Diabetes Mellitus

Tratamiento con Insulina

Dr. Juan Manuel Martinez Marquez

 HISTORIA
• 1921 Banting y Best, Toronto Canada
Primer paciente: Leonard Thompson
• 1923 Insulina disponible comercialmente
• 1926 Cristalización e Identificación como proteína
• 1930’s Desarrollo de Insulinas modificadas
• 1960’s Procedimiento de purificación
Secuencia de AA de Insulina
• 1964 Síntesis química de molécula de insulina
• 1965 Descubrimiento de Proinsulina
• 1971 Descripción estructura terciaria de Insulina
• 1980 Insulina Humana por DNA recombinante
• 1995 Análogos de insulina humana
 Objetivos
• Tipos de insulinas
– Esrtuctura química, mecanismo de acción
– Farmacocinética

• Insulina en DM T1
– Esquemas de uso de insulina

• Insulina en DM T2
– Comibinación con Antidiabéticos orales

• Automonitoreo de Glucosa
 Insulina
• Hormona protéica:
– Cadena  21 Aa
– Cadena  30 Aa

• Proinsulina

• Insulina + Péptido C

• Segundo mensajero
– IRS-1, IRS-2
– PCK
– MAP cinema
 Insulina Humana
Cadena 

Gly Ile Val Glu Gin Cys CysThr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Glu Asn Tyr Cys Asn COOH
1 2 3 4 5 6 7
S 8 9
S
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

S
S

S S

NH2 Phe Val AsnGin His LeuCys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val CysGly Glu Arg Gly Phe PheTyr Thr Pro Lys Thr
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30

Cadena 
Familia de Insulina e IFG-1, IGF-2
IGF-2

Insulina IGF-1
Receptor

Receptor

Receptor
Insulina

IGF-1

IGF-2
IFG-2
IRS-1 IRS-2

Crecimiento Metabolismo
Somático Nutrientes
 Receptor de Insulina

Tiroquinasa

ATP Factores
PC PC
P
Expresión de
genes y
crecimiento
PCK
Síntesis de
glucógeno

Transporte Síntesis de
de glucosa Síntesis de lípidos
proteínas
 Insulinas por su origen
• Animal:
– Bovina (difiere en 3 Aa)
– Porcina (difiere en 1 Aa)
• Humana:
– Sintéticas (DNA recombinante)
– Semisintéticas (Substitución de un Aa en porcina)
• Análogos de humana:
– Acción corta ( cambio de un Aa, DNA recombinante)
– Acción prolongada (cambio de un Aa y adición de otros dos Aa,
DNA recombinante, adición de Albumina o ácidos grasos)
Insulinas por Acción Biológica
• Prandiales:
– Rápida : Análogos (lis-pro, asp)
– Corta : Humana, bovina, porcina (rápida, regular o cristalina)
• Basales:
– Intermedia: Humana, bovina, porcina, bovina/porcina (nph, npl y
lenta)
– Prolongada: Humana, bovina (ultralenta), Análogos (glargina,
detimer)
• Premezcladas:
– Prandiales + Basales
 INSULINAS

Recomendación Acción Ejemplos

Prandiales Rápida Lis-Pro, Aspart

Corta Regular, simple, cristalina

Basales Intermedia NPH, lenta

Prolongada Glargina, Detimer

Premezcladas Intermedia + rápida NPL + Lis-Pro (75/25)

Intermedia + corta NPH + regular (70/30, 85/15)

 Comparativo de Insulinas Humanas
Preparados de insulina Inicio de acción Pico Duración de acción

Lispro/aspart 5 a 15 min 1 a 2 hr 3 a 5 hr
Rápida humana 30 a 60 min 2 a 4 hr 6 a 8 hr
NPH humana 1 a 2 hr 4 a 6 hr 10 a 16 hr
Lenta humana 1 a 2 hr 4 a 6 hr 10 a 16 hr
Ultralenta humana 2 a 4 hr Impredecible < 24 hr
Glargina 1 a 2 hr No hay pico ~ 24 hr

El tiempo y curso de acción de cualquier insulina puede variar en diferentes individuos,

o a diferentes tiempos en el mismo individuo.
Por esta variación, los periodos mostrados aquí deben ser
tomados como guías generales.
Ingenieria Genética
• Modificaciones a la molécula original:

– Cambiar la farmacocinética de la insulina subcutánea, así como su

biodisponibilidad

– Cambios en la afinidad por el receptor de insulina e IGF-I

– Modificar su acción intracellular

– Efectos individuales

• Internalización y reciclaje, respuesta biológica

– Mejorar el perfil de acción de la insulina subcutánea
 Biotecnología
Método de producción actual

Gen proinsulina

Inserción

Producción
protéica

Proinsulina

Péptido C

Insulina humana biosintética

 Primer Análogo de Insulina B(10)

• Defecto familiar en el gen de la proinsulina

• Cambio de Aa en la posición 10 (AsP)
• Igual afinidad por el receptor de insulina mayor por el de
IGF-I
• Lenta movilización al interior, con un aumento de tiempo
de unión al receptor, mayor efecto biologíco
• Lento catabolismo de la insulina
• Aumento de mitogenicidad, traducido en aumento de
adenocarcinomas en los animales de experimentación.
 Insulina Lispro

• Primer análogo de insulina de acción rápida disponible en

el mercado
• Cambio de la secuencia de Aa de la cadena beta en
posiciones B28 y B29
• Dímeros que se disocian rápidamente en el tejido
subcutáneo
• Igual afinidad por receptor de insulina e IGF-I que la
insulina humana
• No datos de mayor mitogenicidad, ni antigenicidad que la
insulina humana
 Análogos de Insulina

1
CADENA-
CADENA-
Insulina Humana
GLY

2 ILE

VAL
3 ASN
GLU 21
4 S CYS
GLN 20
CADENA- 5 S TYR
CYS ASN
PHE
 6 CYS
GLU
19
1 THR LEU 18
7 SER
ILE CYS SER GLN 17
VAL 8 LEU TYR
2 16
9
ASN S 10 11 12 13 14
15
S
3
GLN THR
4 HIS S LYS 30
5 LEU PRO
S 29
6 CYS THR
28
TYR
GLY

Insulina Lispro
7 27
SER PHE
8 PHE 26
HIS
LEU GLY 25
9 VAL ARG
GLU GLU 24
10 ALA LEU CYS GLY 23
11 TYR LEU VAL 22
12 21
13 20
14 19
15 16 17 18 CADENA 
1
GLY

2 ILE

VAL
3 ASN
GLU 21
4 S CYS
GLN 20
CADENA 5 S TYR
CYS
 6 CYS
ASN
19
PHE GLU
1 THR LEU 18
7 SER
ILE GLN 17
VAL CYS SER TYR
8 LEU 16
2 9 15
ASN S 10 11 12 13 14 S
3
GLN THR
4
HIS
S PRO 30

5 LYS
LEU
S 29
6 CYS THR
28
TYR
7 GLY
27
SER PHE
8 PHE 26
HIS GLY
LEU ARG 25
9 VAL

DiMarchi et al. Peptides-Chemistry and Biology 1992:26-28.

GLU GLU 24
10 ALA GLY
11 LEU TYR LEU VAL CYS 23
22
12 21
13 20
14 19

Howey et al. Diabetes 1994; 43:396-402.

15 16 17 18

17
• La insulina humana regular de origen ADNr es
estructuralmente idéntica a la insulina secretada por el
páncreas.

• En la insulina lispro (Humalog )únicamente se invirtieron

las posiciones de los aminoácidos 28 y 29 de la cadena
beta, basándose en la estructura de el factor de
crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1) que normalmente
se encuentra circulando en órma monomérica (molécula
única).
• De esta forma, los aminoácidos que normalmente
ocupaban dichas posiciones (prolina y lisina) se
encuentran invertidos en la insulina lispro (lisina y
prolina) (de alli el nombre de insulina LIS-PRO

• La prolina en la posición B28 es importante en la

conformación tridimensional de la molécula de
insulina y en la formación de dímeros de insulina
(unión de dos moléculas entre sí)
 Análogos de Insulina

Pro
Asp
Phe Phe Gly Arg
Tyr Glu
Thr Gly
Asp
Lys B28 Cys
B30
Thr A21 Asn Cys Val
Tyr
A1 Gly Le
Asn u
Ile Tyr
Glu
Val Leu
Leu
Glu Ala
Gln
Glu
Gln Tyr
Cys Leu Val
Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu
His
Ser
Gly
Leu Cys
B1 Phe Val Asn Gln His
• La insulina Aspart es una forma modificada de
insulina en la que un solo aminoácido (prolina B28)
se cambió por un residuo de ácido aspártico.

• Este cambio redujo la tendencia de la molécula a

agregarse en la solución, dando como resultado un
aumento en la velocidad de absorción posterior a la
inyección por vía subcutánea
 Representación Esquemática de
Eventos Subcutáneos
Subcutánea

Conc. Molar (M) 10-3 10-4 10-5 10-6

T
T T T
T T
T
T

T
T
Insulina HumanaT
T T T

T
T
(soluble / regular)
T

T T
T

Fenol Zn2+
T
T

T
T

Zn2+
T T T
T T
T

Análogo de
T
T

T T T
T

T
T
Insulina
T
T
‘Rápida-acción’ T T
T
Fenol T
T

T
T

Capilar
Residuos fenólicos ( )
Átomos Zn2+ ( )
Insulina Glargina Nuevo análogo de Insulina de
acción prolongada

• Modificaciones a las cadenas de Insulina humana

– Substitucion de glicina en la posicion A21
– Adicion de dos argininas en la posicion B30
– Patron de liberacion gradual desde el sitio de
inyeccion
Gly

1 5 10 15 20 Asp Substitución

1 5 10 15 20 Asp 25 30

Extensión
Arg Arg
 Insulina Glargina (HOE 901)
Mecanismo de acción
Solución Clara
pH 4.0
Inyección de una solucion acida
pH
(pH 4.0)
7.4 
Precipitación de Glargina en
tejido subcutáneo
Precipitación
(pH 7.4)
Disolución

Hexámeros Dímeros Monómeros
10-3 M 10-5M 10-8 M Lenta disolución de
hexámeros de Glargina
(agregados estables)
Membrana capilar 
Insulina en sangre Acción Esperada
Glargina Vs. Insulina NPH en DM Tipo 1
Perfiles de Acción por Clamp de Glucosa

6
Utilización Glucosa (mg/kg/h)

5 Insulina Glargina
4 Insulina NPH
3
2

1
0
0 10 30
20
Fin del período de observación

Tiempo (h) después de la Inyección SC

 Glargina vs. Insulina NPH en Sujetos no Diabéticos

Farmacocinética por Clamp de Glucosa

6
NPH
Velocidad de Infusión de Glucosa

4
(mg/kg/min)

Glargina
0.4 U/kg
3

2
Placebo
1

0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30
Horas
 Tratamiento con Insulina DM1

• Tratamiento con Insulina:

– Convencional
• Dosis única de insulina de acción intermedia
• Dos dosis mixtas (Insulina N+R)
– Intensivo
• Tres o mas inyecciones por día
• Bomba de infusión de insulina
 Esquemas de Insulina

Convencional

Intensivo Regular
Asp, Lis-Pro
NPH, Lenta
Glargina
Intensivo

Microinfusora

08:00 12:00 08:00 24:00

 Tratamiento con Insulina DM1

• Convencional: Una dosis de insulina intermedia sola o

mezclada con insulina regular
• Casi siempre resulta inadecuada e insuficiente para
prevenir hiperglucemia por la noche o la mañana
siguiente
• Ventajas:
– Fácil de seguir
– Alto grado de cumplimiento por el paciente
• Desventajas:
– Inadecuado control
 Esquemas de Insulina

Regular
Asp, Lis-Pro
NPH, Lenta
Glargina

Convencional

08:00 12:00 08:00 24:00

 Esquemas de Insulina

Regular
Asp, Lis-Pro
NPH, Lenta
Glargina

Intensivo

08:00 12:00 08:00 24:00

 Esquemas de Insulina

Regular
Asp, Lis-Pro
NPH, Lenta
Glargina

Intensivo

08:00 12:00 08:00 24:00

 Tratamiento con Insulina DM1
• Convencional: Dos dosis diarias de insulina intermedia sola o
mezclada con insulina regular
• La mayoría de los expertos consideran éste esquema como
mínimo para lograr glucemias diurnas y nocturnas adecuadas
– 2/3 partes de dosis total antes del desayuno
– 1/3 parte de dosis total antes de la cena
• Ventajas:
– Control cercano al ideal
• Desventajas:
– Cierto grado de destreza en mezclar insulinas
Esquemas de Insulina

Regular
Asp, Lis-Pro
NPH, Lenta
Glargina

Intensivo

08:00 12:00 08:00 24:00

 Tratamiento con Insulina DM1
• Intensivo: Tres o mas inyecciones al día
– dosis mixta antes del desayuno
– dosis de insulina regular antes de la cena
– dosis de insulina intermedia al acostarse
– insulina efecto intermedio o largo al acostarse más múltiples dosis de
insulina regular antes de alimentos
• Ventajas:
– Puede lograrse un control excelente, mayor flexibilidad
• Desventajas:
– Se necesita alta motivación y múltiple monitoreo
 Esquemas de Insulina

Regular
Asp, Lis-Pro
NPH, Lenta
Glargina

Microinfusora

08:00 12:00 08:00 24:00

 Tratamiento con Insulina DM1

• Intensivo:
– Infusión de Insulina Subcutánea Continua
• Ventajas:
– Es lo que semeja mas cercanamente a lo fisiológico
– Puede lograr niveles de control excelentes
• Desventajas:
– Requiere alta motivación y habilidad del paciente
– Monitoreo frecuente
– Acceso constante a equipo de diabetes entrenado en su manejo
– Mayor frecuencia de cetoacidosis diabética
Esquemas de Insulina

Convencional

Intensivo Regular
Asp, Lis-Pro
NPH, Lenta
Glargina
Intensivo

Microinfusora

08:00 12:00 08:00 24:00

Diabetes tipo 2 una enfermedad progresiva
HbA1c en UKPDS (7.0% vs 7.9%)

9 8.7% Convencional
8.4% Intensiva
8.1%
8
7.5% ADA acción
7.4%
HbA1c (%)

7
ADA meta
6.6%

6
6.2% lmite normal superior
0
0 3 6 9 12 18
Año de la aleatorización
 Control glucémico DM tipo 2
con monoterapia

60 Dieta
Sulfonilurea
50 Insulina
HbA1c <7% (%)
Pacientes con

40

30

20

10

0
3 Años 6 Años 9 Años
 Incidencias

Porcentaje de pacientes que

Tratamiento
responden a 5 años

Dieta 30 %

Monoterapia oral < 50%

Terapia combinada oral < 60%

 Propositos de la Terapia

• Evitar complicaciones agudas.

• Evitar complicaciones crónicas
• Prevenir hospitalizaciones.
• Minimizar síntomas de hiperglucemia.
• Reducir al mínimo la hipoglucemia severa.
• Lograr crecimiento linear en niños.
• Mantener un peso apropiado.
• No interferir con la vida social del paciente.
 Factores a Considerar para Establecer los
Objetivos de Tatamiento

• Edad.
• Evolución de la D.M.
• Tipo de Diabetes.
• Historia de hipoglucemia grave.
• Estilo de vida y oupación del paciente.
• Complicaciones crónicas y magnitud.
• Condiciones comorbidas.
 Factores que Modifican la Acción

• Origen de la insulina.
• Sitio de la injección.
• Profundidad de la injección.
• Concentración de la insulina.
• Dosis de insulina.
• Mezclas de insulinas.
• Ejercicio.
• Calor local o masage
La Insulina Basal Ideal

• Mimetiza la secreción pancreatica basal de

Insulina
• Efecto prolongado
• Perfil de pico no acentuado
• Efectos predecible y reproducible
• Hipoglucemia nocturna disminuida
• Administración una vez al día por conveniencia
• Efectos Farmacodinámicos similares a
microinfusora de Insulina
Candidatos para Combinar Insulina
con Agentes Orales

Pacientes con DM T2 que no están controlados

con glucosa de ayuno cercana a lo normal, a pesar
de cualquiera de las siguientes terapias:
Uno, dos o tres medicamentos orales
 Combinaciones oral con Insulina

• Insulina basal ideal:

– Mimetiza la secreción pancreática basal de insulina
– Efecto prolongado
– Perfil de pico no acentuado
– Efectos predecible y reproducible
– Hipoglucemia nocturna disminuida
– Administración una vez al día por conveniencia
– Efectos farmacodinámicos similares a microinfusora de
insulina
 Cuando Iniciar en Insulina a un
Paciente con DM 2

• Cuando no se cumplen
los Objetivos de Tratamiento

• Definir el Tiempo es la parte

más Importante
 Complicaciones Asociadas al Uso
de Insulina
• Relacionadas a la injección:
– Intradermico, Lipohipertrofia, Infección
• Alergia local:
– Inflamación, Lipoatrofia
• Alergia agente retardante:
– Protamina, Zinc
• Alergia Sistémica
• Resistencia a la insulina:
– Anticuerpos anti insulina
• Complicaciones transitorias:
– Defecto de refracción, edema, hepatomegalia
• Posibles complicaciones crónicas:
– Paso anticuerpos anti insulina transplacentarios.
– Daño macrovascular hiperinsulinemia, daño
microvascular por anticuerpos anti insulina