METABOLISMO DE PORFIRINAS

Y SUS DERIVADOS

MSc. Jilca Noya Martínez

Bioquímica II
GESTION 2015
 OBJETIVOS
• Esquematizar el metabolismo del hierro y del grupo hem
hasta bilirrubina
• Determinar el término porfiria, su clasificación y
correlación con causas genéticas
• Explicar la captación hepática de la bilirrubina su
conjugación y su excreción
• Conocer los significados de los términos ictericia,
bilirrubina, directa , indirecta y comprender la naturaleza
de la hiperbilirrubinemias
 TEMARIO
• Metabolismo del Hierro
• Biosíntesis de las Porfirinas
• Metabolismo del Hem - Porfirias
• Metabolismo de la bilirrubina-Aspectos Clínicos
 ERITROCITO
disco bicóncavo
color amarillo rojizo
7 um de diámetro
formado por
• un estroma semi
permeable:
• hemoglobina,
• carece de organelos
• no contiene ADN ni ARN
• electrolitos K,Na,Cl,HCO3
• Membrana :
proteinoglicanos( grupos
sanguineos)
METABOLISMO
•Sus fuentes energéticas con el ATP y
el NADPH
•Sus sistemas enzimáticos :
-glicolisis origina 2,3 BP glicerato a
concentraciones equimoleculares con
la Hb con la que se combina y
favorece la liberacion del O2
transportado por la misma
(no consume oxigeno para sus
funciones metabólicas)
-ciclo de las pentosas:el NADH es
necesario para convertir la metaHb en
Hb por accion de la meta HB
reductasa
VIDA MEDIA : 120 días . Son captados por el SRE
que lo fagocitan y se destruyen liberando
HEMOGLOBINA que a su vez sufre degradación en
sus componentes :
•Fe: reutilizado para
sintetizar Hb
•Globina: metabolismo
general de proteinas
•Núcleo porfirínico:
pigmentos biliares
 METABOLISMO DEL HIERRO
El hierro es un elemento esencial para la vida
•Participa en todos los procesos de oxidación-reducción.
•Cofactor enzimatico del ciclo de Krebs, en la respiración celular y
como transportador de e- en los citocromos.
•Presente en numerosas enzimas las catalasas, peroxidasas y
oxigenasas

La distribución del hierro en el organismo se hace en

dos compartimentos:
1.hemoglobina, la mioglobina, la transferrina y las
enzimas que actúan como cofactores
2. de depósito formado por la ferritina y la
hemosiderina que constituyen las reservas de hierro
del organismo.
 • CONTENIDO
• 3,5 a 4 g en la mujer
• 4 a 5 g en el hombre.
• Estado nutricional óptimo :
• 65 % hemoglobina,
• 15 % enzimas y la mioglobina
• 20 % hierro de depósito
• 0,1 y 0,2 % unido con la transferrina
REQUERIMIENTOS
En cada etapa de la vida están determinados por los cambios
fisiológicos a que se enfrenta el organismo durante su desarrollo.
•Recién nacido
•Infancia
•Adolescencia
•Edad fértil(mujer)
 ABSORCION DEL HIERRO
Hierro de la dieta:
•Hemínico o hemo de la , Hb,Mb,
citocromos ( Carnes, Vísceras) ---
Absorción Total
•No Hemínico o inorgánico (Huevos,
cereales, legumbres)--- Absorción
valores bajos

La absorción de hierro hemo (a.a) es mas fácil que la del inorgánico

depende de favorecen la reduccion de Ferrico a ferroso:
1.Los depósitos intracelulares
2. Los taninos y los fitatos ,fosfatos (inhiben)
3.El ácido ascórbico ,a.a.(Cis), pH acido (incrementan)
4.Factores intraluminales
 Absorción de :Fe no hemo
Se realiza en la parte proximal del duodeno ,ingresa en
estado Fe3+ y se reduce a Fe2+ por medio de hierro
reductasa (superficie de los enterocitos) por la membrana
apical.
La transferencia del Fe desde la superficie hacia el interior
de los enterocitos,se realiza mediante DMT1
(transportador metálico divalente)
Dentro del enterocito el Fe se almacena como ferritina o se
transfiere de la membrana baso lateral (por la proteína
reguladora del Fe IREG1 y la FP
La ceruloplasmina (contiene Cu y que oxida el Fe ) hacia el
plasma para ser transportado por la transferrina en forma
Fe 3+
 A B

Fe No
Hemo

Cerulo
plasmina
IREG 1

Hepcidina
 Absorción :Fe hemo
• El hemo se transporta al enterocito por un transportador
HT y una hemoxidasa (HO) libera el hierro Fe2+ del hemo
y dentro del enterocito una parte puede almacenarse
como ferritina
• El resto se une con el transportador baso lateral de Fe 2+
llamada FP (ferroportina)y se traslada a la sangre con la
ayuda de la HP (hefaestina)
• El hierro se libera a la circulación en forma Fe2+ y es
convertido en Fe3+ por la ceruloplasmina plasmática, para
que sea captado por la transferrina que lo transporta y
distribuye al resto del organismo
 A B

Fe
hemo

ceruloplas
mina

Hepcidina
 TRANSPORTE
PROTEINAS PARTICIPANTES
DMT1 transportador de Fe y otros metales divalentes
Ferroportina FP Exportador de Fe que participa en adquisición de
hierro del medio y reciclaje de las reservas corporales
Hefastina HP interviene en el eflujo del hierro del enterocito
Ceruloplasmina, oxida el hierro Fe+2 a Fe+3 para que sea captado por la
apotransferrina ferroxidasa
Citocromo b duodenal (ferrirreductasa) y proteínas reguladoras como
HFE) Modula la homeostasia del hierro corporal .
Media la incorporación celular de Fe unido a la transferrina. Modula la
expresión de la hepcidina
Hepcidina hormona reguladora del hierro
Hemojuvelina (HJV)modula la expresión de la hepcidina
RTf2 . Sensor de la saturación de transferrina
 FIJACION: Tf- Fe EN LA CELULA
Todos los tejidos y células poseen
un receptor específico para la
transferrina (RTf)

Su expresión en la superficie
celular, regula la captación del Fe • Absorción: unión a sus receptores
celulares de superficie.
de acuerdo con sus necesidades • Fijación: penetra al interior por el
mecanismo de endocitosis (o
Es fundamental en el suministro de pinocitosis o rofeocitosis).
hierro a la célula ( conc. max. 80 % • Liberación de la transferrina al
plasma: Así queda libre el Fe
en eritroblastos) intracelular al cual luego se dirige a las
mitocondrias – SINTESIS Hb
 ALMACENAMIENTO
• Se deposita intracelularmente en forma de:
• ferritina se localiza en las células de la
mucosa intestinal además en SRE del bazo,
el hígado y la MO. Cede y recibe hierro a
través de la transferrina
• hemosiderina( forma coloidal del
Fe3+)insoluble en agua,contiene 30% mas
de hierro es una forma parcialmente
degradada de ferritina
 ALTERACIONES:
1.ANEMIA
• Según la OMS, se habla de anemia cuando la
hemoglobinemia es menor a:
• 14 g/dl hombre
• 12 g/dl mujer

MICROCITICAS NORMOCITICAS
HIPOCROMICAS NORMOCROMICAS MACROCITICAS
Ej. Ferropénica Ej: Hemorragias agudas HIPERCROMICAS
H<115 ug/dl Anemias hemolíticas Ej: Anemia megaloblástica
M<104 ug/dl
 CAUSAS DE FERROPENIA:
AUMENTO EN LA DISMINUCION DE LA
AUMENTO DE LAS
DEMADA DE Fe INGESTA O ABSORCION
PERDIDAS DE Fe
/HEMATOPOYESIS DEL Fe

ALIMENTACION
CRECIMIENTO MENSTRUACION DEFICIENTE
EMBARAZO HEMORRAGIA MALA ABSORCION
TRATAMIENTO CON DONACION DE SANGRE HERNIA DE HIATO
EPO SANGRIA UGD
Ca ESTOMAGO Y COLON
SÍNTOMAS:
Cansancio
Adinamia
Mareos
Fatiga
Palpitaciones
Somnolencia
Dificultad de
concentración mental
Cefalea y zumbidos
 2.HEMOCROMATOSIS
Acumulación de demasiado Fe en el organismo.
Síntomas:
• Dolor abdominal y articular
• Fatiga. Falta de energía. Debilidad
•Oscurecimiento generalizado de la piel (a menudo
denominado como bronceado)
• pérdida del vello corporal
• pérdida del deseo sexual
• pérdida de peso
DX laboratorial:
oFerritina
oFe
oPorcentaje de saturación de transferrina
(valores altos)
 • Secundaria o adquirida
• Primaria
• Trastorno genético
• por (transfusiones
recesivo a nivel gen HFE (!) repetidas.)
• Anemia hemolítica
• Almacenamiento excesivo • Intoxicación
en los tejidos
corporales :hígado, páncreas (alcohol en
,corazón , piel ( daño tisular) recipiente de
• EUA : a 1 de cada 200 a 300 hierro).
estadounidenses.
• Raza blanca originarias del • Ingesta excesiva
occidente de Europa.
•
BIOSINTESIS:
Son derivados de la porfina
PORFIRINAS
• Formada por 4 unidades pirrólicas unidas por los
correspondientes puentes meteno o metenilo –CH=
• Una propiedad típica de las porfirinas es la de formar
complejos con iones metálicos unidos a los átomos
de N de los anillos
• Ej: Hb ,clorofila

PIRROL PORFINA
• La porfirinas cuando estan unidas a radicales
• acetato y propionato (A,P)= uroporfirinas
• metilo y propionato (M,P) = coproporfirinas
• metilo , vinilo, propionato (M,V,P)= protoporfirinas
*tipo I : alterna y ordenada
*tipo III :alterna y desordenada
Estas ultimas conocidas como grupo IX como los grupos prostéticos de las cromoproteinas o metaloproteinas
por su capacidad de combinarse con metales ( Fe, Mg,Zn,Cu,Co) como ejemplo : la Hemoglobina
1 2 A P A P
8 3 P A A A
7 4 A P P P
6 5 P A P A
ANILLO PORFIRINICO UROPORFIRINA I UROPORFIRINA III
• Cuando la protoporfirina IX se combina con Fe +2 se
forma la ferroprotoporfirina IX denominada hem o
heme
• Cuando la protoporfirina se combina con Fe+3 se
produce ferriprotoporfirina IX o hemina

M V M V
M M Fe+2 M Fe M
P V P V
P M P M

Protoporfirina III (IX) HEM

• Las proteínas que contiene hem se denominan
hemoproteinas y en la naturaleza las de importancia
por sus funciones son las siguientes:
Hemoglobina Transporta O2 en la sangre
Mioglobina Almacena O2 en el músculo
Citocromo C Participa en cadena de
transporte de e-
Citocromo P450 Hidroxilacion de xenobioticos

Catalasa Degradacion del H2O2

Triptofano pirrolasa Oxidación del Trp

 METABOLISMO DEL HEM
Glicina + Succinil-CoA
ALA-sintasa ↓
Ácido delta-aminolevulínico MITOCONDRIA
PBG-sintasa
O ALA deshidratasa ↓ Déficit de: porfobilinógeno-sintasa
Porfobilinógeno
HMB-sintasa ↓ Porfiria aguda intermitente
Hidroximetilbilano
Uroporfirinógeno III-cosintasa ↓ Porfiria eritropoyética congénita
Uroporfirinógeno III
Uroporfirinógeno-descarboxilasa ↓ Porfiria cutanea tarda
Coproporfirinógeno III CITOSOL
Coproporfirinógeno-oxidasa ↓ Coproporfiria hereditaria
Protoporfirinógeno IX
Protoporfirinógeno-oxidasa ↓ Porfiria variegata
Protoporfirina IX
Fe (II) Ferroquelatasa ↓ Protoporfiria eritropoyética
HEMO MITOCONDRIA
 PORFIRIAS
Son trastornos genéticos del metabolismo del hem,
debido a mutaciones en los genes que dirigen la síntesis
de enzimas que intervienen en la biosíntesis del hem.
PORFIRIA ERITROPOYETICA
CONGENITA PORFIRIA INTERMITENTE
Deficiencia de la enzima AGUDA
Uroporfirinógeno III sintetasa Afecta al hígado
Afecta eritroblasto e hígado
El isómero I excede al III→ Anormal
↑ PORFOBILINÓGENO y delta ALA
↑UROPORFIRINA I y
COPROPORFIRINÓGENO I
Síntomas:
↓
dolores abdominales
Orina y heces
disfunciones neurológicas
color rojo
Síntomas: Fotosensibilidad cutánea
Se ha especulado que el rey Jorge III
Eritrema
de Inglaterra padeció esta afección,
Edema
lo que explica sus confinamientos
Ulceraciones
Dientes con fluorescencia (LUV)
periódicos en el Castillo de Windsor
 METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA
80%) de la destrucción (hemólisis)
PIGMENTO de los hematíes viejos (120 días
BILIAR que
procede de
degradación de
la hemoglobina <% destrucción de otras
(grupo Hemo): hemoproteínas (citocromos,
catalasas) en el hígado y de la
eritropoyesis ineficaz en M.O.
 El proceso consiste en la ruptura de la membrana de
los hematíes y la fagocitación de la hemoglobina (Hb)
liberada por parte de los macrófagos.

GLOBINA
se descomponen en a.a. HEMO
na sa
que entrarán a formar x ig e
o
parte del “pool” , que se Hem
reutilizará para formar
nuevas proteínas
Fe2+ BILIVERDINA

Biliverdin
Fe3+ reductasa
TF BILIRRUBINA
MO INDIRECTA ALBUMINA
impide paso a
la BHE,renal
 Metabolismo de la bilirrubina
Se reduce el hem en presencia de NADPH
Se introducen 3 moles de O2 para abrir el
anillo porfirínico a nivel de los puentes
meteno (pirrol I,II) liberando Fe3+ y CO
,formando biliverdina que se reduce a
bilirrubina con la adicion nuevamente de
NADPH

Reutilizado

El C del puente
meteno  CO Apertura del anillo
tetrapirrólico
Metabolismo de la bilirrubina

S.R.E

No Conjugada
,insoluble en agua
se libera de la
Albúmina para
UDP glucuronil entrar al higado
transferasa (UDP-GT)
o/Conjugada

HÍGADO
 CAPTACION
Se une a un transportador(Y) que lo
HIGADO introduce en el hepatocito por difusión
facilitada.

P gl u cosa
CONJUGACION UD
d r o ge nasa
UDPG + NAD→ acido UDPglucuronico + deshi
RE liso NADH
+
Bb UDP glucuronil
transferasa
monoglucuronido de Bb + UDP
(85%)

+ acido UDPglucuronico
UDP glucuronil
transferasa

diglucuronido de Bb
(15%) + UDP
 parte apical de hepatocito
se excreta al canalículo biliar por transporte activo – consume desconjuga y reduce por
energía– por una bomba ATP-asa : acción de las bacterias
Sistema canalicular
intestinales
multidrug resistance- transformándose en meso
associated protein 2 :MRP2
bilirrubinogeno
transportador multiespecífico (tetrapirroles incoloros) y
de aniones orgánicos cMOAT luego a :

El 80% del urobilinógeno

20% :El 90% regresa al
hígado y vuelve a
excretarse por la
bilis: circulación
enterohepática.
20%:El 10% llega al riñón y
se filtra, oxidándose hasta
producir urobilina que se
excreta por la orina (da el
color amarillo).
reabsorbe pasivamente en el colon
(estercobilinógeno) se oxida
en el colon
transformándose
en estercobilina y se
elimina por las heces
dándoles su color marrón
El 20% del urobilinógeno se
hacia el sistema portal
 ICTERICIA
• Cuando el nivel de BT en la sangre
aumenta
• (valores normales de 0,1 a 1
mg/dl),
• Se acumula en los tejidos, sobre
todo aquellos con mayor número
de fibras elásticas (paladar,
conjuntiva).
• Si es mayor de 2 a 2,5 mg/dl, se
observa una coloración amarillenta
de la piel y mucosas, un fenómeno
conocido como ictericia
Sangre: ↑ BI
N BD
Orina : acolurica ,ya que la
bilirrubina no conjugada, esta unida
a la albúmina, no filtra por el riñon a
la orina.
Puede causar kernicterus en el RN

Sangre :↑ BI por que no se puede

conjugar con el acido glucuronico.
↑ BD por que no se logra
eliminar ésta a través de la bilis.
Heces:↓estercobilinogeno fecal por
la baja eliminación de bilirrubina
Orina:↑urobilinogeno urinario
suele aumentar por que el
parequima hepatico no puede
detener

Sangre ↑ BD.
Orina : ↑aumento considerable
(coluria)
Heces:Al eliminarse poca bilirrubina
hacia el intestino se forma muy poco
estercobilinogeno con lo que las
heces serán pálidas (acolia) M.Sc.Jilca Noya Martínez
BIOQUIMICA II TEORIA -2015
 M.Sc.Jilca Noya Martínez
BIOQUIMICA II TEORIA -2015