruta biosintética común. Las ceras son estables, saponifican con NaOH, dando la sal sódica, que es soluble en el agua, y el alcohol largo soluble en éter. Por ejemplo, la cera de abejas es el material que las abejas usan para construir sus panales. Es producida por las abejas melíferas jóvenes que la segregan como liquido a través de sus glándulas cereras. Al contacto con el aire, la cera se endurece y forma pequeñas escamillas de cera en la parte inferior de la abeja. Aproximadamente un millón de estas escamillas representan un kilo de cera de abejas. Las abejas la usan para construir los alvéolos hexagonales de sus panales, ya estructurados son rígidos y eficientes. Usan estos alvéolos para conservar la miel y el polen; la reina deposita en ellos sus huevos y las nuevas abejas se crían en su interior. La cera es producida por todas las especies de abejas melíferas, aunque las ceras producidas por diferentes especies de abejas tienen propiedades químicas y físicas ligeramente diferentes.
89

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

La cera de abeja tiene muchos usos tradicionales. En algunos países es utilizada en la fabricación de pequeños adornos de metal por medio del método de la cera fundida. Es ampliamente usada como agente impermeabilizante para la madera y el cuero y para el refuerzo de hilos. Es usada como ingrediente para ungüentos, medicinas, jabones y betunes. Las industrias de cosméticos y farmacéuticas son los principales consumidores, representando el 70% del mercado mundial y utilizan cera de primera clase que no puede ser sobrecalentada. Su precio oscila entre 4 y 8 dólares americanos por kilogramo.
Figura N° 1.6. Estrategias post-instruccionales para el repaso de cloruros de ácido

RULETA RUSA

Si deseas repasar las síntesis y reacciones más importantes de los cloruros de ácido lo puedes hacer en tu grupo de trabajo y, como jugando a la ruleta rusa, comenta cómo se dan las 11 conversiones.

90

Química Orgánica III

Cuadro N° 1.9. Resumen de cloruros de ácido Reacciones de cloruros de ácido

O
Preparación

SOCl 2 / ∆ R C o PCl 3

O

R

C OH

+
Cl

SO2 + HCl o H3PO3

O
Hidrólisis

H2O

O R C OH

R

C Cl
O

+
O

HCl

R1 OH

Alcohólisis

R

C Cl

R

C

+
OR1

HCl

O
Aminólisis

R1

NH2

O R C NH

R

C Cl
O NH3

+

HCl R1

O R C

Amonólisis

R

C Cl

+
NH2

HCl

91

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

Cuadro N° 1.10. Resumen de reacciones de cloruros de ácido Reacciones de cloruros de ácido

O
Formación de anhídridos

O R C Cl

O

R
N

C O

+

R

C OH

+

HCl

R

C O

Reducción a aldehídos

O R C Cl

LiAlH(t-BuO) 3

O R C H

o Rosenmund

O
Reducción a cetonas

Organocadmio o Corey-House

O R C R1
OH

R

C Cl

Reducción a alcoholes terciarios

O R C Cl

Reactivo de Grignard

R

C R2

R1

O
Acilación de Friedel-Crafts

O R C Cl

AlCl3

C R

+

+ HCl

92

Química Orgánica III

Figura N° 1.7. Estrategias post-instruccionales para el repaso de anhídridos

RULETA RUSA

Si deseas repasar las síntesis y reacciones más importantes de los anhídridos lo puedes hacer en tu grupo de trabajo y, como jugando a la ruleta rusa, comenta cómo se dan las 9 conversiones.

93

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

Cuadro N° 1.11. Resumen preparación de anhídridos Preparación de anhídridos
O O R
N

A partir de cloruros de ácido

O R C Cl

C O

+

R

C OH

+

HCl

R

C O

O C

O C OH
150 − 200 ºC

A partir de ácidos dicarbóxilicos

CH2 C O

n

CH2 C

n

O

+ H2O

OH
n=2o3

O

O O

Síntesis industrial CH3 C
OH

Fosfato de trietilo o AlPO4 CH

2

C H2O

O

CH3 C OH

O CH3 C O CH3 C O

700 oC

+

O

A partir de anhídrido acético

CH3 C CH3 C

O

O

O O

+

Δ

R R

C O

R C OH C

+

CH3-COOH
se separa por destilación

O

Cuadro N° 1.12. Resumen de reacciones de anhídridos Reacciones de anhídridos
O R C O R O R C O R C O O O O C O O

Hidrólisis

+

H2 O

R

C OH

Alcohólisis

+ R1 OH

R

C

+
OR1

R

C

OH

Aminólisis o amonólisis

R

C O

O

O

+ R1 - NH2

R

C

+
NH - R1

R

C

R

C O

OH

94

Química Orgánica III

Cuadro N° 1.13. Resumen de reacciones de anhídridos Reacciones de anhídridos

O
Reducción a alcoholes primarios

R

C O

1) LiAlH4 / éter 2) H2O / H
+

R

CH2 OH

R O

C O

Reducción a alcoholes terciarios

R

C O

1) R-.Mg-X/ éter 2) H2O / H O
+

R

CH2 OH

+ R-COO -,MgX+

R

C

O
Acilación de Friedel-Crafts

O

R R

C O C O

+

AlCl3

C R

OH

+

R

C O

95

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Figura N° 1.8. Estrategias post-instruccionales para el repaso de ésteres

RULETA RUSA

Si deseas repasar las síntesis y reacciones más importantes de los cloruros de ácido lo puedes hacer en tu grupo de trabajo y, como jugando a la ruleta rusa, comenta cómo se dan las 11 conversiones.

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Química Orgánica III

Cuadro N° 1.14. Resumen de preparación de ésteres Preparación de ésteres
O R C O R C O O

Alcohólisis de anhídridos (mecanismo I)

O

+ R1OH

R

C

+
OR1

R

C

OH

Alcohólisis de cloruros de ácido (mecanismo I) Esterificación por mecanismo II Sustitución acilnucleofílica

O R C Cl

R1OH

O R C

+
OR1

HCl

O R C

H+ / ∆

O R C

+
OH

R OH
1

+
OR1

H2O

Sin efecto estérico en el alcohol, ni en el ácido

O

H+ / ∆

O R C

Esterificación Sn1

R

C

OH

+ (CH3)3 COH

+ H2 O
O-C(CH3)3

Mecanismo vía carbocationes. Con alcohol bencílico el mecanismo también es Sn1

Esterificación vía iones acilio

O (CH3 )3 C C

H+ / ∆

O (CH3 )3 C C

+ CH 3CH2OH
OH

+
OCH2 CH3

H2O

Con efecto estérico en el ácido

Síntesis industrial de acetato de etilo

O R C H

Al (OC2H5)3 ZnCl2

O R C

+ H2O
OCH2CH3

97

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Cuadro N° 1.15. Resumen de reacciones de ésteres Reacciones de ésteres Hidrólisis por mecanismo II Sustitución acil-nucleofílica
O R C OR1

H+ / ∆

O R C

+

H2 O

+ R 1OH
OH

Sin efecto estérico en el alcohol, ni en el ácido

O

H+ / ∆

O R C

Hidrólisis Sn1

R

C

+ H 2O
O-C(CH3 )3

+ (CH3) 3COH
OH

Mecanismo vía carbocationes

O

hidrólisis vía iones acilio

(CH3)3 C C

+
OCH2 CH3

H 2O

H+ / ∆
(CH3 )3 C C

O OH

+ CH3 CH2OH

Reducción a alcoholes terciarios

O Reactivo de Grignard R C R

OH C R2 R1

OR 1

Reducción a alcoholes primarios

O R C

1) LiAlH4 / éter

+ OR1 2) H2O / H

R

CH2 OH

+ R1OH

98

Química Orgánica III

Figura N° 1.9. Estrategias post-instruccionales para el repaso de amidas

RULETA RUSA

Si deseas repasar las síntesis y reacciones más importantes de los amidas lo puedes hacer en tu grupo de trabajo y, como jugando a la ruleta rusa, comenta cómo se dan las 9 conversiones.

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Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

Cuadro N° 1.16. Resumen de preparación de amidas Preparación de amidas
O

Alcohólisis de anhídridos (mecanismo I)

R

C O

O

O

+ R1 NH2

R

C

+
NH-R1

R

C

-

R

C O

O, NH3 -R1

+

Alcohólisis de cloruros de ácido (mecanismo I)

O R C Cl

R1NH 2

O R C

+

HCl

NH - R1
O R C NH2

Calcinación de sales de amonio

O R C

+
OH

1) NH 3

2) 180 - 200 ºC

+

H 2O

Síntesis de industrial de DMF

CH3 HN CH3

Rh / P

O H C N(CH3 )

+ CO

Mecanismo vía carbocationes

100

Química Orgánica III

Cuadro N° 1.17. Resumen de reacciones de amidas Reacciones de amidas Hidrólisis ácida por mecanismo II Sustitución acil-nucleofílica

O R C NH2

H+ / ∆

O R C OH

+

H2 O

+ R1 NH3 +

O
Hidrólisis básica Mecanismo III

R C

+
NH2

NaOH

H2O ∆

O R C

+ R 1NH2
ONa

Transposición de Hofmann

O R C NH2

Br2
NaOH

R

NH2

2+ CO3 + Br + H2 O

O

Reducción a amina

R

C NH2

1) LiAlH 4 2) H+ / H 2O

R

CH2

NH2

O

Deshidratación

R

C NH2

P4 O10 200 °C

R

C

N

+ H2O

101

102

Figura N° 1.10. Mapa mental sobre derivados de ácidos

Hidrólisis

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Química Orgánica III

QUÍMICA TECNOLÓGICA
POLIETILENTEREFTALATO (PET)8
En inicios del presente milenio, principalmente en lo referido al envasado en botellas y frascos, se ha desarrollado vertiginosamente el uso del Polietilentereftalato (PET), material que viene desplazando al vidrio y al PVC en el mercado de envases. Su origen se remonta a comienzos de 1940. La versatilidad en los usos del PET (Polietilentereftalato) ha abierto mercados que se consideraban exclusivos para envases metálicos o de vidrio. Se le usa para fabricar recipientes para el uso en el hogar (botellas de bebidas gaseosas, salsas, conservas, café, miel, productos de limpieza, contenedores de granos o para hacer floreros y otros objetos de ornato). Por si no es suficiente, nos vestimos con PET: Las fibras de PET, el dracón, se utilizan en telas tejidas e hilos para confeccionar una gran variedad de prendas de vestir. Igualmente, pueden fabricarse cuerdas de cinturones de seguridad, cintas de embalaje, como refuerzo de neumáticos y mangueras, y para otros fines. Las películas de PET se usan también para producir tarjetas de circuito impreso y membranas de conectores. Ambos elementos se emplean en la industria de las telecomunicaciones, en computadoras, aparatos electrónicos, de iluminación y cintas magnéticas. Otra oportunidad que surge con el manejo de PET es la fabricación de tapones para la extensa variedad de envases que se fabrican con este material. Es recomendado su uso para envases en la industria farmacéutica, de cosméticos y productos de limpieza del hogar e industria. Finalmente, el PET es la resina que presenta mayores condiciones para el reciclado. La reducción drástica de la energía utilizada en el transporte, la simpleza de las operaciones y las bajas temperaturas (entre 250 °C y 300 °C) a las cuales debe ser sometido el PET para ser reprocesado lo convierte en toda una industria emergente a nivel mundial y de gran desarrollo potencial en el Perú.

103

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QUÍMICA Y SALUD
EL ALAR EN LA MANZANA
En 1989 surgió una controversia por los restos de Alar (una amida) encontrados en las manzanas. El Alar es un regulador del crecimiento que se aplica a las manzanas para que permanezcan más tiempo en el árbol y se produzca una fruta de mayor calidad. El Alar en sí mismo no es peligroso, pero la sustancia que se forma cuando el Alar sufre la hidrólisis, llamada UDHM, que significa dimetilhidrazina asimétrica, parece ser cancerígena. La mayor preocupación por el nivel de UDHM en el zumo de manzana se centra en dos razones: • Primero. El proceso de conversión de la manzana en zumo implica procesos de calentamiento con lo que la velocidad de conversión del Alar en UDHM – como todas las hidrólisis de amidas– aumenta con la temperatura. • Segundo. Los niños pequeños consumen zumo de manzana en una cantidades considerables y tienen, por lo tanto, mayor riesgo que los adultos.

¿ES TODO LO NATURAL BUENO Y TODO LO SINTÉTICO MALO?
Existe la creencia muy difundida, especialmente en estos tiempos, que lo natural debe ser bueno para nosotros, en tanto, que lo sintético es pernicioso. A pesar de los muchos ejemplos que demuestran que los sintéticos en ciertos casos son maravillosos para nuestra salud y que han logrado aumentar nuestra esperanza de vida; la gente tiende a menospreciarlos y generar campañas de desprestigio con un conocimiento limitado de los hechos. Por ejemplo, el compuesto sintético Alar se comercializó como inhibidor de las enzimas que causan que las manzanas no terminen su maduración en la planta y así no se vean rojitas y apetecibles como se muestran en la figura. El Alar se degrada sobre la manzana en 1,1-dimetilhidrazina, la cual, a su vez se oxida a la N-nitrosodimetilamina, desafortunadamente con cierta actividad carcinogénica, generándose una opinión desfavorable en la comunidad ambientalista, quienes se olvidan que un solo champiñón común, corriente, natural y de gran consumo, contiene diez veces más 1,1-dimetilhidrazina que dos manzanas tratadas con alar.

104

Química Orgánica III

O HO O

H N N CH3 CH3 CH3 N CH3 NH2 CH3 N CH3 N O

LA TOXICIDAD DE LAS AMIDAS
Varían desde prácticamente inocuas, por ejemplo, las amidas de los ácidos grasos (como las amidas de los ácidos esteárico u oleico) hasta algunas amidas que han sido clasificadas por la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC) en el Grupo 2A (probable carcinógeno humano) o en el Grupo 2B (posible carcinógeno humano). Por ejemplo, para la acrilamida se han observado efectos neurológicos en el hombre y en animales. Se ha demostrado experimentalmente que la dimetilformamida y la dimetilacetamida producen lesiones hepáticas en los animales y los efectos teratogénicos de la formamida. El metabolismo de algunas amidas y la naturaleza de sus efectos tóxicos aún no se han explicado a nivel molecular o celular. Sin embargo, muchas amidas simples son probablemente, hidrolizadas por la acción de amidasas inespecíficas en el hígado y el ácido producido se excreta o se metaboliza a través de los mecanismos normales.

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QUÍMICA Y MEDIO AMBIENTE
LA BIOTECNOLOGÍA AMBIENTAL
La biotecnología ambiental ha surgido como una respuesta para la solución a muchos de los problemas de contaminación actual. En una primera aproximación, la biotecnología ambiental abarca cualquier aplicación destinada a reducir la contaminación, desde la utilización de microorganismos para la eliminación del CO2 ambiental y que por fotosíntesis su conversión en biocombustibles hasta el empleo de microorganismos para la absorción de substancias tóxicas (biorremediación), hasta procesos de lixiviación bacteriana para la recuperación de metales a partir de sus minerales. Sin los químicos quizás nunca hubiéramos llegado a comprender esta problemática y sin los biólogos probablemente las soluciones propuestas no serían tan amigables con nuestro medio ambiente. Un ejemplo claro de ello es el uso de la bacteria Thiobacillus ferooxidans en los procesos de extracción del cobre y oro. Esta bacteria se encuentra presente de manera natural en ciertos materiales que contienen azufre. Otras aplicaciones de la biotecnología ambiental es la introducción de los Biocarburantes producidos a partir de la biomasa, como los aceites, el azúcar de caña, las semillas de colza, el maíz, la paja y la madera; los residuos y desechos animales y agrícolas pueden transformarse en carburantes para el transporte; los Bioplásticos, la producción de materiales plásticos biodegradables a partir del almidón. Entre otras aplicaciones notables tenemos las Celdas de combustible, Nuevas tecnologías de alumbrado, turbinas de viento y paneles solares que están construidos con materiales producidos por la industria química. Las aspas de metal de las turbinas de viento han sido sustituidas por aspas de poliéster reforzado con fibra de vidrio para resistir las peores inclemencias meteorológicas. La sociedad suele considerar que todos los productos químicos fabricados por el hombre son malos, mientras que los naturales son buenos. Sólo por ser naturales no significa que sean buenos para la salud o el medio ambiente; ni al contrario, que los productos químicos sean malos por estar fabricados por el hombre. Además, hay que tener en cuenta todo el ciclo de vida de un producto (desde su creación hasta su destrucción) a la hora de considerar su impacto. ¿Alguna vez se ha planteado que el impacto del cultivo del algodón en el medio ambiente puede ser mayor que la fabricación de fibras sintéticas como el poliéster? La razón está en que el algodón necesita cantidades ingentes de agua, fertilizantes y pesticidas.

106

Química Orgánica III

Es fundamental potenciar las ciencias químicas a través de la investigación y el desarrollo para que podamos conservar un buen nivel de vida en armonía con el medio ambiente y la naturaleza. Se trata del mayor desafío de todas las ramas de la ciencia moderna, en especial las que se dedican al medio ambiente; la integración de la tecnología con la naturaleza y el ser humano. La biotecnología ambiental a través de sus múltiples aplicaciones ha demostrado actuar de manera benéfica, eficiente y costeable en la solución a problemas severos de contaminación y en el diseño de nuevas tecnologías que permiten optimizar procesos industriales (química verde) y disminuir simultáneamente la emisión de contaminantes al medio ambiente. En la actualidad, la mayoría de los consorcios biotecnológicos se encuentran enfocados en la búsqueda de nuevas propiedades naturales que permitan su aplicación en la generación de productos o en el diseño de microorganismos mediante técnicas genéticas que sean capaces de degradar todo tipo de compuestos. Muchos de los procesos industriales que se encuentran en desarrollo se fundamentan en recursos biotecnológicos eficientes, limpios y sustentables.

107

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

PROBLEMAS
EJERCICIO 1
Proponga el mecanismo de hidrólisis para aquella reacción donde se obtiene un producto ópticamente activo.

O CH3 C O C

CH3 H
KO H e

/Δ n ta ol

g /a

ua

H

2O

Δ
Acetato de (R)-(+)-1-feniletilo

/H +

EJERCICIO 2
Una muestra de aceite de pescado azul está formado por una mezcla de triglicérido de ácido clupanodónico (C22:5 ω-3), diglicérido de ácido clupanodónico y ácido clupanodónico libre. Una muestra de 24 gramos de este aceite de pescado azul se tituló a 25 °C con NaOH 0,24 N alcanzado el punto de equivalencia con la adición de 83 mL de NaOH para neutralizar el ácido libre. Una muestra de 12 g de aceite de pescado azul se sometió a reflujo con 100 mL de NaOH alcohólico 1N, durante 30 minutos. Se desarmó el equipo, se adicionó 5 gotas de fenoltaleína y se determinó el exceso de NaOH por retrovaloración consumiendo 130 mL de HCl 0,5 N. Determine: a) Índice de acidez. b) Índice de saponificación. c) Composición en masa del triglicérido en el aceite de pescado azul.

108

Química Orgánica III

EJERCICIO 3
Partiendo de benceno y los reactivos orgánicos alifáticos e inorgánicos necesarios, mostrar como sintetizar:

CH2

CH2

CH3

CH2
EJERCICIO 4

COOH

Diseñar una síntesis para el compuesto que se ajusta a la siguiente descripción: • La composición centesimal: C = 62,06%, H = 10,34%. • Carácter ácido: equivalente de neutralización = 116 g / eq - g NaOH. • Presenta actividad óptica. • Se puede obtener con buen rendimiento por carbonatación a partir del organomagnésico adecuado. • No se obtiene con buen rendimiento por cianuración del halogenuro de alquilo adecuado. • Se obtiene con buen rendimiento por carboxilación a partir del alqueno o alcohol adecuados. No emplee para la síntesis ninguno de los procedimientos anteriormente citados. Como materiales de partida puede utilizar cualquier reactivo de menos de 4 átomos de carbono.

EJERCICIO 5
Desarrollar el mecanismo de esterificación:
+

ácido acético + alcohol terc-butílico

H

Δ

acetato de terc-butilo

109

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

EJERCICIO 5
Proponer el mecanismo para la siguiente reacción de acilación.

O Cl
AlCl3

O

SUGERENCIAS DE SOLUCIÓN
SOLUCIÓN 1
Para obtener un producto ópticamente activo, no se debe romper ningún enlace del centro quiral y sólo ocurre si el mecanismo es de sustitución acil-nucleofílica, en medio básico.

O CH3 C O

CH3 H

O: CH3 C O H O

-

CH3 H

R

R

HO:

-

O CH3 C O H : O-

-

CH3 H CH3

O C

CH3 H

+
O

HO

R

110

Química Orgánica III

SOLUCIÓN 2

Ácido clupanodónico: C21H33-COOH:

M = 330
O CH2 CH O O C O C C21 H33 C21 H33

O CH2 CH O O C O C O CH2 O C C21 H33 CH2 OH C21 H33 C21 H33

Triglicérido de ácido cuplanodónico

Diglicérido de ácido cuplanodónico

M = 1028
a. Hallando el índice de acidez

M = 716

I.A. =

m (mg KOH)
g muestra

=

0,083x0,24 eq-g KOH 24 g muestra

x

56 100 mg KOH 1 eq-g KOH

I.A. = 46,6 mg KOH / g muestra
Hallando la composición de ácido libre en este aceite de pescado azul. # eq-g ácido libre = # eq-g NaOH

ácido (330 / 1) g / eq - g
m ácido = 6,6 g ?

= 0,083 L x

0,24 eq-g L

% ácido libre = 27,4 %

111

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b. Índice de saponificación (I.S.)

X
Triglicérido Diglicérido

wg (12 - 3,28 - w) g

Y

Á 7, 2

re lib do % ci 4

3,28 g

12 g aceite

Hallando el índice de éster (la saponificación propiamente dicha) # eq-g NaOH total = 0,1x1 eq-g = 0,1 eq-g Retrovaloración: # eq-g NaOH exceso = # eq-g HCl = 0,13x0,5 eq-g = 0,065 eq-g # eq-g NaOH sapon. = # eq-g total -


= (1 x 0,1 – 3,28/330 = 0, 025 eq-g NaOH

# eq-g ácido libre -

# eq-g NaOH (exc.)

– 0,5 x 0,130) eq-g

I. éster I. éster = 116,87 mg KOH / g muestra

I.S. = I. éster + I.A. = (116,87 + 46,6) mgKOH / g aceite c. Composición en masa del triglicérido en el aceite de pescado azul.



# eq-g NaOH sapon. = # eq-g triglicérido + # eq-g diglicérido

W = 4,18 g
112

Química Orgánica III

% triglicérido =

4,18 g 12 g

x 100%

% triglicérido = 34,8%

SOLUCIÓN 3
La secuencia de reacciones que permiten la conversión es:
O C O CH2 CH3 CH3OH BF3 CH3
Cl2 / Luz UV

O C

CH2 CH3

+

CH3 CH2

C Cl

AlCl3

CH2 CH2

CH3

CH2 CH2

CH3

O C

CH2 CH3

+ H3O
CH2 COOH

Zn / Hg NaCN Acetona / agua HCl(conc)

Δ

CH2 Cl

CH2 Cl

SOLUCIÓN 4
Análisis elemental del ácido carboxílico: C = 62,06%; H = 10,34% y O = 27,6% Sea la F.E. CXHYOZ:

En consecuencia:
F.E

Equivalente de neutralización = 116 g / eq-g > FM = 2 FE

113

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

Sólo dos ácidos cumplen la condición de actividad óptica:

CH3 CH2 CH CH2 COOH CH3
(I)

*

CH3 CH2 CH2 CH COOH CH3
(II)

*

Sólo la estructura II no se obtiene con buen rendimiento por sustitución Sn2 de halogenuros de alquilo con cianuro de sodio, debido a que se comenzaría con un halogenuro secundario y la eliminación sería una reacción competitiva debido a que el cianuro es una base relativamente fuerte. Por tanto, solo II cumple con las condiciones del problema. Por tanto, la síntesis solicitada es:
CH3 CH2 OH

PBr3

CH3

CH2

Br

Mg / éter anh. Reflujo

CH3

CH2

MgBr

O CH3 CH2 C H

1) CH3CH2MgBr
2) H2O / H
+

CH3 CH2 CH OH

CH3

CH3

CH2 CH CH3

OH

K 2 Cr2O7 / H

+

CH3

CH2

C CH3
OH

O

CH3 CH2 C

O

1) NaCN / acetona-agua

CH3
OH

2) H2O / H /∆
1) H2SO4 / ∆
2) H2 / Ni / P y T

+

CH3 CH2 C COOH CH3

CH3 CH2 C COOH CH3

CH3 CH2 CH COOH CH3

114

Química Orgánica III

SOLUCIÓN 5
Debido a que el alcohol terciario forma carbocationes relativamente estables, y por razones estéricas, el mecanismo desarrollado es Sn1.

O CH3 C OH

CH3

H+
Δ CH3 C

O O C(CH3 )3

+ CH3

C OH CH3

Mecanismo de reacción:

CH3 CH3 C OH CH3 CH3 CH3 C O C O H CH3

CH3

CH3

+ H+

CH3 C OH2 CH3

+ Lenta

CH3 C

+

CH3 CH3 CH3 C CH3 O C O CH3

+

-H

+

CH3

NOTAS
1

Tomado de: http://www.nap.edu/readingroom/books/biomems/mbender.html Referencia: Primo Yúfera. Citado 22 de abril de 2009. Disponible en http://www.galeon.com/cheko/aplica.html http://profesionseg.blogspot.com/2007/12/usos-de-las-amidas.html Imagen tomada de: http://www.arikah.net/enciclopedia-espanola/Grasa Referencia: Morrison y Boyd (1990). Química Orgánica (Quinta edición). Morrison y Boyd. Editorial Addison-Wesley Iberamericana. Wilmington, Delavare-USA. http://es.wikipedia.org/wiki/Enranciamiento http://www.ramonananos.com/blog/2006/07/novapet-innovacion-en-pet-para-envases.html

2

3

4

5

6

7

8

115

CAPÍTULO II

Carbaniones

George Wittig1. Químico alemán nació en Berlín en 1897. Estudió en las universidades de Tubinga y Marburgo, y se doctoró en esta última en 1926. Enseñó en la Universidad Técnica de Brunswick desde 1932, en la de Friburgo a partir de 1937, en el Instituto de Física de Tubinga desde 1944 y en Heidelberg donde ocupó la cátedra de química orgánica desde 1956 hasta su jubilación. En 1979 fue galardonado con el premio Nobel de Química, compartido con el estadounidense Herbert Ch. Brown, por la realización de los llamados “reactivos de Wittig”, empleados en un método de olefinación inventado por él, que consiste en la reacción de los compuestos carbonílicos con los fosforanos, es decir, una nueva vía para unir el carbono y el fósforo que permite nuevas posibilidades para sintetizar las sustancias biológicamente activas. Murió en Heidelberg en 1987.

2.1. INTRODUCCIÓN
En el capítulo correspondiente se hace hincapié a una característica importante de los aldehídos y cetonas: las reacciones de adición nucleofílica. En este capítulo nos centraremos en otro rasgo igualmente importante de esta familia de compuestos: la peculiar acidez de sus hidrógenos α. Esta característica permite a los aldehídos y cetonas actuar como nucleófilos al formar carbaniones α, estabilizados por resonancia. Las reacciones más útiles de estos carbaniones implican ataques nucleofílicos a grupos carbonílicos en los que se forman nuevos enlaces carbono-carbono entre el carbono α de una molécula y el carbono carbonílico de otra. Adicionalmente, estos carbaniones α pueden formar alquenos por reacciones de Wittig, siendo ambos métodos las estrategias más utilizadas para formar enlaces carbonocarbono dentro de estructuras orgánicas funcionalizadas.

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

Finalmente, estudiaremos las reacciones de α-halogenación de estos carbaniones, asociados a los equilibrios tautoméricos tanto en medio ácido, como en medio básico.

2.2. EQUILIBRIO CETO-ENÓLICO
Los hidrógenos alfa, hidrógenos que se encuentran en los átomos de carbono adyacentes al grupo carbonilo son relativamente ácidos frente a bases fuertes; forman el ion enolato estabilizado por resonancia. El ion enolato, la base conjugada de los compuestos carbonílicos, es un buen nucleófilo y permite explicar una serie de reacciones peculiares enmarcadas dentro del estudio de los carbaniones.

O C

H α C

:B-

O C C

O C C

δ(-) O C δ(-) C

El pKa para los hidrógenos α de un compuesto carbonílico es ~20, resultando ser menos ácidos que el agua (pKa=15.5) o los alcoholes (pKa = 16 a 19), por lo tanto, la reacción con las bases conjugadas de éstos –el anión hidróxido o el anión alcóxido– provoca la formación de un equilibrio ácido-base que a pesar de no favorecer la formación del ion enolato se genera en suficiente concentración como para explicar las diversas reacciones que serán abordadas en el presente capítulo. Por ejemplo, cuando el propanal se añade a una disolución de hidróxido de sodio se produce una reacción ácido-base cuyo equilibrio está desplazado hacia la izquierda.

O CH3 CH2 C H + NaOH(ac) CH3 CH

OH C H

Forma ceto

Forma enólica

118

Química Orgánica III

El mecanismo de reacción implica dos etapas definidas:

O CH3 CH H C H CH3 CH C :OH-

O CH3 CH H δ(−) C

O

H

Carbanión α estabilizado por resonancia O δ CH3 CH
(−)

C

H Híbrido de resonancia

O δ(-) CH3 CH C H
Veamos otros ejemplos:
O CH3 CH2 C

δ(-)

+

δ(+) H O

OH H CH3 CH C H

OH CH3 + NaOH(ac) CH3 CH C

OH CH3 + CH3 CH2 C CH2 (pp)

Analizando el híbrido de resonancia del enolato formado, se deja al estudiante buscar la explicación a la formación del producto principal.

O + NaOH(ac)

OH

Las cantidades relativas de las formas ceto y enólica en fase líquida se pueden determinar por espectroscopia IR o RMN. En el caso de la acetona y de la mayoría de compuestos carbonílicos alifáficos, la forma ceto predomina en ~99,9%, determinado por un procedimiento especial de titulación. En el caso de la 2,4-pentanodiona, ~20% se encuentra bajo la forma ceto.

119

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

O CH3 H

O CH3 + : OH

O

O CH3

CH3

La razón de este atípico equilibrio, es que la forma enólica está favorecida debido a que la base conjugada está estabilizada por tres estructuras resonantes.
O CH3 O CH3 CH3 O O CH3 CH3 O O CH3

δ(-) O

(-) δ O

CH3 δ

(-)

CH3

El equilibrio ceto-enólico se puede desarrollar también en medio ácido:

O CH3 CH2 C H

H 2O H+ CH3 CH

OH C H

Veamos el equilibrio ceto-enólico de la acetona:

O CH3 C CH3 + HCl(ac) CH2

OH C CH3

El mecanismo de reacción implica dos etapas definidas:

O CH3 C δ CH3 + H-Cl
(+)

OH CH3 C CH3 CH3

OH C CH3

120

Química Orgánica III

OH CH2 H2O: H C CH3 CH2

OH C CH3

En el caso de cetonas asimétricas la enolización tiende a formar como producto principal el enol más sustituido puesto que termodinámicamente representa el “alqueno” más estable.

O CH3 CH2 C CH3 + HCl(ac) CH3 CH

OH C CH3

• Evidencia estereoquímica: Si la sec-butilfenilcetona ópticamente activa (I) entra en contacto con una base en solución, la cetona pierde lentamente la actividad óptica, lo que significa que la cetona ópticamente activa se convierte gradualmente en una mezcla racémica.

O CH3 * C C CH2 H
Ópticamente activa (I)

CH3

NaOH(ac)

O CH3 * C C CH2 H
Ópticamente inactiva (mezcla racémica)

CH3

La única explicación para este hecho es que se tiene que romper un enlace del centro quiral, con una posterior regeneración del mismo.

φ
:OH-

H (S) CH2CH3 CH3

φ
O

H

φ

CH2CH3
δ(−)

O H O H

+

CH2CH3 δ(−) Ο CH3

CH3

φ
O (R)

CH2CH3 CH3 H Mezcla racémica
121

Carbanión plano (cara enatiotópica)

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Además, las cetonas ópticamente activas que no tienen hidrógenos α no se ven afectadas por las bases y conservan indefinidamente su actividad óptica (II).
O CH3 * C C CH2 NaOH(ac) O CH3 * C C CH2

CH2 CH3

CH2 CH3

CH2 CH3 Ópticamente activa (II)

CH2 CH3 Ópticamente activa

• Intercambio isotópico: La cetona ópticamente activa (I) disuelta en agua deuterada (D2O) y en presencia de una base NaOD, pierde su actividad y resulta marcada con deuterio en posición α. Se ha determinado que la velocidad de incorporación del deuterio en la cetona es exactamente igual a la velocidad de pérdida de la actividad óptica.
O CH3 * C C CH2 H Ópticamente activa NaOD CH2 CH3 D2O O CH3 * C C CH2 D Ópticamente inactiva

CH2 CH3

2.3. α-HALOGENACIÓN DE CETONAS
La α-halogenación es una reacción típica de las cetonas que presentan hidrógenos α. Las cetonas en medio básico o ácido sustituyen sus hidrógenos α por átomos de halógeno.

H CH3 C R

O C R + X2

NaOH/H2O ó CH3COOH/H2O

X CH3 C R

O C R

Esta reacción de sustitución electrofílica ocurre con los halógenos (X2 = Cl2, Br2, I2). En el caso de flúor la reacción sólo es posible empleando reactivos especiales. La α-halogenación es característica de las cetonas, en razón a que los aldehídos, al ser fácilmente oxidables, se pueden oxidar por la acción de los halógenos, no obstante, se pueden halogenar, pero en condiciones muy particulares.

O R C H + X2 + H2O R

O C OH + 2 HX

122

Química Orgánica III

2.3.1. α-Halogenación promovida por bases
Las cetonas reaccionan con el bromo, cloro o yodo en presencia de NaOH o CH3COONa para producir α-halogenación.

O
R
C

C

X2 NaOH(ac)

O
R
C

C X

H R = H, R´, Ar X2 = Cl2, Br2, I2

El mecanismo de reacción implica dos etapas definidas:
δ(-) O O C R H C R C C R C δ(-) C

O R C C + :OHLenta

O

δ(-) O C R δ(-) C + Br δ(+) Br δ(-)
Rápida

O R C C Br + Br-

Este tipo de reacción ha sido ampliamente investigada y los hechos conocidos en relación a esta reacción son: • Evidencia cinética: La cinética de la reacción de α-halogenación es de segundo orden. Es decir, la velocidad de la reacción es directamente proporcional a la concentración del compuesto carbonílico y de la base. También se comprueba que en igualdad de concentraciones de acetona y de base, la velocidad de la yodación es la misma que la de la bromación. Velocidad de halogenación = k [base][cetona] • Reacción regioespecífica: Si hay más de un hidrógeno α presente, puede continuar la sustitución hasta que todos hayan sido sustituidos por el halógeno.
123

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

O
CH3 C CH3

Br2
NaOH(ac)

O
CH3 C CH2 Br

Br2
NaOH(ac)

O
CH3 C CH

Br

Br2

O Br
CH3 C C Br Br

NaOH(ac)

Br

La adecuada selección de condiciones experimentales, generalmente, determina el producto deseado. Sin embargo, cabe observar que la α-bromoacetona solo produce α, α-dibromoacetona y no produce BrCH2COCH2Br. Para comprender la regioespecificidad en la orientación de la halogenación, podríamos preguntarnos porque un segundo átomo de halógeno se une al mismo carbono del primer halógeno introducido, en lugar de unirse al otro carbono α.

α´ CH3 C

O

α CH2 Br

Br2
NaOH(ac)

O
CH3 C CH

Br

+
Br

α´ CH2 C

O

α CH2

Br Br No se forma

Para responder a esta pregunta, solo necesitamos examinar los intermediarios formados para la segunda halogenación.

O δ(−) CH3 C

O C

δ(−) δ− Br

δ(−) CH

Br

δ(−) CH2

CH2

Más estable

Menos estable

2.3.2. Prueba de haloformo
Una aplicación importante de la halogenación de los compuestos carbonílicos en medio básico se presenta en las metilcetonas y el acetaldehído. La siguiente secuencia de reacciones se produce con un exceso de yodo en yoduro, en medio básico.
O R C CH3 I2/KI NaOH(ac) R O C CI 3 no aislado NaOH(ac) Δ R O C O- + CHI3

R = H-, R-, Ar-

124

Química Orgánica III

Si el compuesto trihalogenado se calienta en medio básico, se transforma en yodoformo, un precipitado amarillo de (CHI3). La prueba es positiva para las metilcetonas, el acetaldehído y los metilcarbinoles, estos últimos debido a la oxidación previa al correspondiente compuesto carbonílico.
Actúa como oxidante débil

OH R C H
metilcarbinol

O CH3 I2/KI NaOH(ac) R C CH3 I2/KI NaOH(ac) R

O C O- + CHI3

Δ

no aislado

Δ

La reacción se puede llevar a cabo con cloro, bromo o yodo, no obstante, se prefiere usar yodo, debido a que el yodoformo formado es fácilmente identificado por su olor y color amarillo característico. Su punto de fusión es 119 °C. Otra razón para usar el yodo es que se trata de un elemento sólido y se puede manejar con mayor seguridad que el cloro (gas tóxico) o el bromo (líquido volátil tóxico).

O R C CH2 H
O R C

O :OHR C CH2

I

I

O R C CH2

I

I
CH H :OHR

O C

I
CH2

O

I

I

R

C

CH

I

I
O

O R C

I
C H

:OH

-

O R C

I
CH

I
C

I
O R C CI3

I

I
O

I

R

C

I

I

+

OH

R

C OH

CI3

125

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

O R C O H + CI3 R

O C O + HCI3

Esto corresponde a una sustitución acil nucleofílica. Algunos ejemplos:
O CH3-CH2 C CH3 I2/KI O CH3-CH2 C CI3 NaOH(ac) no aislado NaOH(ac) Δ O CH3-CH2 C O- + CHI3

O C CH3 I2/KI NaOH(ac)

O C O- + CHI3

Δ

2.3.3. α-HALOGENACIÓN EN MEDIO ÁCIDO
La α-halogenación de las cetonas catalizado por ácidos es una propiedad de la forma enólica, siendo la formación de este intermediario, la etapa lenta de la reacción.
H CH3 C R O C R + H3O+
Rápida

H CH3 C H

OH C R + H2O

Lenta

H CH3 C H

OH C R

La siguiente etapa es la adición electrofílica del X2 al doble enlace del enol, lo que ocurre en una etapa rápida, seguida de la desprotonación.
OH C R X CH3 C R OH C R + XX CH3 C R O C R

δ(-) X

δ(+) X + CH3 C H

Rápida

Rápida

- HX

La etapa de la halogenación se inicia de la misma forma que la adición de un halógeno a un alqueno, es decir, se forma el carbocatión intermedio estabilizado
126

Química Orgánica III

por resonancia con la diferencia que a continuación no se completa la reacción con la adición del ion halogenuro sino con la pérdida de un protón, resultando así una adición electrofílica.
O CH3 + Br2 CH3COOH O CH2Br + HBr α-bromoacetofenona (70 %)
O CH3 + Cl2 CH3COOH O CH2Cl2 + 2 HCl α,α-dicloroacetofenona

En las cetonas asimétricas hay dos tipos de carbonos α posibles en los cuales puede ocurrir la sustitución.

O
CH3 CH2 C CH3 Br2 CH3COOH CH3 CH

O
C

O
CH3 + CH3 CH2 C CH2

Br Producto principal

Br Producto secundario

La etapa determinante de la velocidad de reacción es la formación del enol y, cuanto más sustituido es la olefina que lo representa más estable resulta ser el intermediario, y por el postulado de Hammond, más estabilizado se encuentra su estado de transición, disminuyendo como consecuencia la energía de activación de la etapa lenta.

OH CH3 CH C CH3

OH CH3 CH2 C CH2

enol más sustituido y termodinámicamente más estable.

enol menos sustituido y termodinámicamente menos estable.

En resumen, la reacción catalizada con ácido de las cetonas asimétricas forma el producto principal cuando la halogenación se produce en el carbono α que contiene menos hidrógenos.

127

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2.4. CONDENSACIÓN ALDÓLICA
En presencia de una base o ácidos diluidos los aldehídos que tienen hidrógenos alfa sufren reacciones de condensación formando β-hidroxialdoles, denominados simplemente aldoles.

O

OH NaOH(dil.) H o HCl (dil.) CH3 CH

O CH2 C H

2 CH3 C

β-hidroxicetona (aldol)

El mecanismo de reacción aceptado para la condensación aldólica implica una adición nucleofílica del carbanión enólico formado a la segunda molécula del correspondiente compuesto carbonílico. En la condensación, el grupo carbonilo cumple dos funciones: la de proporcionar el centro reactivo donde se produce la adición nucleofílica y la de generar la acidez suficiente en la posición α para posibilitar la formación de los carbaniones α. Mecanismo de reacción de la condensación aldólica:

O HO:CH2 C H
O CH3 C H CH2 C H O O

O H CH2 C H

O H

CH3 CH CH2 C

O

O H H O H

OH

O H

CH3 CH CH2 C

CH3 CH CH2 C

Si el aldol se calienta en el medio básico o en medio ácido sufre una eliminación favoreciendo la formación de compuestos carbonílicos α, β-insaturados.

128

Química Orgánica III

OH

O H

CH3 CH CH2 C

NaOH(dil.) / Δ

O CH3 CH CH C H + H2O

La fuerza impelente para la deshidratación del aldol es la formación del compuesto carbonílico α, β-insaturado más estable por efecto resonante.

OH CH3 CH CH HO:H

O C H

Δ

O CH3 CH CH C H + H2O

Las cetonas también pueden dar este tipo de reacciones y ambos casos implica la adición de una molécula de aldehído o cetona a otra, de manera que el carbono α de la primera queda unido al carbono carbonílico de la segunda. Algunos ejemplos característicos de este tipo de reacciones son:

O CH2 C CH3 H

NaOH(dil.) o HCl (dil.)

OH CH2 CH CH CH3 CH3

O C H

β-hidroxi-α-metilvaleraldehído

O

2 CH3 C

CH3

NaOH(dil.) o HCl (dil.)

OH CH3 C

O CH2 C CH3

CH3 4-hidroxi-4-metil-2-pentanal

Si el compuesto carbonílico no tiene hidrógenos α, no se produce la condensación aldólica. En estos casos se produce la reacción Cannizaro o reacción de auto óxido-reducción, si es que la reacción se lleva a cabo en presencia de NaOH concentrado.

129

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

Sin hidrógenos α

CHO HCHO CCl3CHO (CH3)3CCHO NaOH(dil.) o HCl (dil.)
No se produce condensación aldólica

Resumiendo, podemos considerar que si la condensación aldólica se lleva a cabo sin calentamiento, el producto principal es el producto de condensación, y si la reacción se lleva a cabo con calentamiento, el producto principal es compuestos carbonílicos α, β-insaturados.

O CH3 CH2 CH2 C H

NaOH(dil.)

OH CH3 CH2 CH2 CH CH CH2 CH3

O C H

O CH3 CH2 CH2 C H

NaOH(dil.)

O CH3 CH2 CH2 CH C CH2 CH3 C H

Δ

Debido al efecto resonante extendido sobre todo el sistema aromático incluso sin el calentamiento, se produce la deshidratación.
CH3 C CH2 O C

C O

CH3

NaOH(dil.)

OH No se aisla

CH3 C CH

O C

1,3-difenil-2-buten-1-ona

130

Química Orgánica III

• Condensaciones aldólicas cruzadas Sería de poca utilidad condensaciones aldólicas entre dos compuestos carbonílicos diferentes que tienen hidrógenos α, en razón a que se forman cuatro productos de condensación diferentes, cuya separación sería difícil de realizar.

OH

O H O H + H2O H

CH3 CH CH2 C OH O CH3 C O H + CH3 CH2 C H NaOH(dil.) OH CH3 CH CH CH3 OH CH3 CH2 CH CH CH3 O C

CH3 CH2 CH CH2 C

O C H

Sin embargo, si orientamos la condensación de tal forma que sólo uno de los compuestos carbonílicos tenga los hidrógenos α, en tanto que el otro sea más reactivo a la adición nucleofílica, se puede obtener aldoles cruzados con mejores rendimientos.

O α CH3 C
Tiene Hα

O H + H C H NaOH(dil.)

OH

O H

CH2 CH2 C

Más reactivo a la adición nucleofílica

En determinadas condiciones se puede obtener un buen rendimiento de un solo producto usando la condensación aldólica cruzada. En primer lugar, se debe escoger un compuesto carbonílico sin hidrógenos α, de modo que es incapaz de autocondensarse (benzaldehído, formaldehido, cloral, por ejemplo), éste se mezcla con la base y lentamente se agrega a esta mezcla el compuesto carbonílico que tiene hidrógenos α. Así, en todo momento hay una baja concentración del compuesto carbonílico para inhibir la condensación consigo mismo y así el carbanión formado reacciona casi exclusivamente con el otro compuesto carbonílico que se encuentra en abundancia.

131

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

O CH3CHO 25 oC CH CH C H Cianmaldehído O NaOH(dil.) O CH3COCH3 58 oC CH CH C CH3

H C

Benzalcetona H O CH C

CH3COC6H5 25 oC

C

Benzalacetofenona

Una reacción interesante de la condensación sucede cuando un exceso de formaldehido reacciona con acetaldehído en presencia de una base. Como era de esperarse, ocurre la condensación, pero el primer producto de la condensación todavía contiene dos hidrógenos α y la condensación prosigue hasta que hayan reaccionado todos los hidrógenos α en el acetaldehído.

O CH3 C H H

O C H

O NaOH(dil.) o HCl (dil.) CH2 C CH2OH CH2OH CH2OH C C H O H

O CH2 C CH2OH H

O

2H

C

H

NaOH(dil.) o HCl (dil.)

CH2OH

Esta reacción es de importancia en la industria, ya que el producto final puede reducirse para dar lugar al pentaeritrol.

CH2OH

Pentaeritrol (entaeritrita) es un poliol de gran aplicación industrial: Se utiliza en lubricante en reactores de aviacion, C CH2OH para obtener resinas de poliéster de ácidos grasos insatursados que mejoran las propiedades de los barnices y aceites lubricantes, en la fabricación de poliuretano expandido y CH2OH en la fabricación de explosivos plásticos, etc. CH2OH

132

Química Orgánica III

Aplicaciones de las condensaciones aldólicas en síntesis Las condensaciones aldólicas son frecuentemente usadas como una herramienta de síntesis por parte de los químicos orgánicos, pues constituye otro método para formar enlaces C-C. Los aldehídos y cetonas pueden prepararse fácilmente a partir de alcoholes o bien, se pueden conseguir fácilmente. La autocondensación de los aldehídos y cetonas da lugar a un producto en el que se duplica la cadena carbonada. Por tanto, si se empieza con un aldehído o una cetona, y si el producto deseado contiene el doble del número de átomos del carbono que el material inicial, una posibilidad sintética podría ser la condensación aldólica, dependiendo de la funcionalidad del mismo. Una visión panorámica de la versatilidad de los planeamientos sintéticos se muestra:
O
NaOH(dil)

Δ
KMnO4/OH-

CH3 CH O CH3 C

CH O CH2 C

C H

O CH3 C H

NaOH(dil.)

OH

O H

Δ

OK

CH3 CH CH2 C

1) NaBH4 2) H2O/H+ SOCl2 Py

OH

OH

CH3 CH CH2 CH2 Cl O H

CH3 CH CH2 C

2.5. CONDENSACIÓN DE CLAISEN-AUTOCONDENSACIÓN DE ÉSTERES
En razón a la acidez de los ésteres que tienen hidrógenos α y debido a nuestro conocimiento sobre la autocondensación de aldehídos y cetonas, se puede anticipar que los ésteres tienen un comportamiento semejante de autocondensación, con la diferencia de que se lleva a cabo con una reacción de sustitución acil-nucleofílica para formar β-cetoésteres. El pKa de un éster está alrededor de 25 y es, por tanto, ligeramente menos ácido que los aldehídos y que las cetonas, que tienen un pKa de alrededor de 20, y también pueden enolizar mediante el uso de bases adecuadas.

O C H C OR RONa ROH C H

O C C

O C OR

β-cetoésteres
133

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

Veamos un ejemplo:

O CH3 C OCH2-CH3 CH3CH2ONa CH3CH2OH

O CH3 C

O CH2 C OCH2-CH3

Mecanismo de reacción:

O CH2 H CH3CH2O:O CH3 C O O OCH2-CH3 CH3 C

O OCH2-CH3 CH3CH2OH -:CH
2

C

C

OCH2-CH3

O CH2 C OCH2-CH3

+
OCH2-CH3

-:CH

2

C

OCH2-CH3
Intermediario tetraédrico inestable

O CH3 C

O CH2 C OCH2-CH3

CH3CH2O:-

O CH3 C

O CH2 C OCH2-CH3

OCH2-CH3

En razón a que el acetoacetato de etilo contiene hidrógenos α, tanto al carbonilo como al éster, es de esperar que su acidez sea considerable, produciéndose un carbanión reactivo estabilizado por resonancia.
O CH3 C CH3CH2O:CH H O C OCH2-CH3 - CH3CH2OH O CH3 C O CH2 C OCH2-CH3

Carbanión reactivo estabilizado por resonancia

En consecuencia, el producto de la condensación del Claisen es el anión acetoacetato de etilo y que se puede neutralizar con ácido mineral diluido para formar el correspondiente β-cetoéster.

134

Química Orgánica III

O CH3 C

O CH2 C OCH2-CH3 HCl(dil.)

O CH3 C

O CH2 C OCH2-CH3

La formación del anión β-cetoéster es la fuerza impelente para que esta reacción ocurra, en particular, con buenos rendimientos. Dicho de otra forma, la estabilización del anión por efecto resonante e inductivo justifica la viabilidad de la reacción.

O CH3 C CH

O C OC2H5

O CH3 C CH2

O C OC2H5

O CH3 C CH

O C OC2H5

δ(-) O CH3 C CH2 δ(-)

δ(-) O C OC2H5

El papel que juega la formación del anión de un β-cetoéster es sustentado por la observación de que un éster con un solo hidrógeno α produce bajos rendimientos en el producto de condensación.
O (CH3)2C H C OCH2-CH3 CH3CH2ONa CH3CH2OH (CH3)2C H O C CH3 C O C OCH2-CH3 CH3

Bajos rendimientos

Los β-cetoésteres son mucho más ácidos que los aldehídos, que las cetonas y que los ésteres porque el anión que se genera cuando reaccionan con una base tiene la carga negativa deslocalizada sobre el grupo carbonilo del éster y sobre el grupo carbonilo de cetona. Los valores de pKa de los β-cetoésteres son del orden de 11, lo que significa que son incluso ácidos más fuertes que el agua. En una disolución que contenga el anión metóxido el β-cetoéster, sustancia relativamente ácida, reaccionará desprotonándose rápidamente.

135

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Condensación de Claisen cruzada Las condensaciones de Claisen se pueden efectuar entre ésteres diferentes, en especial cuando sólo uno de ellos tiene hidrógenos α. La condensación de Claisen cruzada se lleva a cabo agregando primero el éster sin hidrógenos α a una solución del correspondiente alcóxido. El éster con hidrógenos α se agrega lentamente a esta solución donde se formará el enolato y se producirá la condensación.
O C OC2H5 + CH3 O C OC2H5 CH3CH2ONa CH3CH2OH O C CH2 O C OC2H5

Benzoilacetato de etilo

2.6. REACCIÓN DE WITTIG
George Wittig en 1954 desarrolló un método para convertir compuestos carbonílicos en alquenos. La reacción se desarrolla a partir de un iluro de fósforo, un ion dipolar estabilizado por resonancia. Los iluros de fósforo se preparan a partir de la trifenilfosfina y halogenuros de alquilo metílicos o primarios en un proceso de dos etapas. En la primera etapa se produce una reacción Sn2 entre la fosfina y el halogenuro de alquilo produciendo una sal de trifenilalquilfosfonio. Etapa 1: Síntesis de la sal de fosfonio: Reacción que se lleva a cabo en condiciones Sn2.

φ φ
P

H

+

δ

(+)

Sn2

φ φ
P

φ
Fosfina

H R

X

+

H H R

,X

-

φ
Sal de fosfonio

Halogenuro de alquilo 1˚ o 2˚

Etapa 2: Reacción ácido-base para la formación del iluro de fósforo.
Base fuerte B:

φ φ
P

+

H H R

φ φ
P

+

H R

φ φ
P

H R

φ

φ

φ

Iluro de fósforo estabilizado por resonancia
136

Química Orgánica III

En la segunda etapa, la sal de fosfonio se trata con una base fuerte, generalmente un alquillitio, que sustrae el hidrógeno-α, del átomo de carbono directamente unido al fósforo, formando el correspondiente iluro. Debido a su carácter de carbanión, el átomo de carbono del iluro es buen nucleófilo y se adiciona nucleofílicamente al grupo carbonilo de aldehídos y cetonas para formar un intermediario, un ion dipolar llamado betaína. La betaína sufre un rearreglo interno y forma un anillo cíclico de cuatro miembros de oxafosfetano. El intermediario oxafosfetano, debido a la elevada tensión se rompe para formar el doble enlace carbono-carbono y óxido de trifenilfosfina. La fuerza impulsora de la reacción es la formación de productos estables tal como el alqueno y el óxido de trifenilfosfina.

φ φ
P

+

-

C
R

H

+

CH3

C O

δ

(+)

φ3 P+
H R

O C

H CH3

φ
Iluro de fósforo

H
Compuesto carbonílico

C

Betaína

φ3P+
H R
Betaína

O C

H CH3 H R

φ3P
C

O C H CH3

C

Oxafosfetano

φ3P
H R

O C H CH3

H R

C

C

C

H CH3

+ φ3P

O

Oxafosfetano

Alqueno

Óxido de fosfina

137

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2.7. SÍNTESIS MALÓNICA DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS
Se utiliza para sintetizar ácidos carboxílicos derivados del ácido acético. La reacción implica la creación de un nuevo enlace carbono-carbono mediante una reacción Sn2 entre los aniones malonato de dietilo y halogenuros de alquilo metílicos o primarios con posterior hidrólisis y descarboxilación de los compuestos intermedios obtenidos. El éster malónico sufre una reacción ácido-base en el medio básico (C2H5ONa). La formación del ion enolato está favorecido por la estabilización de la base conjugada por resonancia.
O C H O C C OC2 H5 H 1) C2H5ONa
2) R-X (Sn2) reflujo

O C H O C C

OC2 H5 R OC2H5 1) H3O+ / Δ 2) 150-180 oC R

H C H C

OH

O

OC2H5

+ CO2+ C2H5OH

El ion enolato que resulta es nucleofílico y puede reaccionar con un halogenuro de alquilo metílico, primario o tosilato de alquilo, mediante una reacción Sn2, razón por la cual es sensible a los impedimentos estéricos, resultando la alquilación del malonato. El mecanismo de alquilación
O C H C C O OC2H5 O OC2H5 H O C
-:OC H 2 5

OC2H5

O C Sn2

OC2H5 R

+

H

C C

+ R
OC2H5

δ(+)

X

H

C C

O

OC2H5

La hidrólisis del malonato de dietilo alquilado (un éster alquilmalonato de dietilo) produce el derivado de ácido malónico por sustitución acil-nucleofílica.

O C H C C O
138

OC2H5 R 1) H3O+ / Δ

O C H C C O

OH

R

OC2H5

OH

Química Orgánica III

En el capítulo de ácidos carboxílicos se ha estudiado que los ácidos malónicos son termodinámicamente menos estables que sus productos de descarboxilación y, a través de un estado de transición cíclico de seis miembros, se descarboxilan para producir CO2 y la forma enodiólica del ácido carboxílico que rápidamente se tautomeriza a la forma acílica.
H O C OH H C R O Lento C O OH H O C C R H O C O OH OH C CH2 OH

O=C=O +
rápido

O C CH3

Si la reacción ácido-base se lleva a cabo con NaOH (o KOH) acuosa no ocurre la formación del enolato, ya que se impone la saponificación antes que la reacción Sn2 durante el calentamiento.
O C H C C O OC2H5 O OC2H5 H 1) NaOH reflujo O C H C C ONa O R H3O+ H ONa O C C C OH R OH

El producto de la síntesis del éster malónico es un ácido acético sustituido, siendo el sustituyente el grupo que se empleó para alquilar al éster malónico. En efecto, el segundo grupo carbonilo del éster malónico hace de provisional, pues permite que el éster se desprotone fácilmente y que se alquile. La hidrólisis y descarboxilación elimina al grupo carboxilo provisional, dejando el ácido ácetico sustituido.
Grupo éster temporal

- C2H5OH COOC2H5 C2H5 1) C2H5ONa 2) R X R CH C O C2H5 O
1) H3O+ / Δ 2) 150-180 oC

COOC2H5 CH2 C O
Éster malónico

O

R

CH C OH O

- CO2

139

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El éster alquilmalónico tiene un segundo protón ácido que puede eliminarse por la base. La eliminación de este protón y la alquilación del enolato resultante con una segunda molécula de halogenuro de alquilo produce el correspondiente ester malónico dialquilado. Por hidrólisis ácido y posterior descarboxilación se obtiene un derivado disustituido de ácido acético.

Grupo éster temporal

- C2H5OH COOC2H5
1) C2H5ONa 2) R 1) H3O+ / Δ 2) 150-180oC

COOC2H5 R CH C O C2H5 O

R CH C OH R O

X

R

C R

C O C2H5 O

éster malónico monoalquilado

- CO2

EJERCICIO
Empleando la metodología de la síntesis malónica, muestre cómo sintetizar el ácido ciclobutancarboxílico.

SOLUCIÓN
Aplicando los cuatro pasos de la propuesta de Polya: PASO 1: Entendiendo el problema: Esquematizamos el problema, recordando que la síntesis malónica implica un proceso de alquilación seguido de hidrólisis y posterior descarboxilación.
- CO2 COOC2H5 CH2 C O C2H5 O estructura base de ácido acético

Se trata de una dialquilación del malonato de dietilo.

?

COOH ase a b co tur acéti ruc est ácido de

PASO 2: Configurando un problema: Analizando la estructura del ácido carboxílico observamos que en relación al ácido acético es disustituido, y con los dos sustituyentes conectados entre sí, por lo se trata de una alquilación con un dihalogenuro de alquilo como el BrCH2 CH2 CH2Br. En consecuencia, los pasos de nuestra síntesis son:

140

Química Orgánica III

• • • • • •

Reacción ácido-base para formar el ion enolato Primera reacción Sn2 con el BrCH2 CH2 CH2Br Segunda reacción ácido-base para volver a formar el ion enolato Segunda reacción Sn2 intramolecular Hidrólisis ácida de los ésteres Descarboxilación

PASO 3: Ejecutando el problema:
Grupo éster temporal

COOC2H5 CH2 C O C2H5 O
COOC2H5 Br

C2H5ONa

COOC2H5

:CH C O C2H5
O
COOC2H5 CH C O C2H5 O Br

:CH C O C2H5 Sn2
O

Br

COOC2H5 CH C O C2H5 O Br
COOC2H5 CH C O C2H5 O Br Sn2
C2H5ONa

COOC2H5 CH C O C2H5 Br O

COOC2H5 COOC2H5

141

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COOC2H5 COOC2H5 H3O / Δ
+

COOH COOH

+ 2 C2H5OH

COOH COOH

Δ

COOH + CO2

PASO 4: Mirando hacia atrás: Existen métodos alternativos de síntesis como la carboxilación del reactivo de Grignard, a partir del bromuro de ciclobutilo, pero debido a la tensión angular, probablemente este reactivo no sea estable, razón por la cual la síntesis malónica es el mejor método de síntesis de este ácido alicíclico. • Síntesis del éster acetoacético El éster acetoacético es considerado como un compuesto relacionado con el ácido malónico y puede sufrir procesos de alquilación, hidrólisis y descarboxilación para producir derivados de la acetona, cuando se parte del acetato de etilo y derivados de cetonas en general, si se parten de otros ésteres.

O CH3 C
O CH3 C

OC2H5
O CH2 C

C2H5ONa

O CH3 C

O CH2 C
O O CH2 C OC2H5

OC2H5

OC2H5

C2H5ONa

CH3 C

O CH3 C CH2

O C OC2H5

R-X
Sn2

O CH3 C CH R

O C OC2H5

O CH3 C CH R
O CH3 C CH R
142

O C OC2H5

H2O / H+

O CH3 C CH R
O CH3 C

O C OH

Δ
Δ

O C OH

CH2 + CO2 R

Química Orgánica III

Cuadro N° 2.1. Resumen de las reacciones que implican carbaniones Equilibrio ceto-enólico

O C H
O CH3 C H

C

H2O / H+ o H2O / OHH2O / H+ o H2O / OHα-halogenación

OH C C

OH CH2 C H

O C H C

+ X2

H2O / H+ o H2O / OH-

O C X C

+ HX

X2 = Cl2, Br2, I2

o
+ Br2
CH3COOH

o
Br

Prueba del yodoformo

O R C CH3 I2 /KI NaOH(ac) R

O C CI 3 no aislado

NaOH(ac) Δ R

O C O- + CHI3

R = H-, R-, Ar-

O C CH3
I 2 /KI NaOH(ac)

O C O- + CHI3

Δ

143

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Condensación aldólica

O

2

NaOH(dil.)

OH C H CH C

O C H

C H

C

H

o HCl (dil.)

β-hidroxicetona (aldol)

O

2 CH3 C

NaOH(dil.)

OH

O H

H

o HCl (dil.)

CH3 CH CH2 C

Cuadro N° 2.2. Resumen de las reacciones de los carbaniones Deshidratación de aldoles

OH C H CH C

O C H

NaOH(dil.) / Δ o HCl (dil.) / Δ

O C H CH C C H

OH

O H

CH3 CH CH2 C

NaOH(dil.) / Δ

O CH3 CH CH C H

Condensación de Claisen

O

2

C H

C

OR

RONa/ROH

O C H C C

O C OR

β-cetoéster

O

O OC2H5
RONa/ROH

O CH2 C OC2H5

2 CH3 C

CH3

C

144

Química Orgánica III

Síntesis de Wittig

R1 Ph3P
+

C:

-

R3

+
R4

R1 C O R2 C C

R3 R4

R2
CH3CH2 CH:- P+Ph3 +

CH

CH CHO

CH

CH CH

CH CH2CH3

Síntesis malónica
O C H C C O OC2H5 H
1) C2H5ONa 2) R-X (Sn2) reflujo

O C H C C O

OC2H5 H R
1) H3 O+ /Δ 2) 150-180 oC

OH C O

R

C H

OC2H5

OC2H5

+ CO2 + C2H5OH

O C H C C O

OC2H5

1) C2H5ONa 2) BrCH2CH2CH2 Br (Sn2) Reflujo 3) H3O+ /Δ 4) 150-180 oC

H

COOH

OC2H5

145

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146

Figura N° 2.1. Mapa mental sobre el capítulo de carbaniones

Química Orgánica III

Figura N° 2.2. Mapa conceptual sobre carbaniones

147

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QUÍMICA TECNOLÓGICA
SÍNTESIS A ESCALA INDUSTRIAL VÍA REACCIÓN DE WITTIG Cuando los químicos industriales ponderan diversas opciones, en muchos casos se deben tomar en cuenta factores que se relacionan específicamente con el esacalamiento de la reacción. Aunque en general los químicos en laboratorio llevan a cabo las reacciones en matraces de menos de cinco litros, este tamaño es demasiado pequeño para visionar los problemas que se presentarán en el escalamiento. Para formarnos una idea, en 1995 se produjeron 2300 millones de kilogramos de estireno. Casi toda esta cantidad se utilizó en la manufactura del poliestireno. Si toda esta producción de un año lo realizaramos en un matraz como la del químico, se requeriría un recipiente cúbico de 150 metros de lado (recuerde que un campo de fútbol tiene menos de 100 metros de largo). Para contextualizar nuestro ejemplo dentro del capítulo de carbaniones, nos apropiaremos del ejemplo que aparece en Química orgánica sintética2, sobre la reacción de Wittig para explicar el significado del escalamiento de la reacción de Wittig. Fue el propio Wittig el que se acercó a la B.A.S.F. al inicio de los años cincuenta, poco después de publicar su primer trabajo3 sobre la formación de una polieno a partir de una cetona y un iluro de fósforo en medio básico. Dicha empresa estaba interesada especialmente en la producción de Vitamina A y β-caroteno..

H3C CH3

CH3

CH3 OH

CH3
Figura N° 2.3. Vitamina A, compuesto de producción industrial vía reacciones de Wittig

148

Química Orgánica III

Como es de suponer, muchas dificultades debieron superarse en el escalado hacia una producción de 1000 toneladas. Entre estas dificultades se destacan especialmente: los costos de producción, los problemas del calor de reacción y los estrictos criterios de seguridad a los que debía ser sometido el proceso. El principal desafío fue la sustitución de fenillitio (un compuesto muy caro y extremadamente sensible a la humedad y al aire) por una base mucho menos reactiva, pero igualmente selectiva a la reacción de Wittig. También constituía una limitante importante para la utilización a gran escala de este método la obtención de óxido de trifenilfosfina como subproducto o producto secundario (desecho). Por lo que fue necesario diseñar un método de reutilización de dicho compuesto y se decidió por una estrategia que a la vez de reutilizar el óxido de trifenilfosfina producido, generara trifenilfosfina (indispensable para la propia reacción de Wittig), en un proceso cíclico y dentro del enfoque de la química verde4.

Cl (C6H5)3P=O + COCl2
Óxido de trifenilfosfina

- CO2

(C6H5)3P Cl

Cl 3 (C6H5)3P Cl

+2P

(C6H5)3 P + PCl3
Trifenilfosfina

Esquema 1. Reacción de obtención de trifenilfosfina a partir de óxido de trifenilfosfina

Los estudios con diferentes solventes mostraron que también podía utilizarse EtOH y DMF como medio de reacción abaratando significativamente los costos de producción. Pero no fue hasta 19715 cuando la producción de Vitamina A entró en producción en la B.A.S.F. El paso clave de dicha síntesis emplea una olefinación de Wittig entre la “unidad” C15 y la “unidad” C5 para obtener Vitamina A en forma de acetato (esquema 2).

149

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P+(C6H5)3XC15

+
OHC
1) MeONa / MeOH / - 30 oC 2) Ph3P = O 3) H2SO4(ac)

OAc C5

OAc

Acetato de Vitamina A

Esquema 2. Síntesis de acetato de Vitamina A según el proceso B.A.S.F.

El proceso en flujo continuo solucionó las dificultades inherentes al exceso de calor producido durante la reacción exotérmica. La aplicación presentada sobre la reacción de Wittig a escala industrial es un ejemplo de la importancia que ha adquirido esta reacción con el paso de los años y una demostración más de la incidencia de los conocimientos básicos sobre los procesos económicamente rentables. Actualmente también se utiliza la reacción de Wittig para la síntesis industrial de β-Caroteno, Citranaxantina y Cantaxantina, entre otros6.

150

Química Orgánica III

QUÍMICA Y SALUD
APLICACIONES COSMÉTICAS Y/O MÉDICAS DE LOS POLÍMEROS7 Los polímeros biológicamente compatibles (biocompatibles) son un tipo cada vez más importantes de polímeros de especialidad. Por ejemplo, Las gomas de siliconas son dimeticonas fluidas de elevado peso molecular y viscosidad con dos radicales -OH al extremo y al final del siloxano. En el mercado farmacéutico, las gomas de siliconas se presentan disueltas en un aceite volátil, normalmente una ciclometicona pentámera, o dispersadas en un tensoactivo como el dodecilbencenosulfonato de sodio para su empleo en champús con propiedades muy particulares: Protege el cabello de las agresiones externas, confiere brillo, es un antiestático, etc. Otras variedades de silicona debido a que son inertes y estables a altas temperaturas, tienen una gran variedad de aplicaciones industriales, como lubricantes, adhesivos, impermeabilizantes y en aplicaciones médicas como prótesis valvulares cardíacas e implantes de mamas. El polímero que se utiliza para fabricar los lentes de contacto debe ser muy hidrofílico para facilitar la lubricación de los ojos. Por consiguiente, se utiliza un hidrogel que contiene grupos hidroxilo libres y unidos a un polimetacrilato de metilo; en tanto que, los polímeros que se utilizan para hacer moldes dentales, por otra parte, no deben formar huecos con agua localizados, pero deben ser moderadamente hidrofílicos para mojar el tejido bucal de manera eficaz. Estos poliésteres están rematados con grupos capaces de reaccionar por una polimerización por apertura de anillo a fin de formar enlaces cruzados.

CH3 OH Si CH3 O

CH3 Si O

CH3 Si CH3 HO OH H3CO

n
O O

m
O

CH3 n
Dimetilconoles

Hidrogel
O

N

O O N O

O

n

O

Polímero para moldes dentales

151

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QUÍMICA Y MEDIO AMBIENTE
TOXICOLOGÍA DE LAS DIOXINAS Las dioxinas (policlorodibenzodioxinas) son una familia de sustancias químicas que tienen la reputación de ser los productos químicos más tóxicos que el hombre ha sido capaz de sintetizar. Los organoclorados precursores de estos tóxicos se encuentran ampliamente distribuidos en: pesticidas (DDT, lindano), plásticos (PVC, PVDC), disolventes (percloroetileno, tetracloruro de carbono) refrigerantes (CFC, HCFC), estimándose que existen más de 11000 compuestos organoclorados potencialmente biogenésicos de las dioxinas. En el proceso de blanqueamiento del papel con cloro, en los procesos de desinfección en el tratamiento de las aguas o en los procesos de combustión de los desechos sólidos; algún producto clorado como el PVC inicia el ciclo de síntesis de nuevos organoclorados que al introducirse en el medio ambiente y sufrir reacciones de fotólisis e interacción con otros compuestos químicos o agentes biológicos, desencadenan una serie de reacciones hasta llegar a las peligrosas dioxinas. Para valorar su impacto ambiental, hay tener en cuenta las siguientes características: Son muy estables. Permanecen en el aire, el agua y el suelo muchos años, resistiendo los procesos de degradación físico-químicos. No existen en la naturaleza, salvo en un par de excepciones, por lo que los seres vivos no han desarrollado métodos para metabolizarlos. Por tanto, resisten la degradación biológica. Son más solubles en grasas que en agua, por lo que tienden a bioacumularse (migran desde el ambiente a los tejidos de los seres vivos).
O Cl Cl

Cl

Cl

Cl

O

Cl

Cl

O

Cl

Figura N° 2.4. Dioxinas y furanos de grave impacto ambiental en la naturaleza.

152

Química Orgánica III

En el caso específico de las dioxinas, citaremos el último informe de la Agencia del Medio Ambiente (EPA) publicado en 1994 referente a estas sustancias donde se establecen las consecuencias más graves, entre las que cuentan: que son carcinogénicas y que dosis inferiores a las asociadas a la génesis del cáncer ocasionan alteraciones en los sistemas inmunitario, reproductor y endocrino. Los fetos y embriones de peces, aves, mamíferos y seres humanos son muy sensibles a sus efectos tóxicos y no se ha determinado límites permisibles de exposición a las dioxinas. El mismo informe afirma que las fuentes principales de generación de dioxinas son, por orden de importancia: 1) la incineración de residuos, 2) las fábricas de papel que usan cloro o dióxido de cloro como agente blanqueante 3) La fabricación de PVC, etc.

153

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PROBLEMAS RESUELTOS
EJERCICIO 1
Partiendo de alcoholes y los reactivos inorgánicos necesarios, mostrar la síntesis del 3-metil-3-hexeno, mediante la reacción de Wittig.

SOLUCIÓN 1
La síntesis de un alqueno mediante la reacción de Wittig implica elegir el iluro de fósforo, considerando que se forma en reacciones Sn2. Por tanto, se requiere el halogenuro menos impedido, lo cual se consigue considerando el siguiente diseño:

CH3 CH2 C H
Iluro de fósforo

C

CH2 CH3 CH3

Compuesto carbonílico

Síntesis preliminar: Veamos la síntesis del correspondiente halogenuro y la cetona, a partir de los materiales de partida.
2 2 7 2 4 → CH CH CH(OH)CH ⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯ CH CH COCH 3 2 3 3 2 3 Δ P/I 2→ CH CH CH OH ⎯⎯⎯⎯ CH CH CH I 3 2 2 3 2 2

K Cr O /H SO

Veamos la síntesis de Wittig: Síntesis de la sal de fosfonio:

φ P: + CH -CH CH -I → CH -CH CH -P + φ ,I −
3 3 2 2 3 2 2 3

154

Química Orgánica III

Formación del Iluro de fósforo:

φ3

+

P - CH - CH2 - CH3 + O

C

CH2 CH3 CH3

CH3 CH2 C H C

CH2 CH3 CH3

+ φ3 P

O

EJERCICIO 2
Desarrollar el mecanismo para la reacción.

Adipato de dietilo

1) C2H5O2) H2O / H
+

O

O C O C2 H5

SOLUCIÓN 2
• Aplicando la propuesta de Polya para la resolución del problema: Entendiendo y esquematizando el problema
Datos Incógnita

C2H5OOCCH2CH2CH2CH2COOC2H5

?

Se trata de la síntesis de un β-cetoéster O O OC2H5

155

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Trazando un plan
Estrategia Datos Se trata de la síntesis de un β-cetoéster O O OC2H5 Incógnita

Condensación de Claisen C2H5OOCCH2CH2CH2CH2COOC2H5

Por lo tanto, el mecanismo de reacción implica una condensación de Claisen intramolecular que implica una reacción ácido-base, seguido de una reacción sustitución acil-nucleofílica. Ejecutando el plan: • En primer lugar se desarrolla una reacción ácido-base con los hidrógenos α del éster.

O C2H5 O H

:OC2H5
C O C2H5 O O

O C2H5 C O C2 H5 O

A continuación se produce una reacción intramolecular de sustitución acilnucleofílica.

O C2 H5 O C O C2 H5 O O

O

-

O

C2 H5 O C O C2 H5

-

O

O

C2 H5

O

O C O C2 H5

C O C2 H5

156

Química Orgánica III

Mirando hacia atrás (análisis retrospectivo) Este tipo de reacciones de ciclación intramolecular son posibles cuando se van a formar anillos de 5 o 6 miembros ya que minimizan las tensiones angulares. Analizando la solución podríamos pensar que la eliminación del etóxido como grupo saliente no es posible, debido a que éste es una base fuerte y por tanto un mal grupo saliente. En razón a que el medio es fuertemente básico, la reacción si es posible, ya que el mismo medio externo contiene estos iones etóxido.

-

157

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CRUCIORGÁNICA
Completar el crucigrama. Si alguna respuesta requiere de dos palabras debe escribirlas separadas por un guión. Por ejemplo, la respuesta adición nucleofílica se escribiría adición-nucleofílica.

1

2 3 5 7 6 8 4

9 10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

158

Química Orgánica III

Pistas horizontales Producto formado por la síntesis malónica utilizando yoduro de etilo como halogenuro de alquilo para el proceso de alquilación. Tipo de reacción entre el ion enalato formado a partir del malonato de dietilo y el halogenuro de alquilo para el proceso de alquilación. Compuesto carbonílico que al reaccionar con CH3CH: --P + Ph3, produce 3-metil2-penteno. Aldehído necesario que por condensación aldólica produce 2-metil-3-hidroxipentanal Cóndensación ................: tipo de reacción donde se producen β-hidroxialdehídos.

Pistas verticales Nombre del producto formado por la reacción de un halogenuro de alquilo primario con trifenilfosfina, seguida de un tratamiento con n-butillitio. Producto formado por la condensación aldólica, seguida de deshidratación en medio básico del butanal. Nombre del ácido, materia prima para la síntesis malónica. Producto formado por la condensación del acetaldehído, seguida de una deshidratación en medio ácido. Condensación de ................: Reacciones de condensación a partir de acetato de etilo, donde se pueden formar derivados de acetona. Nombre del producto formado por la reacción del butanal con CH2PPh3. Producto formado por la descarboxilación del β-cetoéster del acetato de etilo.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

9.

7.

10.

8.

11.

Nombre del alqueno formado por la reacción de butanal y CH3CH: --P + Ph3 Hidrógenos ácidos en los compuestos carbonílicos, implicados en las reacciones de condensación aldólica. Compuesto carbonílico que por condensación aldólica en medio básico y calor produce 2-etil-hexenal. Precipitado amarillo formado en la reacción de las metilcetonas con I2 / KI en medio básico.

14.

12.

16.

13.

15.

17. Nombre vulgar de los β-hidroxialdehídos. 18. 19. Grupo funcional formado por síntesis de Wittig Compuesto formado por descarboxilación del ácido malónico. Compuesto carbonílico que por condensación aldólica produce 2-metil-3-hidroxipentanal.

20.

159

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SOLUCIÓN

1

A

C

2

I

D

O

-

B

U

T

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C

O
3

L
5

S

N

4

2

B

U R

T

A

N

O

N

A
7

6

A

E T O L I L 2 H E X E N S A L
14 8

2 -

C I
10

C L

9

P

R

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P

A

N

A

L

B U X E N O T E A
13

A

L

D O M

C

A I S E N

11

2

-

H

E -

12

A

L

F O S F

B

U

T

A

N A L

A

L

A L O N

1

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15

Y

O

D

O R

F

O

R

M

O

16

A

I C N O

C L E S
18

17

A

L

D

O

A

L

Q

U

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19

A

C

I

D

O

-

A

C

E

T

I

C

O N

20

P

R

O

P

I

O

N

A

L

D

E

H

I

D

O

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Química Orgánica III

NOTAS
1

Imagen tomada de: http://www.nndb.com/people/627/000100327/ http://quiorgsint.blogspot.com/2009/02/sintesis-escala-industrial-via-reaccion.html Wittig, G.; Geissler, G. Justus Liebigs. Ann. Chem. 1953, 580, 44. Pommer,H. Angew. Chem. Int. Engl. 1977, 16, 423-429. Reif,W.; Grassner,H. Chem. Ing. Tech. 1973, 45, 646. Reif,W.; Grassner,H. Chem. Ing. Tech. 1973, 45, 646. http://www.otrosidigo.net/otrosidigov2/enfermo.gif

2

3

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161

CAPÍTULO III

Aminas

Perkin, Sir William Henry1 (1838-1907). Químico británico, pionero en el descubrimiento y elaboración de los colorantes sintéticos y establecer las bases de una nueva economía, en tanto que anteriormente para obtener los colorantes naturales se destinaban grandes áreas de cultivo, y con el descubrimiento de Perkin se comenzó a fabricar grandes cantidades de colorantes, que resultaban ser más estables y con mayor variabilidad de colores. Perkin ingresó al Colegio Real de Química de Londres, donde fue alumno y asistente de August Wilhem Von Hofmann. Hofmann pretendía sintetizar quinina por oxidación de la anilina, y en ese proceso es que Perkin, en 1856, logra separar un producto de tonalidad purpúrea resultado de dicho proceso de oxidación. Observó que este producto, también llamado malva, poseía la cualidad de teñir los tejidos de seda; lo que le impulsó a abrir una pequeña fábrica, con la colaboración de su padre y uno de sus hermanos, para producir el primer tinte sintético; la malva o malveína. Posteriormente, desarrolla nuevos colorantes sintetizados a partir del alquitrán. Perkin era un químico nato, pero con vocación de ingeniero, pues alineó sus investigaciones químicas con el escalamiento prácticamente en paralelo. Después de la síntesis de la alizarina (tinte sintético de color rojizo) por Graebe y Liebermann, Perkin perfecciona y patenta un procedimiento más rentable que le permite monopolizar el mercado de los colorantes. Dentro de sus contribuciones en el plano de la química sintética se tiene que en 1858 sintetizó la glicina, dos años más tarde el ácido tartárico y posteriormente la síntesis de ácidos aromáticos mediante un esquema conocido como la reacción de Perkin, que empleó para la obtención de perfumes. Finalmente, en 1874 abandonó la manufactura de tintes artificiales y se dedicó a la investigación de los procesos químicos, permitiendo a Alemania liderar la floreciente industria química.

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

3.1. ESTRUCTURA Y NOMENCLATURA
Se pueden considerar a las aminas como compuestos nitrogenados estructuralmente derivados del amoniaco (NH3) en el que uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos por grupos alquilo o arilo. El átomo de nitrógeno de la molécula de amoniaco contiene un par de electrones libres, razón por la cual, presenta hidridación sp3 configurándose así en una molécula piramidal. Debido a la teoría de repulsión del par electrónico, los ángulos del enlace H-N-H o C-N-C, varían alrededor de los 109°.

¨
N H H
107o

¨
N H
106o

¨
N CH3 H CH3
108o

CH3 CH3

H

Amoníaco

Metilamina

Trimetilamina

Las aminas se pueden clasificar según el número de grupos alquilo que están unidos al nitrógeno. Si sólo esta presente un resto alquílico, la amina es primaria. Si hay dos grupos, la amina es secundaria, si hay tres es terciaria y si están presentes cuatro restos alquílicos, se clasifica como una sal de amonio cuaternario.

amina primaria

R-NH2

CH3-CH2-NH2

R-NH-R
amina secundaria R

CH3-CH2-NH-CH2-CH3 CH3 N CH3 CH3

N

R

NH3

R amina terceraria R R R , X-

N

R sal de amonio cuaternario
164

Química Orgánica III

Nomenclatura
Las aminas sencillas se nombran añadiendo el sufijo –amina al nombre del sustituyente alquilo unido al nitrógeno. Los prefijos di- y tri- se utilizan para indicar la presencia de dos o tres sustituyentes iguales; y en el caso de que todos los sustituyentes son diferentes se citan en orden alfabético.

CH3 NH2 metilamina

CH3 NH

CH3

CH3 N

CH3

H2N CH2 CH2 NH2 etilendiamina

dimetilamina

CH3 trimetilamina

CH3 CH2 CH2 N

CH2 CH2 CH3

(CH3)3C-NH2

CH2-NH2

CH2 CH2 CH3 tri-n-propilamina terc-butilamina bencilamina

CH3 CH3 CH2 CH N CH3 CH2 NH CH2 CH3 NH2 ciclopentilamina

CH3 sec-butildimetilamina etilbencilamina

En relación a la nomenclatura IUPAC el sufijo amina sustituye la –o final del alcano del que procede, utilizando localizadores para indicar la posición del grupo amina en la cadena o anillo carbonado.

NH2 4,5-dimetil-3-hexanamina

N N, N-dimetilamino-3,5-dimetil-4-heptanamina 4-(N, N-dimetilamino)-3,5-dimetilheptano

La arilamina más sencilla es la anilina. Salvo las aminas derivadas del tolueno, denominadas toluidinas, la mayoría de las arilaminas se nombran como derivados sustituidos de la anilina.
165

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NH2

NH2 CH3

NH2

NH2

CH3 anilina o-toluidina p-toluidina

NH2 m-bencenodiamina m-fenilendiamina
NH2

NH

CH3

NH2 OH

NH2

COOH N-metilanilina o-aminofenol acido p-aminobenzoico

CH3

NO2

3-metil-5-nitroanilina

N

N N H pirrol N H

N

N Piridina

N H piperidina H

N purina

N

imidazol

Abundancia natural y propiedades fisiológicas de las aminas
Las aminas están ampliamente distribuidas en la naturaleza y comprenden algunos de los compuestos de actividad fisiológica más importantes que se conocen. Las aminas funcionan en los organismos vivos como vasodilatadores, anestésicos, neurotransmisores, vitaminas, biorreguladores, estimulantes, alucinógenos, en mecanismos de defensa y en muchas otras funciones más, por lo que se emplean como medicamentos y en algunos casos como estimulantes y narcóticos adictivos.

166

Química Orgánica III

Cuadro N° 3.1. Representación de las estructuras más representativas, muestra un amplio espectro de aplicaciones médicas:
Estructura Descripción La Dopamina, una catecolamina cumple funciones de neurotransmisor en el sistema nervioso central. Como fármaco, promueve el incremento de la frecuencia cardiaca y la presión arterial, a su vez, puede producir efectos deletéreos como taquicardia o hipertensión arterial. La disminución en la cantidad de dopamina en el cerebro genera la enfermedad de Parkinson, que termina en la pérdida del control de los movimientos a cargo del Sistema Nervioso.

HO

NH2 HO

Dopamina

H N LDC O H N

O

BZC

NH2

O

El aerosol que alivia el dolor de una fuerte quemadura de sol o la inyección que adormece la boca para un trabajo dental son anestésicos locales, una clase de compuestos que pueden causar pérdida de sensación en el área en la cual se aplican. Las formulaciones más comunes que se venden sin receta incluyen benzocaína (BZC), Lidocaína (LDC), xilocaína y tetracaína. Las pastillas y aerosoles para la garganta, así como el caramelo dietético AYDS® también contienen benzocaína.

Aerosol
O N

O O

O

Cocaína

La cocaína es una droga estimulante del sistema nervioso central, de acción mucho más corta, causa un incremento súbito del ritmo cardiaco, respiratorio y presión sanguínea. Provoca excesiva autoconfianza, euforia y energía y es considerado narcótico adictivo. Sobre las mucosas tiene efectos anestésicos. La cocaína se extrae del arbusto de la coca -Erythroxylon Coca-.

O NH N+ o o-

Bitrex es una sal de amonio cuaternario, la sustancia más amarga jamás descubierta, por lo que se utiliza como agente desnaturalizante que se agrega al alcohol industrial para que no pueda tener destino para las bebidas alcohólicas, se agrega a diversos productos (raticidas o productos peligrosos) para que no puedan ser consumidos por su sabor absolutamente insoportable.

Bitrex

HN

N
Histamina

NH2

La histamina es un vasodilatador. También regula funciones normales en el estómago y actúa como neurotransmisor en el sistema nervioso central. Se sabe, desde la década de 1950, que la histamina está en el cerebro, pero hasta hace poco no se sabía su papel. Las funciones fuera del sistema nervioso han sido un impedimento para pensar que era un neurotransmisor.

167

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La dopamina y la serotonina son neurotransmisores que se encuentran en el cerebro. Los niveles anormales de dopamina se asocian con muchos desórdenes psiquiátricos, incluyendo la enfermedad de Parkinson. La esquizofrenia se debe a la presencia de niveles anormales de serotonina en el cerebro.
HO HO H N R HO dopamina N serotonina H HO NH2 H2N OH

HO R=CH3 adrenalina (epinefrina) R=H noradrenalina (norepinefrina)

La anfetamina es un agente adrenérgico sintético, poderoso estimulante del sistema nervioso central. La dexanfetamina, es el isómero dextrógiro obtenido a partir de la resolución de la mezcla racémica de la (±) - anfetamina. La expresión anfetaminas hace referencia a la familia formada por las sustancias: anfetamina, dexanfetamina y metanfetamina y en una acepción más general, alude también a los estimulantes de tipo anfetamínico, una familia farmacológica integrada por compuestos con estructura química análoga o derivada de la molécula de anfetamina, con propiedades fisiológicas similares.

CH3 CH2 CH CH3 Selegilina NH2 CH3 (±)-Anfetamina NH2 CH2 CH CH3 (+)-metanfetamina CH3 clobenzorex N CH2 C CH CH2 CH CH3 N

H

CH2 CH2 - CN

Femproporex

H N CH2 Cl

168

Química Orgánica III

En relación a los derivados heterocíclicos, la vitamina B3 se la conoce a través de otras denominaciones como niacina, la cual puede presentarse en forma de ácido nicotínico, nicotinamida, etc. La deficiencia de esta vitamina en los seres humanos puede causar pelagra, desórdenes digestivos y nerviosos.
O OH N ácido nicotínico N nicotinamida O NH2 OH OH

O OH

CH3

N piridoxina (vitamina B6)

Los alcaloides son un grupo importante de aminas heterocíclicas fisiológicamente activas, que son biosintetizadas por algunas plantas para protegerse de insectos y otros animales depredadores. Se muestran las estructuras de algunos alcaloides representativos (morfina, quinina, mezcalina).

morfina

quinina

mezcalina

LSD dietilamida de ácido lisérgico

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N H

OH

Histrionicotoxina
Rana Dendrobates histrionica

El alcaloide histrionicotoxina se encuentra en la piel de una rana que habita en la selva amazónica colombiana. La histrionicotoxina provoca la muerte por parálisis de los músculos respiratorios.

Si bien es cierto que en medicina se utilizan algunos alcaloides, principalmente como analgésicos y/o anestésicos, todos son tóxicos y pueden causar la muerte si se ingieren en cantidades considerables. El filósofo griego Sócrates fue envenenado con (S)-coniina, alcaloide de la cicuta que proporciona una marcada acción sedante, analgésica, anestésica local o mortal, de acuerdo a la dosis suministrada. El procedimiento para la extracción de alcaloides de sus fuentes naturales implica reacciones ácido-base, extracciones sólido-líquido y líquido-líquido, de acuerdo al procedimiento general mostrado en la figura N° 3.1.

170

Química Orgánica III

Figura N° 3.1. Diagrama de flujo para la extracción de alcaloides de sus fuentes naturales.

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3.2. PROPIEDADES FÍSICAS
Las aminas son compuestos incoloros que se oxidan con facilidad lo que explica muchas veces que tengan un aspecto coloreado. Los primeros miembros de esta serie son gases con olor similar al amoníaco. A medida que aumenta el número de átomos de carbono en la molécula, el olor es similar al del pescado descompuesto. Las aminas aromáticas son muy tóxicas y se absorben a través de la piel.
Cuadro N° 3.2. Valores de puntos de fusión y ebullición para algunas aminas.
Compuesto Metilamina Etilamina n-Propilamina Isopropilamina Dimetilamina Trimetilamina n-Butilamina 1,4-butanodiamina Putrescina Ciclohexilamina Estructura CH3NH2 CH3 CH2NH2 CH3 CH2 CH2NH2 (CH3) 2CHNH2 (CH3) 2NH (CH3) 3N CH3 CH2 CH2 CH2 NH2 H2NCH2CH2CH2CH2NH2
NH2

Pf (°C) -94 -81 -83 -95 -93 -117 -49 27 -17

Peb (°C) -6.3 16,6 47,8 32 7,4 2,9 77,8 158 134

Solubilidad en agua* ∞ ∞ ∞ ∞ ∞ ∞ ∞ ∞ Sol

Anilina

NH2

-6

184

ps

N-metilanilina

NH CH3

-57

197

mps

o-Toluidina

NH2 CH3
NH2 CH3

-28

200

mps

m-Toluidina

-30

203

mps

p-Toluidina

CH3

NH2

44

200

mps

Difenilamina

NH

53

302

Ins

* Soluble en todas proporciones = ∞, soluble = sol; poco soluble = ps; muy poco soluble = mps; insoluble = ins. Fuente: Primo Yúfera.

172

Química Orgánica III

Las aminas primarias y secundarias son compuestos polares, capaces de formar puentes de hidrógeno entre sí y con el agua, lo que explica la solubilidad en agua de las aminas de hasta 6 átomos de carbono y la solubilidad parcial de la anilina. El punto de ebullición de las aminas es más alto que el de los compuestos no polares (hidrocarburos) que presentan el mismo peso molecular de las aminas. El átomo de nitrógeno al ser menos electronegativo que el oxígeno explica que los enlaces puentes de hidrógeno entre las aminas sean más débiles que en los alcoholes, lo que explica que el punto de ebullición de las aminas sea más bajo que el de los alcoholes del mismo peso molecular. Los isómeros terciarios hierven a menor temperatura que las secundarias y menor que las primarias.

N
μ=0
H CH2CH3 H 3C H CH2CH3 CH3

N

δ

(- )

δ

( )

+ H

CH2CH3 H 3C

N

Figura N° 3.2. Interacciones moleculares enlaces puente de hidrógeno entre aminas 1° y 2°.

H CH2CH3 H 3C

2

N

δ

(-)

δ 1

( )

+H

O
H

δ

(-)

(+) δ H

CH2CH3 H 3C

N

δ

Figura N° 3.3. Interacciones moleculares enlaces puente de hidrógeno amina-agua. La interaccion molecular (2) es más fuerte que la interacción molecular (1).

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3.3. AMINAS DE INTERÉS INDUSTRIAL
Algunas aminas se emplean en la industria química, farmacéutica, de caucho, plásticos, colorantes, tejidos, cosméticos y de metales en general. Se utilizan como productos químicos intermedios, disolventes, aceleradores del caucho, catalizadores, emulsionantes, lubricantes sintéticos para cuchillas, inhibidores de la corrosión, agentes de flotación y en la fabricación de herbicidas, pesticidas y colorantes. Por ejemplo, la metilamina se emplea en la fabricación de productos agroquímicos, curtidos (como agente reblandecedor de pieles y cuero), colorantes, fotografía (como acelerador para reveladores), farmacia y refuerzo de explosivos especiales. La dimetilamina se usa en el proceso de vulcanización de caucho (como acelerador de la vulcanización), en la fabricación de curtidos, fungicidas, herbicidas, fibras artificiales, farmacia, disolventes y antioxidantes. La trimetilamina se utiliza en la fabricación de bactericidas, cloruro de colina (asimilador de grasas para animales) y se emplea también en la industria farmacéutica, en síntesis orgánica y como detector de fugas de gases. Las aminas tetrasustituidas que generalmente se encuentran en forma de sales de amonio cuaternario y que tienen en su estructura una o dos cadenas hidrocarbonadas largas tienen propiedades tensoactivas, siendo usadas como desinfectantes debido a su poder antiséptico, bactericida y alguicida (inhiben el crecimiento de organismos monocelulares como las bacterias y las algas). Las moléculas se orientan en la interfase entre la membrana bacteriana y el agua o el aire, formando una película cerrada que impide la respiración del organismo provocándo la muerte. Uno de los tensoactivos usados para tal fin es el cloruro de benzalconio, usado como desinfectante en granjas avícolas, piscinas y material sanitario, etc.

ClN

Estructura del cloruro de benzalconio.

Las sales de amonio cuaternario y algunos compuestos imidazólicos pueden actuar como inhibidores de la corrosión en tuberías metálicas o en los líquidos ácidos utilizados para limpiar la herrumbre. La protección de la superficie metálica se debe a que se unen a la superficie metálica por la parte polar formando una capa protectora hidrófoba de una o dos moléculas de espesor. Esta capa es tan cerrada que evita que el ácido corrosivo ataque al metal. Además son agentes de flotación para separar minerales valiosos de su ganga, porque se

174

Química Orgánica III

adsorben sobre las partículas cargadas negativamente, son suavizantes de tejidos y agentes acondicionadores del cabello. Las moléculas se fijan sobre las fibras por su parte iónica formando una capa hidrófoba que impide su adherencia al secarse y proporciona suavidad. Los compuestos utilizados con este fin incluyen dos cadenas hidrocarbonadas largas en la molécula. La polianilina (PANI) es un polímero conductor de la electricidad y a pesar de que los métodos de síntesis son simples, el mecanismo de polimerización y la naturaleza exacta de su oxidación química son muy complejas y aún están en discusión. Algunos materiales a base de polianilina son la solución a materiales alternativos conductores, con ventajas sobresalientes sobre los metales, ya que se pueden modificar y controlar sus propiedades por la adición de cargas o aditivos (negro de humo, partículas metálicas y escamas, fibras metálicas, fibras de carbono, nanotubos, etc.) los que proporcionan una precisión controlada de la conductividad eléctrica en un amplio rango, mejorar la compatibilidad de fase y por lo tanto la diversidad de colores de los materiales fabricados, etc.

N H

N H

n

N

N

*

m x

Figura N° 3.4. Estructura de la polianilina.

Las etanolaminas son productos industriales muy valiosos que se utilizan, por su carácter básico, para purificar gases industriales (CO2, SO2, SO3, H2S) al circular a través de una torre de absorción, usados como modificadores de pH, en la formulación de productos de limpieza, usados para preparar etonalamidas (por ejemplo, comperland, ninol 40) que son detergentes no iónicos empleados en las formulaciones cosméticas como coadyudantes y estabilizadores de espuma, etc.

H2N-CH2CH2OH Monoetanolamina

(HO-CH2-CH2)2NH dietanolamina

(HO-CH2CH2)3N trietanolamina

La anilina es material indispensable para la fabricación de: poliuretanos, antioxidantes y aceleradores para la fabricación del caucho, colorantes, medicamentos y plaguicidas.

175

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3.4. FUENTE INDUSTRIAL
Las aminas más importantes a nivel industrial se preparan mediante procesos que no son versátiles a nivel de laboratorio. La amina industrialmente más importante es la anilina, insumo importante para la fabricación de espumas rígidas de poliuretano, antioxidantes y aceleradores de caucho, colorantes, medicamentos plaguicidas y reveladores fotográficos. Entre los métodos más usados industrialmente para la fabricación de la anilina tenemos: a) Reducción del nitrobenceno El benceno se reduce hasta anilina con limaduras de hierro y solución ácido clorhídrico al 30%. Este método discontinuo clásico se utiliza todavía en plantas de mediana escala, con producciones del orden de 5000 ton/año. El hidrógeno necesario para la reducción, se genera por la reacción entre el hierro y el ácido clorhídrico, donde el hierro que se transforma en Fe3O4 se puede aprovechar para la formulación de pigmentos rojos para la industria de la pintura.
Fe / HCl (30 %)

NO2

Δ

NH3+,

Cl-

cal viva

NH2

La reacción estequiométrica completa se resume en la siguiente ecuación química:
HCl 4 C6H5NO2 + 9 Fe + 4 H2O ⎯⎯⎯ 4 C6H5NH2 + 3 Fe3O 4 → Δ

Industrialmente, una vez terminada la reducción se neutraliza con cal viva, y la anilina se destila por arrastre con vapor de agua, con buenos rendimientos cuantitativos. b) Hidrogenación catalítica del nitrobenceno A gran escala, con capacidades del orden de 30 000 a 50 000 ton/año, se utiliza un proceso continuo de hidrogenación usando catalizadores de cobre, cobalto o níquel, soportado en alúmina.

NO2
H2 / Cu 400 C
176

NH2

o

ΔH = - 493 kJ / mol

Química Orgánica III

c) Sustitución nucleofílica aromática Uno de los métodos industriales más importantes de obtención de la anilina es la amonólisis del clorobenceno, por una reacción de sustitución nucleofílica aromática.

Cl

NH3 / Cu2O 60 atm / 200
oC

NH2

La metilamina, dimetilamina y trimetilamina se sintetizan industrialmente por la reacción entre metanol y el amoníaco, sobre una superficie catalítica de alúmina.

NH3

CH3OH Al2O3 / 450oC

CH3NH2

CH3OH Al2O3 / 450oC

(CH3)2NH

CH3OH Al2O3 / 450oC

(CH3)3N

3.5. PREPARACIÓN EN LABORATORIO
1) Reducción de nitrocompuestos A nivel de laboratorio los grupos nitro de los compuestos aromáticos y alifáticos reducen a un grupo amino con facilidad. El método más común es la reducción con ácido clorhídrico y un metal activo, como el estaño o cinc granulado. En la solución ácida, la amina se obtiene en forma de sal, de la que se libera por adición de base y se destila de la mezcla mediante vapor. La amina cruda suele quedar contaminada con algo del nitrocompuesto no reducido y estos pueden ser separados, aprovechando las propiedades básicas de la anilina, en relación al nitrocompuesto.

1) Fe, Sn o Zn

R - NO2 Ar - NO2
NO2 Sn / HCl (ac)

HCl (ac)/Δ 2) Na2CO3(ac)
NH3+,SnCl62-

R - NH2 Ar - NH2
NH2 + SnO32-

NaOH (ac)

Δ

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Esta reacción es básicamente para anilina sustituida, un ejemplo de síntesis se tiene para la benzocaína, fármaco utilizado como anestésico local.

CH3 HNO3 / H2SO4

CH3

Δ
NO2
CH3 COOH 1) KMnO4/OH-/Δ 2) HCl (ac) NO2 NO2

+ o-nitrotolueno
separar
COO-C2H5 Zn / HCl (ac) Benzocaína C2H5OH

Δ

NH2

La reducción a nivel de laboratorio puede catalizarse por ciertas sales como SnCl2, FeSO4 en HCl.

NO2

Fe / HCl (ac) FeSO4

NH2

Δ

El sulfuro de amonio o el bisulfuro de sodio también se emplean en la reducción selectiva de dinitrobencenos, donde se reduce un solo grupo nitro, sin poder predecirse cuál de los grupos nitro se reducirá.

NO2 (NH4)2S NO2 o NaHS

NO2

NH2

178

Química Orgánica III

CH3

NO2

CH3 H2S /NH3

NH2

CH3

NO2

+
NO2 NH2

NO2

Los agentes reductores, como LiAlH4 o NaBH4 no funcionan eficientemente y raramente se emplean en procesos de reducción del grupo funcional nitro. 2) Sustitución nucleofílica de halogenuros de alquilo con amoníaco y aminas Los halogenuros de alquilo primarios y metílicos reaccionan fácilmente con el NH3 y con las aminas 1°, 2° o 3° mediante reacciones Sn2.
CH3 R-NH2 H CH3 Sn2 I R-NH2 C H CH2CH3 CH3 R-NH
C

C

δ (+)

OH

H CH2CH3

exceso

CH2CH3

La reacción es difícil de controlar puesto que las aminas formadas también tienen carácter nucleofílico y la reacción puede producir una polisustitución. El control de las condiciones de reacción puede regular el producto principal. Por ejemplo, Si la amina está en exceso, se produce la monosustitución, en tanto que, si el halogenuro está en exceso, se produce la polisustitución, hasta llegar a la sal de amonio cuaternario.

CH3 CH3 R - NH2 H C δ (+) C Sn2 I R H
2 5

2 5

H
C

CH3 H ,I

N C CH3

-

CH2CH3 exceso

CH2CH3

Sal de amonio cuaternario En razón a que la reacción sigue un mecanismo Sn2, los halogenuros bencílicos, primarios, metílicos y los halogenuros secundarios reaccionan con buenos
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rendimientos, en tanto que, los halogenuros terciarios, debido a los efectos estéricos, presentan competencia con la reacción de eliminación, por lo que estos sustratos son inapropiados y es necesario recurrir a otros métodos de síntesis.

3-N 2

CH2 - Cl
CH3

Sn2

CH2 - NH - CH3
CH3

CH3

CH2 C CH3

Br + NH3

E2

CH3

CH

C

+ NH4+, BrCH3

La sustitución nucleofílica para formar arilaminas no se lleva a cabo en condiciones normales de reacción, solo con condiciones enérgicas, se puede forzar a reacciones de sustitución nucleofílica aromática, especialmente en presencia de halogenuros de arilo desactivados (SEA).

Cl NH3 / Cu 200o C / 60 atm Cl NO2 NH3 NO2
Síntesis de Gabriel

NH2

NH2

NO2

100o C

NO2

La síntesis de aminas por esta reacción emplea la ftalimida que al reaccionar con el KOH alcohólico (potasa alcohólica) produce el ftalimiduro de potasio, mediante una reacción ácido-base. El ftalimiduro es una base y un nucleófilo fuerte, cuya acción nucleófilica sobre halogenuro de alquilo metílico, primario o secundario conduce una sustitución nucleofílica alifática tipo Sn2 para generar una amida sustituida que por un tratamiento posterior con hidracina, libera una amina primaria.
180

Química Orgánica III

O N-H O
O N-,K+ O RCH2-X DMF O

O KOH N O

O N O
H C R

O N

H C R

H X

O N O

H

N-alquil ftalimida

La hidrólisis o descomposición con hidracina permite separar una amina primaria y de acuerdo al medio usado para la hidrólisis, varía la solubilidad de la amina producida. Si la hidrólisis se lleva a cabo en medio básico, se obtiene ftalato de sodio (soluble en agua) y la amina alifática en estado molecular, cuya solubilidad dependerá de la cadena carbonada. Si la hidrólisis se lleva a cabo en medio ácido, se obtiene ácido ftálico (insoluble en agua) y la sal de aminio (soluble en agua). Si la descomposición se lleva a cabo con la hidracina, los productos de la reacción serán la hidrazida de ftalmida y la alquilamina.
O O ,Na
+

H

H

O-,Na+ NaOH O

+ H2N

C R

O N O

H C R

H HCl

O OH OH O

H

H

+

+

H3N

C R

N-alquil ftalimida H2N-NH2 O
NH NH

H

H

+ H2N

C R

O

181

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La síntesis de Gabriel garantiza la preparación de aminas primarias sin peligro de sobrealquilación debido a que la amina formada es un nucleófilo débil respecto a ftalimiduro. 3) Aminación reductiva La reacción de reducción de las iminas u oximas se lleva a cabo con LiAl H4 o por hidrogenación catalítica u otros agentes reductores específicos de acuerdo a la clase de amina, como se verá en los siguientes casos. • Reacción con amoníaco o hidroxilamina La reacción de cetonas o aldehídos con el amoníaco o hidroxilamina a un pH = 5,5, produce la correspondiente amina por una reacción de adición-eliminación.

R C R O + NH2OH hidroxilamina

pH = 5.5

R C R N - OH oxima [H] Reducción

R CH R NH2

La reducción de estas iminas puede llevarse a cabo con LiAlH4 o NaBH3CN o reducción catalítica:

O
C

+ NH2OH H

pH = 5.5

N-OH 1) LIAlH4
C

H

2) H2O/ H+

CH2 NH2

O
C

+ NH3 H

pH = 5.5

NH
C

H2 / Ni 90 atm 40-70oC

CH2 NH2

H

O + NH3

pH = 5.5

NH

H2 / Ni 90 atm 40-70 oC

NH2

182

Química Orgánica III

• Reacción con aminas primarias La condensación de una cetona o aldehído con una amina primaria, produce una imina sustituida (base de Schiff) y la reducción de esta imina produce una amina secundaria.

R C R C R
• Reacción con aminas secundarias

R N [H] Reducción

R CH NH

R

NH2 O + pH = 5.5

La condensación de aldehídos o cetonas con una amina secundaria, da una sal de iminio. En razón de que estas sales son inestables no se aíslan y en presencia de un agente reductor, reducen a la correspondiente amina terciaria.
CH3 O

+
CH3

NH

pH= 5.5

CH3 N CH3

NaBH3-CN

CH3 NH CH3

N,N-dimetilciclohexilamina

El empleo de NaBH3CN como agente reductor es regioespecífico, es buen reductor de sales de iminio u oximas, pero no es buen reductor de aldehídos y cetonas. Hay que considerar que las reacciones no son completas y pueden quedar aldehídos o cetonas remanentes, si el agente reductor no destruye a los carbonilos, estos posteriormente se pueden aislar y volver a utilizar en la síntesis de los derivados, esto resuelve un problema de empleo de recursos. 4) Degradación de Hoffmann (de amidas) En presencia de una base fuerte las amidas no sustituidas reaccionan con cloro o bromo para dar una amina de un carbono menos. Se emplea para preparar alquil y aril aminas primarias.

183

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O

R

C

NH2 + X2 + NaOH X2 = Cl2, Br2

R

NH2 + NaX + Na2CO3

O O2N C NH2

Br2 / OHH2 O

O2N

NH2

O C NH2

Br2, NaOH, H2O
NH2

CONH2

NH2

Br2, NaOH, H2O

La reacción corresponde a una bromación, para dar N,N-dibromoamida, para luego formar un isocianato. Los isocianatos reaccionan con agua para dar ácido carbamico, los cuales al descarboxilar liberan la amina. La reacción presenta elevados rendimientos en la formación de amidas de bajo peso molecular. En el caso de amidas de alto peso molecular, se mejoran los rendimientos utilizando metóxido de sodio.
O O2N C NH2 Br2 / OHH2 O O O2N C N Br Br O2N N C O

184

Química Orgánica III

O2N

N

C

O

H2 O

OH O2N NH C O

-CO3

2O2N NH2

5) Otros métodos • Reducción de amidas La reducción de amidas con LiAlH4 como agente reductor produce aminas primarias, secundarias y terciarias con buenos rendimientos. Sin embargo, la reducción con NaBH4 no es adecuada por los bajos rendimientos, no obstante, se puede mejorar con el uso de catalizadores de cobalto. El diborano en THF (BH3. THF) y la hidrogenación catalítica, también da buenos resultados de reducción.

O C N

CH3 CH3

1) LiAlH4/éter anh. 2) H2 O/H +

CH3 CH2 N CH3

90 %
O C NH CH2 CH3

O C Cl

CH3CH2NH2

1) LiAlH4 / éter anh. 2) H O/H+
2

CH2 NH

CH2 - CH3

O C NH2

BH3.THF

CH2 NH2

• Reducción de nitrilos Los nitrilos se pueden reducir por la hidrogenación catalítica, similar a los alquinos y también con agentes químicos reductores como LiAlH4/éter o B2H6/ THF.

185

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C

N

H2 / Pt

PyT
H3COOC H2 / Pt

CH2 NH2

H3COOC

c

N

CH2 NH2

N H

PyT

N H indorenato (antihipertensivo)

3.6. PROPIEDADES QUÍMICAS
1) Basicidad Las aminas son bases de Brönsted-Lowry en soluciones acuosas. Su basicidad depende en buena medida de la naturaleza de los sustituyentes o de tipos de cadena carbonada que los constituyen, siendo considerados como las bases más representativas de la química orgánica.

⎯⎯ → R-NH2 + H2O ←⎯ R-NH3+ + OHLa constante de basicidad esta dada por:

Cuadro N° 3.3. Valores de constantes de basicidad para aminas. Amina 1° CH3NH2 CH3 CH2NH2 (CH3) 2CHNH2 Kb Amina 2° Kb Amina 3° Kb 5,5 x 10-5 5,7 x 10-5

4,3 x 10-4 (CH3) 2NH 4,4 x 10-4 (CH3 CH2) 2NH

5,3 x10-4 (CH3) 3N 9,8 x10-4 (CH3 CH2) 3N

4,0 x 10-4 (CH3 CH2 CH2) 2NH 1,0 x10-3 (CH3 CH2 CH2) 3N 4,5 x 10-5

CH3CH2CH2NH2 4,7 x 10-4

186

Química Orgánica III

Las aminas alifáticas (Kb ~ 10-3 – 10-4) son más básicas que el amoníaco (Kb ~ 1.8x10-5), esto se justifica porque el nitrógeno es más electronegativo que el carbono y se presenta un efecto inductivo dador de electrones de los grupos alquilo que estabiliza al ácido conjugado. Del cuadro 3.3 se puede deducir que las aminas terciarias son aproximadamente de la misma basicidad que las aminas primarias y estas a su vez son menos básicas que las secundarias. Este hecho peculiar se debe a que las aminas secundarias conjugan mejor el efecto inductivo y la solvatación para estabilizar al ácido conjugado.

H H H

CH3

CH3

CH3

N

H H

N

~
CH3 CH3

N
H CH3

N

Efecto inductivo creciente Capacidad de solvatación decreciente

Basicidad creciente en solución acuosa
Las aminas aromáticas son bases mucho más débiles (Kb ~10-10), incluso más débiles que el amoníaco, esto se debe a que la deslocalización del par de electrones (no enlazantes del nitrógeno) dentro del anillo aromático, bajan el contenido energético de la anilina respecto al ion anilinio.

NH2

NH2

NH2

NH2

NH2

El pirrol es una base mucho más débil que la anilina (Kb ~ 10-15), este hecho se debe a que el par de electrones que dan la basicidad, está comprometido con la aromaticidad. La piridina a pesar que es una amina heterocíclica similar al pirrol, su basicidad es mucho mayor que el pirrol (Kb ~10-9) lo que se justifica porque el par de electrones no está comprometido con la aromaticidad. Es decir, el par libre del pirrol está deslocalizado por efecto resonante, mientras que en la piridina su par libre está localizado.

187

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H N
Par libre localizado Par libre deslocalizado por la resonancia aromática

N
Pirrol
(Menos básico) pkb = 15

Piridina
(Más básico) pkb = 9

La basicidad de los derivados de la anilina se ve afectada por el tipo de sustituyente, así los sustituyentes denominados activantes a SEA (A), son dadores de electrones y aumentan la basicidad, en tanto que dispersan la carga positiva del ácido conjugado. Los sustituyentes denominados desactivantes a SEA (D), son grupos sustractores de la densidad electrónica y disminuyen la basicidad de la amina, mientras que intensifican la carga positiva del ácido conjugado.

NH2

NH3+

+ H2O

+ OH -

G

G

NH2

NH2

NH2

A

>
Basicidad decreciente

>

D

Por ejemplo, en la p-anisidina se puede observar como el grupo metoxi- actúa como dador de electrones y por efectos resonantes dispersa la carga positiva del ion anilinio haciéndolo más estable.

188

Química Orgánica III

NH2

NH3+

NH3+

NH3+

NH3+

+ H2O

O - CH3

O - CH3

+ O - CH3

+ O - CH3

+ O - CH3

Solo para los efectos de la discusión de ordenamiento de la basicidad de aminas aromáticas sustituidas, podemos resumir el análisis considerando el híbrido de resonancia, como se puede observar a continuación.

NH2

NH3+
δ(-)

+ H2O
δ(-) δ(-) δ(+) O - CH3

+ OH-

O - CH3
p-Anisidina

Si analizamos la p-anisidina y la m-anisidina podemos discutir las diferencias de acidez por este método y observamos que con el isómero “para-“, la dispersión de la carga positiva es mucho mayor que con el isómero “meta-“, debido a que el efecto inductivo disminuye drásticamente con la distancia.

NH2

NH3+

+ H2O
O - CH3

δ(-)

δ(-)

+ OHδ(+)

δ(-)

O - CH3

189

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Analizando la p-nitroanilina, observamos que el grupo nitro- retira densidad electrónica del anillo, como puede observarse en la siguientes estructuras resonantes.

NH2

NH3+

NH3+

NH3+ +

NH3+

+ H2O

+ N+ O O N+ O N+ O

+ N+ O O

NO2

O

O

Resumiendo y analizando el híbrido de resonancia podemos llegar a la conclusión que la m-nitroanilina es más básica que la p-nitroanilina, debido a que el ácido conjugado de esta última base, se desestabiliza mucho más por la acumulación de cargas positivas en átomos consecutivos. En el caso de la m-nitroanilina, estas cargas están más alejadas y el efecto inductivo disminuye drásticamente con la distancia.

NH2

NH3+
δ(+)

+ H 2O
δ(+) δ(+)

+ OH-

N O

+
O
δ(-)

N+ O O (-) δ

190

Química Orgánica III

NH2

+ NH3 + H2O + N
O O
δ (+) δ (+)

+ OH-

δ(+)

+ N
O

δ(-)

(-) O δ

2) Formación de sales Las aminas presentan reacciones de neutralización con los ácidos orgánicos e inorgánicos para formar sales de alquilamonio (también denominadas sales de amina). Por ejemplo, cuando la metilamina se combina con el ácido clorhídrico, se produce cloruro de metilamonio, denominado también clorhidrato de etilamina.

R- NH2 + HCl

R- NH3+,Cl-

CH3CH2- NH2 + HCl

CH3CH2- NH3+,ClCloruro de etilamonio Clorhidrato de etilamina

CH3

CH NH2 + H2SO4 CH3

CH3

CH NH3+,HSO4CH3

Bisulfato de isopropilamonio Hidrógenosulfato de isopropilaminio

N + HCl

N

+

H , Cl

-

Cloruro de piridinio

Las sales de amonio son sólidos iónicos solubles en agua, ligeramente solubles en solventes orgánicos polares, no volátiles, que descomponen al calentarlos. La
191

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formación de sales de amonio de las aminas, se puede emplear para aislar las aminas de otros componentes orgánicos, disolviendo las sales en medio acuoso. Debido a la intensa actividad fisiológica de los fármacos amínicos (pueden causar la muerte si son usados directamente), además de que las sales de aminas son más resistentes a la oxidación, son las principales razones que se toman en cuenta para convertir las aminas en sus correspondientes sales, ya que estas versiones solubles y diluidas de la amina en agua si pueden ser usados como fármacos, aprovechando sus propiedades fisiológicas. La mayoría de las aminas de gran masa molecular son insolubles en agua, pero después de combinarse con un ácido forman una sal de amina, que por su naturaleza iónica se hacen solubles en agua. Por ejemplo, la lidocaína, un anestésico local que es insoluble en agua como amina libre; después de combinarse con el HCl forma un clorhidrato de lidocaína soluble en agua y que, en concentraciones entre 1-5% se utilizan principalmente como anestésicos locales.

CH3

O NHCCH2N(C2H5)2 + HCl

CH3

O

H

NHCCH2N(C2H5)2 , ClCH3

+

CH3

Lidocaína Insoluble en agua

Clorhidrato de lidocaína Soluble en agua

La lidocaína2 o xilocaína pertenece a la familia de los anestésicos locales. La lidocaína produce insensibilidad cuando se aplica en la piel. Este sistema de medicamento es usado frecuentemente como anestésico por los odontólogos, para aliviar el dolor y las molestias en la piel causadas por la infección con el virus del herpes zóster y también es usado por sus efectos antiarrítmicos. Fue sintetizada por Nils Löfgren y Bengt Lundqvist en 1943. El 90% de la lidocaína es metabolizada por el hígado por hidroxilación del núcleo aromático y eliminada por los riñones. Sus efectos se alcanzan con mayor rapidez y mayor duración que los anestésicos locales derivados de los ésteres como la cocaína y procaína. Las sales de aminas al ser sales de base débil, se pueden regenerar con bases fuertes como NaOH, KOH.

192

Química Orgánica III

R - NH3+,X-

+ OH-

R - NH2 + X- + H2O

3) Formación de sales de amonio cuaternario Las aminas terciarias reaccionan con halogenuros de alquilo para producir sales de amonio cuaternario por reacciones de sustitución nucleofílica bimolecular Sn2.
CH3 CH3 CH2 CH N CH3 + CH3 - CH2 - Cl CH3 Sn2 CH3 CH3 CH3 + Cl CH2 CH N CH2 CH3 CH3

Cloruro de sec-butiletildimetilamonio

Las aplicaciones más importantes de las sales de amonio cuaternario son como tensoactivos catiónicos, antimicrobianos, agentes acondicionadores de cabello, antiestáticos, antisudorales y como catalizadores de transferencia de fase, siendo incompatibles con los surfactantes aniónicos por la sencilla razón que precipitan como sales. Los antimicrobianos más usados son tipo cloruro de benzalconio. Son mezclas de compuestos altamente solubles en agua que poseen cadenas alquílicas de 8 a 18 átomos de carbono. La actividad antimicrobiana parece residir principalmente en los compuestos con cadenas de 10 a 14 átomos de carbono.
CH3 + N CH2 CH3
Cloruro de laurilbencildimetilamonio Cloruro de benzalconio

CH3

CH2

10

CH2

Cl

CH3

CH2

10

CH2

CH3 + N CH3 CH3

Cl

Cloruro de lauril trimetil amonio

El denatonium, comercialmente denominado bitrex, generalmente está disponible como su sal, benzoato de denatonium, es el compuesto químico más amargo que en la actualidad se conoce. Tiene un sabor absolutamente insoportable, pero sus niveles de toxicidad son mínimos ya que ha probado que no presenta problemas de mutagénesis. Los umbrales de detección de su sabor son 0,05 ppm. Fue descubierto en 1958 durante la investigación sobre los anestésicos locales por Macfarlan Smith de Edimburgo, Escocia, y registrada bajo la marca Bitrex. Las diluciones de tan solo 10 ppm son insoportablemente amargas para todos

193

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los seres humanos. Se utiliza como agente desnaturalizante del alcohol, agente de adversión para quitar los hábitos de chuparse los dedos de los bebés, como agente de adversión en los raticidas para evitar los suicidios por ingesta de estos productos, anticongelante, mascarilla prueba de ajuste, repelentes de animales, jabones líquidos y champús.

N

+

O N H
Bitrex

COO-

Si bien es cierto que las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias se regeneran al ser tratados con bases fuertes, esta propiedad no puede ser aplicada a las sales de amonio cuaternario, que al ser bases fuertes, no reaccionan con NaOH o KOH.

CH3 CH3 N

+

CH3 , Cl- + NaOH

No se regeneran

CH3
Metilación exhaustiva Si la alquilación de aminas primarias, secundarias o terciarias, se hace con halogenuro de metilo en exceso (yoduro de metilo) se obtiene sales de amonio cuaternario, a este proceso se le conoce como metilación exhaustiva. El tratamiento de esta sal con Ag2O húmedo lo convierte en el correspondiente hidróxido de amonio cuaternario, que es una base fuerte como el NaOH y KOH. El calentamiento del hidróxido de amonio cuaternario se produce por una reacción de eliminación E2, el alqueno menos sustituido como producto principal. A este tipo de reacción se le denomina eliminación de Hofmann.

CH3 CH2 CH2 NH2

CH3-I - HI

CH3 CH2 CH2 NH CH3

194

Química Orgánica III

CH3 CH2 CH2 NH CH3

CH3-I - HI

CH3 CH2 CH2 N CH3 CH3
CH3 + I CH3 CH2 CH2 N CH3 CH3

CH3 CH2 CH2 N CH3

CH3

CH3-I - HI

• Conversión en hidróxido de amonio cuaternario

CH3 + I Ag2O(hum) CH3 CH2 CH2 N CH3 CH3
• Eliminación de Hofmann
HO CH3

CH3 + OH CH3 CH2 CH2 N CH3 CH3

H CH CH2 CH3 N

E2 calor

CH3

CH

CH + CH3

N CH3

CH3 + H2O

+

CH3

CH3

Veamos la metilación de la sec-butilamina.
CH3 CH2 CH CH3 125 oC CH CH2 + CH2 CH CH CH3

CH3

CH2

CH3 NH CH3 , OHCH3

+

95 % producto Hofmann

5% producto Saytzeff N CH3 CH3 + H2O

+ CH2

195

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El producto principal es la olefina menos sustituida. Entre los diversos factores implicados podemos considerar que el mecanismo E2 con que transcurre la eliminación tiene una estereoquímica antiperiplanar entre el H-β saliente, del C1 o del C3, y la trialquilamina. Si analizamos las conformaciones posibles alrededor de C2- C3 podemos observar que la conformación que tiene un protón en C3 antiperiplanar con el grupo saliente, requiere de una interacción gauche entre el grupo metilo del C4 y el trimetilamonio, que por ser voluminoso presenta tensiones estéricas significativas. En tanto que, la conformación más estable alrededor del enlace C2-C3 tiene al grupo metilo en la posición antiperiplanar con el trimetilaminio saliente y evita la eliminación a lo largo de este enlace C2C3.

CH3 H H C C

CH3 CH3 H N(CH3)3 CH3 H H

H

+

+

N(CH3)3

Conformación más estable alrededor de C2-C3, pero no genera posición antiperiplanar entre el H-β y el amonio derivado saliente.
HO HO H CH3 H
C C

H CH3 H H CH3 125oC CH3 CH 5% CH CH3

CH3 H N(CH3)3

+

Repulsiones estéricas

+

N(CH3)3 Repulsiones estéricas

Conformación menos estable alrededor de C2-C3, pero si presenta posición antiperiplanar entre el H-β y el amonio derivado saliente. Sin embargo, debido a las repulsiones estéricas significativas entre el grupo metilo y el amonio derivado, no se favorece la E2. En cambio, si analizamos las conformaciones alrededor del C1-C2, podemos observar que en cualquiera de sus conformaciones se adopta la posición antiperiplanar, si efectos estéricos significativos entre los sustituyentes alquilo y el amonio derivado, favoreciendo la eliminación E2.

196

Química Orgánica III

HO HO H H H
C C

H H H 125oC CH3 CH2 CH CH2

CH2CH3 H N(CH3)3

CH3CH2 H

+

95 %

+

N(CH3)3

Estereoquímica que favorece la eliminación E2, justificando que el alqueno menos sustituido es el producto principal.

La orientación de Hoffmann también se ve favorecida porque el estado de transición tiene cierto carácter carbaniónico (la estabilidad de estos es contraria a los carbocationes). La metilación exhaustiva puede aplicarse en síntesis de olefinas (orientación de Hoffmann), para identificar el tipo de amina, si es primaria, secundaria o terciaria, dependiendo del número de moles de CH3I consumido y, finalmente, para identificar la estructura de los grupos alquilo o arilo de la amina, con ayuda de la cromatografia de gases, identificando las olefinas salientes. Ejemplos de algunas eliminaciones de Hofmann.

NH2

1) CH3-I(exc) 2) Ag2O(hum)

N(CH3)3 , OH-

+

150oC

+ (CH3)N

1) CH3-I(exc) 2) Ag2O(hum) N H CH3 CH3 N

150oC

+

, OHCH3 CH3 CH3

N

CH2 CH3

4) Conversión en amidas sustituidas Las aminas reaccionan con cloruros de ácidos o anhidridos para dar amidas sustituidas por una reacción de sustitución acil-nucleofílica, denominada aminolisis. La reacción se lleva a cabo con aminas primarias o secundarias y las aminas terciarias no reaccionan.

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O R C Cl + R- NH2 Amina O CH3 C Cl + CH3-CH2- NH2 CH3 1o R

O C NH R + HCl

Amida N-sustituida O C NH-CH2-CH3 + HCl

N-etilacetamida
O R C Cl Amina 2
o

O R R C N + HCl R Amida N,N-sustituida O NH CH3 C N CH3 N,N-dimetilbenzamida

O C Cl

CH3

CH3 + HCl

O R C Cl + R N R Amina 3o
La reacción con los anhidridos es similar y fue estudiada en el capítulo de los derivados de ácido
O CH3 C O + CH3 C O NH2 O C NH + CH3- COOH
R

No reacciona

198

Química Orgánica III

5) Reacción con cloruro de bencenosulfonilo (sulfas) El cloruro de sulfonilo es un derivado del ácido bencenosulfónico en una relación análoga entre los ácidos carboxílicos y los cloruros de ácidos. Las aminas primarias y secundarias reaccionan con cloruro de sulfonilo tan igual como lo hacen con cloruros de acilo, a estos productos se les denomina sulfonamidas. La reacción solo procede con aminas primarias y secundarias. Los ácidos alcanosulfónicos son sustancias muy higroscópicas, de acidez comparable a los ácidos minerales. Por ejemplo, el ácido trifluorometanosulfónico es incluso más fuerte que el ácido perclórico y pertenece a la familia de los superácidos. Los ácidos sulfónicos de la serie parafínica, a diferencia de los aromáticos, no se pueden obtener por sulfonación directa de los alcanos con ácido sulfúrico. Entre los métodos más usados para la síntesis de estos ácidos alcanosulfónicos tenemos: Método de obtención 1: Por oxidación de tioles.
2 CH3 − SH ⎯⎯⎯ CH3 − SO3H → 3/ 2O

Metanotiol

Acido metanosulfónico

Método de obtención 2: Por sustitución nucleofílica

− + → CH CH − I + K SO ⎯⎯ CH CH − SO , K 3 2 2 3 3 2 3 − + H 2SO 4 (ac) CH CH SO , K ⎯⎯⎯⎯⎯⎯ CH CH SO H → 3 2 3 3 2 3
Los ácidos alcanosulfónicos de cadena larga son los detergentes de uso más común en la industria de los tensoactivos (laurilsulfato de sodio). Los ácidos bencenosulfónicos se preparan por una reacción de sulfonación directa entre el compuesto aromático y el ácido sulfúrico fumante.

O H2SO4(fum) 60 C
o

S O

OH

199

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La reacción de los ácidos alcanosulfónicos con pentacloruro de fósforo resultan los cloruros de los ácidos alcanosulfónicos.

R − SO − OH + PCl ⎯⎯ R − SO − Cl + POCl + HCl → 2 5 2 3
En el caso de los cloruros de ácidos sulfónicos de compuestos aromáticos, la reacción se lleva a cabo entre el PCl y la sal del ácido benceno sulfónico.

O S O OH NaOH

O S O ONa

PCl5

O S O Cl

Cloruro de bencenosulfonilo p.f. = 14,5 oC

El cloruro de benceno sulfonilo se prepara industrialmente por clorosulfonación del benceno con un exceso de ácido clorosulfónico. En esta reacción se produce en primer lugar la sulfonación con trióxido de azufre y luego la reacción del ácido sulfónico con el ácido clorosulfónico.

⎯⎯ → Cl − SO H ←⎯ SO + HCl ⎯ 3 3 6 6 ⎯⎯ → ⎯ 3 ←⎯ 6 5 2

⎯⎯ → Cl − SO H ←⎯ ⎯
Por reacción del amoníaco, aminas primarias o secundarias sobre los cloruros de los ácidos sulfónicos se producen las sulfonamidas.

O S O Cl + 2 NH3

O S NH2 + NH4Cl

O Bencenosulfamida (p.f.=151oC)

200

Química Orgánica III

O S O Cl + 2 R-NH2

O S O
N-Alquilbencenosulfonamida (soluble en álcalis)

NH

R

O S O Cl + R - NH - R

O S O N

R

R

N,N-Dialquilbencenosulfonamida (insoluble en álcalis)

* Sulfas son un tipo de sulfonamidas que se emplean como agentes antibacterianos.

O CH3 C NH

O

O Cl CH3 C NH

O S O Cl

+ HO

S O

O CH3 C NH

O S O Cl

NH3

O CH3 C NH

O S O NH2

O CH3 C NH

O S O NH2

H 2O / H +

O H 2N S O
sulfanilamida

Δ

NH2

Los fármacos sulfa son una familia derivada de la sulfonamida. Estos fármacos se emplean como antibacterianos en el tratamiento de enfermedades infecciosas por su acción bacteriostáticas. Las sulfas son usadas tanto en medicina humana, como la sulfadiazina y la sulfabenzamida, así como en la medicina veterinaria, como el sulfanitrato y el sulfapirazol y pertenecen a la primera generación de fármacos eficaces para el tratamiento sistémico de infecciones bacterianas.
201

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El Prontosil3 fue el primer fármaco sintético con acción bactericida de amplio espectro. Su nombre es p-[(2,4-Diaminofenil)azo] bencenosulfonamida y se conoce también como Sulfamidocrisoidina. El Prontosil tiene una fuerte acción de protección contra las infecciones causadas por estreptococos, incluidas las infecciones de la sangre, fiebre puerperal, y la erisipela. In vivo, el prontosil sufre una ruptura reductiva de su enlace azo para formar sulfanilamida, que es la sustancia realmente responsable de la actividad biológica observada, por esto este fármaco es activo “in vivo” y no “in vitro”.
NH2 O O N NH2

in vivo

NH2

SO2NH2 Sulfanilamida

S
NH2

N Prontosil

La sulfanilamida es un análogo del ácido p-aminobenzoico, el estreptococos emplea este ácido para sintetizar ácido fólico necesario para su crecimiento y reproducción, la bacteria confunde la sulfanilamida con el ácido p-aminobenzoico, con lo que inhibe su crecimiento y reproducción.

H2 N

COOH

NH2

SO2NH2
Sulfanilamida

Ácido p-aminobenzoico

El sulfatiazol y la sulfadiazina son dos drogas de esta familia más usadas, especialmente en la medicina veterinaria. Sin embargo, en la medicina humana han sido superadas por antibióticos aún más eficaces, tales como la penicilina, las tetraciclinas y las sulfas de última generación.
S NH N O S NH2 SO2NH2 N Sulfadiazina

N

O Sulfatiazol

202

Química Orgánica III

NH H 2N SO2NH Sulfaguanidina
O HOOC-CH2-CH2 C NH Succinilsulfatiazol SO2NH2 S

O NH2 H 2N SO2NH C CH3

C

Sulfacetamida

N

6) Oxidaciones Las aminas se oxidan fácilmente y su oxidación es una reacción secundaria en su síntesis, o almacenamiento, por eso suele almacenarse como sus sales. La mayor parte se oxidan con agentes oxidantes comunes como H2O2. Las aminas primarias se oxidan con facilidad y se obtienen mezclas, las aminas secundarias se oxidan a hidroxilaminas y otros productos, finalmente las aminas terciarias se oxidan a óxidos de amina. Los mecanismos no están caracterizados.
+ +
C N R N OH N

N

N

O

-

+ O
N O

-

Amina

Sal de amonio

Imina

Hidroxilamina

Óxido de amina

Nitro

Eliminación de Cope La eliminación de Cope permite obtener alquenos a partir de aminas terciarias. La reacción consiste en oxidar la amina terciaria, formando un N-óxido de amina, que por calentamiento se elimina de forma intramolecular, formando el alqueno Hofmann, con estereoquímica syn. La reacción se representa por la siguiente ecuación:
H3C H C H3 C Ph H C Ph N CH3 1. H2O2, H2O 2. Δ Ph CH3 C C H + HON(CH3)2 Ph

203

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

La primera etapa de la reacción es la conversión de la amina terciaria en el correspondiente N-óxido de amina, por un proceso de oxidación con agua oxigenada o los peroxoácidos.
H 3C H Me Et H N Et CH3 H2O2 / H2O H Me Et H CH3 O

β

α

N Et

CH3

En la segunda etapa, el óxido de amina elimina con estereoquímica syn. El oxígeno arranca el protón del carbono β, formándose un doble enlace con pérdida simultánea del nitrógeno en forma de hidroxilamina.
CH3 O H Me Et N Et

β α
H

CH3

Δ

H Me Et

Et

+ HON(CH3)2

7) Poliamidas Las poliamidas son polímeros formados por reacciones de policondensación entre los ácidos carboxílicos (o sus correspondientes derivados) y las aminas. Están caracterizados por los enlaces peptídicos (-CO-NH-). Las poliamidas se encuentran en la naturaleza, en forma de la lana o la seda, y también pueden ser sintetizadas, como es el caso del nylon, Kevlar o nomex. Las primeras poliamidas sintetizadas por DuPont se usaron como fibras sintéticas, resistentes a la tracción y a la fricción, altísima linealidad, alta cristalinidad. Entre las aplicaciones más importantes tenemos como fibra: refuerzo de neumáticos, cordones, hilos trenzados para sogas o cuerdas; en la industria textil (medias, ropa interior); como sólido: sustituto de los metales (engranajes, cojinetes, ruedas dentadas) y en usos eléctricos como aislantes térmicos. a) Nylon La familia de los nylons está formada por diferentes tipos de poliamidas, entre los que cuentan: Nylon 6,6, nylon 6, nylon 6,10, nylon 6,12, nylon 11 y nylon 12, son los copolimeros más comunes en la industria y el comercio. Los números se refieren a cuántos átomos de carbono se repiten a cada lado de los átomos de nitrógeno de los enlaces peptídicos. La diferencia en el número de metileno define el perfil de
204

Química Orgánica III

propiedades de los distintos nylons. La absorción de humedad disminuye debido a la reducida polaridad causada por la separación y la ubicación menos regular de los enlaces peptídicos. La resistencia a la deformación térmica es baja debido a la flexibilidad y movilidad en los grupos metilos de la cadena principal. Cuando estos grupos aumentan en longitud, hacen que las moléculas se parezcan más al polietileno, en consecuencia, las propiedades del nylon cambian ligeramente tendiendo hacia las del polietileno, con el aumento de la cadena hidrocarbonada de sus unidades monoméricas. • Nylon -6,6 Su nombre hace referencia a que el polímero contienen dos monómeros en su cadena polimérica, cada una con una longitud de seis átomos de carbono. El nylon 6,6 se obtiene por la reacción entre el cloruro del adipoilo y hexametilén diamina.

Cl Cl O O N O H N

+

NH2 NH2

O N

nylon 6,6

El nylon3 6,6 Es de características parecidas al 6, pero con mejor resistencia a la rotura y especialmente con mejor temperatura de funcionamiento, entre 15-24 °C, por encima del nylon 6. La temperatura y el calor son los enemigos de las poliamidas, especialmente cuando la velocidad lineal de deslizamiento es alta, puesto que toda la energía de fricción se transforma en calor, que puede provocar en casos límites pequeñas microsoldaduras, las cuales degeneran el material provocando más fricción y produciendo así más calor. Es el plástico de ingeniería más utilizado. Se fabrican con él engranajes, bujías, cojinetes, levas, poleas, ruedas, ruedas de cadena, engranajes autolubricados, sellos, partes de válvulas, arandelas, piezas, etc.

205

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

• Nylon-6 (Perlon) Se produce por la reacción de polimerización de la ε-caprolactama, obteniéndose un polímero semicristalino. A diferencia de la mayoría de nylons, el nylon 6 no es un polímero de condensación, y es fabricado por la polimerización por apertura de anillo cíclico de la ε-caprolactama.

O
NH

ε-caprolactama

La reacción de polimerización implica calentar la ε-caprolactama a 260 °C en una atmósfera inerte de nitrógeno, durante 4-5 horas, el anillo se rompe y se produce la polimerización.

H N n O
280 oC Atmósfera interte N2

O

H N n

La ε-caprolactama reproduce la buena performance de nylon 6,6, y así no se viola las restricciones de la patente de este producto. Las fibras de Nylon 6 son fuertes, poseen alta resistencia a la tracción, así como la elasticidad y brillo. Son a prueba de arrugas, y muy resistente a la abrasión y productos químicos como ácidos y álcalis. Entre las aplicaciones más importantes del Nylon 6 tenemos: hilo quirúrgico, y cuerdas para instrumentos musicales acústicas y clásicas, cerdas de los cepillos dentales, hilos, cuerdas, filamentos, redes de pesca, así como en la fabricación de medias y prendas de punto. El nylon 6 es el plástico técnico con excelentes propiedades mecánicas, eléctricas, térmicas, químicas, y la posibilidad de ser modi206

Química Orgánica III

ficado con aditivos. Entre las características principales tenemos: alta resistencia mecánica, rigidez, dureza y tenacidad, buena resistencia a la fatiga, buenas propiedades de deslizamiento, resistencia sobresaliente al desgaste. Estas propiedades ofrecen a ingenieros y fabricantes un amplio rango de posibilidades de utilización que cumplen con los requerimientos de muchas industrias. Muchas veces, el Nylon 6 muestra buena performance ahí donde metales y otros materiales fallan. Sus nombres comerciales más comunes: GRILON, NYLON, ERTALON, SUSTAMID, etc.

O N H

H N N O H

O

nylon 6
O N H O H N N H O

nylon 6,6

Estructura del Nylon 6 y Nylon 6,6, mostrando la dirección de los enlaces peptídicos, la única diferencia estructural entre ellos.

• Nylon-6,10 Se produce por la reacción de la hexametilendiamina y el cloruro de sebacoilo, por una reacción de polimerización por condensación. Las propiedades mecánicas del nylon 6,10 son comparables a las del nylon 6 y nylon 6,6, sin embargo, estos últimos, son los ampliamente utilizados en aplicaciones de fibras y también en otras aplicaciones especificas, podrían ser sustituidas en aplicaciones especiales (como en la industria automotriz y en la industria eléctrica) por el nylon 6,10. Para el proceso de fusión de esto se debe hacer un secado muy intensivo, con grandes costos de energía, lo cual no se necesita con el nylon 6,10. Así, puede esperarse que éste sea competitivo en aplicaciones especiales con respecto a los nylons 6 y 6,6.

207

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

n

NH2 NH2

O

+ n

Cl

Cl

hexametilendiamina

Cloruro de sebacoilo

O

- 2n HCl
H O N N H O

nylon 6,10

Aramidas El vocablo aramida es una abreviación del término “poliamidas aromáticas”, y se utiliza para designar una categoría de fibra sintética, a las que pertenecen el Kevlar y el Nomex. El Kevlar5 es el polímero formado por unidades de ácido terftálico y p-bencendiamina. Las propiedades que tiene el kevlar son su gran resistencia mecánica unas cinco veces superior al acero (por unidad de masa), la planaridad de la misma, lo que favorece la formación de los enlaces puente de hidrógeno fuerzas de dispersión de London intermoleculares. El Kevlar es una fibra orgánica, donde se combina la gran resistencia al impacto con el peso ligero, y la comodidad Kevlar, razón por la cual se utliza en chalecos antibalas, cascos protectores de naves espaciales, tanques, cascos antibalas, equipos deportivos para dar como resultado el mejor rendimiento. Por ejemplo, las llantas de bicicletas resistentes a las perforaciones; el calzado deportivo para atletas profesionales; lanchas más ligeras y velas de peso ligero que toleren los fuertes vientos y con gran resistencia a la corrosión.

Estructura del Kevlar

208

Química Orgánica III

El Nomex6 es una aramida que se forma en una reacción de polimerización por condensación entre al ácido isoftálico y el m-fenilendiamina, que proporciona altos niveles de la integridad eléctrica, térmica, química y mecánica. Se utiliza como aislante térmico y eléctrico en transformadores, motores eléctricos y generadores. Los bomberos ya están muy habituados a este polímero. Sus trajes antillamas son de Nomex. Las propiedades del Nomex son: no derriten ni se contraen en llama, y carbonizan solamente a temperaturas muy altas. Ofrecen una resistencia excelente al agua y al petróleo, incluyendo el aceite de motores y lubricantes, además tienen una buena resistencia química y son químicamente estables bajo una gran variedad de condiciones de exposición. Son ambos extremadamente resistentes y con alta resistencia a la abrasión. Esto es lo que hace que NOMEX® no se contraiga, ni dilate, ni se ablande ni derrita durante la exposición a corto plazo a temperaturas tan altas como 300 °C. A largo plazo puede estar trabajando como aislante tanto térmico como eléctrico o químico soportando continuamente temperaturas de hasta 220 °C durante más de 10 años.
O O O NH NH NH O

Estructura del Nomex

209

210

Cuadro N° 3.4. Kevlar versus Nomex
Monómeros USOS: Polímero Descripción

Aplicación

O
 Chalecos anti-balas.

O C Cl

 Paneles de kevlar para los autos blindados.  Empleado para construcciones en el espacio al igual que el titanio y el acero de alta pureza. PROPIEDADES:

Cl
Cloruro de terftaoilo

C

H2N
p-fenilendiamina

NH2

 de Gran resistencia. Es  Peso ligero.  Densidad 1.44 g/cm3.  Baja resistencia a ácidos concentrados.

Kevlar

USOS:
O Cl O C
H 2N NH2

 Prendas de protección contra el fuego (trajes de bomberos).  Aislantes eléctricos.
Cl

C

PROPIEDADES:  Resistente a altas temperaturas.  conduce la electricidad. No  Resistente a ataques ácidos y álcalis.

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

Nomex

ARAMIDAS Sus derivados son

Química Orgánica III

KEVLAR NOMEX

Se usa en juntos POLIAMIDA

es

tienen

son

es

Se usa en

CHALECOS ANTIBALAS POLIAMIDA

ALTA RESISTENCIA MECÁNICA

NEUMÁTICOS, NAVES ESPACIALES VELEROS, ETC. 5 VECES MÁS RESISTENTE QUE EL ACERO

Cuya estructura es es AISLANTES TÉRMICOS Y ELÉCTRICOS

Cuya estructura es

PRENDAS ANTILLAMAS Y ANTIBOMBAS AISLANTE EN CABLES ELECTRICOS EN MOTORES, TRANSFORMADORES

O C H H N N ]n

O

[ C

FABRICAR TRAJES PARA ESCUADRONES ANTIEXPLOSIVOS Y FUERZAS ARMADAS

Figura N° 3.5. Mapa conceptual sobre las aramidas.

211

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

3.7. REACCIONES CON EL ÁCIDO NITROSO
Las aminas aromáticas y alifáticas, reaccionan con el ácido nitroso (HONO), para formar inicialmente las N-nitrosoaminas y en el caso de las aminas primarias la reacción continúa hasta formar sales de diazonio. Como el ácido nitroso es inestable, la reacción se hace con nitrito de sodio en medio ácido a baja temperatura con lo cual se forma in situ el ácido nitroso.

NaNO2 + HCl NH2 NaNO2 /HCl <5
oC

HNO2 + NaCl

+

N N , Cl-

Cloruro de bencenodiazonio
Las sales de diazonio rara vez se aíslan, a menudo explotan cuando están secas, se utiliza como intermediario en síntesis química. Las aminas alifáticas tienen empleo muy limitado por su gran inestabilidad, se descomponen fácilmente perdiendo nitrógeno y formando carbocationes, estos conducen a la formación de alquenos, alcoholes y halogenuros de alquilo. Por ejemplo, el cloruro de n-butildiazonio en su descomposición produce butilenos, alcoholes butílicos y cloruros de butilo, por reacciones Sn1 y E1, respectivamente.
NaNO2 HCl(ac)

CH3 CH2 CH2 CH2 NH2 Amina primaria

CH3 CH2 CH2 CH2 NH N = O N-nitrosoamina inestable (no se aisla) HCl(ac) + CH2 N N , Cl

CH3 CH2 CH2

Sn1
CH3 CH2 CH2 CH2 + - H2O N N , Cl

CH3 CH2 CH2 CH2 + CH3 CH2 CH CH3 25 % 13 % OH OH CH3 CH2 CH2 CH2 + CH3 CH2 CH CH3 5% 3% Cl Cl

E1

CH3 CH2

CH CH2 + CH3 10 %

CH CH CH3 26 %

212

Química Orgánica III

• Reacción con aminas primarias El conjunto de reacciones de diazotación por las cuales las aminas primarias alifáticas y aromáticas forman sales de diazonio, es iniciado por el ataque del ion nitrosonio +NO, el cual se deriva de la protonación del ácido nitroso por un ácido fuerte, seguido de pérdida de una molécula de agua.

NaNO2 + HCl O N OH + H+ O N

HNO2 + NaCl + OH H - H2O O N+ + O N

La reacción de la amina con el ion nitrosonio produce un ion amonio el cual al perder el protón, forma la N-nitrosoamina. El medio ácido protona el oxígeno de la N-nitrosoamina, se da un arreglo electrónico con desprotonación y reprotonación sucesiva, hasta perder una molécula de agua.

R N

H

+

N

+ O

H + R N N H

O

+ H 2O

R N N

+ O + H 3O

H Amina 1o

H N-nitrosoamina

Veamos el mecanismo de descomposición:

R N N H + R N H N

O

+ H+

R N H

N

+ OH

+ R N H

N

OH

OH + H2O

R N

N

OH + H+

R N

N

+ OH2

R N

N

+ OH2

+ R N

N + H 2O

Las sales de diazonio aromáticas son relativamente más estables a baja temperatura que las alifáticas, por lo que son útiles en síntesis, las reacciones de síntesis se desarrollan in situ, sin aislar la sal de diazonio.

213

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

• Reacción con aminas secundarias Las aminas secundarias alifáticas y aromáticas forman N-nitrosaminas, la reacción no sigue hasta la formación de sales de diazonio debido a que el nitrógeno de la amina no puede sufrir una segunda desprotonación. Las N-nitrosoaminas se separan de la fase acuosa en forma aceitosa.

R N R

H

+

N

+ O

H + R N N R

O

+ H2O

R N N R

+ O + H 3O

Amina 2o

N-nitrosoamina

CH3 N

H

NaNO2 / HCl

CH3 N N CH3

O

CH3
Dimetilamina

N-nitrodimetilamina

CH3 NH CH3 NaNO2 / HCl N N O

N-metilanilina

N-nitroso-N-metilanilina

Pequeñas cantidades de N-nitrosaminas causan cáncer en animales por lo que es un potencial carcinogénico de humanos. La probable génesis de su formación podría deberse al nitrito de sodio que se añade a las carnes industrializadas (tocino, jamones, salchichas) como preservante y que con el ácido del estómago se libera el ácido nitroso.

214

Química Orgánica III

Cuadro N° 3.5. N-nitrosoaminas con actividad carcinogénica. N-Nitrosaminas Toxicidad Dimetilnitrosamina se encuentra en muchos alimentos, especialmente cerveza, pescado y sus derivados, productos derivados de la carne y queso que han sido preservados con nitritos como conservante. Puede causar cáncer en una amplia variedad de especies animales, característica que sugiere que también pueden ser carcinógenos en humanos. Las evidencias epidemiológicas disponibles a partir de estudios de control de casos sobre la ingesta de nitritos y nitrosaminas confirman una asociación positiva con el riesgo de cáncer gástrico. La evidencia en relación con el cáncer de esófago es insuficiente. N-nitrosonornicotina es un carcinógeno de Grado 2B generado por la nitrosación de la nornicotina (un subproducto de la nicotina) durante el curado, envejecimiento, elaboración y consumo de tabaco. Por otro lado, la nornicotina se ha relacionado con el aumento del riesgo de hipertensión, cáncer pulmonar y otras patologías respiratorias y gastrointestinales.

CH3 N CH3 N O

N N N O

N N O

N-nitrosopirrolidina, se forma especialmente en la carne que ha sido curada con nitritos, y sometidas a un proceso de cocción al carbón (parrilladas). Especialmente si la carne se ha carbonizado, ya que la superficie del carbón es un poderoso catalizador de reacciones químicas.

• Reacción con aminas terciarias Las aminas alifáticas terciarias producen sales de amonio y nitrosoamonio, en reacciones de equilibrio de poca importancia, debido a que los N-nitrosoamonio se descomponen para producir aldehídos.

R R N R

+ + N= O

R R N R
215

+

N

O

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

CH3 CH3 N CH3

NaNO2 / HCl CH3

CH3 N

CH3 N O

+

+ CH3

N

+

H , Cl

-

CH3

CH3

Las arilaminas terciarias, adicionalmente sufren sustitución electrofílica aromática debido a que el ion nitrosonio es un electrófilo.
NO CH3 NaNO2 / HCl N CH3 CH3 ON N CH3 p-nitroso-N,N - dimetilanilina CH3

+

N CH3 o-nitroso-N,N - dimetilanilina

3.8. REACCIONES DE SALES DE DIAZONIO Las sales de diazonio de las arilaminas primarias son relativamente estables a menos de 5 °C, descomponiendo a temperaturas superiores y podrían explotar si se secan. Las sales de arildiazonio son valiosas en síntesis (solo pocos grupos interfieren con la diazotación a diferencia de Grignard), son intermediarios importantes y estratégicos en la síntesis de compuestos derivados del benceno así las rutas sintéticas empiezan con nitración de benceno o derivado, reducción para convertirlo en amina (denominamos a esta dos reacciones, aminación), seguido de un proceso de formación de la sal de diazonio a la que denominaremos diazotación. Las sales de diazonio no se pueden aislar y se preparan “in situ” para usarlas inmediatamente en diversas reacciones.

Proceso de aminación

HNO3 / H2SO4

NO2 Aminación

1) Fe / HCl / Δ 2) NaOH

NH2

216

Química Orgánica III

Proceso de diazotación

NH2

NaNO2 / HCl < 5oC

N

+

N , Cl

-

Cloruro de bencenodiazonio
Las sales de diazonio se pueden convertir en muchos productos bajo distintas reacciones, así se tiene: a) Reacciones de sales de diazonio con halogenuros Las sales cuprosas (CuCl, CuBr) tienen especial afinidad por las sales de diazonio y son capaces de convertir la sal de diazonio en los correspondientes cloruros o bromuros de arilo (reacción de Sandmeyer), con rendimientos que están comprendidos entre 60-80%.

CH3 NH2 HNO2 H2SO4

CH3 + N

N , HSO4-

CH3 Cl CuCl 70-80 %

NH2 HNO 2 H3C H2SO4 H3C

N

+

N , HSO4-

CuBr HBr H3C 73 %

Br

La fluoración del benceno que no es práctica por reacción directa como si lo hace el cloro y bromo, es posible a través de sales de diazonio, tratando este con ácido fluorbórico (HBF4). La sal de fluorborato de diazonio formada, precipita, se separa y al calentar se descompone para dar fluorbenceno. La reacción debe hacerse con cuidado pues es potencialmente explosiva.

CH3

N

+

N , Cl

-

HBF4

CH3

N

+

N , BF4

-

fluorborato de bencenodiazonio

217

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

CH3

N

+

N , BF4

-

Δ

CH3

F

El yodobenceno se obtiene tratando la sal de diazonio con KI.

Br

N

+

N , Cl

-

KI Acetona

Br

I

Adicionalmente a que los fluoruros y yoduros de arilo, no es posible obtenerlos por halogenación directa vía un mecanismo SEA, la bromación y cloración directa del anillo aromático, puede generar isómeros -orto-, -meta-, -para-, los cuales son difíciles de separar y mediante la síntesis de estos halobencenos vía sales de diazonio, se puede salvar esta dificultad. b) Sustitución por cianuro La reacción de sal de arenodiazonio con CuCN produce el correspondiente nitrilo, ArCN, el cual posteriormente se puede convertir por hidrólisis ácido o básica en los correspondientes ácidos carboxílicos o sus sales. Por ejemplo, la reacción de Sandmeyer del cloruro de o-metilbencenodiazonio con CuCN produce o-metilbenzonitrilo, el cual puede hidrolizar en medio ácido al correspondiente ácido onitrobenzoico. Este producto no puede prepararse a partir del o-xileno por la ruta de la oxidación de un areno, debido a que los dos grupos metilo serían oxidados.
CH3 NH2 HNO 2 HCl CH3 + N

N, Cl

KCN CuCN 60 oC

CH3 CN H O+ 3

CH3 COOH

Δ

Para evitar la formación de HCN, se puede neutralizar con carbonato de sodio.
O2N

O2N

N

+

N , HSO4

-

CuCN 90 oC

CN

Bisulfato de m-nitrobencenodiazonio
218

m-nitrobenzonitrilo

Química Orgánica III

c) Formación de fenoles Las sales de diazonio se hidrolizan en medio ácido, generalmente H2SO4 y calentando ligeramente. El ácido protona el fenol formado, quedando desactivado a la SEA (reacción secundaria).

Br

N

+

N , HSO4

-

H2SO4 (ac)

Br OH

Δ

Las reacciones también se pueden llevar a cabo en medio básico o por la reacción de la sal de arenodiazonio con óxido de cobre (I) en una disolución acuosa de nitrato de cobre (II).

+
NH2 HNO2 HCl CH3 N

HSO4 N

OH Cu2O Cu(NO3)2 / H2O

CH3

CH3 p-cresol (93%)

d) Reducción de la sal diazonio Las sales de diazonio reaccionan con el ácido hipofosforoso H3PO2 (o con etanol). La reacción se utiliza, principalmente, cuando existe la necesidad de introducir temporalmente un sustituyente amino en un anillo para tomar ventajas de su efecto orientador y/o protector. Por ejemplo:
HSO4 N Br H3PO2 Br Br

-

NH2 Br2(ac) Br

NH2 Br HNO 2 H2SO4 Br

+
N

CH3

CH3

< 5 ºC

CH3

CH3

219

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

en cambio la bromación del tolueno, produce el 2,4-dibromotolueno, como uno de los productos principales.

Br Br2

Fe
CH3 CH3

Br

En la síntesis de m-bromofenol, la bromación de fenol conduciría al isómero –orto-, -para- bromofenol. En cambio, bromando el nitrobenceno y luego sometiendo a una reducción, seguido de una diazotación y sustitución por –OH se obtiene el isómero –meta- como producto principal.

NO2 HNO3 H2SO4 Br2

NO2

Fe

Br
+ Cl

NO2

1) Fe/HCl/ Δ
Br 2) NaOH

NH2 HNO2 HCl Br < 5 °C

N

N H2O Br

OH

H+

Br

3.9. AZOCOMPUESTOS
a) El azobenceno La copulación es la reacción por sustitución electrofílica aromática de diazocompuestos aromáticos con un sistema aromático fuertemente activado y regulado por el pH, de acuerdo al compuesto aromático implicado. De acuerdo al sistema aromático activado (aminas N,N-sustituidas o fenoles) que se utiliza, el transcurso de la reacción correspondiente depende de forma decisiva del valor de pH de la disolución.

220

Química Orgánica III

En estas reacciones se obtienen compuestos azoicos o azoderivados, caracterizados por el grupo funcional (-N=N-), un producto que posee un doble enlace nitrógeno-nitrógeno que puede presentar isomería geométrica E/Z (o cis/trans). Los dos átomos de nitrógeno tienen hibridación sp2 y los ángulos de los enlaces C-N son de 120°, de modo que el azobenceno tiene una configuración plana como se muestra en las siguientes estructuras. El isómero trans es más estable que el isómero cis y la interconversión se puede producir por fotólisis.

N N N

N


(Z)-azobenceno

(E)-azobenceno

λmax = 444 nm

εmax =450

λmax = 439 nm

εmax =1250
Estereoisómeros del azobenceno

Síntesis de colorantes azoicos
Los colorantes azoicos se obtienen, en general, por la reacción de azocopulación, que consta de dos etapas: en primer lugar, la diazotación de una arilamina primaria para obtener una sal de diazonio, y segundo, la copulación de esta sal de diazonio con una arilamina disustituida, un derivado fenólico, un anillo heterocíclico aromático (pirazolona), etc., principalmente por una reacción de sustitución electrofílica aromática. La familia de los colorantes azoicos está constituida por más de 2000 formulaciones, según el volumen 4 del color Index (1973), de amplio espectro de aplicación ya que se pueden aplicar en todas las clases tintóreas y prácticamente hay colorantes azoicos para cada fibra natural o sintética, pigmentos para disolventes y para otras aplicaciones no textiles. La reacción de diazotación y los compuestos azoicos fueron descubiertos por Gries en 1858. Los primeros colorantes azoicos fueron descubiertos por Mène en 1861 (amarillo de anilina) y por Martius en 1863 (Pardo Bismark). Sin embargo, no fue hasta 1875 cuando Caro y Witt en BASF obtuvieron los primeros colorantes por la diazocopulación en dos etapas diferentes. Si la copulación de la sal de diazonio se llevara a cabo con aminas primarias en disolución de ácido débil se obtienen diazoaminocompuestos (N-copulación). En la práctica estas reacciones se llevan a cabo por la reacción del cloruro de anilio (solución ácida de anilina) con nitrito de sodio a 0 oC, de forma que se
221

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

diazota solo la mitad de la anilina, y después de añadir el acetato de sodio, se produce la N-copulación sobre la otra mitad de anilina.

+

N

Cl

-

N

+

+ CH3COONa NH2 - NaCl -CH3COOH

N

N

NH

Diazoaminobenceno

La N-copulación de las sales de diazonio a diazoaminocompuestos está limitada a una pocas aminas aromáticas primarias como la anilina, o sus productos de sustitución en posiciones orto-/para- y la p-toluidina. Sin embargo, en general, en las aminas aromáticas especialmente N, N-sustituidas, además de la m-toluidina, m-fenildiamina y la β-naftilamina producen de forma inmediata la C-copulación. La C-copulación de la sal de diazonio con aminas N, N-sustituidas se llevan a cabo en medio ligeramente ácido (pH = 5-7), produciéndose la copulación en la posición para-, dando los p-aminoazocompuestos (C-copulación). Si la posición para- del grupo amino está ocupada, la copulación se produce en la posición orto-.
CH3 pH = 5-7 SEA CH3 N N N CH3

+

CH3

N Cl

-

N

+

N

p-(Dimetilamino)azobenceno “Amarillo de mantequilla” Cristales en forma de láminas amarillas de p.f.=117 oC.

Si bien es cierto que la sal de diazonio se estabiliza en medio ácido, la amina pierde carácter nucleofílico, por lo que para la copulación se utiliza un pH ligeramente ácido donde se pueda conseguir una conjugación entre la suficiente estabilidad de la sal de diazonio y conservar el suficiente carácter nucleofílico de la amina y promover así, la reacción de sustitución electrofílica aromática, denominada C-copulación. A pH muy bajos, si bien es cierto que la sal de diazonio se estabiliza más, la amina se protonará y perderá carácter nucleofílico, en tanto que, si el pH es >7, el carácter nucleofílico de la amina se conserva, pero la sal de diazonio se desestabiliza (descompone) y en ambos casos la copulación no es posible.

222

Química Orgánica III

+

N

N , Cl

-

OHpH >7

OH + N2

Descomposición de la sal diazonio a pH básicos.

La C-copulación de las sales de diazonio con fenoles y naftoles ocurre en medio básico con mayor rapidez que las correspondientes aminas en medio ácido. También en este caso la copulación tiene lugar en la posición para-, respecto al grupo hidroxilo, siempre que ésta no se encuentra sustituida. Si la posición paraestá sustituida, la copulación tendrá lugar en la posición orto. Si la reacción de copulación de fenoles se lleva a cabo en medio básico es por razones de reactividad, ya que el fenóxido es millones de veces más reactivo que el propio fenol y, a pesar que, a pH básico la sal de diazonio se desestabiliza, la reacción de copulación se da con muy buenos rendimientos, antes que se produzca la descomposición de la sal de diazonio.

OH

OHpH >7

O

En el caso que la C-copulación se produzca con naftoles, la reacción SEA, se produce en las siguientes posiciones:

OH OH

Posiciones de copulación por reacciones SEA del α-naftol y β-naftol.

Analicemos la reacción de copulación del fenol:

+
N N Cl

+

pH = 7-10 OH SEA

N

N

OH

223

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

Mecanismo de reacción:

N

+

N +

O

-

N

N H
+

O

-

B:

N

N

OH

N

N

O

H-B

p-hidroxiazobenceno Cristaliza en prismas de color naranja p.f. = 152 oC λmax = 349 nm (ε = 26300) etanol

+

Los colorantes azoicos también se puede formar con un anillo heterocíclicoaromático (pirazolona) o un grupo alifático enolizable (acetoacetato), no existiendo ningún colorante azoico de origen natural.

COLORANTES AZOICOS APLICACIONES
Los colorantes azoicos presentan una intensa coloración y pertenecen a la familia de colorantes artificiales que sustituyeron a los naturales debido a su mayor estabilidad y performance. Esta familia de compuestos es una clase muy importante de colorantes sintéticos, comprendiendo más de la mitad de la producción de este sector. Entre las razones que cuentan para explicar estos hechos tenemos: • Los colorantes azoicos tienen intensa capacidad tintórea. Es decir, son de fuerte efecto hipercrómico, aproximadamente el doble que los colorantes antraquinónicos. • Son fáciles de obtener, comparado con los colorantes naturales, los que se encuentran en muy bajas proporciones dentro de las plantas o animales, demandando de grandes áreas de cultivo para obtener pequeñas cantidades de colorantes naturales. • Considerando que los colorantes azoicos derivan de la industria petroquímica, son de muy bajo costo, comparados con los colorantes naturales. • Cubre toda la gama de tonalidades de color que van desde el amarillo hasta el negro.
224

Química Orgánica III

• Presentan buena solidez en general. Claro está que presentan también algunos inconvenientes, entre los que cuentan: • Comparado con los colorantes antraquinónicos, tienen tonos más apagados (menos saturados). • Algunos de los colorantes azoicos tienen probada actividad carcinogénica y en todo caso, la mayoría de estos colorantes presentan problemas de impacto ambiental. Sin embargo, estos defectos no son suficientes para empañar la ventaja de su costo de fabricación y de su facilidad de obtención a partir de materia prima generada en la industria petroquímica. Los colorantes azoicos son cromóforos con un sistema de electrones π conjugados que explican las absorciones de luz y el color que reflejan, apareciendo en la región visible del espectro electromagnético (400-800 nm). Considerando que el color que observamos es el color reflejado, estos corresponden a los colores complementarios de la zona espectral.
Cuadro N° 3.6. Absorción de la luz y el color observado. Luz absorbida  (nm) 440 - 480 500 - 560 580 - 595 595 - 605 605 - 750 Color absorbido azul verde amarillo naranja Rojo Color observado amarillo verdoso púrpura azul verde azulado azul verdoso

Los auxocromos “hidroxilo y amino” especialmente si están en posición orto- o para-, respecto al enlace azo, intensifican el color de estos colorantes. Por ejemplo, el p-hidroxiazobenceno tiene una λmax a 349 nm (ε = 26 300) y el p-dimetilaminoazobenceno muestra una λmax a 408 nm (ε = 27 540). Cada uno de estos compuestos absorben a una longitud de onda mayor que el propio azobenceno y, en cada caso, la absortividad molar, ε, es también más elevada. Una de las estructuras resonantes del compuesto posee una estructura quinoide, característica que suele tener relación con el color intenso de estos cromóforos.

225

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O HO N N N CH3 CH3 O

O N

+
N

estructuras p-quinoides N

N

N

+

CH3 CH3

4-metilamino-4´-nitroazobenceno

λmax = 478 nm (ε=33110) etanol
Debido a la gran variedad de posibilidades de cromóforos con componente azoico, el número de colorantes azoicos ha desbordado ampliamente al de los demás tipos de colorantes, ya que poseen especial importancia como colorantes de la lana, en razón a que las fibras animales (lana, seda), como consecuencia de su carácter anfótero (por estar formado por proteínas), pueden enlazarse por fuerzas interiónicas, vía la formación de sales, tanto como colorantes ácidos o básicos. Por el contrario, las fibras vegetales son más difíciles de teñir, ya que están constituidas de celulosa química neutra y, por tanto, solo en raras ocasiones forman enlaces con carácter salino. Para fijar el colorante a la fibra se suele utilizar un mordiente, como enlazante entre el colorante-fibra. Con este fin, los tejidos se impregnan con sales de bases débiles fácilmente hidrolizables (p. ej., acetato de aluminio, alumbre, sales de cobre, cromo, hierro o estaño), que por calentamiento, queda impregnada sobre la fibra una capa reactiva débilmente básica, la que posee la capacidad de unirse fácilmente al colorante ácido, con la consecuente formación de una laca coloreada estable al lavado. Por otro lado, si se utiliza como mordientes compuestos orgánicos apropiados y de carácter ácido, como taninos, ácido fórmico, etc., se pueden fijar colorantes básicos a las fibras de celulosa y se utilizan, especialmente, para teñir el algodón o rayón, entre otros derivados. Entre los colorantes azoicos más importantes tenemos: Crisoidina Es el 2,4-diaminoazobenceno (C.I. Basic Orange 2,11,270) y resulta de la copulación del cloruro de bencenodiazonio con la m-fenildiamina. Es el primer colorante monoazoico que se sintetizó (Caro, 1875, Witt, 1876) y, actualmente, todavía se utiliza como un colorante barato y con poca solidez a la luz y al lavado, usado para teñir el algodón curtido, así como el cuero y el papel.
226

Química Orgánica III

N

N H 2N

NH2

Crisoidina (colorante naranja)

Naranja de metilo Llamada también heliantina, es la sal sódica del ácido sulfónico de 4-Dimetilaminoazobenceno, colorante azoico, cuya principal aplicación es como indicador ácido-base, con cambio de color de rojo a naranja-amarillo en un rango de viraje de pH entre 3,1 y 4,4. Entre las aplicaciones más importantes tenemos: preparaciones farmacéuticas, colorante de teñido al 5%, y determinante de la alcalinidad del fango en pozos petroleros. También se aplica en citología en conjunto con la solución de Fuschin. Usado en volumetría ácido base como indicador con un rango de viraje entre 3.1 - 4,4. Muchos colorantes tienen grupos sulfónicos como sustituyentes, lo que les confiere propiedades de fijación sobre las fibras como la seda o la lana, debido a que están compuestas mayoritariamente de proteínas y, por tanto, tiene grupos funcionales básicos. Uno de estos colorantes es el anaranjado de metilo, sintetizado a partir de la siguiente reacción.
SO3 SO3SO3 ,Na+

Na2CO3 H2O

NaNO2 / HCl

< 5 oC
NH2 N N , Cl-

+
Na+,-O3S

+

NH3

CH3
N pH = 5-7

CH3
Na+,-O3S

+
H

N

N CH3 N CH3 Naranja de metilo N CH3

NaOH

N

N CH3

227

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El anaranjado de metilo se emplea como indicador acido-base. En disoluciones diluidas de pH superior a 4,4 es amarillo (λmax = 460 nm). Cuando se disminuye el pH a esta solución, el anaranjado de metilo se protona y el ion protonado predomina a pH inferior a 3,2 y esta forma protonada tiene una λmax de 520 nm, tomando el color rojo.
Na+,-O3S

+
Na ,-O3S
+

N

N CH3 CH3

H N N CH3 N CH3 H N Na+,-O3S N N

a pH = 4,4; amarillo (λmax = 460 nm)

CH3 N+ una estructura p-quinoide CH3 ácido conjugado del naranja de metilo, estabilizado por deslocalización de la carga; a pH = 3,2; rojo (λmax = 520 nm)

El anaranjado de metilo y su correspondiente ácido conjugado están constituidos por diferentes cromóforos, lo que explica que se produzcan las absorciones a diferentes longitudes de onda, dentro de la región visible del espectro y que permiten explicar su comportamiento como indicador ácido-base.

Figura N° 3.6. Fenoltaleína4 Indicador ácido-base y su cambio de color en función del pH.

228

Química Orgánica III

Naranja II Es el 2-hidroxinaftalen-1-azobenceno-4´-sulfonato de sodio o p-(2-hidroxi-naftilazo)benceno sulfonato de sodio. El naranja de β-naftol (C.I. Acid orange 7, 15.510) es un colorante monoazoico, insoluble en agua. Este colorante es barato y se utiliza en aquellos casos que no se requiere gran calidad y se emplea para teñir lana, papel, cuero, y solo tiñe el algodón si está previamente mordentado con hidróxidos metálicos. El naranaja II se prepara a partir del ácido sulfanílico diazotado y copulado con el β-naftol a un pH ligeramente básico. El color se debe a que este compuesto es cromóforo, en el cual el anillo aromático puede escribirse de tal manera que forme una estructura quinoide (sistema conjugado).

O3 S

NH3

+

NaNO2 /HCl H2O / 0 oC

O3S

+

OH

N

Cl

-

N

+

pH=7-10

HO O3S N N

Naranja II

Carmoisina La carmoisina (C.I. 14.720) es un ejemplo de colorante que tiene varias clases tintóreas, en este caso tres: Acid red 14, Mordant Blue 79 y Food Red 3. Esta última clase se utiliza para colorear bebidas con el nombre azorubina.

OH HO3S N N

Carmoisina

SO3H

229

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Rojo congo Es el 4,4´-bis[4-amino-1-(sulfonato de sodio)3-naftalenoazo]bifenilo (C.I. direct red 28,22.120), se obtiene copulando la bencidina bis-diazotada con ácido naftiónico, y fue descubierto en 1884 por Boettiger, quién envió una muestra a un fabricante que al teñir lana (en un baño ácido) comprobó que cambiaba de rojo a azul brillante, y lo rechazó. Un segundo fabricante ensayó el colorante sobre algodón (baño neutro) y descubrió que teñía directamente, es decir, sin utilizar mordiente.

NH2 N N N N

NH2

SO3H

SO3H

El éxito del rojo de congo impulsó el desarrollo de otros colorantes Directos, ya que la bencidina, sus derivados y otros compuestos análogos dan lugar a materias colorantes con una configuración lineal y plana que les confiere esa afinidad por la celulosa. Negro oscuro directo E Es el bencenoazo-2-[8-amino-1-hidroxi-3,6-bis(sulfonato de sodio)naftaleno]7-azo-4-bifenilo-4´-azo(2,4-diaminobenceno) y es el colorante triazoico negro más común. Se prepara a partir de la bencidina bisdiazotada por copulación con un mol de ácido, después se continúa la copulación con un mol de cloruro de bencenodiazonio en disolución alcalina y, finalmente, se termina con otra copulación del segundo grupo diazonio de la bencidina con m-fenilediamina, en medio ácido.

NH2 N H 2N NH2 N NaO3S Negro oscuro directo E N N

OH

N

N

SO3Na

230

Química Orgánica III

Tartrazina La tartrazina consiste fundamentalmente en 5-hidroxi-1- (4-sulfonatofenil)-4(4-sulfonatofenilazo)- H-pirazol-3-carboxilato trisódico (C.I. yelow 23, 19.140) es un colorante heterocíclico y azoico de la familia de la piralozona, ampliamente utilizado en la industria alimentaria. Se comercializa en forma de polvo y es soluble en agua formando soluciones de tono amarillo a anaranjado, aumentando su valor comercial, puesto que al ser mezclado con colorantes como el azul brillante, se obtienen diversas tonalidades verduzcas.

HO3S

N

N

H

COOH

N O N

SO3H
La tartrazina, según la Unión Europea, presenta el código E102 y según la FDA se le conoce como amarillo 5 (yellow 5). El uso de la tartrazina está autorizado en muchos países, en la Comunidad Europea se tiende a restringir cada vez más su uso y en algunos países como Noruega se ha prohibido y retirado del mercado. La legislación estadounidense exige que se indique explícitamente la presencia de este colorante en la etiqueta de los productos para que el consumidor tome la decisión final de comprarlo. La tartrazina es incompatible con la lactosa y con el ácido ascórbico y presenta reacciones adversas con aquellas personas que son sensibles a la aspirina o medicamentos que contienen algún derivado de los salicilatos. En estos casos, la tartracina también induce síntomas de intolerancia. La tartracina es empleada en bebidas gaseosas (Inka Kola), purés instantáneos, patatas fritas, repostería, sopas instantáneas, helados, caramelos, chicles, mermeladas, yogur, gelatinas y muchos otros productos a base de glicerina, limón y miel. Se usa también en la formulación del azafrán adulterado. El amarillo brillante es otro colorante azoico muy utilizado como tinta de imprenta, cuya estructura es:
231

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NaO3S HO N N CH

NaO3S CH N N OH

Amarillo brillante (tinta de imprenta)

Arreglo de la bencidina La reducción de azobenceno forma hidrazobenceno, la hidrogenación directa puede ser catalizada por MoCl5, TiCl4, FeCl3, CuCl2, SbCl5.

N

N

H2 catalizador

NH

NH

azobenceno

hidrazobenceno

La reducción de nitrobenceno directamente en medio básico (NaOH) y cinc metálico, o con hidracina y catalizador de rutenio en solución alcohólica de KOH produce hidrazobenceno.

2

NO2

Zn / NaOH(ac)

Δ
H2N-NH2

NH

NH

hidrazobenceno

2

NO2

NH

NH

Ru / C KOH (alcohólico)

hidrazobenceno

El hidrazobenceno es capaz de tener una sustitución electrofílica aromática intramolecular cuando se trata con HCl a 50 °C para formar la bencidina, por lo que se llama arreglo de la bencidina. Esta reacción permite ampliar las rutas de síntesis para colorantes azoicos.

NH

NH

HCl 3% 50 oC

H 2N Bencidina

NH2

Hidrazobenceno
232

Química Orgánica III

H H

H

+
N NH SEA HCl 3% 50 oC

H

+

N

NH

H

H

El bifenilo también se puede obtener directamente desde yodobenceno (reacción de Ullman):

Cu (polvo)

I

Δ
Bifenilo

3.10. ANÁLISIS DE AMINAS Análisis químico
1.1 Basicidad Las aminas se pueden identificar aprovechando su basicidad. Las soluciones acuosas de algunas aminas presentan reacciones positivas con indicadores ácido-base universales y permiten medir pH <7. Las aminas, por lo general, son insolubles en agua (excepto las aminas de hasta unos 6 átomos de carbono), sin embargo, sus sales de ácidos clorhídrico, ácido sulfúrico son solubles en agua y las diferencias de solubilidad permiten reconocer algunas aminas. 1.2 Ensayo de Hinsberg La utilización de un cloruro de sulfonilo para la acilación de las aminas conduce a la formación de amidas del ácido sulfónico correspondiente. Entre los cloruros más usados tenemos los de bencenosulfonilo, p-bromobencenosulfonilo y el ptoluensulfonilo, donde los sulfonil derivados resultantes permiten identificar y caracterizar los diferentes tipos de aminas.

233

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• Aminas primarias
NH2 H3C SO2Cl NHSO2 CH3

Cloruro de p-toluensulfonilo

p-toluensulfonanilida N-fenil-p-toluensulfonamida
+ K N - SO2 Soluble en agua

NHSO2 Insoluble en agua

CH3

KOH H 2O

CH3

• Aminas secundarias
R NH ´R Cloruro de p-toluensulfonilo R KOH No reacciona R´ Insoluble en agua H2O

+

H3C

SO2Cl

CH3

SO2 N

• Aminas terciarias

R

N R´´ R´

+

H 3C

SO2Cl

No reacciona

Cloruro de p-toluensulfonilo
La separación de aminas primarias mediante sus arilsulfonil derivados se fundamenta en el hecho de que los derivados de estas aminas poseen un átomo de hidrógeno suficientemente ácido como para formar sales con los álcalis acuosos, que por su naturaleza iónica son solubles en agua. Si una mezcla de anilina, N-metilanilina y N,N-dimetilanilina se agita con p-bencenosulfonilo en hidróxido de sodio acuoso al 5%, se obtienen los siguientes resultados:

234

Química Orgánica III

- La amina terciaria permanece inalterada. - La amina secundaria forma un derivado de estructura:

R SO2 N Ar

- La amina primaria forma ArNHSO2Ar, soluble en la disolución alcalina en forma de sal sódica [ArNSO2Ar]-Na+. La amina terciaria y la bencenosulfonamida de la amina secundaria, insolubles en los álcalis, se extraen de la mezcla de reacción alcalina con éter. A continuación por extracción de la disolución etérea con HCl diluido, se separa la amina terciaria en forma de clorhidrato soluble en agua y la bencenosulfonamida secundaria permanece disuelta en el éter. Por acidulación de la disolución alcalina acuosa, precipita la bencenosulfonamida de la amina primaria. Este procedimiento para la separación de una mezcla de aminas se conoce con el nombre de método de Hinsberg, y su aplicación no se reduce solamente a la separación de aminas aromáticas, sino que puede también utilizarse para la separación de una mezcla de n-butilamina, dietilamina y tri-n-propilamina. La recuperación de las aminas que han sido aisladas en forma de las bencenosulfonamidas, se efectúa por hidrólisis con ácido sulfúrico. La hidrólisis es lenta, y en algunas ocasiones va acompañada de la destrucción parcial de las aminas por el ácido sulfúrico concentrado (60-80%) en caliente. 1.3 Identificación de compuestos azoicos Los compuestos azoicos se identifican tratando el azocompuesto con ácido clorhídrico y cloruro estanoso.
CH3 H3C N N HCl / SnCl2 NH2

Δ

+
NH2

235

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Espectroscopia
IR • Las bandas de vibración de tensión N-H absorben entre 3200 a 3500 cm-1 e identifican a las aminas primarias o secundarias. En el caso de las aminas primarias esta vibración consta de 2 bandas, una simétrica y otra no simétrica; en tanto que, en las aminas secundarias esta banda es débil. • La banda de vibración de tensión C-N absorben entre 1030-1230 cm-1, similar a las del C-C, C-O , por lo que no son de mucha utilidad.

RMN • N-H alifatico δ = 0,5 – 3,0 ppm • N-H aromático δ = 3,0 – 5,0 • No hay acoplamiento, N-H picos anchos, los H-α, H- β, H- γ no están desprotegidos.

EM Las aminas se fragmentan con patrón predecible, cuando es posible lo hacen entre carbonos α- β.

β
R

α

CH2 CH2

NH2

+ e-

R CH2 CH2 NH2 Ion molecular m/z= M+ CH2 N

+

R

CH2

CH2

NH2 - R-CH2

+

+

m/z= 30

236

Química Orgánica III

RULETA QUÍMICA

Cl CN

(11) (9)
Br NH3

Cl

REACCIONES

NH2

(10)

(1)

SÍNTESIS

(2) (3)
NO2

(8)

NH2

+
(7)

(4)

O NH2

SO3Br

NH2 Br

(6) (5)
OH Br Br

Br Br

Indique la secuencia de reacciones, cada una puede implicar más de una etapa que conduce a las conversiones indicadas.

237

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

Cuadro N° 3.7. Resumen de las reacciones de síntesis de aminas
A nivel industrial Reducción del nitrobenceno

NO2

Fe / HCl (30%)

Δ

NH3

+

, Cl-

cal viva

NH2

Hidrogenación catalítica del nitrobenceno
NO2 NH2

H2 / Cu 400oC
Sustitución nucleofílica aromática

ΔH = - 493 kJ / mol

Cl

NH3 / Cu2O 60 atm / 200 oC

NH2

Síntesis de alquilaminas
NH3 CH3OH CH3NH2
Al2O3 / 450 oC Al2O3 / 450 oC

CH3OH (CH3)2NH

CH3OH (CH3)3N
Al2O3 / 450 oC

A nivel de laboratorio Reducción del nitrobenceno
1) Fe, Sn o Zn

R - NO2 Ar - NO2
NO2

HCl (ac)/Δ 2) Na2CO3(ac)
NH3+,SnCl62-

R - NH2 Ar - NH2
NH2 + SnO32-

Sn / HCl (ac)

NaOH (ac)

Δ
NO2 Fe / HCl (ac) FeSO4 NH2

Δ

Reducción selectiva de un grupo nitro
NO2 (NH4)2S NO2 o NaHS NO2

NH2

238

Química Orgánica III

Continuación cuadro N° 3.7 del resumen de las reacciones de síntesis de aminas
A nivel de laboratorio Sustitución nucleofílica con halogenuros de alquilo

CH3 R-NH2 exceso H

δ (+)

CH3 I Sn2 R-NH2 H CH2CH3

OH

CH3 R-NH H CH2CH3

CH2CH3

CH3 CH3 R - NH2 H δ (+) C C Sn2 I R H
2 5

2

5

H
C

CH3 H ,I

N C CH3

-

CH2CH3 exceso

CH2CH3

Sustitución nucleofílica aromática con sistemas desactivados

Cl NO2 NH3 NO2
Síntesis de Gabriel

NH2

NO2

100 oC

NO2

O N-H O
O N-,K+ O R-CH2-X DMF O N O

O KOH N O
H C R H X O N

O N O
H H C R O N-alquil ftalimida

O N R O

O H H NH2-NH2 NH NH O H

+ NH2
R

H

239

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Continuación cuadro N° 3.7 del resumen de las reacciones de síntesis de aminas
Reducción de los derivados de las iminas

O
C

+ NH3 H
CH3

pH = 5.5

NH
C

H2 / Ni 90 atm 40-70 oC
CH3 NaBH3-CN

CH2 NH2

H
pH= 5.5
N

CH3 NH CH3

O

+
CH3

NH

CH3

Degradación de Hofmann

O

R

C

NH2 + X2 + NaOH X2 = Cl2, Br2

R

NH2 + NaX + Na2CO3

Reducción de amidas

O C N

CH3 CH3

1) LiAlH4/éter anh. 2) H2 O/H +

CH3 CH2 N CH3

90%

Reducción de nitrilos

C

N

H2 / Pt

PyT

CH2 NH2

240

Química Orgánica III

Cuadro N° 3.8. Resumen de las reacciones químicas de aminas
Basicidad de aminas

NH2

NH3+

+ H2O

+ OH-

G

G

Los desactivantes (D) disminuyen la basicidad mientras que los activantes (A) aumentan la basicidad.

NH2

NH2

NH2

A
Formación de sales

>

>

D

R- NH2 + HCl

R- NH3+,Cl-

CH3CH2- NH2 + HCl
Metilación exhaustiva

CH3CH2- NH3+,Cl-

CH3 CH2 CH2 NH2

CH3-I(exc) - HI

CH3 + I CH3 CH2 CH2 N CH3 CH3

Eliminación de Hofmann:  Conversión en hidróxido de amonio cuaternario
CH3 + I Ag2O(hum) N CH3 CH3 CH2 CH2 CH3 CH3 + OH N CH3 CH3 CH2 CH2 CH3

HO CH3

H CH CH2 CH3 N

E2 calor

CH3

CH

CH2 + CH3

N CH3

CH3 + H2O

+

CH3

CH3

241

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Continuación cuadro N° 3.8. Resumen de las reacciones químicas de aminas
Conversión en amidas
O R C Cl + R- NH2 Amina 1o O CH3 C Cl + CH3-CH2- NH2 CH3 R O C NH2 + HCl

Amida N-sustituida O C NH-CH2-CH3 + HCl

N-etilacetamida

Derivados del cloruro de benceno sulfonilo
O S O OH NaOH O S O ONa PCl5 O S O Cl

O S O Cl + 2 NH3

O S O NH2 + NH4Cl

Eliminación de Cope
H3C H C H3 C Ph H C Ph N CH3 1. H2O2, H2O 2. Δ Ph CH3 C C H + HON(CH3)2 Ph

Reacciones con ácido nitroso  Arilaminas-Diazotación

NaNO2 + HCl NH2 NaNO2 /HCl <5 C
o

HNO2 + NaCl

+

N N , Cl-

Cloruro de bencenodiazonio
 Aminas secundarias

CH3 N

H

NaNO2 / HCl

CH3 N N CH3

O

CH3 Dimetilamina

N-nitrodimetilamina

242

Química Orgánica III

Continuación cuadro N° 3.8. Resumen de las reacciones químicas de aminas
Reacciones de las sales de diazonio  Cloración

CH3 + N

N , HSO4-

CH3 CuCl Cl



Bromación

+
N H3C
 Fluoración

N , HSO4-

CuBr HBr H3C

Br

CH3

N

+

N , Cl

-

HBF4

CH3

N

+

N , BF4

-

CH3
 Formación de nitrilos
O2N

N

+

N , BF4

-

Δ

CH3

F

N
 Formación de fenoles

+

O2N

N , HSO4

-

CuCN 90 oC

CN

Br

N
 Copulación

+

Br N , HSO4

-

H2SO4 (ac)

Δ

OH

Aminas

+

CH3

CH3 pH = 5-7 SEA N N N CH3

N Cl

-

N

+

N CH3

Fenoles

+

N

Cl

-

N

+

pH = 7-10 OH SEA

N

N

OH

243

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Continuación cuadro N° 3.8. Resumen de las reacciones químicas de aminas
Rearreglo de la bencidina

2

NO2

Zn / NaOH(ac)

Δ
HCl 3 % 50oC H 2N

NH

NH

hidrazobenceno
NH2 Bencidina

NH

NH

Hidrazobenceno

244

Química Orgánica III

PROBLEMAS RESUELTOS
EJERCICIO 1
El negro oscuro directo E, es el colorante triazoico negro más ampliamente utilizado. Se prepara de la bencidina bisdiazotada por copulación con 1 mol de ácido H en medio ácido, después 1 mol de cloruro de bencenodiazonio en el resto del ácido H en medio alcalino y, finalmente, por copulación del segundo grupo diazonio de la bencidina con la m-fenilendiamina (m-bencenodiamino).

NH2 OH N H 2N NH2 N NaO3S N N

N

N

SO3Na

Negro oscuro directo E

NH2 OH

NaO3S
ácido H

SO3Na

• Escribir la estructura de los sistemas fuertemente activados y las sales de diazonio implicadas en la formación del colorante negro oscuro directo E. • Partiendo de benceno y ácido H, proponer una síntesis del colorante.

EJERCICIO 2
Partiendo de benceno, tolueno, etanol y/o ácido acético, más los reactivos inorgánicos que sean necesarios, mostrar las reacciones que puedan conducir a la síntesis del siguiente compuesto.

245

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O Br NH C CH3

EJERCICIO 3
En 1937 Albert Hofmann sintetizó la dietilamida del ácido lisérgico (LSD). El ácido lisérgico es el núcleo común de una familia de alcaloides del cornezuelo (Claviceps purpurea) que parasita algunos pastos y cereales, principalmente de la cebada.
CH3 N O H3C CH3 N C N H

LSD
a) Escribir la reacción ácido-base en solución acuosa. b) Proponer el mecanismo de reacción para la hidrólisis ácida del LSD.

EJERCICIO 4
Se tiene una mezcla de anilina, fenol, clorobenceno y ácido benzoico. Utilizando conceptos de solubilidad y reacciones ácido-base; bosquejar un procedimiento para realizar la separación de los componentes de esta mezcla.

246

Química Orgánica III

SUGERENCIAS DE SOLUCIÓN
SOLUCIONARIO 1
En primer lugar, identificamos los sistemas aromáticos fuertemente activados (fenoles, naftoles, diaminas o dialquilarilaminas).
Sal de diazonio Sal de diazonio N H 2N NH2 Sistema aromático fuertemente activado N NaO3S SO3Na Sistema aromático fuertemente activado N N

NH2 OH

N

N

H 2N

Cl- + +N N NH2

+ Cl N N+

NH2 OH

+ + N N
SO3Na

Cl-

NaO3S

En consecuencia, debemos sintetizar la m-fenilendiamina, la sal de diazonio a partir de la bencidina y la sal de diazonio de la anilina. Síntesis de la m-fenilendiamina

1) HNO3 / H2SO4

NO2 2) Fe / HCl / Δ

NO2

HNO3 H2SO4

NO2

H2 N NH2

O2 N

247

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Síntesis de la bencidina

2

NO2

Zn / NaOH / H2O

NH NH

NH NH
Diazotación de la bencidina

HCl (3 %)

H2 N

NH2

H N 2

NH

NaNO2 / HCl 2

+ Cl ,N N

N N , Cl

+

-

Síntesis del cloruro de bencenodiazonio

NO2

1) Fe/HCl/ Δ 2) NaOH

NH2

NO2

NaNO2 / HCl < 5oC

+
N

N , Cl

-

Proceso de copulación a pH = 5-7
NH2 H2 N OH

+
NH2

N

N

+ < 5 oC pH = 5-7

N

+

N+ SO3Na

NaO3S

H2 N

N NH2

N

N

N

NH2

OH

NaO3S

SO3Na

248

Química Orgánica III

En esta reacción se pueden formar varios productos, entre los que se cuenta el producto solicitado. Proceso de copulación a pH = 7-10.
H2 N N NH2 NaO3S < 5 oC pH = 7-10 H2 N N NH2 NaO3S SO3Na N N N NH2 OH N N N N N NH2 OH

+N
SO3Na

N

+

Negro oscuro directo E

SOLUCIONARIO 2
Como se tiene una arilamida, debemos recordar que estos compuestos se forman por una reacción de acetilación del derivado de la anilina. En consecuencia, la estrategia debe implicar primero la síntesis de la p-bromoanilina y un posterior proceso de acetilación de este compuesto con cloruro de acetilo o anhídrido acético.

+

Br Br

Fe

Br

Br

HNO3 H2SO4

O2 N

Br

+

o- bromonitrobenceno separación

O2 N
O CH3 C

Br

Fe / HCl Δ
SOCl2

H2 N
O CH3 C Cl

Br

OH

249

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SOLUCIONARIO 3
a) La reacción ácido-base es:
CH3 N CH3 N CH3 O NH

CH3 N

+ H

+

H2O

CH3 N CH3 O

NH

b) El mecanismo para la hidrólisis ácida es:

+
O A C

+
N(CH3)2

H

+

OH A C N(CH3)2 OH

OH A C N(CH3)2

+

OH O H

OH2

A

C

+ H

A

C

O

H

(H3C)2N

(H3C)2N - H

+

OH A C O H A C

O

+

H

O A C

+ (CH ) NH 32
OH

+

(CH3)2N - H

OH
+

+

(CH3)2NH2

250

Química Orgánica III

SOLUCIONARIO 4
El proceso de separación implica reacciones ácido-base, extracción por solventes y operaciones simples de laboratorio.

¨Fase acuosa

φ-COONa(ac)

HCl(ac) Filtración

φ-COOH(s)

¨Fase etérea

NaHCO3(ac)
agitación

té r

ea

Fa

se

φ-OH φ-COOH φ-NH2 φ-Cl

φ-OH(S) Evaporación φ-OH(éter)

NaOH(ac) / éter agitación
acu

fas e eté rea

NaCl(ac)

HCl(ac) / éter Agitación

φ-ONa(ac)

φ-OH φ-Cl φ-NH2

osa

F

ee as

φ-Cl φ-NH2
(éter)

HCl(éter) / agitación

φ-Cl (éter)
Evaporación

φ-NH3Cl(ac)
NaOH(ac) / éter Agitación

φ-Cl

φ-NH2 (éter)
Evaporación

φ-NH2 (liq)

251

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CRUCIORGÁNICA
Completar el crucigrama sobre las aminas y temas relacionados. Tenga en cuenta que si la respuesta requiere de dos o más palabras las debe escribir separadas por un guión, por ejemplo: adición nucleofílica, tendría que escribirlo como adiciónnucleofílica.

1

2

3 5

4

6 7 9 10 11 12 8

13

14 15

16

17

18

19

20

21

22

23

252

Química Orgánica III
Pistas horizontales 1. Familia a la que pertenece la lidocaína o xilocaína, frecuentemente usada por odontólogos y dermatólogos. Poliamida formada por la polimerización del ácido terftálico y el p-fenilendiamina, usado en chalecos antibalas, cascos militares, en la industria espacial. Poliamida formada por la polimerización del ácido adípico y el hexametilendiamina. Propiedad característica de las aminas que permite identificarlas rápidamente si se encuentran en solución acuosa. Poliamida formada por la polimerización del mfenilendiamina y el ácido isoftálico. Este polímero no se derrite ni se contrae en llamas, razón por la cual se utiliza en ropas antillamas. Polímero derivado de la anilina conductor de la electricidad cuyas siglas son PANI. Familia derivada de la sulfonamida. Estos fármacos se emplean como antibióticos en el tratamiento de enfermedades infecciosas por su acción bacteriostática. Nombre de la reacción entre la sal de diazonio y derivados fenólicos, para dar colorantes azoicos. Colorante azoico conocido como amarillo FD & C No 5, está certificado (en algunos países) como un colorante artificial y usado en golosinas, comidas, drogas y cosméticos, no obstante, en la actualidad se han encontrado evidencias ser alergénico, especialmente, para personas que son hipersensibles o que consumen aspirina. Sal amonio cuaternario, cuyo nombre químico es Denatonium Benzoate y utilizado como agente desnaturalizante de alcoholes, por su sabor absolutamente insoportable. Nombre de la reacción donde se forma el alqueno menos sustituido como producto principal, por calentamiento de un hidróxido de un amonio cuaternario. Nombre de la reacción de eliminación que permite obtener alquenos a partir de aminas terciarias. Nombre de la reacción donde se retira el grupo amino de un anillo aromático, por un proceso de conversión en sal de diazonio, seguido de una reacción con H3PO2. Nombre de la prueba que permite diferenciar aminas por una reacción con derivados cloruro de bencenosulfonilo. Poliamida formada por la polimerización de la hexametilendiamina y el dicloruro de sebacoilo Nombre de la reacción que permite obtener aminas a partir de compuestos carbonílicos. 2. Pistas verticales Nitrosamina que se encuentra en el humo de tabaco, probable responsable del cáncer en fumadores compulsivos. Alcaloide que se obtiene de la familia de plantas Erythroxylum coca. Es un estimulador del sistema nervioso y supresor del hambre, y era usado en medicina como anestésico. Producto formado por la reacción del hidrazobenceno con HCl Nombre de la reacción de la anilina con el nitrito de sodio y ácido clorhídirico.

5.

3.

6.

4.

7.

8.

9.

10.

La basicidad de la p-nitroanilina es ............. que la basicidad de la m-nitroanilina. Colorante azoico obtenido por la reacción entre el β-naftol y la sal de diazonio formada a partir del ácido sulfanílico. El poder edulcorante de la D-fructosa es ....... que el de la D-glucosa

12.

11.

13.

20.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

21.

22. 23.

253

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NOTAS
1

Imagen tomada de: http://www.fisicanet.com.ar/biografias/cientificos/p/perkin.php Tomado de: http://es.wikipedia.org/wiki/Lidoca%C3%ADna Imagen tomada de: http://www.apteekkimuseo.fi/signatuurit/prontosil.jpg Imagen tomada de: http://image.made-in-china.com/2f0j00GesEydVlAack/Polyamide-Nylon-66Tow-PAT-.jpg Imagen tomada de: http://thejerseygrop.blogspot.com/2009/09/equipos-y-armas-d-la-mafia-jersey_04.html Imagen tomada de: http://vimarindustrial.com/ Imagen tomada de: http://es.wikipedia.org/wiki/Naranja_de_metilo

2

3

4

5

6

7

254

CAPÍTULO IV

Fenoles

Baekeland1, Leo Hendrik (1863 - 1944). Nació en Gante, Bélgica en 1863 y emigró a los Estados Unidos en 1889. Su primer invento fue el Velox, el papel de impresión fotográfica (1893). Baekeland vendió los derechos de su invento a Kodak e instaló su propio laboratorio en Yonkers. Intentando resolver un problema de síntesis química descubrió un plástico al que llamó baquelita, la primera de una serie de resinas sintéticas que revolucionaron la economía moderna y la vida tecnológica iniciando la “era del plástico”. Organizó en 1910 la Compañía General Bakelite y fue su presidente hasta 1939, fecha en que fue adquirida dicha compañía por la Union Carbon and Carbide.

4.1. ESTRUCTURA Y NOMENCLATURA
El fenol, inicialmente denominado ácido carbólico, fue descubierto por Runge en 1834, en el alquitrán de la hulla. Funde a 43 °C, hierve a 183 °C. Es poco soluble en agua (9,3 gramos de fenol/100 gramos de agua) y soluble en la mayoría de los disolventes orgánicos. Es irritante para la piel y venenoso, debido a que tan sólo la ingestión de un gramo de fenol es mortal. Es muy tóxico para el medio acuático. Los fenoles tienen al grupo oxhidrilo como grupo funcional al igual que los alcoholes, pero a diferencia de estos que lo tienen enlazado en carbonos híbridos sp3, los fenoles lo tienen unido directamente sobre carbono sp2 aromático, lo que permite explicar las propiedades peculiares de los fenoles, comparado con los alcoholes alifáticos. El fenol podría considerarse estructuralmente como un alcohol vinílico o “enol estable”, hecho atípico si se considera que los enoles normales son inestables, ya que tienden a convertirse en la forma ceto, por equilibrio ceto-enólico. La

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razón del porqué, en los fenoles no se produce la tautomerización hacia la forma cetónica, es que esta conversión implica la desaromatización, con la consecuente pérdida de la estabilidad ganada por la energía de resonancia.

OH

+ OH

+ OH

+ OH

O
H H

Tautomería ceto-enólica Caso de excepción, donde la forma ceto no está favorecida por el equilibrio

Si se considera que los átomos de carbono y oxígeno en el fenol tienen hibridaciones Csp2 - Osp3, no se podría explicar el efecto resonante estabilizador que presenta el fenol. En consecuencia, con este modelo del enlace de valencia, se podría sostener que el átomo de oxígeno tiene desarrollado cierto carácter sp2, lo que permite explicar la resonancia propuesta anteriormente. El fenol más importante lleva el nombre de fenol, los demás se nombran como derivados del fenol así por ejemplo o-bromofenol, m-nitrofenol; en tanto que, otros tienen nombres propios como catecol, hidroquinona, etc.

OH

OH

OH

OH

SO3H

CH3
fenol m-cresol

NH2
p-aminofenol ácido o-hidroxibencenosulfónico

OH OH

OH

OH

OH COOH

OH OH
catecol hidroquinona resorcinol ácido salicílico ácido o-hidroxibenzoico

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Química Orgánica III

4.2. PROPIEDADES FÍSICAS
El fenol y los fenoles más sencillos son sólidos o líquidos de bajo punto de fusión. Similarmente a los alcoholes, los fenoles presentan interacciones enlaces puente de hidrógeno por lo que tienen puntos de ebullición elevados, por ejemplo, el fenol tiene punto de ebullición 183 °C y, haciendo una comparación con el ciclohexanol (un alcohol cíclico de seis carbonos), éste presenta menor punto de ebullición (161 °C) a pesar de su mayor peso molecular respecto al fenol. La causa de este fenómeno es la planaridad de la molécula del fenol que permite aumentar las fuerzas de dispersión de London y fortalecer los enlaces puente de hidrógeno, por el mayor acercamiento de las moléculas. Separar estas uniones implicaría mayor consumo de energía, traducido en un mayor punto de ebullición. Este hecho también se refleja en los puntos de fusión, los cuales son: 43 y 24 °C para fenol y ciclohexanol respectivamente.

O H δ(+)

H
δ(-) O

Figura N° 4.1. Enlaces puente hidrógeno intermoleculares

Entre los nitrofenoles, el o-nitrofenol tiene el punto de ebullición menor respecto a sus isómeros, esto es causado por un enlace puente de hidrogeno intramolecular, lo cual reduce sus interacciones intermoleculares disminuyendo así la capacidad de asociarse como lo hacen sus isómeros –meta– y –para–. El mismo efecto se presenta en el ácido salicílico, comparado con los otros isómeros.

Hδ O

(+)

O N

δ(-)

O

Figura N° 4.2. Enlaces puente hidrógeno intramoleculares

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Cuadro N° 4.1. Propiedades físicas de fenoles Fenoles Fenol o-Cresol m-Cresol p-Cresol o-nitrofenol m-nitrofenol p-nitrofenol Catecol Resorcinol Hidroquinona Pf °C 43 30 11 35.5 44,5 96 113 105 110 170 Peb °C 181 191 201 201 100* 194* 279** 245 281 286 Solub. (g/ 100 g H2O) 9,3 2,5 2,5 2,3 0,2 1,4 1,7 45 123 8 Ka.1010 1,28 0,65 0,98 0,67 600 50 680 4 4 1

* Punto de ebullición al vacío, 70 mmHg. ** Punto de descomposición.

Los fenoles son poco solubles en agua, debido a su baja capacidad para formar enlaces puente de hidrógeno con el agua, debido a que las fuerzas de dispersión de London son las fuerzas intermoleculares predominantes.

4.3. FUENTE INDUSTRIAL a) Alquitrán de hulla
El alquitrán de hulla es un líquido cuyo color varía en tonalidades de marrón a negro, de elevada viscosidad y con olor a naftalina. Entre sus aplicaciones más importantes tenemos: recubrimientos anticorrosivos, pinturas especializadas gracias a su resistencia a ácidos, bases y al agua salada. Se emplea también como conservante de madera (durmientes de ferrocarril) o para impermeabilizar techos. Está formado por una mezcla de hidrocarburos aromáticos y derivados fenólicos, entre los que cuentan el BTX (benceno, tolueno y xilenos), naftaleno, fenol, cresoles, etc., los cuales se pueden separar por destilación fraccionada, en ausencia de aire. Aplicaciones: El calentamiento del carbón bituminoso en reactores cerrados y sin aire, hasta temperaturas entre 650 y 800 °C lo descompone produciendo: 80% de CO2, 5% de NH3, 5% de alquitrán de hulla, entre otros subproductos.

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Química Orgánica III

650-800 Co Carbón bituminoso ⎯⎯⎯⎯⎯⎯→ Alquitrán de hulla + otros productos sin aire
Actualmente, el alquitrán de hulla se genera como subproducto del proceso de producción de coque, materia prima de enorme importancia en la fundición de hierro, donde el carbón de piedra se calienta en ausencia de aire y se obtiene: coque, mezcla de productos químicos (gas de alumbrado, alquitrán de hulla y aceite ligero). Del alquitrán se separan: hidrocarburos aromáticos (10% naftaleno, 4% fenantreno), ácidos aromáticos (fenoles, cresoles) y bases aromáticas (piridina y quinoleína).

b) Desde ácido bencenosulfónico
La fusión alcalina del ácido bencenosulfónico con NaOH entre 300-350 °C.
H2SO4 SO3 NaOH

SO3H

SO3Na

La reacción implica primero una neutralización y la conversión en bencenosulfonato de sodio y posteriormente a la fusión, se da la reacción de sustitución nucleofílica aromática para producir el fenóxido de sodio; el fenol al ser un ácido, en medio básico está como su sal correspondiente. Un medio ácido fuerte restituye el fenóxido como fenol libre.

NaOH 72 %

SO3Na

300-330 C

o

ONa
Fenóxido

HCl

OH

El catecol y el resorcinol pueden ser preparados de la misma manera.

ONa SO3Na NaOH 300-350oC

ONa ONa HCl

OH OH Catecol

259

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SO3Na SO3Na

NaOH 300-350oC ONa

ONa

HCl

OH

HO

Resorcinol

Otros fenoles también pueden seguir la misma ruta de síntesis, como es el caso del p-cresol, para lo cual se parte del ácido p-toluensulfonico. También es aplicable al ácido 2-naftalensulfónico para obtener 2-naftol.

ONa CH3 SO3Na NaOH 72% 300-350oC CH3 HCl

OH

CH3 p-cresol

Para el caso específico de los naftoles, estos se pueden obtener desde naftilaminas por reacción con ácido sulfúrico diluido

NH2

H2SO4 (dil) 200oC / 14 atm β-naftol

OH + NH4+

β-naftilamina

c) A partir del clorobenceno (proceso Dow chemical)

Cl 350
clorobenceno

NaOH
oC/300

ONa atm

HCl

OH

La reacción es una sustitución nucleofílica aromática.

260

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Química Orgánica III

Cl Cl 200 NaOH
oC/CuSO

ONa ONa
4

OH HCl OH

d) A partir de tolueno
El tolueno se oxida en ácido benzoico (agente oxidante), el ácido benzoico fundido reacciona con aire en presencia de benzoato de cobre y catalizado por benzoato de magnesio. El producto de esta oxidación es la formación de ácido p-hidroxibenzoico como intermediario, el cual descarboxila dando como producto el fenol.
CH3 K2Cr2O7 H2SO4 COOH O2
Benzoato Benzoato

COOH 1) CaO/NaOH / Δ 2) HCl(ac) OH OH

Δ

de cobre(II) de magnesio

e) A partir de cumeno
El cumeno es un areno producto de la reformación catalítica por lo que se convierte en un recurso para la síntesis.

CH3 CH + CH2 = CH-CH3
Benceno Propileno

CH3

H3PO4

Δ
Cumeno

El cumeno se oxida fácilmente en presencia de aire y se transforma en hidroperóxido de cumeno. La producción de fenol “vía cumeno”, fue descubierta por H. Hock en Alemania. La acetona y el fenol son obtenidos mediante la oxidación en fase líquida del cumeno hacia hidroperóxido de cumeno, seguida por una descomposición catalítica del hidroperóxido de cumeno en fenol y acetona, los cuales se separan en una serie de torres de destilación, para recuperar fenol y acetona de gran pureza y reciclar cumeno que aun no ha reaccionado.
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CH3 CH

CH3 O2 Catalizador

CH3 CH3 C OOH OH

H+
- H2O Fenol

+ CH3

-

CO - CH3

Cumeno

Hidroperóxido de cumeno

Acetona

Este proceso moderno tiene un enfoque dentro de la química verde, ya que produce un fenol de alta calidad, apropiado para la obtención de policarbonatos y/o resinas y acetona, así se minimizan los problemas de impacto ambiental ya que es un proceso limpio y seguro.

4.4. PREPARACIÓN EN LABORATORIO a) A partir de halogenuros de arilo
Los clorobencenos fuertemente desactivados a la SEA pueden presentar reacciones de sustitución nucleofílica aromática, aumentando su reactividad cuando hay más sustractores de electrones poderosos como el nitro (-NO2) en posiciones -orto-, -para-.

Cl NO2 Na2CO3(ac) Reflujo / 24 h NO2
2,4-dinitroclorobenceno

ONa NO2 HCl(ac)

OH NO2

NO2
2,4-dinitrofenóxido de sodio

NO2 91%
2,4-dinitrofenol

Cl O2N NO2 H2O/ NO2 90oC O2N

OH NO2

NO2 Acido pícrico

262

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Química Orgánica III

Otra ruta utilizada para preparar el ácido pícrico es:

OH NO2 HNO3 H2SO4 NO2 91 % O2N

OH NO2

NO2 Acido pícrico

b) A partir de sales de diazonio
La hidrólisis de las sales de diazonio produce fenoles (reacción estudiada en aminas).

N

+

N , Cl-

OH H2O

Δ
c) A patir de órgano-talio
La síntesis parte del óxido de talio y ácido trifluoroacético para formar trifluoroacetato de talio y este al reaccionar con aromáticos produce el órgano-talio.

Tl 2O 3

+

CF 3COOH

Tl(CF 3COO)3

+

H2O

Tl(CF3COO)3 CF3COOH

Tl

OOCCF3 OOCCF3

El órgano-talio puede reaccionar con diversos reactivos in situ para producir varios compuestos aromáticos con altos rendimientos, entre ellos, con tetrafluoroacetato de plomo para transformar en el ester trifluoroacetato de fenilo.

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Tl

OOCCF3 OOCCF3

(CF3COO)4Pb P(C6H5)4

OOCCF3

La hidrólisis del éster libera el fenol.

OOCCF3

NaOH(ac)
ONa

HCl(ac)

OH

Otras reacciones de órgano-talio son:

KI KF
Tl OOCCF3 OOCCF3

I

F

CuCN

CN

NH3

NH2

f) Fuentes naturales
La biomasa es una gran fuente de fenoles, los cuales forman parte de los llamados aceites esenciales, estos fenoles se encuentran como fenoles libres o como sus éteres. Entre ellos se tiene al carvacrol que se encuentra en el orégano, el timol se encuentra en la esencia del tomillo y el aceite de orégano, el eugenol se encuentra en el clavo de olor, el anetol en el aceite de anís, el guayacol se aisla de la resina del guayaco, la vainillina del árbol de la vainilla, el gosipol se encuentra en la semilla del algodón, el ácido gálico se aisla por hidrólisis de los taninos. Los urusioles, derivados del catecol son constituyentes alergénicos del roble venenoso, de la hiedra venenosa y de la ortiga.

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El orégano2 (Origanum vulgare) es una herbácea perenne aromática del género Origanum, muy utilizada en la cocina mediterránea. Son las hojas de esta planta las que se utilizan como condimento, tanto secas como frescas, aunque secas poseen mucho más sabor y aroma, debido a dos de sus componentes fenólicos más valiosos, el carvacrol y el timol. Toda la planta posee unas pequeñas glándulas donde están contenidos los aceites esenciales de color amarillo limón. Las raíces contienen estaquiosa y los tallos sustancias tánicas.

OH
OH

Carvacrol

Timol

Clavo de olor3 (del latín: Eugenia caryophillata Thumb). Son los botones florales, antes de abrirse la flor, son usados como especia en las cocinas de todo el mundo. El nombre deriva de la palabra francesa “Clou” (Clavo) ya que los botones guardan un parecido con los clavos de carpintería. Los clavos son cosechados principalmente en Indonesia y en Madagascar; también crece en Zanzíbar, India y en Sri Lanka. Su componente principal es el Eugenol (2 metoxi-4-(2-propenil)fenol). El eugenol es un aceite esencial, líquido oleoso de color amarillo pálido extraído de ciertos aceites esenciales como el clavo de olor, la nuez moscada, y la canela. Es difícilmente soluble en agua y soluble en solventes orgánicos. Tiene un agradable olor.
CH3O

HO
Eugenol

265

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La vainilla (Vainilla planifolia Andrew) cuyo nombre procede de vaina, es una planta “silvestre” de la familia de las orquídeas (familia Orchidaceae). El componente principal es la vainillina o 3-metoxi-4-hidroxibenzaldehído. La vainillina sintética se emplea como agente saborizante en alimentos, bebidas y elementos farmacéuticos. Es una de las sustancias olorosas más apreciadas para crear aromas artificiales. La metilvainillina es un compuesto empleado en la industria de la alimentación, así como la etilvanillina. La forma etil es mucho más cara, pero posee unas notas mucho más fuertes y se difiere por la existencia de un grupo etoxi (–O–CH2CH3) en vez de un grupo metoxi (–O–CH3).

O CH3O H

OH
Vainillina

El Anís4 usado desde hace siglos es probablemente la hierba medicinal más antigua utilizada en todo el mundo, por sus propiedades digestivas y contra las flatulencias. Se utiliza en la industria de la confitura, producción de licores con sus semillas (anisado) y en la India mastican sus semillas para combatir el mal aliento. Con sus hojas se pueden condimentar ensaladas; verduras: habas, arvejas, zanahorias, infusiones; carnes como: cerdo, pato y mariscos. El anetol, cuyo nombre químico es el trans-1-metoxi-4-(prop-1-enil) benceno, compuesto aromático al que se debe el sabor distintivo a regaliz del anís, el hinojo y el anís estrellado. También se le conoce como parapropenilanilosa. El anetol se utiliza como materia prima para la síntesis de hexestrol.

O

Anetol
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La tara5 (Caesalpinia spinosa) es un árbol de hasta 5 m de altura, con ramas abiertas y espinosas, corteza gris oscura y hojas terminales. Sus flores tienen forma de racimos y sus vainas, de aproximadamente 10 cm de largo por 3 cm de ancho, son aplanadas y tienen un color rojizo al madurar. Cada vaina contiene de 4 a 7 semillas redondas y de color negro. En el Perú se desarrolla de forma silvestre o cultivada, en las lomas costeras y en los valles secos interandinos entre los 1000 y 3100 msnm. Entre los usos más comunes tenemos, a nivel medicinal: actúa contra la amigdalitis al hacer gárgaras con la infusión de las vainas maduras y como cicatrizante cuando se lavan las heridas con dicha infusión. Además, la tara es utilizada contra la estomatitis, la gripe y la fiebre, como tinte se utiliza como mordiente, asimismo, las vainas se usan para teñir de color negro y las raíces tiñen de azul oscuro; como curtiente por su alto contenido de taninos. Entre los productos más importantes tenemos el ácido gálico y la goma de la tara.
O OH

HO OH

OH

Ácido gálico

La curcumina6 es un colorante natural procedente de la cúrcuma, especia obtenida de las raíces y los tallos de la cúrcuma (curcuma longa y curcuma doméstica). El principio activo de la cúrcuma es el polifenol curcumina, responsable de su color amarillo (C.I. 75300, o amarillo natural 3). El nombre sistemático de la curcumina es (1E,6E)-1,7-bis(4-hidroxy-3-metoxyfenil)-1,6heptadiene-3,5-dione. Existen al menos dos formas tautoméricas: la forma ceto y la forma enólica. La forma ceto se encuentra en forma sólida y la forma enólica como un líquido. Además, un papel impregnado en cúrcuma se emplea en la detección de boro. Esta sustancia imparte el color amarillo característico al polvo de curry y se utiliza como colorante alimentario que varía del amarillo al rojo

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dependiendo del pH, presentando baja solubilidad en agua. La ingesta máxima admisible diaria es de 1mg/kg de peso corporal para la curcumina y 0.3 mg/kg de peso corporal para la cúrcuma.
HO OH

H3CO O O

OCH3

Estructura en forma ceto de la curcumina

O

OH

HO OCH3 H3CO

OH

Estructura en forma enólica de la curcumina

El gosipol es un polifenol derivado de la planta del algodón7 (género: Gossypium, familia Malvaceae). El gosipol es un aldehído polifenólico que permeabiliza las células y actúa como un inhibidor para varias de las enzimas digestivas, es un antioxidante biológico que hace que disminuya el apetito y que se produzca estreñimiento. Es un pigmento amarillo. Entre otros usos, ha sido probado como anticonceptivo oral masculino en China. Además, el gosipol ha sido reconocido por poseer propiedades antimaláricas. Otras investigaciones se derivan en la búsqueda de propiedades anticancerígenas de la molécula. Inhibe la replicación del virus VIH-1. Es un inhibidor efectivo de la proteína kinasa C. También se presenta como un modulador de los niveles de potasio, causando, por consiguiente, parálisis. Únicamente el “gosipol libre” (definido por la cantidad de gosipol que puede extraerse con acetona acuosa) es fisiológicamente activo y tóxico. En la semilla bruta del algodón, el gosipol libre representa entre 0,4-1,4% del peso de la pepita.
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Química Orgánica III
CH3 H 3C H3C CH3 H 3C CH3

HO HO OH HO O O OH

OH

Gosipol

La corteza del sauce produce la salicilina, un glicósido considerado precursor de la aspirina. El género Salix también denominado por el nombre común de los sauces, está compuesto de unas 350 especies de plantas con flores dentro de la familia Salicaceae. El sauce es un árbol con muchas variantes, ampliamente distribuidas en todo el planeta. Los usos medicinales hacen referencia a que la corteza del sauce lo usaron los asirios, sumerios y egipcios como un remedio contra los dolores y fiebre, encontrándose referencias en los escritos de Hipócrates en el siglo V a. C. La salicina es el β-glicósido del o-(hidroximetil)fenol y durante mucho tiempo, los químicos intentaron aislar el principio activo, responsable de las propiedades analgésicas de la corteza del sauce. Finalmente, el principio activo –la salicina– se aisló de otras plantas y se convirtió en ácido salicílico. En 1897, Hoffman sintetizó el ácido acetilsalicílico (aspirina), uno de los analgésicos más consumidos actualmente por la población mundial.

H OH H O HO HO H H O OH H
Salicina, un glicósido natural
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CH2OH

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O OH CH2OH OH COOH CH3 C O COOH

o-(hidroximetil)fenol, aglicona de la salicina

Ácido o-hidroxibenzoico, Ácido salicílico

Ácido o-acetoxibenzoico, Ácido acetilsalicílico Aspirina

Las antocianinas8 (del griego aνθός = anthos: “flor” + κυανός = kyáneos: “azul”) son pigmentos hidrosolubles que se hallan en las vacuolas de las células vegetales y que otorgan la coloración desde el rojo hasta el púrpura o azul a las hojas, flores y frutos. Desde el punto de vista químico, las antocianinas pertenecen al grupo de los flavonoides, derivados de la familia del piridilio y son glicósidos de las antocianidinas. Es decir, están constituidas por una molécula de antocianidina (la aglicona), a la que se le une un azúcar por medio de un enlace glicosídico. Sus funciones en las plantas son múltiples, desde la protección de la radiación ultravioleta hasta la de atracción de insectos polinizadores. El término antocianina fue propuesto en 1835 por Marquart para describir el pigmento azul de la col morada (Brassica oleracea). El interés por los pigmentos antociánicos se ha intensificado recientemente debido a sus propiedades antioxidantes comprobadas.

OH OH HO O

OH OH
Cianidina, aglicona de amplia distribución en la naturaleza
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Propiedades antimicrobianas de los fenoles
Los primeros jabones con propiedades germicidas emplearon pequeñas dosis de fenol en la formulación con lo que recibieron el nombre de jabones carbólicos. Adicionalmente, los cresoles tienen gran poder desinfectante, los cuales aun son utilizados en las formulaciones de los productos de limpieza (creso), para desinfectar fuentes peligrosas como los sanitarios de hospitales donde es posible la presencia de bacterias, virus, protozoarios, etc., asociados a la proliferación de males endémicos como el cólera, la hepatitis, etc. Los odontólogos utilizan el eugenol en las curaciones de piezas dentales y para eliminar la carga microbiana causante de las caries. En ciertas comunidades la corteza del guayaco macerada en aguardiente es empleada en forma artesanal para combatir infecciones en la garganta, pero el guayaco en forma de su carbonato es formulado como expectorante. El hexaclorofeno es un agente antiparasitario (usado en medicina veterinaria), antiinfeccioso local, antinematodos, antiplatihelminticos y se usa en la formulación de jabones, desodorantes o cremas dentales. El hexilresorcinol se emplea en pastillas para la garganta, es un dihidroxibenceno sustituido que es utilizado tópicamente como un antiséptico para el tratamiento de las infecciones menores de la piel.
OH
HO

OH CH2 Cl

Cl

Cl
OH

Cl Cl
Hexaclorofeno

Cl

Hexilresorcinol

4.5. PROPIEDADES QUÍMICAS 4.5.1. Acidez
Se podría esperar que el fenol tuviese la misma acidez que el ciclohexanol, ya que sus estructuras aparentemente son similares. Sin embargo, esta predicción es errónea ya que el fenol es casi 100 millones de veces más ácido que el ciclohexanol. Esta diferencia se puede evidenciar en que el fenol si es capaz de actuar como un ácido débil en solución acuosa, se disuelve en disoluciones acuosas de hidróxido de sodio y no se disuelve en soluciones acuosas de bicarbonato de sodio.

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OH + H 2O pKa=10 fenol

O + H3O ion fenóxido ion fenolato +

OH + H2O pKa=18 ciclohexanol

O + H3O +

ion alcóxido

La mayor acidez de los fenoles se justifica por el efecto resonante que dispersa la carga negativa de la base conjugada, a través del anillo aromático. En tanto que, en el ciclohexanol la carga negativa de la base conjugada está localizada y, por tanto, representa una especie menos estable.

OH

+ OH

+ OH

+ OH

OH

- H+ O O O

+ H+ O O

Los fenoles son suficientemente ácidos y tienen la capacidad de reaccionar con bases como el hidróxido de sodio o de potasio para dar sales fenóxidos de sodio
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Química Orgánica III

o de potasio, pero no son ácidos suficientemente fuertes para reaccionar con el bicarbonato de sodio ni el carbonato de sodio.

OH + NaOH pKa=10
OH + NaHCO3(ac) pKa = 10

ONa + H 2O pKa=15,5
ONa CO2(g) + H2O + H2CO3 pKa = 7

Los ácidos más fuertes que el fenol, como el ácido clorhídrico, sulfúrico, acético e incluso el carbónico, regeneran el fenol desde sus sales (fenóxidos como bases).

ONa

+ HCl

OH

Las sales de fenóxidos son mas solubles en agua y esto permite utilizar esta propiedad para hacer separaciones de fenoles, así por ejemplo en la síntesis de fenol desde clorobenceno, el producto intermedio es el fenóxido de sodio, éste es muy soluble en agua, el clorobenceno no, por lo que disolver en agua permite recuperar el fenóxido de la mezcla con clorobenceno que no ha reaccionado. La acidez en los derivados del fenol es afectada por los mismos factores que en el caso de los ácidos carboxílicos aromáticos. Es decir, la acidez aumenta si el sustituyente tiene capacidad desactivante (D), así por ejemplo el p-clorofenol y p-nitrofenol son más ácidos que el propio fenol. En tanto que, la acidez disminuye con los sustituyentes que actúan como activantes (A) del anillo, así por ejemplo, el p-cresol, p-metoxifenol, que resultan ser menos ácidos que el propio fenol. Este comportamiento se justifica al ser el fenóxido una especie con carga negativa y los sustituyentes sustractores de electrones estabilizan la base conjugada por efectos inductivos y/o resonantes (y la reacción se desplaza hacia la derecha).

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OH

OH

OH

A

<

<
Acidez creciente

D

Algunos ejemplos prácticos:

OH

OH

OH

OH

OH

OCH3 pKa=10,2

CH3 pKa=10,19 pKa=9,95

Cl pKa=7,66

NO2 pKa=7,14

Acidez creciente

El p-nitrofenol es 600 veces más ácido que el fenol, esto se debe a la gran estabilidad por resonancia del ion nitrofenóxido, la carga se puede deslocalizar sobre el carbono que contiene al grupo nitro y a su vez sobre los oxígenos del nitro. La acidez del 2,4, 6-trinitrofenol (ácido pícrico) puede llegar a ser más ácido que de los ácidos carboxílicos y se justifican con los mismos argumentos que el caso del p-nitrofenol, con la diferencia que son tres grupos nitro los que ayudan a dispersar la carga negativa de la base conjugada.

O

O

O

O

O

O

N

+
O

N+ O O

O

N+ O

O

N+ O

O

N O

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Química Orgánica III

4.5.2. Formación de éteres (Síntesis de Willamson)
Si bien es cierto los fenoles no son como los alcoholes, tienen algunas reacciones de ellos. Por ejemplo, forman éteres a partir de los fenóxidos (nucleófilo, análogo de los alcóxidos) por reacciones de sustitución nucleofílica bimolecular (Sn2), cuando reaccionan con halogenuros metílicos, primarios o con sulfato de dimetilo.

O

+

CH3

CH2

I

NaOH(ac) Reflujo O CH2 CH3

O

+

(CH3)2SO4

NaOH(ac) Reflujo O CH3

O CH3 O S O
Tratándose de un halogenuro de alilo, como el bromuro de alilo, la mezcla en reacción puede competir con la sustitución electrofílica aromática, debido a que el fenóxido es muy reactivo a esta reacción, mucho más que el benceno (OH es activante poderoso). El benceno (solvente no polar) como solvente permite la competencia por lo que el producto de reacción es producto de sustitución nucleofílica alifática (éter) y producto de sustitución electrofílica aromática (o/p-alilfenol). En tanto que, la acetona (solvente polar), restringe la reacción a sustitución nucleofílica alifática.

O

CH3

OH O

+

Br

CH2 CH CH2

Benceno

CH2

CH

CH2 OH

+
CH2 CH CH2

SEA

+
O CH2 CH CH2

Sn2
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O

+

Br

CH2 CH CH2

Acetona

Sn2

O

CH2

CH

CH2

Las estructuras de éteres aromáticos tienen las mismas propiedades de los alifáticos, así por ejemplo si se hace reaccionar con ácido bromhídrico, se destruye el éter y restituye el fenol, esto es una forma de producir catecol a partir de guayacol.

O-CH3 OH HBr Eter/agua Reflujo

OH OH

4.5.3. Formación de ésteres
Al igual que los alcoholes, los fenoles producen ésteres, pero a diferencia de los alcoholes, los ésteres no se pueden obtener por reacción directa de los ácidos carboxílicos con fenoles (esterificación de Fischer), es necesario que reaccionen con anhídridos de ácido o cloruros de ácido.

O CH3 OH C O CH3 C O
O OH O O Cl
O OH O O Cl C

O O C CH3

+

+

CH3

C

C

CH3

+

C

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Química Orgánica III

4.5.4. Transposición de Fries
Los ésteres de fenoles al ser calentados en presencia de AlCl3, dan reacción en la cual hay migración del grupo acilo a posición -orto- o -para-. La reacción es una sustitución electrofílica aromática donde el electrófilo se forma de la adición del AlCl3 sobre el oxígeno del acilo. Esta reacción se lleva a cabo similar a lo que hubiere sucedido en una acilacion de Friedel y Crafts de fenol con cloruro de acilo.
OH O O C CH3 AlCl3 Calor C O CH3

+ HO

C O

CH3

Esta reacción es ampliamente utilizada para sintetizar el n-hexilresorcinol:
HO OH HO

+
O

Cl

O O

HO O O AlCl3 Calor

HO OH

O
HO OH HCl/ Zn(Hg) Calor O n-hexilresorcinol HO OH

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4.5.5. Reacción con formaldehido
El fenol reacciona con formaldehído en medio ácido o en medio básico para dar productos de condensación llamados fenoplastos, mediante el proceso de Bakeland. En medio ácido la reacción empieza con la protonación del formaldehído y el carbocatión intermediario formado actúa de electrófilo e inicia una sustitución electrofílica aromática sobre el fenol (muy reactivo). Adicionado el formaldehído sobre el fenol, se forma el alcohol bencílico el cual en medio ácido se protona, perdiendo una molécula de agua y generando el carbocatión bencílico (electrófilo) e inicia una segunda reacción de sustitución electrofílica aromática hasta unir dos unidades de fenol a través de un metileno. En medio ácido la reacción continúa para dar estructuras no ramificadas, a este producto se les denomina novolacs, los que no tienen grupos metiloles libres. Se propone el mecanismo de reacción en medio ácido.

O H
+

OH + H+ H H C H

+

OH C H + H

C

OH H C H

+H

H OH HO CH2 OH

- H+

HOCH2

OH

+

HO

CH2 OH + H+

+
HO CH2 OH2 - H 2O HO CH2

+

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Química Orgánica III

HO

CH2 +

+

H OH HO CH2 -H HO CH2 +

+
OH

OH

En medio básico se emplea formaldehído en exceso obteniéndose un polímero entrecruzado.
OH CH2 CH2 OH CH2 CH2 OH CH2 CH2 CH2 CH2 OH

HO CH2 CH2 CH2 CH2

OH CH2 CH2

HO CH2 CH2

HO CH2

OH CH2 CH2 OH CH2

Estructura tridimensional de la bakelita.

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La baquelita9 fue el primer polímero plástico termoestable creado en 1907 por el químico belga Leo Baekeland. Se trata de un fenoplástico que hoy en día aún tiene aplicaciones interesantes por sus propiedades. Este producto puede moldearse a medida que se forma y se endurece al solidificarse. No conduce la electricidad, es resistente al agua y los solventes, pero fácilmente moldeable en su etapa de prepolímero. El alto grado de entrecruzamiento de su estructura molecular le confiere la propiedad de ser un plástico termoestable y termofijo: una vez que se polimeriza no puede volver a ablandarse. Esto lo diferencia de los polímeros termoplásticos, que pueden fundirse y moldearse varias veces, debido a que las cadenas pueden ser lineales o ramificadas, pero no presentan entrecruzamiento.

4.5.6. Sustitución electrofílica aromática
Debido a la presencia del grupo hidróxilo en el anillo bencénico, éste anillo adquiere una densidad electrónica suplementaria por efectos resonantes, las que se concentran en las posiciones orto/para, respecto al grupo hidróxilo y éste actúa como un activante potente, de tal forma que sus reacciones SEA ni siquiera requieren del catalizadores para llevarse a cabo.

a) Halogenación
La monocloración se puede llevar a cabo en presencia de solventes no polares, incluso sin la presencia de un ácido de Lewis como catalizador.

OH + Cl2

CCl4 Cl

OH

+

Cl

OH

La monobromación requiere de un solvente no polar (CCl4, CS2 y baja temperatura < 5 °C) y no necesita de ácido de Lewis y el isómero –para– es predominante. Así pues, al tratar el fenol con una disolución de un equivalente de bromo en disulfuro de carbono se obtiene una mezcla de 80-84% de p-bromofenol, sólido de bajo punto de fusión que se puede aislar, y el resto es en su totalidad el o-bromofenol.

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Química Orgánica III

OH + Br2

CS2 0 oC Br

OH

+

Br

OH

16-20 %

80-84 %

Cuando la reacción se lleva a cabo en un solvente polar, la naturaleza ácida del fenol genera el ion fenóxido y, a pesar de que la concentración del ion puede ser pequeña (0,001% en agua a pH 5), su reactividad es entre 106 y 107 veces más reactivo que el fenol frente a las reacciones de sustitución electrofílica aromática. Por ejemplo, la bromación en solución acuosa procede con trisustitución y este ensayo puede identificar concentraciones de fenoles de 10-4 M por un proceso de precipitación.

OH H 2O δ(-)

O δ(-) δ(-)

Br2 H2O

OH Br Br

Br

Resumiendo la reacción es:

Br OH + Br2(ac) 20oC Br Br
b) Nitración
La nitración del fenol con ácido nítrico puede conducir a reacciones competitivas de oxidación versus sustitución. Si se utiliza ácido nítrico concentrado, principalmente se producen reacciones de oxidación, en tanto que, si se utiliza ácido nítrico diluido en frío, principalmente, se produce la nitración del fenol.

OH

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OH + HNO3(dil)

20oC

OH + O2N NO2

OH

La reacción también procede con ácido nitroso:

OH

OH

OH NO

+

NaNO2

+ H2SO4

7 - 8oC NO

+

c) Sulfonación
La sulfonación del fenol se lleva a cabo con ácido sulfúrico concentrado para producir una mezcla de isómeros orto/para.

OH
H2SO4(conc)

OH

OH SO3H

25oC SO3H
4.5.7. Oxidación de fenoles - quinonas

+

Las quinonas naturales son un grupo de compuestos cuya coloración puede variar desde amarillo pálido hasta casi negro, siendo la mayoría de ellos entre amarillo y rojo y raramente entre verde y azul. Se denomina quinonas o compuestos quinoideos a aquellos compuestos cíclicos formados por uno o más anillos de seis miembros y que contiene dos grupos funcionales “oxo” en posiciones ortoo para- y en un sistema conjugado con dobles enlaces C=C. De hecho no se ha logrado encontrar hasta ahora un compuesto meta-quinoideo. Las quinonas son productos de oxidación de los fenoles, así por ejemplo, el fenol por oxidación con trióxido de cromo en medio ácido, forma la 1,4-benzoquinona
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que se comporta más como una cetona α,β insaturada, que como un sistema aromático.

OH
+ CrO3

25oC
H2SO4

O O
1,4-benzoquinona

Otros agentes oxidantes como K2Cr2O7 en medio ácido o, el KMnO4 en medio básico pueden convertir los fenoles en quinonas, los grupos sustituyentes en el fenol que son activantes a la sustitución electrofílica aromática, facilitan la reacción de oxidación. Los sustituyentes en posición –para–, son eliminados durante la oxidación.

OH
+ K2Cr2O7

H2SO4

O CH3

CH3

CH3

O

2-metil-1,4-benzoquinona
Los fenoles son tan sensibles a las oxidaciones que el ion férrico o los iones Ag+ son capaces de oxidar al fenol. La reacción con Fe3+ es utilizada como un indicador de identificación de fenoles, pues el cambio de color por la formación de quinonas son evidencias de la presencia de fenoles. El aire es suficiente oxidante como para oxidar a los fenoles.

H 2N

OH

Fe3+(ac) O O

OH OH

Ag2O
éter etílico Na 2 SO4 desecante

O O
o -benzoquinona 1,2-benzoquinona
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La o-benzoquinona es bastante inestable, especialmente en presencia de la humedad, y se prepara con reactivos anhidros. La 1,4-benzoquinona también puede obtenerse por oxidación de anilina con dióxido de manganeso en un medio de ácido sulfúrico.

NH2

MnO2
H2SO4

O

O

Dado que estos agentes oxidantes mencionados son fuertes, también pueden actuar como agentes oxidantes de otros grupos funcionales, pudiendo darse una serie de reacciones secundarias no deseadas. La sal de Fremi (nitrososulfonato de potasio, (KSO3)2NO) es un agente oxidante específico de fenoles en condiciones moderadas y a través de un mecanismo de radicales libres. Las reacciones orgánicas de óxido-reducción de fenoles a quinonas son de importancia comercial y fisiológica. Un ejemplo es el uso de hidroquinona como agente reductor del ion plata fijada en papel fotográfico después de exponerse a la luz (revelador) a plata metálica, con lo cual la hidroquinona se oxida a benzoquinona.

HO

OH + AgBr*

OH -

O

O + Ag + Br- + H2O

La hidroquinona, se usa como revelador comercial para la fotografía en blanco y negro10. La sustitución de uno o más hidrógenos del sistema aromático por sustituyentes activantes: -CH3, -OCH3, -Br, -Cl, -OH o -NH2 aumenta la actividad reveladora, mientras que, la sustitución por sustituyentes desactivantes: -SO3H, -COOH, -NO2 o -CHO disminuye la actividad reveladora. La hidroquinona es eficaz como revelador para las emulsiones de bromuro de plata activada solamente cuando se usa en solución alcalina. Las ubiquinonas son un grupo de coenzimas Q formadas por la unidad estructural derivada de la benzoquinona y que tiene una cadena lateral de unidades isoprénicas, con una estructura química similar a la vitamina E y K. La naturaleza redox de estos sistemas se pueden diferenciar de acuerdo al número de isoprenos que posee su cadena lateral, los que van desde seis hasta unas diez
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Química Orgánica III

unidades de isopreno. Entre sus funciones más importantes se puede destacar su papel fundamental como transportador de electrones, vital para el proceso de respiración.
O O H 3C H 3C O O CH3 H
6-10

CH3

Estructura general de las ubiquinonas.

La antraquinona o 9,10-dioxoantraceno es un compuesto orgánico aromático, derivado del antraceno y se obtiene en el laboratorio por oxidación del antraceno con dicromato de potasio en medio ácido.

O Na2Cr2O7 H2SO4 H2O
antraceno

O
antraquinona (90%) amarilla

De manera similar, el anillo central del fenantreno se oxida formando una quinona.

Na2Cr2O7 H2SO4 fenantreno H2O O O

fenantroquinona (50%) naranja

Algunas quinonas y antraquinonas son colorantes de origen natural, los cuales producen diferentes colores con diversos iones metálicos. Entre los colorantes quinónicos de distribución natural tenemos:
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la alizarina o 1,2-dihidroxiantraquinona, es un colorante antraquinónico de origen vegetal, extraído de la raíz de Garance de los tintoreros (Rubia tinctorum L.), una planta perenne de la familia de las Rubiáceas. La alizarina se cristaliza en agujas anaranjadas, con p.f. 289-290 °C y en presencia de mordientes (sales metálicas) puede constituir lacas de diferentes colores. La alizarina fue utilizada como tintura roja para el uniforme “nuevo modelo” del ejército inglés parlamentario Este color rojo se convirtió en distintivo y continuó siendo utilizado por varios siglos, por lo que a los soldados ingleses y británicos se les daba el sobrenombre de “Casacas rojas”. En 1869, se convirtió en el primer pigmento natural en ser duplicado en forma sintética. Actualmente se utiliza como tinte para el cabello, para determinaciones fluométricas de algunos metales, colorear quesos, teñido de lana, etc.

O

OH OH

O
Alizarina11 (ulemlandia umbellate, Cr rojo-marrón)

Purpurina12 es una familia de colorantes antraquinónicos que se cristaliza en agujas de color rojo, p.f. 263 °C. Se encuentra libre o como glicósido en el género Galium: G. aparine L. Su aplicación más importante se dan en las “lacas”; con el aluminio la laca se vuelve rojo escarlata brillante. En histología se utiliza para la identificación de calcio en las células y se utiliza para el teñido de lana con la laca de aluminio.

O

OH

O

OH
Purpurina

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Química Orgánica III

El ácido carmínico13 o ácido antraquinon-7-glucopiranosil-3,5,6,8-tetrahidroxi-1metil-2-carboxílico, cristaliza en prismas de color rojo, no tiene punto de fusión y se descompone a 120 °C. El ácido carmínico llega a constituir entre 20 y 22% de la masa de los huevos en las hembras adultas de los insectos Dactilopius coccus costa (Cóccidos), conocido con el nombre común de “cochinilla” y cuyo hospedero natural es la penca de la tuna Opuntia ficus indica (Cactácea). Los insectos que producen este colorante son muy pequeños, y se requieren unas 100 000 hembras adultas de la cochinilla para obtener 1 kg de material colorante húmedo, con 5 y 6% en masa de ácido carmínico.

Cochinilla14,15

El ácido carmínico forma una serie de lacas con distintos metales, así por ejemplo con calcio da una laca negra, con plata es rosada, con uranio es verde, con sodio es violeta. Generalmente, estas lacas son insolubles en agua a excepción de las alcalinas como sodio y potasio. La laca obtenida por la precipitación con calcio y aluminio tiene el color rojo llamado comúnmente carmín. El ácido carmínico y sus derivados denominados carmines (carmín de cochinilla con 40-64% de ácido carmínico, carmín soluble en agua, carmín glicero-amoniacal) se emplean para dar color a alimentos cárnicos, embutidos, salsas, bebidas alcohólicas, lácteos, postres de gelatina, yogures, caramelos y en la industria cosmética para fabricar lápices labiales.

H CH3 HOOC HO OH HO O OH OH H H O OH
O

H

CH2OH OH

Ácido carmínico
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4.6. ANÁLISIS DE FENOLES
Los fenoles sencillos se caracterizan por las diferencias de solubilidad en soluciones de álcalis (NaOH), en las que son solubles, mientras que, son insolubles en soluciones de bicarbonato de sodio, no obstante, debemos tener presente que algunos fenoles como el ácido pícrico son tan ácidos que si se pueden disolver en soluciones de bicarbonato de sodio. Las sales de la mayor parte de fenoles dan complejos coloreados con las sales férricas. La “coloración con el cloruro férrico” es un ensayo de aplicación en el reconocimiento de fenoles, pero solamente debe utilizarse sin olvidar que existen otros compuestos que también dan coloración con este reactivo. El catecol da coloraciones verdes, el ácido salicílico da un color rojo intenso; y el resorcinol da una coloración violeta. Otro ensayo de aplicación es la copulación con una sal de diazonio. La aparición de un colorante azoico se reconoce fácilmente por el color intenso que corrientemente caracteriza a este tipo de compuestos. En el espectro infrarrojo el O-H manifiesta la misma vibración que los alcoholes.

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Química Orgánica III

QUÍMICA EN ACCIÓN
DIOXINAS Y LOS POTENCIALES RIESGOS PARA LA SALUD
Dioxina16. Las dioxinas son compuestos químicos obtenidos a partir de procesos de combustión de los residuos que contienen cloro. El término se aplica indistintamente a las policlorodibenzofuranos (PCDF) y las policlorodibenzodioxinas (PCDD). Las dioxinas tienen elevada toxicidad y pueden provocar problemas de reproducción y desarrollo, afectar el sistema inmunitario, interferir con hormonas y, de ese modo, causar cáncer. El PVC (cloruro de polivinilo) es el principal responsable de su formación, ya que se encuentra en muchos desperdicios de los rellenos sanitarios donde se acostumbra quemarlos. Entre los materiales de desperdicio médico que contienen PVC tenemos las bolsas utilizadas en terapias intravenosas, los guantes, las sondas, las mascarillas de oxígeno, las cubiertas de los colchones, artículos de empaque y de oficina, tales como las carpetas médicas. Otras fuentes son los pesticidas (DDT, lindano), disolventes (percloroetileno, tetracloruro de carbono) y refrigerantes (CFC, HCFC), etc. Para valorar mejor los problemas de impacto ambiental es necesario tener en cuenta que las dioxinas son: • Muy estables. Permanecen en el agua, el aire, y el suelo cientos de años, resistiendo los procesos de degradación físicos o químicos. • No tienen origen natural, con excepción de las dioxinas formadas en las erupciones volcánicas; por lo que los seres vivos no han desarrollado métodos eficaces para metabolizarlos y destoxificarlos. Por ello es que resisten la degradación biológica. • Son más solubles en grasas que en agua, por lo que tienden a la bioacumulación en los tejidos adiposos. La nomenclatura y el sistema de numeración utilizados para los anillos similares a la dioxina es inusual y se respeta el hecho de que la numeración comienza por el carbono del anillo aromático que está más cerca de un átomo de oxígeno, siempre en el sentido que los sustituyentes queden con los números más bajos posibles.

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Cl

8

9

10 O

1 2

Cl

Cl 7

8

9

1

2 3

Cl

Cl

3 O 4 6 5 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina 2,3,7,8-TCDD 7

Cl

Cl

O 4 6 5 2,3,7,8-tetraclorodibenzofurano 2,3,7,8-TCDF

Cl

Los mecanismos de formación de las dioxinas presentes en muestras ambientales tienen su origen en la formación de clorofenoles, los cuales por su naturaleza ácida se convierten en iones fenóxido, hecho que garantiza la suficiente activación de sistema aromático para que la reacción de sustitución electrofílica aromática se pueda desarrollar, por calentamientos moderados, como los que se producen en los procesos de combustión de los rellenos sanitarios.

Cl

O

Cl

Cl calor -2-Cl

Cl

O

Cl

Cl

Cl

O

Cl

Cl

O

Cl

La cinética de la reacción es de segundo orden, respecto al fenóxido, por lo que la velocidad de producción aumenta drásticamente con los niveles de contaminación con los derivados clorofenólicos.

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Química Orgánica III

QUÍMICA POTENCIALES TECNOLÓGICOS
PERSPECTIVAS DE LA QUÍMICA EN EL PERÚ
EL BARBASCO17 Y LOS INSECTICIDAS NATURALES
Los aborígenes de la Amazonía peruana usan macerados de las raíces del cube o barbasco para pescar en los ríos. La cocción de las raíces del cube permiten obtener un tóxico que se utiliza para envenenar las puntas de las flechas ya que el compuesto es muy tóxico por vía intravenosa para los animales de sangre caliente, no produciendo el mismo efecto por vía digestiva siempre y cuando no existan heridas ni úlceras por donde el veneno pueda ingresar. La acción insecticida del principio activo y tóxico es un rotenoide, que se conoció desde 1884, siendo el químico hindú Nagal que en 1902 aisló el principio activo al que puso el nombre de Rotenona. La palabra “cube” es término peruano que antiguamente se entendía como planta venenosa que se utiliza para pescar y que pertenece a la familia del Lonchocarpus utilis A. C Smith. El término barbasco es un vocablo que se usa en España y otros países europeos para designar a la planta venenosa conocida como “barbascum”, que se utiliza para la pesca, siendo usado también el vocablo “embarbascar” para hacer referencia a la pesca con venenos. En el Perú el vocablo “barbasco” se utiliza para hacer referencia a cualquier planta que se usa como veneno para la pesca, entre las cuales se incluye a las plantas del género Tephrosia toxicaria y las del género Serjania. De las raíces del barbasco (Lonchocarpus utilis A. C Smith) se extraen, principalmente, la rotenona, la deguelina, trefosina y el toxicarol; existen otros compuestos menos importantes, siendo la rotenona el principal compuesto de muchas perspectivas para el uso como biocidas naturales. La extracción sólido-líquido de la raíz molida con CCl4, para luego separar una parte del solvente en un rotavapor al vacío, permite obtener rotenona cristalizada. La rotenona se usó hace algunos años para controlar áfidos dando buenos resultados en el algodón. En forma de polvo de raíz finamente molida o como extracto de agua en concentraciones bajas controla bien los trípidos (Thisanoptera); como polvo de cube se mezcla con talco al 0.5%. Controla la mosca blanca y las queresas (aspidiotus, psedudococus, chionaspis, saissetia y otros). Se han

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obtenido buenos resultados cuando se aplicó cube en forma de polvo o extracto mezclado con aceite. En la ganadería se utilizó con excelentes resultados para el control de garrapatas y otros ectoparásitos; sin embargo, hay que indicar que actualmente ha sido desplazado por los modernos insecticidas orgánicos sintéticos. Por su corto poder residual y bajo poder tóxico para los animales de sangre caliente (vacuno, ovinos, auquénidos, chanchos, perros y aves) es ideal utilizarlo para controlar garrapatas, moscas parásitas, piojos y pulgas. En humanos hasta hace pocos años se utilizó para controlar piojos y ácaros productores de la sarna e incluso contra moscas adultas y zancudos del hogar, los que desaparecen en un lapso de dos días, para esto se mezcla el extracto de raíz de barbasco con kerosene.

H O O O

CH2 CH3

CH3O OCH3

O

Rotenona (2R,6aS,12aS)-1,2,6,6a,12,12a-hexahydro-2-isopropenyl-8,9-dimethoxychromen [3,4-b] furo[2,3-h]chromen-6-on (C23H22O6 - CAS Nummer 83-79-4)

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QUÍMICA Y SALUD
¿UN KILOGRAMO DE PLÁSTICO18?
Los polímeros constituyen uno de los materiales fundamentales en el área hospitalaria por su capacidad de adaptación a cualquier necesidad, su asepsia, su fácil renovación a bajo costo y su compatibilidad con otros materiales. Muchos instrumentos quirúrgicos, envases y embalajes en los hospitales son de plástico, y es también el principal componente de bolsas de sangre, tubos quirúrgicos, jeringas, prótesis, cápsulas, envases de productos farmacéuticos, guantes, filtros para hemodiálisis, válvulas, gafas. Incluso es el principal material con el que se construyen los quirófanos. Si consideramos las estimaciones hechas en España, se puede considerar que en los hospitales se consume un promedio anual de un kilogramo de plástico/persona. Recordemos haber visto alguna vez que la sustitución y/o reconstrucción de las partes dañadas de los seres humanos es una realidad que hace unos 50 años formaba parte de la ciencia-ficción. Se estima que unos 50 millones de personas de todo el mundo tienen implantado algún tipo de prótesis, tales como válvulas y marcapasos para el corazón, dientes postizos, biohuesos (articulaciones, miembros artificiales como piernas, manos o brazos), catéteres, lentes, prótesis de córnea, oído e incluso implantes estéticos como de nariz, orejas, dientes o manos, etc. Sin embargo, no todo es maravilloso, ya que los residuos plásticos generados dentro de los hospitales generan problemas graves de gestión de residuos, por lo altamente contaminados que se pueden encontrar. La química proporciona innumerables beneficios, pero para ello es necesario utilizarla correctamente. De este modo se asegura su mayor eficacia y se evitan riesgos indeseados derivados de su mal uso. Los prospectos de las etiquetas de los artículos deben contener la información necesaria para garantizar el uso correcto y gestión de sus residuos seguro.

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QUÍMICA Y MEDIO AMBIENTE
LA QUÍMICA VERDE
La Química Verde es toda una corriente que se ocupa del diseño de productos o procesos químicos que reducen o eliminan el uso y producción de residuos no amigables con el medio ambiente. El punto clave está en que si no usamos ni producimos sustancias peligrosas, el riesgo es nulo, y no tendremos que preocuparnos del tratamiento de dichas sustancias o de limitar nuestra exposición a las mismas. Dentro de este enfoque, la química verde se preocupa por desarrollar tecnologías dentro de un enfoque de: • Ecoeficencia. • Producción más limpia y en la medida de lo posible usando recursos renovables. • Control, prevención y eliminación de la contaminación. Considerando que los materiales plásticos constituyen la base de la mayoría de los productos de consumo actuales y que estos materiales, una vez utilizados, al no ser biodegradables, se convierten en residuos difíciles de eliminar del medio ambiente. Además, si recordamos que se producen a partir de combustibles fósiles, es decir, de fuentes no renovables, altamente contaminantes y que causan emisiones de gases que contribuyen al problema del calentamiento global, es necesario mostrar las nuevas tendencias de la investigación dentro de la química verde, para obtener una familia de bioplásticos de origen microbiano. Estos plásticos son doblemente ecológicos ya que, por una parte son biodegradables, se originan a partir de recursos renovables como subproductos/residuos de la industria agroalimentaria, son biocompostables19 y, por tanto, pueden cerrar la cadena productiva que permite hablar de una industria química sustentable y amigable con el medio ambiente.

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BIOPOLÍMEROS MICROBIANOS
Los materiales biodegradables y biocompostables que se obtienen a partir de fuentes renovables son de gran interés por ser amigables con nuestro planeta. En Japón se venden verduras y platos preparados envueltos en bolsas hechas de láminas del polímero llamado pullutan, las cuales mantienen el contenido al vacío, son además fáciles de disolver en agua caliente. El pullutan se obtiene a partir de unos hongos (Pullularia pullulans) alimentados con azúcares simples. Del jarabe obtenido en su proceso de metabolismo se forman láminas que al secarse se endurecen. Dentro de esta nueva perspectiva de biosíntesis los Polihidroxialcanoatos son plásticos con muchas propiedades termoplásticas, biodegradables y, principalmente, biocompostables, en razón que en las condiciones adecuadas pueden ser introducidas en el ciclo del metabolismo de la naturaleza para convertirse en composite y, finalmente, ser parte de la biomasa regenerada, indefinida y periódicamente. Entre ellos se cuentan: el poli(3hidroxibutirato/3-hidroxivalerato) o PHBV, el poli-3-hidroxibutirato o PHB y productos derivados. Siendo el PHBV más flexible y menos frágil que el PHB. El PHB obtenido a partir de Alcagines es un termoplástico cristalino con punto de fusión de 180 °C, que en la fase de pruebas se fabricaron moldes, hilos y láminas; lo que lo hace buen material para el envasado. Sin embargo, desde el punto de vista técnico no supera al polipropileno. Mientras que el polipropileno es un derivado del petróleo (recurso no renovable), el PHB desde 1980 se ha obtenido a partir de sustratos de glucosa con propionato mediante el metabolismo con bacterias. Los derivados del PHB se hacen atractivos comercialmente, obteniéndose a partir de 3-hidroxibutirato y el 3-hidroxipentanato, el copolimero Biopol20, el cual es más elástico, más duro y con punto de fusión de 135 °C. El biopol es piezoeléctrico (produce carga eléctrica mediante tensión de corte en la superficie), lo que se puede aprovechar para sondas de medición de presión. La biodegradabilidad del Biopol lo convierte en un material útil para la medicina. Se le podría usar en suturas quirúrgicas, en medicamentos administrados en forma progresiva.

PHV O

O O

O O

PHB

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Los Politioésteres PTE son biopolímeros sustitutos del caucho cis-1,4-poliisopreno, el cual es muy utilizado, y cerca del 40% de la producción es de origen sintético (industria petroquímica). Actualmente, ya se obtiene como biomaterial PHA, bastante parecido al caucho natural obtenido de fuentes microbianas. Otros biopoliésteres bacterianos se obtienen a partir de Ralstonia eutropha tales como los poli(3-hidroxi-S-propil-o-tioalcanoato) los que contienen monómeros azufrados. La obtención de estos politioésteres permitió también obtener una estabilidad térmica mejorada. El 1,3-propanodiol es un compuesto básico para la obtención del politrimetilenotereftalato (PTT), polímero usado en la fabricación de fibras de alta calidad. Se usa para obtener poliuretano y otros elastómeros. Sin embargo, se obtiene el 1,3-propanodiol a partir de la industria petroquímica, lo que trae las complicaciones ya conocidas como el generar residuos que perjudican nuestro planeta y de ser una fuente no renovable. La obtención del 1,3-propanodiol bioquímicamente a partir de glucosa derivada del maíz por fabricantes tales como Genecor y Dupont y Dupong y Tate & Lyle han cambiado la perspectiva de producción de estos polímeros a partir de la biomasa. Se conoce que en la producción del biodiesel se generan el 10% de glicerina, la que tiene múltiples aplicaciones, pero la saturación del mercado de tales aplicaciones la convierte en un residuo contaminante al no ser biodegradable. El Instituto de Biotecnología de Universidad Nacional de Colombia ha reportado la conversión de glicerina en 1,3-propanodiol mediante una bacteria solventogénica Clostridium sp. Esta vía no sólo permite obtener el 1,3-propanodiol sino que se elimina un residuo no biodegradable.

HO
1,3-propanodiol

OH

Otro biomaterial, el ácido láctico se obtiene por fermentación microbiana (Lactobacillus) a partir del almidón del maíz. Este biomaterial es la base para obtener otros polímeros biodegradables y biocompostables, tales como, los ácidos polilácticos, APL, los cuales se utilizan en cirugía como tornillos y placas; estos materiales se descomponen en el cuerpo humano por lo que no es necesario retirarlos. También se les puede usar como hilos de sutura quirúrgica. En Nebraska (Estados Unidos) se puede producir anualmente 140 000 toneladas de APL21. En Japón se fabrican láminas transparentes de APL. Toyota fabrica esterillas y envolturas de APL. Sanyo obtiene el “CD vegetal” de APL. Los inconvenientes del APL es que a 60 °C se reblandece y su costo aún es elevado.

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Finalmente, podemos mostrar que las tendencias mundiales de producción de sustratos ha dado un giro desde la petroquímica, de gran impacto ambiental, hacia la química verde, siendo otro ejemplo más de estas tendencias, la obtención de ácido succínico, por fermentación del glicerol usando Anaerobiospirillum succiniciproducens, como intermediario químico. Este ácido aparece en la composición de muchos productos farmacéuticos y alimentarios, surfactantes y detergentes, solventes y plásticos biodegradables-biocompostables, etc.

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Cuadro N° 4.2. Resumen de las reacciones de síntesis de fenoles A nivel industrial Fusión alcalina del ácido bencenosulfónico
SO3Na NaOH 72 % 300-330oC ONa HCl OH

Proceso Dow chemical
Cl NaOH 350 C/300 atm
o

ONa

HCl

OH

A partir de tolueno
CH3 K2Cr2O7 H2SO4 COOH O2
Benzoato

COOH 1) CaO/NaOH / Δ 2) HCl(ac) OH OH

Δ

de cobre(II) Benzoato de magnesio

Por oxidación del cumeno
CH3 CH3 CH O2 Catalizador Cumeno Hidroperóxido de cumeno CH3 CH3 C OOH OH

H+
- H2O Fenol

+ CH3

-

CO - CH3

Acetona

A nivel de laboratorio Por sustitución nucleofílica aromática
Cl NO2 Na2CO3(ac) Reflujo / 24 h NO2 NO2 ONa NO2 HCl(ac) OH NO2 91 % NO2

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A partir de sales de diazonio

N

+

N , Cl-

OH H2O

Δ
A partir de organotalio

Tl

OOCCF3 OOCCF3

(CF3COO)4Pb P(C6H5)4

OOCCF3

OOCCF3

NaOH(ac)
ONa

HCl(ac)

OH

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Cuadro N° 4.3. Resumen de las reacciones químicas de los fenoles Reacciones químicas Acidez

OH + H 2O fenol

pKa=10

O + H3O+ ion fenóxido ion fenolato

OH

OH

OH

A

<

<
Acidez creciente

D

Los sustractores de electrones (D) aumentan la acidez Formación de éteres síntesis de Williamson
O

+

CH2

CH2

I

NaOH(ac) Reflujo

O

CH2 CH3

Formación de éteres, a partir del sulfato de dimetilo

O

+

(CH3)2SO4

NaOH(ac) Reflujo O CH3

Alcohólisis de cloruros de ácido o anhídridos

O CH3 OH C O CH3 C O O OH O O Cl C CH3 O O C CH3

+

+

CH3

C

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Transposición de Fries
OH O O C CH3 AlCl3 Calor C O CH3

+ HO

C O

CH3

Sustitución electrofílica aromática-Monobromación

OH + Br2

CS2 0oC Br 16-20%

OH

+

Br 80-84%

OH

Sustitución electrofílica aromática-Mononitración

OH + HNO3(dil)

20oC

OH + O2N NO2

OH

Sustitución electrofílica aromática con ácido nitroso

OH
NaNO2 + H2SO4

OH

OH NO

7 - 8 oC NO

+

Sustitución electrofílica aromática-Polibromación

Br OH + Br2(ac) 20oC Br Br OH

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Sustitución electrofílica aromática-Sulfonación

OH
H2SO4(conc)

OH

OH SO3H

25oC SO3H
Síntesis de la bakelita

+

OH
CH2

OH
CH2

OH O

+

OH H
CH2 OH OH CH2 CH2

H

C

CH2

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Cuadro N° 4.4. Resumen de síntesis de quinonas Síntesis de quinonas por oxidación de fenoles
OH
+ CrO3

25oC
H2SO4

O O 1,4-benzoquinona

H 2N

OH

Fe3+(ac) O O

OH OH

Ag2O éter etílico Na2SO4 desecante

O O o-benzoquinona 1,2-benzoquinona

Síntesis de la antraquinona a partir del antraceno

O Na2Cr2O7 H2SO4 H 2O antraceno O antraquinona (90%) amarilla

Síntesis de la fenantroquinona a partir del fenantreno

Na2Cr2O7 H2SO4 H2O fenantreno O O fenantroquinona (50%) naranja

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RULETA QUÍMICA
OH OH OH Br Br Br Br SO3H

REACCIONES

C2H5 O

(10) (9) (8) (7)

(1)
OH

s í n t e s is

(11)

(12)

(2)

CH3 CH3 CH3 Cl

O C CH3 O

(3) (4) (6)
OH

(5)

OH

NO2 C CH3

O

Establezca la secuencia de reacciones, incluidas las condiciones de reacción que permiten realizar las conversiones representadas por los números del 1 al 12. Cada una de estas puede representar varios pasos intermedios.

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Química Orgánica III

PROBLEMAS RESUELTOS
EJERCICIO 1
Utilizando reacciones ácido-base y operaciones básicas de laboratorio, mostrar como separar una solución de Tolueno, fenol y ácido benzoico (en ácido benzoico y el fenol están disueltos en el tolueno). Dato: considerar que el tolueno es una sustancia líquida, el ácido benzoico y fenol son sólidos.

EJERCICIO 2
Se tiene una mezcla de anilina, fenol, clorobenceno y ácido benzoico. Utilizando conceptos de solubilidad y reacciones ácido-base; bosquejar un procedimiento para realizar la separación de los componentes de esta mezcla.

EJERCICIO 3
Los compuestos nitroderivados del benceno son insolubles en agua, pero el 2, 4, 6-trinitrofenol se disuelve en una solución acuosa de bicarbonato de sodio. Justificar en base a propiedades químicas.

EJERCICIO 4
Desarrollar el mecanismo de polimerización del fenol con formaldehído en medio ácido.
OH

OH

O

+
H

C H

H

+
CH2

OH

n
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SOLUCIÓN 1
Se debe recordar que el fenol (pKa ~ 10) es suficientemente ácido como para reaccionar con el NaOH, pero no tan ácido como para reaccionar con el NaHCO3. En tanto que, el ácido benzoico (pKa ~ 4) es suficientemente ácido como para reaccionar hasta con el NaHCO3. Basado en estas diferencias desarrollamos la separación:

SOLUCIÓN 2
acuo sa

φ-COONa(ac)
Fase

HCl(ac) Filtración

φ-COOH(s)

φ-OH φ-COOH φ-NH2
agitación

φ-OH(S) Evaporaciónφ-OH(éter)

NaHCO3(ac) / éter

fas e eté rea

NaCl(ac)

HCl(ac) / éter

érea

e et

s Fa

φ-NH2

tér

ea

φ-OH φ-Cl

Fas

NaOH(ac)
agitación

Fa

se

ac

φ-ONa(ac)

Agitación

uo

sa
ee

φ-Cl φ-NH2

(éter)

HCl(éter) / agitación

φ-Cl (éter)
Evaporación

φ-NH3Cl(ac)
NaOH(ac) / éter Agitación

φ-Cl

φ-NH2(éter)
Evaporación

φ-NH2 (liq)
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Química Orgánica III

SOLUCIÓN 3

OH O2N NO2 O2N NaHCO3 δ

O-

δ

+

NO2 δ

+
NO2 pKa ~ 0,36

+
NO2

+

H2 CO3

pKa ~ 7

Toda reacción ácido-base se desplaza en el sentido de que reaccione el ácido más fuerte. En consecuencia, el equilibrio está desplazado hacia la formación del ion fenóxido, un compuesto iónico que es soluble en el agua.

SOLUCIÓN 4
Desarrollando el mecanismo de polimerización, por un mecanismo de sustitución electrofílica aromática. • Formación del agente electrofílico

H C H O

+

H+

H C H OH+

H C+ OH H

• Primera sustitución electrofílica aromática

OH

OH

+

OH

OH

+
H

C H H

+

-H
CH2OH

+

CH2OH

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• Formación del nuevo agente electrofílico

OH

OH

OH

+
CH2OH

H

+

CH2-OH2

+

+ CH2

• Segunda sustitución electrofílica aromática

OH

OH

OH

OH

+ + CH2
H CH2

-H

+

CH2

• Y así sucesivamente:

OH

CH 2

OH n

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+
OH

OH

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CRUCIORGÁNICA
Completar el crucigrama sobre los fenoles-quinonas y sus reacciones. Si la respuesta requiere de dos o más palabras las debe escribir separadas por un guión, por ejemplo: sustitución electrofílica, tendría que escribirlo como sustituciónelectrofílica.

1 4

2

3

5 8

6

7

9

10

11

12 13 14 15 16 17 19 18

20 21 22 23

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Pistas horizontales
Contaminantes persistentes formados a partir de los clorofenoles y que tienen elevada toxicidad y pueden provocar problemas de reproducción y desarrollo, afectan el sistema inmunitario y pueden producir cáncer. Polímero formado por la reacción del fenol y el formaldehído, termoendurecible, utilizado para la fabricación de bolas de billar, botones, etc. e incluso en el aislamiento de aparatos eléctricos, ya que no es un conductor de electricidad. Colorante natural obtenido de las raíces y los tallos de la cúrcuma (Curcuma longa). El principio activo es un polifenol, responsable de su color amarillo. La ............... de los fenoles produce quinonas. Nombre vulgar de la p-dihidroxibenceno, producto químico que se presenta en forma de prismas hexagonales incoloros, solubles en alcohol, éter y agua caliente. Se usa como antiséptico, antipirético, como revelador en fotografía y para la eliminación de las manchas de la piel. La copulación de la sal de diazonio con fenoles a pH = 7-10 se denomina: Colorante antraquinónico que se cristaliza en agujas de color rojo. Se encuentra libre o como glicósido en el género Galium: G. aparine L. cuyas aplicaciones más importantes como “lacas” de aluminio de color rojo escarlata brillante. Derivado fuertemente activado que por copulación a 7. 6. 1.

Pistas verticales
La corteza del sauce lo produce y es un glicósido considerado precursor de la aspirina. Colorante antraquinónico de origen vegetal, extraído de la raíz de Garance de los tintoreros (Rubia tinctorum L.), una planta perenne de la familia de Rubiáceas. Grupo de coenzimas Q formadas por una unidad estructural derivado de la benzoquinona y que tiene una cadena lateral de unidades isoprénicas, con una estructura química similar a la vitamina E y K. Entre sus funciones más importantes podemos destacar su papel fundamental como transportador de electrones, vital para el proceso de respiración. Se extrae de la tara (Caesalpinia spinosa). El ..............., cuyo nombre químico es m-dihidroxibenceno, es un sólido incoloro, soluble en agua con reacción ligeramente ácida. Se trata de un reductor leve. Es producto de partida de diversos productos desde fármacos hasta colorantes como la fluorescina. Además se utiliza como antiséptico dermal. La mayor parte, sin embargo, se utiliza para la producción de resinas artificiales. Estas se utilizan, por ejemplo, como adherentes entre el tejido de acero y la goma en la producción de los neumáticos. Componente fenólico que se encuentra en el aceite esencial del orégano (Origanum vulgare). Nombre vulgar del o-dihidroxibenceno, ampliamente distribuido en la naturaleza, por ejemplo, en la adrenalina, dopamina, etc. Derivado polifenólico que se extrae de la planta del algodón (género: Gossypium, familia Malvaceae). Se extrae de la planta del clavo de olor (Eugenia caryophillata Thumb) y se utiliza como especia en repostería, por su aroma agradable. Hidrocarburo que por oxidación y posterior hidrólisis produce fenol y acetona.

2.

3.

4.

5. 8.

9.

10.

11.

12.

11.

13. pH = 7-10 con sales de diazonio, produce colorantes
azoicos. Pigmentos hidrosolubles que dan coloración desde el rojo hasta el púrpura o azul a las hojas, flores y frutos. Pertenecen al grupo de los flavonoides, derivados de la familia del piridilio y se encuentran en el maíz morado y en las uvas rojas. La acidez del p-metoxifenol es ........... que la basicidad del p-nitrofenol. Familia de contaminantes que se forman en las aguas residuales responsables del mal olor y que pueden producir contaminantes más peligrosos como las dioxinas. Propiedad característica de los fenoles que permi-

14.

16.

15.

18.

17.

19.

19.

20. ten explicar su solubilidad en soluciones acuosas de
NaOH. Principio activo, extraído de una planta típica de la selva peruana, a partir de las raíces de dos géneros de la familia de las leguminosas: Derris y Lonchocarpus nicou L (Barbasco o Cube). Este insecticida natural es selectivo por contacto, no sistémico con propiedades acaricidas. La acidez del p-nitroxifenol es ............ que la acidez del m-nitrofenol. Nombre común de colorante natural biosintetizado por las hembras adultas de los insectos Dactilopius coccus Costa (Cóccidos), cuyo hospedero natural es la penca de la tuna Opuntia ficus indica (Cactácea).

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NOTAS
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Imagen tomada de: http://www.fisicanet.com.ar/biografias/cientificos/b/baekeland.php Imagen tomada de: http://www.nutricion.pro/10-01-2011/noticias/aceite-de-oregano-contra-el-cancer Imagen tomada de: http://ntic.uson.mx/wikicocinason/images/3/3b/Clavo_de_olor.jpg Imagen tomada de: http://farm1.static.flickr.com/35/71275473_b53987997f_o.jpg Imagen tomada de: http://3.bp.blogspot.com/_eyq8CsJlnoE/TKKq9RObQtI/AAAAAAAAAAY/Qo gWxuB7JfQ/s1600/tara2.png Imagen tomada de: http://corroluegoexisto.files.wordpress.com/2010/11/curcumina.jpg Imagen tomada de: http://www.todoagro.com.ar/Image/algodon%20buena%20usda%20web.jpg Imagen tomada de: http://www.swissbrothers.com/productos/alimentos/maiz_morado.jpg Imagen tomada de: http://www.asteenperu.com/images/productos/L080,%20SOCKET%20PARA% 20ADOSAR%20NEGRO.JPG Imagen tomada de: http://1.bp.blogspot.com/_AP1souucCVI/TNTwV6ELmjI/AAAAAAAAALc/ KG41Z6jXIqU/s1600/black-and-white-landscape.jpg Imagen tomada de: http://es.wikipedia.org/wiki/Archivo:Alizarin-sample.jpg Imagen tomada de: http://www.granvelada.com/ Imagen tomada de: http://usuarios.multimania.es/planesweb2/mgonzalez/e_120_cochinilla_archivos/ image002.gif Imagen tomada de: http://1.bp.blogspot.com/-un1wP1hKcbo/TaL_BylJyTI/AAAAAAAAANI/pee FAKoGGDU/s1600/ Imagen tomada de: http://www.infojardin.com/huerto/fotos-plagas-enfermedades/cochinilla-humedad. jpg Imagen tomada de: http://es.123rf.com/photo_8620352_dioxina-que-reconocido-p-dioxinas.html Imagen tomada de: http://algodeplantas-hola1sonrisita.blogspot.com/p/remedios-ecologicos.html #axzz1QZZAHmam Imagen tomada de: http://www.quimicaysociedad.org/ Imagen tomada de: http://www.alfa-editores.com Biología de los Microorganismos por Brock y otros. Biotecnología para principiantes por Reinhard Renneberg, 2008.

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CAPÍTULO V

Carbohidratos

Hermann Emil Fischer1 (Euskirchen, 1852 - Berlín, 1919). Químico alemán, galardonado con el Premio Nobel de Química en 1902. Fischer inició sus estudios universitarios en Química en la Universidad de Bonn, cambiándose luego a la Universidad de Estrasburgo. Se doctoró en 1874, con un estudio sobre la fenolftaleína, consiguiendo una cátedra académica en la universidad. Durante su estancia en Verona descubrió, junto al médico Joseph Von Mering, el barbital, el primer somnífero de la familia de los barbitúricos. En sus investigaciones demostró que las proteínas están compuestas por cadenas de α-aminoácidos y que la acción de las enzimas es estereoespecífica, efectuando la hidrólisis de las proteínas complejas en aminoácidos. En su trabajo acerca de los glúcidos determinó la estructura molecular de la glucosa y la fructosa (entre otros trece azúcares), también estableció los vínculos entre la biología, la química orgánica y la estereoquímica. Su nombre forma parte de varios procesos químicos, como la proyección de Fischer, la síntesis de péptidos de Fischer, la reducción de Fischer y otras. Las medallas otorgadas por la Sociedad Alemana de Química, llevan su nombre.

5.1. INTRODUCCIÓN
En las hojas de las plantas se produce la combinación del dióxido de carbono y agua para formar (+)-glucosa mediante el proceso denominado fotosíntesis. La fotosíntesis, del griego antiguo φοτο (foto) “luz” y σύνθεσις (síntesis) “unión”, es el proceso mediante el cual las plantas, algas y algunas bacterias asimilan la energía de la luz solar, a través de la clorofila para transformar el dióxido de carbono y el agua en materia orgánica. Los organismos responsables de llevar a cabo este proceso se denominan fotoautótrofos y, salvo algunas excepciones, el proceso fotosintético produce

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liberación de oxígeno molecular (proveniente de moléculas de H2O) hacia la atmósfera y se denomina fotosíntesis oxigénica.
Clorofila 6 CO + 6 H O ⎯⎯⎯⎯ C H O →

+ 6O

En los últimos años, se han producido grandes avances en lo que respecta a la comprensión de cómo influyen los carbohidratos en la nutrición y la salud humana y el progreso en las investigaciones científicas ha puesto en relieve las diversas funciones vitales que tienen los carbohidratos en los seres vivos. Los carbohidratos se presentan en la naturaleza en forma de azúcares, almidones, fibras, y son uno de los tres principales macronutrientes que aportan energía al cuerpo humano (los otros son la grasas y las proteínas). Alrededor del 55% de las calorías diarias que se ingieren deberían provenir de los carbohidratos. Aunque es importante mantener un equilibrio adecuado entre las calorías que se ingieren y las que gastamos, las investigaciones científicas sugieren que: • Una dieta que contenga un nivel óptimo de carbohidratos puede prevenir la acumulación de grasa en el cuerpo; • El almidón y los azúcares aportan una fuente de energía de la que se puede disponer rápidamente para el rendimiento físico; • Las fibras alimenticias, que son un tipo de carbohidratos, ayudan a que los intestinos funcionen correctamente. Por si fuera poco, los vestidos se fabrican con algodón y lino, dos formas de la celulosa. Otras telas, se fabrican modificando la celulosa para convertirlos en materiales semisintéticos rayón viscosa y acetato de celulosa. En la forma de madera, la celulosa se emplea como material de fabricación en la construcción de casas, como combustible (bioetanol) y, por último, las páginas del texto que estas sosteniendo están hechas de fibras de celulosa. También es importante recordar que los carbohidratos realzan el sabor, la textura y la apariencia de los alimentos; hacen que la dieta sea más variada y agradable. La química de los carbohidratos es una de las áreas más interesantes de la química orgánica. Las grandes compañías relacionadas con los carbohidratos emplean muchos químicos para fabricar alimentos, materiales de construcción, aditivos para la industria textil, pinturas, automóviles, etc. Los biólogos necesitan comprender la química de los carbohidratos, ya que juegan un papel importante como fuente de energía en los reinos vegetal y animal.

314

Química Orgánica III

5.2. Definición y clasificación
Los carbohidratos son las biomoléculas de valor energético y estructural más abundantes en la naturaleza. Son compuestos formados por carbono, hidrógeno y oxígeno, aunque a veces pueden encontrarse otros átomos tales como nitrógeno, azufre y fósforo. Estructuralmente son polihidroxialdehídos, polihidroxicetonas, o compuestos que por hidrólisis producen a aquellos. Un carbohidrato que no es hidrolizable en unidades más simples, se denomina monosacárido. Un carbohidrato que por hidrólisis produce varias unidades de monosacáridos se denomina oligosacáridos o polisacáridos, según el número de unidades generadas.

5.2.1. Clasificación
No hidrolizables: Denominados también monosacáridos y son los carbohidratos más elementales que existen debido a su incapacidad para hidrolizar en unidades más pequeñas. Son los monómeros de polisacáridos más complejos. Un azúcar, generalmente, tiene entre tres y siete átomos de carbono, denominándose triosa (tres carbonos), tetrosa (cuatro carbonos), pentosa (cinco carbonos), hexosa (seis carbonos) y heptosa (siete carbonos). De acuerdo a la función que contiene se clasifican en: • Aldosas: Son polihidroxialdehídos. • Cetosas: Son polihidroxicetonas. Hidrolizables: Son los carbohidratos que por hidrólisis ácida o enzimática producen dos o más unidades de monosacárido. • Oligosacáridos: Son aquellos carbohidratos formados entre 2 a 8 unidades de monosácaridos. De acuerdo al número de unidades constituyentes se clasifican en disacáridos, trisacáridos, tetrasacáridos, etc. • Polisacáridos: Son compuestos de alto peso molecular, que a su vez pueden clasificarse en: - Homopolisacáridos: Formados por un único tipo de monosacárido, por ejemplo, la celulosa, formada por unidades de D-(+)-glucosa. - Heteropolisacáridos: Están formados por más de un tipo de monosacárido, por ejemplo, la goma arábiga, que incluye en su estructura L-ramnosa, D-galactosa, L-arabinosa, y ácido aldobiónico 6-0-(β-D-glucuronosil)-Dgalactopiranosa). Los monosacáridos se nombran de acuerdo al número de carbonos, terminado en el sufijo “osa”, anteponiendo el prefijo “aldo”, para indicar que se trata de una aldosa, y el prefijo “ceto” para indicar que se trata de una cetosa, respectivamente.
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La mayor parte de las cetosas tienen el grupo cetona en C-2, segundo átomo de carbono de la cadena.
1 CH 2C

O
1C

H CHOH

2

OH

O
O
1C 2 CHOH 3 CH OH
2

3 CHOH 4 CHOH 5 CHOH 6 CH OH
2

3 CH OH 4 CHOH 5 CHOH 6 CH
2

H
1 CH OH
2

2C

O

OH

3 CH2 OH

aldohexosa

2-cetohexosa

aldotriosa

cetotriosa

OH

CH2

C O

OH dihidroxicetona, ópticamente inactiva.

CH2

Los carbohidratos, en general, son solubles en agua, son dulces, cristalinos y blancos, cuya característica más importante es presentar estereoisomería (específicamente actividad óptica), existiendo un solo azúcar que es ópticamente inactiva, la cetotriosa o dihidrocetona.

5.2.2. Estereoisomería en monosacáridos
Si se examina la fórmula trazada para el gliceraldehído, se observa que contiene un centro asimétrico, marcado con un asterisco.

OH

CH2

* CH C
OH

O H

Cada centro asimétrico genera un par de estereoisómeros por una relación objeto-imagen especular y se utilizan proyecciones de Fischer para una representación tridimensional, en un plano bidimensional. Se entiende que las líneas horizontales representan enlaces hacia delante del observador mientras que las líneas verticales representan enlaces hacia atrás del observador.

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Química Orgánica III

CHO C R O C H H OH representado por H

CHO

R

OH

CH2OH Representación en cuña CHO C S HO H representado por

CH2OH Proyección de Fischer CHO HO

* CHOH
OH CH2

S

H

CH2OH Representación en cuña

CH2OH Proyección de Fischer

Figura N° 5.1. Representaciones de los estereoisómeros asociadas a una aldotriosa

Para estimar el número máximo de estereoisómeros por molécula podemos aplicar la fórmula siguiente, donde “n” es el número de centros estereogénicos, y en el caso de los carbohidratos, el número de carbonos asimétricos.

N° estereoisómeros máx. = 2n
Como los extremos de las moléculas de carbohidratos son diferentes, las aldosas no permiten la existencia de compuestos meso, por lo que cabe suponer que la fórmula determina el número de estereoisómeros que presenta cada monosacárido. Analizando el caso específico de la glucosa, cuya fórmula semidesarrollada es:

Al presentar cuatro centros asimétricos, cabe suponer la existencia de 24 o 16 estereoisómeros, clasificados en ocho pares de enantiómeros. Actualmente, se conocen estas 16 posibilidades por haber sido sintetizadas en el laboratorio o porque han sido aisladas de fuentes naturales; tres de las cuales están ampliamente distribuidas en la naturaleza y son: (+)-glucosa, (+)-manosa y (+)-galactosa.

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La (+)-glucosa, uno de estos 16 estereoisómeros, es el monosacárido más importante por su distribución natural y por ser fuente bioenergética. La (-)-glucosa es el enantiómero y no es biosintetizado por la naturaleza. Los otros 14 estereoisómeros son diastereómeros de la (+)-glucosa y reciben nombres propios tales como la galactosa, gulosa, altrosa, manosa, etc. Estas aldohexosas dan el mismo conjunto de reacciones descritas anteriormente para la glucosa, lo que es de esperar por la presencia de los mismos grupos funcionales, no obstante, proceden a diferentes velocidades y generan productos diferentes espacialmente, lo que es de esperar, porque se trata de diastereómeros. El enantiómero (+)-gliceraldehído tiene el grupo –OH, del centro asimétrico a la derecha de la proyección de Fischer. Por tanto, por convención establecemos que los azúcares de la serie D tienen los grupos -OH en el último carbono asimétrico a la derecha de la proyección de Fischer; los azúcares de la serie L tienen el grupo -OH del último carbono asimétrico a la izquierda.

CHO C H OH CH2OH (+)-gliceraldehído Serie D de los azúcares HO C

CHO H CH2OH (-)-gliceraldehído Serie L de los azúcares

La naturaleza es estereoselectiva, es decir, biosintetiza los monosacáridos de la serie “D”, excepto la D-treosa, D-lixosa, D-alosa y D-gulosa de escasa distribución natural o, en todo caso, no biosintetizado.

RECUERDA: • Los estereoisómeros D y L son enantiómeros entre sí. • Todos estos azúcares de la serie “D” son naturales, excepto la treosa, lixosa, alosa y gulosa que no existen en la naturaleza o, en todo caso, son de rara distribución.

Cabe destacar que la elucidación estructural de los azúcares de la serie D se pudo determinar por degradación de las mismas, ya que producen finalmente el D-(+)gliceraldehído.
318

Química Orgánica III

La génesis de las D-aldosas se puede generar a partir del D-(+)-gliceraldehído y añadiendo un átomo de carbono asimétrico en la parte superior para generar dos aldotetrosas: eritrosa y treosa, y así sucesivamente, hasta llegar a las aldohexosas.

5.2.3. Diastereómeros eritro y treo
Los diastereómeros pueden recibir la denominación “eritro” si en la proyección de Fischer dos sustituyentes semejantes están situados al mismo lado de la proyección y se les denomina “treo” si están situados en lados opuestos. Por ejemplo, si llevamos a cabo la oxidación del ácido (E)-crotónico con KMnO4 en medio básico se obtiene un par de enantiómeros del diastereómero treo, mientras que el ácido (Z)-crotónico produce el par de enantiómeros eritro.

CHO H HO H H OH H OH CH2OH
degradación HO

CO2 CHO H H H degradación H OH H OH CH2OH

+

CO2 CHO OH OH CH2OH

+

OH

degradación

CO2 CHO H OH

+

CH2OH D-(+)-gliceraldehído
Figura N° 5.2. Determinación de la serie “D” de la glucosa

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COOH CH3 C H C H 1) KMnO4 / OH 2) HCl(ac.) COOH
-

COOH

H HO

R S CH3

OH H

+

HO H

S R CH3

H OH

Ácido (E)-crotónico

Ácido treo 2,3-dihidroxibutanoico

CH3 C H C

COOH 1) KMnO4 / OH H 2) HCl(ac.)
-

COOH H H R R CH3 OH OH

COOH

+

HO HO

S S CH3

H H

Ácido (Z)-crotónico

Ácido eritro 2,3-dihidroxibutanoico

CHO H OH CH2OH D-(+)-gliceraldehído H H CHO OH OH CH2OH CHO HO H H H OH OH H HO H CHO OH H OH HO HO H CHO HO H H OH D-(-)-treosa CHO H H OH CH2OH

D-(-)-eritrosa CHO H H H OH OH OH

CH2OH D-(-)-ribosa CHO H H H H OH OH OH OH CH2OH
D-(+)-alosa

CH2OH D-(-)-arabinosa CHO OH H OH OH CH2OH
D-(+)-glucosa

CH2OH D-(+)-xilosa CHO H H HO H OH OH H OH CH2OH
D-(-)-gulosa

CH2OH D-(-)-lixosa CHO OH H H OH CH2OH
D-(+)-galactosa

CHO HO H H H H H OH HO OH H OH H CH2OH
D-(+)-altrosa

CHO HO HO H H H H OH OH CH2OH
D-(+)-manosa

CHO HO H HO H H H OH HO H HO OH CH2OH
D-(-)idosa

CHO HO HO HO H H H H OH CH2OH
D-(+)-talosa

H

Figura N° 5.3. Relación entre los diferentes carbohidratos.

320

Química Orgánica III

Moléculas disimétricas Son aquellas moléculas que no presentan un eje alternante de simetría, Sn, es decir, no poseen un eje de rotación-reflexión. Las moléculas disimétricas no tienen plano ni centro de simetría. Los términos eritro y treo se utilizan para aquellas moléculas disimétricas, cuyos extremos son diferentes o no existe la posibilidad de la presencia de planos de simetría; en tanto que, los términos meso y (d), (l) se utilizan para aquellas moléculas que poseen extremos iguales y existe la posibilidad de que presenten planos de simetría.
CH3 H H OH OH H HO CH3 OH H H H CH3 CH3 Br OH H HO CH3 CH3 Br H

CH2CH3 CH2CH3 eritro treo 2,3-pentanodiol

eritro

treo 3-bromo-2-butanol (bromhidrina)

COOH H H OH OH COOH meso H HO

COOH OH H COOH (+) HO H

COOH H OH COOH (-)

5.2.4. Epímeros
Son diastereómeros que sólo se diferencian en la estereoquímica de un solo átomo de carbono asimétrico que, por lo general, se especifica. Los epímeros más difundidos en la naturaleza son C2. Por tanto, si no se especifica el número de carbono, se asume implícitamente epímeros C2.

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epímero C2

CHO H HO H H OH H OH OH CH2OH D-glucosa HO HO H H

CHO H H OH OH CH2OH D-manosa H HO H H

CHO OH H H epímero C4 HO OH HO OH CH2OH D-glucosa H

CHO OH H H OH CH2OH D-galactosa

5.3. MONOSACÁRIDOS (+)-Glucosa
Casi todo lo que se necesita saber sobre los monosacáridos se puede aprender del estudio de este compuesto. La (+)-glucosa, denominada también dextrosa o azúcar de la sangre, es la unidad constituyente del almidón, celulosa y glicógeno. Por su función especial en los procesos biológicos es el monosacárido más importante y más abundante en la naturaleza. Los alimentos fuentes de glucosa son las frutas (uva, mango, plátano, etc.), vegetales, y miel de abeja. Estos alimentos proveen aproximadamente una quinta parte de la glucosa por día. Comúnmente, la mayor parte de la glucosa se obtiene mediante la hidrólisis/degradamiento de los hidratos de carbono más complejos, tales como el almidón, azúcar de caña, maltosa y lactosa. Las principales rutas del metabolismo de los carbohidratos comienzan y/o terminan con la glucosa. La comprensión de las rutas metabólicas relacionadas con la glucosa así como su regulación es fundamental debido a la importancia del rol de la glucosa en los organismos. La glucosa es prácticamente el único carbohidrato que es absorbido desde el tracto intestinal, utilizado por una serie de células especializadas y casi el único carbohidrato utilizado por las células del cerebro. Es tan importante para estas células y para el conjunto del organismo que existen diferentes órganos casi especializados en su procesamiento, de tal manera que aseguran un suministro continuo de la misma en todo momento. El metabolismo de la glucosa está relacionado con dos enfermedades metabólicas bastante comunes como son la diabetes y la obesidad, contribuyendo a una serie de problemas muy importantes como la artereoesclerosis, la hipertensión, ceguera, etc. La (+)-glucosa es un azúcar moderadamente dulce y esta caracterizada por la fórmula molecular C6H12O6, consistente con el análisis elemental y la determinación de su masa molar. La figura 5.4 resume algunas reacciones que ayudaron a la elucidación de su estructura, pruebas que concuerdan con la idea de que (+)-glucosa es un pentahidroxialdehído, de seis carbonos y cadena
322

Química Orgánica III

no ramificada. Sin embargo, esto solo es el comienzo. Como se verá existen 16 estereoisómeros para los pentahidroxialdehídos de seis carbonos y si se quiere saber cual de ellas corresponde a la (+)-glucosa, se requieren análisis químicos más profundos. A parte de estos hechos, se observó que la (+)-glucosa existe en formas anoméricas, lo que supone que aún hay más posibilidades estereoquímicas que no se pueden indicar por medio fórmulas semidesarrolladas de las aldohexosas. Finalmente, hay que precisar la conformación (silla) en la que el compuesto existe predominantemente. La comprensión de todos estos aspectos estructurales de la (+)-glucosa nos permitirá estar en condiciones de apreciar las características que hacen que su molécula sea tan especial. (-) – Fructosa La cetosa más importante es la (-)-fructosa, denominada también levulosa y se encuentra ampliamente distribuida en las frutas dulces (higos, peras, uvas), en la sacarosa (azúcar de mesa), en combinación con la glucosa. También se encuentra en la miel de abeja y representa la tercera parte de todo el azúcar que contiene la miel. La fructosa se convierte en glucosa en el hígado e intestinos, de manera que sirva de combustible metabólico para las células. En cantidades controladas sirve como un endulzador nutritivo aceptable para el uso en dietas que modifican los hidratos de carbono y calorías consumidas. Es menos probable que sea cariogénica (que tienda a producir caries dentales) en comparación con otros endulzadores. Representa el azúcar más dulce de los azúcares simples. La fructosa tiene un problema puede aumentar la necesidad de cobre. Se observa que la (-)-fructosa es un polihidroxicetona y no un polihidroxialdehído, identificándose también la posición del grupo carbonilo en la cadena de reacciones de la figura 5.5

Derivados notables de los monosacáridos Los principales derivados de los azúcares son hexosas, que tienen un grupo funcional adicional que sustituye a uno de los grupos hidroxilo. No es intención, profundizar en el tema, tan solo mostrar las estructuras de algunos derivados de importancia en los procesos vitales de los seres vivos.

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C6H5NHN2 / H

+

CH=NNHC6H5 C=NNHC6H5 (CHOH)3 CH2OH D-Glucosasona

Br2 / pH = 5 CHO CHOH CHOH CHOH CHOH CH2OH (+)-Glucosa NaBH4 HNO3

COOH (CHOH)4 CH2OH COOH (CHOH)4 COOH CH2OH (CHOH)4
2CH

Ácido D-glucónico

Ácido D-glucárico Ácido sacárico

Glucitol Sorbitol

OH

Ac2O

CHO (CHOAc)4 CH2OAc COOH Penta-O-acetilglucosa

1) HCN 2) Hidólisis

CH2 (CH2)4 CH3

Ácido heptanoico

Figura N° 5.4. Reacciones de la (+)-Glucosa

CH2OH C O CH OH CHOH CHOH CH2OH (-)-Frutosa HCN

CH2OH CH(OH)CN CH OH CHOH CHOH CH2OH Cianohidrina
(dos diastereómeros)

CH2OH CH(OH)COOH CH OH CHOH CHOH CH2OH Hidroxiácido
(dos diastereómeros)

CH3 CHCOOH CH2 CH2 CH2 CH3 Ácido α-metilcapropico
(mezcla racémica)

hidrólisis

HI, Δ

Figura N° 5.5. Reacciones de la (-)-Fructosa

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Química Orgánica III

El primer tipo de derivados de azúcares son los que se generan por la sustitución del grupo hidroxilo del C-2, por un grupo amino (-NH2), siendo la glucosamina, componente natural del cartílago sano y galactosamina, ejemplos típicos de estos derivados, denominados aminoazúcares. Existen varios derivados de la glucosamina que tienen el grupo amino del C-2 acetilados formando la N-acetilglucosamina, que es constituyente de la pared celular bacteriana. Otro derivado, también presente en la pared celular bacteriana es el ácido murámico en el que el hidroxilo del C-3 está esterificado con ácido láctico y el ácido N-acetilmurámico, además, el grupo -NH2 del C-2 está acetilado. Otro tipo de derivado de hexosas son las desoxiazúcares, como la fucosa, ramnosa y desoxirribosa. Los dos primeros formados a partir de la galactosa y la manosa respectivamente, se forman por reducción del grupo hidroxilo del C-6, implicando la sustitución del CH2OH CH3. Estos desoxiazúcares forman parte de las glicoproteínas y glicolípidos, cuya función principal es el reconocimiento celular cuando están presentes en la superficie de las membranas plasmáticas. En el caso de la desoxirribosa el grupo hidroxilo del C-2 de la ribosa se reduce a H, específicamente implica la sustitución del CH2OH  CH3; y en su forma furanosa (anillo pentagonal), la 2-desoxirribosa forma parte de los nucleótidos que constituyen las cadenas del ácido desoxirribonucleico (ADN). Existen también los azúcares ácidos en los que la función aldehído del C-1 está oxidada a ácido carboxílico, formando ácidos aldónicos. Otros derivados tienen solo el C-6 oxidado a ácido carboxílico para formar así los ácidos urónicos; en tanto que, otros derivados tienen ambos extremos de la cadena, el C-1 y el C-6 oxidados a ácidos carboxílicos, formando los ácidos aldáricos. Estos azúcares ácidos forman ésteres intramoleculares estables denominados lactonas. Adicionalmente, tenemos los azúcares fosfato, en los que las hexosas están esterificadas con ácido fosfórico por lo general en C-6. Este tipo de derivados de hexosas son comúnmente intermediarios metabólicos en los que el grupo fosfato activa el azúcar para que sea más reactivo y pueda reaccionar con otras moléculas.

ADN La molécula de ADN (ácido desoxirribonucleico), derivado de un azúcar (2-desoxirribosa), es la portadora de toda la información genética que pasa de una generación a la siguiente, y contiene todas las instrucciones necesarias para la formación de un organismo nuevo, así como para el control de todas las actividades de las células durante el tiempo de vida del organismo. Está presente en todos los seres vivos, desde virus y bacterias hasta plantas y animales. En los organismos superiores el ADN es único e invariable, a lo largo de toda la vida, para cada individuo de cada especie. Esta característica es lo que se conoce como “huella genética”, y es la base de los estudios de identificación de individuos. Salvo unas pocas excepciones (glóbulos rojos en mamíferos, por ejemplo), todas las células de un organismo vivo tienen ADN. Gracias a ello es posible extraerlo a partir de cualquier muestra biológica.

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5.3.1. Formación de hemiacetales o hemicetales cíclicos
Como ya se ha visto anteriormente, la D-glucosa es una aldohexosa, en tanto que la D-fructosa es una 2-cetohexosa, cuyas proyecciones de Fischer se presentan. Los compuestos carbonílicos que contienen dentro de la misma molécula grupos hidroxilo reaccionan intramolecularmente para formar hemiacetales, cuando se trata de aldosas y hemicetales cuando se trata de cetosas. Los hemiacetales y hemicetales favorecidos son aquellos que pueden formar anillos de cinco o seis miembros, debido a que estos poseen mínimas tensiones angulares.
CHO H HO H H C C C C OH H OH OH CHO H HO H H OH H OH OH CH2OH CH2OH HO H H O H OH HO H H D-(-)-fructosa C C C

CH2OH C H OH OH O

OH CH2OH

CH2OH D-(+)-glucosa

CH2OH

H O C H O

H

H O C

+

H

+

O C

+
H

H 2O : C

H OH

O H OH

+

OH
Carbono anomérico (carbono hemiacetálico), derivado del grupo carbonilo.

Anómeros de la glucosa La glucosa en solución se presenta casi totalmente en la forma hemiacetálica cíclica. Los anillos de seis miembros formados se denominan piranosas y se suelen representar en proyección de Haworth, a pesar de que puede dar la impresión de que el anillo piranósico es plano, lo que no es cierto, ya que la verdadera conformación que adoptan estas estructuras hemiacetálicas son en conformaciones silla.

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Química Orgánica III
6

CHO H HO H H OH H OH OH CH2OH Proyección de Fischer de la D-(+)-glucosa
6

H
90
o

CH2OH
5

H
4

5

CH2OH
6

OH OH
3

H O

H

+

H
4

O H
2

H
H C
1

H OH
3

H
2

C
1

HO

HO

OH

+

H

OH

H

OH

Girando el C6 hacia arriba
6

activación del grupo carbonilo

CH2OH
5

H
4

O H
2

H
H C
1

CH2OH
5

H
4

O H
2

H C
1

H OH
3

H OH
3

HO

OH

+

HO

OH

H

OH

H

OH

Adición nucleofílica

Proyección de Haworth se forman 2 anómeros

La rehibridación del carbono carbonílico (C1) de sp2 a sp3 forma el carbono hemiacetálico denominado carbono anomérico que al ser un nuevo centro estereogénico, el OH formado puede quedar atrapado con una configuración trans- con el -CH2OH terminal formando así el “anómero α”, y en el “anómero β” el OH queda atrapado con configuración cis- y todos sus sustituyentes OH tienen posiciones ecuatoriales que, al minimizar los efectos estéricos, resulta ser el anómero más estable y, por tanto, más biosintetizado en naturaleza.

H
4

HO HO
3

CH2OH
5

6

H
4

H

H
2

O OH

HO HO
3

CH2OH
5

6

H

H
2

O H

H

OH H

1

H

OH

1

Conformación silla (todos los sustituyentes ecuatoriales)

OH Conformación silla (OH del C1 axial)

327

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

Carbono anomérico Carbono hemiacetálico

H
HO HO

H CH OH 2 H H HO OH OH
HO HO

H CH OH 2 H H
D-glucosa HO HO

CH OH 2 H H HO OH H OH

H

OH
H OH O

H

α-D-glucopiranosa

β-D-glucopiranosa

El carbono hemiacetálico se denomina carbono anomérico, que se identifica con facilidad como el único átomo de carbono unido a dos átomos de oxígeno. Anómeros de la fructosa La fructosa forma un hemicetal cíclico de cinco miembros. Los anillos de cinco miembros, generalmente, se representan mediante proyecciones de Haworth.
CH2OH HO H H O H OH OH CH2OH 6 CH2 5 H H 4 OH 6 CH2 5 H H 4 OH

HO

OH HO 3 H

H

+

2 C

OH

+

HO

O HO 3 H

CH2OH 1

2 C

OH CH2OH 1

Los anillos de cinco miembros se denominan furanosas y no están tan alejados de la coplanaridad por lo que, generalmente, se presentan con las proyecciones planas de Haworth. El anómero α de la fructosa tiene el –OH anomérico en posición trans- respecto al grupo -CH2OH Terminal, mientras que el anómero β tiene el OH anomérico en posición cis- respecto al grupo terminal -CH2OH.

328

Química Orgánica III
Carbono anomérico

cis- = β
CH2OH H H OH H O HO CH2OH OH

trans- = β
O CH2OH O H CH2OH H OH H HO OH CH2OH

CH2OH H H

OH HO C

OH

H

β-D-fructofuranosa

D-fructosa

α-D-frucfuranosa

5.3.2. Mutarrotación
La representación de la glucosa en proyecciones lineales como la de Fischer no explica todas las características químicas de la glucosa. En primer lugar, la glucosa no da todas las reacciones propias de los aldehídos y, en segundo lugar, las disoluciones de D-glucosa presentan el fenómeno llamado mutarrotación.
H CH2OH

H

4
HO HO

6

H

OH

3
H

5
H

2
OH

Rotación alrededor del enlace C1-C2 1
O H

CH2OH HO HO

H

OH O OH

5
H H

1
H

D-glucopiranosa (0,02 %)

Adición nucleofílica del C5-OH al C1.
H CH2OH HO HO H H H OH OH H H O HO HO H CH2OH

Adición nucleofílica del C5-OH al C1.

H

O OH

H

OH H

α-D-glucopiranosa (36 %) 25 [α]D = +112O

β-D-glucopiranosa (64 %) [α]25 = +18,7O D

Mezcla en equilibrio 25 [α]D = +52,6O

329

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CH2OH H H

O HO

OH

H2O

CH2OH H H

OH HO C

O

H2O

CH2OH O H H OH H HO

CH2OH

CH2OH OH H

CH2OH

OH

OH

H

β-D-fructofuranosa

D-fructosa

α-D-frucfuranosa

Cuando se disuelve en agua la D-glucosa cristalina su poder rotatorio varía gradualmente con el tiempo, hasta alcanzar un valor estable (+52,5°). Este fenómeno se llama mutarrotación. Además, se observa que, dependiendo del proceso seguido para la cristalización de la D-glucosa, el poder rotatorio inicial difiere considerablemente. Así, la D-glucosa recristalizada en piridina tiene un poder rotatorio inicial de +112,2°, debido a la formación del anómero α-Dglucopiranosa; mientras que la recristalizada en alcohol tiene un poder rotatorio inicial de +18,7°, debido a la formación del anómero β-D-glucopiranosa. En consecuencia, la mutarrotación es la interconversión de los anómeros hasta el establecimiento del equilibrio químico. Una solución acuosa de D-glucosa independiente de su origen, ya sea como α-D-glucopiranosa pura, β-D-glucopiranosa pura o una mezcla de ambas en cualquier proporción, siempre contiene una mezcla en equilibrio de α-D-glucopiranosa, β-D-glucopiranosa y una fracción pequeña del intermedio de cadena abierta, la D-glucosa. La cristalización por debajo de 98 °C produce el anómero alfa y la cristalización por encima de 98 °C produce el anómero beta. Si disolvemos, por ejemplo, β-D-glucopiranosa pura, observaremos que su rotación específica aumenta gradualmente su valor inicial de +18,7° hasta +52,6°; mientras que, si disolvemos a-D-glucopiranosa pura, observaremos que su rotación específica disminuye gradualmente de +112° hasta 52,6°.

5.3.3. Epimerización catalizada por una base
Los diastereómeros que difieren solo en la estereoquímica de uno de sus centros esterogénicos (quirales) se denominan epímeros. En los azúcares, un ejemplo de epímeros son la D-glucosa y la D-manosa, que difieren solo en la quiralidad del C-2. En consecuencia, la epimerización es la enolización de una aldosa o cetosa en medio básico y que produce un cambio en la estereoquímica del C-2, a través de un equilibrio ceto-enodiólico. El intermedio enolato no es quiral, por lo que la reprotonación puede producir cualquiera de los estereómeros. Dado que se produce una mezcla de epímeros, este cambio estereoquímico se denomina epimerización.

330

Química Orgánica III

Por mecanismo análogo las aldosas se pueden isomerizar a cetosas, como ocurre con la isomerización de la D-glucosa en medio básico a la correspondiente D-fructosa.

CHO H HO H H OH H OH OH CH2OH
CHO CH2OH O OH NaOH / H2O H H HO H HO H OH H OH H OH H OH CH2OH
NaOH / H2O

CHO HO HO H H H H OH OH CH2OH
CHO HO HO H H H H OH OH CH2OH

+

CH2OH

H

C C

O

H

C OH

O

H

C

O

-

HO:

+

H

OH

¨C

C OH

H H H OH H

O

O

+
OH

H

O

H

+

Mezcla de diasterómeros (epimerización)

O

OH H
331

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H CHO H HO H H OH H OH OH CH2OH
D-glucosa

+

:OH

C C

O

-

+

H H2 O HO H H

C C

OH

H

+
OH H OH

:OH

C C

OH O

+

H2 O CH2OH HO H H O H OH OH CH2OH
D-fructosa

OH H OH OH

-

HO H H

HO H H

H OH OH CH2OH

CH2OH

OH CH2OH

enodiol

Finalmente, como conclusión podemos establecer que la glucosa, manosa y la fructosa se interconvierten en solución, en medio básico, mediante reacciones de tautomerización. Esta reacción se denomina transposición de Lobby de BruynAlberda Van Ekenstein, en honor de los químicos holandeses que la descubrieron a finales del siglo XIX.
CHO H HO H H OH H OH OH H HO H H CHO OH H OH OH CH2OH OH HO CHO H H OH OH CH2OH CH2OH O HO
+H

NaOH, 0,04 % H2O / 35oC/ 50 h

+

H H

+

H OH OH CH2OH

H

CH2OH

D-glucosa

D-glucosa 69%

D-manosa 1%

D-frutosa 30%

Cuando la glucosa se disuelve en solución diluida de hidróxido de sodio se convierte parcialmente en fructosa y manosa entre otros productos de descomposición. Cuando el tiempo de reacción es más prolongado se obtiene más fructosa y manosa, pero el rendimiento total de las hexosas disminuye hasta el 70%, debido a las enolizaciones así como a reacciones de retroaldolización, lo que conduce a una mezcla compleja de productos de descomposición.

5.3.4. Oxidación de las aldosas con agua de bromo
El agua de bromo actúa como un oxidante suave que se emplea para distinguir una cetosa de una aldosa, ya que únicamente el grupo aldehído se oxida con este reactivo, mientras que las cetosas pemanecen inalteradas. Así, la manosa se convierte en el correspondiente ácido aldónico, el ácido manónico.

332

Química Orgánica III

Los compuestos en los que C-1 de una aldosa se ha oxidado al correspondiente ácido carboxílico se conoce como ácidos aldónicos. Para nombrarlos el sufijo osa del nombre del azúcar se convierte en sufijo ónico y se antepone la palabra ácido. Así la D-glucosa se oxida a ácido D-glucónico y la manosa a ácido D-manónico.
CHO HO HO H H H H OH OH Br2 H2O HO HO H H COOH H H OH OH CH2OH

H C

O (CHOH)n CH2OH .....osa Br2 H2O

HO C

O (CHOH)n CH2OH

ácido ......ónico

CH2OH D- manosa

Ácido D-manónico

5.3.5. Oxidación de las aldosas con ácido nítrico
Cuando se emplea como agente oxidante, ácido nítrico, los azúcares se oxidan por los extremos de la cadena formando ácidos dicarboxílicos, denominados ácidos aldáricos. Por ejemplo, la oxidación de la D-glucosa con ácido nítrico concentrado, produce ácido D-glucárico.
CHO CHO (CHOH)n CH2OH .......osa HNO3 COOH (CHOH)n COOH ácido ..................árico H HO H H OH H OH OH COOH D- glucosa HNO3 H HO H H COOH OH H OH OH COOH

Ácido D-glucárico

CHO H HO HO H OH H H OH CH2OH
D- galactosa

COOH HNO3 H HO HO H OH H Plano de simetría H OH COOH
Ácido D-galactárico ópticamente inactivo

333

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Esta reacción de oxidación jugó un papel muy importante en la determinación de la estereoquímica de los azúcares. De hecho, en esta reacción de oxidación los carbonos 1 y 6 del azúcar se convierten en el mismo grupo funcional, lo que pone de manifiesto la presencia de posibles planos de simetría en la molécula formada. El hecho de que los ácidos glucárico y manónico tuvieran actividad óptica se utilizó en la determinación de los estructuras de la glucosa. El ácido D-galactárico, derivado de otra aldohexosa natural también muy común, no tiene actividad óptica. El ácido D-galactárico es una foma meso con un plano de simetría entre los carbonos 3 y 4. Como es obvio, estos resultados experimentales no establecieron por sí mismos las estructuras de la D-galactosa, D-glucosa y la D-manosa, pero limitaron el número de estructuras posibles.

5.3.6. Oxidaciones en medio básico
Los azúcares como la D-glucosa y la D-fructosa son azúcares reductores, es decir, se oxidan fácilmente con agentes oxidantes suaves. De hecho, el test para la diabetes mediante la cual se comprueba la presencia de D-glucosa en la orina, es realmente un test para determinar la presencia de azúcares reductores. Los azúcares que se encuentran en forma acetálica o cetálica son azúcares no reductores. Ejemplos de este tipo de azúcares son el glucopiranósido de etilo y los disacáridos que como la sacarosa tiene los átomos de carbono anoméricos de los dos monosacáridos unidos entre sí, de tal manera que ambos grupos carbonilos están protegidos y no existe posibilidad de regenerar el grupo carbonilo en medio básico o neutro. El grupo aldehído de la D-glucosa, como la mayoría de los aldehídos, se oxida con agentes oxidantes suaves, como el reactivo de Tollens, que es una solución de nitrato de plata amoniacal; el reactivo de Benedict, que es una solución básica de sulfato cúprico y citrato de sodio (como complejante del ion cobre (II)), o el reactivo de Fehling (sulfato cúprico en medio básico y acomplejado con tartrato de sodio y potasio). Las reacciones globales que experimentan los carbohidratos en estos sistemas son bastantes complejas a causa de las múltiples reacciones que pueden tener lugar en medio básico. Ahora bien, en cada reacción el azúcar reductor reduce al ion metálico a un estado de oxidación más bajo, lo que puede ser detectado visualmente. Así por ejemplo, con el reactivo de Benedict, el ion cobre (II) de color azul se transforma en un precipitado amarillo-naranja y luego a rojo de Cu2O(s), dependiendo de las condiciones de reacción. Por otro lado, el reactivo de Tollens produce un precipitado de plata metálica, que habitualmente se deposita como espejo de plata en la superficie del tubo de ensayo utilizado en la reacción. De hecho, la D-glucosa se utiliza como agente reductor en la fabricación de espejos y objetos de vidrios plateados.

334

Química Orgánica III

O

O
-

R-C-H + 3 Cu2+ + 5 OH
OH CH2OH HO OH
β-galactopiranosa

R-C -O- + Cu2O + 3 H2O
CHO COO-,NH4+ H
Ag(NH3)2
+/OH-

O

H2O/OH-

H HO HO H

OH H H OH CH2OH

OH H H

HO H

Reactivo de Tollens HO

+ Ag

OH

OH CH2OH

D-galactosa

Sal de ácido D-galactónico

La D-fructosa también reduce el cobre (II) o los iones plata, es decir, da positivo en los dos test anteriores. Realmente las cetonas sufren un proceso de oxidación con estos oxidantes suaves y lo que ocurre es que las α-hidroxicetonas se isomerizan en medio básico a aldehídos los que realmente dan la prueba positiva de Tollens o Fehling.

C O

CH2 OH

OH-

CH

CH O

Cu2+/OH-

isomerización

OH

Ag(NH3)2+/OH-

o

Da prueba Tollens y Fehling

Veamos un ejemplo:

CH2OH O HO H H H
Ag(NH3)2
+/OH-

COO-,NH4+ H HO OH H OH OH CH2OH
Sal de ácido D-glucónico

COO-,NH4+ OH H H OH OH CH2OH
Sal de ácido D-manónico

OH Reactivo de Tollens H H OH CH2OH

+

HO H H

+ Ag

D-fructosa

335

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Los carbohidratos que dan prueba positiva de Tollens, Fehling, Benedict y producen mutarrotación se denominan azúcares reductores. Las estructuras hemiacetálicas y hemicetálicas tienen la capacidad de regenerar en solución la estructura carbonílica que propiamente es la que reacciona con estos oxidantes suaves. Los azúcares que no dan estas pruebas se denominan azúcares no reductores. Las estructuras acetálicas y cetálicas no pueden regenerar la estructura carbonílica en medio neutro y/o básico, donde se llevan a cabo estas pruebas y, por lo tanto, no pueden ser oxidados.

H CH2OH HO HO H H H O

carbono anomérico bloqueado y no se puede regenerar el grupo carbonilo. Ag(NH3)2+
0CH3 OH OH

OH-

No se produce reacción

β-D-glucopiranósido de metilo

5.3.7. Glicósidos
El enlace glicosídico es muy común en la naturaleza. Este tipo de enlace entre el carbono anomérico de un monosacárido y el grupo hidroxilo de otro es la vía habitual de formación de oligosacáridos y polisacáridos. En las plantas, los sacáridos también forman enlaces glicosídicos con una gran número de alcoholes y fenoles, lo que origina una gran variedad de productos naturales que tienen utilidad médica. El grupo enlazado al carbono anomérico de un glicósido (por lo general, alcoholes, fenoles y derivados de aminas) se denomina aglicón. Un ejemplo de un glicósido que se ha empleado mucho en medicina es la salicina, que se encuentra en la corteza de sauce. La salicina es el β-glucopiranósido del o-(hidroximetil)fenol. La utilización de la corteza de sauce como analgésico se conoce desde la antigua Grecia y se empleaba externamente ya que los jugos del sauce son amargos. Durante mucho tiempo, los químicos intentaron asilar el compuesto responsable de las propiedades analgésicas de la corteza del sauce. Finalmente, el principio activo, la salicina, se aisló de otras plantas y se convirtió en el ácido salicílico. Este ácido que tiene importantes propiedades médicas, no puede administrarse internamente, pero en 1899 el ácido salicílico se convirtió en su derivado acetilado, el ácido acetilsalicílico, que ahora se conoce como aspirina.

336

Química Orgánica III
H H CH2OH HO HO H H 0-CH2CH3 OH OH CH2OH H O HO HO H H H O

CH2OH

0
OH OH

aglicona

β-D-glucopiranósido de etilo

D-glucopiranosa un azúcar

o-(hidroximetil)fenol una aglicona

salicina, un glicósido natural

Agliconas complejas que se clasifican como O-glicósidos, N-glicósidos o S-glicósidos.
CH2OH HO HO OH O HO CH2OH O

NOSO2K SCCH2CH=CH2

0C(CH3)2

HO OH

CN Linamarina (un O-glicósido obtenido a partir de la yuca)

Sinigrina (un S-contribuye a sabor característico de la mostaza y del rábano)

5.3.8. Formación de éteres
Cuando se trata una aldosa o una cetosa con yoduro de metilo y óxido de plata ocurre la metilación exhaustiva de todos los grupos hidroxilos libres. Si las condiciones se controlan cuidadosamente, la estereoquímica del carbono anomérico se suele conservar.
H O H azúcar
H CH2OH HO HO H H OH H H H O

+

H H

C

I

Ag2O - AgI(s)

R O H CH3

- H+

R

O

CH3

H

CH3I/Ag2O
OH

CH2OCH3 H O CH3O CH3O H OCH3 OCH3 H

β-D-glucopiranosa

2,3,4,6-tetra-O-metil-β-D-glucopiranósido de metilo

337

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5.3.9. Formación de ésteres
El anhídrido acético en un medio básico (piridina) transforma todos los grupos hidroxilo libres de un azúcar en ésteres, por una reacción de acetilación vía un mecanismo de sustitución acil-nucleofílica. Generalmente se conserva la estereoquímica del carbono anomérico. Estos ésteres de los carbohidratos se cristalizan y purifican con facilidad; además se disuelven en disolventes orgánicos.

O CH3 - C O CH3 C O
H CH2OH HO HO H H OH H H O

O

+

OH

Acetilación piridina

CH3 - C O

+ CH3COOH

acetilación de todos los grupos hidroxilos libres
CH2OOCCH3 O OOCCH3 OOCCH3

(CH3CO)2O
OH piridina

CH3COO CH3COO

β-D-glucopiranosa

2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glucopiranósido de acetilo

5.3.10. Formación de osazonas
Los azúcares son solubles en agua, ya que contienen la presencia de sus grupos hidroxilo permiten formar enlaces puente de hidrógeno con las moléculas de agua. Además los carbohidratos tienen tendencia a formar jarabes lo que hace difícil su cristalización. No obstante, Emil Fischer descubrió que los carbohidratos al reaccionar con la fenilhidrazina en medio ácido producen cristales de color amarillo a naranja fácilmente purificables por recristalización. A estos derivados que contienen dos residuos de fenilhidrazina, los denominó osazonas, -osa debido a que deriva de un azúcar y -azona de fenilhidrazona. La reacción implica tres moléculas de fenilhidrazina que condensan con cada molécula del azúcar para dar lugar a iminas, en C-1 y C-2 transformándose en fenilhidrazonas.

H

O C CHOH

exceso de Ph-NH-NH2

CH N-NH-Ph C N-NH-Ph

H+

338

Química Orgánica III

La primera etapa de la reacción implica la formación de una fenilhidrazona que es un intermediario en la obtención de la osazona. Con exceso de fenilhidrazina conduce a la formación de la ozasona cuyo mecanismo no se conoce totalmente, pero se ha sugerido que transcurre a través de reacciones de tautomerización. En estas reacciones la imina –la fenilhidrazona intermediaria– da lugar a un equivalente de una especie enodiólica, que tautomeriza situando así un nuevo carbonilo en C-2, en una reacción posterior reacción con más unidades de fenilhidrazina para conducir finalmente a la osazona. Las osazonas cristalizan en diversas formas que a menudo, en textos antiguos de bioquímica aparecían fotografías en color para indicar la forma que tenían cuando se observaban en un microscopio, de tal manera que la observación y posterior comparación de los cristales en el microscopio con los de la literatura permitieron en una primera etapa reconocer los primeros carbohidratos. Fischer descubrió que la D-glucosa, D-manosa y la D-fructosa producían la misma osazona, concluyendo que estos azúcares tenían la misma configuración en los carbono 3, 4 y 5. Además sabía que la fructosa era una 2-cetohexosa, es decir, no poseía ningún centro esterogénico en C-2, lo que implicaba que la glucosa y la manosa tenían que ser epímeros en C-2, que es el átomo de carbono que “pierde la quiralidad” cuando se forma la osazona, ya que este carbono, inicialmente tetraédrico, se transforma en un carbono plano trigonal.
CHO H HO H H OH H OH OH CH2OH CHO HO HO H H H H OH OH CH2OH CH2OH O HO H H H OH OH CH2OH HO

CH=N-NH-Ph N-NH-Ph
H OH OH CH2OH

exceso de Ph-NH-NH2

H H

H+

D-glucosazona

339

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5.3.11. Degradación de Ruff
Permite el acortamiento de la cadena carbonada de una aldosa, para obtener otra con un átomo de carbono menos. La degradación de Ruff implica una primera etapa de formación de un ácido aldónico, por la reacción de la aldosa con agua de bromo. Cuando se hace reaccionar el ácido aldónico formado con peróxido de hidrógeno y sulfato de hierro (III), el grupo carboxilo se oxida a CO2 y se obtiene una aldosa con un carbono menos. La degradación de Ruff se utilizó, principalmente, para la elucidación estructural de los azúcares.
CHO H HO H H OH H OH OH CH2OH H HO H H COOH OH H OH OH CH2OH HO H OH OH CH2OH CHO

Br2 H 2O

H 2O 2 Fe2(SO4)3

H H

+ CO2

D-glucosa

Ácido D-glucónico

D-arabinosa

Los epímeros en C-2 pueden dar el mismo monosacárido por degradación de Ruff.

5.3.12. Síntesis de Kiliani-Fischer
Permite el alargamiento de la cadena carbonada de las aldosas para formar otras con crecimiento de la cadena carbonada en un átomo de carbono. Estas conversiones no solo permiten la síntesis de nuevos carbohidratos, sino también la elucidación estructural de los mismos. La cianuración y posterior hidrólisis produce el ácido aldónico. Éste al ser un ácido γ ó δ hidroxilado es capaz de producir una lactona (ester cíclico), el éster es posteriormente reducido en presencia del catalizador (amalgama de sodio) en corriente de CO2 húmedo. La adición nucleofílica del HCN conduce a la formación de dos estereoisómeros y estos, finalmente, producen dos monosacáridos epímeros.

340

Química Orgánica III
CHO C H HO

CN H HO H CHO HO H H H OH OH CH2OH OH HO H H CN H H OH OH CH2OH OH H OH H OH OH CH2OH H

COOH OH H OH OH CH2OH

O
OH H OH

H2O HO H+
H H

O

H

OH H OH OH CH2OH

Na(Hg) CO2

HO H H

- H 2O

H H CH2OH

HCN
COOH H H OH OH CH2OH

D-glucosa
CHO

C OH HO

O
H H OH

D-arabinosa

H 2O H+

HO H H

O

OH

H H OH OH CH2OH

Na(Hg) HO CO2
H H

- H2O

H H CH2OH

D-manosa

5.4. DISACÁRIDOS
Los disacáridos son acetales o cetales (glicósidos) que se forman por la reacción de condensación (unión) de dos monosacáridos iguales o distintos mediante enlace O-glicosídico (que implica pérdida de una molécula de agua). De acuerdo al OH anomérico (hemiacetal o hemicetal) implicado en la formación del enlace glicosídico.
H CH2OH HO HO H H OH OH H H O H

R-OH / H+ Carbono hemiacetálico

CH2OH HO HO H H

H

O

Enlace glicosídico
OR OH H

Carbono acetálico

La estereoquímica y los puntos de unión de los enlaces glicosídicos se designan normalmente por símbolos tales como α-1,4, α-1,4; donde α y β designan la estereoquímica de la posición anomérica del carbono acetálico o enlace glicosídico, mientras que los números especifican los carbonos de los carbohidratos implicados.

En una representación convencional de los disacáridos (de izquierda a derecha), la formación del enlace glicosídico se produce por la unión del carbono anomérico del carbohidrato de la izquierda (C1) con cualquier OH (C?) del carbono de la derecha.

341

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5.4.1. (+)-Celobiosa
La celobiosa, 4-O-(β-D-glucopiranosil)-D-glucopiranosa, es un disacárido formado por la unión de dos unidades de D-glucosa mediante el enlace glicosídico β-1,4. La celobiosa es un azúcar reductor. Es un disacárido que no se encuentra libre en la naturaleza y se obtiene por hidrólisis parcial de la celulosa: cuando se trata celulosa (fibras de algodón) durante varios días con ácido sulfúrico y anhídrido acético, se produce una combinación de acetilación e hidrólisis. La hidrólisis del octaacetato de celobiosa produce (+)-celobiosa. Como la celulosa es muy resistente a la hidrólisis, sobre todo cuando está unida a la lignina, las investigaciones han logrado aislar enzimas específicas denominadas celulasas (aislado de hongos celulolíticos), que permiten la hidrólisis de los materiales celulósicos, sobre todo si la lignina se ha degradado parcialmente, produciendo una mezcla de glucosa y celobiosa. La hidrólisis ácida o utilizando la enzima emulsina (β-glucosidasa), produce dos unidades de D-glucosa. La β-glucosidasa se obtiene de un complejo enzimático de celulasas producido por el hongo Penicillium funiculosum.

celobiosa ⎯⎯⎯⎯⎯ D − glucosa + D − glucosa →
H CH2OH HO HO H O H

emul sina

4 1
OH + HO HO

CH2OH

6

H

O

5 3
H H

2
OH

H H

OH H

1
H

OH

β-D-glucopiranosa
H CH2OH HO HO H

Carbono hemiacetálico anómero β - H2O
H O

β-D-glucopiranosa

4 1
H H OH H O HO

CH2OH

6

H

O

5 3
H H

2
OH

1
H

OH

enlace glicosídico β-1,4 4−Ο−(β-D-glucopiranosil)-β-D-glucopiranosa
Figura N° 5.6. Celobiosa

342

Química Orgánica III

En la celobiosa el carbono hemiacetálico (carbono anomérico, C-1-β) de la unidad de D-glucosa de la izquierda reacciona con el OH del C4 de la D-glucosa de la derecha para formar un acetal mediante el enlace glicosídico β-1,4. En razón a la mutarrotación del OH anomérico libre se establece un equilibrio hemiacetálico entre los anómeros α y β, lo que suele expresarse de la siguiente manera (azúcar reductor):
H CH2OH HO HO H H O

4 1
H H OH H O HO

CH2OH

6

H

O

5 3
H H

2
OH

1

OH

4−Ο−(β-D-glucopiranosil)-D-glucopiranosa Celobiosa
Figura N° 5.7. Representa la mezcla en equilibrio de los anómeros α y β

La celobiosa difiere considerablemente de la maltosa en cuanto a sus propiedades generales. Ante todo manifiesta una solubilidad en agua considerablemente menor y una tendencia a la cristalización relativamente grande. Bioquímicamente, la celobiosa es bastante inactiva y no fermenta por acción de las levaduras ni sufre degradación en los organismos animales (no asimilable). Su poder edulcorante es pequeño. El aprovechamiento energético de los materiales lignocelulósicos constituye una forma de utilización de la energía solar almacenada en las plantas mediante el proceso de la fotosíntesis.

5.4.2. Maltosa
La maltosa, 4-O-(α-D-glucopiranosil)-D-glucopiranosa, es un disacárido formado por la unión de dos unidades de D-glucosa mediante el enlace glicosídico α-1,4. La maltosa no existe libre en la naturaleza (o en todo caso, existe en muy pequeñas cantidades en las plantas) y se produce por hidrólisis parcial (vía hidrólisis enzimática o ácida) del almidón (polisacárido) durante el proceso digestivo. La maltosa se produce durante el malteado de los granos, especialmente en la cebada
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y comercialmente, por la hidrólisis del almidón catalizada de manera específica por β-amilasa obtenida a partir de bacterias del género Bacillus, aunque también puede utilizarse β-amilasas de semillas de cebada, de soja y de patatas.

maltosa

maltasa

D glucosa

D

glucosa

La única diferencia entre las estructuras de la celobiosa y la maltosa es la estereoquímica del enlace glicosídico. Esta diferencia de forma, afecta el modo en que interacciona la celobiosa y la maltosa con otras moléculas quirales como las proteínas, explicando el comportamiento diferenciado respecto a la hidrólisis enzimática de estos disacáridos. La enzima conocida como maltasa (α-glucosidasa) cataliza la hidrólisis del enlace glicosídico α-1,4 de la maltosa, pero no hidroliza el enlace β-1,4 de la celobiosa. Una enzima distinta, la emulsina (β-glucosidasa) produce el resultado opuesto: la emulsina cataliza la hidrólisis de la celobiosa, pero no de la maltosa. Es decir, la acción catalítica es totalmente estereoespecífica y estereoselectiva. La estereoespecificidad de estas enzimas ofrece una herramienta útil para determinar la estructura, puesto que permite la estereoquímica de los enlaces glicosídicos. Es dextrorotatoria con un [α] = +118° (en equilibrio) y se caracteriza, tanto ella como sus derivados por presentar baja tendencia a la cristalización. La maltosa es un azúcar reductor, fermentable y un azúcar asimilable por los animales (incluido el hombre). La maltosa cristalizada no tiene aplicación práctica. La maltosa es hidrolizada a D-glucosa y es un factor metabólico de valor en la nutrición humana, puesto que es un producto intermediario de la digestión de los almidones. La maltosa es fermentable, a veces se usa combinada con la dextrina como ingrediente de fórmulas caseras para lactantes (reconstituyentes poderosos), cuando conviene contar con una forma soluble de hidratos de carbono que no fermente pronto en el aparato digestivo. La maltosa es base de la industria cervecera.

5.4.3. (+)-Lactosa
La Lactosa, 4-O-(β-D-galactopiranosil)-D-glucopiranosa, es un disacárido formado por la unión de una unidad de D-galactosa y una unidad de D-glucosa mediante el enlace glicosídico β-1,4. La lactosa existe en forma natural en la leche, principalmente libre, aunque en pequeña proporción como componente de otros oligosacáridos. La concentración de lactosa en la leche varía, dependiendo del mamífero, de 2 a 8,5%. La leche de vaca y de cabra contienen entre 4,5 y 4,8%, y la humana alrededor de 7%. La lactosa es la fuente de carbohidratos primaria

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Química Orgánica III

para los mamíferos en período de desarrollo. En la especie humana, la lactosa constituye el 40% de la energía consumida durante la lactancia. La obtención de energía a partir de lactosa debe ir precedida de su hidrólisis para originar los monosacáridos que la forman, D-glucosa y D-galactosa. La leche también contiene 0,3-0,6% de otros oligosacáridos que poseen lactosa, muchos de los cuales son importantes fuentes de energía de una variedad de Lactobacillus bifidus, los cuales, como resultado, se convierten en el microorganismo predominante en la flora intestinal de los lactantes. La lactosa estimula la absorción intestinal y la retención de calcio por los huesos.

H CH2OH HO HO H H OH OH H O

1

H

H

6 4
CH2OH H O

+

HO HO

5 3
H H

2 1
OH OH

H CH2OH HO HO H H OH O H O

- H2O

1

H H

6 4
HO CH2OH H O

1 H 3 OH 4−Ο−(α-D-glucopiranosil)-D-glucopiranosa
Figura N° 5.8. Maltosa

5

2
OH

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OH CH2OH H HO H H OH H H H O

6 4 1
O HO CH2OH H O

5 3
H H

2 1
OH OH

Enlace glicosídico β-1,4 4−Ο−(β-D-galactopiranosil)-β-D-glucopiranosa
Figura N° 5.9. Lactosa

Si por alguna razón la lactosa ingerida es sólo parcialmente hidrolizada, es decir, solo parcialmente digerida, o no es hidrolizada en absoluto, se produce como resultado un síndrome clínico denominado intolerancia a la lactosa. Si existe deficiencia de lactasa, parte de la lactosa permanece en el lumen del intestino. La presencia de lactosa tiende a atraer fluidos al lumen por simple ósmosis. Este fluido produce distensión abdominal y calambres. Desde el intestino delgado, la lactosa pasa al intestino grueso (colon), donde sufre fermentación bacteriana anaeróbica, formando el ácido láctico.

lactosa ⎯⎯⎯⎯→ D − galactosa + D − glucosa
La lactosa es dextrorotatoria, es un azúcar reductor y es cinco veces menos dulce que la sacarosa. Industrialmente se obtiene del suero de la leche, como producto secundario de la fabricación de la mantequilla y de quesos, se le utiliza en farmacias (como excipiente), en productos dietéticos, para preparar caldos de cultivo en la industria de la fermentación (p. ej. de antibióticos) y para ser hidrolizada dando jarabes azucarados más dulces para la industria de los alimentos. La lactosa se ingiere con la leche y otros productos lácteos no fermentados, como los helados. Los productos fermentados, como son la mayoría de los yogures y algunos quesos, contiene una cantidad inferior de lactosa, puesto que durante la fermentación ella se convierte en ácido láctico. La lactosa estimula la absorción intestinal y la retención de calcio. Este disacárido no se digiere hasta que no alcanza el intestino delgado, donde se localiza la enzima hidrolítico lactasa que se encuentra en las células epiteliales del intestino delgado.

lactasa

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Química Orgánica III

5.4.4. (+)-Sacarosa
La sacarosa, α-D-glucopiranosil-β-D-fructofuranósido, es un disacárido no reductor formado por la unión de una unidad de D-glucosa y una unidad de D-fructosa mediante el enlace glicosídico α-1, β-1. La sacarosa es dextrógira, [α]D = +66°. El consumo promedio por persona, denominado simplemente azúcar o azúcar de mesa es de unos 160 g azúcar/día. La sacarosa se encuentra muy extendida en el reino vegetal. Sin embargo, su concentración es casi siempre pequeña de forma que solo se pueden utilizar dos fuentes principales de sacarosa comercial: la caña de azúcar y la remolacha azucarera, llegando a producirse alrededor de 100 millones de toneladas/año. En el extracto de la remolacha azucarera también se encuentra un trisacárido, la rafinosa, que consiste de una unidad de D-galactopiranosilo unida a una unidad de sacarosa. El azúcar moreno se elabora por tratamiento de los cristales de azúcar blanca con melazas, hasta conseguir un recubrimiento del grosor deseado. El grado de color va desde el amarillo claro hasta el pardo oscuro. El azúcar en polvo, o azúcar glas, es simplemente azúcar pulverizada. Normalmente contiene 3% de almidón de maíz como agente antiapelmazante.

Sacarosa ⎯⎯⎯⎯⎯ D − glucosa + D − fructosa →
La sacarosa es estable frente a la acción los álcalis, pero resulta sensible al medio ácido. Incluso solamente trazas de ácido clorhídrico ya es suficiente para promover una descomposición en caliente, pudiendo llegar a producir una hidrólisis por lo menos parcial, mediante el vapor recalentado o por ebullición prolongada de sus soluciones acuosas. Las mezclas equimolares de D-glucosa, [α]D = +52,5° y D-fructosa, [α]D = -92° producida por la hidrólisis ácida o enzimática (con la invertasa presente en las patas de las abejas) se denomina azúcar invertida; en razón al cambio del signo de la rotación óptica de dextrógira que es la sacarosa a levógira para la mezcla equimolar de glucosa y fructosa. El azúcar invertido es de mayor poder edulcorante que la sacarosa, en razón que la D-fructosa producida es de 1,8 a 2 veces más dulce que la sacarosa. Este es el principio de la biosíntesis de la miel natural. La miel artificial es un azúcar invertido que se produce por ejemplo, en la fabricación de mermelada de fresa, a partir de la cocción de fresas y azúcar, la adición de unas gotas de limón durante la ebullición permite la acción hidrolítica para formar el azúcar invertido artificial. Para muchas aplicaciones de la industria alimentaria, la sacarosa no se usa en forma cristalizada; por el contrario, se comercializa como una solución acuosa refinada que se denomina azúcar líquido. La sacarosa y la mayoría del resto de los carbohidratos de bajo peso molecular (por ej. monosacáridos, alditoles,
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invertasa

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disacáridos, y otros oligosacáridos), a causa de su hidrofilia y solubilidad, pueden formar soluciones altamente concentradas de gran osmolalidad. Tales jarabes denominados miel, no necesitan conservantes para mantenerlos en buenas condiciones y pueden ser utilizados como edulcorantes (aunque no tiene que ser cierto que todos estos jarabes de carbohidratos sean muy dulces), humectantes y conservantes. La α-glucosidasa y/o sacarasas presente en el tracto intestinal humano cataliza la hidrólisis de la sacarosa en D-glucosa y D-fructosa.
H CH2OH HO HO H H O CH2OH H H HO H O OH Carbono anomérico CH2OH OH H O Carbono anomérico H

α -Dglucopiranosil- β -D-fructofuranósido β -D.frutofuranosil- α -Dglucopiranósido
Figura N° 5.10. Sacarosa

5.5. POLISACARIDOS O GLICANOS
Cuando se enlazan glicosídicamente un número cada vez más grande de unidades de monosacáridos se forman macromoléculas, que no presentan las propiedades típicas de los azúcares tales como la solubilidad en agua, la capacidad para cristalizar, el poder reductor y el sabor dulce. El número de unidades de monosacáridos constituyentes del polisacárido se denomina grado de polimerización (GP). Sólo algunos polisacáridos tiene un GP menor de 100 y la mayoría presenta un GP comprendido entre 200 a 3000. Los más grandes como la celulosa, tienen un GP de 7000 a 15 000. La polimerización puede ser lineal o ramificada, si sólo participa un tipo de monosacárido se denomina
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homogéneo y se llaman homoglicanos (p.ej., celulosa, almidón). Cuando el polisacárido está compuesto de dos o más unidades diferentes de monosacáridos, se le conoce como heteroglicano (p.ej., alginatos, guarano, goma de algarrobo). Se estima que más del 90% de la biomasa de carbohidratos sintetizados anualmente se transforman en polisacáridos. Algunos son el sostén de ciertas estructuras vegetales y animales, como la celulosa, la hemicelulosa (plantas) o la quitina (animales). Otros son reservas de energía, como el almidón y el glicógeno; y otros desempeñan funciones específicas como el ácido hialurónico. La mayoría de los polisacáridos contienen unidades glicosídicas que, como media, poseen tres grupos hidroxilo, razón por la cual podríamos clasificarlos como polioles, con una gran capacidad a formar enlaces puente de hidrógeno con el agua lo que explica su gran afinidad por ella, y se hidratan con mucha facilidad en solución acuosa y tienden a hincharse y solubilizarse total o parcialmente (formando micelas).

5.5.1. Celulosa
Es un polisacárido, homopolisacárido (homoglicano), fue descubierta en 1838. Está compuesta por un solo tipo de monosacárido, es rígida, incolora, insípida e insoluble en agua y en la mayor parte de disolventes orgánicos. Está formado por miles de unidades D-glucosa, mediante enlaces glicosídicos β-1,4. La celulosa es hidrofílica, pero insoluble en el agua, y es la biomolécula más abundante que existe en nuestro planeta. Es componente principal de las paredes celulares vegetales, es una fibra que al ser observada en el microscopio es similar a un cabello humano, cuya longitud y espesor varía según el árbol o planta del que proviene.
H H CH2OH O HO O H H OH H H H CH2OH O HO O H H OH H H O HO H OH H H O CH2OH H O O HO H H OH H H CH2OH H O O

Figura N° 5.11. Celulosa

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Los humanos no pueden digerir la celulosa ya que no cuentan con la enzima necesaria para romper los enlaces β-1,4-glucosídicos; pero se puede incluir a la dieta como fibra dietética ya que facilita la digestión. Algunos animales (rumiantes, herbívoros, termitas, etc.) si pueden romper los enlaces β-1,4-glucosídicos gracias a unas enzimas llamadas celulasas que rompen el enlace β-1,4-glucosídico y al hidrolizarse la molécula de celulosa queda disponible la glucosa como fuente de energía. Existen también microorganismos que son capases de alimentarse de celulosa, lo que ayuda a nuestro ecosistema pues reciclan materiales celulósicos como el papel, cartón, madera, etc.

Figura N° 5.12. Estructura tridimensional de la celulosa2

La hidrólisis de la celulosa produce D-glucosa y celobiosa. La característica estructural debida a los enlace β-1,4-O-glucosídico que justifica la planaridad de estas macromoléculas hace que las cadenas de la celulosa se acoplen en haces, unidos por enlaces puente de hidrógeno, formando micelas cristalinas. De este modo se forma una trama alternada de zonas cristalinas acopladas dando lugar a una red muy resistente de fibras largas. La celulosa tiene como fórmula empírica (C6H10O5)n y no se puede hablar de su masa molecular ya que las macromoléculas son de tamaño variable. No obstante, se ha reportado masas moleculares entre 50 000 y 2 500 000, correspondientes a la unión entre 300 y 15 000 unidades de D-glucosa.

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Química Orgánica III

Aislamiento de la celulosa Las plantas en sus tallos y hojas contienen un 40% de celulosa, siendo los árboles la principal fuente de fibra natural de celulosa ya que aportan el 90% de celulosa y el resto es aportada por otras plantas como el algodón, pastos, etc. Las diferentes maneras de obtener la celulosa son: método químico, mecánico y quimio-termomecánico. Entre los procesos químicos más importantes tenemos: • Proceso de Kraft. Se trata la pasta o pulpa anterior con solución de sulfuro sódico e hidróxido sódico en una relación de 1:3 durante 2-6 horas a temperaturas de 160-170 °C. Posteriormente, se añade sulfato sódico a ebullición. En el proceso de cocción, el licor blanco junto con la lignina disuelta, se convierte en un licor negro, el cual se concentra para luego ser quemado en unos equipos denominados calderas recuperadoras. La parte orgánica del licor negro (lignina y otros compuestos de la madera) produce energía en el proceso de combustión, generando el vapor que se utiliza en la producción de energía eléctrica. • Método de la sosa. Se usa hidróxido de sodio para digerir el material. • Método del sulfito. La madera trozada o pulpa se cuece, bajo presión, durante 7-15 horas, a una temperatura de 145 °C en una solución ácida de bisulfito cálcico o magnesio. Las astillas, después de cocidas, están exentas de lignina y de hemicelulosa y permite obtener celulosa lo suficientemente pura. En los tres casos la pulpa oscura se somete a un proceso de blanqueamiento con cloro y álcalis.

Figura N° 5.13. Proceso de obtención de celulosa por el método del sulfito3

La obtención de celulosa mecánica es obtenida desfibrando la materia prima también ocurre a altas temperaturas y presiones. Se caracteriza por ser menos
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resistentes que la celulosa química ya que sufren un cambio en su proceso de fabricación. En tanto que, la celulosa quimio-termo-mecánica utiliza los dos procesos anteriores. La celulosa resultante de estos procesos tiene la forma de una pasta (tiene un alto contenido de agua) con cierto contenido de lignina, que le da una tonalidad color café, similar al color natural de la madera.

Aplicaciones de celulosa Las principales aplicaciones de la celulosa son: la fabricación del papel, cartón, películas (filmes) de celofan, pañales desechables y de los tejidos de fibras naturales (algodón) membranas para osmosis, aplicaciones hortícolas, vasos, embalaje, productos de higiene (cepillos de diente, escobillas para baño), productos de limpieza, sistemas de filtración, alimentación animal, revestimiento de madera. La celulosa regenerada, se puede usar como tiras reactivas para distintas determinaciones químicas, en especial en el campo de la medicina como filtros, papel para electroforesis, etc. Otros derivados se utilizan en la fabricación de explosivos (el más conocido es la nitrocelulosa o “pólvora para armas”), celuloide (plástico moldeable), seda artificial, barnices, espesante de pinturas (CMC), industria textil (CMC), quitosano; cada uno de los cuales se describirá en forma breve. a) Rayón viscosa El rayón fue la primera fibra manufacturada (no es una fibra sintética) sino una fibra celulósica manufacturada (previamente solubilizada) y posteriormente regenerada, ya que se obtiene por tratamientos químicos de la celulosa con NaOH y CS2, formándose una disolución de celulosa-xantato sódico. La solución alcalina viscosa obtenida se hace pasar a través de finos orificios de platino donde las fibras se coagulan en un baño que contiene H2SO4, Na2SO4 y ZnSO4, regenerándose la celulosa con una superficie brillante y sedosa; las fibrillas se tuercen y estiran en haces formando hilos. Esta fibra era conocida en sus comienzos como “seda artificial” hasta que en 1924 se adoptó el nombre “rayón”. El rayón es una fibra muy versátil y tiene las mismas propiedades en cuanto a comodidad y confort de uso que otras fibras naturales y puede imitar el tacto de la seda, la lana o el algodón. Los tejidos de rayón son suaves, ligeros, frescos, cómodos y muy absorbentes, pero no aíslan el cuerpo, permitiendo la transpiración. Por ello, son ideales para climas calurosos y húmedos. El rayón se usa mayoritariamente en la confección textil (blusas, vestidos, chaquetas, lencería, forros, trajes, corbatas...), en decoración (colchas, mantas, tapicería, fundas...), en industria (material quirúrgico, productos no
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Química Orgánica III

tejidos, armazón de neumáticos, etc.) y otros usos (productos para la higiene femenina).
H
S
CH 2 OC N -S a

H O O

S
OC CH 2 a -SN H O

H

H

S
OC CH 2 a -SN H

O HO H H OH H HO

O O

O H H S
C 2O CH

OH H

HO H H OH H

H

a -SN H

O O

O HO H H OH H

Figura N° 5.14. Disolución de celulosa-xantato de sodio.

b) Nitrato de celulosa Denominada también fulmicotón, algodón de pólvora e incorrectamente nitrocelulosa. Se obtiene tratando el algodón con una mezcla de ácido nítrico y ácido sulfúrico concentrados, en una relación en volumen de 1 a 3 respectivamente. Cuando la mezcla de ambos ácidos es fría (< 5 °C), se introduce el algodón y se deja reaccionar por unos 10-20 minutos controlando la temperatura con un baño de hielo (en razón a que la reacción se exotérmica). Terminada la reacción se extrae el algodón y se lava con acetona para finalmente secarla. Opcionalmente se puede efectuar un lavado rápido con agua y bicarbonato de sodio, que eliminará los posibles residuos de ácidos, en detrimento de la velocidad de secado.

O

celulosa-(OH)n + n HNO3

H2SO4

celulosa-(O-N-O)n + H2O
Éster polinitrado de la celulosa

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H

O
O ONH CH 2

O O

O O O H N O O O N H O H O

Figura N° 5.15. Nitrato de celulosa

Es un sólido parecido al algodón y el producto con un grado medio de nitración (2,5 grupos nitrato por cada unidad de glucosa) es la pólvora sin humo que se emplea en la elaboración de explosivos y propulsores para cohetes. Es uno de los explosivos plásticos más baratos. Es rígido y resistente al impacto. Admite técnicas finales de corte y mecanizado (evitando sobrecalentamiento). No es un buen aislante eléctrico. El nitrato de celulosa, fibroso se gelatiniza con disolventes orgánicos, se moldea en forma de macarrones (propelentes que llenan las vainas de los proyectiles de artillerías) o se corta en pequeños rombos que se pavonan con grafito y se usan en los proyectiles de fusil. El algodón de pólvora es más estable en comparación con la nitroglicerina, incluso es más estable que la pólvora. Los magos e ilusionistas lo utilizan para crear ilusiones con fuego. El primer plástico moldeable que se fabricó a gran escala en la década de los treinta fue el celuloide, una mezcla gelatinizada de nitrato de celulosa y alcanfor, muy inflamable (con grado de nitración = 2), utilizado como base transparente para las emulsiones de las películas fotográficas, como materia prima en la elaboración de pinturas, lacas, barnices, tintas, selladores y otros productos similares. Es famoso su uso tradicional, como laca nitrocelulósica aplicada como acabado sobre la madera en guitarras eléctricas de calidad. El celuloide se disuelve en acetona y acetato de amilo. Es atacado por los ácidos y bases (poca resistencia química). Se endurece al envejecer y es atacado por la radiación solar. Es inflamable, con deflagración, donde los productos emitidos en la descomposición térmica son tóxicos.

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c) Acetato de celulosa El acetato de celulosa se desarrollo en 1884 como un material alternativo y menos inflamable que el nitrato de celulosa descubierto cuarenta años atrás. Es un derivado celulósico que se obtiene por tratamiento de la celulosa con anhídrido acético, en presencia de ácido acético o cloruro de metileno.
O CH3 C

O ácido acético ó CH2Cl2

celulosa-(OH)n +
CH3 C

O O

celulosa-(O-C-CH3)n + CH3COOH

Éster poliacetilado de celulosa

H

O

CH 3 OCH O CH 2
O O H O H C O CH3 C CH3 O H O O

Figura N° 5.16. Acetato de celulosa

El acetato de celulosa completamente acetilada es un termoplástico de dureza media y brillante, es incoloro, presenta alta transparencia debido a que es amorfo. Tiene buena estabilidad a los rayos UV y resistencia química moderada. Debido a que es higroscópico puede tener dificultades de cambios dimensionales en piezas moldeadas. Las aplicaciones incluyen monturas de gafas, mangos de herramientas y pinceles. Las películas son el soporte transparente para las películas fotográficas-cinematográficas, de rayos X y para envolturas plásticas tipo celofán. Para obtener fibras (seda al acetato) se utiliza una celulosa menos acetilada (una media de 2,5 unidades de acetilo por una de glucosa), debido a que los enlaces puente de hidrógeno residuales refuerzan los hilos. Este tipo de acetato de celulosa se obtiene por la hidrólisis parcial y controlada del triacetato, suspendido en una
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solución acuosa ácida. Debido a la solubilidad del acetato de celulosa en acetona y/o mezclas acetona-etanol, se utiliza esta propiedad para hilarlo o laminarlo, eliminando el disolvente posteriormente por una corriente de aire caliente. Otras aplicaciones del acetato de celulosa son: • Filtros o membranas de acetato de celulosa: Material muy fiable como filtro membrana por su excelente estabilidad química frente a soluciones acuosas con pH entre 4 y 8, a la mayoría de los alcoholes, hidrocarburos y aceites. También son muy apreciadas: su baja adsorción, su buena estabilidad térmica y sobre todo su elevada velocidad de flujo, lo que permite ser utilizada en la esterilización y clarificación de muestras biológicas. - Filtración de muestras de aguas. - Esterilización de muestras de proteínas - Esterilización de fluídos biológicos. - Filtración de alcoholes - Filtración de aceites. • Membranas en base acetato de celulosa poroso funcionalizado con grupos tiol para remoción de iones cromo. • Membranas para las separaciones por electroforesis de proteínas. d) Carboximetilcelulosa (CMC) La carboximetilcelulosa (CMC) es utilizada en la industria en grandes cantidades y en una gran variedad de aplicaciones. El tratamiento de la pulpa de la madera purificada con una solución de NaOH 18% produce celulosa alcalina que al hacerse reaccionar con la sal del ácido cloroacético (ClCH2COONa), se forma la sal sódica del éter carboximetílico (celulosa-O-CH2-COONa). La mayor parte de los productos de carboximetilcelulosa sódica comerciales tiene un grado de sustitución (GS) dentro del intervalo 0,4-0,8, donde el tipo más vendido es el que tiene GS = 0,7.

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H
O CH 2

O CO H2 C

Na

H

O O

O HO H H OH H

Figura N° 5.17. Carboximetilcelulosa (CMC).

Las moléculas de CMC son largas y bastante rígidas, con carga negativa debido a los numerosos grupos carboxílicos ionizados que contienen, y la repulsión electrostática hace que las moléculas en solución adopten una forma extendida. De la misma forma, las cadenas adyacentes se repelen entre sí. En consecuencia, las soluciones de CMC son altamente viscosas y estables. El CMC se encuentra disponible en una gran variedad de niveles de viscosidad, utilizados en4: • Cerámica: El CMC se utilizan para unir piezas de porcelana, tienen buenas propiedades de horneado ya que las soluciones de CMC originan muy pocas cenizas. • Industria textil: La CMC cruda se utiliza como agente antideformante de telas. El CMC se aplica en combinación con almidón en operaciones de lavandería. También se utiliza para darle un mejor acabado a las telas en el proceso de fabricación, la tela se impregna con CMC y después es tratada con ácido y calor. Además, es un agente muy efectivo en la impresión de telas y como agente espesante de pinturas y barnices textiles. • Industria farmacéutica: Para recubrimientos de tabletas se utilizan CMC con altos grados de pureza y baja viscosidad. El CMC es insoluble en el ambiente ácido del estómago, pero soluble en el medio básico del intestino. También es utilizada como formador de geles, portador del medicamento, desintegrador de la tableta y estabilizador para suspensiones, emulsiones, sprays y bioadhesivos en tabletas que se adhieren internamente a la mucosidad de alguna parte del cuerpo. • Alimentos: El CMC es utilizado en alimentos como agente auxiliar en el batido de helados, cremas y natas, como auxiliar para formar geles en gelatinas y pudines, como espesante en aderezos y rellenos, como agente suspensor en jugos de frutas, como coloide protector en emulsiones y mayonesas, como agente protector para cubrir la superficie de las frutas y estabilizador en productos listos para hornear. Debido a que el CMC no es metabolizado por el cuerpo humano ha sido aprobada su utilización en los alimentos bajos en calorías.
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• Medicina: Las aplicaciones más innovadoras de CMC se encuentran en el área de la medicina. Las soluciones de CMC para formar geles son utilizadas en cirugías del corazón, toráxicas y de córnea. En las operaciones del tórax, los pulmones son engrapados y después cubiertos con una solución de CMC para evitar fugas de aire y entrada de fluidos. En la rama de ortopedia, soluciones de CMC se utilizan en la lubricación de las uniones de los huesos, la mayoría de las veces en muñecas, rodillas y cadera. El fluido se inyecta en estas uniones para evitar la erosión, inflamación y la posible destrucción del cartílago de los huesos. • Otras aplicaciones: El CMC también es utilizado en la fabricación de pañales y productos sanitarios de este tipo. Por su carácter hidrofílico, el CMC ayuda a que los líquidos se gelatinicen y se favorezca su retención. e) Bioetanol En la actualidad, una de las aplicaciones más importante de la celulosa está relacionada con los biocombustibles una parte de los cuales (el bioetanol) se obtiene a partir de cereales (maíz) o azúcar, pero no son suficientes para atender la demanda global creciente de combustibles alternativos. Investigadores de la Michigan State University trabajan como alternativa este tipo de biocombustibles el etanol derivado de la celulosa, proveniente de la biomasa (que son las plantas terrestres y los derivados de éstas), muy abundante y hasta hoy desperdiciadas. Sin embargo, los costos de la producción de este etanol son elevados, dos a tres veces más caros que la producción de biocombustibles a partir de granos o caña de azúcar, debido a que son necesarias enzimas que sólo se consiguen en biorreactores y los tratamientos previos son complejos y aun patentados. Por ello, los investigadores americanos recomiendan utilizar técnicas de ingeniería genética para lograr que sean las propias plantas las que produzcan estas enzimas, lo que únicamente requerirían sería la luz solar como energía para el proceso. Además, el etanol de la celulosa implica procesos bioquímicos, por tanto, minimiza el uso de sustancias químicas, disminuyendo así el impacto ambiental por las siguientes razones: • Promueve la reutilización y reciclaje. • Minimiza los tratamientos químicos de la industria petroquímica. • La combustión de biocombustibles genera menos polución que la combustión de los combustibles fósiles. • El aumento de las cosechas para la producción de bioetanol reduce los niveles de concentración de gases de efecto invernadero, principalmente por el uso del dióxido de carbono atmosférico en la fotosíntesis.

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Química Orgánica III

Las Directivas del Estado Peruano sobre biocombustibles establecen la incorporación del bioetanol a las gasolinas a partir de 2010, con una concentración de 7,8%. Esta cifra tenderá a aumentar de acuerdo a la disponibilidad de alcohol carburante. 5.5.2. Almidón El almidón es la sustancia de reserva alimenticia predominante de las plantas y proporciona entre el 70 y 80% de las calorías consumidas por los humanos de todo el mundo. Tanto el almidón como los productos de hidrólisis constituyen la mayor parte de los carbohidratos digeribles de la dieta habitual. Así mismo, la cantidad de almidón utilizado en la preparación de productos alimenticios, exceden con mucho al consumo de todos los hidrocoloides de los alimentos, sin contar el almidón de las harinas usadas para hacer pan y otros productos de panadería, es decir, el que se encuentran de forma natural en los granos que se transforman en cereales de desayuno, o los que se consumen en las frutas y hortalizas.
H CH2OH O HO H H H OH O HO CH2OH H O H H H H OH O HO CH2OH H O H H H H CH2OH O HO H H H OH O H O OH O H O H

Figura N° 5.18. Amilosa.

El almidón está formado por dos tipos de moléculas: amilosa y amilopectina. Alrededor del 20-25% del almidón representa la amilosa, la fracción soluble en agua; en tanto que, alrededor del 75-80% es la amilopectina, fracción insoluble en el agua. Dentro del gránulo de almidón existen ambas formas con moléculas de tamaño variable, fórmula empírica (C6H10O5)n, cuya masa molecular está comprendida entre M = 1.105 y M = 5.106, por lo que no se puede hablar de la masa molecular del almidón.
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La amilosa es un polímero lineal formada por unidades D-glucosa mediante enlaces glicosídicos α-1,4, aunque pueden existir moléculas que contienen algunas ramificaciones α-1,6 cada 180-320 unidades de glucosa, que al representar entre 0,3-0,5 % de los enlaces, podríamos considerar que las propiedades físicas de la amilosa son esencialmente debidas a su estructura lineal. El acoplamiento de la posición axial-ecuatorial de las unidades α-D-glucopiranosilo en el enlace α-1,4 en las cadenas de amilosa da a las moléculas una forma hélice o espiral con giro a la derecha. El interior de la hélice contiene sólo átomos de hidrógeno, y es por tanto, lipofílico, mientras que, los grupos hidroxilo están situados en el exterior de la hélice. La amilosa helicoidal forma un complejo de inclusión, en el que las moléculas de I2 ocupan el espacio interior de las hélices.

Figura N° 5.19. Complejo amilosa heloidal-yodo5.
H CH2OH OH H H H H O HO H O H H H OH O HO H CH2OH

H O H

H H

CH2OH

O OH

HO

H O

O H H H HO HO OH OH

CH2OH H

H

Figura N° 5.20. Estructura tridimensional de la amilosa.
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Química Orgánica III

La amilosa se dispersa en agua caliente dando largas micelas hidratadas, que al enfriarse gelifican porque al enfriarse las moléculas se entrecruzan, formando una malla intermolecular que retiene el agua. La amilopectina es un polímero ramificado de unidades de D-glucosa. La estructura polimérica implica una estructura lineal α-1,4 de unidades de D-glucosa en la que cada 20 a 25 unidades de monosacárido se presentan las ramificaciones α-1,6, cuyas ramificaciones constituyen alrededor del 4-5% del total de los enlaces. El glucógeno (almidón de los animales) tiene una estructura similar, con la excepción de estar más ramificado. Algunos almidones están formados exclusivamente por amilopectina, y se les conoce como almidones céreos (maíz céreo). Las soluciones de amolpectina, al enfriarse, se hacen viscosas, pero no gelifican. Estas propiedades tienen interés en la industria de los alimentos. El almidón se diferencia de los demás carbohidratos en que en la naturaleza se presenta como complejas partículas discretas (gránulos). Los gránulos de almidón son relativamente densos e insolubles, y se hidratan deficientemente en agua fría. Pueden ser dispersados en agua, dando lugar a la formación de suspensiones de baja viscosidad que pueden ser fácilmente mezcladas y bombeadas, incluso a concentraciones superiores a 35%. La capacidad de formar soluciones viscosas (capacidad espesante) es alcanzada sólo cuando la suspensión de los gránulos es sometida a la acción del calor. Calentando una suspensión al 5% de gránulos de almidón no modificado hasta unos 80 °C, con agitación se produce un engrudo de alta viscosidad.
H CH2OH H CH2OH O HO H H H OH O HO CH2OH H H O H H O H H H H OH O HO CH2 H O H H H CH2OH O HO H H H H OH O CH2 O HO H H OH O H H O OH O O O HO H H OH H O

H

O

Figura N° 5.21. Amilopectina.
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Obtención Los almidones comerciales se obtienen del arroz partido (aproximadamente 90% del peso seco del arroz), del trigo, de algunas raíces y tubérculos como la papa, yuca y camote, entre otros de las semillas de cereales. La obtención industrial es a partir del maíz (aproximadamente 80% del peso seco del maíz), que se macera en agua, con dióxido de azufre (para evitar contaminaciones bacterianas y pardeamientos por procesos de oxidación). Luego, separado el germen, se tritura con agua y SO2, obteniéndose una suspensión fina de almidón junto con la fibra y proteínas poco solubles. Por centrifugaciones y decantaciones sucesivas se separa la fibra, luego las proteínas (gluten) y finalmente, el almidón que se seca dando un polvo blanco. El germen se usa para extraer el aceite de “maíz”, rico en grasas poliinsaturadas, recomendado para la hipercolesterolemia. Las aguas de maceración concentradas (“corn-steep liquour”) se usan para enriquecer los caldos de cultivo de Penicillium, en la fabricación de penicilina. La fibra y las proteínas para piensos y alimentos. Desafortunadamente, las aguas residuales con alta D.B.O. (demanda bioquímica de oxígeno) son muy contaminantes porque la materia orgánica oxidable consume el O2 de las aguas impidiendo la vida de los peces. Aplicaciones El almidón es un polvo fino, blanco y brillante, que produce sensación de aspereza cuando se frota entre los dedos. En el procesado de alimentos se prefieren, en general, almidones con mejores propiedades que las que poseen los almidones nativos. Los almidones nativos proporcionan en particular pastas de poco cuerpo, cohesivas, y gomosas cuando son calentados, y geles no deseables cuando estas pastas se enfrían. Las propiedades de los almidones pueden ser mejoradas por modificación. La modificación se lleva a cabo de manera que las pastas resultantes puedan resistir las condiciones de calor, fuerza y ácidos asociadas con las condiciones de procesado de alimentos. Los tipos de modificación llevados a cabo con más frecuencia, a veces de manera única, pero a menudo en combinación, son el entrecruzamiento de cadenas de polímero, la derivatización sin entrecruzamiento, la despolimerización y la pregelatinización. Estas mejoras específicas de las propiedades pueden ser: modificación de las características de cocción, solubilidad, modificación de la viscosidad, incremento de la estabilidad de las pastas en los procesos de congelamiento-descongelamiento, etc. Ningún otro ingrediente proporciona textura a una enorme variedad de alimentos como el almidón. Ya sea que se trate de sopas, cocidos, salsas, relleno para tartas o flanes, jugos, compotas o coladas, el almidón proporciona un producto consistente y estable durante el almacenamiento, al gusto del consumidor. Entre las aplicaciones más importantes del almidón y/o sus modificaciones en alimentos tenemos:

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Química Orgánica III

• Conservas - Modificadores de viscosidad. Ayuda a que permanezca la viscosidad del producto. - Agentes de suspensión. Ayuda a que las partículas se mantengan en suspensión. - Opacificante. Es un agente de la opacidad. - Espesantes. Da cuerpo y textura a las sopas, salsas y pudines. • Panadería - Empanadas, tortas, cubiertas, pasteles, donuts, etc. • Comida congelada lista para fritar. • Aderezos y salsas • En la industria de embutidos y carnes. - En embutidos de carne, pollo etc; para darle consistencia al cocinarlos. - Para darle forma a la carne antes de fritarla. - En la elaboración de carnes bajas en grasa. • Concentrado para animales. • Encapsulación de los sabores, grasas, vitaminas oleaginosas, especies. • En líquidos y polvos para evitar que la crema se licue. • Confitería • Productos lácteos - Yogurt, quesos, postres fríos, pudines, productos bajos en grasa. El almidón y sus modificaciones también tiene una gran variedad de aplicaciones de valor agregado en las industrias no alimentarias, y cada aplicación exige características y funciones muy particulares. Incluso en las aplicaciones no alimentarías más básicas del almidón, se utiliza mucho el valor agregado, por ejemplo, los almidones adhesivos se tratan con ácidos o con alcálisis y se modifican con oxidantes, sales y alcoholes. Los almidones textiles se esterilizan, oxidan y someten a diversos agentes de interconexión cruzada. Los almidones sirven para dar mayor fuerza a los pañuelos y toallas de papel, y permiten aprovechar más el papel reciclado en cartón macizo y cartón. La exigencia cada vez mayor de que los productos sean biodegradables aumentará el volumen, ya que el almidón

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se utiliza en las películas y hojas de plástico biodegradables, así como en las fórmulas de fibras naturales que irán reemplazando a las espumas de plástico. El volumen de almidones modificados para aplicaciones no alimentarias es enorme, entre las que cuentan: • Adhesivos: gomas de cola de fusión, estampillas, encuadernación, sobres, etiquetas. • Explosivos: adhesivo para la cabeza de los fósforos. • Papel: recubrimientos de papel, pañales desechables. • Construcción: aglutinante para tabiques de concreto, adhesivo para madera laminada. • Metal: adhesivo de metal poroso, aglutinantes para núcleos de fundición. • Textiles: acabado de telas, estampado. • Cosméticos: maquillajes, cremas faciales. • Farmacéuticos: revestimiento de cápsulas, agentes dispersantes. • Minería: separación de minerales por flotación y sedimentación. • Películas de plásticos biodegradables. • Baterías secas, etc.

5.5.3. Otros polisacáridos de interés
Dextranos Los dextranos son polisacáridos semejantes a la amilopectina, con la diferencia que las cadenas están formadas por enlaces glicosídicos α-1,6 principalmente y en forma esporádica aparecen las cadenas laterales con enlaces α-1,2 o α -1,3. Los dextranos son formados a partir de la sacarosa durante el crecimiento de bacterias pertenecientes a los géneros Leuconostoc, Streptococcus y Lactobacillus, todas pertenecientes a la familia Lactobacillacea. La mayoría de los dextranos son, sintetizados por la bacteria de la especie Leuconostoc mesenteroides, que produce un polímero, α-1,6, cuyas disoluciones son muy viscosas.

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Química Orgánica III
H CH2OH HO HO H H H OH H O H HO H H OH H O CH2 HO HO H H H OH H O CH2 HO HO H H H OH O H O H H O H CH2 H O

O

Figura N° 5.22. Estructura química de un dextrano

Cuando el L. mesenteroides infecta un depósito de jarabe de sacarosa, la invierte y repolimeriza la glucosa en α-1,6, con lo que aumenta la viscosidad considerablemente. Los dextranos son neutros, solubles en agua, fácilmente filtrables, biocompatibles y biodegradables. Entre las aplicaciones más importantes de los dextranos son: • Aplicaciones biomédicas (agentes de contraste para imagiologia médica, síntesis de hidrogeles). • Sustitutivo de suero sanguíneo, usados para transfusiones de urgencia, que permite el volumen de sangre circulante (volemia). • Sephadex se utilizan para la cromatografía de exclusión (tamices moleculares) para separar moléculas por su tamaño molecular. • Industria farmacéutica (en colirios, anticoagulantes, complejos con hierro). • Sephadex con modificaciones para introducir grupos amonio cuaternario, se usa como resina de intercambio iónico en el laboratorio y en medicina, para fijar ácidos biliares, y ácidos grasos en el intestino y así combatir la hipercolesterolemia y obesidad.

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La placa dentaria, formada por las bacterias de la boca, principio de la caries, es de hecho un dextrano. El mayor productor mundial de dextrano es Pharmacia (Suecia), sin embargo, existen otros tales como: Fisons (Reino Unido), Meito (Japón), Pfeiffer & Lancen, entre otros. Hemicelulosas Son un grupo muy amplio de polisacáridos mixtos (heteropolisacáridos) de xilosa con proporciones variables de arabinosa y menores cantidades de ácido glucurónico y hexosas. Su estructura es muy variable, pero con enlaces glicosídicos β-1,4 y ramificaciones diversas. Se denominan también pentosanas. Sus masas moleculares son bajas, comparados con la celulosa ya que están comprendidos por 150-250 monosacáridos de naturaleza diferente (mezclas complejas). Se extraen del material vegetal con NaOH diluida y, en también en parte con agua caliente. El tratamiento con HCl produce principalmente xilosa y la hidrólisis suave de residuos agrícolas (pajas, troncos, cascarillas de arroz, madera, etc.) permite obtener grandes cantidades de pentosas que pueden ser materia prima para muchos productos orgánicos de interés. Las hemicelulosas no tienen una relación biosintética ni estructural con la celulosa (por tanto, son mal denominadas hemicelulosas), pero se las denominó así por considerarlas íntimamente relacionadas a la celulosa en las plantas. Efectivamente, las paredes celulares de las plantas “superiores” pueden compararse a estructuras de hormigón armado, donde las fibrillas de celulosa corresponden a las varillas de acero y entre ellas existe una matriz, a modo de cemento, constituido sobre todo por hemicelulosas y pectinas. La importancia de las hemicelulosas en la alimentación están relacionadas con el consumo de fibra dietética ya que reduce los niveles de glucosa en la sangre tras las comidas y la respuesta a la insulina –es decir, moderan la respuesta glicémica– en los sujetos humanos tanto normales como diabéticos. Entre los agentes componentes más comunes de la fibra dietética se encuentran la celulosa, hemicelulosas, pectinas y lignina, los que proporcionan el volumen natural a los alimentos y son resistentes a la hidrólisis enzimática de la digestión. Los agentes de volumen de la fibra dietética son muy importantes en la nutrición humana, puesto que mantienen el normal funcionamiento del tracto gastrointestinal, incrementan el volumen del bolo alimenticio y del resto fecal, lo que disminuye el tiempo de tránsito intestinal y ayuda a prevenir el estreñimiento. Pectinas Las pectinas son una mezcla de polímeros ácidos y neutros muy ramificados cuyo tamaño molecular está comprendido por la unión de 100 a 300 unidades de monosacárido.
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Química Orgánica III

Es un polisacárido compuesto de una cadena lineal de moléculas de ácido D-galacturónico, las que unidas constituyen el ácido poligalacturónico y que a veces pueden incluir moléculas de otros monosacáridos, como fructosa, xilosa y ramnosa. La cadena principal que conforma la pectina puede contener muchas ramificaciones, denominadas “regiones densas”, y regiones con pocas cadenas ramificaciones llamadas “regiones lisas”. Constituyen el 30% del peso seco de la pared celular primaria de células vegetales y frutas, determinando la porosidad de la pared y, por tanto, el grado de disponibilidad de los sustratos y enzimas implicados en las modificaciones de la misma. Es muy abundante en los frutos como la granadilla, maracuyá, naranja, limón y membrillo, encontrándose también en las hojuelas del salvado, la cebada y las legumbres. Para uso industrial se extrae de la pulpa de la manzana y de la corteza de naranja residuo de la fabricación de zumos. La pectina de la piel de limón y lima es la más fácil de aislar y es de la mejor calidad. Las pectinas tienen la propiedad única de formar geles extensibles en presencia de azúcar y ácido, y también en presencia de iones calcio y se utilizan casi exclusivamente en este tipo de aplicaciones
OH COOH HO HO H H H OH OH H O

ácido α-D-galaturónico
Figura N° 5.23. Ácido Galacturónico. Estructura base de las pectinas.

Las pectinas están formadas por unidades de éster metílico del ácido galacturónico mediante enlaces glicosídicos α-1,4, y de acuerdo al grado de metoxilación se pueden denominar pectinas de elevado metoxilo, las parcialmente hidrolizadas denominadas pectinas de bajo metoxilo y las totalmente hidrolizadas denominadas ácidos pécticos, lo que explica que las pectinas pueden proporcionar superficies cargadas que regulan el pH y el balance iónico formando geles en un amplio rango de pH y en presencia de azúcar. Las pectinas se diferencian de las hemicelulosas en su alto contenido en ácido galacturónico y sus propiedades más importantes en los seres humanos pueden resumirse de la forma siguiente:

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• Absorbentes de agua. • Absorbente intestinal. • Previene el cáncer de colon rectal. • Retardan el vaciamiento gástrico. • Proporcionan un sustrato fermentable para las bacterias del colon al producir gas y ácidos grasos de cadena corta. • Fijan los ácidos biliares y aumenta la excreción. • Reducen la concentración plasmática de colesterol. • Mejoran la tolerancia de los diabéticos a la glucosa.

Quitina y quitosano La quitina constituye el caparazón duro (exoesqueleto) de los artrópodos como los arácnidos, crustáceos (cangrejos, langostinos, camarones, etc.), insectos (pulgas, cucarachas, etc.) y las paredes celulares de los hongos y algunas algas. Los exoesqueletos quitinosos de los artrópodos suelen contener entre 25 y 30% de quitina, la cual, en la mayoría de las especies, se encuentra formando complejos, posiblemente de tipo covalente, con una cantidad igual o menor de proteínas. Además, la proporción de quitina en diferentes partes de la cutícula varía con respecto a la dureza de esta parte específica: las secciones más duras suelen contener porciones menores de quitina y un contenido mayor de sales inorgánicas, principalmente carbonato de calcio o proteína entrecruzada. Se ha estimado que cada año se biosintetizan unas 109 toneladas de quitina, siendo el polisacárido más abundante, después de la celulosa. Albert Hofmann fue la primera persona en elucidar la estructura de la quitina, quién dedujo que la quitina es un polisacáridos compuesto de unidades de N-acetilglucosamina (exactamente, unidades de N-acetamido-2-desoxi-β-D-glucopiranosilos) unidas entre sí mediante enlaces glicosídicos β-1,4, de la misma forma que la celulosa, lo que permite incrementar la capacidad de los enlaces puente de hidrógeno con las otras unidades de quitina adyacentes, dándole al material una mayor resistencia que la celulosa.

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Química Orgánica III

éster metílico enlace hidrolizable
COOCH3 O OH O OH O
O

OH

COOCH3 O OH OH O OH

OH O

OH O COOCH3

O COOCH3

Pectina - CH3OH pectin esterasa + H 2O
COOCH3 O OH O OH O
O

enlace α-glicosído enlace hidrolizable

OH

COOH O OH OH O OH

OH O

OH O COOH

O COOCH3

Pectinas con bajo grado de metoxilación pectin esterasa - CH3OH + H O 2
COOH O OH O OH O
O

OH

COOH O OH OH O OH

OH O

OH O COOH

O COOH

Ácido péctico (ácido poligalacturónico)
Figura N° 5.24. Distintos tipos de pectinas obtenidos por hidrólisis parcial o total de las pectinas con elevado grado de metoxilación6

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H H CH2OH O HO O H H CH3 C NH H O H CH2OH O HO O H H CH3 C O NH H H C CH3 H O HO H NH H O H O CH2OH H O O HO H H CH3 C NH H O H CH2OH H O O

Figura N° 5.25. Quitina

El quitosano se obtiene a nivel industrial por un proceso de desacetilación de la quitina, por una hidrólisis alcalina, para producir un polímero de naturaleza catiónica cuyas unidades son de 2-amino-2-desoxi-β-D-glucopiranosidos.

H H CH2OH O HO O H H NH2 H H H CH2OH O HO O H H NH2 H H O HO H NH2 H H O CH2OH H O O HO H H NH2 H H CH2OH H O O

Figura N° 5.26. Quitosano

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Química Orgánica III

Esquema para producir quitosano a partir de conchas de crustáceos (fuente de quitina).

Figura N° 5.27. Extracción del quitosano a partir de las cáscaras de los cangrejos7

Debido a la gran versatilidad que tiene el quitosano, se conocen muchas áreas en donde puede ser utilizado para diversos fines, desde la biomedicina hasta en productos de cosmética como se enumeran a continuación8, 9: • Biomedicina y farmacia: Sus mayores usos han sido en la elaboración de membranas de hemodiálisis, suturas biodegradables, agentes cicatrizantes en quemaduras, liberadores de fármacos como la insulina, transporte de agentes anticancerígenos y paralizadores de hemorragias. El quitosano permite reducir de forma efectiva la absorción de grasa de la dieta, reducir la presión sanguínea y disminuir los niveles de colesterol sérico. Esto se produce gracias a un mecanismo de formación de enlaces iónicos con los que se fija a diferentes tipos de aniones tales como ácidos grasos libres, y a su capacidad de formar micelas con el colesterol. • Agricultura: son muchísimas las aplicaciones en este campo que se han venido desarrollando. Entre las más comunes tenemos: - Recubrimiento de semillas con películas de quitosano para su conservación durante el almacenamiento. - Recubrimiento de frutas, tomates, pepinos, calabazas, disminuyendo las tazas de respiración y retrasando así el proceso de maduración.
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- Sistemas liberadores de fertilizantes. - Agente bactericida y fungicida para la protección de plántulas (inicio de las plantaciones). Agente antimicrobiano: En lo que respecta a la actividad antimicrobiana del quitosano, su espectro de actuación es amplio, afectando a bacterias, mohos y levaduras. Aunque su actividad antimicrobiana depende de diversos factores que pueden limitar su eficacia, los estudios demuestran que se puede considerar un compuesto interesante para su utilización como conservante en alimentos, con un potencial considerable para mejorar la calidad y seguridad de los mismos. Los mohos y levaduras son el grupo más sensible al quitosano, seguidos de las bacterias Gram-positivas y las Gram-negativas. Aditivo: Por sus propiedades espesantes, gelificantes, y emulsificantes, el quitosano y sus derivados pueden ser considerados mejoradores de la textura de los alimentos, ya que fijan agua y grasa. También pueden ser utilizados como estabilizantes del color, o como agentes floculantes, utilizándose para la clarificación de bebidas (vinos, zumos, etc.). Tratamiento de aguas: Coagulante primario para aguas residuales de alta turbidez y alta alcalinidad, floculante para la remoción de partículas coloidales sólidas y aceites de pescado. Algunos copolímeros de injerto del quitosano muestran alta efectividad para remover metales pesados, especialmente (Hg, Cd, Pb, Ag y Ni), floculantes coagulantes y precipitantes de proteínas, aminoácidos, tintes, colorantes, aceites y pesticidas. Cosméticos: Es amplia la aplicación del quitosano en este campo. Se mencionan tres de las más conocidas:

- Fabricación de cápsulas para adelgazar, denominadas “atrapagrasas”. Quizás sea la aplicación más extensamente aprovechada del quitosano (Outfat es solo una de las marcas más conocidas). - Aditivo bactericida en jabones, champúes, cremas de afeitar, cremas para la piel, pasta dental, etc. - Agente hidratante para la piel, debido a que sus geles pueden suministrar agua y evitar la resequedad. Además, el quitosano forma una película que ayuda a dosificar otros principios activos. • Biosensores: son numerosas las aplicaciones del quitosano en este campo, especialmente como soporte para la inmovilización de enzimas sensibles a un sustrato específico. Algunos ejemplos son: - Sensor para glucosa en sangre humana, basado en la inmovilización de la enzima glucosa oxidasa sobre quitosano, usando adicionalmente Azul de Prusia. - Sensor para la detección de fenoles en aguas de desecho en plantas industriales, basado en la inmovilización de la enzima tirosinasa. - Sensores basados en la inmovilización de nanopartículas espacialmente ordenadas.
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Química Orgánica III

Figura N° 5.28. Mapa mental sobre el tema carbohidratos.

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QUÍMICA TECNOLÓGICA
LA CELULOSA Y LA CONTAMINACIÓN10
En la industria del blanqueo de la celulosa se utilizó durante décadas el cloro elemental. Cuando los organismos encargados de controlar el impacto al medio ambiente encontraron que este método generaba altas cantidades de dioxinas y contaminaba las aguas de los ríos y lagos cercanos a estas industrias, se buscaron nuevas alternativas de blanqueo y se comenzaron a definir las normas y exigencias que se deberían comenzar a cumplir. En la búsqueda de nuevas técnicas de blanqueo se propusieron dos métodos. Por un lado, el TCF (Totally Chlorine Free) y por el otro, el ECF (Elementary Chlorine Free). Dado que ninguno de estos métodos utiliza el cloro elemental en el proceso de blanqueo, se espera que la emisión de dioxinas y furanos sea indetectable. Algunas empresas que utilizan la tecnología ECF hacen un tratamiento terciario que sólo remueve compuestos organoclorados y metales pesados hasta cierto porcentaje y no es posible recuperar toda el agua. No es cierto que estas industrias de la celulosa cuenten con la mejor tecnología para el tratamiento de efluentes líquidos. Una mejor alternativa sería la tecnología TCF. Una tecnología más eficiente que las anteriores se basa en el uso de la ósmosis inversa, con el uso de membranas permeables: cada una actúa como filtro que sólo deja pasar el agua, reteniendo los sólidos suspendidos y las sustancias que no fueron capturadas en la etapa anterior. Evita utilizar enormes volúmenes de agua, pues permite reutilizarla y así evitar las descargas que hacen las celulosas. Con esta tecnología no hay descargas de efluentes, pues es un sistema de emisión de efluentes líquidos denominado “cero descarga”.

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Química Orgánica III

Equipo de ósmosis inversa para el tratamiento de efluentes de la industria química.11

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QUÍMICA Y SALUD
PERSPECTIVAS QUÍMICAS DEL PERÚ: UN EDULCORANTE VEGETAL Y NATURAL12
El Yacón, smallanthus sonchifolius (Poepp. & Endl.) H. Robinson (1978), una planta oriunda de América Central y del Sur (Perú y Bolivia). Al contrario de otras plantas, que almacenan los carbohidratos en forma de almidón, el Yacón lo hace en forma de inulina u oligofructosa, conocida como alimento de la flora intestinal (función prebiótica), lo cual es favorable para las personas que sufren de diabetes. Sus usos más recomendados son: efectivo antidiabético, por su activa potencia hipoglicémica para reducir el nivel de azúcar en la sangre; reduce la cantidad de colesterol y triglicéridos (contra la arteriosclerosis), mejora la asimilación del calcio, aporta bajo contenido calórico, los azúcares presentes no son carcinogénicos, etc.

HOCH2
H H

O HO H

O CH2 H O

O H OH

CH OH
2

H

H OH H HO

OH O H

HOCH2
H

HO H HO H CH2OH CH2 O
n

OH O H

˜ 35

HOCH2
H

OH

Estructura de la Inulina

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Química Orgánica III

Las raíces del YACÓN concentran grandes cantidades de inulina, polímero formado por unidades de fructosa, que no es metabolizado por el organismo humano y cuyo consumo es recomendado para personas que padecen diabetes, así como para aquellas que no desean engordar. En los últimos tiempos el YACÓN ha adquirido gran importancia para la industria alimentaria y medicinal, pues es una de las pocas plantas de las que se puede obtener cantidades industriales de inulina, la cual puede reemplazar a la sacarosa, presente en el azúcar de mesa y que afecta la salud humana al producir diabetes, enfermedad considerada un flagelo para la humanidad.

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QUÍMICA Y MEDIO AMBIENTE
LA REGLA DE LAS “3 R”13
En la mayoría de los países industrializados existe una legislación basada en las “3 R”: reducir, reutilizar, reciclar. Esta regla versa sobre las diversas actividades de los sectores: industrial, farmaceútica, metalúrgico, petrolero y otras actividades del hombre. El ideal es reducir significativamente las cantidades en la fuente, sobre todo tratándose de sustancias peligrosas, como es el caso, por ejemplo, de los clorofluorcarbonos (CFC), devastadores de la capa de ozono, y que han sido gradualmente retirados del mercado. El aluminio, el PET, el papel, cartón y los plásticos se reciclan. Sin embargo, una cantidad de desechos escapan a las 3 R. En efecto, en estos casos, su eliminación exige la incineración, tan polémica por la contaminación del aire. La disposición final en vertederos y las descargas en el sistema de alcantarilla que se tolera cada vez menos, por los graves problemas ambientales que están generando. La aplicación de la regla de las tres R nos lleva a establecer las siguientes normas dentro de una cultura ambiental: • Reducir es lo primero que debemos tratar de hacer porque es la mejor forma de prevenir y no curar. Esto quiere decir que hay que EVITAR generar residuos innecesarios, para lo cual se sugiere tener en cuenta las siguientes consideraciones: - Comprar siempre productos con menor cantidad de empaque. - Evitar comprar cosas que contengan sustancias de mucho impacto ambiental y, de ser necesarias, asegurarse de comprar lo estrictamente necesario. - Procurar no desperdiciar los alimentos. - No comprar productos descartables que son el enemigo número uno del medio ambiente. - Tener cuidado al utilizar productos contaminantes para no derramar o desperdiciar.

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Química Orgánica III

• Reutilizar es tratar de darle algún uso a los residuos antes de tirarlos. Por ejemplo, imprimir los borradores a la inversa de papeles ya usados, reutilizar las botellas para otros fines, etc. • Reciclar es una actividad que desarrollan muchas empresas y personas, consiste en rescatar los residuos para volver a utilizarlos. Del papel y cartón, se puede recuperar cerca del 40% a través del reciclaje, si no están revueltos con otros residuos que los mojen o manchen. Existen materiales que pueden ser reciclados, es decir, vueltos a utilizar como materias primas en procesos productivos diversos. Tal es el caso de la madera, el vidrio, varios metales, etc. Debería establecerse una cultura ambiental en relación a la desagregación de los desechos sólidos generados antropogénicamente. Pero también existe la posibilidad de “reciclar” ciertos residuos utilizando el ciclo biológico de la materia. Se trata de los orgánicos (restos de comida, cáscara de frutas, etc.), que pueden emplearse para la fabricación de composite. ¿Qué es esto? Un fertilizante natural que aprovecha los nutrientes de nuestros residuos para convertirlos en alimento para microrganismos descomponedores e indirectamente para las plantas.

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PROBLEMAS
EJERCICIO 1
Escribir una parte de la estructura de la quitina y quitosano. ¿Cuáles son las aplicaciones más importantes del quitosano?

EJERCICIO 2
La goma de algarrobo, llamada también goma garrofín, es un polisacárido que proporciona capacidad espesante con un bajo costo a numerosos productos alimenticios. Es usada muy frecuentemente en combinación con otras gomas, como ocurre con los helados, en los que se combina con CMC, carragenanos y xantanos.
H H OH O H O OH H H OH H H H O H O CH2OH H OH OH H CH2OH OH

A
O
H 2C H

H H OH H

B
O

C
O

Determinar las proyecciones de Fischer A, B y C. Identifique qué tipo de enlaces glicosídicos está presente entre A y B y entre B y C.

EJERCICIO 3
Una aldopentosa desconocida A se somete a una serie de reacciones químicas para dilucidar su estructura: a) La degradación de Ruff convierte A en una aldosa, la cual se identifica como la D-treosa. La D-treosa es una aldotetrosa, que con HNO3 (conc.) forma un ácido aldárico óptimamente activo. b) La síntesis de Kiliani-Fischer a partir de A produce las aldohexosas B y C. c) Al tratar B con HNO3 (conc.) resulta un ácido aldárico D ópticamente activo; mientras que, C produce un ácido aldarico E óptimamente inactivo. Con esta información proponga estructuras desde A hasta E.
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Química Orgánica III

EJERCICIO 4
El suero de leche de vaca o leche materna contiene entre 4-5% de un disacárido llamado azúcar de leche, que hidroliza en medio ácido o por acción de la enzima β-galactosidasa. Este disacárido es un sólido cristalino, fácilmente soluble en agua, con un débil sabor dulce, 5 veces menos dulce que la sacarosa y de fuerte acción reductora. Industrialmente se obtiene del suero de la leche, como producto secundario en la fabricación de mantequillas y quesos. Se utiliza como excipiente en farmacia, en productos dietéticos, para preparar caldos de cultivo en industrias de fermentación (antibióticos) y el anómero b de este disacárido se utiliza en la preparación de cremas, ya que limita el crecimiento de cristales de agua (hielo). En relación al disacárido implicado: • Representar la estructura en proyección de Haworth. • Asignar el nombre sistemático.

EJERCICIO 5
Redactar brevemente una composición sobre el carbohidrato representado: Fuente natural, propiedades, aplicaciones, etc.

Carbohidrato14.

381

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

EJERCICIO 6
Dos azúcares A y B, forman la misma ozasona, la cual es idéntica a la que produce la D-tagatosa. La reducción de A con NaBH4, genera el producto C, ópticamente activo. Mientras que, la reducción de B con NaBH4, genera el producto D, ópticamente inactivo. Identificar las estructuras de A, B, C y D, escriba las reacciones que las involucran y que justifican las estructuras.

CH2 OH O HO H HO H H OH CH2 OH D-tagatosa

EJERCICIO 7
La sacarosa es un disacárido no reductor cuyo nombre sistemático es el α-Dglucopiranosil-β-D-fructofuranósido. Desarrollar el mecanismo de hidrólisis en medio ácido.

SUGERENCIAS DE SOLUCIÓN
SOLUCIÓN 1
El quitosano y sus derivados tienen aplicaciones en el sector de la alimentación, incluyendo entre otras la formación de películas biodegradables, conservación de alimentos frente al deterioro microbiano, recuperación de sólidos a partir de residuos procedentes del procesado de alimentos, purificación de agua, clarificación de zumos de frutas y obtención de productos alimenticios de valor añadido. Otras posibles aplicaciones del quitosano en alimentos para consumo humano son como agente espesante, estabilizante, espumante, ligante y emulsificante.

382

Química Orgánica III

CH2 OH H OH O H NH2
Quitosano

CH2 OH H H OH O H CH3 O
Quitina

H

O O H H

O O H H NH

SOLUCIÓN 2
H

H H HO HO O H

OH H CH2OH OH

O OH H H OH CH2OH

CH2OH HO H H OH H OH OH H OH

H
α-D-

H HO HO H

D- galactosa

CH2OH H HO H H
β-D-manopiranosa (B)

H

H H OH O OH

H OH

O OH OH H

OH OH H H CH2OH

β-D-manopiranosa (C)

383

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

H

O H H OH OH CH2OH

H

O H H OH OH CH2OH

HO HO H H

HO HO H H

D- manosa

D-manosa

Enlace glicosídico entre A y B: α -1,6 Enlace glicosídico entre B y C: β -1,4

SOLUCIÓN 3

H H C HO HO OH CH2 OH Síntesis Kiliani-Fischer O HO HO H

O OH

H HO HO HO H

O

OH CH2OH

+

OH CH2OH

A
HNO3 / Δ

C

B
HNO3 / Δ

COOH OH Plano HO HO H

COOH HO HO HO H

OH COOH

OH COOH

E
ópticamente inactivo

D
ópticamente activo

384

Química Orgánica III

H C HO HO

O

H Degradación HO Ruff C

O HNO3 / Δ OH CH2 OH HO

COOH OH COOH Ácido aldárico activo

OH CH2 OH

A
SOLUCIÓN 4

D- treosa

D-Glucosa CH2OH H CH2OH HO OH H H OH D-Galactosa O H H H OH O H H OH OH

O

H

4 – O-(β- D - galactopiranosil)-D-glucopiranosa

SOLUCIÓN 5
La amilopectina es un polímero ramificado insoluble en agua, constituye aproximadamente el 80% del almidón. La amilopectina está constituida por unas 1000 unidades de α-D-glucopiranosa. Además de las uniones (α1 4), contiene uniones (α-1 6). Las uniones (α-1 6) están regularmente espaciadas (cada 25-30 unidades de glucosa), y son los puntos por donde se ramifica la estructura. Cada rama contiene únicamente uniones (α1 4).

SOLUCIÓN 6
Si los azúcares forman la misma osazona, se diferencian sólo en los dos primeros carbonos.

385

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

• Formación de las osazonas
CHO HO HO H O H H OH CH N NH

CH2 OH D-tagatosa CHO H HO HO H OH H H OH HO HO H

N NH H H OH CH2 OH

CH2 OH azúcar 1 CHO HO HO HO H H H H OH CH2 OH azúcar 2

La reducción del azúcar 2 produce un alditol, ópticamente activo (C), por tanto, se deduce que se trata del azúcar A. La reducción del azúcar 1 produce un alditol ópticamente inactivo (D), por tanto, se deduce que se trata del azúcar B. Las reacciones implicadas son: • Formación del aditol ópticamente activo
CHO HO HO HO H H H H OH CH2 OH Azúcar 1 (A) NaBH4 HO HO HO H CH2OH H H H OH CH2 OH Ópticamente activo (C)

386

Química Orgánica III

• Formación del aditol ópticamente inactivo
CHO H HO HO H OH H H OH CH2 OH Azúcar 2 (B) NaBH4 H HO HO H CH2OH OH H H OH CH2 OH Ópticamente inactivo(D)

Plano

SOLUCIÓN 7
Veamos el mecanismo de hidrólisis ácida de la sacarosa. Se trata de la hidrólisis de un cetal, respecto a la fructosa o un acetal respecto a la glucosa.
CH2 OH O H H OH H H HO CH2 H OH O H HO H O CH2 H H OH HO CH2 CH2OH H H H OH O HO H CH2OH OH O H O
+
H

H HO

HO

+H

+

H

OH
CH2 H H H OH OH OH O H O
+

OH

HO H

H
H

CH2 HO H H

OH O +

HO CH2 H

HO CH2 O H HO H OH H

HO H CH2OH OH

+

H

O H HO H

OH CH2OH

OH

H HO

CH2 HO H H H

OH O + H

+ OH2

-H

+

H HO

CH2 HO H H H

OH O OH

OH

OH

387

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

3
in Kil

2
Ruff
O OH H OH OH CH 2 OH

4 5 6
á

fo he rma m ci ó ia n ce d áci ta e do l al d óni co

i -F i sc
H

al d ci do

ári co
na
i c za ió n

H HO H H

he r

Fotosíntesis

1

reacción con

9 10

tol l

8

is

er m o

11

Ruleta rusa sobre carbohidratos: Identifique los reactivos y/o condiciones que identifican a los rótulos desde el 1 hasta el 11.

388

C2H5OH / H

7

zo osa

ens

+

Química Orgánica III

CRUCIORGÁNICA
Completar el crucigrama sobre temas relacionados con los carbohidratos. Tenga en cuenta que si la respuesta requiere de dos o más palabras las debe escribir separadas por un guión, por ejemplo: adición nucleofílica, tendría que escribirlo como adición-nucleofílica.

1

2

3

4

5 6 7 8 9 10

11 12 13

14 15 18 16 17

19 20 21

389

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll. Pistas horizontales Grupo de heteropolisacáridos de xilosa con proporciones variables de arabinosa y menores cantidades de ácido glucurónico y hexosas, que siempre se encuentra asociado a la celulosa en los árboles. Monosacárido epímero de la D-glucosa en C2. Fibra celulósica conocida como celulosa regenerada, que se obtiene a partir del xantato de celulosa. Grupo de carbohidratos a la que pertenece la sacarosa, lactosa y maltosa. 6. 2. Pistas verticales Carbohidratos formados hasta por 8 unidades de monosacárido. Constituye entre 75-80% del almidón. Es un polisacárido ramificado que por hidrólisis sólo produce maltosa y/o glucosa. Polisacárido derivado de la celulosa que se encuentra en el exoesqueleto de los cangrejos, langostinos, camarones, pulgas y cucarachas. Equilibrio anomérico de las estructuras hemiacetálicas de los carbohidratos. Polisacárido derivado de la celulosa denominado también algodón de pólvora, formado por la reacción del algodón con una mezcla de ácido nítrico y ácido sulfúrico.

1.

4.

3.

5.

8.

7.

Polisacáridos semejantes a la amilopectina, con la diferencia que las cadenas están formadas por enlaces glicosídicos α-1,6, prin10. cipalmente, y en forma esporádica aparecen las cadenas laterales con enlaces α-1,2 o α-1,3. Monosacárido denominado también levu13. losa y que es 1,8 veces más dulce que el azúcar. 14. Nombre de la familia de carbohidratos que son polihidroxialdehídos.

9.

Es un polisacárido compuesto, principalmente, de una cadena lineal de moléculas 11. de ácido D-galacturónico. Es muy abundante en los frutos como la granadilla, maracuyá, naranja, limón, membrillo. 12. Azúcar no reductor, formado por una unidad de D-glucosa y otra de D-fructosa.

Polímero de la 2-amino-2-desoxiglucopiranosa, unido mediante enlaces glicosídicos 15. β-1,4 de múltiples aplicaciones en medicina, tratamiento de eluentes, cosmética, etc. 16. Derivado celulósico polianiónico utilizado como espesante en la industria.

Constituye entre 20-25% del almidón y es 14. un polímero lineal de D-glucosa unidos mediante enlaces glicosídicos α-1,4. Se extrae de la planta del clavo de olor (Eugenia caryophillata Thumb) y se utiliza como especia en repostería, por su aroma agradable.

17.

Polisacárido de reserva alimenticia predominante de las plantas y proporciona entre 18. el 70-80% de las calorías consumidas por los humanos de todo el mundo. Disacárido formado por la unión de dos 19. unidades de D-glucosa, mediante enlaces glicosídicos α-1,4. 20. 21. Disacárido denominado también azúcar de leche Monosacárido epímero en C4 de la D-glucosa.

19. Carbohidrato que es polihidroxicetona.

390

Química Orgánica III

SOLUCIÓN
1

H

E

M

I

C

E

L

U

L

2

O L

S

A

S

3

M A

N

O

S

4

A

M S C O S A
6

5

R

A

Y

O

N

-

V

I G

I Q L O
8

7

D

I

S

A

C

A

R

I

D

O S

S

U I O S T I N M

P E C T I N A

9

N I T R

10

D E

X

T

R

A N C

U T A R R O T

11 12

P
13

A F R I D O S N O
18 14

S

E C T I N S A S

U

C

T

O

S

A

O C E L
15

A C A R I T O S A

A L

D

O

S

A
16

Q U L O S

M A L M I L D O N

C M

17

C

I O

E T O S

19

M A

L

T

O S

S

A

N

20

L A

C

T

O

S

A
21

G A

L

A

C

T

O

S

A

A

391

Jorge L. Breña O., Enrique F. Neira M. & Cristina Viza Ll.

NOTAS
1

http://chem.ch.huji.ac.il/history/tafel.html Figura tomada de: http://es.wikipedia.org/wiki/Celulosa Imagen tomada de: http://www.telecable.es/personales/albatros1/quimica/industria/obtecelu.jpg Citado el 22 de abril de 2009. Disponible en: http://www.quiminet.com.mx/ Imagen tomada de: http://organica1.org/teoria1411/23_files/frame.htm Fuente: Primo Yúfera. Imagen tomada de: http://www.revistadelaofil.org/Images/Articulos/1423342figura2.gif Citado el 22 de abril de 2009. disponible en: http://www.alimentatec.com/ Citado el 22 de abril de 2009. disponible en: http://www.firp.ula.ve/archivos/material_web_4xx/06_ AQ_Larez.pdf http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/c/c3/Cellulose_strand.jpg http://img.directindustry.es/images_di/photo-g/filtro-de-osmosis-inversa-380366.jpg Figura tomada de: http://www.lamolina.edu.pe/Investigacion/programa/yacon/Yacon.htm http://www.larodadeandalucia.es/opencms/opencms/laroda/actualidad/generales/noticia_0042. html Tomado de: http://www.qmc.ufsc.br/~minatti/aulas/qmc5225/aula_20_organica_sacarideos_nucleotideos/ sld035.htm

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

392

Química Orgánica III

Glosario de términos

Absorbancia Logaritmo decimal de la inversa de la transmitancia. Acetal Derivado de cetona o aldehído, cuyo grupo carbonilo se ha reemplazado por dos grupos alcoxi. Amida Derivado de ácido carboxílico. Amonólisis de éster Ruptura de un éster por amoníaco para dar amida y alcohol. Aldehído Compuesto que tiene grupo carbonilo enlazado a un grupo alquilo y a un átomo de hidrógeno. Carbohidrato Compuestos pohidroxi cetonas o aldehídos, de fórmula Cn(H2O)n. Cetal Acetal de una cetona. Cetona Compuesto que tiene grupo carbonilo enlazado a dos grupos alquilo. Cromóforo Causante de absorción UV-visible.

Epímeros Azúcares diasteromericos que se diferencian en la configuración de un átomo de carbono quiral. Enlace intramolecular Enlace que se forma con átomos de una misma molécula. Enlace intermolecular Enlace que se forma con átomos de moléculas diferentes correspondientes al mismo compuesto. Espectrofotómetro Instrumento óptico para lectura de espectros. Fehling, reacción Oxidación de aldehídos con tartrato de sodio y potasio y sulfato de cobre (II). Grupo carbonilo Es el grupo funcional C = O. Hidroquinona Es el 1,4-bencenodiol. Jabón Sal de ácido graso con metal alcalino. Lactama Amida cíclico.

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Lactona Éster cíclico. Nitrilo Compuesto que tiene el grupo ciano. Oligosacárido Carbohidrato que al hidrolizarse produce más de dos unidades de manosacáridos, pero menos que las correspondientes a polisacáridos. Reacción de Tollens Ensayo positivo para aldehídos que genera un espejo de plata.

Reimer-Tienmann, reacción Sintetiza o-salicilaldehído, desde fenol. Saponificación Hidrólisis de un éster, promovida por bases para dar alcohol y sal. Visible Radiación electromagnética con longitudes de onda entre 200 a 750 nm. Wolff-Kishner, reducción Reducción que convierte el carbonilo en metileno (con KOH e hidracina).

394

Química Orgánica III

Referencias bibliográficas

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399

Este libro se terminó de imprimir en el mes de febrero de 2012 en la imprenta de la Editorial Universitaria de la Universidad Nacional de Ingeniería

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