INSULINAS

VICTOR R. ESPÍRITU PONCIANO

ENDOCRINOLOGIA
HOSPITAL HERMILIO VALDIZAN MEDRANO
 INSULINA
Estructura de la Proinsulina

 La célula ß forma la insulina a partir de un precursor – preproinsulina(110 aa)- codificada por un

solo gen del brazo corto del cromosoma IX. En el retículo endotelio se transforma en proinsulina
con la pérdida de 24 aminoácidos.
 El péptico C cumple la función de guiar el desdoblamiento de la proinsulina para linear los
puentes disulfídicos. La proinsulina es transportada al aparato de Golgi, donde se almacena en
vesículas, por acción de endopeptidasas libera el péptico C, quedando entonces la insulina.
INSULINA: Estructura de la Insulina
 MECANISMO DE SECRECIÓN DE INSULINA EN LA CÉLULA β PANCREATICA

 PRIMERA FASE: en respuesta a la glucosa

 SEGUNDA FASE produce una liberación sostenida y lenta de las
recién formadas vesículas que se activan independientemente de la cantidad
de azúcar en la sangre.
 La glucosa entra en la células beta a través del GLUT2
 La glucosa pasa a la glucólisis y el ciclo respiratorio, donde se producen,
por oxidación, varias moléculas de ATP de alta energía
 Los canales de potasio (K+) dependientes de los niveles de ATP y, por tanto,
de los niveles de glucosa en sangre, se cierran y la membrana celular se
despolariza
 Con la despolarización de la membrana, los canales de calcio (Ca2+)
dependientes de voltaje se abren y el calcio entra la célula
 Un aumento en el nivel de calcio intracelular produce la activación
de fosfolipasa C, que desdobla losfosfolípidos de membrana fosfatidil inositol
4,5-bifosfato en inositol 1,4,5-trifosfato y diacilglicerol
 El inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) se une a los receptores proteicos sobre la
membrana del retículo endoplásmico (RE). Esto permite la liberación de
Ca2+ del RE a través de los canales IP3 aumentando más aún la concentración
intracelular de calcio
 Estas cantidades significativamente mayores de calcio dentro de las células
provoca la activación de la sinaptotagmina, que ayuda a la liberación de la
insulina previamente sintetizada y almacenada en las vesículas secretoras.
 ESTRUCTURA DEL RECEPTOR DE INSULINA:
dominios funcionales del receptor
 El IR es un heterotetrámero: 2 subunidades α
extracelulares unidas a 2 subunidades β por puentes
disulfuro.
 Las subunidades α contienen las regiones de unión a
insulina α1IR y α2IR en adición a una región rica en
cisteinas (Cys).
 La subunidad β contiene una porción extracelular, una
transmembranal y una intracelular. En su porción
intracelular se localiza un dominio catalítico de cinasa de
tirosina con un sitio de unión a ATP y sitios de fosforilación
en tirosina que se localizan en las regiones
juxtamembranal (Tyr965, Tyr972), asa de activación
(Tyr1158, Tyr1162, Tyr1163) y carboxilo terminal (Tyr1328,
Tyr1334).
 ACTIVACIÓN DE LA VÍA DE LAS MAPK
POR ACCIÓN DE LA INSULINA
dos mecanismos:
 PRIMERO:
activación del IR se asocia la proteína Shc, la
cual une al complejo Grb2/SOS; SOS activa a
Ras, la cual inicia el encendido de la cascada
de las MAPK. GTP-Ras une y activa a Raf-1 que
subsecuentemente lleva a la fosforilación y
activación de MEK y de las ERK1/2.
 SEGUNDO: vía independiente de Shc pero
dependiente de la activación del IRS por la
que la insulina es capaz de activar a las
MAPKs. En esta, una vez activo IRS, une al
complejo Grb2/SOS y a partir de este punto
la secuencia de activación de proteínas es la
misma que se describió para Shc.
 ACTIVACIÓN DE LA VÍA DE LA PI3K/AKT POR
LA INSULINA.
 Principal mecanismo
 El IR activo y autofosforilado, activa a IRS la cual
contiene varios sitios de fosforilación en residuos de
Tyr (Y) que al ser fosforilados por el IR, se
convierten en sitios de unión y activación de
proteínas que contienen dominios SH2 como PI3K.
 La PI3K consta de una subunidad reguladora (p85) y
de una subunidad catalítica (p110).
 La interacción entre p85/IRS-1 da por resultado la
activación de p110 y a consecuencia de ello, p110
tiene acceso a su sustrato PI(4,5)P2, el cual es
fosforilado en la posición 3 del inositol, generando
PI(3,4,5)P3, que sirve como sitio de unión para
cinasas de Ser como PDK1 y Akt.
 El complejo proteico PDK2 activa a Akt, induciendo
una primera fosforilación en la Ser473 que es
seguida por una fosforilación en la Thr308, esta
última inducida por PDK1. Akt regula varios de los
efectos metabólicos de la insulina a través de
regular la activación de diferentes sustratos que
propagan la respuesta, como mTor, FOXO, GSK3 y
caspasa 9.
Analogos de insulina
de acción ultralenta

Insulina Degludec
TRESIBA
Degludec
 INSULINAS CONVENCIONALES
INSULINA REGULAR DE ACCION RAPIDA O CORRIENTE

 Son cristalinas, solubles, puras, de pH neutro y contiene un

preservante para evitar su contaminación
 EV, SC
 Vida media: 5 min. su efecto se acaba a los 25 minutos.
 SC, su efecto se inicia 30 minutos después de la inyección, efecto
máximo 2 a 4 horas y total a las 5 a 7 horas. Se la denomina
insulina prandial ya que se usa para normalizar la hiperglicemia
post prandial.
 La insulina de acción rápida logra su efecto máximo después de la
hiperglicemia postprandial, es por este motivo que se indica a los
pacientes que su administración se realice 30 minutos antes de la
ingesta de alimentos.
 INSULINA DE ACCION INTERMEDIA
Insulina isofánica o NPH (Neutral protamine Hagedorn):
o insulina zinc -protamina modificada, que contiene
menos protamina que la anterior, 0,40 mg de protamina
cada 100 U de insulina.
 acción intermedia, cuya duración de acción: 18-24 hrs.
 también puede mezclarse con insulina cristalina.
 Inicio de acción: 2 horas
 Efecto máximo: 6 a 8 horas
 Efecto total que no sobrepasa las 22 horas.
 Se las denomina también insulinas basales ya que están
encargadas de normalizar la glicemia de ayunas y pre
prandiales.
 ANÁLOGOS DE INSULINAS

 1. De acción ultra rápida

 Son los primeros que
aparecieron como una
forma de simplificarles la
vida a los pacientes
diabéticos tipo 1.
ANÁLOGOS DE INSULINAS DE ACCION RAPIDA
 Insulina Lispro-Humalog®

 resulta de invertir los aminoácidos Lisina de la posición 28 a la

posición 29 de Prolina y Prolina de la posición 29 a la 28 de Lisina.
 El uso de lispro reduce la incidencia de hipoglicemia nocturna
especialmente la temprana. Su uso está permitido en diabéticos tipo 1 y
2 y también en embarazadas.
 INSULINA NOVORAPID ó ASPARTICA

Aquí se sustituye el aminoácido Prolina por ácido aspártico en posición B28, producida por biotecnología
usando ADN recombinante a partir de Sccharomyses Cereviciae, de esta forma se disminuye la tendencia a
formar hexámeros por lo cual es absorbida más rápidamente que la insulina soluble humana y su
duración de acción es más corta, actualmente está permitido su uso en embarazadas y en la lactancia.
 (insulina glulisina) APIDRA®

 Se sustituye la Asparragina en posición 3 de la cadena beta por una Lisina y de Lisina en posición 29
de la misma cadena por ácido glutámico. Las dos sustituciones favorecen la formación de monómeros y
facilitan la rápida absorción desde el tejido celular subcutáneo luego de la inyección subcutánea.
 Puede ser administrada con seguridad y eficacia pre y post prandial.
 ANÁLOGOS DE INSULINAS
1. De acción lenta

 .

Denominadas insulinas basales

 Insulina glargina (Lantus®)

se obtiene modificando su estructura en dos puntos, por un lado se agregan dos moléculas de Arginina al NH2 de la cadena B que varía el
punto isoeléctrico de la insulina de 5,4 a 6,7
 Se sustituye el aminoácido neutro Asparragina A21 por Glisina que le confiere la propiedad de formar hexámeros estables, estos cambios
permiten que glargina permanezca en solución en pH 4 y precipite en el pH neutro del tejido subcutáneo lo que se ve favorecido por la
adición de 30 mg/ml de zinc y favorece el retardo de su absorción. Esto le da estabilidad y un efecto sin peak que dura 24 horas.
 Absorción lenta y continua que se prolonga en forma estable
 proporciona un buen sustituto de insulinemia basal
 no debe mezclarse con otras insulinas
 en ocasiones puede presentar algo de ardor a la inyección, por el pH ácido de la solución.

 INSULINA DETEMIR (origen ADNr)

 Insulina análoga basal, de pH neutro, derivado acilado de la insulina humana.

 En el tejido subcutáneo los hexámeros y di – hexámeros de detemir se unen a la albúmina lo que retarda su absorción
 en la sangre el 98 % de los monómeros van unidos a la albúmina, lo que prolonga su efecto y reduce la variabilidad
 en el tejido blanco los monómeros de levemir llegan a la célula a un ritmo lento, una vez que el monómero de levemir
se une al receptor se convierte a biológicamente activo.
 Hay estudios que demuestran mejor efecto en niños y adolescentes comparado con NPH, también cuando se la compara
con NPH respecto de las variaciones de la glicemia en un mismo individuo. En ocasiones es necesario administrarla dos
veces al día, lo que resulta beneficioso dado que permite una basal menor en las noches en aquellos pacientes que
presentan hipoglicemia con una basal que durante el día este bien.
INSULINAS PREMEZCLADAS

 Premezcla de Análogos
 Novomix 30® demostró mejor efectividad en regular la glicemia post prandial comparado
con insulina intermedia y Humalog Mix 25®, que es una mezcla de 75 % de un análogo de
intermedia NPL y 25 % de Humalog (análogo ultrarrápido), ambas se usan más en
diabéticos tipo 2.
 FARMACOCINÉTICA
 La insulina solo puede administrarse por vía parenteral (s.c. o i.v.) ya que tratándose de un
polipéptido se degrada en el aparato digestivo.
 La insulina Zinc-cristalina es la única que puede administrarse por i.v.
 Los preparados insulínicos de acción intermedia o prolongada que en realidad no son
soluciones sino suspensiones, únicamente pueden administrarse por vía s.c., nunca por vía
i.v.
 La insulina circula en plasma enlazada a betaglobulinas. La vida media es de pocos minutos
(10 min.aproximadamente) aunque sus efectos duran 4 hs. en general, ya que las moléculas
de insulina se fijan a las células efectoras que poseen receptores específicos. La mayoría de
los tejidos, principalmente hígado y riñón, metabolizan la insulina. El hígado produce un
efecto metabolizador intenso en el primer paso de la droga. De un 20% al 50% de la insulina
es metabolizada en el hígado en el primer pasaje. La enzima metabolizadora es la
glutation-insulina-transhidrogenasa que produce la inactivación de la insulina por
reducción de los puentes de disulfuro y separación de las dos cadenas polipeptídicas.
 En el hombre hay una producción diaria de 40-50 U de insulina. Se estima que en todo el
páncreas endócrino existe habitualmente 200U. La concentración plasmática es de 20uU/ml
pudiendo llegar a 50-150 microunidades/ml después de una estimulación.
 ACCIONES FARMACOLOGICAS DE LA
INSULINA
 1. Metabolismo hidrocarbonado:
 Transporte la glucosa desde el medio extracelular al interior de las células, a través de las membranas
celulares.
 Ocurre en músculo y tejido adiposo (adipocitos) pero no en hepatocitos y por difusión facilitada. Al
penetrar en las células, la glucosa se fosforila inmediatamente por acción de la glucoquinasa o
hexoquinasa formándose glucosa-6- fosfato, primer paso obligado del metabolismo.
 La insulina estimula además la actividad de las enzimas que interviene en la síntesis de glucógeno (sistema
glucógenosintetasa) en el músculo, tejido adiposo e hígado, incrementándose la glucogenogénesis, el
consumo de glucosa y la glucólisis.
 La insulina inhibe también los mecanismos enzimáticos responsables de la gluconeogénesis disminuyéndose
así, la producción de glucosa. Ello ocurre principalmente en hígado (hepatocitos). Por todos estos
mecanismos metabólicos, el efecto neto de la insulina es de disminución de la glucemia y de inhibición
de la glucosuria.
 ACCIONES FARMACOLOGICAS DE LA
INSULINA
2. Metabolismo proteico y mineral:
 La insulina inhibe la gluconeogénesis por inhibición de las enzimas piruvato -
carboxilasa, glucosa-6 fosfatasa, y fructuosa-1-6- difosfatasa. La insulina
estimula el transporte activo de aminoácidos a través de las membranas
celulares con un efecto final de tipo anabólico, ya que también promueve la
síntesis proteica e inhibe su degradación matabólica. La insulina favorece el
ingreso de potasio a las células, e inhibe la salida de calcio.
 También se demostró un aumento intracelular de magnesio y fosfatos
inorgánicos.
 ACCIONES FARMACOLOGICAS DE LA
INSULINA
 3. Metabolismo lipídico:
 Ha sido claramente demostrado que la insulina inhibe la lipasa específica que interviene en la
movilización de los ácidos grasos e incrementa la síntesis de triglicéridos.
 Por eso tiene un efecto lipogénico e inhibidor de la lipólisis. Por eso la insulina disminuye
rápidamente la hiperlipemia de los estados diabéticos y la producción de cuerpos cetónicos en el
hígado.
 ACCIONES FARMACOLOGICAS DE LA
INSULINA
5. Acciones sobre aparato cardiovascular:
 Cuando a raíz de los efectos de la insulina, se produce una hipoglucemia, el stress
resultante origina una descarga de adrenalina que puede producir taquicardia y
efectos cardiovasculares de tipo estimulante cardíaco. Entre otras acciones parece
provocar vasoconstricción coronaria, pudiendo ocurrir angina de pecho, en
pacientes con patologías coronarias.
 ACCIONES FARMACOLOGICAS DE LA
INSULINA
6. Acciones sobre el aparato gastrointestinal:
 La hipoglucemia puede desencadenar una estimulación vagal, con aumento de
la secreción gástrica y de la actividad motora. Estos efectos son bloqueados
por la atropina.
 ACCIONES FARMACOLOGICAS DE LA
INSULINA
Resumiendo:
Los efectos terapéuticos de la insulina, que resultan en hipoglucemia, y mejoría del metabolismo, se deben
a los siguientes mecanismos.
 1- Incremento del transporte y consumo celular periférico de glucosa.
 2- Incremento de la glucogenogénesis (estimula glucógeno sintetasa). Aumento de la glucólisis.
 3- Inhibición de la gluconeogénesis.
 4- Incremento de la lipogénesis, e inhibición de la lipólisis, disminuyendo la cetogénesis y la acidosis.
 5- Incremento del anabolismo proteico, transporte e incorporación celular de aminoácidos y estímulo a
la síntesis de proteínas. Inhibe degradación metabólica.
 6- Incremento de la concentración celular de K, Ca, y Mg.
 7- Inhibe la actividad y los niveles del AMPc y aumenta los de GMPc (el AMPc, activa las lipasas, las
fosforilasas, e inhibe la glucógenosintetasa).
 8- Estimulan la síntesis de DNA y RNA.
 EFECTOS ADVERSOS
 a)Hipoglucemia: La hipoglucemia ocurre en el 10% de los pacientes que reciben insulina y en el 25-30% de
pacientes en regímenes intensivos de insulina.
 b)Alergia: En el 1% de los pacientes pueden observarse urticarias generalizadas, edema angioneurótico y
ocasionalmente, ha sido descrita una reacción anafiláctica.
 c) Trastornos locales: (lipomatosis), o atrofia del tejido graso (lipodistrofia)
 d) Otros efectos indeseables: Edema insulínico: sobre todo en cara y miembros. Desaparece
espontáneamente en 2-3 semanas y su causa no es conocida. Presbicia insulínica: Pérdida de la acomodación
visual que se produce cuando la hiperglucemia es rápidamente controlada.
 e) Interacciones con beta bloqueantes: Un efecto adverso poco conocido puede ocurrir por interacción de la
insulina con beta bloqueantes, en caso de hipoglucemia.
 Otros efectos adversos de la terapia insulínica son la retención de líquidos, el aumento de peso y la inducción
de aterogénesis.
GRACIAS
Meglitinidas. Mecanismo de acción: Como las sulfonilureas, actúan estimulando la
secreción de insulina, por inhibición de los canales de potasio dependientes de ATP de
las células beta pancreáticas, aunque parece que difieren en las zonas de unión a
estas.
Las incretinas son una serie de hormonas que se producen en el intestino en respuesta a la
ingesta de alimentos. Uno de sus efectos más importantes es la secreción de insulina por el
páncreas y la disminución en los niveles de glucosa en sangre
Los análogos del GLP-1 incluyen a la exenatida (Byetta) y la liraglutida (Victoza). Aunque
los análogos del GLP-1 se administran por medio de una inyección, no son insulina y no
se deben utilizar en lugar de ella. (Tampoco se debe utilizar con insulina.)
Los inhibidores de DPP-4 (nombres genéricos: sitagliptina, saxagliptina y linagliptina) son
un tipo de medicamento de acción incretina que bloquean la acción de la enzima DPP-4.
Esto hace que el GLP-1 dure más y aumenta la cantidad de GLP-1 en la sangre. Mientras
más GLP-1, menos acumulación de glucosa en la sangre.
 BIBLIOGRAFIA

1. Type b insulin resistance syndrome. M. Garcia Palomo. Hospital virgen de la salud de Toledo, españa.2009
2. autonómica diabética diagnosticada mediante un test cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2
3. Tratamiento de la hiperglicemia en el hospital: Sociedad española de diabetes (SED)-2009
4. Sociedad mexicana de nutrición y endocrinología: recomendaciones para el uso de la insulina-2009
5. ADA 2015: Diabetes Care Volume 38, Supplement 1, January 2015
6. Guías ALAD sobre Dx, control y Tto DM 2 con medicina basada en evidencias edición 2013
7. Greenspan: Endocrinología básica y clínica, David G. Gardner, McGRAW-HILL, México DF, 2012
8. http://diabeteshospitalcordoba.com/2013/01/16/que-es-la-neuropatia-diabetica/

Madrid. España 2008. Sonia Collado Márquez Neuropatía

autonómica diabética diagnosticada mediante Neuropatía
Madrid. España 2008. Sonia Collado Márquez un test
autonómica diabética diagnosticada mediante
cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2: un test
cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2:
GRACIAS