Candida y Aspergillus

Las especies del genero Candida conforman el grupo mas importante de hongos patogenos oportunistas. Las especies incluidas en este genero constituyen la cuarta causa mas frecuente de infecciones nosocomiales septicemicas y superan a cualquier patogeno gramnegativo individual. Entre 1980 y la actualidad, la frecuencia de IS por Candida se han incrementado a un ritmo constante en hospitales de cualquier tamano y en todos los grupos de edades. Se han descrito ms de 100 especies del gnero Candida, aunque tan slo un pequeo nmero de ellas se ha implicado en infecciones clnicas.

C. albicans es la especie aislada con una mayor frecuencia a partir de muestras clnicas y generalmente representa entre un 90% y un 100% de las cepas aisladas de muestras de mucosa, y entre un 50% y 70% de las cepas procedentes de pacientes con IS.
Alrededor de un 95% de estas ltimas corresponde a cuatro especies: C. albicans, C. glabrata, C. parapsiloss y C. tropicalis. De ellas, C. glabrata es la nica especie que se considera emergente como causa de IS, debido, en parte, a su resistencia intrnseca y adquirida a los azoles y otros antifngicos empleados de forma frecuente.

El 5% restante de IS por Candida engloba entre 12 y 14 especies diferentes, como C. krusei, C. lusitaniae, C. dubliniensis y C. rugosa

Todas las especies del gnero Candida se desarrollan como clulas levaduriformes valadas (3 a 5 um) que forman yemas o blastoconidias. Con excepcin de C. glabrata, las especies producen tambin seudohifas e hifas verdaderas.

Blastoconidias y seudohifas de Candida tropicalis (tincin de Gram, aumento xlOOO).

C. albicans genera tubos germinales y clamidoconidias terminales de pared gruesa.

Candida albicans, morfologa microscpica en agar de harina de maz.

C. glabrata, carece de la capacidad de originar seudohifas, tubos germinales o hitas verdaderas en la mayora de las condiciones. En los cortes histolgicos, las especies de Candida se tien dbilmente con hematoxilina-eosina (H-E) e intensamente con las tinciones de cido perydico de Schiff (PAS), metenamina argntica de Gomori (GMS) y Gridley. En condiciones in vitro, casi todas las especies de este gnero dan lugar a colonias lisas en forma de domo de color blanco a crema. C. albicans y otras especies pueden sufrir modificaciones fenotpicas. La frecuencia del fenmeno de cambio fenotpico es excesivamente alta para deberse a mutaciones gnicas y demasiado baja para serlo a conversiones en masa en las que la totalidad de la poblacin modificara su fenotipo como respuesta a seales ambientales.

Las especies del gnero Candida colonizan el ser humano y otros animales de sangre caliente. El lugar primario de colonizacin es el tubo digestivo desde la cavidad bucal hasta el recto. Tambin se desarrollan como comensales en la vagina y la uretra, la piel, y bajo las uas del pie y la mano.

Se estima que entre un 2 5% y un 50% de las personas sanas porta microorganismos de Candida en la microflora normal de la cavidad bucal. La principal fuente de infeccin causada por las especies de Candida es el propio paciente. La mayora de los tipos de candidiasis representa una infeccin endgena en la que la microflora comensal aprovecha la oportunidad para producir una infeccin. Para ello, debe existir alguna deficiencia en las barreras del anfitrin frente a Candida.

La transmisin exgena de Candida tambin ocasiona una proporcin de ciertos tipos de candidiasis. Como ejemplos de tal transmisin se encuentran el uso de soluciones de irrigacin, lquidos de nutricin parenteral, transductores de presin vascular, vlvulas cardacas y crneas contaminadas.

Entre las distintas especies de Candida con capacidad de infectar al ser humano, C. albicans predomina en casi todos los tipos de infeccin. Esta especie suele estar implicada en casi todas las infecciones en localizaciones genitales, cutneas y bucales. Mientras que C. albicans y C. parapsilosis son especies imperantes en la etiologa de IS en lactantes y nios, en las personas de mayor edad se observa una disminucin de las infecciones por ambas especies en paralelo a un notable incremento de las debidas a C. glabrata.

De igual modo, aunque C. albicans es la especie dominante en IS en el Pacfico asitico, su frecuencia es menor en Latinoamrica, en la que C. parapsilosis y C. tropicalis son ms frecuentes

CA= C. albicans CG= C. glabrata CP= C. parapsilosis CT= C. tropicalis CK= C. krusei

El nmero y los tipos de especies del gnero que producen infecciones pueden verse influidas por numerosos factores, como la edad del paciente, el aumento de la inmunosupresin, la exposicin a frmacos antifngicos o las diferencias existentes en los procedimientos de control de las infecciones.
Las precauciones insuficientes de control de infecciones y la manipulacin inadecuada de catteres vasculares pueden originar infecciones por C. parapsilosis, la especie predominante en las manos de profesionales sanitarios que produce con frecuencia fungemia relacionada con catteres. Las consecuencias de IS por Candida en el paciente hospitalizado son graves. Se ha publicado que los sujetos ingresados con candidemia presentan un riesgo dos veces mayor de morir en el hospital que aquellos con IS no candidisicas

En particular, el exceso de mortalidad atribuible a la candidemia no ha disminuido con relacin a las cifras observadas a mediados de la dcada de los ochenta, a pesar de la introduccin de nuevos frmacos antifngicos con actividad buena frente a la mayora de las especies de este gnero.

El espectro de infecciones abarca desde la enfermedad mucosa y cutnea superficial hasta la diseminacin hematgena extensa con afectacin de rganos diana como el hgado, el bazo, el rion, el corazn y el cerebro. En este ltimo caso, la mortalidad atribuible de forma directa al proceso infeccioso se acerca a un 50%

Las infecciones mucosas debidas a Candida (conocidas como muguet) pueden limitarse a la bucofaringe o bien extenderse hacia el esfago y el tubo digestivo. En la mujer, la mucosa vaginal tambin constituye un lugar frecuente de infeccin. Estas infecciones suelen manifestarse con mculas blancas semejantes al requesn en la superficie de la mucosa afectada. Se han descrito tambin otras presentaciones, como el tipo pseudomembranoso, en el que el raspado revela una superficie hemorrgica heterognea; el tipo eritematoso, formado por reas aplanadas de color rojizo que pueden presentar escozor en algunas ocasiones; la leucoplasia candidisica, un engrasamiento epitelial no removible, blanco, causado por Candida; y la queilitis angular, fisuras irritadas en las comisuras de la boca.

Las especies del gnero Candida pueden originar infecciones cutneas localizadas en zonas en las que la superficie cutnea est obstruida y hmeda (p. ej., ingle, axilas, espacios interdigitales de los pies, pliegues mamarios). Estas infecciones debutan con un exantema prurtico con lesiones vesiculopustulosas eritematosas. El paciente portador de una microflora mixta que contenga especies de Candida puede desarrollar onicomicosis y paroniquia. Las especies implicadas con una frecuencia mayor en estas entidades son C. albicans, C. pampsilosis y C. guilliermondii.

Durante el proceso de diseminacin hematgena pueden aparecer tambin lesiones cutneas, las cuales tienen una gran importancia diagnstica debido a la posibilidad de realizar una biopsia directa y, por tanto, obtener un diagnstico etiolgico de un proceso sistmico.

La candidiasis mucocutnea crnica es un trastorno infrecuente caracterizado por una deficiencia en la capacidad de respuesta de los linfocitos T frente a Candida. Los pacientes presentan lesiones mucocutneas crnicas por Candida, entre las que se encuentran la afectacin ungueal extensa y la vaginitis.

La peritonitis por Candida puede darse en sujetos sometidos a dilisis peritoneal ambulatoria crnica o tras una intervencin quirrgica del aparato digestivo, una fuga anastomtica o una perforacin intestinal. Estas infecciones pueden limitarse al abdomen o bien afectar a otros rganos adyacentes y provocar una candidiasis hematgena. La candidiasis hematgena puede ser aguda o crnica y suele comportar la diseminacin de la infeccin a tejidos profundos, como las visceras abdominales, el corazn, los ojos, los huesos y las articulaciones, y el cerebro. La candidiasis hepatoesplnica crnica se produce con posterioridad a un episodio de fungemia manifiesta o inadvertida y se manifiesta como un proceso indolente caracterizado por la fiebre, la elevacin de la fosfatasa alcalina y la presencia de numerosas lesiones en hgado y bazo.

La candidiasis del sistema nervioso central (SNC) puede tener lugar como consecuencia de una enfermedad hematgena o bien asociarse a intervenciones neuroquirrgicas y derivaciones ventriculoperitoneales.
La mayor parte de los casos de afectacin cardaca por Candida se debe a la diseminacin hematgena de la infeccin a una prtesis valvular o una vlvula cardaca daada, el miocardio o el espacio pericrdico. Se ha descrito la implantacin de vlvulas cardacas contaminadas por C. parapslosis. La presentacin clnica remeda la endocarditis bacteriana, con presencia de fiebre y un murmullo cardaco de nueva aparicin o cambiante.

El ojo se ve afectado de manera frecuente en sujetos con candidiasis hematgena; el trastorno se manifiesta con coriorretinitis y endoftalmitis. Las infecciones seas y articulares por el gnero Candida suelen representar una secuela de la candidemia.

El diagnstico de laboratorio de la candidiasis exige la obtencin de material clnico adecuado para su estudio mediante microscopa directa y cultivo. Las muestras de raspado de las lesiones mucosas o cutneas se pueden examinar directamente despus de ser tratadas con hidrxido de potasio (KOH) al 10% o el 20% que contenga blanco calcoflor. Las formas levaduriformes de gemacin y las seudohifas se detectan con facilidad por medio de la microscopa de fluorescencia

Tincin con blanco calcoflor que muestra la presencia de levaduras de gemacin y seudohifas de Candida albicans.

Los cultivos en medios micolgicos estndar se emplean con el fin de aislar el microorganismo para su posterior identificacin a nivel de especie. Con una frecuencia cada vez mayor, estas muestras se inoculan directamente en un medio cromognico selectivo, como CHROMagar, el cual posibilita la deteccin de la presencia de varias especies de Candida en la muestra y la rpida identificacin de C. albicans (colonias verdes) y C. tropicalis (colonias azules) en funcin de sus caractersticas morfolgicas.

El diagnstico de los restantes tipos de infeccin implica la realizacin de cultivos, excepto cuando sea posible obtener muestras tisulares para su examen anatomopatolgico. Siempre que sea posible, se deben biopsiar las lesiones cutneas y teir los cortes histolgicos con GMS o cualquier otra tincin especfica para hongos. La visualizacin de las levaduras de gemacin y las seudohifas caractersticas es suficiente para elaborar el diagnstico de la candidiasis.

Microorganismos de Candida teidos con GMS; se pueden observar las levaduras de gemacin y las seudohifas (aumento xlOOO).

Normalmente se deben efectuar hemocultivos, cultivos tisulares y cultivos de los lquidos corporales estriles. La identificacin de cepas de Candida a nivel de especie tiene una gran importancia como consecuencia de las diferentes respuestas a los distintos tratamientos antifngicos observadas en las especies de este gnero

Las infecciones mucosas y cutneas se tratan por medio de diversas cremas tpicas, lociones, pomadas y supositorios que contienen distintos frmacos antifngicos del grupo de los azoles.

El tratamiento sistmico por va oral se basa en la administracin de fluconazol o itraconazol.

La colonizacin vesical o la cistitis se tratan mediante la instilacin de anfotericina B directamente en la vejiga (lavado vesical) o la administracin por va oral de fluconazol.

En un gran nmero de casos, la administracin de fluconazol por va oral dispone de eficacia en el tratamiento de la candidiasis. Se puede emplear en el tratamiento de la peritonitis y el mantenimiento a largo plazo de la enfermedad invasiva tras una pauta inicial por va intravenosa. Fluconazol es un frmaco eficaz cuando se administra por va intravenosa en el tratamiento de la candidemia en pacientes no neutropnicos. Los sujetos que sufren una candidemia durante la profilaxis con fluconazol y las personas con una infeccin comprobada por C. krusei o C. glabrata resistente a fluconazol necesitan un tratamiento con anfotericina B o caspofungina.

En las situaciones clnicas en las que C. glabrata o C. krusei podran estar implicadas en la etiologa de la infeccin, se recomienda un tratamiento inicial con caspofungina o una formulacin de anfotericina B, el cual se sustituir por fluconazol o voriconazol. Se deben retirar o sustituir los catteres vasculares, drenar los abscesos y eliminar en la medida que sea posible cualquier material implantado portador de una posible contaminacin.

Es preciso evitar los antimicrobianos de amplio espectro, manipular cuidadosamente los catteres, y cumplir de forma rigurosa las directrices de control de infecciones.

La exposicin a Aspergillus en el medio ambiente puede provocar reacciones alrgicas en los sujetos hipersensibilizados o bien una destructiva enfermedad pulmonar invasiva o diseminada en personas muy inmunodeprimidas. Se han descrito alrededor de 19 especies de Aspergillus capaces de producir infeccin en el ser humano, si bien la mayor parte de las infecciones se debe a A. fumigatus, A.flavus, A. nigery A. terreus.

Las especies del gnero Aspergillus se desarrollan como formas miceliales hialinas en cultivo. En el examen macroscpico, las colonias de Aspergillus pueden ser negras, marrones, verdes, amarillas, blancas o de otro color en funcin de la especie y de las condiciones de crecimiento. Los aspergilos forman hifas tabicadas ramificadas que producen cabezas conidiales cuando se exponen a aire en condiciones in vitro e in vivo. Cada cabeza conidial se compone de un conidiforo con una vescula terminal, la cual porta una o dos capas de filides, o esterigmas.

A su vez, las filides alargadas generan columnas de conidias esfricas que constituyen los propgulos infecciosos a partir de los cuales se desarrolla la fase micelial del hongo.

La identificacin de cada una de las especies de este gnero depende, en parte, de las diferencias existentes a nivel de sus cabezas conidiales, como la disposicin y la morfologa de las conidias

Aspergillus fumigatus; preparacin en azul de lactofenol que muestra la cabeza conidial (aumento x400)

Aspergillus terreus; preparacin en azul de lactofenol en la que se aprecia la cabeza conidial (aumento x400).

En el tejido, las hifas de los microorganismos incluidos en el gnero Aspergillus se tifien dbilmente con la tincin de H-E, pero se visualizan bien por medio de las tinciones micticas de PAS, GMS y Gridley. Las hifas son homogneas y muestran una anchura uniforme (3 a 6 mn), contornos paralelos, tabiques regulares, y un patrn progresivo de ramificacin arboriforme. Las ramas son dicotmicas y suelen surgir a ngulos agudos (-45). Se puede observar la presencia de hifas en el interior de los vasos sanguneos (angioinvasin), lo cual provoca trombosis.

Imagen de Aspergillus en una muestra de tejido en laque se observa la ramificacin en ngulos agudos y la presencia de hitas tabicadas (GMS, aumento xlOOO).

Las cabezas conidiales rara vez se encuentran en los tejidos, aunque pueden desarrollarse en el interior de alguna cavidad.

Imagen de Aspergillus niger en una lesin pulmonar cavitaria que muestra la presencia de hitas y de cabezas conidiales (GMS, aumento xlOOO).

La importante especie A. terreus se identifica en los tejidos por la presencia de aleurioconidias esfricas u ovaladas que se forman a partir de las paredes laterales del micelio

Imagen de Aspergillus terreus en tejido, tas flechas sealan una aleurioconidia (GMS, aumento xlOOO

Las especies del gnero Aspergillus son frecuentes en todo el mundo. Sus conidias son ubicuas en aire, suelo y materia orgnica en descomposicin. En el entorno hospitalario, se encuentran en el aire, los rociadores de ducha, los depsitos de agua y las plantas en maceta.

Como consecuencia de todo lo anterior, las conidias son inhaladas constantemente. El tubo digestivo constituye la va de entrada ms frecuente y relevante.

En la forma broncopulmonar pueden aparecer asma, infiltrados pulmonares, eosinofilia perifrica, elevacin de las concentraciones sricas de inmunoglobulina E e indicios de hipersensibilidad a los antgenos de Aspergillus (prueba cutnea). En la sinusitis alrgica, los indicios analticos de hipersensibilidad se acompaan de sntomas de vas respiratorias superiores de obstruccin nasal, rinorrea, cefaleas y dolor facial.

Las especies de Aspergillus son capaces de colonizar tanto los senos paranasales como las vas respiratorias inferiores, lo que provoca aspergilosis bronquial obstructiva y aspergiloma verdadero.
La aspergilosis bronquial obstructiva suele darse en el paciente con un proceso pulmonar subyacente, como la fibrosis qustica, la bronquitis crnica o la bronquiectasia.

El trastorno se caracteriza por la formacin de moldes o tapones bronquiales integrados por hifas y material mucinoso. Los sntomas corresponden a los de la enfermedad debase, no se producen daos tisulares, ni tampoco es necesario instaurar ningn tratamiento.

Las formas de aspergilosis invasiva cubren todo un espectro que comprende desde una enfermedad invasiva superficial en un paciente con inmunosupresin leve a una forma destructiva de aspergilosis pulmonar con invasin local.
Las formas de invasin ms limitada suelen englobar la aspergilosis bronquial seudomembranosa y la aspergilosis pulmonar necrosante. La aspergilosis bronquial puede originar estertores, disnea y hemoptisis.

Paciente femenina con aspergilosis pulmonar invasiva que presenta infiltrados difusos que afectan ambos campos pulmonares.

La mayora de los sujetos aquejados de aspergilosis pulmonar necrosante crnica padece un trastorno pulmonar estructural subyacente susceptible de tratamiento con corticosteroides a dosis bajas.

Se trata de una infeccin crnica que puede ocasionar daos a nivel local con desarrollo de infiltrados y masas fngicas visibles en el estudio radiolgico. No provoca invasin ni diseminacin vasculares.
La reseccin quirrgica de las reas afectadas y la administracin de frmacos antifngicos son medidas eficaces de tratamiento de esta entidad.

La aspergilosis pulmonar invasiva y la aspergilosis diseminada son dos infecciones devastadoras que afectan a pacientes neutropnicos e inmunodeprimidos. Los principales factores predisponentes de esta complicacin infecciosa son un recuento de neutrfilos por debajo de 500/mm3, la quimioterapia citotxica, y el tratamiento con corticosteroides. Los pacientes presentan fiebre e infiltrados pulmonares que, con frecuencia, se acompaan de dolor torcico pleurtico y hemoptisis.

A pesar de la administracin de un tratamiento antifngico especfico, la mortalidad de esta infeccin es notablemente alta y suele superar un 70%. La diseminacin hematgena de la infeccin a localizaciones extrapulmonares es frecuente como consecuencia de la naturaleza angioinvasiva del hongo. Los lugares afectados con una frecuencia mayor son el cerebro, el corazn, los rones, el tubo digestivo, el hgado y el bazo.

Casi todas las especies causantes de aspergilosis crecen con facilidad en los medios micolgicos convencionales que carecen de ciclohexamida. La identificacin a nivel de especie de los principales patgenos para el ser humano se basa en las caractersticas microscpicas y de cultivo en agar patata dextrosa (PDA). La morfologa microscpica (conidiforos, vesculas, mtalas, filides, conidias) se observa mejor en un cultivo de un extendido y es necesaria para la identificacin a nivel de especie.

El diagnstico rpido de la aspergilosis invasiva se ha perfeccionado considerablemente como consecuencia del desarrollo de inmunoanlisis de deteccin srica del antgeno galactomanano de Aspergillus. Esta prueba es un enzimoinmunoanlisis que puede realizarse por medio de equipos comerciales de reactivos o bien en laboratorios de referencia. Este ensayo presenta una razonable especificidad, pero presenta niveles de sensibilidad variables. Se aplica a muestras seriadas de pacientes de alto riesgo (neutropricos y trasplantes de mdula sea principalmente).

Los pacientes neutropnicos y otros sujetos de alto riesgo suelen alojarse en instalaciones dotadas de un sistema de filtrado del aire con el fin de minimizar la exposicin a las conidias de Aspergillus.

El tratamiento antifngico especfico frente a la aspergilosis suele implicar la administracin de anfotericina B o una de sus formulaciones lipdicas. A. terreus se considera resistente a anfotericina B, por lo que es preciso utilizar un frmaco alternativo como voriconazol.

Las tentativas adicionales de disminucin de la inmunosupresin y/o reconstitucin de las defensas inmunitarias del paciente son, tambin, unos destacados componentes del tratamiento de la aspergilosis. Igualmente, se recomienda la reseccin quirrgica de las reas afectadas siempre que sea posible.