Hipercalcemia Maligna

MD Francisco Jiménez
PG Medicina Interna
 Introducción
• La hipercalcemia maligna ocurre en 20-30% de
pacientes con cancer.
• Es la causa más común de hipercalcemia en
pacientes hospitalizados.
• Puede ocurrir tanto en tumores sólidos como
hematológicos.
• Muchas veces conlleva un pronóstico
oncológico malo.
 Fisiología
• 0,1% de Ca es extracelular, 1% intracelular y 99%
se encuentra en los huesos.
• Calcio en el plasma:
– Calcio Total normal: 8.5 -10.3mg/dL (ver laboratorios)
– Calcio ionico: 1.03- 1.37mmol/L (4.2-5.5mg/dl)
• 40% del Ca circula combinado a proteinas y no se difunde a
través de las membranas capilares.
• 9% circula undo a aniones del plasma (citrato y fosfato)
• 50% restante está ionizado y se difunde a través de las
membranas.
 Fisiología
• Absorción
– Ingestión diaria aprox 1000mg
– La vitD facilita su absorción en el intestino a un 35% -
350mg/d el resto es eliminado por las heces
• Excreción:
– 100mg/d se elimina por la orina
– Reabsorción:
• 90% en túbulos proximales, asas de Henle y túbulo distal
• 10% restante depende de la concentracion del ion calcio en
sangre
 Fisiología
• El hueso y el Ca
– Hueso compacto
• 30% matrix y 70% sales de calcio
– Las sales óseas
• Calcio + fosfato
• La principal es la hidroxiapatita - Ca10(PO4)6(OH)2
• A pesar de las concentraciones de Ca y fosfato en el
liquido extracelular estos solo precipitan en el hueso
– Pirofosfato inhibe la precipitación en los tejidos
 Fisiología

• Vitamina D
– La transformación a
1.25OH-VITD se da en
los tubulos proximales
– Requiere acción de PTH
– El Ca plasmático
suprime la secreción de
PTH cuando alcanza
niveles de 9-10mg/dL
 Fisiología
• Vitamina D
– Promuebe la absorción de Ca intestinal
– Facilita la absorción de PO en el intestino
– Reduce al excreción renal de calcio y fosfato
– En cantidades pequeñas promueve la calcificación
ósea.
– En cantidades elevadas causa resorción del hueso
 Fisiología
• PTH
– Fase rápida de resorcion de calcio y fosfato:
osteocitos
– Fase lenta de resorción: osteoclastos
– Reduce la excreción renal de Ca y aumenta la de PO
– Incrementa la absorcion intestinal de calcio y fosfato
– AMPc es el responsible de sus efectos en órganos
diana
Fisiología
 Fisiología
• Calcitonina
– Secretada por las células C de la tiroides
• En líquido intersticial entre folículos
– Reduce las concentraciones de Ca
– Su secreción es estimulada por el aumento de Ca
iónico.
– Efectos:
• 1. Reduce la actividad resortiva de los osteoclastos
• 2. Reduce la formación de nuevos osteoclastos y secundario
a esto tambien reduce la población de osteoblastos
 Fisiopatologia de Hipercalcemia Maligna

• 3 mecanismos mayores
– Secreción tumoral de la proteina relacionada con
la PTH -> PTHrP
– Metástasis osteolíticas con liberación local de
citoquinas
– Producción tumoral de 1,25-dihidroxi Vit D
(Calcitriol)
 Fisiopatología
• PTHrP
– La causa mas común en tumores solidos que no
cursan con metastasis oseas.
– 80% de casos de Hipercalcemia maligna.
– Mas común en tumores escamosos ( pulmón,
cabeza, cuello) renales, vejiga, ovario, mama.
– Generalmente presentan enfermedad avanzada
– Malignidades hematológicas pueden producirla
(LNH, LMC en fase blástica)
 Fisiopatología
• PTHrP
– Se une al receptor PTH1
• Simula algunas funciones de la PTH: Resorción osea,
disminución de la excreción de Ca por la orina.
• Su divergencia despues de los 13 primeros aminoacidos
causa que no tenga función sobre la producción de 1.25VitD!
– Es un marcador de respuesta al tratamiento oncológico
– Puede predecir la respuesta de la hipercalcemia a los
bifosfonatos (valores >12pmol/L menor respuesta y
mayor recurrencia a los 14 días)
 Fisiopatología
• Metastasis osteolíticas
– 20% de los casos de hipercalcemia maligna
– Inducción de osteolisis por las células tumorales
locales
• MM, Tumores solidos con metastasis osea
– El tumor mas frecuentemente asociado: Ca de mama
– La destrucción es causada por osteoclastos y no
directamente por las células tumorales.
• Producción de factores que etimulan la proliferación y
acción osteoclástica
 Fisiopatología
• Metástasis osteolíticas
– Ca de Mama
• Producción LOCAL de PTHrP
– Aumenta la expresión del Ligando del receptor del factor nuclear
Kappa (RANK-L) Esta interacción RANK/RANKL causa un aumento de
activación, diferenciación, migración de la línea osteoclastica
• Los antiestrógenos e inhibidores de la aromatasa pueden
precipitar la aparicion de hiperCa
– Mieloma Múltiple
• Liberación de factores que promueven la actividad de
osteoclastos
• RANKL, IL6, IL3
 Fisiopatología
• 1.25-dihidroxivitamina D (Calcitriol)
– Producción en linfocitos, macrófagos malignos
– Causa de hipercalcemia en practicamente todos
los Linfomas de Hodgkin y un tercio de los LNH
– Tambien se halla en el disgerminoma ovárico
– La anormalidad primaria es el aumento de
absorción intestinal de Ca
– Responde usualmente al tratamiento con
corticoides
 Fisiopatología
• Secrecion ectópica de PTH
– Mecanismo infrecuente
– Ca de ovario, ca de pulmon escamocelular, tumores
neuroectodermicos, ca papilar de tiroides, pancreas
– PTH elevada sin adenoma paratiroideo al examen físico
• Hiperparatiroidismo primario
– Una mayor incidencia en pacientes con cancer
– Es necesario medir los niveles de PTH y PTHrP
– Si ambos estan elevados hay la coexistencia de
Hiperparatiroidismo primario
Manifestaciones clínicas de la Hipercalcemia
• Entre mas severa sea y mas aguda causa mayores manifestaciones
clínicas.
• Neuropsiquiátricos
– Ansiedad, depresión, disfunción cognitiva
– Ca >14mg/dL
• Letargia, confusión, estupor, coma
• Mas comunes en adultos mayores
• Gastrointestinales
– Constipación, nausea, anorexia
• Dsiminución del tono muscular liso
– Pancreatitis
• Obstrucción por depósito y activación de tripsinógeno
– Úlcera péptica
• Secreción de gastrina inducida por Calcio
Manifestaciones clínicas de la Hipercalcemia

• Disfunción renal
– Diabetes insípida nefrogénica
• En hiperCa crónica, se acompaña de poliuria y polidipsia
• Defecto en la capacidad de concentrar la orina por depósito de
calcio en la médula y disminución de canales de acuaporina-2
– Nefrolitiasis
• Genralmente en hipercalcemia con hipercalciuria crónica
– Insuficiencia Renal
• En elevaciones importantes 12-15mg/dL causa disminución de
la tasa de filtración por vasoconstricción directa y por
contracción de volumen inducido por natriuresis.
Manifestaciones clínicas de la Hipercalcemia

• Cardiovascular
– Acortamiento del intervalo QT
– Arritmias aparecen en la hipercalcemia severa, mas no es
común en la moderada.
– Puede haber elevación del ST simulando un IAM.
• Musculoesquelético
– Debilidad muscular
– Dolor oseo
• Examen físico
– No hay hallazgos llamativos al examen físico salvo los de la
patología de base como malignidad
 Diagnóstico
• Generalidades de laboratorio
– PTHrP
• PTH disminuida o suprimida
• Calcitriol disminuido normal o disminuido
• PTHrP elevado
– Metástasis osteolíticas
• PTH baja o suprimida
• Calcitriol bajo o normal-bajo
• PTHrP bajo o normal-bajo
• Presencia de metastasis oseas extensas
– 1.25dihidroxivitamina D (Calcitriol)
• Elevación de calcitriol
• PTH suprimida o baja
 Tratamiento
• No olvidar confirmar el valor de Ca
• No olvidar ajustar el Calcio para la concentración de
albúmina.
• Categorizar la hipercalcemia
– Leve:
• <12mg/dL Ca total ajustado para alb o <2mmol/L Ca ionico
– Moderada:
• 12-14mg/dL Ca total o 2-2.5mmol/L Ca iónico
– Severa:
• >14mg/dL Total o >2.5mmol/L iónico
 Tratamiento
• Leve y Moderada:
– Evitar factores que agraven la hiperCa como:
• Diuréticos tiazidicos
• Litio
• Depleción de volumen
• Inactividad prolongada
• Ca elevado en la dieta (>1000mg/d)
– Adecuada hidratación
 Tratamiento
• Severa:
– Hiperhidratación:
• Corrige la depleción de volumen que puede haber por
natriuresis inducida por calcio
• SS 0,9% 200-300ml/h en pacientes sin edema
• Mantener diuresis 100-150ml/h
• Monitoreo estricto para evitar sobrecarga
• Su efecto es reducido en pacientes con Hipercalcemia
mayor a la leve.
• No se debería usar mas allá de conseguir euvolemia.
 Tratamiento
• Severa
– Calcitonina
• Dosis 4UI/kg IM o SC c/12h hasta 6-8UI/kg c/6H
• Actua rápidamente disminuyendo aprox 1-2mg/dL (0.3-
0.5mmol/L) en las primeras 4-6 horas
• Se desarrolla taquifilaxis a las 48 h
• Manejo agudo junto con la hiperhidratación en
pacientes sintomáticos.
 Tratamiento
• Severa
– Bifosfonatos:
• Análogos del pirofosfato
• Utiles en el manejo de Hipercalemia inducida por aumento de la
resorción osea de cualquier etiología
• Relativamente no tóxicos
– Sintomas gripales, uveitis, falla renal, fracturas de femur atípicas en uso crónico
– Necrosis mandibular!
• Efecto máximo a las 48h-72h
• Preferido el Acido Zolendrónico
– 4mg IV Infusion de 15 minutos
– Mas potente que pamidronato
– Crea >4.5 -> Cuidado en su uso, disminuir dosis o aumentar tiempo de infusión
 Tratamiento
• Corticoides
– En Hipercalcemia por hipervitaminosis D.
– Tarda 2-5 dias en hacer efecto disminuyendo la producción de calcitriol
por las células mononucleares activadas en pulmon y ganglios linfáticos.
• Denosumab
– Anticuerpo monoclonal dirigido a RANKL disminuyendo su accion en el
receptor y la actividad osteoclastica
– Indicado en pacientes que son refractarios al AZ o en los que los
bifosfonatos estan conitrindicados (falla renal) no se metaboliza en riñón
– Dosis 0,3mg/kg repetir en una semana si el obetivo de Ca no se consigue
– Monitorizar niveles de vitD y suplementar ante la duda
• Dialisis
Tratamiento
 Bibliografía
Clinical manifestations of hypercalcemia, Elizabeth Shane, MD. UptoDate. 2019

Hypercalcemia of malignancy: Mechanisms. Mara J Horwitz, MD. UptoDate 2019

Diagnostic approach to hypercalcemia, Elizabeth Shane, MD. UptoDate 2018

Treatment of hypercalcemia.Elizabeth Shane, MD James R Berenson, MD.

UptoDate 2020

Tratado de Fisiología Médica Guyton y Hall. 11va Edición