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Toxicología

• La toxicología puede subdividirse en toxicología mecanicista, descriptiva,


reguladora, forense y ambiental (Klaassen, Amdur y Doull 1991). Y en todas
ellas es conveniente comprender los mecanismos fundamentales de la
toxicidad.
Toxicología mecanicista
• La toxicología mecanicista estudia cómo interactúan los agentes químicos o
físicos con los organismos vivos para producir la toxicidad.
• Conocer el mecanismo de la toxicidad de una sustancia permite prevenirla
mejor y diseñar sustancias químicas más deseables; es la base de la terapia en
los casos de sobreexposición, y muchas veces permite comprender mejor
procesos biológicos fundamentales.
Técnicas para estudiar los mecanismos de
la toxicidad
• La mayoría de los estudios mecanicistas se inicia con una descripción
toxicológica referida a animales o a observaciones clínicas en humanos.
• Idealmente, los estudios con animales comprenden cuidadosas observaciones
clínicas y de comportamiento, un minucioso examen bioquímico de los
elementos de la sangre y la orina en busca de signos de deterioro funcional
en los principales sistemas biológicos del cuerpo, y una evaluación post-
mortem de todos los sistemas orgánicos, mediante examen microscópico,
para comprobar la lesión
Técnicas para estudiar los mecanismos de
la toxicidad
• Los estudios mecanicistas se inician con la exposición, hacen un seguimiento
de la distribución temporal y el destino en el organismo (farmacocinética) y
miden el efecto tóxico resultante a algún nivel del sistema y a algún nivel de
dosis.
• Al provocar la toxicidad, sustancias diferentes pueden actuar a niveles
diferentes del sistema biológico.
Exposición
• En los estudios mecanicistas, la ruta de exposición suele ser la misma que en la
exposición humana. La ruta es importante porque puede haber efectos locales en el
lugar de la exposición y además efectos sistémicos una vez que la sustancia ha sido
absorbida en la sangre y distribuida por todo el cuerpo.
• Tras la absorción de una sustancia química en la sangre a través de la piel, el pulmón
o el tracto gastrointestinal, la concentración en cualquier órgano o tejido está
controlada por muchos factores que determinan la farmacocinética de esa sustancia
en el cuerpo
• El cuerpo es capaz no sólo de detoxificar sino también de activar diversas sustancias
químicas
Farmacocinética y toxicidad
• La farmacocinética describe el marco temporal de la absorción, distribución,
metabolismo (transformaciones bioquímicas en el organismo) y eliminación
o excreción de las sustancias químicas.
• Estas variables farmacocinéticas pueden tener mucha importancia en relación
con los mecanismos de toxicidad, y en algunos casos pueden determinar si se
produce o no toxicidad.
Farmacocinética y toxicidad
• La velocidad con que una sustancia química se elimina del cuerpo y se
detoxifica es lo que suele expresarse como su vida media, que es el tiempo
que se necesita para que el 50 % de ella sea excretado o convertido en una
forma no tóxica.
Posible afectación adversa de distintos
niveles y sistemas
• La toxicidad puede describirse a diferentes niveles biológicos.
• La lesión puede evaluarse en la totalidad de la persona (o animal), en los
sistemas orgánicos, en las células o en las moléculas.
• Los sistemas orgánicos son los siguientes: inmunitario, respiratorio,
cardiovascular, renal, endocrino, digestivo, musculoesquelético, sanguíneo,
reproductivo y nervioso central. Son órganos decisivos el hígado, el riñón, el
pulmón, el cerebro, la piel, los ojos, el corazón, los testículos u ovarios y
otros órganos principales.
Posible afectación adversa de distintos
niveles y sistemas
• Entre los efectos adversos a nivel celular/bioquímico figuran la interferencia
de la función proteínica normal y de la función de los receptores endocrinos,
la inhibición del metabolismo energético y la inhibición o inducción de
enzimas por xenobióticos (sustancias extrañas).
• Entre los efectos adversos a nivel molecular figuran las alteraciones de la
función normal de la transcripción ADN-ARN, de la unión de receptores
específicos citoplasmáticos y nucleares, y de los genes o productos génicos.
Mecanismos de la toxicidad aguda
• Los ejemplos que figuran a continuación son
específicos de los efectos agudos por dosis altas, que
pueden desembocar en la muerte o en una incapacidad
grave. No obstante, en algunos casos la intervención
puede producir efectos transitorios y totalmente
reversibles.
• El resultado estará determinado por la dosis o por la
gravedad de la exposición.
Mecanismos de la toxicidad aguda
• Asfixiantes simples.
En el caso de los gases inertes y algunas otras sustancias no reactivas, el
mecanismo de toxicidad es la falta de oxígeno (anoxia).
Estas sustancias químicas, que hacen que el sistema nervioso central (SNC) se
vea privado de oxígeno, se denominan asfixiantes simples.
Cuando una persona entra en un espacio cerrado que contiene nitrógeno sin
oxígeno suficiente, en su cerebro se agota inmediatamente el oxígeno, lo que
lleva a la pérdida de conciencia y finalmente a la muerte si no se la saca
rápidamente de allí.
Mecanismos de la toxicidad aguda
• Asfixiantes químicos.
• El monóxido de carbono (CO) compite con el oxígeno por unirse a la hemoglobina
(en los glóbulos rojos de la sangre) y por lo tanto priva a los tejidos del oxígeno
necesario para el metabolismo energético; la consecuencia puede ser la muerte
celular.
• La intervención consiste en alejar a la persona de la fuente de CO y administrarle
oxígeno. El uso directo de oxígeno está basado en la acción tóxica del CO.
• Otro potente asfixiante químico es el cianuro. El ion cianuro interfiere el
metabolismo celular y la utilización de oxígeno para obtener energía.
Mecanismos de la toxicidad aguda
• Depresores del sistema nervioso central (SNC).
En el caso de diversas sustancias que como algunos disolventes son reactivas o
que se transforman en productos intermedios reactivos, la toxicidad aguda se
caracteriza por sedación o pérdida de la conciencia.
Aunque la sedación pueda considerarse como una forma leve de toxicidad y
fuera la base del desarrollo de los primeros anestésicos, hay que recordar que
“la dosis hace al veneno”.
Mecanismos de la toxicidad aguda
• Efectos cutáneos.
Los efectos adversos en la piel pueden ir, según la sustancia que los causa, desde la
irritación hasta la corrosión.
Las soluciones ácidas y alcalinas fuertes son incompatibles con el tejido vivo y son
corrosivas, por lo que producen quemaduras químicas y posible cicatrización.
La formación de la cicatriz se debe a la muerte de células de la capa profunda de la
dermis, que es la responsable de la regeneración. Con concentraciones más bajas el
efecto puede limitarse a irritación de la primera capa de la piel.
Mecanismos de la toxicidad aguda
• Sensibilización pulmonar.
El diisocianato de tolueno (TDI) provoca una respuesta de sensibilización
inmunitaria, pero su diana es el pulmón.
La sobreexposición a TDI en individuos susceptibles provoca edema pulmonar
(acumulación de líquido), constricción bronquial y dificultad respiratoria. Es
una enfermedad grave, que requiere alejar al individuo de otras posibles
exposiciones ulteriores.
Mecanismos de la toxicidad aguda
• Efectos oculares.
Las lesiones oculares van desde el enrojecimiento de la capa exterior (típico de
las piscinas) hasta la formación de cataratas en la córnea y lesiones en el iris
(parte coloreada del ojo).
Cuando se estima que no se van a producir lesiones graves se realizan ensayos
de irritación ocular. Muchos de los mecanismos que provocan corrosión
cutánea pueden producir también lesiones oculares.
Mecanismos de la toxicidad subcrónica y
crónica
• Cuando se administra una dosis única y elevada cabe
siempre la posibilidad de que se supere la capacidad de la
persona para detoxificar o excretar la sustancia, y ello
puede provocar una respuesta tóxica distinta de la que se
produce cuando se administran repetidamente dosis más
bajas.
• Un buen ejemplo a este respecto es el alcohol. Dosis altas
de alcohol producen efectos primarios en el sistema
nervioso central, mientras que la repetición de dosis más
bajas produce lesión hepática.
Mecanismos de la toxicidad subcrónica y
crónica
• Inhibición de la acetilcolinesterasa.
Los plaguicidas organofosforados, por ejemplo, tienen en su mayoría escasa toxicidad para los
mamíferos hasta que son activados metabólicamente, sobre todo en el hígado.
El principal mecanismo de acción de los organofosforados es la inhibición de la
acetilcolinesterasa (AChE) en el cerebro y el sistema nervioso periférico. La AChE es la enzima
que normalmente pone fin a la estimulación provocada por el neurotransmisor acetilcolina.
La inhibición leve de la AChE a lo largo de un período prolongado no se ha asociado con
efectos adversos. A niveles de exposición altos, la incapacidad de poner fin a esa estimulación
neuronal produce una sobreestimulación del sistema nervioso colinérgico, lo que en última
instancia provoca toda una serie de síntomas, como parada respiratoria a la que sigue la muerte
si no se trata.
Mecanismos de la toxicidad subcrónica y
crónica
• Activación metabólica.
Muchas sustancias químicas, como el tetracloruro de carbono, el cloroformo, el
acetilaminofluoreno, las nitrosaminas y el paraquat, se activan metabólicamente
liberando radicales libres u otros productos intermedios reactivos que inhiben o
interfieren la función celular normal.
A niveles de exposición altos ello produce la muerte celular. Aunque todavía
desconocemos las interacciones y dianas celulares específicas, los sistemas orgánicos
que poseen la capacidad de activar esas sustancias, como el hígado, el riñón y el
pulmón, son todos dianas potenciales del efecto nocivo.
Mecanismos de la toxicidad subcrónica y
crónica
• Mecanismos del cáncer.
El cáncer es una multiplicidad de enfermedades, no obstante, está claro que el desarrollo del
cáncer es un proceso de múltiples fases, y que hay unos genes críticos que son la clave de
distintos tipos de cáncer.
Las alteraciones del ADN (mutaciones somáticas) en algunos de esos genes críticos pueden
provocar una mayor susceptibilidad o lesiones cancerosas.
Contribuye a las mutaciones somáticas la exposición a sustancias químicas, naturales (en
alimentos cocinados como la carne de vaca y el pescado) o sintéticas (como la bencidina, que se
utiliza como colorante), o a agentes físicos (la radiación ultravioleta del sol, el radón procedente
del suelo, la radiación gamma de las técnicas médicas o la actividad industrial).
Mecanismos de la toxicidad subcrónica y
crónica
• Mecanismos de la toxicidad reproductiva.
Al igual que en el caso del cáncer, se conocen muchos mecanismos de la
toxicidad que afecta a la reproducción y/o el desarrollo, pero es mucho lo que
aún queda por descubrir. Se sabe que determinados virus (como el de la
rubéola), infecciones bacterianas y fármacos (como la talidomida y la vitamina
A) afectan negativamente al desarrollo.
LESION CELULAR Y MUERTE CELULAR