Antivirales

Yuri García Cortez

Médico Infectólogo
Hospital Dos de Mayo
• Esta es una lista de varios antivirales, no vamos a
tocarlo, solo los mas importantes: Aciclovir,
Ganciclovir (tto para CMV), Olsetamivir (que ahora lo
necesitamos por casos de influenza, pero no lo tiene
el ministerio)
Aquí tenemos a los antirretrovirales.
Estos también son antirretrovirales
CICLO VITAL DEL VIH
• Entonces para entender como funcionan los antirretrovirales hay que
recordar el ciclo vital del VIH.
• El virus tiene sus proteínas de envoltura (gp120 – gp41).
• El gp120 se une al recetor cd4 del Linfocito y a uno de sus correceptores
(CCR5 [el que predomina en macrófagos], CxCR4 [predomina mas en
Linfocitos cd4]), aquí no esta representado pero si participan, lo que se
conoce como ‘fijación’ o ‘enlace’. A ese nivel van a actuar los antagonista
de receptores CCR5 (para evitar la fijación)
• Posteriormente viene la fusión (de la envoltura del vih y la mb del linfocito
cd4 → permite que este virus ingrese a la celula); a este nivel actúan los
inhbidores de fusión (enfuvirtide, en algún momento se utilizaba, ahora no
tanto, es un antirretroviral parenteral).
• Luego viene el ingreso de este material genético del virus, o sea el RNA del
virus del vih con la transcriptasa reversa, aquí ocurre la retrotranscripsion,
esta a partir del RNA del virus va a formar DNA viral.
• A ese nivel van a actuar los Inh. De la Transcriptasa Inversa Nuclesosido
(Analogos de Nucleosidos) → ‘Engañan’ a la enzima transcripatasa inversa;
para que se forme el ARN tiene que incorporarse nucleosidos, se van
incorporando en la cadena de ADN, como estos fcos se parecen al
nucleosido → entonces la enzima (transcriptasa inversa) va a incorporar a
la cadena, los engaño → ya no se elonga, ya no crece mas la cadena del
DNA
• En cambio los Inh. De la Transcriptasa Inversa No
Nuclesosido → actúan directamente en la enzima
(transcriptasa inversa → tiene forma de un ‘guante
de beisbol’), esta configuración se ve alterada por
estos inhibidores → ya no funciona bien: ya no se
produce la retrotranscripcion
CICLO VITAL DEL VIH
• Una vez que ya se formo el ADN viral, este va ser integrado al nucleo
de la celula → ahí participa la integrasa → va a comenzara utilizar la
maquinaria cellar para formar sus productos que darán a nuevas
partículas virales.
• Entonces aquí participa una enzima que se llama integrasa.
• A este nivel actúan los Inhibidores de la Integrasa. Los antirretrovirales
impiden que la integrasa integre, como su nombre lo dice, el ARN viral
al núcleo de la célula.
• Seguimos, luego viene la multiplicación. Una vez que está integrado el
ADN, el Linfocito CD4 comienza a usar la maquinaria celular para crear
cadenas largas de proteínas de VIH, y estos van a ser parte de las
nuevas partículas virales, esas cadenas largas.
• Y posteriormente viene el ensamblaje, el nuevo ARN del VIH y las
proteínas víricas producidas por este linfocito CD4, se ensamblan en un
VIH inmaduro, que aún no es infeccioso, una partícula viral no
infecciosa.
• Luego viene la gemación, esta partícula es
liberada, pero aun es inmadura, porque son
proteínas grandes, con ARN viral, pero las
proteínas son grandes y estas proteínas
grandes tienen que ser llevadas o partidas
para que sean funcionantes.
• El clivaje o partición de estas proteínas
grandes, lo realiza la enzima Proteasa. Los
polipéptidos grandes son partidos o clivadas
por la Proteasa, en ese momento ya tenemos
al virion maduro o infeccioso.
• Para entender → es como si tuviéramos un pedazo de tela…
y mi tijera sería la Protesa, uno quiere confeccionar una
camisa o un pantalón, entonces la Proteasa vendría a ser la
tijera y el pedazo de tela es la proteína de gran peso
molecular o los polipéptidos. Entonces, aquí todavía es una
proteína viral no infecciosa, con sus proteínas grandes, sus
polipéptidos.
• Cuando entra en funcionamiento las Proteasas, las
partículas ya fueron liberadas. Afuera de la célula es que
comienza a actuar lo Proteasa. Estas proteínas grandes que
son partidas, se vuelven una partícula viral infecciosa.
• A este nivel actúan los Inhibidores de Proteasa los
denominados IP, Inhibidores de Proteasa
 Mecanismo de acción ITRN
(análogo de nucleósidos)

.
• Esto es para entender mejor el mecanismo de acción de los
Inhibidores de la transcriptasa reversa nucleósido o los Análogos
de nucleósido. Esta es la transcriptasa inversa, lo que aquí está
representado con lo que parece un tenedor, un trinche.
• Entonces, la transcriptasa reversa, acá está el RNA del virus, y a
partir del ARN viral, se va a formar un DNA viral, incorporando
cadenas de nucleótidos.
• El Inhibidor de la transcriptasa reversa nucleósido o Análogo de
nucleósido, es incorporado a la cadena y ya no se puede elongar,
ya no crece más, es el mecanismo de acción.
• Es diferente del Inhibidor de la transcriptasa reversa no
nucleósido.
• El inhibidor de la transcriptasa reversa no nucleósido, actúa
directamente sobre esta enzima, acá está representado a manera
de tenedor, pero en verdad, la enzima tiene forma de guante de
béisbol.
 Tropismo celular
Virus R5 Virus X4

Macrófagos Células T
• Los Antagonistas de los receptores CCR5, van
a bloquear lo que es la fijación, se acuerdan
del gp120, de receptor CXCR4 y los
correceptores? Entonces a este nivel.
Antagonista de los receptores CCR5.
• Los correceptores CCR5 predominan en los
macrófagos y los CXCR4, en los linfocitos T.
 ANTIRRETROVIRALES

Inhibidores de Inhibidor Inhibidor de Inhibidor de Antagonista

Transcriptasa Reversa de Proteasa Fusión Integrasa CCR5

Análogos Análogos No Indinavir Enfuvirtide Raltegravir Maraviroc

nucleósidos nucleótidos nucleósidos Nelfinavir
Lopinavir
Ritonavir
Zidovudina Tenofovir Efavirenz
Saquinavir
Lamivudina Nevirapina
Amprenavir
Didanosina Delavirdine
Atazanavir
Estavudina Etravirina
Fosampre
Abacavir navir
Zalcitabina Tipranavir
Emtricitabina Darunavir
• Acá están los nombres, hasta ahora hemos explicado los
mecanismos de acción, acá están los nombres, los
fármacos. Dentro de esos los análogos de nucleósidos
están: Zidovudina, Lamivudina, Didanosina,
Estavudina, Abacavir, Zalcitabina, Emtricitabina,
también Tenofovir. De este grupo ya no se usan más,
Didanosina, Estavudina y Zalcitabina
• De este grupo de los Inhibidores de transcriptasa reversa
no nucleósido, está Efavirenz, Nevirapina, Delavirdina,
Etravirdina. Nevirapina, en los programas del Ministerio
de salud también se está dejando de lado
Cuándo iniciar TARV
“TARV se recomienda en
toda persona VIH (+)
independientemente del
recuento de CD4 o carga
viral

Inhibidor de integrase mas
2 inhibidores de integrasa
reversa nucleotide
Integrase inhibitor + 2
Nucleoside RTI
Protease inhibitor + 2 Nucleoside
RTI
Recommended Regimens
Dolutegravir( inhibidor de integrasa)/abacavir/3TC( amivudina)
estos son ITR nucleoside.
Dolutegravir+TDF( tenofovir)/FTC(emtricitabina) or TAF ( tenofovir
mejorado, ccon menos efectos adversos, por que el tenofovir
puede causar a nivel del tubulo proximal acidosis tubular y
tambien osteoporosis, entonces con el TAF( con Alanina) estos
efectos son menores /FTC
Elvitegravir/cobi, es un potenciador /TDF (or TAF)/FTC
Raltegravir +TDF/FTC or TAF/FTC
Darunavir/r +TDF/FTC or TAF/FTC
 Tratamiento Hepatitis B
Independiente de carga viral y TGP, se indicara en pácientes con:
-Cirrosis compensada o descompensada

En pactes con Hepatitis B cronica ag e (+) o ag e (-): Cunado la carga viral es HBV
DNA > 2.000 UI/ml (> 10.000 copias/ml) y/o niveles de ALT ( TGP) superiores
al Limite Superior Normal y con una histología hepática que muestre
inflamación de grado moderado a severo y/o fibrosis significativa

HBV DNA >20,000 IU/ml ( carga viral) y TGP (2 veces el limite superior normal) sin
considerar grado de fibrosis, con estos criterios se inica terapia . La terapia que
tenemos es entecabir o tenofovir, lamivudine no se recomienda por que no
hay Resistencia. El inconveniente del tenofovir es que causa acidosis tubular,
entonces si es un pcte que require tto pero tiene problema renal no esta
indicado el tenofovir, en ese caso se le debe dar Entecabir.

EASL: European Association for the Study of the Liver 2017

Esquemas de Tratamiento de VIH
De elección
•Tenofovir/Emtricitabina/Efavirenz en DFC, combinado en una sola
capsula y se toma en la noche donde entran 2 inhibidores de la
transcriptase nucleosido, mas una transcriptase reversa no
nucleoside que es el Efavirenz, este medicamento no puede ser
indicado en pacientes con problemas psiquiatricos os
consumidores de drogas por que causa increment de la tasa de
suicidio.
Alternativas
•Tenofovir/Emtricitabina + Efavirenz
•Tenofovir + Lamivudina + Efavirenz
•Abacavir + Lamivudina + Efavirenz
•Zidovudina/Lamivudina + Efavirenz

Norma Tecnica de Salud de Atención Integral del adulto con Infección por VIH.
11 Diciembre 2014
 Esquemas de tratamiento, esta es
del 2018

Por que al acostarse, por que el efavirens como efecto adverso causa mareos o vertigos entonces
si el paciente lo toma antes y desea hacer una actividad sera molestoso.
Estos esquemas cuando se utiliza cuando no se cuentra la presentacion junta (
TDF/FTC/EFV), entonces se indica por separado aunque lo ideal es que se de todo junto

Norma Tecnica de Salud de Atención Integral del adulto con Infección por VIH, 13 de marzo de
2018
ESQUEMA DE SEGUNDA LINEA

Aca aparecen los

inhibidores de protease
( Lopinavir/Ritonavir),
cuando esta
contraindicado
EFAVIRENZ, como en
pctes consumidor de
drogas con problemas
psiquiatricos,
Aparece Dolutegravir
que es un Inhibidor de
Integrasa.

El abacavir es un
antiviral no muy
pontente, salvo
asociado a
Dolutegravir puede
ser usado cuando la
CV esta > 100000

Norma Tecnica de Salud de Atención Integral del adulto con Infección por VIH, 13 de marzo de 2018
cuando la CV esta <
100000: El HLAB*5701
es un examen
de
histocompati
bilidad que
deberian
realizarce los
pacts que son
alergicos a
Abacavir. Si
el resultado
es positive
puede llegar
hacer un rash
moderado a
severo
incluso in Sd.
Steven
Jhonson

Para pacientes que no esta indicado Tenofovir o Abacavir

La zidovudine en un pcte con anemia ( hg < 10), ya que causa mas anemia,
Dentro de los primeros a 4 meses ocasiona leucopenias y anemias, entonces
monitorizar el hemograma
Tratamiento Virus del grupo Herpes
(análogos de nucleósidos)
*Aquì se usa
análogos de
nucleosidos, el
mecanismo de acción
es similar a lo que ya
se ha visto.
*Brivudina y Lisozima
no hay en nuestro
medio.

*En ungüento
 Análogos de nucleósidos
• Actúan inhibiendo la síntesis del ADN viral
-inhibiendo la ADN polimerasa
-incorporándose a la cadena ADN (evita su
elongación)
• Para ser activos tienen que fosforilarse
(incorporar 2-3 moléculas de fosfato) en el
interior de las células infectadas
*La primera fosforilacion la hace la enzima del
virus (enzima TK), la segunda y la tercera
molecula la incorpora las enzimas de la celula.
 Análogos de nucleósidos
• Aciclovir y Famciclovir: la incorporación de la
primera molécula de fosfato la efectúa una
enzima viral (TK, Timidina kinasa)
• Acumulación selectiva en las células
infectadas por el virus
• Escasa toxicidad
Aciclovir: Mecanismo de acción
*Del grafico anterior: Se tiene al Aciclovir y a una celula infectada por el virus
herpes; el Aciclovir ya ingreso a la celula, y la enzima TK es una kinasa viral
quien va a fosforilar el ADN viral con una molecula de fosfato, la segunda y
tercera fosforilacion la hacen las kinasas celulares.
*Esto es favorable porque va indirectamente a la celula infectada, con menos
toxicidad.
 Aciclovir
• Tiene buena eficacia frente a herpes simple
• Efectos adversos no son frecuentes.
• Tratamiento antiherpes de elección
• Farmacocinética: Adm. Oral, tópica y IV
• Absorción oral lenta. Biodisponibilidad del 15-
30%
• Administración cinco veces al día, es la
recomendación
*Ejm: Un paciente con Dx de herpes zoster (virus de la varicela que se
reactivo), hay una indicación de dar 800 mg/ 5 veces al dia de Aciclovir,
esta es una indicación correcta.
 Aciclovir
• Se fija a un 15% de las proteínas plasmáticas
• Alcanza concentraciones en el LCR del 50% de
las concentraciones plasmáticas (en suero).
• Se metaboliza poco.
• Eliminación: vía renal.
• Bastante nefrotoxico cuando se administra vía
intravenosa (Ejm: Encefalitis herpética).
• Por vía tópica la absorción es mínima.
 Aciclovir: Indicaciones
Tópico Herpes labial , genital, *El beneficio es mayor en el
queratitis por herpes primer episodio (herpes labial o
simple genital), en los posteriores es
menor la eficacia de los
tratamientos tópicos.
Oral Herpes labial , genital,
Profilaxis de herpes,
Infección muco cutánea por
herpes en pacientes
inmunodeprimidos.
Varicela en pacientes
inmunodeprimidos
Herpes Zoster (reactivación
del virus de la varicela

Parenteral Infecciones graves por *Ejm: Encefalitis herpética, se da

herpes tratamiento endovenoso
 Valaciclovir

• Derivado del Aciclovir, se transforma en

Aciclovir en el intestino y el hígado durante la
absorción oral.
• Biodisponibilidad: 54%.
*Se puede usar en la practica, pero lo que se usa con mayor frecuencia es el
Aciclovir.
 Famciclovir
• Penetra solo en la célula infectada
• Biodisponibilidad: 77%, profármaco del
nucleósido Penciclovir
• Absorción oral del Penciclovir menor que la de
Aciclovir
• Penciclovir tiene algunas diferencias cinéticas
con el aciclovir:
-Permanencia intracelular de la forma activa es muy superior
-Afinidad por la DNA-polimerasa es inferior
-Resultados clínicos son equivalentes
*Tienen que
ser
fosforilados
*Primera *Segunda y tercera
fosforilacion, fosforilacion, por las
dependiente de kinasas celulares.
la TK *Una ves que se ha
producido la
incorporación de los
3 fosfatos, esta
activo el producto (el
antiviral) y se puede
incorporar en el DNA
viral impidiendo la
elongación de la
cadena, o también
inhiben de forma
competitiva la DNA
polimerasa viral
 Tratamiento CMV

• Análogos de nucleósidos:
-GANCICLOVIR
-VALGANCICLOVIR
-CIDOFOVIR
*Solo se hablara del Ganciclovir.
 GANCICLOVIR
• Antiviral, análogo estructural de la citidina,
activo frente al citomegalovirus.
• Menos activo que el aciclovir frente a virus del
herpes
• 33 veces más activo "in vitro" frente a
citomegalovirus (Tratamiento de elección para
CMV)
• Se usa en infecciones por CMV en pacientes
inmunodeprimidos
Ganciclovir: Mecanismo de acción
 GANCICLOVIR
• En pacientes VIH (+) el CMV produce retinitis
(es el agente mas frecuente)
y puede llevar a la ceguera, administración
por vía intravitrea
• La recomendación es dar terapia sistémica por
Administración por vía intravenosa
• EA: toxicidad hematológica (mielotoxicidad, es
frecuente; se debe pedir a los pacientes
hemogramas de control: se verán leucopenias,
neutropenia (son mas frecuentes), puede
haber anemia, nefrotoxicidad (la creatinina
empieza a subir).
 Antivirales gripe
• Aminas ciclicas: Adamantinas o Inhibidores de
la proteina M2
AMANTADINA y RIMANTADINA
• Inhibidores de la neuraminidasa:
ZANAMIVIR y OSELTAMIVIR
Inhibidores proteina M2:
Mecanismo de acción
*Se tiene al virus de la influenza, es fagocitado y
colocado en un endosoma, esta particula viral
tiene que ser liberada para denudarse y que su
contenido genético ingrese al nucleo de la celula
(similar al VIH en esa parte).
*Los inhibidores de la proteína M2 actúan sobre
esa proteína, ya que la proteína M2 forma poros,
a través de los cuales ingresan los iones
hidrogeno y crean en el endosoma un medio
acido lo que favorece la liberación de la particula
viral, pero como es bloqueada esta proteína, ya
no se forman los poros, no se crea el medio acido
y la particula viral queda en el endosoma, ya no
se libera.
 Inhibidores de la neuraminidasa

• Bloquean la replicación viral e inhiben la

liberación de nuevos viriones de las células
infectadas.
• Interrumpen la difusión de la infección en el
tracto respiratorio.
• Activos frente a los virus tipos A y B.
Mecanismo de acción
*Inhibidores de la
neuraminidasa: Zanamivir y
Oseltamivir, son los mas
conocidos.
*Actuan sobre la
neuraminidasa, la cual tiene
como propiedad partir o clivar
el receptor de acido sialico
que se une al virion y al civar
o partir la neuraminidasa este
receptor, va a liberar al nuevo
virion de la celula, pudiendo
infectar otra celula del epitelio
respiratorio.
*Los inhibidores de la
neuraminidasa, actuando
sobre esta enzima van a
impedir que el virion sea
liberado
 Inhibidores de la neuraminidasa

• ZANAMIVIR : en forma de polvo seco que se

debe auto administrar por inhalación (no
tenemos)
• OSELTAMIVIR (lo tuvimos, pero ahora no)
Tamiflu(R) administración oral, 75 mg c/12 h /
5 dias
• Tienen menos probabilidad de desarrollar
resistencias que las adamantinas.
 Inhibidores de la neuraminidasa
• OSELTAMIVIR de adm. Oral: Indicado para la
prevención y el tratamiento de la gripe A y B
en adultos y niños mayores de 1 año.
• Efectos secundarios mas frecuentes son
alteraciones gastrointestinales (gastritis,
diarreas)
• La utilización de antivirales no debe sustituir
en ningún caso a la vacunación (recordar que la
vacunación no es para evitar que a la persona le de influenza o gripe,
sino para evitar que haga cuadros graves o que se hospitalice, porque a
pesar de la vacunación la persona puede hacer influenza).