Inmunidad

adaptativa celular

Javier Mauricio Ortega Martínez

Md. Esp. Genética Médica
Tabla de Contenidos

1. Introducción a la Inmunidad celular

2. Presentación de Antígenos a Ls T
3. Linfocitos T
4. Activación de los Ls T
5. Generación, diferenciación y funciones de las subpoblaciones de LsT CD4
Introducción a la Inmunidad
celular
 Introducción

Protección del huésped ante microorganismos

• Patógenos que han superado barreras naturales e
inmunidad innata

Elimina o reprime clones autoreactivos

• Evita el desarrollo de afecciones autoinmunes

Capacidad de Capacidad de
Especificidad en el
discriminar lo enseñar a otras
reconocimiento de
propio de lo células a mejorar
Ags
extraño su defensa

Desarrollo de
Especialización en
memoria
la respuesta
inmunológica

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
Presentación de antígenos a
los linfocitos T
 Introducción

• Para iniciar las respuestas inmunitarias:

-Antígenos se capturan desde su sitio de entrada
-Se concentran en OLS donde Ls T vírgenes circulan constantemente

• Una vez que se producen los Ls T auxiliares o Ls T citotóxicos:

-Abandonan los órganos linfoides
-Migran a sitios de infección
-Reconocen los Ags que iniciaron la respuesta

• Segunda ronda de presentación:

-Algunos Ls T helper migran a los folículos
-Reconocen los mismos Ags presentados por Ls B
-☑ funciones efectoras de Ls T para eliminar microbios o ☑ Ls B

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• Ls T reconocen y responden a antígenos asociados a células (Receptores de Ag de Ls T)

• Eliminación de microbios intracelulares (☑ MØs)

• Eliminación de células infectadas por virus y tumorales

• Ayudan a Ls B → Acs. Eliminan microbios extracelulares (☑ Ls B)

• No responden a antígenos libres de células solubles

• Reconocimiento mediante moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC)

• MHC se expresa en las superficies celulares de diferentes células

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• Moléculas MHC muestran Ags de diferentes compartimentos celulares a diferentes clases de Ls T

• El tipo correcto de Ls T reconoce el tipo de microbio que la célula T es capaz de eliminar

• Defensa contra microbios en circulación: Acs (Ls B). Requiere participación de Ls T CD4

• Defensa contra microbios intracelulares (Virus): Citotoxinas. Requiere la participación de Ls T CD8

• Moléculas de MHC permiten visualizar el tipo de Ag que se procesó (internos a CD8 o externos a CD4)

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 Propiedades de los antígenos reconocidos por los Ls T

Características de los Ags reconocidos por los Ls T Explicación

La mayoría de las Ls T reconocen péptidos y Solo los péptidos se unen a las moléculas del MHC.
ninguna otra molécula.

Los Ls T reconocen péptidos lineales y no Ag Los péptidos lineales se unen a las hendiduras de las moléculas del MHC y la
conformacionales proteicos. conformación proteica se pierde durante la generación de estos péptidos.

Los Ls T reconocen antígenos asociados a células y La mayoría de los receptores de células T reconocen solo complejos de péptido-
no solubles. MHC, y las moléculas de MHC son proteínas de membrana que muestran péptidos
unidos de manera estable en las superficies celulares.

Los Ls T CD4 + reconocen los Ags ingeridos desde el Las vías de ensamblaje de las moléculas del MHC aseguran que las moléculas del
entorno extracelular en vesículas MHC de clase II presenten péptidos que se degradan proteolíticamente en
Los Ls T CD8 +  reconocen los Ags presentes en el vesículas en las APC y las moléculas del MHC de clase I presenten péptidos de
citosol. proteínas citosólicas que son degradadas por los proteasomas citosólicos.

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• La mayoría de Ls T reconocen solo péptidos cortos

• Ags proteicos extraños inducen repuesta de Ls T

• Algunos Ls T son específicos para moléculas pequeñas

• Los productos se unen a proteínas y luego a MHC

• Especificidad peptídica: Ls T CD4 y CD8

• Especificidad no peptídica: Ls T γδ

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• TCRs de Ls T CD4 + y CD8 + son específicos para Ags peptídicos mostrados por MHC

• El reconocimiento de MHC también es necesario para la maduración de los Ls T

• Las moléculas de MHC son muy polimórficas

• La variación de MHC entre individuos influye en la unión a Ags y en el reconocimiento de LS T

• Restricción MHC.
Solo un Ls T puede reconocer un péptido específico mostrado por solo una (De la gran cantidad) de
molécula MHC diferentes que existen

2 clases de moléculas MHC:

-MHC de clase I (Péptidos reconocidos por Ls T CD8)
-MHC de clase II (Péptidos reconocidos por Ls T CD4)

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Captura de antígenos y funciones de las células presentadoras de antígenos

• Identificación de las primeras células presentadoras de Ags (Ms). Células que respondieron: Ls T CD4

• Varias poblaciones pueden funcionar como células presentadoras de Ags.

• APC: células especializadas que muestran Ags a Ls T CD4

• Todas las células nucleadas pueden mostrar Ags peptídicos a Ls T CD8

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 Propiedades generales de las células presentadoras de antígenos

• Diferentes APCs pueden ☑ Ls T vírgenes o

Ls T efectores previamente diferenciadas 

• CDs > ☑ Ls T vírgenes. Inicio de las

respuestas de Ls T

• MØs y Ls B > Ls T CD4 previamente ☑

• CDs, MØs y LS B expresan MHC de clase II

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Tipo de célula Expresión de
Complejo Mayor de Coestimuladores función principal
Histocompatibilidad Clase II
Células Constitutivo. Constitutivo; Presentación de antígenos a Ls T vírgenes en el
dendríticas ↑ con la maduración La expresión ↑ con señales TLR, inicio de respuestas de células T a antígenos
(CDs) proteicos (cebado)
IFN-γ, CD40-CD40L
↑ por IFN-γ y células T (CD40L-CD40)
Macrófagos ↓ o negativo; La expresión ↑ con señales TLR, Presentación de antígenos a Ls T CD4 + efectoras en
(MØs) ↑ por IFN-γ y células T (CD40L-CD40) interacciones IFN-γ, CD40-CD40L la fase efectora de respuestas inmunitarias
mediadas por células (eliminación de microbios
fagocitados potenciada por células T)

linfocitos B Constitutivo;  La expresión ↑ con los Ls T (CD40- Presentación de antígenos a los Ls T CD4 + en las
CD40L), entrecruzamiento del respuestas inmunitarias humorales (interacciones
(Ls B) ↑ por IL-4, entrecruzamiento del
receptor de antígeno entre linfocitos T auxiliares y linfocitos B)
receptor de Ag y Ls T (CD40L-CD40)

C. endoteliales Inducible por IFN-γ ↓ Puede promover la activación de Ls T específicas de

vasculares Constitutivo en algunos vasos puede ser inducible antígeno en el sitio de exposición al antígeno y en
injertos de órganos
sanguíneos humanos

C. epiteliales Constitutivo probablemente ninguno Selección positiva y negativa de células T CD4 en

tímicas desarrollo 
Varias C. Inducible por IFN-γ probablemente ninguno Sin función fisiológica conocida; posible papel en
epiteliales y las enfermedades inflamatorias
mesenquim.

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• APCs muestran complejos de péptido-MHC para el reconocimiento de los Ls T (primera señal)

• APCs brindan estímulos adicionales para las respuestas completas de los Ls T (segundas señales)

• Coestimuladores.
Moléculas unidas a la membrana de APCs que funcionan junto con los Ags para estimular los Ls T

• APCs también secretan citocinas → diferenciación de Ls T vírgenes

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• La función presentadora de Ags de APCs se ve reforzada por la exposición a productos microbianos.

• CDs y MØs expresan TLRs y PRRs.

• Responden a los microbios ↑ expresión de MHC, coestimuladores, citoquinas: ✔️respuestas de Ls T

• CDs ☑ por microbios: expresan receptores de quimiocinas → Facilita su migración a ganglios linfáticos (Ls T
vírgenes)

• En ausencia de infección, para inducir respuestas ótimas de Ls T a Ags peptídicos purificados se requieren
adyuvantes

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• APCs que presentan antígenos a ls T CD4 también reciben señales de estos (CD40L)

• Ls T CD4 activadas mediante el reconocimiento de Ags y la coestimulación expresan CD40L

• CD40L se une a CD40 en CDs y MØs

• Ls T CD4 también secretan IFN-γ

• CD40 + citocinas: ☑ APC →

-↑ capacidad para procesar y presentar Ags
-↑expresión de coestimuladores
-↑ secreción de citocinas activadoras de Ls T

• Citocinas mejoran la función presentadora de antígenos de las APC

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 Papel de las células dendríticas en la captura y exhibición de antígenos

• Microbios y Ags que ingresan por epitelios se concentran en ganglios linfáticos

• Ags microbianos se producen en tejidos infectados

• Piel, mucosas y órganos parenquimatosos contienen múltiples capilares

linfáticos (Drenan linfa a ganglios linfáticos regionales)

• Algunos Ags son transportados en linfa por CDs, otros entran libres de células

• La finfa contiene Ags solubles y asociados a células

• Los Ags transmitidos por sangre se capturan principalmente en el bazo 

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 Las CDs se dividen en subconjuntos según su fenotipo y función

cDC de tipo 1
(cDC1)
Convencionales
(Clásicas)
(cDC)
cDC de tipo 2
CDs
(cDC2)
Plasmacitoides
(pDC)

cCD cDC1 cDC2 pDc

• Presentes en • Transfieren Ags • Presenta Ags • Fuente principal

epitelios y ingeridos capturados a Ls T de IFN tipo I
mucosas • Desde vesículas a CD4 • Esenciales para
• Captura Ags y citosol • Principal respuestas
transporta a OLS • Paso clave en la subconjunto para innatas a virus
• Presentación de presentación iniciar respuestas • Capturan Ags en
Ags a Ls T CD4 y cruzada en Ls T la sangre y
Ls T CD8 vírgenes • Ags ingeridos se transportan al
presentan en bazo
MHC I a Ls T CD8
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• CDs que residen en epitelios y tejidos capturan Ags proteicos

• Cds expresan PRR (Lectinas de tipo C)

• Utilizan PRR para capturar y endocitar microbios y proteínas microbianas. Procesamiento

• Pueden ingerir Ags por pinocitosis (No requiere PRR)

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• Productos microbianos  ☑ CDs para madurar en APC
transportadoras de Ags a ganglios linfáticos de drenaje

• PAMPs son reconocidos por PRR en CDs. Respuestas innatas

• CDs son ☑ por PAMPs y TNF en respuesta a microbios

• CDs ☑ (CDs maduras): < expresión de caderina E y >CCR7

• CCR7-CCL19/CCL21 (Vasos lifáticos y zonas T en nódulos

linfáticos). Quimioatracción

• Ls T vírgenes también expresan CCR7 y se localizan en zonas

de Ls T (nodos). Colocación, encuentro y presentación

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• ☑ convierte a CDs capturadoras de Ag → CPA a Ls T vírgenes, Ls T

• Ausencia de infección o inflamación. CDs convencionales capturan Ags en tejidos pero no se ☑.

No produce ↑ niveles de citocinas y coestimuladores.

• CDs residentes en ganglios linfáticos y bazo pueden capturar Ags solubles de linfa y sangre

• Colecciones especializadas de tejido linfoide secundario pueden tomar muestras del contenido
luminal en busca de Ags (Placas de Peyer y amígdalas)

• APC en bazo buscan Ags que proceden de circulación (Tejidos-sangre o conducto torácico-linfa)

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Propiedades de cCDs que las hacen CPA más eficientes para iniciar respuestas de Ls T

Ubicación estratégica en
Expresión de receptores para
sitios de entrada de
capturar y responder a
microbios y Ags (Epitelios y
microbios
tejidos)

CDs maduras expresan ↑

Respuesta a quimiocinas y niveles de complejo péptido-
migración desde epitelios y MHC, coestimuladores y
tejidos a ganglios linfáticos citocinas. (Para ☑ Ls T
vírgenes)

cCD1 transfieren proteínas

internalizadas desde
fagosomas a citosol.
Presentación cruzada de Ags
a Ls T CD8

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Funciones de otras CPA
Respuestas inmunitarias
mediadas por células
• MØs presentan Ags de
microbios fagocitados
a Ls T efectores
• LS T efectores
responden ☑ MØs
para matar microbios
ingeridos
• Inmunidad mediada
por células
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Células nucleadas
Respuestas inmunitarias presentan péptidos
humorales derivados de Ags
proteicos citosólicos
• Ls B internalizan Ags • Presentación a Ls T
proteicos CD8
• Presentan péptidos • Todas las células
derivados a Ls Th nucleadas son
susceptibles a
• Función presentadora infecciones virales y
de Ags de LS B es clave mutaciones
para producir Acs carcinogénicas
dependientes de Ls Th
• LS T CD8 también
• Mantenimiento de reconocen microbios
especificidad en fagocitados que
respuesta inmunitaria escaparon de
humoral fagolisosomas al
citosol
 El complejo mayor de histocompatibilidad

• Se descubrió a partir de estudios de transplantes en ratones

endogámicos

• George Snell. Descubrió el sistema H-2 en el ratón

• Jean Dausset. Descubrió el sistema HLA del humano

• Fenómeno de la restricción MHC

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 Genes MHC

• Locus MHC contiene 2 tipos de genes MHC polimórficos:

Genes de MHC de clase I y de clase II

• Locus MHC contiene genes no polimórficos:

Genes de MHC de clase III

• Los HLAs de diferentes alelos de MHC se unen y muestran

diferentes péptidos. ≠ individuos, ≠ péptidos para el mismo Ag

• Los genes MHC se expresan en forma codominante en cada

individuo. Maximiza # de MHC disponibles

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• MCH (6p21.31)
• Haplotipo MHC. Conjunto de alelos presentes en cada cromosoma

MHC clase I MCH clase II

• HLA-A →HLAA • HLA-DP

• HLA-B→HLAB • HLA-DQ
• HLA-C→HLAC • HLA-DR
• MHC II: HLA-A24, B35, C3,
heterodímero
de α y β DRB12, DPB1 DQB3

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 Expresión de moléculas de MHC

MCH de clase I
• Se expresa en todas las células nucleadas
• Para Ls T CD8 (Destrucción de células infectadas
con virus y tumorales)
• ↑ su expresión con IFN de tipo I (α y β) y con IFN-γ

MCH de clase II
• Se expresa en APC
• Para Ls T CD4 (Activar a MØs para eliminar
microbios extracelulares fagocitados y Ls B para
producción de Acs)
• ↑ su expresión con INF-γ

↑ en expresión de MHC: Citocinas-TF en promotores de genes MHC. Ensamblaje de TF y unión a CIITA.

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 Estructura de las moléculas de MHC
Rasgo CMH de clase I CMH de clase II
Cadenas polipeptídicas α y β 2 -microglobulina αyβ
Ubicaciones de residuos Dominios α1 y α2 dominios β1 > α1
polimórficos
Sitio de unión para el CD8 se une principalmente al dominio α3 CD4 se une a un bolsillo creado por partes
correceptor de células T de los dominios α2 y β2
Tamaño de la hendidura de Acomoda péptidos de 8 a 11 residuos Acomoda péptidos de 10 a 30 residuos o
unión de péptidos más
Nomenclatura
Humano HLA-A, HLA-B, HLA-C HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP
Ratón H-2K, H-2D, H-2L IA, IE

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 Propiedades generales de las moléculas de MHC

Estructura
• Hendidura de unión a péptidos (Extracelular)
• Dominio similar a inmunoglobulina (Ig)
• Dominios transmembrana
• Dominios citoplasmáticos

Residuos de aminoácidos polimórficos (aa

variables entre diferentes alelos de MHC)
• Localizados en la hendidura de unión al péptido

Dominios Ig no polimórficos con sitios de unión

a CD4 y CD8 (Correceptores de Ls T)

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Moléculas de MHC clase I

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Moléculas de MHC clase II

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Base estructural de la unión de péptidos a moléculas MHC

• Muchos de los residuos dentro y alrededor de la hendidura de unión

de péptidos de las moléculas del MHC son polimórficos

• Diferentes alelos favorecen la unión de diferentes péptidos.

• Solo los individuos cuyas moléculas MHC pueden unirse a un péptido

particular y mostrarlo a las células T pueden responder a ese péptido.

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 Procesamiento de antígenos proteicos

• Vías de procesamiento de Ag (Vía MHC I o MHC II)

• Convierten los Ags proteicos presentes en el citosol o

internalizados desde el entorno extracelular en péptidos

• Cargan estos péptidos en moléculas MHC antes de

mostrarlos en la membrana a los linfocitos T.

• El sitio de proteólisis es el determinante clave de las

moléculas MHC a las que se unirán los péptidos generados

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La vía del MHC de clase I para el procesamiento y la presentación de proteínas citosólicas

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 Inmunoproteasomas
• CDs, APCs
• B1, B2, B5
• MHC I

Timoproteasoma
• Células epiteliales del timo
• B5t
• MHC I

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La vía del MHC de clase II para la presentación de proteínas degradadas en vesículas ácidas

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 Importancia fisiológica de la presentación de antígeno asociada al MHC

Ags sintetizados en forma endógena

• Proteínas virales o tumorales
• Se encuentran en citosol
• Son presentados por MHC clase I
• Son reconocidos por Ls T CD8
• Destrucción de células infectadas con virus o tumorales

Ags extracelulares
• Proteínas de microbios extracelulares
• Terminan en vesículas endosómicas
• Son presentados por MHC clase II
• Son reconocidos por LS T CD4
• LS T CD4 auxilian/estimulan a LS B para producir Acs y
activan MØs para potenciar la fagocitosis

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 Inmunogenicidad de Ags proteicos
• Epítopos inmunodominantes

Son los que se unen mejor a las moléculas MHC de clase I y clase II disponibles

Los epítopos de proteínas complejas que provocan respuestas más intensas de células T

Son péptidos que se generan por proteólisis en las APC y se unen con mayor avidez a las moléculas del MHC.

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 Presentación de antígenos no proteicos a las células T

NKT Ls T γδ.

• Expresan TCR αβ con • Expresan TCR γδ.

diversidad limitada • Reconocen
• Reconocen lípidos y proteínas, lípidos,
glicolípidos alquilaminas
• Expresan CD1 • Expresan CD1

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Linfocitos T
 Localización: región superior del mediastino anterior
Timo
>Actividad en etapa embrionaria
Regresión en la pubertad (T, P y E)
Proceso de involución rápida

Función:
-Maduración de los Ls T
-Educación a Ls T para tolerar lo propio y atacar lo extraño

Ls → Ls T:
Maduración, proliferación, selección y diferenciación antes
de ir a la circulación y a los órganos linfoides secundarios

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 Timo
• Órgano bilobulado rodeados por una cápsula
-De la cápsula se desprenden tabiques fibrosos a su interior
-Tabiques cubiertos por epitelio (secreción hormonal)
-(→ Timosinas: timulina, timosina-α, THF, timopoyetina)
-Cada lóbulo consta de una corteza externa y una médula interna

• Abundante suministro vascular y vasos linfáticos eferentes

• Drenaje en los ganglios linfáticos mediastínicos.

Epitelio: expresión de HLA-I y HLA-II

• Presentan diferentes Ags a los Ls

Timocitos
• Ls en proceso de maduración dentro del timo
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• CORTEZA
-Colección densa de Ls derivados de la médula ósea
-Células epiteliales de la corteza → IL-7 (primeras etapas del desarrollo de
Células T)
-Presentan autoantígenos a las células T en desarrollo durante su
maduración

• MÉDULA
-Menor colección de Ls T (Se tiñe más clara)
-Contiene macrófagos y células dendríticas
-Células epiteliales medulares tímicas presentan autoantígenos a las células
T en desarrollo → eliminación (mecanismo para garantizar la tolerancia a los
antígenos propios)
-Corpúsculos de Hassall

• Por todo el timo hay células epiteliales con abundante citoplasma

-Epitelio del timo: se deriva de las invaginaciones del ectodermo del cuello y
el tórax en el desarrollo embrionario
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 Linfocitos en el Timo (Timocitos)

-Células T en varias etapas de maduración

-Células más inmaduras ingresan a través de la

sangre, inician su maduración en la corteza

-Células cada vez más maduras migran hacia la

médula (médula: >células T maduras)

-Solo células T vírgenes maduras salen del timo→

entran a sangre y tejidos linfoides periféricos

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Papel del Timo como órgano de maduración de los Ls T

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Desarrollo de Timocitos doble negativos

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Desarrollo de timocitos doble positivos

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 Procesos de selección en la maduración de células T αβ restringidas por MHC

• La selección de células T en desarrollo depende

del reconocimiento del antígeno (péptido-MHC)
en el timo

• Es responsable de preservar las células útiles y

eliminar las potencialmente dañinas. 

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
Selección positiva de timocitos: desarrollo del propio repertorio de células T restringidas por MHC

Aprenden a reconocer moléculas de HLA

• Evaluación de la tolerancia de los timocitos a lo propio

Células epiteliales de la corteza tímica

• ¿Tienen ustedes receptores que reconozcan las

moléculas de HLA propias que estoy expresando en mi
superficie?

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
Singer, A., Adoro, S. & Park, JH. Lineage fate and intense debate: myths, models and mechanisms of CD4- versus CD8-lineage choice. Nat Rev Immunol 8, 788–801 (2008).
Selección negativa de timocitos: tolerancia central

Elimina timocitos que reaccionan contra Ags

propios

• Evaluación con antígenos propios

Células epiteliales medulares tímicas, CDs

• ¿Reconocen ustedes algunos de los péptidos

“propios” que expreso en mi membrana por
medio de las moléculas de HLA?

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
 Linfocitos T γδ
• En los timos fetales, los primeros reordenamientos del gen TCR involucran
los loci γ y δ.

• En un Ls T DN en desarrollo, inicialmente es posible el reordenamiento de

los loci β, γ o δ del TCR. 

•  Si un Ls T logra reorganizar productivamente su TCR γ y sus loci TCR δ

(antes del reordenamiento TCR β), se selecciona en el linaje de células T γδ

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
 Linfocitos T
Origen
• Precursores se originan en MO

Maduración
• Timo
• Adquisición del TCR

Diferenciación
• 2 subpoblaciones: Ls T CD4 y Ls T CD8

Selección
• Elimina clones autorreactivos

Migración
• A órganos linfoides secundarios en espera de presentación del Ag
(Ls T vírgenes: sin contacto con Ag)

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
 Tamaño
• 8-10μm

Morfología
• Núcleo con heterocromatina densa
• Ocupa el 80-90% de su citoplasma

☑ por Ag → proliferación y diferenciación en ≠ subpoblaciones

¿Expresión de CD4?
• ☑ subdivisión en varias subpoblaciones con
distintos fenotipos y funciones

¿Expresión de CD8?
• conversión en células efectoras citotóxicas
• Destruyen células infectadas con virus o tumorales

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
 Receptor para antígenos de los Ls T

Heterodímero
• De cadenas α y β

2 tipos
• TCR1 (cadenas γδ). 0.5-15% de Ls T.
Epitelio intestinal y piel
• TCR2 (Cadenas αβ). 90-95% de Ls T.

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
 Características TCR1 TCR2
Estructura Cadenas γδ Cadenas αβ
Interacción con molécula de CD1 MHC
presentación antigénica
Antígenos presentados Lípidos Péptidos
Variabilidad del repertorio Menos variable Muy variable
inmunológico
Distribución en el organismo Epitelios y mucosas Ampliamente distribuidos

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
 Regiones variables del TCR
Interacción TCR-péptido-MHC

• TCR tiene 6 CDRs en las cadenas α y β

CDR1 CDR2 CDR3

Extremos del Sobre el MHC Centro del
péptido péptido

• 2 aminoácidos contactan con TCR

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
Organización de los loci del gen del receptor de células T

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
 El complejo del TCR

TCR Distribución clonal

Sin transducción de señales

-Moléculas accesorias
Facilitan la señalización a través de TCR
Proporcionan coestimulación
Transducción de señales

-Moléculas de adhesión
Estabilizan la unión de APCs a LS T

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
• TCR + péptidos del MHC → Agrupación de correceptores con el receptor de antígeno y la
fosforilación de residuos de tirosina de ITAM en las proteínas CD3 y ζ. 

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
 El papel de los correceptores CD4 y CD8 en la activación de las células T

CD4 CD8

• Ls T, timocitos, Fagocitos • Ls T ☑, Ls T γδ (CD8αα)

mononucleares, CDs • Se unen al dominio α3
(Algunas) de MHC I
• Se unen a dominios α2 y • También interaccionan
β2 de MHC II con α2 y mβ2
• Gp de Ig • Heterodímeros (CD8α y
• Monómero CD8β)
• 4 dominios Ig • 1 dominio Ig

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
 Formación de la sinapsis inmune
• Complejo TCR reconoce los péptidos asociados al MHC en una APC

• Proteínas de superficie de Ls T y moléculas de señalización intracelular se movilizan al sitio de contacto

• En región de contacto: sinapsis inmunitaria o complejo de activación supramolecular (SMAC)

• C-SMAC:
-TCR-MHC
-Correceptores
-Coestimuladores

• P-SMAC:
-Integrinas

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
Funciones de la sinapsis inmunológica

Contacto estable y sitio para el ensamblaje de maquinaria de

señalización celular

• Ls T y APC

Estrega de contenido entre un Ls T y una APC

• Gránulos secretores (perforina, granzimas)

• Citocinas

Sitio para recambio de moléculas de señalización

• En región p-SMAC
• Por ubiquitinación, entrega de endosomas y lisosomas
tardíos
Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
Activación de los linfocitos
T
 Descripción general de la activación de los linfocitos T

• En las respuestas inmunitarias, los Ls T reconocen el mismo Ag

en 2 etapas:

1ª Etapa
• Para iniciar la respuesta inmunitaria
• Ag activa a Ls T vírgenes para proliferar y diferenciarse

2ª etapa
• Para realizar funciones efectoras
• Ls T efectores son activados por el mismo Ag. Función

• LA activación inicial de Ls T vírgenes ocurre en OLS (Presentación

de Ag)

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
• Reconocimiento de Ag + estímulos activadores → varias respuestas biológicas en Ls T

Secreción de Proliferación Diferenciación

citocinas de LS T vírgenes

• ↑ Expresión • ↑ Expansión • Linfocitos

del receptor clonal efectores
de citocinas • Linfocitos de
memoria

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
 Ls T CD4 efectores (Th) Ls Respuesta de Ls T ↓
Ls T de memoria
T CD8 efectores (CTX) después de eliminar el Ag
• Reconocen Ag en • Se generan mediante la • Contracción de la
órganos linfoides y en activación de Ls T respuesta: homeóstasis
tejidos periféricos no • Vida media prolongada • >Ls T efectores activados
linfoides • Mayor capacidad de por Ag: apoposis
• Se activan para reaccionar contra el Ag • <Estímulos de
contribuir a eliminar • Abundan en mucosas, supervivencia
microbios piel, órganos linfoides • Mecanismos inhibitorios
• Se clasifican en controlan magnitud y
subpoblaciones tiempo de respuesta

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
 Señales para la activación de los linfocitos T
Reconoc. de
Ags

Proliferación
de Ls T y
Coestimulac
ión diferenciación
en C.
efectoras

Citocinas

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
 Reconocimiento del Ag

Antígeno
• Primera señal para activar
Ls T
• Respuesta específica del Ag

LS T vírgenes en OLS
• Se mueven dentro de OLS
• Interactúan con CDs
• Se detienen cuando
reconocen el Ag específico

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
 Papel de la coestimulación en la activación de células T

Coestimuladores
• Segunda señal para activar Ls T

APC

Coestimulad Señales Proliferación

APC

Ags

ores inductoras y Ls T vírgenes

diferenciació
n

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
 Familia de coestimuladores B7:CD28

CD28

• Expresada en superficie de Ls T
• Homodímero. 1 Ig
• T CD4 > T CD8 > Efectoras y de memoria (↓)
• Promueven supervivencia, proliferación y diferenciación de Ls T
específicas de Ag (En cooperación con el reconocimiento de
Ag)

B7-1 (CD80)
B7-2 (CD86)
• Expresada en superficies de APC (↑↑↑CDs maduras)
• Glicoproteínas monocatenarias. 2 Igs
• ↑Con productos microbianos, IFN-γ cec
• ↑ T CD4 activadas por vía dependiente de CD40

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
Receptores homólogos a CD28 y ligandos homólogos a B7

Ligandos de la Receptores de
familia B7 la familia CD28
• Se expresan • Se expresan
en APCs en los Ls T
• B7, ICOS-L, • CD28, CTLA-
PDL 1/2 4, ICOS, PD-1

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
La activación de Ls T depende del equilibrio entre receptores activadores e inhibidores de la familia CD28

Receptores Receptores
inhibidores estimuladores
(Coinhibición) (Coestimulación)
CTLA-4:B7 CD28:B7
Inhiben La activación Inicia respuestas de Ls T
CTLA- inicial de Ls T en órganos por activación de Ls T
CD28
4 linfoides secundarios vírgenes

PD-1 ICOS PD1:PD-L

ICOS:ICOS-L
Inhiben la activación de
Respuestas de Acs
respuestas de Ls T
dependientes de Ls T
efectores a Ags (T CD8 en
helpers
tejidos no linfoides)

Previenen y controlan
las respuestas a Ags
propios y microbianos

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
Receptores inhibidores (No CD28)

BTLA

TIM-3

TIGIT

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
CD40L:CD40 mejora las respuestas de LS T al activar las APC

CD40-L CD40 CD40L:CD40

• Proteína de superfamilia TNF • Receptor miembro de • Activa APCs

• Se expresa en Ls T activados, superfamilia TNFR • Mejora su expresión de B7
• Se expresa en Ls B, MØs y CDS • Mejora expresión de IL-12
(Promueve diferenciación de Ls
T). Autorización

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
Activación de tirosina quinasas y una lípido quinasa durante la activación de células T

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
Reclutamiento y modificación de proteínas adaptadoras

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
Vías de señalización de MAP quinasa en linfocitos T

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
 Activación de factores de transcripción que regulan la expresión génica de células T

• Las enzimas generadas por la señalización de

TCR activan factores de transcripción que se
unen a las regiones reguladoras de numerosos
genes en las células T y mejoran la
transcripción de estos genes

NFAT

AP1

NF-kB

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
 Modulación de la señalización de Ls T por proteínas tirosina fosfatasas

• Las tirosina fosfatasas eliminan los restos de fosfato

de los residuos de tirosina en las proteínas

• Generalmente inhiben la señalización de TCR. 

SHP1 y SHP2
• Función inhibitoria en LS T y otras células
hematopoyéticas
• Eliminan restos de fosfato de los residuos de tirosina
en moléculas de señalización clave

SHIP
• Se une a secuencias ITIM fosforiladas en receptores
inhibidores específicos
Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
 Señalización del receptor coestimulador en las células T

• Las señales coestimuladoras son generadas por

receptores que reconocen ligandos en APC

• Cooperan con señales TCR para promover la

activación de las células T. 

Señal 1
• Respuesta del TCR al MHC y al péptido en una APC

Señal 2
• Ligandos coestimuladores
• Inducidas en las APC por microbios (Señales de
peligro)

CD28 CD2 SLAM 2B4

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
 Respuestas funcionales de los Ls T

Cambios en la expresión de moléculas de superficie

Secreción de citocinas

Proliferación de células específicas de antígeno

Diferenciación de células activadas

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
 Cambios en las moléculas de superficie durante la activación de Ls T
• Después de la activación por reconocimiento del Ag y coestimulación
• Cambios en la expresión de varias moléculas de superficie en Ls T
• ↓expresión de S1PR1. Retención de Ls T en OLS para recibir señales de inicio en
proliferación y diferenciación. S1PR1: media la salida de Ls T de los OLS
CD69 • ↓ CD69. Ls T ↑ S1PR1: C. efectoras y de memoria salen de los órganos linfoides

• Componente del receptor del factor de crecimiento IL-2

CD25 (IL- • Permite que los Ls T activados respondan a IL-2
2Rα)

• Permite que Ls T activados medien sus funciones (Ayudar a MØs y Ls B)

CD40L • En las células T activa las CDs para que se conviertan en mejores APCs

• Limitar las respuestas inmunitarias

CTLA-4 y
PD1

• Ligandos para selectinas E y P

LFA-1 y • Permiten la migración de Ls T
VLA-4

• Receptor para hialuronano

CD44 • Ayuda a retener los Ls T efectoras en tejidos de infección y daño celular

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
 Citocinas en la activación de células T

• Ls T helper CD4+ producen la mayor cantidad de

citocinas (T CD4 > T CD8 >APC)

• CDs y APCs → citocinas: Diferenciación de LS T

vírgenes en diferentes tipos de C. efectoras

• Varias citocinas están involucradas en la proliferación

y diferenciación de Ls T estimulados por Ags

• Secreción autocrina>secreción paracrina

Glicoproteína globular. Producida por Ls T CD4+

Secreción autocrina y activados
paracrina

IL-2

Proliferación de Ls T
Factor de crecimiento, estimuladas por Ag y
supervivencia y mantenimiento de Ls Treg
diferenciación para Ls T funcionales

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
 Funciones de IL-2

Estimula supervivencia, proliferación

y diferenciación Ls T activados por Ag
• Supervivencia (induce BCL-2)
• Proliferación (Activación de mTOR)→Síntesis
de ciclinas, degradación de p27
• Diferenciación: ↑ citocinas efectoras: IFN-γ,
IL-4 por parte de Ls T

Supervivencia y funcionamiento de
Ls Treg
• Treg: suprimen respuestas inmunitarias
contra Ags propios
• Expresión constitutiva de IL-2R

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
 Expansión clonal de Ls T

Proliferación de Ls T en respuesta al
reconocimiento de Ag está mediado por:

Señales del receptor de Ag

Coestimuladores

Factores de crecimiento autocrinos

• IL-2

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
 Diferenciación de Ls T activadas en células efectoras

• Varias células derivadas de LS T estimuladas por Ag se diferencian en células efectoras

• Ls T CD4+ efectores expresan moléculas de superficie y secretan citocinas que activan a Ls B, MØs, DCs

• Ls T CD4+ efectores producen una amplia variedad de citocinas con diversas actividades biológicas

• Ls T CD4+ vírgenes producen IL-2 en la activación

• Ls T CD8+ son citotóxicas, destruyen las células infectadas

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
Desarrollo y propiedades de las células T de memoria

Supervivencia prolongada • Respuestas mediadas por Ls T a un Ag generan Ls T

• ↑Expresión de proteínas antiapoptóticas de memoria específicos para ese Ag, persistentes
• BCL-2, BCL-X

Respuesta rápida a estímulo del Ag

• Más rápida que Ls Vírgenes para el mismo Ag
• Cambios en la metilación y acetilación de histonas. Genes
modificados por epigenética
Número Ls memoria > Ls vírgenes para el Ag específico
• 10 a 100 veces más que Ls vírgenes
• Proliferación, expansión clonal, ↑ en el número

Migración a tejidos periféricos y respuesta local

*Migran a cualquier tejido
*Menor dependencia de coestimulación

Experimentan proliferación lenta, capacidad de

autorrenovación

Mantenimiento depende de citocinas

*IL-7 : citocina más importante para la supervivencia de Ls T
CD4+ y Ls T CD8+
*IL-15: relacionada con supervivencia de LS T
Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
 Subconjuntos principales de Ls T de memoria
Ls T de memoria
Ls T de memoria central Ls T de memoria
residentes en tejidos (Ls
(Ls Tcm) efectoras (Ls Tem)
Trm)
• Se alojan en ganglios • Se alojan en sitios • Presentes en varios
linfáticos periféricos (Mucosas) tejidos no linfoides
• Capacidad limitada • Al ser estimuladas por • Defensa rápida contra
para realizar funciones Ag: producen IFN-γ o microbios en tejidos
efectoras se tornan Citotóxicas
• Pueden responder a
Ag y convertirse en C.
efectoras

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
Generación, diferenciación y funciones de las
subpoblaciones de Ls T CD4
 Introducción
• A partir de Ls T CD4 activados se generan diferentes subpoblaciones con diferente fenotipo y función

Naturaleza y concentración del Ag

Tipo de APCs

Estado de activación

Microambiente de citocinas de la
presentación de Ag

Presencia de moléculas coestimuladoras

• Subpoblaciones que se generan a partir de Ls T CD4 en los órganos linfoides secundarios y en la periferia

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
 Th1

Generación
• Principal subpoblación de Ls T ante infección por gérmenes fagocitados
• Por la presencia de microbios ingeridos por un fagocito
• Factor de transcripción requerido: T-bet

Citocinas inductoras
• IL-12
• IL-18
• INF-α
• INF-β

Células inductoras
• DCs
• MØs
• NKs

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
Función
• Activar la capacidad bactericida de los MØs (generación de ROS, NO y
activación de enzimas lisosomales)
• Estimulan fuerte inmunidad celular contra patógenos intracelulares

Citocinas Producidas
• INF-γ (Activa mecanismos microbiocidas en MØs, induce → IgG2a por Ls
B)
• INF-α e INF-β
• IL-2

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
Th2
Generación
• Por la presencia de patógenos extracelulares: parásitos y alergenos
• Factor de transcripción asociado: GATA-3, STAT-6

Citocinas inductoras
• IL-4
• IL-11
• IL-25
• IL-33

Células inductoras
• Mas
• Eos
• NKTs

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
Función
• Mecanismos de defensa para expulsión de helmintos mediados por
Eos y por degranulación de Mas
• Generación de eosinofilia tisular e hiperplasia de Mas
• Inducen metaplasia de células caliciformes, producción de moco, >
respuesta de vías aéreas o hipersensibilidad (Mediado por IL-4 e IL-13
sobre bronquios)

Citocinas producidas
• IL-4 (Producción de IgE, si el factor desencadenante es un alergeno)
• IL-5
• IL-9 (Activa Bas, Mas e inducen su degranulación: histamina, heparina,
proteasas, serotonina)
• IL-10
• IL-13
• IL-25

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
Th9

Generación
• En procesos alérgicos e infecciones por
helmintos
• Factor de transcripción asociado: PU-1

Citocinas inductoras
• TGF-β
• IL-4

Células inductoras
• APCs

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
Función
• Son fuente predominante de IL-9 en la
inflamación alérgica dependiente de
células T
• Participación en inmunidad antiparasitaria

Citocinas producidas
• IL-9 (En Mas promueve la producción de IL-
1β, IL-6, IL-13, y TGF-β)

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
 Th17

Generación
• Principal subpoblación de Ls T ante infección por gérmenes fagocitados
• Por la presencia de microbios ingeridos por un fagocito
• Factor de transcripción requerido: T-bet
• En mucosas pulmonar y digestiva

Citocinas inductoras
• IL-6 (Activa en Ls T vírgenes la producción autocrina de IL-21)
• IL-21 (
• Il-23 (Supervivencia y activación de Ls Th 17 des pues de su diferenciación)
• TGF-β (+ IL-21, induce RORc → inicia la producción de IL17A e IL-17F

Células inductoras

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
Función
• Atrae PMNs para destruir patógenos que ingresen al organismo e iniciar
un proceso local de inflamación
• Se une a receptor de células mesenquimatosas (fibroblastos, C. epiteliales,
C. endoteliales)→ liberación de proinflamatorios.

Citocinas producidas
• IL-17 (en sinergismo con TNF, promueve la expresión de genes que
amplifican el proceso inflamatorio)
• IL-6
• IL-9
• Il-21
• IL-22 (Sinergismo con IL-22, inducen la producción de defensinas)
• TNF
• CCL20

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
 Ls T CD8

• Ls T CD8 desarrolla sus

funciones efectoras → LTCtx

• Ataca directamente y destruye

células malignas o infectadas
por virus

• Induce apoptosis en sus células

blanco (liberación de gránulos
citolíticos, expresión de FasL)

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
 Gránulos citolíticos

Perforinas o citolisinas
• Formación de poros
• Paso de granzimas

Granzimas o fragmentinas
• Proteasas. Actúan en mitocondria y fragmentan ADN

Granulolisinas
• Degradación de lípidos de membrana

Calreticulina y catepsina G
• Inhibidores de Perforinas

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.
Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2021). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 10th ed.