Anticonvulsivantes en Psiquiatria Ricardo

ANTICONVULSIVANTES
EN PSIQUIATRÍA
RICARDO A. CONSUEGRA PEÑA

MD ESPECIALISTA EN PSIQUIATRIA
UDEA - UPB
GENERALIDADES
La interfase clínica entre la neurología y la
psiquiatría es la EPILEPSIA
La expresión farmacológica de dicha interfase

son los ANTICONVULSIVANTES
Kaufman K. Antiepileptic drugs in the treatment of psychiatric disorders. Epilepsy Behav. 2011; 21: 1 - 11
Generalidades
Fenobarbital (1912) conocido

El descubrimiento de muchos
como sedante, un asistente
psicofármacos ha sido al Bromuro de Potasio (1857),
clínico (Albert Hauptmann) lo
“azar”; los anticonvulsivantes primer antiepiléptico efectivo
ordenó en epilépticos como
no son la excepción.
sedante y disminuyó crisis.
Acido Valpróico, conocido

como solvente desde 1881,
CBZ surge en 1953 mientras
usado como anticonvulsivante
se sintetizaba la Imipramina.
en Francia desde 1967 –USA
1978
Arzimanoglou A. The evolution of antiepileptic drug development and regulation.

Epileptic Disord 2010; 12 (1): 3-15
Arzimanoglou A. The evolution of antiepileptic drug development and regulation.
Epileptic Disord 2010; 12 (1): 3-15
Generalidades
• Interés Investigativo
Generalidades
Generalidades
GENERALIDADES
• Temblor esencial • Trastorno de ansiedad
• Dolor neuropático • Esquizofrenia
• Migraña • Trastorno bipolar
• Fobia social
• Síndrome de abstinencia
alcohólica
Neurológicos Psiquiátricos
Johannessen C. Antiepileptic drugs in non-epilepsy disorders. CNS Drugs. 2008; 22 (1): 27 - 47

GENERALIDADES
Modulación de la
Los mecanismos neurotransmisión
farmacodinámicos GABAergica o
glutamatérgica
responsables por la
eficacia clínica de los
anticonvulsivantes en Alteración de los
estos trastornos canales iónicos voltaje
incluyen dependientes o de vías
de señalización celular

Nelson L, et al. Goldfrank´s toxicology emergencies. Ninth edition. New York: McGraw Hill. 2011
CARBAMAZEPINA
ASPECTOS HISTORICOS
ESTRUCTURA QUÍMICA
FARMACOCINÉTICA
MECANISMO DE ACCIÓN
DOSIFICACIÓN
INTERACCIONES
EFECTOS ADVERSOS Y TOXICIDAD
INDICACIONES
ASPECTOS HISTÓRICOS
1957
• Desarrollada por J.R.
Geigy en Europa
1960s
1987 • Se descubrió
• Aprobación para eficacia para
todas las edades epilepsia y dolor
paroxístico
1978 1970s
• Aprobación para
• Uso en trastorno
niños mayores de 6
afectivo bipolar
años
1974
• Aprobación en
EEUU para epilepsia
Schatzberg A. Textbook of Psychopharmacology. 4th edition. 2009
ESTRUCTURA QUÍMICA
AMITRIPTILINA CARBAMAZEPINA IMIPRAMINA

ESTRUCTURA QUÍMICA
Carbamazepina posee un
núcleo dibenzazepina
El núcleo tricíclico se
asocia con acciones
anestésicas y
antihistamínicas
El grupo carbamil
(carboxamida) en la
posición 5 posee efecto
anticonvulsivante
FARMACOCINÉTICA
PRESENTACIONES
No hay
Tabletas
Tabletas Tabletas no disponibilidad de
Suspensiones liberación
masticables 100 masticables 200 presentación
100mg/5mL extendida 100,
mg mg parenteral o de
200 y 400 mg
deposito

FARMACOCINÉTICA
• Absorción lenta e impredecible por vía oral

ABSORCIÓN
• Propiedades anticolinérgicas leves que disminuyen

motilidad intestinal
FARMACOCINÉTICA
• Es lipofílica
DISTRIBUCIÓN
• Concentraciones pico en 12 – 24 horas

• Biodisponibilidad 80%
• Rapida distribución a los tejidos
• Union a proteinas 75%
• Volumen de distribución 1 mL/kg
• Circulacion enterohepatica
FARMACOCINÉTICA
• Principalmente por CYP3A4

METABOLISM
O
• Otras CYP2C9, CYP2C8, CYP1A2

• Metabolito principal 10, 11 epóxido de carbamazepina
• Metabolito farmacológicamente activo, con vida media
de 6 horas
• Degradado por epóxido hidrolasa a carbamazepina-diol
(inactivo)
FARMACOCINÉTICA
• Se aumenta durante las primeras semanas por autoinducción,

ELIMINACIÓ
N
con vida media de 24 horas y depuración 25 mL/min
• Vida media disminuye a 8 horas luego de 2 – 4 semanas de

tratamiento, con depuración de 75 mL/min
• Eliminacion sin cambios por orina 1 – 2%

• Eliminacion fecal 28%
• Dosis toxica CINETICA ORDEN CERO
Mecanismo de acción
No es totalmente claro
Inhibe liberación
Aumenta presináptica de
neurotransmisión de glutamato y aspartato
serotonina y sustancia al bloquear canales de
P sodio
Disminuye niveles de Aumenta receptores

levotiroxina, AMPc y
GMPc GABAB límbicos
Disminuye
degradación de GABA
y dopamina

Actúa bloqueando los canales de sodio voltaje dependientes

Al unirse a la subunidad alfa y así se aumentan las acciones
Inhibitorias de GABA
DOSIFICACIÓN
Inicio 400 – 800 mg / día en dosis divididas
Incremento de dosis 200 mg/día cada 1 – 4 días
Dosis final 10 – 20 mg/kg en adultos y 20 – 70 mg/kg en niños
Los niños requieren dosis mayor, ya que su eliminación es mas rápida
Vigilar tolerancia, monitorizando efectos adversos y eficacia clínica
Dosis máxima 1600 mg/día
Niveles séricos 4 – 12 µg/mL
Interacciones
Interacciones
EFECTOS ADVERSOS Y
TOXICIDAD
ALTAS
DOSIS
Convulsiones, Nistagmus,
cefalea diplopía
NEUROLÓGICOS
Alteración
de estado de
conciencia
Ataxia
Disartria
EFECTOS ADVERSOS Y
TOXICIDAD
Taquicardia
sinusal
Prolongación QTc Hipotensión
CARDIOVASCULAR
Prolongación Depresión
complejo QRS miocárdica
Indicaciones
• Neuralgia del trigémino
• Convulsiones parciales complejas
Neurológicos: • Convulsiones tónico – clónico
generalizadas
• Manía aguda
Psiquiátricos • Depresión aguda
• Profilaxis

Indicaciones
• Rango de respuesta entre 45 – 60% en 18
CBZ es altamente
estudios controlados
efectiva en el • 2 recientes RCT con CBZ ER han
tratamiento de demostrado definitiva evidencia en manía
manía aguda. aguda
La eficacia de CBZ • 1 estudio con 128 pacientes con TAB

en depresión aguda depresión (grupo placebo – grupo CBZ)
ha sido menos • Mejoría del 34.8% en placebo
estudiada y menos • Mejoría 63.8% CBZ
establecida
Post R, Ballenger J, et al. Thirty Years of Clinical Experience with Carbamazepine in the treatment
of Bipolar Illness. CNS Drugs 2007; 21(1) 47 - 71
¿Y si no funciona en
paciente con TAB?
Considere Aumentar Considere otro

la dosis, cambiar de Considere agregar estabilizador del
fármaco o asociar psicoterapia ánimo o cambiar a
otro. CBZ ER
Stahl S. Essential Psychopharmacology – The prescribers Guide. Cambridge University Press 2005. pg 49
¿Y en Esquizofrenia que…?
Incluidos todos los RCTs que comparaban CBZ con
placebo o no intervención, como único tratamiento
o conjunto con Antipsicóticos.
NO FUE SUPERIOR AL
283 pacientes
PLACEBO
Los que tomaban

NO SE TAMPOCO SE CBZ + Haloperidol,
RECOMIENDA EN RECOMIENDA EN tenían menos
ESQUIZOFRENIA TEA trastornos de
movimiento.
¡Hey, Faltamos Nosotros!
CBZ es considerada de segunda
línea y que puede ser asociada CBZ es 2da y 3ra línea en
con otros anticonvulsivantes o Esquizofrenia
antipsicóticos para TAB
Antes de iniciar con CBZ

verifique:
Durante el tratamiento verifique
• Función tiroidea
• HLG
HLG cada 2 semanas x 2 meses
• ALT AST y de ahí en adelante cada 3
• BUN CREAT meses
• TSH T4L
Funcion renal, hepática y

Considere niveles de Na por
tiroidea durante el tratamiento,
posibilidad hiponatremia
cada 6 a 12 meses
Stahl S. Essential Psychopharmacology – The prescribers Guide. Cambridge University Press 2005. pg 49
ÁCIDO VALPRÓICO
The Journal for the Norwegian Medical Association,

about the brain and the arts. 2012. by Souther Salazar
ASPECTOS HISTORICOS
ESTRUCTURA QUÍMICA
FARMACOCINÉTICA
MECANISMO DE ACCIÓN
DOSIFICACIÓN
INTERACCIONES
EFECTOS ADVERSOS Y TOXICIDAD
INDICACIONES
Burton 1882 - USA
Usado como solvente orgánico
Propiedades antiepilépticas descubiertas por Meunie 1963 Francia
Usó AV como vehículo para otros compuestos sin efectividad antiepiléptica
AV primera alternativa como estabilizador del ánimo estudiada –Lambert 1966
Antiepiléptico en Francia 1967
Holanda, Alemania 1968
UK 1973 y USA 1978
Divalproato 1989
Divalproato ER – migraña 2001
Divalproato ER – Manía
2006
ESTRUCTURA QUÍMICA
La Cadena
Las cadenas carboxílica Si se le suma
ácidas no cuenta con el un noveno
cuentan con poder carbono se
actividad antiepiléptico multiplica
antiepiléptica poder sedante
Es una
cadena
ramificada de
8 carbonos
FARMACOCINÉTICA
PRESENTACIONES
Divalproato de
Divalproato de Sodio Cápsulas
Valproato de
Sodio, TBT Acido Valpróico con partículas Divalproato ER
Sodio
recubierta con
recubrimiento

FARMACOCINÉTICA
• Biodisponibilidad cercana al 100% en todas las

ABSORCIÓN
presentaciones.
• Rápidamente absorbida VO a excepción de

divalproato.
• Es retrasada si se toma con alimentos.

FARMACOCINÉTICA
• [ ] plasmática pico en 2 horas para el ácido valpróico y

DISTRIBUCIÓ
N
el valproato de Na.
• [ ] plasmática pico en 3 – 8 horas para Divalproato.
• Alta unión a proteinas plasmáticas.
• La fracción libre es la activa y la que atraviesa BHE.
• La unión a proteinas se aumenta con dietas bajas en
grasa.
• Mujeres y ancianos tienen más % de AV libre.

FARMACOCINÉTICA
• Metabolizado en hígado por glucoronidación.

METABOLISM
O
• Además las vías oxidativas pueden producir metabolitos

activos tanto para su efecto farmacológico, como para
toxicidad.
• Las vías oxidativas son en la mitocondria a través de la

CYP 450

Metabolismo en el
hepatocito
FARMACOCINÉTICA
ELIMINACIÓ
N
• Menos del 3% del valproato es excretado por orina y materia

fecal sin cambios.
• La vida media de eliminación es de 5 a 20 horas y puede ser

afectada por agentes que afecten la función mitocondrial o los
sistemas microsomales

Mecanismo exacto
incierto
3. Regulando Se sabe aun menos

cascadas de que con los demás
transducción anticonvulsivantes
2. Impulsando las Se consideran 3

acciones de GABA posibilidades
1. Inhibiendo canales
de Na Voltaje
dependientes

Stahl S. Stahl`s Essential Psychopharmacology 3ed. 2009

DOSIFICACIÓN
La dosis inicial usual de inicio en manía o en epilepsia es de 15mg/kg – 20 mg/kg/día, dividida en 2
dosis (1 vez al día si es ER)
Manía Aguda (adultos): inicial 1000 mg/día, aumente dosis rápidamente.
Dosis máxima 60 mg/kg/día
Manía menos aguda: inicio 250 – 500mg el 1er día y titule hasta tolerancia.
Dosis carga oral inicial reduce tiempo de inicio de acción
Dosis de ER suele ser mayor que con valproato de liberación inmediata.
Concentración plasmática requerida va entre 45 -125 ug/ml
Interacciones
Es frecuente por su No induce el

alta unión a metabolismo de
proteínas y su otras drogas, por el
metabolismo contrario.
Aspirina aumenta Fluoxetina aumenta

fracción libre de la concentración
Ácido Valpróico al plasmática de ácido
deasplazarlo valpróico
EFECTOS ADVERSOS Y
TOXICIDAD
Mas Comunes Serios
Sedación Hepatotoxicidad
Ataxia Trombocitopenia
Ganancia de Peso Hiperamonemia
Nausea Anemia Aplásica
Temblor Pancreatitis
Alopecia Perdida de visión
Psicosis
Indicaciones
• Fase maniaca
MANIA BIPOLAR • Tambien puede ser comedicado
AGUDA • Menos recaida comedicado con litio
• Estudio Balance
• Solo y en combinación
MANTENIMIENT • Se recomienda con el medicamento que lo mejoró en la
O EN TAB fasea guda.
• Superior a placebo
DEPRESION • Más en sintomas relacionadios con estado de ánimo, no
BIPOLAR AGUDA tanto en sintomas residuales.
• Falta hacer estudios con mayor poder

Indicaciones
• Mayor efecto que litio y CBZ en niños
TAB EN NIÑOS Y • Efectividad en Trastorno oposicional desafiante y trastorno
ADOLESCENTES de conducta.
• Mejoría en Irritabilidad y agitación relacionada con TAB o

TAB EN EL ANCIANO demencia en el anciano.
• Faltan más estudios.
TAB CON
TRASTORNO LIMITE • Fue superior a placebo en lograr disminuir agresividad,
DE LA hostilidad, ira.
PERSONALIDAD.
TAB CON • Se ha demostrado que está relacionado con menos consumo

ALCOHILISMO de licor.

Indicaciones
No
respondedor a Alto número
litio en el de recaídas
pasado
Manía con
Ciclaje rápido
irritabilidad
PREDICOTORES
POTENCIALES
DE RESPUESTA Migraña en
Manía mixta POSITIVA AL TAB
VALPROATO VS
LITIO.

Indicaciones
TRASTORNO DE USO • Disminuye craving por
DE SUSTANCIAS cocaína
MANIA SECUNDARIA
A TEC O SINDROMES • Resultados mixtos.
CEREBRALES
ORGÁNICOS
AGRESIÓN • Efectivo en trastornos de

IMPULSIVA personalidad (cluster B)

OXCARBAMACEPINA
• Estructuralmente similar a la CBZ, pero NO es un metabolito
de la CBZ.
• Es un Profármaco (licarbazepina – Eslicarbazepina)
• Su mecanismo de acción es similar a CBZ
• Es menos sedante, tiene menor toxicidad medular y menos

interacciones en CYP450 3 A 4 que CBZ.

Farmacocinética
• 96% Biodisponibilidad oral, no afectada por alimentos.
• 60% unido a proteínas plasmáticas
• Moderado volumen de distribución (0.8L/Kg)
• Vida media de 9 horas.

Indicaciones en
Psiquiatría
• MANÍA AGUDA
• DEPRESIÓN AGUDA (Poca evidencia)
• PROFILAXIS
• PREDICTORES DE RESPUESTA
o No están bien elucidados
o Pareciera ser efectiva en pacientes que no han respondido a litio o son intolerantes.

Efectos adversos
• Menos que CBZ
COMUNES SERIOS
Dosificación
En TAB se debe titular la dosis
como CBZ
Se inicia con 600mg/día
Con aumento semanal de

600mg/dia
Dosis finales entre 900 –

2400mg/día
Concentraciones plasmáticas
entre 13 – 35 g/ml
Para los que toman CBZ las dosis

equipotentes son 1.2 – 1.5 veces

LAMOTRIGINA
• Teoría anticonvulsivante inicial era por la vía de la inhibición
de los Folatos (revaluada).
• 1993 – Smith et al, evidencian efecto en el estado de ánimo.
• Pertenece a la clase de las Feniltriazinas.

LAMOTRIGINA
• MECANISMO DE ACCIÓN
o Inhibe los canales dependientes de Na, permitiendo la despolarización
normal, pero impidiendo las descargas paroxísticas.
o Tiene efecto neuroprotector al inhibir la liberación de Glutamato secundaria a

la isquemia.
o Tiene un efecto inhibidor en 5(HT3) pero no es significativo en la clínica
o Bloquea canales de Ca++ tipo N en regiones CA1 y CA3
o Tiene acciones Antiglutamatérgicas (estabilizador ánimo)

LAMOTRIGINA
• INDICACIONES
o 2da en ser aprobada por FDA (2003) luego del litio, como terapia de mantenimiento en
TAB 1.
o Puede ser usada como monoterapia en depresión bipolar.
• Calabresse et al (1999) condujeron 4 ensayos placebo-controlados que no

demostraron superioridad de lamotrigina sobre placebo.
• Geddes et al (2009): meta-análisis (1072 ptes) que encontró superioridad de

lamotrigina sobre placebo (p = 0.002) en la escala Ham –D.
o TAB con Ciclaje rápido (Calabresse en el 2000, sugiere que es particularmente útil en
prevención de episodios del ánimo en TAB II)

DOSIS
RECOMENDADAS

Efectos adversos
COMUNES SERIOS
¿Cansados?
OTROS
ANTICONVULSIVANTES
TOPIRAMATO
PREGABALINA
LEVETIRACETAM
GABAPENTIN

Anticonvulsivantes en Psiquiatria Ricardo

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ANTICONVULSIVANTES

RICARDO A. CONSUEGRA PEÑA

La expresión farmacológica de dicha interfase

Fenobarbital (1912) conocido

Acido Valpróico, conocido

Arzimanoglou A. The evolution of antiepileptic drug development and regulation.

Johannessen C. Antiepileptic drugs in non-epilepsy disorders. CNS Drugs. 2008; 22 (1): 27 - 47

Johannessen C. Antiepileptic drugs in non-epilepsy disorders. CNS Drugs. 2008; 22 (1): 27 - 47

EFECTOS ADVERSOS Y TOXICIDAD

AMITRIPTILINA CARBAMAZEPINA IMIPRAMINA

Schatzberg A. Textbook of Psychopharmacology. 4th edition. 2009

• Absorción lenta e impredecible por vía oral

• Propiedades anticolinérgicas leves que disminuyen

• Concentraciones pico en 12 – 24 horas

• Principalmente por CYP3A4

• Otras CYP2C9, CYP2C8, CYP1A2

• Se aumenta durante las primeras semanas por autoinducción,

con vida media de 24 horas y depuración 25 mL/min

• Vida media disminuye a 8 horas luego de 2 – 4 semanas de

• Eliminacion sin cambios por orina 1 – 2%

Disminuye niveles de Aumenta receptores

Schatzberg A. Textbook of Psychopharmacology. 4th edition. 2009

Actúa bloqueando los canales de sodio voltaje dependientes

Incremento de dosis 200 mg/día cada 1 – 4 días

Dosis final 10 – 20 mg/kg en adultos y 20 – 70 mg/kg en niños

Los niños requieren dosis mayor, ya que su eliminación es mas rápida

Vigilar tolerancia, monitorizando efectos adversos y eficacia clínica

Dosis máxima 1600 mg/día

Niveles séricos 4 – 12 µg/mL

Prolongación QTc Hipotensión

Schatzberg A. Textbook of Psychopharmacology. 4th edition. 2009

La eficacia de CBZ • 1 estudio con 128 pacientes con TAB

Considere Aumentar Considere otro

Los que tomaban

Antes de iniciar con CBZ

Funcion renal, hepática y

The Journal for the Norwegian Medical Association,

EFECTOS ADVERSOS Y TOXICIDAD

Usado como solvente orgánico

Propiedades antiepilépticas descubiertas por Meunie 1963 Francia

Usó AV como vehículo para otros compuestos sin efectividad antiepiléptica

AV primera alternativa como estabilizador del ánimo estudiada –Lambert 1966

Antiepiléptico en Francia 1967

Holanda, Alemania 1968

UK 1973 y USA 1978

Divalproato ER – migraña 2001

Schatzberg A. Textbook of Psychopharmacology. 4th edition. 2009

• Biodisponibilidad cercana al 100% en todas las

• Rápidamente absorbida VO a excepción de

• Es retrasada si se toma con alimentos.

Schatzberg A. Textbook of Psychopharmacology. 4th edition. 2009

• [ ] plasmática pico en 2 horas para el ácido valpróico y

Schatzberg A. Textbook of Psychopharmacology. 4th edition. 2009

• Metabolizado en hígado por glucoronidación.

• Además las vías oxidativas pueden producir metabolitos

• Las vías oxidativas son en la mitocondria a través de la

Schatzberg A. Textbook of Psychopharmacology. 4th edition. 2009

• Menos del 3% del valproato es excretado por orina y materia

• La vida media de eliminación es de 5 a 20 horas y puede ser

Schatzberg A. Textbook of Psychopharmacology. 4th edition. 2009

3. Regulando Se sabe aun menos

2. Impulsando las Se consideran 3

Schatzberg A. Textbook of Psychopharmacology. 4th edition. 2009