TERAPIA ANTIRRETROVIRAL

EN LA INFECCIÓN POR VIH

Jorge Arévalo Abanto

Médico Infectólogo
Servicio de Enfermedades Infecciosas y Tropicales
Hospital Nacional Dos de Mayo
Temario

• Consideraciones actuales de la TARV

• Situación actual de la TARV en el Perú y el mundo
• El paciente con VIH
• Objetivo y consecuencias de la terapia ARV
• Cuando y con que iniciar. Evaluación basal y seguimiento
• Eventos adversos e IRIS
• Fracaso a terapia y acciones a seguir
• Complementando la terapia ARV
 INFECCION POR VIH
Situación Actual

Debido a la eficacia la Terapia Antirretroviral y a

la facilidad de su acceso, se puede considerar
en estos momentos a la Infección por VIH una
enfermedad crónica tratable.
 Impacto proyectado de la terapia ARV sobre la
expectativa de vida de la persona con VIH a los 20
años que vive en un país desarrollado

Adaptado de Lohse et al, 2007; Hoog et al, 2008, May et al, 2011 & Hogg et al, 2013
UNAIDS: The GAP Report 2014
 Terapia antirretroviral

Pacientes con Infección por VIH que lograron

reconstituir su inmunidad (al conseguir un
conteo de CD4 > 500 cells/mm³) a largo plazo
con la terapia antirretroviral, alcanzaron una
tasa de mortalidad similar a la de la población
general.

(1) Lewden C, Chene G, Morlat P, et al J Acquir Immune Defic Syndr. 2007;46:72-77.

Situación actual
ONUSIDA: Porcentaje de personas con VIH que reciben
TARV a nivel mundial

60

50

40

30 53%

37%
20

10 10%

0
2006 2013 2016
UNAIDS
Cobertura de TARV y mortalidad por SIDA.
ONUSIDA. Global. 2000 - 2015:

UNAIDS: Global AIDS Update 2016

 TARV: Beneficios en la salud poblacional e individual

70
World

Expectativa 60
De vida
Al nacer
S.Africa
50

40 Zimbabwe

1985 2000 2015

UNAIDS 2017
Clara correlación entre terapia ARV e
incidencia
1.1% (0.8%-1.4%) de reducción en la incidencia
de VIH por cada 1% de incremento en la
cobertura de tratamiento

Tanser et al. Science 2013; 339: 966-971

Objetivos para el 2020. OMS 2014
OMS: Casos nuevos de Infección por VIH

UNAIDS 2017
OMS: Cascada del TARV en 2016

UNAIDS 2017
Mortalidad y Cobertura de TARV – Perú 2016

UNAIDS: AIDSinfo country factsheet. Perú 2016

Fuente: Centro Nacional de Epidemiología, Prevención y Control de Enfermedades – MINSA. Octubre 2017
El paciente con VIH
 Historia Natural de la Infección por VIH

SINTOMAS SINTOMAS
CD4

VIREMIA

1 2 3 4 5 6 7 3 4 5 6
MESES AÑOS
Enfermedades Oportunistas Definitorias de Estadío SIDA
Candidiasis bronquial, traqueal o pulmonar
Candidiasis esofágica
Cancer cervical invasivo
Coccidioidomicosis, diseminada o extrapulmonar
Cryptococcosis extrapulmonar
Cryptosporidiosis intestinal cronica (>1 mes de
duracion)
Enfermedad por Citomegalovirus fuera de hígado,
bazo o ganglios
Retinitis por Citomegalovirus (con pérdida de visión)
Herpes simplex: Ulcera crónica (de mas de un mes
de duración); o bronquial, pulmonar o
esofágica
Histoplasmosis diseminada o extrapulmonar
Isosporiasis intestinal crónica (>1 mes de duracion)
Septicemia recurrente por Salmonella
Sarcoma de Kaposi
Linfoma de Burkitt's (o equivalente)
Linfoma immunoblástico o equivalente
Linfoma cerebral primario
Complejo Mycobacterium avium o kansasii,
diseminado o extrapulmonar
Mycobacterium tuberculosis, cualquier localización
Mycobacterium, otras especies o especies no
identificadas, diseminada o extrapulmonar
Neumonía por Pneumocystis carinii
Neumonia recurrente
Leucoencefalopatía multifocal progresiva
Toxoplasmosis cerebral
Encefalopatia relacionada a VIH
Síndrome de Consumo por VIH
Linfocitos TCD4+ menos de 200 cells/µl o porcentaje
de CD4 <14%
CDC 1993
 Personas con VIH y enfermedad CV, diabetes,
falla renal y fracturas
60 Bone Fractures 60 Renal Failure
HIV-
50 50
HIV+
40 40

Risk (%)

Risk (%)
30 30
20 20
10 10
0 0
< 40 41-50 51-60 > 60 < 40 41-50 51-60 > 60
Age (Yrs) Age (Yrs)
60 Diabetes 60 CVD 60 Hypertension
50 50 50
40 40 40

Risk (%)

Risk (%)
Risk (%)

30 30 30
20 20 20
10 10 10
0 0 0
< 40 41-50 51-60 > 60 < 40 41-50 51-60 > 60 < 40 41-50 51-60 > 60
Age (Yrs) Age (Yrs) Age (Yrs)

Guaraldi G, et al. Clinicoecon Outcomes Res. 2013;5:481-488. Slide credit: clinicaloptions.com

 Comorbilidades por edad y estado serológico al VIH

Enfermedad CV, hipertensión, insuficiencia renal, osteoporosis, diabetes e hipotiroidismo.

Guaraldi G, Zona S, Roverato A, et al.. Program and abstracts of the 17th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February
16-19, 2010. Abstract 727.
 Las Enfermedades No Definitorias

• Hepatopatía crónica – cirrosis – insuficiencia Hep.

• Enfermedad cardiovascular.
• Enfermedad renal crónica
• Neoplasias no VIH (cáncer anal, hepático, de
próstata, pulmonar, linfoma Hodgkin, etc.)
• La mayor sobrevida por el TARGA descubre estas patologías,
antes solapadas.
• Su prevalencia y la mortalidad consiguiente se asocian a un
recuento de CD4 mas bajo previo al inicio de TARGA.
• Se postula que estas enfermedades están relacionadas a la
inflamación persistente previa al TARGA.
La Terapia Antirretroviral
Antiretrovirales, ¿Por que usarlos?

• Importante disminución de la mortalidad de

los casos de SIDA.
• Substancial reducción de infecciones
oportunistas y cánceres secundarios
 TARV: Objetivo y consecuencias

Objetivo: Disminución de la carga viral a niveles indetectables

• Disminución de la morbilidad asociada a la infección por VIH y

prolongación de la sobrevida
• Mejora de la calidad de vida
• Restaura y preserva la función inmune
• Disminuye de la aparición de cepas virales resistentes
• Reduce la transmisión de la infección
 TARV: Objetivo y consecuencias (II)

La supresión de la viremia también tiene el potencial de reducir

eventos cardiovasculares, renales y hepáticos relacionados
con la inflamación y la activación inmune de la viremia no
controlada.

El riesgo de neoplasias (asociadas o no al SIDA) también

pueden reducirse al mejorar la inmunidad.
 Virus de la
Inmunodeficiencia
Humana
Unión entre el VIH y la membrana del
linfocito T CD4

http://what-when-how.com/acp-medicine/human-retroviral-infections-part-1/
 Fusion
inhibitors

Protease
inhibitors

NRTI
NNRTI

Integrase
inhibitors
 Antirretrovirales disponibles (2018)

Inhibidores de Inhibidores Inhibidores Inhibidor Antagonista

Transcriptasa Reversa de de de CCR5
Proteasa Integrasa Fusión

Análogos Análogos No Darunavir Raltegravir Enfuvirtide Maraviroc

nucleósidos nucleótidos nucleósidos Lopinavir Dolutegravir
Ritonavir
Zidovudina Tenofovir DF Efavirenz Atazanavir
Abacavir Tenofovir AF Etravirina Fosamprenavir
Emtricitabina Rilpivirina Tipranavir
Lamivudina Nevirapina Indinavir
Didanosina Nelfinavir
Estavudina Saquinavir
 Terapia Antirretroviral (TARV)

• Recomendada en todos los pacientes con Infección por VIH,

independientemente del nivel de linfocitos T CD4, para reducir
la morbimortalidad asociada (AI).
• Recomendada en individuos con infección por VIH para
prevenir la transmisión (AI):
• Perinatal
• Heterosexual
• Otros grupos de riesgo

- Guideline on when to start antiretroviral therapy and on pre exposure prophylaxis for HIV. WHO 2015.
- Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and
Human Services. Updated Jul 14, 2016
OMS 2017
 Cuando iniciar (mas pronto) TARV
• Condiciones a favor de un urgente inicio de la terapia:
• Gestación
• Condiciones relacionadas al SIDA
• Infecciones oportunistas
• Recuento CD4 < 200 cel/mm3
• Nefropatía asociada al VIH
• Infección aguda
• Coinfecciones con VHB o VHC
• Cargas virales elevadas (> 100,000 copias/ml)
• Rápida caída de CD4 (> 100 cel/mm3 por año)

Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and

adolescents. Department of Health and Human Services. Updated Jul 14, 2016
Esquemas recomendados para iniciar
TARV. MINSA – Perú 2014

No Nucleósidos
Nucleósidos Efavirenz
Tenofovir/emtricitabina Nevirapina
Tenofovir/lamivudina
Abacavir/lamivudina
+
Inhibidores de proteasa
Zidovudina/lamivudina
Lopinavir/ritonavir
Atazanavir/ritonavir

Norma Técnica de Atención integral del VIH. MINSA Diciembre 2014

 Antes de Iniciar la Terapia

• Historia clínica y exámen físico completos

• Hemograma, bioquímica renal y hepática
• Baciloscopía de esputo y radiografía de torax
• Perfil lipídico
• Examen de orina
• Conteo T CD4 y carga viral
• VDRL, serologías para VHB, VHC y HTLV
 Antes de Iniciar la Terapia (II)

• Fondo de ojo (síntomático ó T CD4 <100)

• Evaluación por el Equipo Multidisciplinario:
– Médico
– Enfermería
– Sicología
– Asistente Social
• Asegurar la comprensión de los esquemas de tratamiento
y la adherencia; establecer el Agente de Soporte
 Monitoreo y Seguimiento

• Evaluación clínica (mensual el primer año, cada

2 - 3 meses posteriormente
• Carga Viral:
Idealmente debe ser indetectable (< 40 copias)
Periodicidad:
– Al tercer mes, sexto mes y luego cada seis meses
– A criterio del especialista si no hay buena adherencia
• Recuento Linfocitario CD4: Cada seis meses*
 Monitoreo y Seguimiento

• Laboratorio:
Hemograma
Pruebas de función hepática
Pruebas de función renal
Glicemia
Perfil lipídico
 Suspensión del TARV

• Únicamente por criterios médicos

(intolerancia, eventos adversos, IRIS severo)
 SMART: Proporción de Eventos No SIDA en
Tratamiento Continuo vs Intermitente
Endpoint Supresión Viral Interrupción HR P Valor
(Tratamiento de (95% CI)
Continuo) Tratamiento
IT vs TC
(n = 2752) (n = 2720)

Enfermedad cardiovascular,
renal o hepática severas 39 65 1.7 (1.1-2.5) .009

 Enfermedad cardiovascular
Fatal / no fatal 31 48 1.6 (1.0-2.5) .05

 Enfermedad renal
Fatal / no fatal 2 9 4.5 (1.0-20.9) .05

 Enfermedad hepática
Fatal / no fatal 7 10 1.4 (0.6-3.8) .46

Evento grado 4 o muerte de

cualquier causa 164 205 1.3 (1.0-1.6) .03

El-Sadr WM, et al. N Engl J Med. 2006;355:2283-2296.

 Efectos adversos de fármacos ARV
Fármacos EA
Zidovudina Mielotoxicidad
Trastornos gastrintestinales
Abacavir Hipersensibilidad
Tenofovir Nefropatía
Alteraciones óseas
Efavirenz Hipersensibilidad
Alteraciones neurosiquiátricas
Nevirapina Hipersensibilidad
Hepatopatía
Lopinavir/ritonavir Diarrea
Dislipidemia
Atazanavir/ritonavir Ictericia
Hipersensibilidad
Complicaciones Físicas y Metabólicas de la
Terapia Antiretroviral

Cambios Corporales Cambios Metabólicos

Pérdida de Acumulación Lípidos Resistencia Enfermedad Toxicidad

grasa grasa Anormales a Insulina ósea Mitocondrial

Facial Visceral Necrosis AV Neuropatía

 TGs Diabetes
abdominal
Osteoporosis Acidosis
Miembros Giba de Búfalo  LDL
Osteopenia Pancreatitis
Ginecomastia Hepatitis
 HDL

Con los ARV de uso actual son menos relevantes y frecuentes

 Sindrome de Reconstitución
Inmunológica (IRIS)

Deterioro paradójico en el estado clínico de

un paciente, atribuido a la recuperación del
sistema inmune durante la terapia ARV

Shelburne SA et al. Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome. Emergence of a

unique syndrome during highly active antiretroviral therapy. Medicine 2002; 81: 213-27.
 IRIS: Incidencia

• No bien conocida, se sugiere hasta el 25% de los

pacientes con TARV (*)
• Mayor incidencia en pacientes que inician TARV con
CD4 bajos (<50 cel/ml)
• Patologías implicadas con mayor frecuencia:
Tuberculosis, CMV, Herpes, Criptococo, Virus JC
(LMP), Pneumocistocis, Hepatitis B y C.

(*) French M, Lenzo N, John M, et al. Immune restoration disease after the treatment of
immunodeficient HIV-infected patients with potent anti-retroviral therapy. HIV Medine
2000; 1: 107-115
 Presentación clínica de las IO en pacientes
con y sin Tratamiento ARV
Infección Presentación clínica habitual
oportunista en
paciente con VIH
Infección por Perdida de peso, fiebre,
M. tuberculosis adenopatias.
Frecuentemente diseminada o
extrapulmonar,
Rx torax: en ocasiones normal.
Aislamiento frecuente de M.
tuberculosis
CMV ocular Retinitis, vitritis rara
Criptococosis Meningitis ocasionalmente
Meningoencefálica indolente, pleocitosis rara en LCR
Leucoencefalopatía Déficit neurológico focal,
Multifocal Progresiva hipodensidades sin realce en RM
Herpes Zoster Puede ser severo, acompañado de
complicaciones
Presentación clínica
luego de iniciar terapia
ARV
Fiebre, empeoramiento de los
infiltrados pulmonares,
poliadenopatias, granulomas
intracraneales.
Infrecuente aislamiento de M.
tuberculosis
Vitritis, retinitis, enfermedad
extraocular
Meningitis evidente, marcada
pleocitosis en LCR
Déficit neurológico focal;
hipodensidades en RM
frecuentemente con realce
periférico
Presentación moderada, sin
complicaciones
 IRIS: Manejo

• Tratamiento de la enfermedad de fondo

• En intensidad leve o moderada:
– Mantener TARV
– Tratar sintomáticamente
• Si la intensidad es severa:
– Utilizar corticoides
– Valorar suspensión del TARV
 Fracaso virológico a terapia
antirretroviral
a. Cuando no se alcanza la indetectabilidad de la carga viral (< 40
copias/ml) a los seis meses de iniciada la terapia ARV
(resistencia transmitida)
b. Cuando, con cargas virales previas indetectables, se observe
niveles mayores a 40 copias/ml en dos mediciones efectuadas
en un intervalo de 4 semanas (resistencia adquirida).

En ambos casos, se debe haber asegurado el pleno cumplimiento

de la toma de medicamentos para el procesamiento de las
cargas virales.

Norma Técnica de Atención integral del VIH. MINSA Diciembre 2014

 Causas de falla al TARV

Potencia Aspectos sociales/personales

subóptima Aspectos del esquema ARV
Toxicidades
Dosis incorrecta
Genética del paciente Pobre adherencia

Pobre absorción
Insuficiente nivel de droga
Rápido clearance
Pobre activación Replicación viral en
presencia de droga
Interacciones de drogas
Virus resistente Transmisión

Falla al tratamiento
Slide credit: clinicaloptions.com
DHHS Guidelines. July 2016.
 Fracaso virológico

• La causa principal del fracaso virológico

es la mala adherencia al tratamiento
 El Camino hacia el fracaso a TARV

MALA ADHERENCIA

CARGA VIRAL DETECTABLE

RESISTENCIA

FALLA VIROLOGICA

Tiempo (meses)
 El Camino hacia el fracaso a TARV (II)

FALLA VIROLOGICA

DETERIORO
INMUNOLOGICO

DETERIORO
CLINICO

Tiempo (meses o años)

 Predictores de pobre adherencia

• Bajo nivel educativo

• Daño cognitivo por VIH o por la edad.
• Situaciones sicosociales (depresion, pobre soporte
social/familiar, estrés, demencia o psicosis)
• Abuso activo de sustancias
• Estigma
• Dificultades para tomar la medicación (no poder tragarlas,
horarios no adecuados, falta de refrigerador, etc)

DHHS Guidelines for Antiretroviral Therapy in Adults and Adolescents. March 2012.
 Evolución de la Resistencia (I)
Uso de ARV
con buena Virus salvaje
adherencia
Virus resistentes

Sin ARV
Uso de ARV Uso de ARV
con adherencia con fracaso
inadecuada virológico
 Virus salvaje
Evolución de la Resistencia (II) Virus resistente

Uso de
ARV con
Suspensión de ARV en el tiempo
fracaso
virológico
 OMS: Resistencia pre tratamiento a ARV No Nucleósidos

Mbuagbaw L, Aves T, Borhan S, Leenus A, Jordan MJ, Parkin N et al. Systematic reviews and meta-analyses used to inform the
guidelines on the public health response to pre-treatment HIV drug resistance. 2017. Web Annex 2. Guidelines on the public health
response to pre-treatment HIV drug resistance. Geneva: WHO 2017
 Esquemas recomendados en caso de
fracaso a TARV. MINSA – Perú 2014

• Se debe ofrecer por lo menos dos ARV de familias

diferentes y plenamente activas, de acuerdo a los
resultados de la genotipificación.
• MINSA dispone, adicionalmente a los mencionados
anteriormente, de darunavir, raltegravir, etravirina y
maraviroc, y próximamente de dolutegravir

Norma Técnica de Atención integral del VIH. MINSA Diciembre 2014

 Pruebas para la determinación de
resistencia a ARV

• Genotipo:
Por PCR de detecta la presencia de genes de resistencia, lo que
predice la reducción de la sensibilidad para los ARV de acuerdo a
bases de datos (por ejemplo, la de la Universidad de Stanford).
• Fenotipo:
Indican las concentraciones suficientes del ARV para inhibir el
crecimiento del virus en el cultivo, y se compara con los
resultados en el virus “salvaje”. Es el patrón oro, pero es mas
costoso y lento.
 TARV y reducción de la transmisión sexual del VIH:
El tratamiento es prevención

• Un estudio reportó una reducción del riesgo de transmisión del VIH

en 92% [1] y otro en 96% [2]. La única transmisión en cada estudio
se produjo cuando la pareja positiva había recién empezado el
tratamiento y su carga viral seguía siendo elevada.
• En la tercera fase del segundo estudio (1763 parejas
seroodiscordantes seguidas en 4 años) no hubo transmisión del
virus si la carga viral era indetectable.
• Estudio Partner: En 888 parejas homo y heterosexuales, con 1,232
pareja/años de seguimiento, con toma de TARV y carga viral < 200
copias, no hubo ningún caso de transmisión (3).
1. Donnell D and others. ART and risk of heterosexual HIV-1 transmission in HIV-1 serodiscordant African couples. 17th CROI 2010.
2. Cohen M and others. Antiretroviral treatment to prevent the sexual transmission of HIV-1: results from the HPTN 052. IAS conference, 2011.
3. Rodger AJ, et al. Sexual Activity Without Condoms and Risk of HIV Transmission in Serodifferent Couples When the HIV-Positive Partner Is
Using Suppressive Antiretroviral Therapy. JAMA. 2016;316(2):171-181. doi:10.1001/jama.2016.5148
Otros tópicos relacionados a la TARV

• Manejo multidisciplinario
• Adherencia
• Interacciones medicamentosas
 Además de la terapia ARV

• Uso de profilaxis con cotrimoxazol

• Prevención de TBC con isoniazida
• Uso consistente del preservativo
• Estilos de vida saludables, que incluyen
ejercicio regular, control del peso, dieta
• No fumar, limitar el consumo de alcohol.
 Otras Medidas de Prevención

- Tratamiento de ITS
- Vacunas: No han demostrado ser efectivas
- Microbicidas: Pobres resultados
- Profilaxis Pre Exposición: Efectiva si es bien utilizada.
- Intervenciones para el cambio de comportamiento:
Resultados limitados
 Infección por VIH, ¿Una patología curable?

La indetectabilidad de la carga viral (sin TARGA), el incremento a

valores normales de T CD4 y la seroreversión parcial de
anticuerpos contra el VIH ocurrida en un paciente alemán
sometido a transplante de médula por leucemia mieloide aguda se
está considerando una “prueba de concepto “ de una cura
funcional para la Infección por VIH.
El donante de médula era homocigoto para la delección CCR5
delta 32, que le confería resistencia a la infección por VIH

Allers K, Hütter G, Hofmann J et al. Evidence for the cure of HIV infection by CCR5
delta 32/delta 32 stem cell transplantation. Blood 10 March 2011.Vol 117 Number 10