FARMACOCINETICA DE LOS

ANTITUBERCULOSOS EN SNC
Franz Kovy Arteaga Livias MR1 Enfermedades Infecciosas y Tropicales

INTRODUCCIN
El espacio intracraneal e intraespinal consiste en muchos compartimentos; inclusos en un mismo compartimento se pueden observar grandes diferencias en las concentracin de los medicamentos: por ejemplo los espacios ventricular, cisternal y raqudeo del LCR. Datos de la farmacocintica de las drogas en el SNC y sus mltiples compartimentos aun permanecen incompletos.

BARRERA HEMATO-ENCEFALICA
Paul Ehrlich, finales del S. XIX. La base anatomica de la BHE es el endotelio cerebrovascular asociado a uniones estrechas. Entre la aracnoides y la duramadre, muchas capas de celulas estan ligadas a uniones estrechas y hendiduras estrechas y cubiertas por una membrana basal incompleta. Existen pequeas areas del cerebro que no contienen estas uniones, y que permiten el paso de sustancias sin algun limitante. Corresponde a una proporcion de 1/5000 del total de superficie capilar.

INTERCAMBIO DE MEDICAMENTOS ENTRE LA

SANGRE Y LOS COMPARTIMIENTOS DEL SNC

Dentro del espacio intrarraqudeo, existen distintos compartimentos cuyas concentraciones difieren del resto. Las concentraciones mayores se producen en la zona lumbar posterior a infusin IV. El tiempo de eliminacin es mayor en zona lumbar que ventricular. No existen barreras para la difusin entre el espacio tisular y el LCR. El equilibrio entre produccin y degradacin de LCR difiere del de los modelos animales.

Las concentraciones en el tejido cerebral difieren de las del espacio intersticial y del LCR, as como varan segn el mtodo de medicin. En ausencia de transporte activo la reabsorcin de LCR es mayor que la produccin en aproximadamente 20-30 ml/h, lo cual se correlaciona con las drogas para el SNC. Adems de las condiciones del hospedero, la concentracin de la droga en LCR depende de las propiedades psicoquimicas de la droga.

Intravenous injection of a small hydrophilic compound moderately entering the CNS. Shown are semilogarithmic concentration-versus-time curves of fosfomycin in serum (open circles) and ventricular CSF (filled circles) after the intravenous application of 10 g. The concentrations in CSF lagged behind those in serum, and the elimination half-life in CSF was considerably longer than that in serum, suggesting that the drug was eliminated mainly by bulk flow.

Double-logarithmic hysteresis loops illustrating the CSF-to-serum concentration ratios of the relatively hydrophilic ciprofloxacin over 24 h after intravenous infusion of 200 mg. The concentration ratio increased with the interval between infusion and CSF and serum sampling in three patients (open squares, closed squares, and closed triangles). Please note that this ratio can attain almost any value depending on the interval between infusion and measurement.

AUSENCIA DE INFLAMACIN
La concentracin medida en ausencia de inflamacin representa la mnima concentracin que puede ser encontrada tempranamente en el curso de una infeccin. El ingreso de los medicamentos esta determinado por los factores: tamao molecular, liposolubilidad, union a proteinas, transporte activo.

Tamao molecular, el coeficeinte de difusion es inversamente proporcional al radio hidrodinamico del componente, el cual es proporcional a la razi cuadrada de la masa molecular.

Lipofilicidad, a mayor presencia de esta caracetristica, mayor es la penetracion de la BHE. Ademas penetran las moleculas no ionizadas mas facilemente que las ionizadas. Union a proteinas plasmaticas, puesto que las proteinas plasmaticas penteran la BHE en una proprocion muy limitada, los medicamentos que se unen a ellas no tienden a producior niveles adecuados en LCR. Transporte activo, la glicoproteina P, juega un rol muy importante dentro de esta caracteristica.

Inhibition of the efflux pump by probenecid increases the CSF concentrations by a factor of 3 to 15.

PRESENCIA DE INFLAMACIN MENNGEA

En presencia de meningitis, las uniones celulares son abiertas en multiples zonas de la BHE, partcularmente en las venulas. Durante la inflamacion meningea las tasas de recambio de LCR disminuyen en gran sobremanera. La actividad de la glicoproteinas P es inhibida por la presencia de citoquinas proinflamatorias. Estos tres mecanismos son lo que facilitan que ciertos medicamentos penetren la BHE en cantidades que normalmente no harian.

ANTIMICOBACTERIANOS DE PRIMERA LNEA

Isoniacida: La INH es un frmaco sinttico introducido en teraputica en 1952. Los miembros del complejo tuberculoso son generalmente muy sensibles a la INH. Es un profrmaco que requiere una activacin in vivo que producir un potente derivado, capaz de oxidar o acilar grupos proteicos, que finalmente actuar en la sntesis de los cidos miclicos de la pared de M. tuberculosis. Es moderadamente lipofilico, ademas de pequeo, lo cual facilita su penetracion en SNC. Alcanza valores del 20% de la concentracion serica y se eleva aun mas en presencia de inflamacion.

Rifampicina, es un antimicrobiano semisinttico introducido en teraputica en el ao 1967. Es un potente inhibidor de la sntesis de ARN mensajero (ARNm). Adems de un efecto bactericida sobre las clulas de M. tuberculosis metablicamente activas, la RIF tambin posee una excelente accin esterilizante de las bacterias en estado de latencia. Su tasa de unin a protenas plasmticas es de 80% lo cual hace que una pequea concentracin ingrese al SNC, pero alcanza concentraciones terapeuticas en meninges inflamadas, hasta 50%.

Pirazinamida: La PZA es un derivado sinttico de la nicotinamida. La PZA es un profrmaco que es convertido a su forma activa, el cido piracinoico, por la enzima micobacteriana piracinamidasa. Posee un potente efecto esterilizante sobre los bacilos tuberculosos latentes en el interior de los macrfagos. Son moleculas pequeas y muy lipofilicas, lo cual favorece su ingreso al SNC, alcanzando buenas concentraciones.

Etambutol: El ETB, es un producto ismero dextrgiro derivado de la etilendiamina. Es activo frente a M. tuberculosis, aunque esta actividad requiere el crecimiento activo de las clulas susceptibles. El ETB inhibe de forma especfica la biosntesis de la pared micobacteriana. Tiene carcter hidrofilico por lo cual no penetra bien la BHE, aun con meninges inflamadas, sin llegar a alcanzar concentraciones terapeuticas.

La estreptomicina es un antibitico aminoglucsido que interfiere en la sntesis proteica bloqueando la traduccin del ARNm tanto en su inicio como en la incorporacin de nuevos aminocidos a la cadena polipeptdica. Es bactericida en medio alcalino, extracelular. Es de carcter hidrofilico, pero puede penetrar la BHE en casos de meninges inflamadas, alcanzando adecuadas concentraciones.

GRACIAS