CEFALOSPORINAS E INHIBIDORES DE BETA-LACTAMASAS

Dr. Ignacio Aguayo R.

El Dr. Giusseppe Brotzu, médico italiano, es el padre de las cefalosporinas. Aisló Cephalosporium
acremonium desde muestras de agua de mar cercanas a desagües de aguas servidas. Notó que el líquido
(filtrado) de los cultivos del hongo tenían actividad antibacteriana contra S. aureus y Salmonella Typhi.
Posteriormente se logró documentar en la Cefalosporina C (uno de los componentes del filtrado) el núcleo:
ácido 7- amino-cefalosporánico, base de las cefalosporinas semisintéticas.

El ácido 7-aminocefalosporánico es el núcleo cefem que está compueto por un Anillo dihidrotiazina y el
anillo ß-lactámico. Las modificaciones de estas estructuras dan origen a las cefalosporinas.

Al comparar el núcleo Cefem vs el núcleo Penam, el núcleo cefem tiene ventajas sobre el penam: estabilidad
estructural, más posibilidades de agregar radicales (R1 y R2 determinan los distintos exponentes). En
general, al modificar el R1 cambian las propiedades farmacocinéticas del fármaco, mientras que al modificar
R2 cambia la actividad antibacteriana.

Mecanismo acción beta-lactámicos.

Ya revisado. Un concepto a reforzar es que, para que el B-lactámico pueda ejercer su función, requiere la
integridad de su anillo estructural. Entre el antibiótico y la PBP se forma un complejo muy estable. Esto lleva
a una inhibición irreversible de la transpeptidasa, lo que altera la estructura del PG y la bacteria sucumbe a
la presión, llevando a una lisis osmótica

Clasificación en generaciones
Desarrollo histórico

Diferencias en espectro

Cefalosporinas de primera generación

 Características generales
o Buena actividad sobre CGP (SAMS y Streptococcus)
 o Tienen actividad sobre enterobacterias no productoras de ß-lactamasas
o Reducida actividad contra anaerobios
o Baja penetración a LCR (no son opción en infecciones del SNC)
o Se concentran en orina (uso en ITU)
o Principales exponentes:
 Cefadroxilo
 Cefazolina

Tabla. Espectro de las cefalosporinas de primera generación

MO susceptibles MO resistentes Uso clínico

Cefazolina SAMS,Staphylococcus Enterobacter, Serratia, Profilaxis quirúrgica.

coagulasa negativos P. aeruginosa, Infecciones de piel y
S. pyogenes, S. Providencia, B. fragilis, partes blandas,
pneumoniae E. faecalis. osteoarticulares.

Cefadroxilo SAMS, S. pyogenes, P. aeruginosa, Infecciones adquiridas

S. saprophyticus, B. fragilis, E. faecalis en la comunidad de
S. pneumoniae, E. coli piel y partes blandas,
vías urinarias

Cefalosporinas de segunda generación

 Características generales
o Mantiene buena actividad sobre CGP (SAMS y Streptococcus)
o Mejora cobertura sobre Gram Negativos: H. influenzae, M. catarrhalis, N. meningitidis y N.
gonorrhoeae
o Mejora penetración a LCR
o Se concentran en orina (uso en ITU)
o Exponentes
 Cefuroximac (principal exponente)
 Cefamicinas (subgrupo): mejor actividad sobre anaerobios

Las beta-lactamasas de amplio espectro determinan la resistencia a aminopenicilinas, CF de 1ra y 2da

generación.

Cefalosporinas de tercera generación

 Características generales
o Leve-Moderada actividad contra SAMS (no es de elección)
o Mantiene buena actividad sobre Streptococcus
o Mejora cobertura sobre Gram Negativos, muy activas sobre enterobacterias (E. coli, K.
pneumoniae), H. influenzae, N. meningitidis y N. gonorrhoeae.
o Buena penetración a LCR (rol en meningitis)
o Con actividad antipseudomónica: ceftazidima y cefoperazona
o Principales exponentes:
 Ceftriaxona
 Cefotaxima
 Ceftazidima: su química le confiere actividad anti-pseudomónica pero piede actividad
sobre CGP
 Usos clínicos
o NAC
o ITU
o Abscesos intraabdominales
o Meningitis
o Gonorrea
o Etc, etc, etc

Cefalosporinas de cuarta generación

El principal exponente es cefepime, y al compararlo con ceftriaxona:

 Buena actividad sobre CGP (Excepto SARM y Enterococcus, recordar que este último es intrínsecamente
resistente a cefalosporinas).
 Buena actividad sobre BGN, incluye P. aeruginosa
 Mayor estabilidad frente a AMP-C (Infecciones por bacterias del acrónimo SPACE, como Enterobacter)
 No solucionó los problemas de resistencia mediada por BLEE

Las beta-lactamasas de espectro extendido (BLEE) determinan resistencia a cefalosporinas de 3ra y 4ta
generación, y también confiere resistencia a aminopenicilinas, cefalosporinas de 1ra y 2da generación. Las
primeras BLEE se originaron a partir de las beta-lactamasas de amplio espectro (parentales) TEM y SHV,
debido a mutaciones que ampliaron el bolsillo catalítico de estas enzimas, pudiendo hidrolizar moléculas de
mayor tamaño molecular (como las CF de 3ra y 4ta generación). De ahí la denominación de “parentales”. Sin
embargo, en la actualidad predominan las BLEE de un origen distinto a las parentales, estas son las CTX-M,
que se originan del género Kluyvera. A recodar, la hidrólisis de Cefalosporinas de Tercera generación es la
marca de la presencia de BLEE

Cefalosporinas de quinta generación

 Características generales
o Ceftarolina y Ceftobiprol, ambas prodrogas.
 Mediante Fosfatasas plasmáticas Ceftarolina fosamil se transforma en ceftarolina.
o Cefalosporinas con actividad anti SARM. También contra otros BGN y CGP.
o Son hidrolizados por BLEE
 Ceftarolina en la práctica es como ceftriaxona que además tiene actividad anti SARM
Ceftarolina
 ¿Por qué puede actuar sobre SARM?
o Principios:
 El anillo ß-Lactámico ocupa sitio activo que impide deacilación, lo que genera inactivación
irreversible.
 MRSA logra resistencia por el gen mecA que codifica una nueva PBP (PBP2a) que tiene
diferencias estructurales a la PBP nativa: su sitio activo es más estrecho (menos accesible)
(baja afinidad por ß-Lactámicos posee una base estructural)
o Razón:
 Ceftarolina se une de manera no covalente al sitio alostérico de la PBP2a, favoreciendo la
apertura del sitio activo, permitiendo el ingreso de las moléculas de ceftarolina al sitio de
acción.
 Indicaciones oficiales:
Organismo Año de aprobación Indicaciones Espectro Dosis
aprobadas
FDA 2010* NAC NAC: SASM, S. 600 mg cada 12
Piel/Partes Blandas pneumoniae. hrs ev*
 H. influenzae
P/PB: SASM.
SARM. S.
EMA 2012 NAC
pyogenes, S.
Piel/Partes Blandas
agalactiae

*En 2015 FDA se agregó bacteriemia en contexto de NAC

 Ceftarolina: en la vida real

o Por la epidemiología chilena, no hay razón para usar Ceftarolina en NAC e infecciones de piel y
partes blandas. De esta manera, el uso de este antibiótico en Chile se reserva a situaciones OFF
LABEL, por ej.:
 Vancomicina (VAN) es el tratamiento de elección de infecciones serias causadas por SARM
PERO....
 Se han descrito fallas de tratamiento
 Se han descrito hVISA-VISA-VRSA (estos últimos no en Chile)
 Se ha descrito tolerancia a VAN (CMB/CMI ≥ 32)

Efectos Adversos de las Cefalosporinas

 Intolerancia Gastrointestinal
 Diarrea asociada a C. difficile
 Alergias
o Riesgo teórico 3%
o Anafilaxia 0.02%
o Reacción cruzada Penicilina y Cefalosporinas 3ª generación es <5%
 Efecto tipo disulfiram (cefoperazona, grupo N-metiltetrazol)
 Trastornos hematológicos:
o Inhibición síntesis de Vitamina K (grupo N-metiltetrazol)
o Mielotoxicidad en tratamientos prolongados (citopenias)
 Toxicidad SNC: convulsiones

ASOCIACIONES CEFALOSPORINAS + INHIBIDOR DE BETA-LACTAMASAS

 Ceftolozano-Tazobactam (TOL-TAZO)
o Tazobactam (TAZO) es un Sulfonpenam. Inhibidor beta-lactámico suicida de amplio espectro de
inhibición, más potente que sulbactam. No induce Amp-C
 Tazobactam tiene actividad sobre algunas beta-lactamasas del grupo A de Ambler (SHV,
TEM y CTX-M) pero no sobre KPC, ni los otros grupos de Ambler
o Ceftolozano (TOL) es una cefalosporina antipseudomónica, por su alta afinidad por PBP de P.
aeruginosa. Más resistencia a hidrólisis por PDC (Amp-c de Pseudomonas)
o Características generales
 Actividad sobre algunas BLEE (E. coli, CTX-M-14; CTX-M-15).
 Actividad sobre P. aeruginosa
 Actividad sobre Bacteroides (pero no sobre anaerobios Gram +)
 Sin actividad sobre microorganismos productores de carbapenemasas
 Resistencia mediada por hiperexpresión o mutaciones en Amp-C que aumentan afinidad
por TOL
o Nicho clínico
 Tratamiento de P. aeruginosa MDR no productora de carbapenemasas
 Ceftazidima-Avibactam (CAZ-AVI)
o Diazabiciclooctano: inhibidor no B-lactámico que une de manera reversible (reutilización).
o Características generales
 Buena cobertura sobre BGN resistentes
 Limitada actividad sobre aislados productores de métalo-ß-lactamasas
 Limitada actividad sobre BGN anaerobios
 Limitada actividad sobre Gram positivos.
 Buena cobertura sobre BGN resistentes
 BiFE
 Amp-C
 Algunos clase D (OXA-48)
 KPC
o Nicho clínico
 Tratamiento de Bacilos Gram negativos productores de KPC

Enzima Avibactam Tazobactam Vaborbactam Relebactam

Clase A
KPC Sí No Sí Sí
SHV Sí Sí Sí Sí
TEM Sí Sí Sí Sí
CTX-M Sí Sí Sí Sí
Clase B:
MBL No No No No
Clase C
AmpC Sí No Sí Sí
Clase D
OXA Data variable No No Data variable