ANTIBIÓTICOS

BETALACTÁMICOS
CEFALOSPORINAS

Son bactericidas, de segunda elección en numerosas infecciones,

escasos efectos adversos y costo elevado
Historia
 En contraste con el descubrimiento de las penicilinas, en las cuales el primer agente tenía
propiedades antibióticas biológicas tan sobresalientes que entró en uso clínico con
relativamente poca modificación, las cefalosporinas son notables por el nivel de
persistencia requerido antes de que su descubrimiento inicial produjera rendimientos
económicos.
 Abraham y Newton describieron la estructura de la primera cefalosporina, cefalosporina
C. El compuesto era interesante porque, aunque no era muy potente, tenía actividad contra
algunos cultivos resistentes a la penicilina debido a su estabilidad a las β-lactamasas. La
cefalosporina C no es lo suficientemente potente como para ser un antibiótico útil, pero la
eliminación, por medios químicos, de la cadena lateral natural produce ácido 7-
aminocefalosporánico, que, de forma análoga al 6-APA, podría equiparse con cadenas
laterales no naturales.
 Muchos de los compuestos producidos de esta manera son antibióticos notablemente
útiles. Se diferencian entre sí en espectro antimicrobiano, estabilidad de β-lactamasa,
absorción del tracto gastrointestinal, metabolismo, estabilidad y efectos secundarios como
se detalla a continuación.
a
Propiedades químicas
 Las cefalosporinas tienen su anillo de β-lactama fusionado con un anillo de dihidrotiazina de seis
miembros, en contraste con las penicilinas donde el anillo de β-lactama está fusionado con un anillo de
tiazolidina de cinco miembros.

 Como consecuencia del anillo más grande, las cefalosporinas deberían ser menos tensas y menos
reactivas / potentes. Sin embargo, gran parte de la pérdida de reactividad se debe a la posesión de un
enlace olefínico en C-2,3 y un metilenacetoxi u otro grupo saliente en C-3. Cuando el anillo de β-
lactama se abre por hidrólisis, el grupo saliente puede ser expulsado, llevándose la carga negativa en
desarrollo. Esto reduce en gran medida la energía requerida para el proceso. Por lo tanto, la facilidad
con la que se rompe el enlace β-lactama de las cefalosporinas está modulada tanto por la naturaleza del
sustituyente en C-7 (análogo a las penicilinas) como por la naturaleza del sustituyente C-3 y su
capacidad para servir como grupo saliente.

 Un apoyo considerable para esta hipótesis proviene del hallazgo de que la isomerización del enlace
olefínico a la posición C-3,4 conduce a grandes pérdidas en la actividad antibiótica. En la práctica, la
mayoría de las cefalosporinas son relativamente inestables en soluciones acuosas, y a menudo se indica
que se mantengan las preparaciones inyectables congeladas antes de usar. Al ser ácidos carboxílicos,
forman sales de sodio solubles en agua, mientras que los ácidos libres son relativamente insolubles en
agua.
profármacos
Relaciones Estructura-Actividad

• Al igual que con las penicilinas, varios cambios moleculares en la cefalosporina pueden mejorar la estabilidad in vitro, la
actividad antibacteriana y la estabilidad hacia las β-lactamasas. La adición de un amino y un hidrógeno a las posiciones α
y α ', respectivamente, da como resultado un compuesto básico que se protona en condiciones ácidas del estómago. El ion
amonio mejora la estabilidad de la β-lactama de la cefalosporina, lo que lleva a fármacos activos por vía oral.
• El grupo amino 7β es esencial para la actividad antimicrobiana (X = H), mientras que el reemplazo del hidrógeno en C-7
(X = H) con un alcoxi (X = OR) da como resultado una mejora de la actividad antibacteriana de la cefalosporina.

• Dentro de los derivados específicos de cefalosporina, la adición de un metoxi 7α también mejora la estabilidad de los
fármacos hacia la β-lactamasa. Los derivados donde Y = S exhiben una mayor actividad antibacteriana que si Y = O, pero
lo contrario es cierto cuando se considera la estabilidad hacia la β-lactamasa. El hidrógeno 6α es esencial para la actividad
biológica. Y finalmente, la actividad antibacteriana mejora cuando Z es un heterociclo de cinco miembros versus un
heterociclo de seis miembros.
Sitios de acción betalactámicos

ribosoma
Sintesis
folatos

proteina RNAm
DNA RNAm Síntesis
proteica

Inhibidores sintesis pared: Betalactámicos

(carbapenems, monobactams, cefalosporina,
penicilinas) Otros ATB (bacitracina,
fosfomicina, vancomicina)
MECANISMO ACCIÓN:
Unión covalente con PBP (proteínas
fijadoras de penicilinas) en la
membrana citoplasmática que
sirven para la última fase de
síntesis de proteoglicanos que
forman la pared.
Se inhibe la transpeptidación, se
inhibe síntesis de peptidoglicano
y la célula muere: y la
lisis?????...
Autolisinas: enzimas bacterianas que
remodelan y rompen la pared
celular
RESISTENCIA
1. Inactivación del ATB por ßlactamasas
(+común, + 100 ß-lactamasas)
2. Modificación del sitio de unión PBP
3. Acceso difícil del ATB al sitio de unión PBP
4. Presencia de una bomba de egreso
ß-lactamasas de Estaphyllococcus aureus,
H.influenzae y E. coli se relacionan con
penicilinas y NO con cefalosporinas
ß-lactamasas producidas por
Pseudomonas, Enterobacter todas
hidrolizan penicilinas y cefalosporinas.
Metalo- ßlactamasas: hidrolizan
carbapenems

Por modificación del sitio de unión a PBP esta es la

resistencia del estafilococo a la meticilina ( baja
afinidad para el ß-lactamico)

El acceso difícil ocurre ocurre con los G- por la impemeabilización

de la membrana externa o regulación de las porinas
Clasificación Cefalosporinas
Cefalosporinas de primera generación: (1964- 1969)

Vía oral: Cefradina, Cefalexina Vía parenteral: Cefalotina ,

Cefadroxilo Cefapirina ,Cefazolina

Cefalosporinas de segunda generación: (1970-79)

Vía oral:Cefaclor, Cefuroxima Vía parenteral: Cefamandol,

Cefatrizina, Cefprozil, Cefotetam, Cefuroxima ,
Loracarbef Ceforanida , Cefonicid,
Cefmetazole
CEFAMICINAS: Cefoxitina Cefotetan
Clasificación Cefalosporinas
Cefalosporinas de tercera generación: (1980- 1989)
resistentes a beta-lactamasas de G –

Vía oral: Cefixima, Ceftibuten, Vía parenteral: Cefotaxima,

Cefpodoxima Ceftriaxona, Ceftizoxima,
Ceftazidima, Cefoperazona
Cefalosporinas de cuarta generación: (1995-97)

Vía oral: Cefpirome Vía parenteral: Cefepime (im o

iv)
Cefalosporinas… consideraciones

 Indicadas en el tratamiento de algunas infecciones respiratorias (cerfuroxima), otitis,

infecciones urinarias (cefalexina) y gonococcias (ceftriaxona).

 Las otras cefalosporinas son de reserva

Cefalosporinas: clasificación bacteriológica
Gérmenes clave
 Cocos Gram positivos (s/todo
S.aureus)
 Haemophilus influenzae
 Familia Enterobacteriaceae
 Bacteroides fragilis (anaerobio
importante infecciones por
debajo del diafragma)
 Pseudomonas aeruginosa
Si se cruza la clasificación
bacteriológica con la clasif.
por generaciones =
 Cocos G+: Solo algunas de las 3
generaciones (+las de 1ª)
 H.influenzae: solo las de 2ª y 3ª (>3ª)
la selección depende de la gravedad.
 Flia. Enterobateriaceae: (referencia:
E.coli, el resto es diferente) : las 3
generaciones (3ª>2ª>1ª) E.coli: tiene
elevada sensibilidad a 2ª

B.fragilis: solo algunas de 2ª y 3ª, la
cefoxitina (2ª) es de referencia
 P.aeruginosa: solo son activas
algunas de 3ª (ceftazidima)
 3) Tercera generación: cubren
1) Primera generación : cefazolina, mejor E.coli, H.influenzae y
cefalotina, cefalexina: Streptococus Moraxella
pyogenes, S. aureus y otros G+ Cefotaxima es la + activa del grupo
(excepto cepas meticilino c/ S.aureus y S.pyogenes
resistentes),También E.coli, anaerobios de Cefotaxima y ceftriaxona: c/
la cavidad bucal (no B. fragilis) neumococo
Ceftriaxona: N.gonorreae

2) Segunda generación: cefuroxima,

cefaclor: más activas que 1ª c/
E.coli, cubren además, H.influenzae,
Moraxella (<actividad contra S.aureus
respecto a cefuroxima, pero actividad
agregada c/ B. fragilis y otros
bacteroides: cefoxitina (*)
4)Cuarta generación : comparable
a las de 3ª generación, un poco >
resistencia a ß-lactamasas, util
en infecciones nosocomiales por
Acinetobacter. Cefepima : perfil
similar a ceftazidima.

(*) La actividad c/neumococo y S.aureus varía entre los  fármacos (cefuroxima si, las otras no)
(a) Enterobacterias: E.coli, Enterobacter, Klebsiella, Morganella, Proteus, Providencia,Serratia,
Acinetobacter: la resistencia puede ser inducida rápidamente durante la terapéutica por desrepresión
cromosómica de bacterias prod. ß-lactamasas
Efectos indeseables cefalosporinas
Similares a todos los ß-lactámicos
 Diarrea: es el + frecuente, todas las de amplio espectro por v.o. pueden dar
diarrea por la baja biosdisponibilidad, queda mucha cefalosporina en la luz
intestinal
 Hipersensibilidad:. Indice de RAM cruzadas entre ß-lactámicos 5-10%.
 Enfermedad del suero por inmunocomplejos con vasculitis severas,
algunas de 2ª generación, s/todo cefaclor
 Pseudolitiasis biliar: ceftriaxona, se elimina 50% por bilis, alterando la
calidad de la bilis, pudiendo asociarse a imágenes ecográficas que
confunden con litiasis biliar
 Las de amplio espectro asociadas a severas alteraciones de la ecologia
bacteriana, ↑ selección cepas resistentes (* nosocomios con las de 3ª)
Usos clínicos
 1ªgeneración: amplio espectro baja toxicidad, rar vez son de 1ª elección.
V.oral: pueden usarse en Inf. T.Urinario, inf.menores por estafilococos y otras
como celulitis o abscesos de tejidos blandos. NO en inf.graves. Cefazolina
(parenteral) de elección para profilaxis quirúrgica (las de 2ª o 3ª no tienen
ventajas y + caras)
 2ª generación: Orales: H.influenzae y B.catarralis: sinusitis, otitis e I:T:U
bajo. CEFOXITINA: p/anaerobios (B.fragilis) diverticulitis, peritonitis.
CEFUROXIMA: neumonia comunidad (H.influenzae, K neumoniae product.
de ß-lactamasas)
 3ª generación: mejor espectro s/G- y además Serratia y Citrobacter
Infecciones graves por gérmenes resistentes, CEFTRIAXONA: gonorrea; Son
de utilidad en meningitis por neumococo, meningococo, H.influenzae y G-
susceptibles, se asocian a aminoglucósidos en meningitis por P.aeruginosa.
Indicadas en neutropénicos febriles
 4ª generación: = que 3ª
Nuevas Cefalosporinas
 La ceftarolina fosamil se aprobó en 2010. Actualmente es única entre
los β-lactámicos comercializados debido a su afinidad por las PBP
"anormales", además de tener afinidad por las PBP normales.
 Es bactericida contra MRSA debido a su afinidad por PBP-2a y contra
Streptococcus pneumoniae debido a su afinidad por PBP-2x. Se puede
usar para tratar infecciones por MRSA de piel y tejidos blandos. Se
administra como un profármaco soluble en agua que se hidroliza
fácilmente a la ceftarolina activa (pérdida del éster de fosfato). Los
efectos adversos más comunes son náuseas, diarrea y erupción cutánea.
 MONOBACTAMAS: AZTREONAM
 También conocidas como nocardicinas constituyen un grupo de productos naturales con un
espectro de acción reducido a ciertas bacterias Gram-negativas. En la Figura se indica la
estructura de una de las varias nocardicinas naturales, así como del aztreonam, un análogo
sintético en el que la cadena lateral de la posición 3β es idéntica a la de otros antibióticos β-
lactámicos.

 Dada su singularidad estructural y su espectro de acción, claramente distinto del de los

restantes antibióticos β-lactámicos, parece probable que, al igual que en la tienamicina, el
mecanismo de acción de estos compuestos sea diferente del de los antibióticos β-lactámicos
clásicos.
 CARBAPENEMS: IMIPENEM
La tienamicina es un producto natural aislado de cultivos de
Streptomyces cattleya. Presenta un amplio espectro de acción y es
resistente frente a las β-lactamasas, lo que se atribuye al
impedimento estéreo de la cadena lateral en posición 6α.

Esta configuración es contraria a la de los restantes sistemas β-

lactámicos considerados en este capítulo. Este hecho hace sospechar
que su mecanismo de acción sea distinto del propuesto para las
penicilinas y las cefalosporinas.

Uno de los problemas asociados a este antibiótico es el de su baja

absorción oral, así como su escasa estabilidad química y metabólica.
Con objeto de paliar estos inconvenientes, se han diseño diversos
análogos, aunque sin demasiado éxito hasta el presente. El imipenem
es un profármaco de la tienamicina, más estable químicamente, que
revierte a la forma activa por hidrólisis metabólica del grupo imino.
El perfil farmacocinético desfavorable de este tipo de compuestos,
aconseja su empleo por vía intravenosa, lo que constituye una de sus
mayores limitaciones.
 CARBAPENEMS
 IMIPENEM
 MEROPENEM
 ERTAPENEM
CARBAPENEMS: IMIPENEM

IMIPENEM es uno de los ß-lactámicos + efectivo contra anaerobios

Otros gérmenes sensibles: Campylobacter, Eikenella corrodens, Actinomyces, Moraxella, Brucella,
Legionella.
Resistentes: Clamydiae tracomatis, Mycoplasma, Mycobacterium fortuitum
Existe antagonismo de imipenem con otros betalactámicos (induce betalactamasas)
Efectos adversos: Náuseas, diarrea, vómitos, hipersensibilidad, superinfección, convulsiones.
IMIPENEM usos clínicos
Infecciones nosocomiales por microorganismos multirresistentes
Tratamiento empírico en personas que recibieron múltiples antibióticos
Infecciones polimicrobianas: aerobios, anaerobios, Gram -, Infecciones
intraabdominales, tejidos blandos, osteomielitis.
Infecciones urinarias complicadas (en lugar de quinolonas)
Neumonías. Infec. por Pseudomonas combinar imipenem + AG
Monoterapia en pacientes neutropénicos febriles

NO USAR IMIPENEM: infecciones de la comunidad , profilaxis

quirúrgica, infecciones por Estafilococos meticilino resistentes,
infecciones a P. no aeruginosa
ERTAPENEM
Med Lett Drugs Ther 44, 25-26.2002
 Amplio espectro - Mejor cobertura anaerobia que ceftriaxona
 Menos dosis/ día que piperacilina-tazobactam, ticarcilina/ clavulánico, y otros
…
 Útil en infecciones por anaerobios.
 opción adecuada p/tratamiento domiciliario
 NO ofrece ventajas respecto ceftriaxona en la neumonía de la comunidad.
 A diferencia de imipenem y meropenem, NO es activo
c/ Pseudomonas y Acinetobacter, NO debería usarse para el tratamiento empírico
de las infecciones nosocomiales