Toxicología

¿Qué es?
• La toxicología: es el estudio de los efectos
nocivos que ejercen las sustancias químicas
sobre los organismo vivos.
• Toxicología molecular: Identifica los mecanismos
celulares, bioquímicos y moleculares por los que
las sustancias químicas ejercen sus efectos
tóxicos sobre los organismos vivos.
Toxicogenómica: Permite a los especialistas en
toxicología molecular y celular identificar y
proteger a los individuos genéticamente
vulnerables contra las oposiciones ambientales
nocivas, así como personalizar el tratamiento
farmacológicos en función de la constitución
genética.
• Toxicología descriptiva: Se ocupa directamente de
las pruebas de toxicidad, las cuales proporcionan
información útil para la evaluación de la seguridad
y para las disposiciones reglamentarias.
• Hormesis: Curva de dosis-respuesta con forma de
“U”, se obtiene con algunos xenobióticos que
ejercen efectos beneficiosos o estimuladores a
dosis bajas pero cuyos efectos a dosis altas son
perjudiciales.
• Tóxico: Cualquier
sustancia capaz de
producir una
respuesta nociva
en un sistema
biológico
 Clasificación de las sustancias tóxicas

• Para hacerlo se toman criterios como:

– Órganos afectados
– Uso
– Origen (plantas, animales, hongos, mineral o
bacterias)
– Efecto de la sustancia
 Vías de acceso
• Tubo digestivo (ingestión)
• Pulmones (inhalación)
• Piel (tópica, percutánea o dérmica)
• Vía parental.
 Exposición (en estudio)
• Aguda
– Exposición menor a 24 h. Con posible dosis única.
• Subaguda
– Exposición durante un mes.
• Subcrónica
– Exposición de 1 a 3 meses.
• Crónica
– Exposición mayor a 3 meses.
 Exposición (humano)
• Agudas
– Derivada de un accidente
o episodio único.
• Subcrónicas
– Producidas repetidamente
durante varias semanas o
meses.
• Crónicas
– Aquellas que se producen
de forma repetida durante
varios meses o años.
 Posibles efectos toxico crónicos
• Pueden aparecer cuando la sustancia
se acumula en el sistema biológico
(La velocidad de absorción supera a la
de biotransformación, a la de
excreción o ambas).
 Efectos indeseables
• Efecto secundario o indeseable:
proveniente de un medicamento.
– Efectos adverso
– Efectos nocivos
– Efectos tóxicos
 Reacciones alérgicas
• Reacción adversa a
una respuesta
inmunitaria
desencadenada por
una sensibilización
anterior a esa
sustancia u otra con
estructura similar.
• Graves o mortales.
• Tamaño de la molécula es de tamaño
insuficiente para generar una respuesta
– Se combina con una proteína endógena (se crea
antígeno o inmunógeno) hapteno.
– El antígeno si genera una respuesta inmune.
– Trastornos cutáneos leves o choque anafiláctico
mortal
Reacciones idiosincrásicas
• Reactividad anormal, de
origen genético, frente a
una sustancia

• En algunos individuos
– Puede manifestarse como
una sensibilidad extrema
a dosis bajas o
insensibilidad exagerada a
dosis elevadas.
Toxicidad inmediata y retardada

• Inmediata
– Aparecen o evolucionan
rápidamente tras la administración

• Retardado
– Aparecen después de un tiempo
transcurrido (20 a 30 años efectos
carcinógenos)
Efectos reversibles e irreversibles

• Se determina por la
capacidad de regeneración
del tejido
• Reversibles
– En hígado la mayoría de las
lesiones son reversibles por su
capacidad de regeneración
• Irreversibles
– En SNC
 Toxicidad local y toxicidad sistémica
• Local
– Se producen en el lugar del primer contacto entre el
sistema biológico y la sustancia tóxica
• Sistémico
– Se absorban en el lugar de entrada y sea distribuido hasta
un punto distante.
– Usualmente es en uno o dos órganos (órganos diana)
donde se alcanza la concentración más elevada.
– SNC, sistema sanguíneo y hematopoyético, hígado, riñones
y pulmones, por último la piel.
– Músculo y hueso es muy raro.
 Tolerancia
• Disminución de la
sensibilidad al efecto tóxico
por una exposición anterior
a dicha sustancia o a otra
estructura semejante.
– Reducción del agente tóxico
que alcanza el lugar donde
se produce el efecto
(tolerancia farmacocinética).
– Disminución de la respuesta
de un tejido al tóxico.
 Dosis-respuesta
• 1) Respuesta descrita en
un único organismo a dosis
variables de una sustancia
química (gradual)

• 2) Distribución de las
respuestas a dosis
diferentes en una
población de organismo
(cuantal).
• Distribución normal:
• Extremo izquierdo “sujetos muy
sensibles”
• Centro “el comportamiento de la
mayoría de los sujetos”
• Extremo derecho “sujetos resistentes”

• Dosis respuesta:
• Concentración más baja-muy pocos
sujetos responden “nunca cero”
• Linealidad del 16 – 84 %
• Concentración mas alta-casi todos
responden “nunca cien”

• Probit:
• Desviaciones de la media
• Del 16 -84% es una desviación
• Menos una desviación = 4 probit
• Mas una desviación = 6 probit
• Ajustad la mortalidad a una
distribución normal
Hormesis
Cáncer de esófago, cáncer de
hígado y cirrosis hepática

Disminuye la incidencia de
coronariopatías y accidentes
cerebrovasculares
Variaciones de las respuestas tóxicas
• Toxicidad selectiva
– Una sustancia química es nociva para
una clase de materia viva pero no
perjudica a otra forma de vida.
• Diferencia individuales
– Diferencias interindividuales en la
respuesta de la sustancia, causadas
por sutiles diferencias genéticas
llamadas polimorfismos genéticos.
 Toxicidad aguda
• Primer prueba de toxicidad realizada sobre una
sustancia química.
– Determina DL50
– Efectos tóxicos agudos
– Animales de prueba (ratón, rata, conejo o perro).
– 14 días de observación y registro de animales muertos
– Identificar órganos diana y manifestaciones clínicas de
toxicidad aguda
– Establecen la reversibilidad de la respuesta tóxica
– Orienta el intervalo de dosis para otros estudios.
 Toxicidad dérmica aguda
• Modelo de experimentación, conejo.
– Se rasura al conejo
– Se aplica la sustancia y se cubre por 24 h
– Se limpia la piel y se observa durante 14
días para calcular la DL50
 Inhalación aguda

• Semejante a la toxicidad aguda

• Se inhala la sustancia por 4 h.
 Principales características

• Observaciones clínicas
• Necropsia de los animales
• Por último DL50
 Sustancia
tóxica

Administr
ación

Interacción
Alteración del
con la
ambiente
molécula
biológico
diana
Mecanismos de
toxicidad Lesión,
disfunción
celular

Toxicidad
Reparación
anómala
Primer paso:
Administración:
desde el lugar de
exposición hasta el
lugar de acción
Mecanismos que facilitan la distribución

• Porosidad del endotelio capilar

– Células endoteliales de los sinusoides hepáticos y
capilares peritubulares renales.
– Paso de xenobióticos unidos a proteína
– Acumulación en hígado y riñones
Mecanismos que facilitan la distribución
• Acumulación en los orgánulos celulares
– Xenobióticos anfipáticos (grupo aminos protonable)
• Lisosomas (trampa de pH)
– Difunde al medio ácido
– Se protona
– Altera degradación de fosfolípidos
Mecanismos que facilitan la distribución
• Mitocondrias (electroforesis)
– Se protona
– Espacio intermembranoso
– Succionado por la matriz (-220mV)
– Altera beta-oxidación y fosofrilación oxidativa
Mecanismos que facilitan la distribución
• Unión intracelular reversible
– Cationes orgánicos e inorgánicos; hidrocarburos
aromáticos policíclicos
– Células con melanina
Mecanismos que SE OPONEN la
distribución

• Unión a proteína plasmática

– Retrasa y prolonga los efectos
– Retrasa y prolonga la
eliminación
• Barreras especializadas
– Sólo sustancias lipofílicas
• Distribución hacia los lugares de
depósito
 Excreción vs Reabsorción
• Principales órganos excretores
– Hígado
– Riñón
• Hidrófilas
• Ácidos orgánicos
• Bases orgánicas
• Difícilmente excretadas
– Lipofílicas
• Bilis
• Leche materna
• Lumen intestinal
 Bioactivación vs Bioinactivación

• Bioactivación: confiere propiedades que afecta

el microambiente
– Electrofilo
– Radicales libres
– Nucleófilos
– Reactantes oxidoreductores

• Bioinactivación
– Eliminación final de toxico
 Sustancia
tóxica

Administr
ación

Mecanismos de Interacción
con la
Alteración del
ambiente
molécula
toxicidad diana
biológico

Lesión,
disfunción
celular

Toxicidad
Reparación
anómala
 Segundo paso: Reacción del toxico con la
molécula diana

• Unión no covalente
• Unión covalente
• Sustracción de hidrogeno
 Reacción del Tipos de uniones

• Covalente
– Irreversible
– Aducto covalente -> átomo nucleófilo (proteína o
ácido nucleico)
• No covalente
– Formación de puentes de hidrogeno o iónico
– Usual en receptores y algunas enzimas
– Unión usual con receptores
• Sustracción de hidrógeno
– Secuestro de H+ a endógenos -> radical libre
– Radical libre -> sustraen H+ de aminoácido libre
– Aminoácido libre –H+ -> Carboxilos
– Carboxilos -> puente H con ADN o proteínas

• Transferencia de electrones
– Oxidar o reducir endógenos -> producto nocivo

• Reacción enzimática
– Toxina diftérica
• Bloquea al factor de elongación 2 -> síntesis proteica
 Toxicidad no iniciada por reacción con la
diana
• Alteración de microambiente
– Alteración de concentración de iones
– Solventes o detergentes que afecta a la pared
celular (Gradiante de membrana)
– Daños por ocupar un lugar en el espacio
Tercer paso
 Agonistas Antagonistas
Nombre Localización Sustancia Efecto Sustancia Efecto
R. Nicotínico Músculo liso, Nicotina Fibrilación Tubocurarina Parálisis
Neuronas Cistina muscular, muscular
parálisis Inhibición
Activación neuronal
neuronal

NMDA (R) Neuronas Glutamato Activación Fenciclidina Anestesia

Cainato (R) neuronal Ketamina Analgesia-
Convulsión alusinogena
R. GABA Neuronas Anestésicos Sedación, coma Bicuculina, Temblor,
generales Picrotoxina convulsión
Receptor Neuronas Morfina y Analgesia, Naloxona Antídoto de
opiáceo análogos depresión intoxicación por
respiratoria opiáceos
central,
estreñimiento
 Sustancias que alteran la
síntesis te ATP mitocondrial
• Inhibidores del aporte de hidrógeno a la
cadena de transporte de electrones
– Hipoglucemia
– Oxido nítrico
– ONOO- (especies reactivas de oxígeno)
– Diclorovinil-cisteína
– Etanol
• Sustancias químicas que alteran el ADN
mitocondrial y transcripción de
proteínas
– Antivirales: Zidovudina, zalcitabina,
didanosina
– Etanol
Sustancias químicas que provocan un
aumento de calcio en citoplasma
• A través de la membrana plasmática rota:
– Detergentes
– Fosfolipasas de los venenos de serpiente
– Peroxidantes lipídicos: tetracoloruro de carbono