UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR

FACULTAD DE CIENCIAS MEDICAS

CARRERA DE MEDICINA

CATEDRA DE INMUNOLOGIA
‘HIPERSENSIBILIDAD A FÁRMACOS’

Integrantes:
Docente: - Lizbeth Malusin
Dr. Santiago Leguisamo - Jennifer Palacios
Paralelo: HEE - 2 - Alexis Vilaña
 INTRODUCCI
•
•
ÓN
Fuente de morbi-mortalidad
Medicamentos nuevos aumentan
supervivencia y calidad de vida
• Exposiciones a moléculas y mAb con
capacidad inmunógena y alergénica
aumentan sensibilizaciones y
reacciones
 INTRODUCCIÓN
Pacientes Hipersensibles Pacientes NO Hipersensibles
Hipersensibilidad impide
que pacientes reciban
tratamientos de 1ra Acceso a desensibilización Evitar tto de 2da línea, mayores
línea cuando sea necesario e costes y recursos
indicado
EVALUACIÓN DE PACIENTES

Conocer Estudios de Marcadores de

fisiopatología genotipo activación de
de las células
reacciones inmunitarias
Alelos de HLA Identificar diana
predisponentes y protegerlas TRIPTASA
 EPIDEMIOLOGÍA
Presentación más frecuente: exantema
cutáneo 2-3% en hospitalizados.

Fármacos: antibióticos, antineoplásicos, mAb,

antihipertensivos, mediadores de contraste,
antiepilépticos

BRAZIL: > 50% de las reacciones anafilácticas tratadas en

Riesgo depende de química y estructura del
fármaco, sistema inmune, dosis, vía, duración
del tto, sexo y alelos
UCI las indujeron los AINE
EEUU: mayoría de pacientes son mujeres, pocos recibieron
adrenalina, 29% tenían asma y reinitis. Recibían
antidepresivos, inhibidores de ECA, antagonistas de
angiotensina II
Reconocimiento Inmunitario de los fármacos y Base
Genética

Fármacos son reconocidos Mayoría son pequeños,

por S.I dependiendo de necesitan unirse a Se activan LB, se
estructura, tamaño y peso transportadores para producen IgE si hay IL4
interactuar con APC y LB
Reconocimiento Inmunitario de los fármacos y Base
INTRODUCCIÓN
Genética

ANTIBIÓTICOS B-LACTÁMICOS

-Haptenos con anillos B-lactámicos

inestables
-Forman enlaces covalentes
-Complejos hapteno-transportador
(alérgenos secundarios) implicados en
reacciones anafilácticas mediadas por IgE.
 Reconocimiento Inmunitario de los fármacos y Base
INTRODUCCIÓN
Genética
Fármacos o metabolitos reactivos son procesados en
-Anticuerpos frente a epítopos célula para generar grupo de péptidos, que son
pueden desencadenar presentados como péptidos extraños en la superficie
hipersensibilidad tipo I, II, III, IV de APC y desencadenan respuestas de linfocitos T
-Reacciones tipo IV (mediadas
por LT), pueden producirse por
3 mecanismos
1. Modelo del
Hapteno/Prohapteno
2. Modelo p-I
3. Repertorio de péptidos
alterado
 Modelos de Reacciones
Unión del fármaco a una
proteína para Pequeñas moléculas se
procesamiento y unen directamente a la
generación de péptidos hendidura de unión del
reconocidos por los MHC para alterar la
linfocitos T como especificidad de unión al
neoantígenos. péptido.

Moléculas pequeñas de
fármacos se unen
directamente a la HLA o
TCR de forma no
covalente y estimulan a
los linfocitos T.
 ABACAVIR
INTRODUCCIÓN
Abacavir se une a HLA-B*57:01 y los neoepítopos
generados son responsables de la activación del LT y
síntomas de hipersensibilidad
 Dianas Afectadas

Hígado Piel Músculos Neutrófilo

Diana típica Diana típica Miopatía inducida
por estatinas
s
Agranulocitosis
inducida por
clozapina
 Variaciones y Factores
HLA-B*15:02 en el SSJ/NET inducido por la FACTORES
carbamazepina en poblaciones de chinos,
tailandeses y malayos -Tiempo: reacciones en horas y días después de la
exposición al fármaco.

HLA-DRB1*15:01 en lesión hepática inducida por -Dosis: altas de difenilhidantoína pueden aumentar
frecuencia de erupciones cutáneas. Reacciones de la
Lumiracoxib y combinación de
difenilhidantoína ligada a variaciones alélicas del
amoxicilina/a.clavulánico. citocromo P450.

-Fuerza de asociación: entre los alelos del HLA y

reacciones a fármacos puede ser elevada, como entre
el abacavir y el HLA-B*57:01. Los pacientes que
expresan el alelo pueden someterse a pruebas del
parche antes de la exposición al fármaco
 FACTORES DE RIESGO DE LA ALERGIA A LOS
Mujeres
MEDICAMENTOS
Mayor riesgo de sufrir reacciones,
compuestos de amonio cuaternario
presentes en cosméticos tienen
reactividad cruzada con relajantes
neuromusculares y pueden aumentar
riesgo durante la anestesia general.
VIH
Mayor reacciones farmacoógicas
con Trimetoprim-Sulfametoxazol.
Recuentos bajos de linfocitos T
CD4 e inmunodepresión
aumentan el riesgo de reacciones.
Reacciones cutáneas graves.
Fibrosis Quística
Infecciones recidivantes, se
exponen más a antibióticos y
sufren mayor frecuencia de
reacciones del tipo I mediadas
por IgE, incluida la anafilaxia.
VHH / CMV
Establecen infecciones y tienen
latencia celular que puede activar
programas de transcripción, dando
lugar a proteínas víricas que
estimulan a LT memoria específicos
frente al virus.
.
 Generación de respuesta inmunitaria
Inducción de hipersensibilidad requiere:
-Un alelo del riesgo del HLA
-Una infección primaria por VHH u otro
-Expansión policlonal de TCD8
-Inducción de LT memoria

Tras la exposición al fármaco:

-La interacción con HLA induce
neoantígenos
-El complejo péptido-MHC es reconocido
por TCR
-Desencadenan activación de LT
Clasificación de reacciones de hipersensibilidad a
fármacos
 REACCIONES DE
HIPERSENSIBILIDAD
A LOS MEDICAMENTOS
MEDIADAS
POR ANTICUERPOS
 Hipersensibilidad del tipo I mediada por IgE
IgE se unen a FcεRIα
Fase de sensibilización suele precisar
varios días y los pacientes no sufren
reacciones durante la primera
exposición.
En nueva exposición: la activación
celular y a la desgranulación y la
liberación de mediadores
inflamatorios responsables de los
síntomas clínicos.
Pequeñas cantidades de fármacos:
podría dar anafilaxia
Clínica: a los segundos con
parenteral y a los minutos por VO.
En sujetos sensibles: hipotensión, edema laríngeo y muerte
tras la administración de antibióticos y antineoplásicos
debido al colapso cardiovascular o la asfixia.
 Hipersensibilidad del tipo I no mediada por IgE

• Síntomas parecidos pero sin

signos de IgE.
• Múltiples receptores activadores
en los mastocitos y en los
basófilos.
• Ejm: relajantes musculares y
quinolonas inducen liberación
de mediadores del mastocito
sin sensibilización IgE.
• MRGPRX2 mejor ejemplo
• Vancomicina puede inducir
liberación excesiva de histamina
y provocar el síndrome del
hombre rojo (dosis dependiente)
Reacciones del tipo II: reacciones citotóxicas mediadas por
IgG
Tras tto prolongado con altas dosis
Cuando el fármaco o sus metabolitos
se adhieren a la superficie del
eritrocito o de la plaqueta
Trombocitopenia (5-8): quininas,
sulfaminas y quinidinas, ATB, mAb.
Anemia hemolítica: penicilina,
cefalosporinas. Levodopa, metildopa,
quinidina.
Presentación típica: hemorragias
petequiales, HM+HD Y HU.
HIC: inusual
 Reacciones del tipo III
Se puede presentar como vasculitis
de vasos pequeños y/o una
enfermedad del suero.
Cefaclor, TMP-SFX, cefalexina,
amoxicilina, AINE, antidiuréticos, mAb
Fiebre, exantema, miaglia, artralgia,
linfoadenopatía
Enfermedad del suerolos
inmunocomplejos capturan el
complemento y se depositan en las
vénulas poscapilares, atraen a los
leucocitos lo que induce la liberación
de enzimas proteolíticas y el daño
tisular.
Reacciones del tipo IV
DIAGNÓSTICO DE LA HIPERSENSIBILIDAD A LOS FÁRMACOS: SÍNTOMAS
CLÍNICOS Y ANAMNESIS

Anamnesis detallada
Tipo de reacción y prueba diagnóstica para
confirmar DX y confirmar TTO.
Tipo I: rápidas, cutáneas.
Tipo IV: retardadas, exantema cutáneo,
Signo de Nikolsky
Signos de alarma: malestar general, la fiebre, la
fotofobia, el dolor abdominal y las alteraciones de
la función digestiva y urinaria
Pruebas cutáneas y del parche: no estandarizadas
y rendimiento variable.

Triptasa: tipo I, concentración máx 2-4 hrs >(11,4

ng/ml)
 Pruebas cutáneas, IgE específica y provocaciones

PC penicilina
PC cefalosporinas
Sensibilidad y especificidad tienen diferencias
geográficas.
Antineoplásicos y mAb: pruebas 2-4 semanas
después para evitar falsos negativos.
VPN: desconocido en la mayoría de mAb.
Provocaciones: referencia de reacciones tipo I
(agudas, leves o tardías)
 Pruebas del parche, lecturas intradérmicas tardías y prueba de
transformación del linfocito

Pruebas cutáneas: reacción

maculopapulosa 24-96 hrs.
Prueba del parche: dermatitis de contacto
y reacciones tipo IV.
EMP, DRESS, PEGA: sensibilidad baja.
Pruebas de transformación: H-timidina,
ELISPOT, CFSE o aumento de CD69
HIPERSENSIBILIDAD A MEDICAMENTOS
ESPECÍFICOS
β-lactámicos
Medios de contraste Anafilaxia Anestésicos locales
radiológicos perioperatoria
• Inusuales • Inusuales
• HIPOTESIS: activación vía • NO actividad cruzada
complemento  C3a y C5a 
receptores en mastocitos
Esteres del acido Amidas y otros
benzoico
• Benzocaina • Bupivacaina
• Butamben • Dibucaina
picrato • Diclonina
• Cloroprocaina • Etidocaina
• Procaina • Levobupivacai
• Evaluación: compleja • Proparacaina na
• Diagnostico preciso: síntomas, • Tetracaina • Lidocaina
• cocaina • Mepivacaina
cambio de constantes vitales, • Prilocaina
PA, en relación al momento de • Ropivacaina
• Pruebas cutáneas: mecanismo uso de cada fármaco
dependiente de IgE
 Sulfamidas
Antibioticas y no antibioticas.
Pacientes con hipersensibilidad a sulfamidas
antibioticas pueden exponerse con seguridad a las NO
antibioticas.

Enfermedad del
suero
Hipersensibilidad
Exantema / fiebre
inmediata
+ clínica sistémica
urticaria /
DRESS
anafilaxia GRUPOS DE RIESGO

Exantema
Sulfonamidas
maculopapular SSJ / NET
antibióticas
tardío
 Acido Reacciones
anafilaxia.
respiratorias, cutáneas y

Acetilsalicilico

PGE2

LT

Urticaria
anafilaxia
angioedema
 Sustancias biológicas y
anticuerpos monoclonales
Pueden ocurrir durante la 1° exposición (cetuximab, trastuzumab) o tras múltiples
exposiciones (rituximab).

Reacciones relacionadas a la infusión

• tormenta citocinica
• nauseas, tirotina, fiebre, malestar general. AINE, GC.

mAb SC

• Reacciones en la zona de inyección

• Enrojecimiento local, calor, quemazón, prurito, urticaria, dolor, induración
• < 1h

Reacciones grandes persistentes  suspensión del mAb

QUIMIOTERAPIA HIPERSENSIBILIDAD A
TAXANOS
• Farmacos en QT del cáncer Disolventes:
• DERIVADOS DEL • Activan el complemento
PLATINO  respuestas IgE • Generación de
• Tras varias exposiciones Anafilotoxinas
• Activación de mastocitos

PORTADORES de mutaciones BRCA 1 y BRCA

2: mayor riesgo de reacciones de hipersensibilidad
al carboplatino Odinofagia Enrojecimiento

REACCIONES
Hipotensión Disnea
Durante la infusión
Enrojecimiento Susceptibles a
desensibilización
Habones
Dolo: tórax,
Sibilancias pecho, pelvis
Hipotensión

pruebas cutáneas repetidas antes de cada exposición a QT en pacientes con

reacciones leves para descubrir la sensibilización antes de que reaccione
 TRATAMIENTO Y
DESENSIBILIZACION
Reacciones graves
Reacciones Recidivas:
ESENCIAL: DRESS, SSJ, NET:
Síntomas del tipo I: anafilácticas graves: consecuencias
suspensión del ttos intensivos y
reversibles trastornos de estrés debilitantes y/o
fármaco sospechoso radicales (infusiones
postraumático muerte.
de GC, Ig)

REACCIONES DEL TIPO I

MEDIADAS Y NO
MEDIADAS POR IgE

ceguera Perdida de Sequedad Fibrosis

• Tto 1° línea: desensibilización
pelo y uñas mucosa hepatitis • Antineoplásicos, mAb,
persistente antibióticos
 MECANISMO DE DESENSIBILIZACION
EN REACCIONES MEDIADAS POR IgE

• Antígeno induce cambios en la membrana

• Interiorización: antígeno, IgE, FcεRI

Cuando las células se exponen repetidamente a

concentraciones subóptimas crecientes del
fármaco se evitan los acontecimientos
membranarios y se bloquea la entrada de calcio
y liberación de mediadores inflamatorios

INDICACION:
- Reacciones del tipo I mediadas y no mediadas
por IgE
 PROTOCOLO DE
• DESENSIBILIZACION
dilución del fármaco hasta 1/1.000 de su concentración normal
• Duplicación de las dosis a intervalos cortos
 CASO
CLÍNICO
 ● Varón de 26 años recibe vancomicina por un cuadro de Osteomielitis de foco fracturario
en tibia. Durante la infusión del antibiótico muestra cefalea, sensación nauseosa y
eritema intenso en rostro y tórax superior, el diagnóstico compatible es:

a)Tipo de hipersensibilidad:
Anafilaxia
b)a)Shock
I tóxico staphylocócico
c)b)Síndrome
II del hombre rojo
c) III
d) Shock tóxico streptocócico
e)d)Toxiinfección
IV staphylocócica
-Paciente de sexo femenino, con 24 años de edad, quien consultó por tres días de malestar general, dolor tipo cólico en el
hemiabdomen inferior, disuria, poliaquiuria, náuseas, vómitos y escalofríos. No refería dolor lumbar ni fiebre.
-Ingresó en regulares condiciones generales, deshidratada. PA 90/60 mmHg, FC 118’ FR 22’. El resto del examen físico
se describió dentro de límites normales. Traía un informe de urocultivo, previamente solicitado, positivo con > 100.000
ufc de Escherichia coli sensible a multiples antimicrobianos, entre ellos quinolonas. Se inició rehidratación y se le
solicitaron exámenes complementario comprobándose una acidosis metabólica, leucocitosis y neutrofilia, creatininemia
de 1,2 mg/dl y electrolitos normales. El uroanálisis fue compatible con infección urinaria. Dado estos hallazgos clínicos y
de laboratorio, fue hospitalizada para hidratación y antibioterapia intravenosa, indicándosele ciprofloxacina 400 mg iv
cada 12 horas. Experimentó una evolución lenta hacia la mejoría pero, tras 36 horas de iniciado el antimicrobiano
presentó un rash máculo papular generalizado, pruriginoso (foto) y deterioro del estado de conciencia, asociado a un
episodio convulsivo. Se suspendió la ciprofloxacina, se administró un antihistamínico y corticosteroides IV y se procedió
a realizar una TAC cerebral, la cual fue normal. La paciente evolucionó satisfactoriamente tras el cambio de
antimicrobiano a ceftriaxona. Fue dada de alta al 7º día de haber ingresado.

Cuál de
Posible
Tipo prueba
hipersensibilidad:
fármaco
de diagnóstico
asociado sería
a estasu
reacción:
a)
primera
I opción para confirmar el dx:
b) IgE
a) Ciprofloxacina
II específica
c) III
b) Ceftriaxona
Prick Test
d) Prueba
c) Norfloxacino
IV de provocación
d) Prueba
Levofloxacino
del parche