REACCIONES INMUNITARIAS
74 Reacciones farmacológicas
cutáneas
Kanade Shinkai, Robert S. Stern, Bruce U. Wintroub
Las reacciones cutáneas constituyen algunos de los efectos adversos más
frecuentes a fármacos. Casi todas son benignas, pero unas cuantas pueden
ser letales. La identificación inmediata de las graves, la interrupción del
compuesto y las intervenciones terapéuticas apropiadas pueden reducir al
mínimo sus efectos tóxicos. Este capítulo se ocupa de las reacciones a fár-
macos sistémicos; se exponen su incidencia, características, patogenia y
lineamientos terapéuticos prácticos, identificación de causalidad, y admi-
nistración futura de los fármacos.
USO DE FÁRMACOS DE PRESCRIPCIÓN EN ESTADOS UNIDOS
En Estados Unidos se emiten cada año más de 3 mil millones de prescrip-
ciones que abarcan más de 60 mil productos, entre ellos más de 2 000 pre-
parados activos diversos. Tan sólo los enfermos internados en hospitales
reciben cada año 120 millones de ciclos de farmacoterapia y la mitad de los
estadounidenses adultos recibe compuestos de prescripción extrahospita-
laria constante. Muchas personas utilizan fármacos de venta libre que pue-
den desencadenar reacciones cutáneas adversas.
INCIDENCIA DE REACCIONES CUTÁNEAS
Algunos estudios grandes de cohortes establecieron que las reacciones cu-
táneas agudas a fármacos afectaban a casi 3% de los pacientes hospitaliza-
dos. Dichas reacciones aparecen por lo regular en algunos días a cuatro
semanas después de comenzar el tratamiento.
Muchos compuestos comunes producen 1 a 2% de erupciones, según
estudios clínicos anteriores al mercadeo. El riesgo es mayor si los produc-
tos se utilizan en poblaciones generales no seleccionadas y puede ser de
3 a 7% con amoxicilina, sulfametoxazol, diversos anticonvulsivos y fárma-
cos contra VIH.
Además de las erupciones agudas, el consumo prolongado de los com-
puestos induce o exacerba diversas dermatosis (como prurito, hiperpig-
mentación, trastorno de uñas o cabello, psoriasis, penfigoide ampolloso,
fotosensibilidad e incluso neoplasias de la piel). Estas reacciones no son
frecuentes, pero no se han valorado su incidencia ni su efecto en la salud
pública.
En Estados Unidos, en una serie de 48 005 pacientes hospitalizados, en
un lapso de 20 años, las reacciones cutáneas más frecuentes fueron la
erupción morbiliforme (91%) y la urticaria (6%). Las reacciones graves
son en realidad muy ocasionales para detectarse en las cohortes; pese a su
rareza, las reacciones dérmicas a fármacos ejercen un efecto importante en
la salud, dadas las secuelas graves que provocan, incluida la muerte. Las
erupciones son las causas de hospitalización, permanencia hospitalaria
prolongada y muerte. Algunas poblaciones están expuestas a un mayor
riesgo de experimentar reacciones farmacológicas, entre ellas personas
con conjuntivopatías, receptores de injertos de médula ósea e individuos
con una infección aguda por virus de Epstein-Barr. Se desconoce el meca-
nismo fisiopatológico que explica tal nexo, pero es posible la desregulación
inmunitaria o mal funcionamiento inmunitario. El riesgo de alergia far-
macológica, incluidas reacciones de hipersensibilidad intensas, aumenta
en caso de infecciones por VIH; las personas con la fase avanzada de esta
infección (p. ej., recuento de linfocitos T CD4 <200 células/μL) poseen un
riesgo 40 a 50 veces mayor a reacciones adversas al sulfametoxazol (cap.
226).
PATOGENIA DE LAS REACCIONES FARMACOLÓGICAS
Las respuestas cutáneas adversas a los fármacos surgen como consecuen-
cia de mecanismos inmunológicos o no inmunológicos.
REACCIONES NO INMUNITARIAS
Entre las respuestas secundarias a mecanismos no inmunitarios figuran
los cambios pigmentarios por acumulación de fármacos o sus metaboli-
tos; alteración de los folículos pilosos por antimetabolitos o inhibidores
de señales, y lipodistrofia vinculada con defectos metabólicos de fármacos
anti-VIH. Tales reacciones adversas son tóxicas en su mayor parte, previ-
sibles y algunas veces pueden evitarse, en parte con simples medidas pre-
ventivas.
ERRNVPHGLFRVRUJ
377
Las pruebas sugieren que gran parte de los exantemas agudos por fárma-
cos tiene bases inmunológicas. Las reacciones de este tipo pueden ser con-
secuencia de la liberación inmediata de mediadores preformados (p. ej.,
urticaria, anafilaxia); reacciones mediadas por anticuerpos, depósitos de
complejos inmunitarios, y respuestas específicas de antígeno. Es posible
obtener clones de linfocitos T específicos de fármaco de la sangre o lesio-
nes cutáneas de individuos con diversas alergias a compuestos, lo cual su-
giere con solidez que los linfocitos T intervienen en tales alergias con un
mecanismo específico de antígenos. Se obtuvieron clones específicos con
penicilina G, amoxicilina, cefalosporinas, sulfametoxazol, fenobarbital,
carbamazepinas y lamotrigina (que a menudo precipitan exantemas por
fármacos). También se han obtenido clones con CD4 y CD8, aunque no se
ha dilucidado del todo su participación específica en las manifestaciones
CAPÍTULO 74
de la alergia. La presentación del fármaco a los linfocitos T fue un meca-
nismo restringido por el complejo de histocompatibilidad mayor (MHC,
major histocompatibility complex), y en ella pudo participar el reconoci-
miento del complejo fármaco/péptido o receptores específicos de linfoci-
tos T (TCR, T cell receptors).
Una vez inducida una reacción inmunitaria a un fármaco, el fenotipo
final de la reacción depende tal vez de la naturaleza de los efectores: los
linfocitos T citotóxicos (CD8+) en las reacciones ampollosas y otras de
Reacciones farmacológicas cutáneas
hipersensibilidad, las quimiocinas en las reacciones mediadas por neutró-
filos o eosinófilos, y la colaboración con linfocitos B para la producción de
anticuerpos específicos para una reacción urticariana. En fecha reciente se
han clasificado las reacciones inmunológicas en subtipos, lo cual constitu-
ye un esquema útil para catalogar las reacciones adversas con base en la
participación de las vías inmunitarias específicas (cuadro 74-1).
Reacciones inmediatas Las reacciones inmediatas dependen de la libera-
ción de mediadores de la inflamación por células cebadas tisulares o ba-
sófilos circulantes; dichos mediadores incluyen histamina, leucotrienos,
prostaglandinas, bradicininas, factor activador plaquetario, enzimas y
proteoglucanos. Los fármacos desencadenan la liberación de mediadores
de manera directa (reacción “anafilactoide”) o a través de anticuerpos IgE
específicos. Las reacciones se manifiestan casi siempre en la piel y el tubo
digestivo, las vías respiratorias y el aparato cardiovascular (cap. 376). Los
síntomas y signos primarios comprenden prurito, urticaria, náusea, vómi-
to, cólicos abdominales, broncoespasmo, edema laríngeo y en ocasiones
choque anafiláctico con hipotensión y muerte. Surgen en término de
minutos tras el contacto con el compuesto. Otras causas frecuentes de des-
granulación directa de las células cebadas o de reacciones anafilactoides
que algunas veces aparecen con el primer contacto son los antiinflamato-
rios no esteroideos (NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drugs), inclui-
do el ácido acetilsalicílico, y los medios de contraste radiográficos. Las
penicilinas y los miorrelajantes utilizados en la anestesia general son
las causas más frecuentes dependientes de IgE a fármacos, pero necesitan
sensibilización previa. La liberación de mediadores se activa cuando pro-
teínas polivalentes de fármacos se conjugan con moléculas de IgE en enlaces
cruzados, fijadas a células sensibilizadas. Algunas vías de administración
facilitan la aparición de perfiles clínicos diferentes (p. ej., efectos gastroin-
testinales después de usar la vía oral y efectos circulatorios luego de la
intravenosa).
Reacciones dependientes de complejos inmunitarios La enfermedad del sue-
ro es efecto del depósito de complejos inmunitarios circulantes en los teji-
dos, con consumo de complemento. Se caracteriza por fiebre, artritis,
nefritis, neuritis, edema y urticaria, pápulas o lesiones purpúricas (cap.
385). Se describió de modo original después de administrar sueros no
humanos y aparece a menudo en presencia de anticuerpos monoclonales
y otros fármacos similares. En la enfermedad típica del suero, los síntomas
aparecen seis días o más después del contacto con el compuesto; dicho
periodo de latencia representa el tiempo necesario para la síntesis de anti-
cuerpos. La vasculitis cutánea o sistémica, complicación farmacológica
relativamente rara, también puede ser consecuencia de depósitos de com-
plejos inmunitarios (cap. 385). La cefalosporina y otros fármacos que
incluyen anticuerpos monoclonales como infliximab, rituximab y omali-
zumab pueden inducir reacciones clínicas similares a la de la “enfermedad
del suero”. Se desconoce el mecanismo de tal reacción, pero no guarda
relación con la activación del complemento ni con la formación de com-
plejos inmunitarios.
Hipersensibilidad tardía La hipersensibilidad tardía es resultado de linfo-
citos T específicos de fármaco y, a pesar de que no se la conoce en detalle,
es un mecanismo importante de muchas de las erupciones farmacológicas
comunes, como las morbiliformes, y también formas raras y graves, como
 378 CUADRO 741 Clasificación de las reacciones farmacológicas adversas con base en la vía inmunitaria
Tipos Vía clave
Tipo I IgE
Tipo II Citotoxicidad mediada por IgG
Tipo III Complejo inmunitario
Tipo IVa Inflamación macrofágica mediada por
linfocitos T
Tipo IVb Inflamación eosinófila mediada por linfocitos T
Tipo IVc Inflamación linfocítica T citotóxica, mediada
PARTE 2
por linfocitos T
Tipo IVd Inflamación neutrofílica mediada por
linfocitos T
Abreviaturas: GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos; IFN, interferón; IL, interleucina; TNF, factor de necrosis tumoral.
Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades
el síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos (DIHS, drug-in-
duced hypersensitivity syndrome), también conocido como erupción medi-
camentosa con eosinofilia, y síntomas sistémicos (DRESS, drug rash with
eosinophilia and systemic symptoms), pustulosis exantematosa generaliza-
da aguda (AGEP, acute generalized exanthematous pustulosis), síndrome
de Stevens-Johnson (SJS, Stevens-Johnson syndrome) y necrólisis epidér-
mica tóxica (TEN, toxic epidermal necrolysis) (cuadro 74-1). Se han detec-
tado en estos tipos de erupción linfocitos T específicos de fármaco; por
ejemplo, se han identificado en las lesiones cutáneas de erupciones farma-
cológicas fijas y de TEN linfocitos T citotóxicos específicos. En la TEN, las
lesiones cutáneas contienen linfocitos T y reaccionan a linfocitos autólo-
gos y queratinocitos por una vía específica de fármaco, restringida a HLA
y mediada por perforina/granzima.
Se desconoce el mecanismo por el cual los fármacos activan a los linfo-
citos T. Prevalecen dos hipótesis: en primer lugar, que los antígenos que
activan dichas reacciones pueden ser el propio fármaco nativo o compo-
nentes suyos en complejos covalentes con proteínas endógenas, presenta-
dos junto con moléculas de HLA a los linfocitos T por la vía común de
presentación de antígeno, o, en segundo, por medio de interacción directa
del fármaco/metabolito, con el receptor de células T o HLA cargado de
péptido (p. ej., interacción farmacológica de compuestos con receptores
inmunitarios, o hipótesis p-i). Datos de cristalografía radiográfica recien-
tes que definieron la unión entre moléculas específicas de HLA, con fár-
macos particulares que inducen reacciones conocidas de hipersensibilidad,
identificaron alteraciones singulares del surco de unión péptido-MHC, lo
cual sugiere que existe una base molecular para la activación de células T
y la aparición de reacciones de hipersensibilidad.
FACTORES GENÉTICOS Y REACCIONES FARMACOLÓGICAS CUTÁNEAS
Los determinantes genéticos predisponen algunas veces a las perso-
nas a reacciones medicamentosas graves al afectar el metabolismo
del fármaco o a respuestas inmunitarias a los compuestos. Los fac-
tores que pueden acentuar la susceptibilidad a efectos tóxicos farmacoló-
gicos o dosis bajas incluyen los polimorfismos en las enzimas del citocromo
P450, acetilación o metilación de fármacos (como la actividad de la tiopu-
rina metiltransferasa y la azatioprina) y otras formas de metabolismo
(como la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa), lo cual destaca su importan-
cia en los efectos farmacocinéticos o farmacodinámicos diferenciales.
Los vínculos entre las hipersensibilidades farmacológicas y los haploti-
pos HLA también sugieren una participación decisiva de mecanismos in-
munitarios. La hipersensibilidad al abacavir, fármaco contra el VIH, posee
un vínculo notorio con HLA-B*57:01 (cap. 226). En Taiwán, dentro de
una población china homogénea Han, se observó un nexo de 100% entre
el SJS y la TEN (pero no DIHS), que provino de la carbamazepina y
HLA-B*15:02. En la misma población se detectó otro vínculo de 100%
entre SJS, TEN o DIHS con el alopurinol y HLA-B*58:01. Los vínculos
mencionados muestran especificidad de fármaco y fenotipo, es decir, la
estimulación de linfocitos T específicos de HLA por fármacos culmina en
reacciones precisas y puede explicar por qué los perfiles de reacción son
tan heterogéneos en clínica. Sin embargo, los vínculos sólidos observados
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Mediadores inmunitarios clave Tipos de reacción farmacológica adversa
IgE Urticaria, angioedema, anafilaxia
IgG Hemólisis farmacoinducida, trombocitopenia
(p. ej., penicilina)
IgG + antígeno Vasculitis, enfermedad del suero, lupus farma-
coinducido
IFN-γ, TNF-α Reacción cutánea de tuberculina, dermatitis por
Células TH1 contacto
IL-4, IL-5, IL-13 Síndrome de hipersensibilidad farmacoinducida
Células TH2 (DIHS)
Eosinófilos Erupción morbiliforme
Linfocitos citotóxicos T SJS/TEN
Granzima Erupción morbiliforme
Perforina
Granulisina (síndrome de Stevens-Johnson [SJS]/
necrólisis epidérmica tóxica [TEN])
CXCL8, IL-17, GM-CSF Pustulosis exantematosa generalizada aguda
Neutrófilos (AGEP)
en Taiwán no se han reconocido en otros países con poblaciones más he-
terogéneas.
CONSIDERACIONES GLOBALES
La confirmación de los vínculos de HLA con la hipersensibilidad
medicamentosa se ha reconocido por las recomendaciones para
someter a pruebas de detección a poblaciones de alto riesgo. Se
ha convertido en una norma clínica mundial la identificación genética ini-
cial de HLA-B*57:01 para evitar la hipersensibilidad al abacavir, que con-
lleva un valor predictivo negativo de 100% cuando lo confirma la prueba
del parche y 55% del valor predictivo positivo que es posible generalizar de
una raza a otra (número necesario para tratar = 13). En fecha reciente, la
U.S. Food and Drug Administration exigió nuevas recomendaciones sobre
la carbamazepina y planteó la necesidad de detectar HLA-B*15:02 en asiá-
ticos antes de administrar por primera vez dicho fármaco. El American
College of Rheumatology ha recomendado la identificación inicial de
HLA-B*58:01 en pacientes de la etnia china Han a quienes se administra-
ría alopurinol. Hasta la fecha, la identificación de HLA único (pero no
haplotipos múltiples de HLA) en poblaciones específicas ha sido un pro-
cedimiento rentable.
Algunos investigadores han planteado que los haplotipos de HLA espe-
cíficos vinculados con hipersensibilidad a fármacos desempeñan una fun-
ción patógena; la estimulación de linfocitos T citotóxicos (CTL, citotoxic T
lymphocyte) específicos de carbamazepina en el contexto de HLA-B*15:02
induce la producción de un mediador supuesto de necrosis de queratino-
citos en TEN. Otras investigaciones han identificado a CTL reactivos a la
carbamazepina que utilizan repertorios altamente restringidos de TCR
V-α y V-β en individuos con hipersensibilidad a la carbamazepina; éstos
no se identifican en personas que toleran dicho fármaco. Algunos investi-
gadores han sugerido la combinación de métodos genéticos para identifi-
car haplotipos específicos de HLA y la detección funcional del repertorio
TCR para identificar mejor a sujetos en peligro, aunque estos procedi-
mientos no se practican en la atención clínica diaria.
CUADRO CLÍNICO INICIAL DE LAS REACCIONES
FARMACOLÓGICAS CUTÁNEAS
REACCIONES CUTÁNEAS NO INMUNITARIAS
Exacerbación o inducción de enfermedades dermatológicas Diversos fárma-
cos exacerban enfermedades preexistentes o en ocasiones inducen un tras-
torno que puede desaparecer o no una vez que se interrumpe el contacto
con la sustancia inductora. Por ejemplo, NSAID, litio, antagonistas β, fac-
tor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor) α, antagonista de cito-
cina, interferón α (IFN, interferon) e inhibidores de la enzima convertidora
de angiotensina (ACE) exacerban la psoriasis en placas, en tanto que los
antipalúdicos y la interrupción de los glucocorticoides sistémicos empeo-
ran la psoriasis pustulosa. El caso de los inhibidores de TNF-α es infre-
cuente porque esta categoría de fármacos se utiliza para tratar la psoriasis;
sin embargo, en otros casos pueden inducir la misma enfermedad (en par-
ticular la forma plantar-palmar) en sujetos tratados por otras enfermeda-
des. El acné puede inducirse por el uso de glucocorticoides, andrógenos,
litio y antidepresivos. Con los antagonistas del receptor del factor de creci-
miento epidérmico (EGF, epidermal growth factor) aparecen con frecuen-
cia erupciones papulosas foliculares o papulosas de la cara o el tronco, que
algunas veces simulan el cuadro de acné. Para los antagonistas del receptor
de EGF, la intensidad del exantema se relaciona con un mayor efecto anti-
neoplásico. Puede aparecer impétigo secundario y a menudo no afecta
áreas en que se aplicó radiación o es activa. Son útiles en tales casos anti-
bióticos como la tetraciclina, corticosteroides tópicos y tratamientos
tópicos contra el acné (como el peróxido de benzoílo y la loción de clinda-
micina).
Algunos fármacos inducen o exacerban enfermedades autoinmunita-
rias. La interleucina (IL) 2, IFN-α y anti-TNF-α se han relacionado con
lupus eritematoso sistémico (SLE, systemic lupus erythematosus) de inicio
reciente. El lupus inducido por fármacos se caracteriza de manera caracte-
rística por la presencia de anticuerpos contra factores nucleares e histona
y, en algunos casos, contra DNA bicatenario (D-penicilamina, anti-TNF-α)
o anticuerpos p-ANCA (minociclina). Esta última y los diuréticos tiazí-
dicos exacerban al SLE subagudo; el pénfigo aparece por acción de la
D-penicilamina e inhibidores de la ACE. La furosemida provoca algunas
veces penfigoide ampolloso inducido por fármacos y la vancomicina se
vincula con dermatitis ampollosa lineal por IgA, un cuadro ampolloso
transitorio.
Otros fármacos pueden precipitar reacciones cutáneas muy selectivas.
El uso de gadolinio como medio de contraste se ha relacionado con la fi-
brosis sistémica nefrógena, un cuadro de esclerosis cutánea con rara afec-
tación de órganos internos; el deterioro renal avanzado puede constituir
un factor importante de riesgo. El factor estimulante de colonias de granu-
locitos induce en ocasiones la aparición de algunas dermatosis neutrófilas,
entre ellas el síndrome de Sweet y la piodermia gangrenosa. El uso de glu-
cocorticoides sistémicos y tópicos genera diversos cambios atróficos de la
piel, como atrofia y estrías, y en dosis suficientemente grandes puede en-
torpecer la cicatrización de heridas.
La hipótesis de que un fármaco puede ser el factor causal debe conside-
rarse, sobre todo en casos con un cuadro inicial atípico. La resolución de
la reacción cutánea puede ser tardía una vez que se interrumpe el consu-
mo del fármaco (algunas veces es necesario que transcurran años para la
disminución de las erupciones liquenoides medicamentosas).
Exantemas por fotosensibilidad Éstos aparecen con mayor intensidad en
zonas expuestas a la luz solar, pero pueden abarcar áreas protegidas. El
mecanismo casi siempre es la fototoxicidad. Las reacciones fototóxicas se
asemejan a la quemadura solar y aparecen con el primer contacto con un
fármaco. En la pseudoporfiria de origen medicamentoso surgen en ocasio-
nes ampollas, casi siempre por NSAID (fig. 74-1). La intensidad de las
reacciones depende de la concentración del fármaco en los tejidos, su efi-
cacia como fotosensibilizador, y la magnitud de la exposición a las ondas
activadoras de rayos ultravioleta (UV, ultraviolet) (cap. 75).
Entre los fármacos fotosensibilizantes orales utilizados más a menudo
figuran las fluoroquinolonas y las tetraciclinas. Otros fármacos que inter-
vienen con menor frecuencia son cloropromacina, tiacídicos y NSAID. El
voriconazol produce algunas veces fotosensibilidad intensa, aceleración
del envejecimiento fotoinducido y carcinogénesis cutánea en personas so-
metidas a trasplante de órganos.
FIGURA 741. Pseudoporfiria por consumo de antiinflamatorios no esteroideos.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Los rayos UV-A y la luz visible, que son los factores que provocan estas 379
reacciones, no se absorben con facilidad a través de pantallas solares no
opacas y se transmiten a través de vidrios de ventanas, razones por las
cuales es difícil bloquear las reacciones de fotosensibilidad. Estas últimas
ceden cuando se elimina el compuesto o la radiación UV, al utilizar panta-
llas solares bloqueadoras de luz UV-A y con el tratamiento de la reacción
para una quemadura solar. De modo ocasional los pacientes desarrollan
reactividad persistente a la luz que obliga a evitar la exposición solar por
largo tiempo.
Cambios de pigmentación Los fármacos usados por vía sistémica o tópica
causan algunas veces diversos cambios de pigmentación de la piel. Los
anticonceptivos orales pueden inducir melasma. La minociclina, pefloxa-
cina y amiodarona usadas por largo tiempo pueden ocasionar una pig-
CAPÍTULO 74
mentación gris azulosa. La fenotiazina, sales de oro y bismuto producen
una pigmentación gris pardusca en áreas expuestas a la luz solar. Innume-
rables quimioterápicos pueden relacionarse con perfiles característicos de
pigmentación (p. ej., bleomicina, busulfán, daunorrubicina, ciclofosfami-
da, hidroxiurea y metotrexato). La clofacimina causa una lipofuscinosis
inducida por fármacos con un color típico pardo rojizo. Con los antipalú-
dicos surge pigmentación de la cara, las mucosas y las áreas pretibial y
subungueal. La quinacrina produce una coloración amarillenta cutánea
generalizada. Los cambios de pigmentación se observan en ocasiones en
Reacciones farmacológicas cutáneas
las membranas mucosas (busulfán, bismuto); las conjuntivas (cloropro-
macina, tioridazina, imipramina, clomipramina); las uñas (zidovudina,
doxorrubicina, ciclofosfamida, bleomicina, fluorouracilo, hidroxiurea), el
cabello y los dientes (tetraciclina).
Necrosis cutánea por warfarina Esta reacción rara (0.01 a 0.1%) surge por
lo regular entre el tercero y el décimo días de administrar la warfarina, casi
siempre en mujeres. Los sitios frecuente son mamas, muslos y glúteos (fig.
74-2). Las lesiones están bien demarcadas e induradas, de eritematosas a
purpúricas, y pueden evolucionar hasta formar grandes ampollas hemo-
rrágicas con necrosis final y escaras que cicatrizan lentamente. Dichas
lesiones pueden ser mortales. La aparición del síndrome no depende de la
dosis del fármaco y su evolución no se modifica con la interrupción de su
uso después del inicio de la erupción. La anticoagulación con warfarina,
en caso de deficiencia heterocigota de proteína C, produce una disminu-
ción súbita de los valores circulantes de proteína C, lo cual da lugar a
hipercoagulabilidad y trombosis en los vasos finos de la piel, además de
aparición de zonas de necrosis. La necrosis inducida por heparina tiene
quizá características clínicas similares, pero tal vez proviene de la agrega-
ción plaquetaria inducida por heparina con oclusión ulterior de vasos san-
guíneos; puede afectar zonas junto al sitio de inyección o puntos distantes
si se administra en venoclisis. La necrosis cutánea inducida por warfarina
se trata con vitamina K, heparina, desbridamiento quirúrgico y cuidados
intensivos de la herida. Puede ser útil también la administración de vita-
mina C. Nuevos compuestos como el dabigatrán etexilato pueden impedir
la necrosis por warfarina en sujetos de alto riesgo.
Trastornos capilares inducidos por fármacos · ALOPECIA INDUCIDA POR FÁRMA-
COS Los fármacos pueden afectar los folículos pilosos en dos fases distin-
tas de su ciclo de crecimiento: anagénicos (crecimiento) o telogénico
(reposo). El efluvio anagénico surge en término de días tras administrar el
compuesto, en particular antimetabolitos u otros quimioterápicos. A dife-
FIGURA 742. Necrosis por warfarina.
 380 rencia de ello, en el efluvio telogénico hay dos a cuatro meses de intervalo
después de comenzar el nuevo fármaco. Los dos cuadros asumen la forma
inicial de alopecia difusa no cicatricial, a menudo reversible cuando se
interrumpe la administración del fármaco lesivo. La prevalencia y la inten-
sidad de la alopecia dependen del compuesto y también de la predisposi-
ción de cada persona.
Se ha informado que un número considerable de fármacos induce alo-
pecia, entre ellos los antineoplásicos (alquilantes, bleomicina, alcaloides
de la vinca y compuestos de platino), anticonvulsivos (carbamazepina, val-
proato), antihipertensivos (antagonistas β), antidepresivos, antitiroideos,
IFN (en particular IFN-α), anticonceptivos orales e hipocolesterolémicos.
PROLIFERACIÓN CAPILAR INDUCIDA POR FÁRMACOS Los medicamentos también
pueden causar proliferación capilar. El hirsutismo es el crecimiento excesivo
de cabello terminal, con una distribución masculina en mujeres, muchas
PARTE 2
veces en la cara y el tronco, por la estimulación androgénica de folículos
capilares hormonosensibles (esteroides anabólicos, anticonceptivos orales,
testosterona o corticotropina). La hipertricosis constituye una disfunción
precisa de la proliferación capilar, aunque no sigue un perfil masculino, si-
tuado típicamente en la región frontal y temporal de la cara. Entre los fárma-
cos que ocasionan dicho cuadro figuran antiinflamatorios, glucocorticoides,
vasodilatadores (diazóxido, minoxidilo), diuréticos (acetazolamida), anti-
convulsivos (difenilhidantoinato), inmunodepresores (ciclosporina A), pso-
Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades
ralenos y zidovudina.
Los cambios del color o la estructura del cabello constituyen efectos
adversos poco comunes con el uso de fármacos. La discromía capilar surge
algunas veces con cloroquina, IFN-α, quimioterápicos e inhibidores de la
tirosina cinasa. Se han observado modificaciones de la estructura capilar
en individuos que han recibido inhibidores del receptor del factor de cre-
cimiento epidérmico (EGFR, epidermal growth factor receptor), inhibido-
res de tirosina cinasa (fig. 74-3) y acitretina.
Onicopatías inducidas por fármacos Por lo general, los trastornos de esta
categoría alteran las 20 uñas del cuerpo y es necesario que transcurran
meses para que experimenten resolución una vez que cesa la administra-
ción del compuesto causal. La patogenia es con frecuencia de tipo tóxico.
Los cambios inducidos por fármacos en la uña incluyen la línea de Beau
(depresión transversal de la lámina ungueal); onicólisis (desprendimiento
de la porción distal de la lámina ungueal); onicomadesis (desprendimien-
to de la zona proximal de la lámina ungueal); pigmentación y paroniquia
(inflamación de la piel periungueal).
ONICÓLISIS Aparece con el empleo de tetraciclinas, fluoroquinolonas, fe-
notiazinas y psoralenos, así como en personas que consumen NSAID, cap-
topril, retinoides, valproato sódico y muchos quimioterápicos como las
antraciclinas o los taxanos, incluidos paclitaxel y docetaxel. El riesgo de
onicólisis en individuos que reciben fármacos citotóxicos, tetraciclinas, qui-
nolonas, fenotiazinas o psoralenos aumenta con la exposición a la luz solar.
ONICOMADESIS Es causada por la detención temporal de la actividad mitó-
tica de la matriz ungueal. Entre los fármacos que a menudo inducen tal
alteración están carbamazepina, litio, retinoides y quimioterápicos como
ciclofosfamida y vincristina.
PARONIQUIA La paroniquia y el granuloma piógeno múltiple (fig. 74-4)
con abscesos periungueales progresivos y dolorosos de dedos de manos y
FIGURA 743. Pestañas dismórficas por consumo de erlotinib.
ERRNVPHGLFRVRUJ
FIGURA 744. Granuloma piógeno por consumo de isotretinoína.
pies son reacciones adversas a retinoides sistémicos, lamivudina, indinavir
y anticuerpos monoclonales contra EGFR (cetuximab, gefitinib).
DISCROMÍA UNGUEAL Algunos fármacos como antraciclinas, taxanos, fluo-
rouracilo, psoralenos y zidovudina pueden inducir hiperpigmentación del
lecho ungueal por medio de la estimulación de melanocitos. El trastorno
es reversible al parecer y depende de la dosis.
Eritema tóxico por quimioterápicos y otras reacciones a los antineoplásicos
Muchos de los productos en la quimioterapia oncológica inhiben la divi-
sión celular y por tanto son sensibles a sus efectos los elementos de proli-
feración rápida de la piel, entre ellos cabellos, membranas, mucosas y
apéndice. Se han publicado diversos cuadros tóxicos cutáneos por quimio-
terápicos que incluyen hidradenitis ecrina neutrófila, celulitis estéril, der-
matitis exfoliativa y eritema de pliegues (flexural); con anterioridad se las
conocía como erupciones cutáneas singulares, pero la nomenclatura ac-
tual las clasifica como eritema tóxico por quimioterapia (TEC, toxic erythe-
ma of chemotherapy). La citarabina, doxorrubicina, metotrexato, hidroxiurea
y fluorouracilo pueden causar eritema de zonas distantes caracterizadas
por disestesia y una erupción eritematosa y edematosa de palmas y plan-
tas, que pueden desaparecer si se agrega piridoxina.
La introducción reciente de muchos anticuerpos monoclonales nuevos
e inhibidores de señales de pequeñas moléculas para el tratamiento de
cáncer se ha acompañado de efectos tóxicos en la piel y cabello; se mencio-
nan sólo algunos de los más comunes. El cetuximab y otros antagonistas
del EGFR inducen exantemas foliculares y toxicidad ungueal después de
un intervalo promedio de 10 días, en la mayor parte de los enfermos. Con
frecuencia se observan xerosis, erupciones eccematosas y acneiformes y
prurito. El erlotinib se acompaña de notables cambios en la textura del
cabello (fig. 74-3). El empleo de sorafenib, inhibidor de la tirosina cinasa,
puede originar erupciones foliculares y palmoplantares ampollosas, con
disestesias (fig. 74-5). Los inhibidores de BRAF causan en ocasiones foto-
sensibilidad, una erupción disqueratósica (similar a la de Grover), neopla-
sias cutáneas benignas hiperqueratósicas y carcinomas espinocelulares
similares al queratoacantoma. Se han notificado exantema, prurito y vitíli-
go despigmentado en relación con ipilimumab (anti-CTLA4) .
REACCIONES CUTÁNEAS INMUNITARIAS: COMUNES
Exantemas maculopapulosos Las erupciones morbiliformes o maculopa-
pulosas (fig. 74-6) constituyen las reacciones inducidas por fármacos más
comunes; muchas veces aparecen en el tronco o zonas intertriginosas y
están compuestas por máculas y pápulas eritematosas, simétricas y conflu-
yentes. Pocas veces hay afectación de las mucosas; el exantema puede
acompañarse de prurito o fiebre moderado o intenso. El diagnóstico rara
vez se apoya en métodos de laboratorio. En la biopsia de piel se identifican
a menudo cambios inflamatorios inespecíficos. La entidad principal a con-
siderar en el diagnóstico diferencial es un exantema viral, en particular en
niños; también debe considerarse la enfermedad de rechazo inverso
(injerto contra hospedador). La ausencia de enantemas; la falta de sínto-
mas de oídos, vías nasales, faringe y vías respiratorias altas, y el polimorfis-
mo de las lesiones cutáneas orientan más hacia la aparición de una
erupción farmacológica y no la producida por virus. Algunos fármacos
tienen índices altísimos de erupción morbiliforme, como nevirapina y

FIGURA 745. Síndrome de mano-pie por sorafenib.
lamotrigina, incluso sin que existan reacciones de hipersensibilidad. La
erupción morbiliforme por lamotrigina se relaciona con dosis altas inicia-
les, incremento posológico rápido, empleo concomitante de valproato
(que eleva los valores y la semivida de lamotrigina) y administración en
niños, en particular contra trastornos convulsivos.
Las reacciones maculopapulosas aparecen casi siempre en una semana
tras el inicio del tratamiento y duran un lapso menor de dos semanas. En
ocasiones muestran resolución a pesar de continuar el empleo del fármaco
nocivo. El exantema también puede empeorar y es preciso interrumpir el
uso del producto, a menos que su administración sea esencial; debe seña-
larse que la erupción puede continuar su evolución durante unos días has-
ta una semana, incluso después de interrumpir el fármaco. El prurito
puede aliviarse con antihistamínicos orales y emolientes. Ciclos breves de
glucocorticoides tópicos potentes mitigan la inflamación y los síntomas.
Rara vez está indicado el empleo sistémico de glucocorticoides.
Prurito Acompaña a casi todas las erupciones farmacológicas y en algu-
nos casos constituye el único síntoma de una reacción cutánea adversa.
Por lo regular lo alivian los antihistamínicos como la hidroxicina o la
difenhidramina. El síntoma aparece casi siempre con fármacos específicos
y puede obligar a un tratamiento específico; el prurito por opiáceos obliga
algunas veces a usar antagonistas selectivos de dichos fármacos para obte-
ner alivio. El prurito es una complicación frecuente de los antipalúdicos y
se manifiesta hasta en la mitad de sujetos de raza negra que reciben cloro-
quina y puede alcanzar tal intensidad que obliga a interrumpir el com-
puesto. Es mucho más raro en individuos de piel blanca sometidos a este
antipalúdico. El prurito intenso acompañado algunas veces de una erup-
ción eccematosa puede afectar a 20% de los pacientes que reciben IFN y
ribavirina contra la hepatitis C. La adición de telaprevir, un inhibidor de
proteasa, puede incrementar su aparición en la mitad de los pacientes tra-
tados.
FIGURA 746. Exantema farmacológico morbiliforme.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Urticaria/angioedema/anafilaxia La urticaria, que ocupa el segundo lugar 381
en frecuencia entre las reacciones cutáneas a fármacos, se caracteriza por
la aparición de ronchas rojizas, pruriginosas, de diámetro variable, que
pocas veces duran más de 24 h. Se la ha observado con casi todos los fár-
macos, pero más a menudo con inhibidores de la ACE, ácido acetilsalicíli-
co, NSAID, penicilina y hemoderivados. Aún más, los fármacos no causan
más de 10 a 20% de los casos agudos de urticaria. El edema profundo den-
tro de los planos dérmicos y subcutáneos se conoce como angioedema y
puede afectar las membranas mucosas de vías respiratorias y tubo digesti-
vo. La urticaria y el angioedema pueden ser parte de una reacción anafilác-
tica letal.
La urticaria inducida por fármacos puede presentarse por tres mecanis-
mos: el primero depende de IgE, complejos inmunitarios circulantes (en-
fermedad del suero) y activación no inmunológica de vías efectoras. Las
CAPÍTULO 74
reacciones urticarianas que dependen de IgE aparecen por lo regular en
término de 36 h tras el contacto con el fármaco, pero en ocasiones surgen
en minutos. La urticaria inducida por complejos inmunitarios, que acom-
paña a reacciones similares a las de la enfermedad del suero, aparece casi
siempre seis a 12 días después del primer contacto. En ese síndrome, la
erupción urticariana (placas policíclicas) puede acompañarse de fiebre,
hematuria, artralgias, disfunción hepática y síntomas neurológicos. Algu-
nos fármacos como NSAID, inhibidores de la ACE, antagonistas de angio-
Reacciones farmacológicas cutáneas
tensina II, medios radiográficos de contraste y opiáceos pueden inducir
reacciones urticarianas, angioedema y anafilaxia, incluso sin la existencia
de anticuerpos específicos de fármacos, por medio de desgranulación di-
recta de células cebadas.
Los medios de contraste radiográficos constituyen una causa frecuente
de urticaria, pero sólo de modo ocasional precipitan anafilaxia. Los me-
dios de alta osmolalidad mostraron una propensión cinco veces mayor a
inducir urticaria (1%) o anafilaxia respecto de los nuevos medios hipoos-
molales. Hasta 33% de las personas con reacciones leves en un contacto
previo reaccionó al nuevo contacto. La administración previa de predniso-
na y difenhidramina reduce la frecuencia de las reacciones. Las personas
que muestran una reacción a medios de contraste hiperosmolares pueden
recibir los medios hipoosmolares; se necesitan nuevos estudios con estas
sustancias.
El tratamiento de la urticaria o el angioedema depende de la intensidad
de la reacción. En casos graves, con disfunción respiratoria o cardiovascu-
lar, el elemento básico del tratamiento es la epinefrina, pero su efecto dis-
minuye en individuos que utilizan antagonistas β. Es útil administrar por
vía intravenosa glucocorticoides de acción sistémica. En el caso con urti-
caria sin síntomas de angioedema ni anafilaxia basta casi siempre inte-
rrumpir el uso del fármaco e iniciar el consumo de antihistamínicos
orales. Se recomienda en el futuro evitar el fármaco; sólo en un entorno de
cuidados intensivos se presentan casos de reestimulación, sobre todo en
individuos con reacciones graves.
Reacciones anafilactoides La vancomicina se acompaña de la aparición del
síndrome del hombre rojo, que es una reacción anafilactoide por histamí-
nicos caracterizada por hiperemia, erupción maculopapulosa difusa e
hipotensión. En casos raros puede surgir paro cardiaco por la venoclisis
demasiado rápida del fármaco.
Dermatitis por contacto irritante/alérgica Las personas que consumen fár-
macos tópicos pueden presentar una dermatitis por contacto de tipo irri-
tante o alérgica al propio fármaco o a un conservador u otro componente
de la fórmula. Son frecuentes las reacciones a clorohexidina, sulfato de neo-
micina y polimixina B. De manera paradójica, algunas veces surge derma-
titis alérgica por contacto con glucocorticoides tópicos, oculta de modo
parcial por el efecto antiinflamatorio del propio fármaco. De forma típica,
esta alergia muestra selectividad respecto de una de las cuatro clases de
glucocorticoides que se subdividen de acuerdo con sus propiedades aler-
génicas. La prueba del parche es útil para determinar si la persona muestra
alergia a los corticosteroides. La desoximetasona rara vez es alergénica.
Exantemas farmacológicos fijos Las reacciones menos frecuentes de este
tipo se caracterizan por la aparición de una o más lesiones de color rojo
oscuro o pardo bien definidas, en ocasiones con una ampolla central (fig.
74-7). Después de experimentar resolución la inflamación aguda se obser-
va hiperpigmentación. Con un nuevo contacto con el fármaco, la reacción
reaparece en el mismo sitio (es decir, es fija). Las lesiones abarcan por lo
general labios, manos, piernas, cara, genitales y mucosa de la boca y pue-
den causar una sensación ardorosa. Muchos pacientes muestran múltiples
lesiones. Las erupciones farmacológicas fijas se han vinculado con produc-
tos como pseudoefedrina (a menudo una reacción no pigmentada); fenol-
ftaleína (en laxantes); sulfonamidas, tetraciclinas, NSAID y barbitúricos.
 382
PARTE 2
FIGURA 747. Exantema farmacológico fijo.
REACCIONES CUTÁNEAS INMUNITARIAS: RARAS Y GRAVES
Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades
Vasculitis La vasculitis o inflamación de vasos finos de la piel adopta a
menudo la forma inicial de lesiones purpúricas palpables que pueden
generalizarse o circunscribirse a extremidades pélvicas u otras zonas decli-
ves (cap. 385). También pueden aparecer lesiones pustulosas y ampollas
hemorrágicas. La vasculitis puede afectar a otros órganos, incluidos híga-
do, riñones, cerebro y articulaciones. Se ha sostenido que los fármacos son
la causa hasta de 10 a 15% de todos los casos de vasculitis de vasos finos.
Las infecciones, cánceres y otras conjuntivopatías son los causantes de la
mayor parte de los casos sin relación con fármacos.
El propiltiouracilo induce una vasculitis cutánea que se acompaña de
leucopenia y esplenomegalia. Los cambios de inmunofluorescencia direc-
tos en estas lesiones sugieren el depósito de complejos inmunitarios. Entre
los fármacos que intervienen con frecuencia en la vasculitis figuran alopu-
rinol, tiacídicos, sulfonamidas, antibióticos y NSAID. La presencia de eo-
sinófilos en el infiltrado perivascular del fragmento de la biopsia de la piel
sugiere que el agente causal fue un fármaco.
Exantema pustuloso La pustulosis exantematosa generalizada aguda (AGEP,
acute generalized exanthematous pustulosis) es una reacción rara (3 a 5
casos por millón de personas por año) que a menudo depende del contac-
to con fármacos (fig. 74-8). Las pequeñas pústulas no foliculosas sobre la
piel eritematosa o edematosa aparecen muchas veces de modo inicial en la
cara o áreas intertriginosas y pueden coalescer y causar erosiones superfi-
ciales. Puede ser difícil diferenciar este cuadro eruptivo de la TEN en sus
etapas incipientes. La biopsia de piel es importante y en ella se identifican
cúmulos de neutrófilos y queratinocitos necróticos escasos en la porción
superior de la epidermis, en vez de la necrosis que abarca todas las capas
de este órgano, característica de la TEN. La fiebre y la leucocitosis son
frecuentes y en 33% de los pacientes hay eosinofilia. La principal entidad a
considerar en el diagnóstico diferencial es la psoriasis pustulosa aguda. El
FIGURA 748. Pustulosis exantematosa generalizada aguda.
ERRNVPHGLFRVRUJ
DIHS con características pustulosas es otra entidad que debe incluirse en
clínica, aunque el inicio de este síndrome es diferente (mucho más tardío).
La AGEP aparece por lo regular en término de días tras iniciar la farmaco-
terapia, en particular un antibiótico, pero en ocasiones surge siete a 14 días
después de la institución del tratamiento. Con la AGEP se han vinculado
fármacos diversos (anticonvulsivos, mercurio, medios de contraste radio-
lógico), e infecciones (virus, Mycoplasma). La prueba del parche con el
fármaco causal desencadena una erupción pustulosa localizada.
Síndrome de hipersensibilidad inducido por fármacos El DIHS (drug-induced
hipersensitivity syndrome) es una reacción farmacológica de múltiples
órganos, denominado con anterioridad DRESS (reacción medicamentosa
con eosinofilia y síntomas sistémicos); dado que no siempre aparece eosi-
nofilia, se prefiere en la actualidad el acrónimo DIHS. El alopurinol es el
fármaco que causa con mayor frecuencia esta reacción. Aunque se lo
administra con menor frecuencia, el abacavir provoca DIHS con una inci-
dencia de 4 a 8%. Se manifiesta de modo inicial por una erupción eritema-
tosa amplia que puede tornarse purpúrica, pustulosa o liquenoide y se
acompaña de muchos de los signos siguientes: fiebre, edema facial, linfa-
denopatía, leucocitosis (a menudo con linfocitos atípicos y eosinofilia),
hepatitis, miositis (incluida la miocarditis), y en ocasiones nefritis (con
proteinuria) y neumonitis. Pueden observarse diferentes esquemas crono-
lógicos de comienzo de afectación de órganos; el alopurinol induce por lo
general DIHS con afectación de riñones. Es más común el compromiso del
corazón y pulmones con la administración de minociclina; la afectación
del tubo digestivo casi es exclusiva del abacavir y algunos fármacos no
producen casi nunca eosinofilia (abacavir, dapsona, lamotrigina). La reac-
ción cutánea empieza dos a ocho semanas después de comenzar el consu-
mo del fármaco y dura más tiempo que las erupciones leves después de
interrumpir su uso. Los signos y los síntomas pueden persistir semanas, en
particular los vinculados con hepatitis. La erupción reaparece con el nue-
vo contacto con el fármaco nocivo y son frecuentes las reacciones cruzadas
entre anticonvulsivos aromáticos, incluidos difenilhidantoinato, carbamaze-
pina y barbitúricos. Otros productos que precipitan el síndrome son las
sulfonamidas y otros antibióticos. En la patogenia del DIHS pueden parti-
cipar la hipersensibilidad a metabolitos farmacológicos reactivos, a
hidroxilamina en el caso del sulfametoxazol y al arenóxido en el de los
anticonvulsivos aromáticos. Se ha referido con frecuencia en este síndro-
me la reactivación de virus herpéticos, en particular el herpes del virus 6 y
el virus de Epstein-Barr (EBV, Epstein-Barr virus), aunque no hay certeza
de la participación causal de una infección viral. Datos de investigaciones
recientes sugieren que los fármacos inductores pueden reactivar a virus
herpéticos inactivos, con lo cual se expanden los linfocitos TCD8+ especí-
ficos de virus y más tarde hay daño de órgano terminal. La reactivación
de virus puede empeorar el pronóstico clínico. Se han publicado cifras de
mortalidad hasta de 10% y este aspecto alcanza su máximo si existe hepa-
titis. Hay que instituir glucocorticoides sistémicos (prednisona, 1 a 2 mg/
kg al día) para disminuir con lentitud su dosis en el transcurso de ocho a
12 semanas. En casos de recidiva rápida, cuando se reduce la dosis de cor-
ticosteroides puede estar indicado un compuesto que ahorre corticosteroi-
des, como el micofenolato mofetilo. En todos los casos es necesaria la
interrupción inmediata del fármaco causal. Ante las complicaciones de
largo plazo y graves de la miocarditis es necesario practicar una valoración
cardiaca si se sospecha la afectación del corazón por la aparición de hipo-
tensión o arritmia. Es necesario estrechar la vigilancia en los pacientes
para corroborar la resolución de la disfunción orgánica y la aparición de
tiroiditis autoinmunitaria de comienzo tardío (hasta seis meses).
Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica El SJS y la TEN se
caracterizan por la aparición de ampollas y desprendimiento de mucosa/
epidermis como resultado de necrosis de todas las capas de la epidermis,
en ausencia de una inflamación dérmica sustancial (fig. 74-9). El término
síndrome de Stevens-Johnson describe los casos en que aparecen ampollas
en las lesiones en “diana”, máculas pardas o purpúricas en las que es nota-
ble la afectación de la mucosa y aparición de ampollas en toda la superficie
corporal con desprendimiento final en <10% de los casos. Se utiliza el tér-
mino superposición del síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica
tóxica para describir los casos en que hay desprendimiento de 10 a 30% y se
emplea TEN para referirse a aquellos con desprendimiento >30 por ciento.
Otras erupciones ampollosas con mucositis que aparecen con infeccio-
nes pueden confundirse con SJS/TEN. El eritema multiforme (EM) que
surge por el virus del herpes simple se caracteriza por afectación de muco-
sa y lesiones en diana con distribución más distal y desprendimiento limi-
tado de la piel. La infección por Mycoplasma en niños produce un cuadro
inicial clínico singular con notable mucositis y ampollas limitadas; algu-

FIGURA 749. Necrólisis epidérmica tóxica. (Fotografía por cortesía de Lindy Peta
Fox, MD, y Jubin Ryu, MD, PhD.)
nos especialistas piensan que esta entidad clínica es el síndrome que des-
cribieron de forma original Stevens y Johnson.
El cuadro inicial en las personas con SJS, SJS/TEN o TEN es el de lesio-
nes cutáneas dolorosas de comienzo agudo, fiebre >39°C, faringitis y con-
juntivitis secundaria a las lesiones de mucosas. La afectación de intestinos
y pulmones supone mal pronóstico, como en los casos de mayor despren-
dimiento epidérmico y senectud. Las personas afectadas por SJS y TEN
mueren en 10 y 30% de los casos por la enfermedad, respectivamente. En-
tre los fármacos que más a menudo ocasionan los dos cuadros figuran
sulfonamidas, nevirapina (riesgo de 1 en 1 000 de SJS o TEN), alopurinol,
lamotrigina, anticonvulsivos aromáticos y NSAID, en particular oxicam.
La biopsia cutánea con corte por congelación puede posibilitar el diagnós-
tico rápido. No se cuenta hoy en día con un tratamiento eficaz para SJS y
TEN. Los mejores resultados son consecuencia del diagnóstico oportuno,
interrupción inmediata de cualquier fármaco causal, medidas de manteni-
miento y atención meticulosa a las complicaciones oculares y la infección.
En el inicio de la evolución del trastorno pueden ser útiles los glucocorti-
coides sistémicos (prednisona, 1 a 2 mg/kg), pero la administración sisté-
mica a largo plazo de dichos fármacos se ha acompañado de mayor
mortalidad. La ciclosporina puede ser un compuesto indicado contra SJS/
TEN. Después del entusiasmo inicial por el empleo del concentrado inmu-
noglobulínico intravenoso (IVIG, intravenous immunoglobulin) en el tra-
tamiento de SJS/TEN, datos recientes objetan los posibles beneficios de
IVIG en tales pacientes. No se dispone de estudios con asignación al azar
para valorar de manera definitiva los posibles beneficios de los glucocorti-
coides sistémicos e IVIG, y son difíciles de realizar, aunque necesarios.
Síndrome de hipersensibilidad por superposición Un concepto nuevo impor-
tante en la conducta clínica para atender las erupciones farmacológicas
intensas es la presencia de los síndromes superpuestos, en particular los
que tienen características similares a DIHS y TEN; DIHS con erupción
pustulosa (semejante a AGEP), y un cuadro con características de AGEP y
TEN. En algunas series de casos de AGEP se observaron en la mitad de los
pacientes características similares a TEN o DRESS y en 20% de los enfer-
mos hubo afectación de mucosas similar a la de SJS/TEN. En una investi-
gación, hasta 20% de todas las erupciones medicamentosas intensas
mostró características de superposición o comunes, lo cual sugiere que
AGEP, DIHS y SJS/TEN representan un espectro clínico con mecanismos
fisiopatológicos comunes. Quizá no sea siempre posible, en casos de
hipersensibilidad, establecer un diagnóstico único basado en la afectación
cutánea y extracutánea.
TRATAMIENTO DEL PACIENTE CON EXANTEMA FARMACOLÓGICO
Existen cuatro preguntas principales que deben responderse en relación
con una erupción:
1. ¿Es una reacción farmacológica?
2. ¿Es una erupción grave o el inicio de una forma que puede ser grave?
3. ¿De qué fármaco(s) se sospecha o cuál(es) debe(n) interrumpirse?
4. ¿Qué se recomienda para la administración futura de fármacos?
ERRNVPHGLFRVRUJ
CUADRO 742 Datos clínicos y de laboratorio relacionados con signos 383
clínicos cutáneos más graves inducidos por fármacos
Cutáneos
Eritema generalizado
Edema de la cara
Dolor de la piel
Púrpura palpable
Lesiones “en diana”
Necrosis cutánea
Ampollas o desprendimiento epidérmico
Signo de Nikolsky positivo
Erosiones de membranas mucosas
CAPÍTULO 74
Urticaria
Hinchazón de la lengua
Generales
Fiebre alta (>40°C)
Linfadenomegalias
Artralgias o artritis
Disnea, sibilancias, hipotensión
Resultados de laboratorio
Reacciones farmacológicas cutáneas
Número de eosinófilos >1 000/μL
Linfocitosis con linfocitos atípicos
Anormalidades de las pruebas funcionales de hígado o riñones
Fuente: Adaptado con autorización de JC Roujeau, RS Stern: N Engl J Med 331:1272,1994.
DIAGNÓSTICO TEMPRANO DE EXANTEMAS INTENSOS
Es de máxima importancia la identificación inmediata de las reacciones
farmacológicas adversas que pueden agravarse o amenazar la vida. El cua-
dro 74-2 incluye las características clínicas y de laboratorio que, en caso de
estar presentes, sugieren una reacción grave. En el cuadro 74-3 se incluyen
manifestaciones clave de las reacciones adversas más graves de la piel. La
intensidad de los síntomas y la evolución rápida de los signos deben plan-
tear la sospecha de una erupción intensa. Cualquier duda obliga a solicitar
una consulta con un dermatólogo, referir al paciente a un centro especia-
lizado o ambas medidas.
CONFIRMACIÓN DE LA REACCIÓN FARMACOLÓGICA
La probabilidad de una causa medicamentosa varía con las características
de la reacción. Sólo las erupciones fijas son siempre inducidas por fárma-
cos. Las erupciones morbiliformes son por lo regular virales en niños y se
inducen por fármacos en adultos. Entre las reacciones graves, los fármacos
representan 10 a 20% de la anafilaxia y la vasculitis, y 70 a 90% de los casos
de AGEP, DIHS, SJS y TEN. La biopsia de piel es útil para definir la reac-
ción, pero no puede orientar respecto del fármaco causal. Los recuentos
hemáticos y las pruebas de función hepática y renal son importantes para
valorar la afectación de órganos. La coexistencia del incremento leve de la
cifra de enzimas hepáticas y el recuento elevado de eosinófilos es frecuen-
te pero no específica de una reacción farmacológica. Son de gran impor-
tancia para identificar la causa los métodos hematológicos que permitan
identificar otro origen; métodos para reconocer anticuerpos antihistonas
(para descartar lupus inducido por fármacos) y las reacciones serológicas
o en cadena de la polimerasa para identificar infecciones.
FÁRMACOS PROBABLES E INTERRUPCIÓN DE SU USO
Casi todos los casos de erupciones medicamentosas aparecen con el pri-
mer ciclo de farmacoterapia con el nuevo producto. Una excepción notable
es la urticaria y la anafilaxia mediadas por IgE que necesitan presensibili-
zación y surgen en minutos u horas después del nuevo contacto con el
fármaco. Los lapsos característicos de comienzo hasta la reacción farmaco-
lógica son: cuatro a 14 días en el caso de erupciones morbiliformes; dos a
cuatro días en AGEP; cinco a 28 días en el de SJS/TEN, y 14 a 48 días para
DIHS. Un elemento básico en el diagnóstico para identificar al fármaco
causal es un esquema que compile la información de todos los compuestos
actuales y pasados/complementos, así como los horarios y fechas de admi-
nistración en relación con la erupción. Entre los más probables figuran los
fármacos que se utilizan por primera vez en el esquema cronológico im-
portante. Los otros dos elementos necesarios para sospechar la causalidad
en esta etapa son: 1) experiencia con el fármaco en la población y 2) otros
elementos que pueden ser causas del problema.
 384 CUADRO 743 Manifestaciones clínicas de reacciones farmacológicas cutáneas graves
Otras causas no
Diagnóstico Lesiones de mucosas Lesiones cutáneas típicas Signos y síntomas frecuentes vinculadas con fármacos
Síndrome de Stevens- Erosiones casi siempre Ampollas pequeñas sobre máculas pur- Fiebre en casi todos los casos En 10 a 20% no se identi-
Johnson en dos sitios o más púricas oscuras o lesiones atípicas fica la causa
“en diana”; rara vez hay zonas de
confluencia; desprendimiento ≤10%
de la superficie corporal
Necrólisis epidérmica Laceraciones que sur- Lesiones individuales similares a las Casi todos los casos compren- En 10 a 20% de los casos
tóxicaa gen casi siempre en observadas en el síndrome de den fiebre, “insuficiencia no se identifica una
dos sitios o más Stevens-Johnson; eritema aguda cutánea” y leucope- causa
confluyente, separación fácil de nia
la capa externa de epidermis de la
capa basal, con presión lateral; capas
grandes de epidermis necrótica; des-
PARTE 2

prendimiento total >30% de la

Síndrome de hipersensi-
bilidad
Pustulosis exantematosa
Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades
superficie corporal
Poco frecuente Erupción exantematosa grave (puede
tornarse purpúrica), dermatitis exfo-
liativa, edema de la cara
Alrededor de 20% Al inicio surgen pústulas pequeñas no
En 30 a 50% de los casos hay Linfoma cutáneo
fiebre, linfadenopatía, hepa-
titis, nefritis, miocarditis,
eosinofilia, linfocitos atípicos
Fiebre, ardor, prurito, hincha- Infección

generalizada aguda
Enfermedad del suero o
reacciones similares
Necrosis inducida por
anticoagulantes
Angioedema
a La superposición del síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica posee características de ambas, y algunas veces se produce desprendimiento en 10 a 30% de la superfi-
corresponde a erosio-
nes (boca, lengua)
Ausente
Poco frecuentes
Afectación frecuente
foliculares sobre áreas de eritema zón facial, leucocitosis, hipo-
edematoso que culmina algunas calcemia
veces en erosiones superficiales
Lesiones morbiliformes, en ocasiones Fiebre, artralgias Infección
con placas urticarianas (casi siempre
policíclicas)
Eritema al que siguen púrpura y necro- Dolor en áreas afectadas Coagulopatía intravascular
sis, en particular de áreas grasas diseminada, septicemia
Urticaria o hinchazón de la zona central Insuficiencia respiratoria, Picaduras de insectos, con-
de la cara colapso cardiovascular sumo de alimentos

cie corporal.
Fuente: Adaptado con autorización de JC Roujeau, RF Stern: N Engl J Med 331:1272, 1994.

La decisión de continuar o interrumpir cualquier fármaco depende de
la intensidad de la reacción y la enfermedad primaria, el grado de sospe-
cha y la posibilidad de recurrir a otro tratamiento más seguro. En cual-
quier reacción farmacológica que pueda ser mortal, deben descartarse
todos los posibles compuestos sospechosos o innecesarios. Algunas erup-
ciones experimentan resolución cuando se combate la erupción benigna
inducida por fármacos con la medida anterior. Sin embargo, la desapari-
ción espontánea de la erupción es la excepción y la norma general consiste
en interrumpir todo fármaco dudoso. Por otra parte, en ausencia de sospe-
cha y cuando el fármaco es importante para el paciente (como los antihi-
pertensivos), es importante en términos generales no interrumpir su uso
de inmediato; tal decisión previene el rechazo de su uso futuro.
RECOMENDACIÓN PARA EL USO FUTURO DE FÁRMACOS
Los objetivos en estos casos son: 1) evitar que reaparezca el exantema far-
macológico y 2) no poner en riesgo tratamientos futuros al “contraindicar”
fármacos por lo demás útiles.
Se inicia con la valoración minuciosa de la posible causa. La causalidad
en el caso de fármacos se valora con base en el momento de aparición de
la reacción, la valoración de otras causas posibles, el efecto que tendría
interrumpir o continuar el uso del compuesto y el conocimiento de fárma-
cos que se acompañan de la reacción observada. La combinación de los
criterios anteriores hace posible considerar la causalidad como definida,
probable, posible, o improbable. El grupo RegiSCAR ha propuesto un al-
goritmo útil llamado “causalidad farmacológica en caso de necrólisis epi-
dérmica” (ALDEN, algorithm of drug causality for epidermal necrolysis)
para identificar la causalidad en relación con fármacos en casos de SJS/
TEN. El compuesto con una causalidad “definida” o “probable” debe con-
siderarse contraindicado, con una tarjeta de precaución o alerta médica
(como una pulsera), y es preciso incluir una lista de los fármacos en el
expediente clínico del paciente, en los aspectos de alergias.
El fármaco con una causalidad “posible” puede someterse a nuevas in-
vestigaciones de acuerdo con la necesidad prevista de utilizarlo en el futuro.
El compuesto con causalidad “poco probable” o cuyo uso se continuó
cuando mejoró la reacción o se reinició sin reacción alguna puede admi-
nistrarse sin impedimentos.
Es controversial la utilidad de estudios de laboratorio para identificar la
causalidad. Se han ideado muchos métodos inmunológicos in vitro, pero
no se ha validado su utilidad predictiva en alguna de las series de pacientes
afectados; tales métodos se elaboraron más bien para fines de investiga-
ción y no clínicos.
En algunos casos, administrar otra vez el fármaco con fines diagnósti-
cos puede ser una medida apropiada incluso en el caso de productos con
una gran frecuencia de reacciones adversas. La desensibilización puede ser
útil en individuos infectados por VIH, y con erupciones morbiliformes
por sulfonamidas, pero ese procedimiento no se recomienda en ese mismo
tipo de pacientes con eritrodermia manifiesta o una reacción ampollosa en
respuesta a una exposición previa a sulfonamidas.
En individuos con antecedentes indicativos de reacciones inmediatas
mediadas por IgE a las penicilinas, el método de punción cutánea con es-
tos fármacos o cefalosporinas ha sido útil para identificar a las personas en
peligro de experimentar reacción anafiláctica a ellas. Sin embargo, las pro-
pias pruebas cutáneas conllevan un pequeño riesgo de anafilaxia. La nega-
tividad de las reacciones dérmicas no descarta del todo la reactividad
mediada por IgE, pero el riesgo de anafilaxia como reacción a la penicilina
administrada en individuos con dicha negatividad se acerca a 1%. A dife-
rencia de ello, 66% de los pacientes con positividad a la reacción cutánea
experimenta una respuesta alérgica al entrar en contacto de nueva cuenta
con el fármaco.
En personas con hipersensibilidad tardía es más cuestionable la utili-
dad clínica de las reacciones dérmicas. La combinación “mínima” de va-
rias pruebas (punción, parche e intradérmicas) muestra positividad en 50
a 70% de los pacientes con una reacción atribuida “definitivamente” a un
solo fármaco. Dicha sensibilidad pequeña corresponde a la observación de
que la nueva administración de fármacos con reacciones cutáneas negati-
vas culminó en erupciones en 17% de los casos.
SENSIBILIDAD CRUZADA
Muchos médicos, ante la posibilidad de sensibilidad cruzada entre fárma-
cos con similitudes bioquímicas, recomiendan no administrar el fármaco
que indujo la reacción, incluidos todos los compuestos de la misma clase
farmacológica.

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 Se conocen dos tipos de sensibilidad cruzada. Con todos los fármacos
que utilizan la misma vía fisiopatológica pueden surgir reacciones que de-
penden de la interacción farmacológica, con o sin semejanza estructural;
es lo que ocurre en casos de angioedema por NSAID e inhibidores de la
ACE. En tal situación, el riesgo de recidiva varía de un fármaco a otro de
una clase particular; no obstante, por lo regular se recomienda no utilizar
todos los productos de esa categoría. El segundo mecanismo por el cual se
manifiesta la sensibilidad cruzada es el reconocimiento inmunitario de
fármacos con similitudes estructurales. Un ejemplo típico es la hipersensi-
bilidad a los antiepilépticos del tipo aromático (barbitúricos, difenilhidan-
toinato, carbamazepina), hasta en la mitad de las reacciones a un segundo
compuesto en individuos que reaccionaron al primero. En cuanto a los
demás fármacos, los datos in vitro e in vivo señalaron que ocurrió reactivi-
dad cruzada sólo entre compuestos con gran semejanza estructural quími-
ca. Otras sulfonamidas antibacterianas pueden activar a los linfocitos con
especificidad para el sulfametoxazol, pero no por los diuréticos, los anti-
diabéticos o cualquier NSAID con acción contra COX2 con un grupo sul-
fonamídico. Alrededor de 10% de los pacientes con alergia a penicilina
sufre al final este tipo de reacciones a los antibióticos cefalosporínicos.
Datos recientes sugieren que, a pesar de que el riesgo de una erupción
farmacológica a otro compuesto aumentó en personas que tuvieron una
reacción previa, es probable que no se debiera a la sensibilidad cruzada.
Como ejemplo de lo anterior, los individuos con el antecedente de una
reacción alérgica a la penicilina se expusieron a un mayor riesgo de activar
una reacción a sulfonamidas antibacterianas, en comparación con las ce-
falosporinas.
Los datos anteriores señalan que la lista de fármacos que no deben uti-
lizarse después de una reacción medicamentosa debe limitarse a los causa-
les y a unos cuantos muy similares. Ante el cúmulo cada vez mayor de
pruebas de que algunas reacciones cutáneas a los fármacos están vincula-
das con genes de HLA, se recomienda que los parientes de primer grado
de pacientes con reacciones cutáneas graves no entren en contacto ni uti-
licen tales fármacos causales; esto podría ser un punto muy importante en
relación con las sulfonamidas y los antiepilépticos.
Cabe considerar la posibilidad de desensibilización en personas con el
antecedente de reacciones a fármacos que deben administrarse otra vez.
La eficacia de estos métodos se ha demostrado en casos de reacciones in-
mediatas a la penicilina y positividad en reacciones cutáneas, reacciones
anafilácticas a la quimioterapia con compuestos de platino y reacciones tar-
días a las sulfonamidas en individuos con sida. Se cuenta con algunos pro-
tocolos que incluyen las vías oral y parenteral. La desensibilización por vía
oral conlleva al parecer un mayor riesgo de causar reacciones anafilácticas
graves. Sin embargo, la desensibilización implica el riesgo de anafilaxia,
cualquiera que sea la forma en que se realice y debe practicarse en un en-
torno clínico con vigilancia, por ejemplo una unidad de cuidados intensi-
vos. Después de la desensibilización muchos pacientes sufren reacciones
no letales durante la administración del fármaco “nocivo”.
NOTIFICACIÓN
Toda reacción grave a fármacos debe notificarse a un organismo regulador
o compañías farmacéuticas (p. ej., MedWatch, http://www.fda.gov/Safety/
MedWatch/default.htm). Son muy raras las reacciones graves para detec-
tarlas en los estudios clínicos anteriores a la distribución comercial y por
ello los informes espontáneos son de suma importancia para la identifica-
ción temprana de episodios inesperados letales. Para ser útil, la notificación
debe incluir suficientes detalles que permitan valorar la gravedad y la cau-
salidad del fármaco, de tal modo que sea posible identificar casos similares
que puedan notificarse desde puntos de origen diferentes.
Agradecimiento
Agradecemos la contribución del Dr. Jean-Claude Roujeau en este capítulo
en la 17a. edición.
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385
75 Fotosensibilidad
y otras reacciones a la luz
Alexander G. Marneros, David R. Bickers
RADIACIÓN SOLAR
La luz solar es la fuente más notable y evidente de bienestar en el ambiente.
Entre los múltiples beneficios que aportan los rayos solares a la salud hu-
mana destacan su calor y su participación en la síntesis de vitamina D; sin
embargo, la exposición aguda o crónica a los rayos del sol también tiene
CAPÍTULO 75
consecuencias nocivas. Se han identificado pocos efectos de la exposición
a la luz solar además de los que afectan la piel, pero la exposición a esa
forma de energía constituye la causa principal de cáncer cutáneo en el ser
humano y también puede tener efectos inmunodepresores.
La energía actínica que llega a la superficie de la Tierra se limita a los
componentes de la franja ultravioleta (UV), de la luz visible y parte del
espectro infrarrojo. El límite en el extremo corto de la radiación UV se
sitúa en alrededor de 290 nm, lo que debe atribuirse más bien al ozono de
la estratosfera (formado por radiación ionizante de fuerte carga energéti-
Fotosensibilidad y otras reacciones a la luz
ca), el cual impide que penetre a la superficie terrestre la radiación solar de
menor longitud de onda que, por su mayor carga energética, puede resul-
tar más dañina. Por tal razón, la preocupación por la desaparición de
la capa de ozono ocasionada por la liberación de clorofluorocarbonos en la
atmósfera ha obligado a concertar acuerdos internacionales encaminados
a reducir la producción de tales sustancias secundarias.
Las mediciones del flujo solar indican que hay variaciones regionales de
hasta 20 veces en la cantidad de energía de 300 nm que alcanza la superfi-
cie de la Tierra. Esta variabilidad se relaciona en parte con efectos estacio-
nales, con el recorrido de transmisión de la luz solar a través del ozono y
del aire (aumento de 4% por cada 300 m de altitud), con la latitud (mayor
intensidad a menor latitud) y con la cantidad de nubes, niebla y contami-
nación.
Los principales componentes del espectro de acción fotobiológica que
pueden afectar la piel del ser humano son las longitudes de onda UV y
visible comprendidas entre 290 y 700 nm. Además, las longitudes de onda
>700 nm en el espectro infrarrojo emiten ante todo calor y, en determina-
das circunstancias, pueden exacerbar los efectos patológicos de la energía
de los espectros UV y visible.
La luz UV que alcanza al planeta representa <10% del total de la energía
solar incidente, y se ha dividido de manera arbitraria en dos grandes sec-
tores, luz UV-B y luz UV-A, que constituyen las longitudes de onda entre
290 y 400 nm. La longitud de onda de la luz UV-B está entre los 290 y
320 nm; esta parte del espectro fotobiológico es la más eficaz para producir
eritema o enrojecimiento de la piel humana, y por eso a veces se denomina
“espectro de quemadura solar”. La luz UV-A incluye las longitudes de onda
entre 320 y 400 nm y, en comparación con la luz UV-B, la posibilidad de
que cause enrojecimiento de la piel es ~1 000 veces menor.
El ojo humano percibe la luz con longitudes de onda entre 400 y 700
nm. La energía fotónica del espectro visible no daña la piel, si no intervie-
ne alguna sustancia química fotosensibilizadora. Sin la absorción de ener-
gía por parte de una molécula, no se producirá fotosensibilización. Por
tanto, el espectro de absorción de una molécula se define como el intervalo
de longitudes de onda que absorbe, mientras que el espectro de acción para
el efecto de la radiación incidente se define como el intervalo de longitudes
de onda que produce la respuesta.
La fotosensibilidad tiene lugar cuando una sustancia química absor-
bente de fotones (cromóforo) presente en la piel absorbe la energía inciden-
te, se excita y transfiere la energía absorbida a diversas estructuras o al
oxígeno molecular.
RADIACIÓN ULTRAVIOLETA Y ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LA PIEL
La piel humana puede dividirse en dos grandes compartimientos: la epi-
dermis, que sería la capa externa, formada de epitelio pavimentoso estra-
tificado, y la dermis, en plano interno o inferior, donde abundan proteínas
de matriz, como la colágena y la elastina. Los dos compartimientos pue-
den dañarse con la exposición a la luz solar. Ambos contienen algunos
cromóforos que absorben la energía solar que reciben; por ejemplo, ácidos
nucleicos, proteínas y lípidos. El estrato córneo, la capa más externa de la
epidermis, absorbe en grado importante la luz UV-B, de modo que <10%
de las ondas de luz UV-B incidentes penetra de la epidermis a la dermis.
Cerca del 3% de los rayos con longitud de onda <300 nm, 20% de los de