Ictericia neonatal congénita

Autores: Dr. Ángel Antonio Pérez González

Dra. Liset Rodríguez Muñoz
Dra. Arianna Morejón Duffus
Dra. Zaimy Achang González
Residentes de 3er año de Genética Clínica.

2018
 Unión a las Ligandinas Y y Z
Catabolismo del grupo hemo
Conjugación
Bazo

Captación

Hemo-oxigenasa Circulación
enterohepática
(Recaptación y
reconjugación)
Excreción hacia los canalículos
Biliverdina Reductasa interlobulillares
• Transporte activo
Desconjugación (β-
Glucuronidasa) y
• MRP2 (Multidrug Resistance-
oxidación bacteriana Associated Protein 2, proteína
dependiente de ATP tipo P)
Urobilinógeno • BRIC

Reducción
Fase Estercobilinógeno o
intestinal Urobilinógeno fecal
Oxidación

Oxidación
Urobilina
(orina) Estercobilina
(heces)
 Semiología del Ictero
Ictero: es el hallazgo semiológico caracterizado por la coloración amarilla de la piel y mucosas
de intensidad y tonalidad variable, detectado por inspección en el transcurso del examen físico
general del paciente.
Características:
 Se correlaciona con cifras plasmáticas elevadas de bilirrubina (hiperbilirrubinemia)
 Bilirrubina plasmática ≤ 5mg/dl: Subíctero
 Bilirrubina plasmática > 5mg/dl: Ictero franco
 Progresión céfalo-caudal
 Distribución corporal específica que sigue el de las áreas con alta tasa de expresión de
la proteína elastina: esclera > cabeza > cuello > tronco > abdomen > muslo > extremidades.
 Dependiendo de la magnitud de la hiperbilirrubinemia y el mecanismo fisiopatológico
pueden aparecer otros síntomas y signos asociados constituyendo el Síndrome
Ictérico, p eje: prurito, acolia, esteatorrea, coluria, hepatoesplenomegalia.
 Semiología del Ictero. Continuación

 Clasificación según la tonalidad

 Ictero flavínico (procesos hemolíticos, p eje: Anemia Hemolítica por Isoinmunización).
 Ictero rubínico (trastornos hepatocelulares infecciosos o metabólicos; p eje:
Leptospirosis Icterohemorrágica, Enfermedad de Crigler-Najjar tipo 1).
 Ictero verdínico (procesos obstructivos de curso lento).
 Ictero melánico (procesos obstructivos severos de curso rápido, p eje: Tumor de la
Cabeza del Páncreas, Colangiocarcinomas).
 Semiotecnia de la exploración
clínica del íctero

Método de Hamel Por icterómetro

Inspección (Método Clínico) • Recién nacidos de
• Muy subjetivo • Resultados semicuantitativos
tez oscura
• Resultados cualitativos (Icterómetro de Ingram/Método
• Zona de la encía
de Gosset)
• Resultados cuantitativos
• Recién nacidos de
(Icterómetro Electrónico)
Digitopresión o tez clara
vitropresión • Piel del puente
nasal
Zonas dérmicas de progresión (Robert E. Shumacher & Ebbesen)

Ictero positivo: Zonas dérmicas de ictericia Cifra aproximada de bilirrubina (mg/dl)

Ictero negativo • Ictero latente Cabeza y cuello 5a6
• Subíctero
Brazos, antebrazos, manos, tórax y abdomen 7a9
• Ictero franco superior
Abdomen inferior y muslos 10 a 11

Piernas 12 a 23

Plantas de los pies ≥14

 Causas de ictericia en el recién nacido
1- Ictero hemolítico neonatal por 5- Colestasis intrahepática congénita
isoinmunización Rh o ABO Colestasis Intrahepática Recurrente Benigna
2- Enzimopatías Eritrocíticas (BRIC)
Déficit de Glucosa-6-Fosfato Deshidrogenasa Colestasis Intrahepática Familiar Progresiva
(PFIC)
(G-6-PD)
 Enfermedad de Byle
Déficit de Piruvatoquinasa  PFIC tipo 1
3- Defectos de la integridad de la membrana  PFIC tipo 2
eritrocitaria Síndrome de Alagille
Esferocitosis Hereditaria Enfermedad de Caroli
Ovalocitosis Hereditaria Síndrome de Aagenae
Eliptocitosis Hereditaria 6- Colestasis extrahepática
4- Defectos del metabolismo de la bilirrubina Atresia de las vías biliares
Enfermedad de Crigler-Najjar tipo 1 y tipo 2 Fibrosis Quística
Enfermedad de Gilbert Déficit de α-1-Antitripsina
Síndrome de Rotor  Porfiria Eritrocitica
Enfermedad de Dubin-Johnson Amiloidosis
 Clasificación del cuadro ictérico en el neonato
Ictero precoz  Menor tiempo de vida media de los
Ictero fisiológico hematíes (60-80 días)
 Inmadurez enzimática del parénquima
 Comienzo: >24hrs después del nacimiento
hepático (baja expresión de la
 Bilirrubina total en los RNT ≤ 13mg/dl Bilirrubina-UDP-Glucuronidil Transferasa
 Bilirrubina total en los RNPT ≤ 15mg/dl y de las Glutation-S-Transferasas)
 Terminación de los síntomas en el RNT≈1 sem  Inmadurez de la microbiota intestinal
 Terminación de los síntomas en el RNPT=2 sem (desconjugación enzimática mediada por
la β-Glucuronidasa Intestinal, aumento
Ictero fisiológico agravado de la reabsorción y sobrecarga)
Ictero prolongado
Ictero inducido por leche materna
Hiperbilirrubinemia Neonatal Familiar Transitoria o Síndrome de Lucey-Driscoll
Criterios de exclusión  Asfixia
 Incremento diario de Bilirrubina total > 5mg/dl  Dificultad respiratoria
 Bilirrubina directa > 1mg/dl  Hipoglucemia
 Acolia, coluria, hepatoesplenomegalia, signos clínicos de  Hijo de madre diabética
Encefalopatía Bilirrubínica  Hipotiroidismo Congénito
 Antecedentes familiares de Anemia Hemolítica  Síndrome de Down
 Hiperbilirrubinemia Bilirrubina indirecta ↑

Bilirrubina directa ↑ Test de Coombs -

Estudiar por sospecha de: Test de Coombs +
 Sepsis Isoinmunización por:
 Infección intrauterina:  Factor Rh
 Grupo ABO Cuantificación de Hb
• Toxoplasmosis
• Citomegalovirus
• Rubéola Normal o baja Alta
• Sífilis  Transfusión feto-fetal
 Atresia de vías biliares  Transfusión materno-fetal
 Hepatitis neonatal  Ligadura tardía del cordón
Aumentado Recuento de reticulocitos
 Quiste del colédoco umbilical
 Fibrosis Quística  Pequeño para la edad gestacional
Pancreática
 Galactosemia Estudio de lámina periférica
Normal
 Hemorragias ocultas
 Asfixia
 Síndrome de Down
Morfología no específica:  Hipotiroidismo Congénito
Morfología característico de:
 Déficit de G-6-PD  Enfermedad de Crigler-Najjar
 Esferocitosis hereditaria
 Déficit de Piruvatoquinasa  Cardiopatía congénita cianótica
 Eliptocitosis hereditaria
Ictericia relacionada con Defectos de la integridad de la membrana eritrocitaria
 Enzimopatías Eritrocíticas

Déficit de G6PD
 Afecta a más de 200 millones de personas en todo el mundo.
 Se observa una extraordinaria heterogeneidad clínica en las
personas afectadas.
Fármacos que producen hemólisis en las personas con
déficit de G6PD

 Antipalúdicos: primaquina, pamaquina, dapsona

 Sulfamidas: sulfametoxazol

 Nitrofurantoína

 Analgésicos: acetanilida

 Otros: vitamina K (forma hidrosoluble), doxorrubicina, cloruro de metiltioninio,

ácido nalidíxico, furazolidona, niridazol, fenazopiridina.
 Hemoglobinas anormales

1. Hemoglobinas donde está alterada la secuencia de aminoácidos.

(Estructurales)

 Mutaciones que alteran la secuencia de a.a y por tanto las propiedades

funcionales de la Hb.
 Mutaciones que causan anormalidades de la polimerización: HbS.
 Mutaciones que alteran la solubilidad de la Hb: Hemoglobinas inestables.
 Mutaciones que modifican la afinidad de la Hb por el O2.
2. Combinaciones alteradas de las cadenas peptídicas normales.

Talasemias
El término “Talasemia” es utilizado para describir trastornos con una significativa
reducción en los niveles de síntesis de una o más cadenas de globinas.

De acuerdo a la cadena afectada se clasifican en:

α-Talasemias.
Β-Talasemias.
β-TALASEMIAS

 Se afecta la HbA.

 Postnatal
Anemia: Combinación de eritropoyesis ineficaz por maduración anormal
y hemólisis.
 Enfermedad de Crigler-Najjar

Trastorno congénito del metabolismo de la bilirrubina causado por déficit

enzimático o actividad reducida de la UDP-Glucuronidiltransferasa Hepática
(PUGT1A)
Inicia generalmente en la etapa neonatal aunque puede debutar en la adultez o
cursar de forma silente siendo el único dato positivo las cifras elevadas
persistentes de bilirrubina no conjugada.
Severidad variable, desde elevadas cifras ocasionales de bilirrubina no
conjugada en los estudios rutinarios de laboratorio sin clínica aparente hasta
inicio precoz con clínica florida, hiperbilirrubinemia intensa y tendencia a la
Encefalopatía Bilirrubínica.
 Prevalencia de 0,6 a 1.0 por millón
 Mayor prevalencia e incidencia en poblaciones geográficas o socialmente
aisladas (endogamia)
 Herencia mendeliana autosómica recesiva
 Mutaciones en la familia génica UGT1A que afectan la afinidad por el sustrato
y actividad de las PUGT1As
 Presenta 2 formas clínicas:
 Crigler-Najjar tipo 1 (severa): CN1A (está afectado el metabolismo de la
bilirrubina y algunos xenobióticos, PUGT1A-2…5*) y CN1B (sólo está
afectado el metabolismo de la bilirrubina, PUGT1A1*)
 Crigler-Najjar tipo 2 (benigna)
Mecanismo fisiopatológico
Cromosoma 2

 Extremo C-
 Extremo N-terminal de la Promotor
terminal de la
PUGT1A TATA Box
PUGT1A
 Determinante de la  Determinante
especificidad por el sustrato de la
aceptor, p eje A1: bilirrubina o especificidad
A5: xenobióticos y catabolitos por el sustrato
donador (UDP-
endógenos
1-Glucuronato)
 Mutaciones en los primeros  Mutaciones en
exones afecta a un tipo de los exones
isoforma en particular, p eje comunes afecta
PUGT1A1 a todas las
isoformas de la
PUGT1A
2q37, Complejo Génico UGT1A
 Mutaciones y variantes alélicas
1- Según la región génica afectada
Mutaciones en la región codificante
 Primeros exones: A1(afectado el metabolismo de la bilirrubina) y A5 (afectado el metabolismo
de los flavinoides y xenobióticos)
 Exones comunes: 2… 5 (afectado el metabolismo de la bilirrubina, catabolitos endógenos y
xenobióticos - varias isoformas de la PUGTA1 están afectadas - )
Mutaciones en la región reguladora: 2-BP INS, EX1(UGT1A1*28)
2- Según el mecanismo de producción:
Mutaciones puntuales (generalmente por transición C→T - “hot spot” del genoma, sitios CpG:
ser376phe (UGT1A1*3)
Mutaciones en los sitios de splicing: IVS1DS, C→G, +1
Deleciones con corrimiento del marco de lectura que generan codones de parada prematuros
(mutaciones unsense): 13-BP DEL, EX2 (UGT1A1*2)
Deleciones sin corrimiento del marco de lectura que generan secuencias con función
disminuida o ausente (mutaciones missense) PHE170DEL, EX1 (UGT1A1*13)
 Diferencias entre CN tipo 1 y 2
Características CN tipo 1 CN tipo 2

Bilirrubina sérica total 310 a 755µmol/l (media>345µmol/l) 100 a 430µmol/l (media≤345µmol/l)

18 a 45mg/100ml (media>20mg/100ml) 6 a 25mg/100ml (media≤20mg/100ml)

Pruebas de función hepática habituales Normal Normal

Ninguna Disminuye los niveles de Bilirrubina en >25%

Respuesta al Fenobarbital (se utiliza para
hacer el diagnóstico diferencial entre las 2
formas clínicas)

Kernícterus Común Poco frecuente

Histología hepática Normal Normal

Color de la bilis Pálida o incolora Pigmentada

Fracción de Bilirrubina > 90% Bilirrubina no conjugada 57% Bilirrubina monoconjugada (media)

Actividad enzimática de la Bilirrubina-UDP- Ausente o vestigial 0 al 10% de lo normal

Glucuronidiltransferasa
 Estrategias de tratamiento
Efectivos para la prevención de la Encefalopatía Bilirrubínica y el
Fototerapia mantenimiento de los niveles de Bilirrubina dentro de los limites permisibles
Plasmaféresis
Fijadores de la Bilirrubina no conjugada
 Colestiramina Disminuyen la carga
 Gel-Agar portal de Bilirrubina no
conjugada
 Fosfato de Calcio
 Protoporfirina-Estaño (reservado solo para los episodios transitorios de mayor hiperbilirrubinemia)
Inductores de la proliferación del retículo endoplasmático
 Fenobarbital (de eficacia variable dependiendo de la forma clínica de la enfermedad y el grado de
afectación que la mutación ejerza sobre la actividad e inducción de la PUGT1A)
Trasplante hepático ortotópico
Fase experimental
Trasplante de células hepáticas aisladas con PUGT1A1 funcional
Otras entidades genéticas que cursan con ictericia
Es médico quien sabe de lo invisible, de lo que no tiene
nombre ni materia, y sin embargo, tiene su acción.

Paracelso