Farmacología, teórico.

Clase 3. Farmacodinamia, conceptos generales.

Prof. Marco A. Pawluk O. (Med.)

Fundación H. A. Barceló
2022
 Bibliografía de la clase
• Goodman y Gilman. Ultima edicion. Cap 3
¨Farmacodinámica: mecanismos moleculares
de la acción de los fármacos Donald K. Blumenthal ¨
 Conceptos farmacodinámicos
La farmacodinámica es el estudio de los efectos bioquímicos, celulares y fisiológicos de los fármacos y sus
mecanismos de acción. Los efectos de la mayoría de los fármacos son el resultado de su interacción con
los componentes macromoleculares del organismo. El término receptor de fármaco o blanco de fármaco
se refiere a la macromolécula celular o el complejo macromolecular con el cual el fármaco interactúa para
obtener una respuesta celular o sistémica. Los fármacos comúnmente alteran la velocidad o magnitud de
una respuesta celular intrínseca o fisiológica en lugar de crear respuestas nuevas. Los receptores de
fármacos a menudo se localizan en la superficie de las células, pero también pueden ubicarse en
compartimentos intracelulares específicos como el núcleo, o en el compartimento extracelular como en el
caso de los fármacos que tienen como blanco a los factores de la coagulación y a los mediadores
inflamatorios. Muchos fármacos también interactúan con aceptores (p. ej., la albúmina sérica), entidades
que no causan ningún cambio directo en la respuesta bioquímica o fisiológica, pero que pueden alterar la
farmacocinética de un fármaco. Un gran porcentaje de los nuevos medicamentos aprobados en los últimos
años son biológicos terapéuticos, incluidas las enzimas genéticamente modificadas y los anticuerpos
monoclonales. Más allá del concepto tradicional de un fármaco están los virus y microorganismos
genéticamente modificados. Un agente aprobado en fecha reciente para el tratamiento del melanoma es
un virus oncolítico del herpes modificado genéticamente que se inyecta en tumores que no se pueden
extirpar por completo mediante cirugía. Los productos de la terapia génica que usan virus como vectores
para reemplazar las mutaciones genéticas que originan enfermedades mortales y debilitantes, ya han sido
aprobados en China y Europa. La próxima generación de productos de terapia génica serán aquellos
capaces de editar el genoma blanco con el uso de oligonucleótidos antisentido y RNAi, y con la liberación
del sistema de edición genética CRISPR/Cas9 mediante el empleo de virus o microorganismos
genéticamente modificados. Estos nuevos agentes tendrán propiedades farmacológicas que son
claramente diferentes de los fármacos tradicionales de moléculas pequeñas.
 Receptores fisiológicos
Muchos receptores de fármacos son proteínas que normalmente sirven como receptores
para ligandos reguladores endógenos. Estos blancos de fármacos se denominan receptores
fisiológicos. Los fármacos que se unen a los receptores fisiológicos e imitan a los efectos
reguladores de los compuestos de señalización endógenos se denominan agonistas. Si el
fármaco se une al mismo sitio de reconocimiento que el agonista endógeno, se dice que el
fármaco es un agonista primario. Los agonistas alostéricos (alotrópicos) se unen a una región
diferente del receptor, denominada sitio alostérico o alotrópico. Los fármacos que bloquean o
reducen la acción de un agonista se denominan antagonistas. El antagonismo generalmente
resulta de la competencia con un agonista por el mismo sitio o superposición en el receptor
(una interacción sintópica), pero también puede ocurrir al interactuar con otros sitios del
receptor (antagonismo alostérico), al combinarse con el agonista (antagonismo químico), o
por el antagonismo funcional al inhibir indirectamente los efectos celulares o fisiológicos del
agonista. Los agentes que son sólo parcialmente efectivos como agonistas se denominan
agonistas parciales. Muchos receptores exhiben alguna actividad constitutiva en ausencia de
un ligando regulador; los fármacos que estabilizan a dichos receptores en una conformación
inactiva se denominan agonistas inversos. En presencia de un agonista completo, los
agonistas parciales e inversos se comportarán como antagonistas competitivos
 Afinidad y especificidad:

Tanto la afinidad de un fármaco por su receptor como su actividad intrínseca están

determinadas por su estructura química. La estructura química de un fármaco también
contribuye a su especificidad. Un medicamento que interactúa con un solo tipo de receptor
que se expresa en sólo un número limitado de células diferenciadas exhibirá alta
especificidad. Por el contrario, un fármaco que actúa sobre un receptor expresado en todo
el cuerpo exhibirá efectos generalizados.
Muchos medicamentos clínicamente importantes exhiben una amplia (baja) especificidad
porque interactúan con múltiples receptores en diferentes tejidos. Tan amplia especificidad
podría no sólo mejorar la utilidad clínica de un fármaco sino también, contribuir a un
espectro de efectos secundarios adversos debido a las interacciones fuera del blanco. Un
ejemplo de un medicamento que interactúa con múltiples receptores es la amiodarona, un
agente utilizado para tratar las arritmias cardiacas. La amiodarona también posee varias
toxicidades graves, algunas de las cuales son causadas por la similitud estructural del
medicamento con la hormona tiroidea y, como resultado, su capacidad para interactuar con
los receptores nucleares tiroideos. Los efectos terapéuticos y las toxicidades de la
amiodarona también pueden estar mediados por interacciones con receptores que están
pobremente caracterizados o son desconocido
Algunos medicamentos se administran como mezclas
racémicas de estereoisómeros. Los estereoisómeros
pueden mostrar diferentes propiedades
farmacodinámicas y farmacocinéticas. Por ejemplo,
el medicamento antiarrítmico sotalol se prescribe
como una mezcla racémica; los enantiómeros d y l
son equipotentes como los bloqueadores de los
canales del K+ , pero el enantiómero l es un
antagonista betaadrenérgico mucho más potente.
• La administración crónica de un medicamento puede causar una
regulación a la baja de los receptores o la desensibilización de la
respuesta que puede requerir ajustes de dosis para mantener una
terapia adecuada. La administración crónica de nitrovasodilatadores para
tratar la angina de pecho, causa el rápido desarrollo de tolerancia
completa, un proceso conocido como taquifilaxia. La resistencia a los
fármacos también puede desarrollarse debido a mecanismos
farmacocinéticos (es decir, el fármaco se metaboliza más rápidamente
con la exposición crónica), el desarrollo de los mecanismos que impiden
que el medicamento alcance a su receptor (es decir, expresión
incrementada del transportador de resistencia a múltiples fármacos en
células cancerígenas resistentes al tratamiento, véase que tienen
receptores de fármacos con mutaciones resistentes a los medicamento.
• Algunos efectos farmacológicos no ocurren por medio de receptores
macromoleculares. Por ejemplo, los hidróxidos de aluminio y magnesio [Al(OH)3 y
Mg(OH)2] reducen el ácido gástrico químicamente, al neutralizar los H+ con OH+
elevando el pH gástrico. El manitol actúa osmóticamente para causar cambios en la
distribución del agua para promover la diuresis, la catarsis, la expansión del
volumen circulante en el compartimento vascular, o la reducción del edema
cerebral. Los fármacos antiinfecciosos tales como: los antibióticos, los antivirales y
los antiparasitarios alcanzan su especificidad por receptores blanco o procesos
celulares que son fundamentales para el crecimiento o la supervivencia del agente
infeccioso, pero que no son esenciales o faltan en el organismo hospedero. La
resistencia a los antibióticos, antivirales y a otros fármacos puede ocurrir a través
de una variedad de mecanismos, que incluyen la mutación del receptor blanco, la
expresión incrementada de enzimas que degradan o aumentan la salida del
fármaco del agente infeccioso, y el desarrollo de vías bioquímicas alternativas que
eluden los efectos del medicamento sobre el agente infeccioso.
• La potencia se define cuando dos fármacos producen respuestas
equivalentes, el fármaco cuya curva dosis-respuesta se encuentra a
la izquierda del otro (es decir, su concentración efectiva media
[EC50] es menor) se dice que es más potente.
• La eficacia refleja la capacidad de un fármaco para activar un
receptor y generar una respuesta celular. Por tanto, un fármaco con
alta eficacia puede ser un agonista completo al propiciar, en cierta
concentración, una respuesta completa. Agonista parcial a un
fármaco con una menor eficacia en el mismo receptor pudiera no
provocar una respuesta completa en cualquier dosis. Un fármaco
con una baja eficacia intrínseca será un agonista parcial. Un fármaco
que se une a un receptor y muestra una eficacia cero es un
antagonista.
 Variabilidad farmacodinámica:
farmacodinamia individual y poblacional Los individuos varían en la magnitud de su respuesta a la
misma concentración de un mismo fármaco, y una persona determinada no siempre responde de la
misma manera a la misma concentración del fármaco. La respuesta al fármaco puede cambiar debido a
la enfermedad, la edad o la administración previa del fármaco. Los receptores son dinámicos, y sus
concentraciones y funciones pueden estar reguladas al alza o a la baja por factores endógenos y
exógenos. Los datos sobre la correlación de los niveles de fármaco con la eficacia y la toxicidad deben
interpretarse en el contexto de la variabilidad farmacodinámica en la población (p. ej., la genética, edad,
enfermedad y presencia de fármacos administrados conjuntamente). La variabilidad en la respuesta
farmacodinámica en la población puede analizarse construyendo una curva de concentración-efecto
cuantal. La dosis de un fármaco requerida para producir un efecto específico en 50% de la población es
la de la dosis efectiva mediana (ED50). En estudios preclínicos de fármacos, la dosis letal mediana (LD50)
se determina en animales de experimentación . La relación LD50/ED50 es una indicación del índice
terapéutico, un término que refleja cuán selectivo es el medicamento para producir sus efectos
deseados frente a sus efectos adversos. Un término similar, la ventana terapéutica, es el rango de
concentraciones de un fármaco en estado estable que proporciona eficacia terapéutica con una
toxicidad mínima. En estudios clínicos, la dosis, o preferiblemente la concentración de un fármaco
requerida para producir efectos tóxicos, se puede comparar con la concentración requerida para los
efectos terapéuticos en la población y determinar el índice terapéutico clínico. La concentración o dosis
del fármaco requerida para producir un efecto terapéutico en la mayoría de la población generalmente
se superpondrá a la concentración requerida para producir toxicidad en parte de la población, aunque
el índice terapéutico del fármaco en un paciente individual puede ser grande.
 Ventana terapéutica:
• La ventana terapéutica poblacional
expresa un rango de
concentraciones en el cual la
posibilidad de eficacia es alta y la
probabilidad de efectos adversos es
baja; esto no garantiza eficacia o
seguridad. Por tanto, el uso de la
ventana terapéutica poblacional
para optimizar la dosificación de un
fármaco debe complementarse con
un seguimiento apropiado de
marcadores clínicos y sustitutos del
efecto(s) del fármaco en un
paciente determinado.
 Interacciones con otros medicamentos y
terapia combinada
Los fármacos se usan comúnmente en combinación con otros fármacos, algunas
veces para lograr un efecto aditivo o sinérgico, pero más a menudo porque se
necesitan dos o más medicamentos para tratar múltiples enfermedades. Cuando los
fármacos son usados en combinación, no se puede asumir que sus efectos son los
mismos que cuando cada agente se administra solo. Importantes alteraciones en
los efectos de algunos fármacos pueden resultar de la administración conjunta con
otros agentes, incluidos los medicamentos recetados y no recetados, suplementos y
nutracéuticos. Tales interacciones pueden causar toxicidad o inhibir el efecto del
fármaco y el beneficio terapéutico. Siempre se deben considerar las interacciones
farmacológicas cuando ocurren respuestas inesperadas a los fármacos.
La comprensión de los mecanismos de interacción entre los fármacos, proporciona
un marco para prevenirlos. Las interacciones farmacológicas pueden ser
farmacocinéticas (la administración de un fármaco a su sitio de acción se altera por
un segundo fármaco) o farmacodinámicas (la respuesta del blanco farmacológico se
modifica por un segundo fármaco).
 Algunos ejemplos:
La terapia combinada constituye el tratamiento óptimo de muchas enfermedades, incluida la
insuficiencia cardiaca, la hipertensión y el cánce. Sin embargo, algunas combinaciones de
fármacos producen interacciones farmacodinámicas que resultan en efectos adversos. Por
ejemplo, los nitrovasodilatadores, por ejemplo, producen vasodilatación del músculo liso vascular
a través de la elevación del cGMP dependiente de NO. Los efectos farmacológicos del sildenafil,
tadalafil y vardenafil resultan de la inhibición de la PDE5 que hidroliza el cGMP a 5’GMP en la
vasculatura. Por tanto, la administración conjunta de un donador de NO (p. ej., nitroglicerina) con
un inhibidor de PDE5 puede causar vasodilatación potencialmente catastrófica e hipotensión
grave.
El anticoagulante oral warfarina tiene un margen estrecho entre la inhibición terapéutica de la
formación de los coágulos y las complicaciones hemorrágicas, y está sujeto a numerosas
interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas importantes. Las alteraciones en la ingesta de
vitamina K en la dieta pueden afectar significativamente la farmacodinamia de la warfarina y
mandar una dosis inadecuada; los antibióticos que alteran la microbiota intestinal reducen la
síntesis bacteriana de vitamina K, favoreciendo así el efecto de la warfarina; la administración
concomitante de este medicamento con los AINES aumenta el riesgo de hemorragia GI casi
cuatro veces en comparación con la warfarina sola. La aspirina al inhibir la agregación
plaquetaria, incrementa la incidencia de hemorragia en pacientes tratados con warfarina.
La mayoría de los medicamentos se evalúan en jóvenes y en adultos de
mediana edad, y los datos sobre su uso en niños y ancianos son escasos.
En los extremos de la vida, la farmacocinética y la farmacodinámica de
los fármacos pueden alterarse, y posiblemente requieren la suspensión
de fármacos seleccionados o una modificación importante en la dosis o
en el régimen de dosificación para producir de forma segura el efecto
clínico deseado. La Sociedad Americana de Geriatría publica los Criterios
de Beers para el uso de medicamentos potencialmente inapropiados en
adultos mayores, la cual es una lista explícita que incluye medicamentos
que deben evitarse en adultos mayores, medicamentos que deben
evitarse o usarse en dosis más bajas en pacientes con función renal
reducida, y las interacciones específicas fármaco-enfermedad y fármaco-
medicamento que se sabe son perjudiciales en los adultos mayores
 Mecanismos de acción de los fármacos
• Receptores que afectan las concentraciones de ligandos endógenos :Una
gran cantidad de fármacos actúan alterando la síntesis, almacenamiento,
liberación, transporte, o el metabolismo de ligandos endógenos como los
neurotransmisores, las hormonas y otros mediadores intercelulares. Por
ejemplo, algunos de los fármacos que actúan sobre la neurotransmisión
adrenérgica incluyen la α-metiltirosina (inhibe la síntesis de NE), la cocaína
(bloquea la recaptación de NE), la anfetamina (promueve la liberación de
NE) y la selegilina (inhibe la descomposición NE por MAO). Existen ejemplos
similares para otros sistemas neurotransmisores, incluidos la ACh, la DA y la
5HT. Los fármacos que afectan la síntesis y la degradación de los mediadores
circulantes como los péptidos vasoactivos (p. ej., los inhibidores de la ACE) y
los autocoides derivados de lípidos (p. ej., los inhibidores de la
ciclooxigenasa) también se usan ampliamente en el tratamiento de la
hipertensión, inflamación, isquemia miocárdica y la insuficiencia cardiaca
 Receptores de fármacos asociados con
procesos extracelulares
• Muchos fármacos ampliamente utilizados tienen como
blanco las enzimas y las moléculas que controlan los
procesos extracelulares tales como la trombosis, la
inflamación y las respuestas inmunes. Por ejemplo, el
sistema de coagulación está altamente regulado y tiene
un número de blancos de fármacos que controlan la
formación y la degradación de los coágulos, e incluyen
varios factores de coagulación (la trombina y el factor Xa),
la antitrombina y las glucoproteínas que localizadas en la
superficie de las plaquetas controlan la activación y la
agregación plaquetaria
 Receptores utilizados por agentes
antiinfecciosos
• Los receptores blanco de los agentes antiinfecciosos como los
antibacterianos, antivirales, antifúngicos y antiparasitarios son proteínas
microbianas. Estas proteínas son enzimas claves en las rutas bioquímicas
que requiere el agente infeccioso, pero que no son fundamentales para
el hospedero. Un enfoque novedoso para prevenir infecciones como la
del mosquito portador del parásito de la malaria es diseñar
genéticamente el organismo vector para que sea resistente a la infección
por el parásito con el uso de técnicas como el sistema CRISPR-Cas9.
Aunque este enfoque recién se está probando fuera del laboratorio, y
debe someterse a numerosos obstáculos regulatorios antes de ser
utilizado a gran escala, proporciona una prueba del principio de que al
interrumpir el ciclo de vida de un parásito en el vector podría ser tan
eficaz como tratar al huésped infectado.
 Receptores que regulan el medio iónico
• Un número relativamente pequeño de fármacos actúa afectando el
medio iónico de la sangre, la orina y el tracto GI. Los receptores para
estos medicamentos son bombas de iones y transportadores, muchos
de los cuales se expresan sólo en células especializadas del riñón y el
tracto GI. La mayoría de los diuréticos (p. ej., furosemida, clorotiazida,
amilorida) actúan afectando directamente a las bombas de iones y a
los transportadores de las células epiteliales de la nefrona lo que
aumenta el movimiento de Na+ en la orina o altera la expresión de
las bombas de iones en estas células (p. ej., la aldosterona). Otro
blanco terapéuticamente importante es la ATPasa-H+ ,K+ (bomba de
protones) de las células parietales gástricas. La inhibición irreversible
de esta bomba de protones por fármacos como el esomeprazol
reduce la secreción del ácido gástrico en un 80-95%.
 Muchas gracias por su atencion!
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