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C A P Í T U L O
34 Fármacos utilizados en
los trastornos de la
coagulación
James L. Zehnder, MD
CASO DE ESTUDIO
Una mujer de 25 años se presenta en el servicio de urgencias
por disnea aguda y dolor pleurítico. La paciente había conserva-
do su estado de salud habitual hasta 2 días antes, cuando notó
que su pierna izquierda estaba hinchada y roja. Su único medi-
camento era un anticonceptivo oral. Los antecedentes familiares
fueron significativos para una historia de “coágulos sanguíneos”
en múltiples miembros del lado materno de su familia. El exa-
men físico muestra a una mujer ansiosa con signos vitales esta-
bles. La extremidad inferior izquierda muestra eritema, edema e
La hemostasia es el proceso dinámico de regulación fina que man-
tiene la fluidez de la sangre, repara la lesión vascular y limita la pér-
dida de sangre, al tiempo que evita la oclusión vascular (trombosis)
y la perfusión inadecuada de los órganos vitales. Tanto la hemo-
rragia excesiva como la trombosis representan un colapso del me-
canismo hemostático. Las causas frecuentes de trastornos de la
hemostasia incluyen defectos hereditarios o adquiridos en el me-
canismo de coagulación y efectos secundarios de infección o cán-
cer. La fibrilación auricular se asocia con estasis de sangre en las
aurículas, formación de coágulos y aumento del riesgo de acciden-
te cerebrovascular oclusivo. Debido a la alta prevalencia de fibrila-
ción auricular crónica, especialmente en la población de mayor
edad, el uso de anticoagulantes es común. Las pautas para el uso
de anticoagulantes orales (puntuación CHA2DS2-VASC, véase la
referencia January C et al.) se basan en diversos factores de riesgo
(insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, edad, diabetes,
antecedentes de accidente cerebrovascular, enfermedad vascular y
sexo). Los medicamentos utilizados para inhibir la trombosis y li-
mitar el sangrado anormal son los temas de este capítulo.
MECANISMOS DE COAGULACIÓN SANGUÍNEA
La capa de células endoteliales vasculares que recubre los vasos
sanguíneos tiene un fenotipo anticoagulante, y las plaquetas san-
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hipersensibilidad al tacto. La saturación de oxígeno con el oxí-
metro de pulso del dedo mientras se respira aire ambiental es de
87% (normal >90%). La ecografía revela una trombosis venosa
profunda en la extremidad inferior izquierda; la tomografía
computarizada de tórax confirma la presencia de émbolos pul-
monares. Los análisis hematológicos indican niveles elevados de
dímero-D. ¿Qué tratamiento está indicado? ¿Cuáles son las op-
ciones de terapia a largo plazo? ¿Cuánto tiempo debería ser tra-
tada? ¿La paciente debería usar anticonceptivos orales?
guíneas circulantes y los factores de la coagulación normalmente
no se adhieren a ella en una medida apreciable. En el contexto de
la lesión vascular, la capa de células endoteliales sufre rápidamen-
te una serie de cambios que dan como resultado un fenotipo más
procoagulante. La lesión expone las proteínas reactivas de la ma-
triz subendotelial, como el colágeno y el factor de Von Willebrand,
que da como resultado la adherencia y activación plaquetaria, la se-
creción y síntesis de vasoconstrictores y moléculas activadoras, y el
reclutamiento de plaquetas. Por tanto, el tromboxano A2 (TXA2,
thromboxane A2) se sintetiza a partir del ácido araquidónico den-
tro de las plaquetas y es un activador plaquetario y un potente va-
soconstrictor. Los productos secretados a partir de los gránulos
de plaquetas incluyen difosfato de adenosina (ADP, adenosine di-
phosphate), un potente inductor de la agregación plaquetaria, y se-
rotonina (5-HT, serotonin), que estimula la agregación y la vaso-
constricción. La activación de las plaquetas produce un cambio
conformacional en el receptor de la integrina αIIbβIII (IIb/IIIa), lo
que le permite unirse al fibrinógeno, que reticula las plaquetas ad-
yacentes, lo que produce agregación y formación de un tapón de
plaquetas (figura 34-1). Simultáneamente, se activa la cascada del
sistema de coagulación, lo que da como resultado la generación de
trombina y un coágulo de fibrina, que estabiliza el tapón de pla-
quetas (véase a continuación). El conocimiento del mecanismo he-
mostático es importante para el diagnóstico de trastornos hemorrá-
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CAPÍTULO 34 Fármacos utilizados en los trastornos de la coagulación    609

Defecto de la pared

C vWF EC

GP Ib
Ia
ADP GP
PGI2
TXA2
5-HT –
GP Intrínseco Extrínseco
IIb/IIIa

Plaquetas Xa
Desgranulación
+ GP + +
+ IIb/IIIa Activación
+
GP +
IIb/IIIa
Fibrina
Trombina Protrombina
+

Fibrinógeno

FIGURA 34-1 Formación de trombos en el sitio de la pared vascular dañada EC (endothelial cell): células endoteliales y el papel de
las plaquetas y los factores de coagulación. Los receptores de membrana de plaquetas incluyen el receptor de Ia GP (glycoprotein):
glicoproteína, que se une al colágeno (C); Receptor de GP Ib, VWF (Von Willebrand factor): factor de unión Von Willebrand, y GP IIb/IIIa,
que se une al fibrinógeno y otras macromoléculas. La PGI2 (antiplatelet prostacyclin): prostaciclina antiplaquetaria se libera del
endotelio. Las sustancias agregadas liberadas de la plaqueta de desgranulación incluyen difosfato de adenosína (ADP), tromboxano A2
(TXA2) y serotonina (5-HT). La producción de factor Xa por vías intrínsecas y extrínsecas se detalla en la figura 34-2. (Redibujada y
reproducida, con permiso, de Simoons ML, Decker JW: New directions in anticoagulant and antiplatelet treatment. [Editorial.] Br Heart J 1995;74:337.)

gicos. Los pacientes con defectos en la formación del tapón
plaquetario primario (defectos en la hemostasia primaria, p. ej., de-
fectos de la función plaquetaria, enfermedad de Von Willebrand)
sangran típicamente de sitios superficiales (gingiva, piel, mens-
truación abundante) con lesión. Por el contrario, los pacientes con
defectos en el mecanismo de coagulación (hemostasia secundaria,
p. ej., hemofilia A) tienden a sangrar en los tejidos profundos (arti-
culaciones, músculo, retroperitoneo), a menudo sin ningún evento
incitador aparente, y la hemorragia puede reaparecer de manera
impredecible.
La plaqueta es fundamental para la hemostasia normal y la en-
fermedad tromboembólica, y es el objetivo de muchas terapias que
se analizan en este capítulo. Los trombos ricos en plaquetas (trom-
bos blancos) se forman en la alta velocidad de flujo y en el entorno
de alta fuerza de corte de las arterias. Los trombos arteriales oclu-
sivos causan enfermedades graves al producir isquemia corriente
abajo de extremidades u órganos vitales, y pueden dar lugar a la
amputación de extremidades o insuficiencia orgánica. Los coágu-
los venosos tienden a ser más ricos en fibrina, contienen grandes
cantidades de glóbulos rojos atrapados y se reconocen patológica-
mente como trombos rojos. Los trombos venosos profundos (DVT,
deep venous thrombi) pueden causar hinchazón severa y dolor en la
extremidad afectada, pero la consecuencia más temida es la embo-
lia pulmonar (PE, pulmonary embolism). Esto ocurre cuando parte o
todo el coágulo se desprende de su ubicación en el sistema venoso
profundo y viaja como un émbolo a través del lado derecho del co-
razón y hacia la circulación arterial pulmonar. La oclusión de una
arteria pulmonar grande por un coágulo embólico puede precipitar
insuficiencia cardiaca derecha aguda y muerte súbita. Además, se
producirá isquemia pulmonar o infarto distal al segmento arterial
pulmonar ocluido. Tales émbolos surgen generalmente del sistema
venoso profundo de las extremidades inferiores proximales o pel-
vis. Aunque todos los trombos están mezclados, el nido de plaque-
tas domina el trombo arterial y la cola de fibrina domina el trombo
venoso.
CASCADA DE COAGULACIÓN DE SANGRE
La sangre se coagula debido a la transformación del fibrinógeno
soluble en fibrina insoluble por la enzima trombina. Varias proteí-
nas circulantes interactúan en una serie en cascada de reacciones
proteolíticas limitadas (figura 34-2). En cada paso, un factor de coa-
gulación zimógeno experimenta proteólisis limitada y se convierte
en una proteasa activa (p. ej., el factor VII se convierte en factor
VIIa). Cada factor de proteasa activa el siguiente factor de coagula-
ción en la secuencia, que culmina en la formación de trombina (fac-
tor IIa). Varios de estos factores son objetivos para la terapia farma-
cológica (cuadro 34-1).
La trombina tiene un papel central en la hemostasia y tiene mu-
chas funciones. En la coagulación, la trombina escinde proteolítica-
mente pequeños péptidos del fibrinógeno, permitiendo que éste se
polimerice y forme un coágulo de fibrina. La trombina también ac-
tiva muchos factores de coagulación corriente arriba, lo que condu-
ce a una mayor generación de trombina y activa el factor XIII, una

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610    SECCIÓN VI Fármacos utilizados para tratar enfermedades de la sangre, inflamatorias y gota

Coagulación en el laboratorio CUADRO 34-1 Factores de coagulación de la sangre

y drogas que los afectan1
Factores
de contacto Componente Objetivo para
o factor Sinónimo común la acción de:
XIa I Fibrinógeno
Factor
tisular, II Protrombina Heparina, dabi-
VIIa gatrán (IIa);
IXa
Vía Vía warfarina
VIIIa
intrínseca extrínseca (síntesis)
(PTT) Xa (PT) III Tromboplastina tisular
Va IV Calcio
II IIa V Proacelerina
VII Proconvertina Warfarina (sín-
Coágulo tesis)
Fibrinógeno de
fibrina VIII Factor antihemofílico (AHF,
antihemophilic factor)
IX Factor de Navidad, compo- Warfarina (sín-
Coagulación in vivo nente de tromboplastina tesis)
plasmática (PTC, plasma
Herida thromboplastin component)
Sistemas anticoagulantes naturales X Factor Stuart-Prower Heparina, riva-
Antitrombina III/heparina roxabán, apixa-
TF/VIIa bán, edoxabán
IXa Proteína C/Proteína S (Xa); warfarina
(síntesis)
Inhibidor de la vía
del factor tisular XI Antecedente de
XIa VIIIa Xa
tromboplastina en
Va plasma (PTA, plasma throm-
boplastin antecedent)
Trombina XII Factor Hageman
XIII Factor de
estabilización de
Fibrina fibrina
Proteínas C y Warfarina (sín-
FIGURA 34-2 Un modelo de coagulación sanguínea. Con el S tesis)
TF (tissue factor): factor tisular, el factor VII forma un complejo Plasminóge- Enzimas trom-
activado (VIIa-TF) que cataliza la activación del factor IX al factor no bolíticas, ácido
IXa. El factor XIa activado también cataliza esta reacción. El aminocaproico
inhibidor de la vía del factor tisular inhibe la acción catalítica del 1
complejo VIIa-TF. La cascada continúa como se muestra, lo que Véase figura 34-2 y texto para detalles adicionales.
resulta finalmente en la conversión del fibrinógeno en fibrina, un
componente esencial de un coágulo funcional. Las dos
principales drogas anticoagulantes, heparina y warfarina, tienen
acciones muy diferentes. La heparina, actuando en la sangre, te modulado que garantiza que, en circunstancias normales, la re-
activa directamente los factores anticoagulantes, paración de la lesión vascular se produzca sin trombosis e isquemia
específicamente la antitrombina, que inactiva los factores corriente abajo; es decir, la respuesta es proporcional y reversible.
encerrados en rectángulos. La warfarina, que actúa en el hígado, Finalmente, la remodelación y la reparación vascular se producen
inhibe la síntesis de los factores encerrados en círculos. Las con reversión al fenotipo de células endoteliales anticoagulantes
proteínas C y S ejercen efectos anticoagulantes al desactivar los inactivas en reposo.
factores activados Va y VIIIa.
Inicio de la coagulación: el complejo del factor
tisular-VIIa
transaminasa que reticula el polímero de fibrina y estabiliza el coá- El principal iniciador de la coagulación sanguínea in vivo es la vía
gulo. La trombina es un potente activador de plaquetas y mitóge- del factor tisular (TF)-factor VIIa (figura 34-2). El factor tisular es
no. La trombina también ejerce efectos anticoagulantes mediante una proteína transmembrana expresada de forma ubicua fuera de
la activación de la ruta de la proteína C, que atenúa la respuesta la vasculatura, pero que normalmente no se expresa en una forma
de la coagulación (figura 34-2). Por tanto, debe ser evidente que la activa dentro de los vasos. La exposición de TF al endotelio daña-
respuesta a la lesión vascular es un proceso complejo y precisamen- do o a la sangre que se ha extravasado en el tejido une el TF al fac-

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CAPÍTULO 34 Fármacos utilizados en los trastornos de la coagulación    611

tor VIIa. Este complejo, a su vez, activa los factores X y IX. El fac-
tor Xa junto con el factor Va forma el complejo de protrombinasa Plasminógeno
en las superficies celulares activadas, que cataliza la conversión de Activación Inhibición
protrombina (factor II) en trombina (factor IIa). La trombina, a su
Varios estímulos
vez, activa los factores de coagulación corriente arriba, principal-
mente los factores V, VIII y XI, lo que resulta en la amplificación de +
la generación de trombina. La activación del factor Xa catalizada Proactivador Activador
de sangre + – Antiactivadores
por factor VIIa TF está regulada por el inhibidor de la vía del factor de la
tisular (TFPI, tissue factor pathway inhibitor). De este modo, des- sangre
pués de la activación inicial del factor X a Xa por TF-VIIa, se pro- t-PA, urocinasa + – Ácido
aminocaproico
duce una mayor propagación del coágulo mediante la amplifica-
Estreptocinasa
ción de la retroalimentación de la trombina a través de los factores
VIII y IX de la ruta intrínseca. (Esto proporciona una explicación Activador +
de por qué los pacientes con deficiencia de factor VIII o IX —hemo-
filia A y hemofilia B, respectivamente— tienen un trastorno hemo- Proactivador
rrágico grave). Plasmina
También es importante señalar que el mecanismo de coagula- Anisteplasa
ción in vivo no se presenta en solución, sino que se localiza en las + +
superficies celulares activadas que expresan fosfolípidos aniónicos, Trombina Productos de
como la fosfatidilserina, y está mediado por el puente de Ca2+ entre Productos Fibrinógeno
Coágulo degradación
de fibrina de fibrina,
los fosfolípidos aniónicos y los residuos de ácido γ-carboxiglutámico de degradación de Factor XIII dímero-D
de los factores de la coagulación. Ésta es la base para usar quelantes de fibrinógeno
calcio como el ácido etilendiamino tetraacético (EDTA, ethylenedia-
mine tetraacetic acid) o el citrato para evitar la coagulación de la san-
FIGURA 34-3 Representación esquemática del sistema
gre en un tubo de ensayo. fibrinolítico. La plasmina es la enzima fibrinolítica activa. Varios
La antitrombina (AT, antithrombin) es un anticoagulante endó- activadores clínicamente útiles se muestran a la izquierda en
geno y un miembro de la familia del inhibidor de serina proteasa negrita. La anistreplasa es una combinación de estreptocinasa y
(serpina); inactiva las serinas proteasas IIa, IXa, Xa, XIa y XIIa. Los el plasminógeno proactivador. El ácido aminocaproico (derecha)
anticoagulantes endógenos proteína C y proteína S atenúan la cas- inhibe la activación del plasminógeno a la plasmina y es útil en
cada de coagulación de la sangre mediante la proteólisis de los dos algunos trastornos hemorrágicos. t-PA, activador del
cofactores Va y VIIIa. Desde una perspectiva evolutiva, es de inte- plasminógeno tisular.
rés que los factores V y VIII tengan una estructura de dominio glo-
bal idéntica y una homología considerable, consistente con un gen
ancestro común; del mismo modo, las serinas proteasas son des-
cendientes de un ancestro común similar a la tripsina. Por tanto, el en la cascada de la coagulación, existen reguladores negativos de la
complejo que inicia TF-VIIa, las serinas proteasas y los cofactores fibrinólisis: las células endoteliales sintetizan y liberan el inhibidor
tienen cada uno su propio mecanismo de atenuación específico del del activador del plasminógeno (PAI, plasminogen activator inhibi-
linaje (figura 34-2). Los defectos en los anticoagulantes naturales tor), que inhibe la t-PA; además, la antiplasmina α2 circula en la
resultan en un mayor riesgo de trombosis venosa. El defecto más sangre a altas concentraciones y en condiciones fisiológicas inacti-
común en el sistema anticoagulante natural es una mutación en el vará rápidamente cualquier plasmina que no esté unida a un coá-
factor V (factor V Leiden), que resulta en resistencia a la inactiva- gulo. Sin embargo, este sistema regulador se ve abrumado por do-
ción por el mecanismo de la proteína C/proteína S. sis terapéuticas de activadores de plasminógeno.
Si la coagulación y los sistemas fibrinolíticos se activan patoló-
Fibrinólisis gicamente, el sistema hemostático puede quedar fuera de control,
La fibrinólisis se refiere al proceso de digestión de la fibrina por la lo que lleva a una coagulación intravascular generalizada y hemo-
proteasa específica de ésta, la plasmina. El sistema fibrinolítico es rragia. Este proceso se llama coagulación intravascular diseminada
similar al sistema de coagulación en que la forma precursora de la (DIC, disseminated intravascular coagulation) y puede seguir a una le-
serina proteasa plasmina circula en una forma inactiva como plas- sión tisular masiva, cánceres avanzados, emergencias obstétricas
minógeno. En respuesta a una lesión, las células endoteliales sinte- como abruptio placentae o productos retenidos de la concepción, o
tizan y liberan el activador del plasminógeno tisular (t-PA), que sepsis bacteriana. El tratamiento de DIC es controlar el proceso de
convierte el plasminógeno en plasmina (figura 34-3). La plasmina enfermedad subyacente; si esto no es posible, el DIC a menudo es
remueve el trombo y limita su extensión mediante la digestión pro- fatal.
teolítica de la fibrina. La regulación del sistema fibrinolítico es útil en terapéutica. El
Tanto el plasminógeno como la plasmina tienen dominios pro- aumento de la fibrinólisis es una terapia eficaz para la enfermedad
teicos especializados (kringles) que se unen a lisinas expuestas en trombótica. El activador del plasminógeno tisular, la urocinasa y la
el coágulo de fibrina e imparten especificidad de coágulo para el estreptocinasa activan el sistema fibrinolítico (figura 34-3). Por el
proceso fibrinolítico. Cabe señalar que esta especificidad de coágu- contrario, la disminución de la fibrinólisis protege los coágulos de
lo sólo se observa a niveles fisiológicos de t-PA. En los niveles farma- la lisis y reduce la hemorragia de la insuficiencia hemostática. El
cológicos de t-PA utilizados en la terapia trombolítica, la especifici- ácido aminocaproico es un inhibidor clínicamente útil de la fibri-
dad del coágulo se pierde y se crea un estado lítico sistémico, con nólisis. La heparina y los medicamentos anticoagulantes orales no
el consiguiente aumento en el riesgo de hemorragia. Al igual que afectan el mecanismo fibrinolítico.

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612    SECCIÓN VI Fármacos utilizados para tratar enfermedades de la sangre, inflamatorias y gota

◼ FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LOS
FÁRMACOS ANTICOAGULANTES
El fármaco anticoagulante ideal evitaría la trombosis patológica y
limitaría la lesión por reperfusión, pero permitiría una respuesta
normal a la lesión vascular y limitaría la hemorragia. Teóricamen-
te, esto podría lograrse mediante la preservación de la fase de ini-
ciación de TF-VIIa del mecanismo de coagulación con la atenua-
ción de la fase de propagación de la vía intrínseca secundaria del
desarrollo del coágulo. En este momento tal droga no existe; todos
los anticoagulantes y fármacos fibrinolíticos tienen un mayor ries-
go de sangrado como su principal toxicidad.
INHIBIDORES DE TROMBINA
INDIRECTOS
Los inhibidores indirectos de la trombina se denominan así porque
su efecto antitrombótico se ejerce por su interacción con una pro-
teína separada, la antitrombina. La heparina no fraccionada (UFH,
unfractionated heparin), también conocida como heparina de alto pe-
so molecular (HMW, high-molecular-weight), heparina de bajo peso
molecular (LMW, high-molecular-weight) y el pentasacárido sintéti-
co fondaparinux se unen a la antitrombina y aumentan la inactiva-
ción del factor Xa (figura 34-4). La heparina no fraccionada y, en
menor medida, la heparina LMW también mejora la inactivación
de trombina por la antitrombina.
HEPARINA
Química y mecanismo de acción
La heparina es una mezcla heterogénea de mucopolisacáridos sul-
fatados. Se une a las superficies de las células endoteliales y a una
variedad de proteínas plasmáticas. Su actividad biológica depende
de la antitrombina endógena anticoagulante. La antitrombina inhi-
be las proteasas del factor de coagulación, especialmente la trombi-
na (IIa), IXa y Xa, formando complejos equimolares estables con
ellas. En ausencia de heparina, estas reacciones son lentas; en pre-
sencia de heparina, se aceleran 1 000 veces. Sólo alrededor de un
tercio de las moléculas en las preparaciones comerciales de hepari-
na tienen un efecto acelerador porque el resto carece de la secuen-
cia de pentasacáridos única necesaria para la unión de alta afini-
dad a la antitrombina. Las moléculas de heparina activa se unen
estrechamente a la antitrombina y provocan un cambio conforma-
cional en este inhibidor. El cambio conformacional de la antitrom-
bina expone su sitio activo para una interacción más rápida con las
proteasas (los factores de coagulación activados). La heparina fun-
ciona como un cofactor para la reacción antitrombina-proteasa sin
ser consumida. Una vez que se forma el complejo antitrombina-
proteasa, la heparina se libera intacta para renovar la unión a más
antitrombina.
La región de unión a la antitrombina de la heparina no fraccio-
nada comercial consiste en repetir unidades de disacáridos sulfata-
dos compuestas de ácido D-glucosamina-L-idurónico y ácido D-glu-
cosamina-D-glucurónico. Las fracciones de alto peso molecular de
heparina con alta afinidad por la antitrombina inhiben marcada-
mente la coagulación sanguínea al inhibir los tres factores, especial-
mente la trombina y el factor Xa. La heparina no fraccionada tiene
un rango de peso molecular de 5 000 a 30 000 Da. Por el contrario,
las fracciones de heparina de cadena corta y bajo peso molecular in-
hiben el factor X activado, pero tienen menos efecto sobre la trom-
bina que las especies de HMW. Sin embargo, numerosos estudios
han demostrado que las heparinas de bajo peso molecular como
enoxaparina, dalteparina y tinzaparina son efectivas en varias con-
diciones tromboembólicas. De hecho, estas heparinas LMW, en
comparación con UFH, tienen la misma eficacia, mayor biodisponi-
bilidad del sitio de inyección subcutáneo y requisitos de dosifica-
ción menos frecuentes (una o dos veces al día es suficiente).
La heparina USP está armonizada con la norma internacional
de la Organización Mundial de la Salud (IS, International Standard).
La enoxaparina se obtiene de las mismas fuentes que la UFH nor-
mal, pero las dosis se especifican en miligramos. El fondaparinux
también se especifica en miligramos. La dalteparina, tinzaparina y
el danaparoid (un heparinoide LMW que contiene sulfato de hepa-
rano, sulfato de dermatano y sulfato de condroitina), por otro lado,
se especifican en unidades antifactor Xa.
Monitoreo del efecto de la heparina
En pacientes que reciben UFH se necesita una estrecha monitori-
zación del tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT, acti-

Antitrombina III
(inactiva)

Trombina
Antitrombina III Antitrombina III Factor
Trombina
(activa) (activa) Xa
Factor
Factor IXa
Heparina no fraccionada XIa
Heparina LMW

FIGURA 34-4 Diferencias entre heparinas de bajo peso molecular (LMW) y heparina de alto peso molecular (heparina no
fraccionada). El fondaparinux es un pequeño fragmento de pentasacárido de heparina. La antitrombina III activada (AT III) degrada la
trombina, el factor X y varios otros factores. La unión de estos fármacos a AT III puede aumentar la acción catalítica de AT III 1 000
veces. La combinación de AT III con heparina no fraccionada aumenta la degradación tanto del factor Xa como de la trombina. La
combinación con fondaparinux o heparina LMW aumenta de forma más selectiva la degradación de Xa.

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CAPÍTULO 34 Fármacos utilizados en los trastornos de la coagulación    613
vated partial thromboplastin time o PTT, partial thromboplastin time).
Los niveles de UFH también se pueden determinar mediante titu-
lación de protamina (niveles terapéuticos 0.2-0.4 unidades/mL) o
unidades anti-Xa (niveles terapéuticos 0.3-0.7 unidades/mL). La
dosificación basada en el peso de las heparinas LMW da como re-
sultado una farmacocinética y niveles plasmáticos predecibles en
pacientes con función renal normal. Por tanto, los niveles de hepa-
rina LMW generalmente no se miden excepto en el contexto de in-
suficiencia renal, obesidad y embarazo. Los niveles de heparina
LMW pueden determinarse mediante unidades anti-Xa. Para la
enoxaparina, los niveles terapéuticos máximos deben ser de 0.5-1
unidad/mL para la dosificación dos veces al día, determinada 4 ho-
ras después de la administración, y aproximadamente 1.5 unida-
des/mL para la administración una vez al día.
Toxicidad
A. Hemorragia y efectos diversos
El principal efecto adverso de la heparina es la hemorragia. Este
riesgo se puede reducir mediante una selección escrupulosa de los
pacientes, un control cuidadoso de la dosis y una estrecha vigilan-
cia. Las mujeres mayores y los pacientes con insuficiencia renal son
más propensos a la hemorragia. La heparina es de origen animal y
debe usarse con precaución en pacientes con alergia. Se ha infor-
mado una mayor pérdida de cabello y alopecia reversible. El trata-
miento con heparina a largo plazo se asocia con osteoporosis y frac-
turas espontáneas. La heparina acelera el aclaramiento de la lipemia
posprandial al causar la liberación de lipoproteína lipasa de los te-
jidos, y el uso a largo plazo está asociado con la deficiencia de mi-
neralocorticoides.
B. Trombocitopenia inducida por heparina
La trombocitopenia inducida por heparina (HIT, heparin-induced
thrombocytopenia) es un estado de hipercoagulabilidad sistémica
que ocurre en 1-4% de los individuos tratados con UFH. Los pa-
cientes quirúrgicos están en mayor riesgo. La incidencia informada
de HIT es menor en poblaciones pediátricas fuera del entorno de
cuidados críticos; es relativamente raro en mujeres embarazadas.
El riesgo de HIT puede ser mayor en individuos tratados con UFH
de origen bovino en comparación con la heparina porcina y menor
en aquellos tratados exclusivamente con heparina de bajo peso
molecular (LMWH, low molecular weigth heparin).
La morbilidad y la mortalidad en HIT están relacionadas con
eventos trombóticos. La trombosis venosa ocurre con mayor fre-
cuencia, pero la oclusión de las arterias periféricas o centrales no
es infrecuente. Si hay un catéter permanente, el riesgo de trom-
bosis aumenta en esa extremidad. Se ha descrito necrosis cutá-
nea, particularmente en individuos tratados con warfarina en au-
sencia de un inhibidor directo de la trombina, presumiblemente
debido al agotamiento agudo de la proteína C anticoagulante de-
pendiente de la vitamina K que se produce en presencia de altos
niveles de proteínas procoagulantes y un estado de hipercoagula-
bilidad activo.
Los siguientes puntos deben considerarse en todos los pacien-
tes que reciben heparina: los conteos de plaquetas deben realizar-
se con frecuencia; la trombocitopenia que aparece en un marco de
tiempo consistente con una respuesta inmune a la heparina debe
considerarse sospechosa para HIT; y cualquier trombo nuevo que
ocurra en un paciente que recibe tratamiento con heparina debe le-
vantar sospechas de HIT. Los pacientes que desarrollan HIT se tra-
tan mediante la interrupción de la administración de heparina y el
inhibidor directo de la trombina argatroban.
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Contraindicaciones
La heparina está contraindicada en pacientes con HIT, hipersensi-
bilidad a la droga, hemorragia activa, hemofilia, trombocitopenia
significativa, púrpura, hipertensión grave, hemorragia intracra-
neal, endocarditis infecciosa, tuberculosis activa, lesiones ulcero-
sas del tracto gastrointestinal, peligro de aborto, carcinoma visceral
o enfermedad hepática o renal avanzada. La heparina debe evitar-
se en pacientes que recientemente se han sometido a cirugía del ce-
rebro, la médula espinal o el ojo; y en pacientes sometidos a pun-
ción lumbar o bloqueo anestésico regional. A pesar de la aparente
falta de transferencia placentaria, la heparina debe usarse en muje-
res embarazadas sólo cuando esté claramente indicada.
Administración y dosificación
Las indicaciones para el uso de heparina se describen en la sección
sobre “farmacología clínica”. Se considera que una concentración
plasmática de heparina de 0.2-0.4 unidades/mL (por titulación de
protamina) o 0.3-0.7 unidades/mL (unidades anti-Xa) es el interva-
lo terapéutico para el tratamiento de la enfermedad tromboembóli-
ca venosa. Esta concentración generalmente corresponde a un PTT
de 1.5-2.5 veces la línea base. Sin embargo, el uso del PTT para la
monitorización de la heparina es problemático. No existe un es-
quema de estandarización para el PTT como lo es para el tiempo de
protrombina (PT, prothrombin time) y su índice internacional nor-
malizado (INR, international normalized ratio) en el control de la
warfarina. El PTT en segundos para una concentración de hepari-
na dada varía entre diferentes sistemas de reactivo/instrumento.
Por tanto, si el PTT se usa para la monitorización, el laboratorio de-
be determinar el tiempo de coagulación que corresponde al rango
terapéutico mediante titulación de protamina o actividad anti-Xa,
como se indicó anteriormente.
Además, algunos pacientes tienen PTT basal prolongada debi-
do a deficiencia de factor o inhibidores (que podrían aumentar el
riesgo de sangrado) o anticoagulante lúpico (que no está asociado
con el riesgo de hemorragia, pero puede estar asociado con el ries-
go de trombosis). Usar el PTT para evaluar el efecto de la heparina
en tales pacientes es problemático. Una alternativa es usar la acti-
vidad anti-Xa para evaluar la concentración de heparina, una prue-
ba ahora ampliamente disponible en instrumentos de coagulación
automatizados. Este enfoque mide la concentración de heparina;
sin embargo, no proporciona la evaluación global de la integridad
de la ruta intrínseca del PTT.
Se recomienda la siguiente estrategia: antes de iniciar el trata-
miento anticoagulante de cualquier tipo, la integridad del sistema
hemostático del paciente debe evaluarse mediante una historia cui-
dadosa de los episodios hemorrágicos previos, así como la PT basal
y el PTT. Si hay un tiempo de coagulación prolongado, la causa de
esto (deficiencia o inhibidor) debe determinarse antes de iniciar la
terapia, y los objetivos del tratamiento se estratifican a una evalua-
ción de riesgo-beneficio. En pacientes de alto riesgo, medir tanto la
PTT como la actividad anti-Xa puede ser útil. Cuando se usa admi-
nistración intermitente de heparina, la actividad de aPTT o anti-Xa
debe medirse 6 horas después de la dosis administrada para man-
tener la prolongación del aPTT a 2-2.5 veces la del valor de control.
Sin embargo, la terapia con heparina LMW es la opción preferida
en este caso, ya que no se requiere monitoreo en la mayoría de los
pacientes.
La administración intravenosa continua de heparina se realiza a
través de una bomba de infusión. Después de un bolo de inyección
inicial 80-100 unidades/kg, se requiere una infusión continua de
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614    SECCIÓN VI Fármacos utilizados para tratar enfermedades de la sangre, inflamatorias y gota
aproximadamente 15-22 unidades/kg por hora para mantener la
actividad anti-Xa en el rango de 0.3-0.7 unidades/mL. La profilaxis
en dosis bajas se logra con la administración subcutánea de hepari-
na, 5 000 unidades cada 8-12 horas. Debido al peligro de la forma-
ción de hematomas en el sitio de la inyección, nunca se debe admi-
nistrar heparina por vía intramuscular.
La enoxaparina profiláctica se administra por vía subcutánea
en una dosis de 30 mg dos veces al día o 40 mg una vez al día. La
dosis completa de enoxaparina es de 1 mg/kg por vía subcutánea
cada 12 horas. Esto corresponde a un nivel terapéutico de antifac-
tor Xa de 0.5-1 unidad/mL. Los pacientes seleccionados pueden
tratarse con enoxaparina 1.5 mg/kg una vez al día, con un nivel ob-
jetivo de antiXa de 1.5 unidades/mL.
La dosificación profiláctica de dalteparina es 5 000 unidades
por vía subcutánea una vez al día; la dosificación terapéutica es de
200 unidades/kg una vez al día para la enfermedad venosa o 120
unidades/kg cada 12 horas para el síndrome coronario agudo. La
heparina LMW debe usarse con precaución en pacientes con insu-
ficiencia renal o peso corporal superior a 150 kg. La medición del
nivel de antiXa es útil para guiar la dosificación en estos indivi-
duos.
La molécula de pentasacárido sintético fondaparinux se une
con avidez a la antitrombina con alta actividad específica, lo que re-
sulta en la inactivación eficiente del factor Xa. El fondaparinux tie-
ne una semivida larga de 15 horas, lo que permite la administra-
ción una vez al día por administración subcutánea. El fondaparinux
es eficaz en la prevención y el tratamiento del tromboembolismo
venoso y no parece tener una reacción cruzada con los anticuerpos
HIT patológicos en la mayoría de los individuos.
Reversión de la acción de la heparina
La acción anticoagulante excesiva de la heparina se trata mediante
la descontinuación del fármaco. Si se produce sangrado, está indi-
cada la administración de un antagonista específico como sulfato
de protamina. La protamina es un péptido altamente básico car-
gado positivamente que se combina con heparina cargada negati-
OH OH
CH2
O O O O O
Dicumarol
O
O
Fenindiona
FIGURA 34-5 Fórmulas estructurales de varios fármacos anticoagulantes orales y de vitamina K. El átomo de carbono de la
warfarina que se muestra en el asterisco es un centro asimétrico.
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vamente como un par de iones para formar un complejo estable
desprovisto de actividad anticoagulante. Por cada 100 unidades de
heparina que permanecen en el paciente, se administra 1 mg de sul-
fato de protamina por vía intravenosa; la tasa de infusión no debe
superar los 50 mg en ningún periodo de 10 minutos. Se debe evitar
el exceso de protamina; también tiene un efecto anticoagulante. La
neutralización de la heparina LMW por protamina es incompleta.
La experiencia limitada sugiere que se puede usar 1 mg de sulfato
de protamina para neutralizar parcialmente 1 mg de enoxaparina.
La protamina no revertirá la actividad del fondaparinux. El exceso
de danaparoid se puede eliminar mediante plasmaféresis.
WARFARINA Y OTROS
ANTICOAGULANTES CUMARINICOS
Química y farmacocinética
El uso clínico de los anticoagulantes de cumarina comenzó con el
descubrimiento de una sustancia anticoagulante formada en ensi-
laje de trébol dulce en mal estado, que causó enfermedad hemorrá-
gica en el ganado. A instancias de los agricultores locales, un quí-
mico de la Universidad de Wisconsin identificó el agente tóxico
como bisidroxicumarina. El dicumarol, un derivado sintetizado, y
sus congéneres, más notablemente warfarina (Wisconsin Alumni
Research Foundation, con “-arin” de cumarina añadida; figura 34-5),
se usaron inicialmente como rodenticidas. En la década de 1950, la
warfarina (bajo el nombre de marca coumadin) se introdujo como
un agente antitrombótico en humanos. La warfarina es uno de los
medicamentos recetados con más frecuencia.
La warfarina generalmente se administra como la sal de sodio y
tiene una biodisponibilidad oral de 100%. Más de 99% de warfari-
na racémica se une a la albúmina plasmática, lo que puede contri-
buir a su pequeño volumen de distribución (el espacio de albúmi-
na), su larga semivida en plasma (36 horas) y la falta de excreción
urinaria de fármaco inalterado. La warfarina utilizada clínicamen-
te es una mezcla racémica compuesta por cantidades iguales de dos
CH2 CO CH3
ONa
CH
*
O
Warfarina sódica
O
CH3
CH3
CH2 CH C C16H33
O
Fitonadiona (vitamina K1)
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CAPÍTULO 34 Fármacos utilizados en los trastornos de la coagulación    615
enantiomorfos. La S-warfarina levogiratoria es cuatro veces más
potente que la R-warfarina dextrogiratoria. Esta observación es útil
para comprender la naturaleza estereoselectiva de varias interac-
ciones medicamentosas que implican warfarina.
Mecanismo de acción
Los anticoagulantes de la cumarina bloquean la γ-carboxilación de
varios residuos de glutamato en la protrombina y los factores VII,
IX y X, así como las proteínas anticoagulantes endógenas C y S (fi-
gura 34-2, cuadro 34-1). El bloqueo da como resultado moléculas
de coagulación incompletas que son biológicamente inactivas. La
reacción de carboxilación de la proteína se acopla a la oxidación de
la vitamina K. La vitamina debe reducirse para reactivarla. La war-
farina evita que el metabolismo reductor del epóxido de vitamina
K inactivo vuelva a su forma activa de hidroquinona (figura 34-6).
El cambio mutacional del gen de la enzima responsable, la vitami-
na K epóxido reductasa (VKORC1, vitamin K epoxide reductase),
puede dar lugar a la resistencia genética a la warfarina en humanos
y roedores.
Hay un retraso de 8 a 12 horas en la acción de la warfarina. Su
efecto anticoagulante es el resultado de un equilibrio entre la sínte-
sis parcialmente inhibida y la degradación inalterada de los cuatro
factores de coagulación dependientes de la vitamina K. La inhibi-
ción resultante de la coagulación depende de su semivida de degra-
dación en la circulación. Estas semividas son de 6, 24, 40 y 60 ho-
ras para los factores VII, IX, X y II, respectivamente. Es importante
destacar que la proteína C tiene una semivida corta similar al fac-
– –
COO OOC COO–
CH2 CH
CH2 CH2
Descarboxy- Protrombina
protrombina
CO2
Carboxilasa
OH O2 O cación de warfarina; sin embargo, los algoritmos que incorporan
CH3 CH3
O tres grandes ensayos aleatorios que examinaron este tema (véase
R R
OH O
KH2 KO
Warfarina
FIGURA 34-6 Ciclo de la vitamina K: interconversiones
metabólicas vinculadas con la síntesis de los factores de
coagulación dependientes de esta vitamina. La vitamina K1 o K2
se activa por reducción a la forma de hidroquinona (KH2,
hydroquinone form). La oxidación paso a paso al epóxido de
vitamina K (KO, K epoxide) está acoplada a la carboxilación de
protrombina por la enzima carboxilasa. La reactivación del
epóxido de vitamina K es el paso sensible a warfarina (warfarin).
La R en la molécula de vitamina K representa una cadena lateral
fitil de 20 carbonos en vitamina K1 y una cadena lateral de
poliprenilo de 30 a 65 carbonos en vitamina K2.
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tor VIIa. Por tanto, el efecto inmediato de la warfarina es agotar el
factor VII procoagulante y la proteína C anticoagulante, que para-
dójicamente pueden crear un estado de hipercoagulabilidad transi-
toria debido a la actividad residual de los procoagulantes de semi-
vida más larga frente al agotamiento de la proteína C (véase a
continuación). Por esta razón, en pacientes con estados de hiper-
coagulabilidad activa, como DVT o EP agudas, la heparina UFH o
LMW siempre se usa para lograr la anticoagulación inmediata has-
ta que se logre una reducción adecuada inducida por warfarina de
los factores de coagulación procoagulante. La duración de esta te-
rapia solapada es generalmente de 5-7 días.
Toxicidad
La warfarina atraviesa la placenta con facilidad y puede causar un
trastorno hemorrágico en el feto. Además, las proteínas fetales con
residuos de γ-carboxiglutamato encontrados en hueso y sangre
pueden verse afectadas por la warfarina; el medicamento puede
causar un grave defecto congénito caracterizado por la formación
anormal de hueso. Por tanto, la warfarina nunca se debe adminis-
trar durante el embarazo. La necrosis cutánea con actividad redu-
cida de la proteína C a veces ocurre durante las primeras semanas
de tratamiento en pacientes que han heredado la deficiencia de
proteína C. En raras ocasiones, el mismo proceso provoca un fran-
co infarto de la mama, los tejidos grasos, el intestino y las extremi-
dades. La lesión patológica asociada con el infarto hemorrágico es
la trombosis venosa, consistente con un estado de hipercoagulabi-
lidad debido al agotamiento de la proteína C inducida por la warfa-
rina.
Administración y dosificación
El tratamiento con warfarina debe iniciarse con dosis estándar de
5-10 mg. El ajuste inicial del tiempo de protrombina toma alrede-
dor de 1 semana, lo que generalmente resulta en una dosis de man-
tenimiento de 5-7 mg/d. El tiempo de protrombina (PT, prothrom-
bin time) se debe aumentar a un nivel que represente una reducción
de la actividad de protrombina al 25% de lo normal y se mantenga
allí para la terapia a largo plazo. Cuando la actividad es inferior al
20%, la dosis de warfarina debe reducirse u omitirse hasta que la
actividad se eleve por encima de 20%. Los polimorfismos heredados
en 2CYP2C9 y VKORC1 tienen efectos significativos sobre la dosifi-
información genómica para predecir la dosis inicial de warfarina
no fueron mejores que los algoritmos clínicos estándar en dos de
capítulo 5).
El rango terapéutico para la terapia anticoagulante oral se defi-
ne en términos de una relación internacional normalizada (INR, in-
ternational normalized ratio). El INR es la relación de tiempo de pro-
trombina (tiempo de protrombina del paciente/media del tiempo
de protrombina normal para el laboratorio)ISI, donde el exponente
ISI se refiere al índice de sensibilidad internacional y depende de
los reactivos e instrumentos específicos utilizados para la determi-
nación. El ISI sirve para relacionar los tiempos de protrombina me-
didos con una tromboplastina estándar de referencia de la Organi-
zación Mundial de la Salud; por tanto, los tiempos de protrombina
realizados en diferentes instrumentos adecuadamente calibrados
con una variedad de reactivos de tromboplastina deberían dar los
mismos resultados de INR para una muestra dada. Para la mayoría
de las combinaciones de reactivos e instrumentos en uso actual, el
ISI es cercano a 1, lo que hace que el INR sea aproximadamente la
relación entre el tiempo de protrombina del paciente y el tiempo
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616    SECCIÓN VI Fármacos utilizados para tratar enfermedades de la sangre, inflamatorias y gota

medio normal de protrombina. El INR recomendado para la profi- námicos (cuadro 34-2). Los mecanismos farmacocinéticos para la
laxis y el tratamiento de la enfermedad trombótica es 2-3. Los pa- interacción de medicamentos con warfarina implican principal-
cientes con algunos tipos de válvulas cardiacas artificiales (p. ej., mente la inducción de la enzima CYP2C9 del citocromo P450, la
disco inclinado) u otras afecciones médicas que aumentan el riesgo inhibición enzimática y la reducción de la unión a proteínas plas-
trombótico tienen un rango recomendado de 2.5-3.5. Mientras que máticas. Los mecanismos farmacodinámicos para las interacciones
un INR prolongado se usa ampliamente como una indicación de la con warfarina son sinergismo (alteración de la hemostasia, síntesis
integridad del sistema de coagulación en la enfermedad hepática y reducida del factor de coagulación, como en la enfermedad hepáti-
otros trastornos, se ha validado sólo en pacientes en estado estacio- ca), antagonismo competitivo (vitamina K) y un circuito de control
nario con terapia de warfarina crónica. fisiológico alterado para la vitamina K (resistencia hereditaria a los
Ocasionalmente, los pacientes muestran resistencia a la warfa- anticoagulantes orales).
rina, definida como la progresión o la recurrencia de un evento Las interacciones más graves con warfarina son aquellas que au-
trombótico en el rango terapéutico. Estas personas pueden tener mentan el efecto anticoagulante y el riesgo de hemorragia. La más
su objetivo de INR elevado (que se acompaña de un aumento en el peligrosa de estas interacciones son las interacciones farmacociné-
riesgo de hemorragia) o cambiarse a una forma alternativa de anti- ticas con las pirazolonas en su mayoría obsoletas, fenilbutazona y
coagulación (p. ej., inyecciones diarias de heparina LMW o uno de sulfinpirazona. Estos medicamentos no sólo aumentan la hipopro-
los anticoagulantes orales más nuevos). La resistencia a la warfari- trombinemia, sino que también inhiben la función plaquetaria y
na se observa con mayor frecuencia en pacientes con cánceres pueden inducir la enfermedad de úlcera péptica (véase capítulo 36).
avanzados, generalmente de origen gastrointestinal (síndrome de Los mecanismos para su interacción hipoprotrombinémica son una
Trousseau). La heparina LMW es superior a la warfarina en la pre- inhibición estereoselectiva de la transformación metabólica oxidati-
vención del tromboembolismo venoso recurrente en pacientes con va de S-warfarina (el isómero más potente) y el desplazamiento
cáncer. de warfarina unida a albúmina, aumentando la fracción. Por esta y
otras razones, ni la fenilbutazona ni la sulfinpirazona son de uso co-
Interacciones medicamentosas mún en Estados Unidos. El metronidazol, el fluconazol y el trimeto-
Los anticoagulantes cumarínicos a menudo interactúan con otras prim-sulfametoxazol también inhiben estereoselectivamente la
drogas y con estados de enfermedad. Estas interacciones se pue- transformación metabólica de la S-warfarina, mientras que la amio-
den dividir ampliamente en efectos farmacocinéticos y farmacodi- darona, el disulfiram y la cimetidina inhiben el metabolismo de am-
bos enantiomorfos de la warfarina (véase capítulo 4). La aspirina, la
enfermedad hepática y el hipertiroidismo aumentan los efectos de
CUADRO 34-2 Farmacocinética y farmacodinámica de la warfarina: la aspirina por su efecto sobre la función plaquetaria y
los medicamentos y las interacciones los dos últimos al aumentar la tasa de renovación de los factores de
corporales con anticoagulantes orales coagulación. Las cefalosporinas de tercera generación eliminan las
bacterias en el tracto intestinal que producen vitamina K y, como la
Aumento del tiempo de Disminución del tiempo de warfarina, también inhiben directamente la epóxido reductasa de
protrombina protrombina la vitamina K.
Los barbitúricos y la rifampicina causan una marcada disminu-
Farmacocinética Farmacocinética
ción del efecto anticoagulante por inducción de las enzimas hepáti-
Amiodarona Barbitúricos cas que transforman la warfarina racémica. La colestiramina se une
Cimetidina Colestiramina a la warfarina en el intestino y reduce su absorción y biodisponibi-
lidad.
Disulfiram Rifampina Las reducciones farmacodinámicas del efecto anticoagulante
Fluconazol1 ocurren con una mayor ingesta de vitamina K (aumento de la sín-
Metronidazol1 tesis de factores de coagulación), los diuréticos clortalidona y espi-
ronolactona (concentración de factor de coagulación), resistencia
Fenilbutazona1
hereditaria (mutación de moléculas del ciclo de reactivación de vi-
Sulfinpirazona1 tamina K) e hipotiroidismo (disminución del índice de rotación de
Trimetoprim-sulfametoxazol los factores de la coagulación).
Los medicamentos que no tienen un efecto significativo en la te-
Farmacodinámica Farmacodinámica rapia anticoagulante incluyen etanol, fenotiazinas, benzodiacepi-
Drogas Drogas nas, acetaminofeno, opioides, indometacina y la mayoría de los an-
tibióticos.
Aspirina (dosis altas) Diuréticos
Cefalosporinas, tercera gene- Vitamina K Reversión de la acción de la warfarina
ración
El efecto anticoagulante excesivo y la hemorragia por warfarina
Heparina, argatrobán, dabiga- pueden revertirse al suspender el medicamento y administrar
trán, rivaroxabán, apixabán vitamina K1 oral o parenteral (fitonadiona), plasma fresco con-
Factores corporales Factores corporales gelado, concentrados de complejo de protrombina y factor VIIa
Enfermedad hepática Resistencia hereditaria recombinante (rFVIIa, recombinant factor VIIa). Se encuentra dis-
ponible un concentrado de cuatro factores que contiene los facto-
Hipertiroidismo Hipotiroidismo
res II, VII, IX y X (concentrado de complejo de protrombina [hu-
1
Inhibe de forma estereoselectiva el metabolismo oxidativo del enantiomorfo de mano]; Kcentra) (4F PCC). La desaparición del efecto excesivo no
S-warfarina de la warfarina racémica. se correlaciona con las concentraciones plasmáticas de warfarina,

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CAPÍTULO 34 Fármacos utilizados en los trastornos de la coagulación    617
sino más bien con el restablecimiento de la actividad normal de
los factores de coagulación. Un exceso modesto de efecto anticoa-
gulante sin hemorragia puede requerir nada más que el cese del
fármaco. El efecto de la warfarina se puede revertir rápidamente
en el contexto de una hemorragia grave con la administración
de complejo de protrombina o rFVIIa junto con vitamina K intra-
venosa. Es importante tener en cuenta que, debido a la prolonga-
da semivida de la warfarina, una sola dosis de vitamina K rFVIIa
puede no ser suficiente.
INHIBIDORES DEL FACTOR ORAL
DIRECTO Xa
Los inhibidores orales de Xa, que incluyen rivaroxabán, apixabán
y edoxabán, representan una nueva clase de fármacos anticoagu-
lantes orales que no requieren monitorización. Junto con los inhi-
bidores de trombina directos orales (discutidos a continuación), es-
ta nueva clase de fármacos anticoagulantes orales directos (DOAC,
direct oral anticoagulant) está teniendo un gran impacto en la farma-
coterapia antitrombótica.
Farmacología
El rivaroxabán, apixabán y edoxabán inhiben el factor Xa, en la ru-
ta común final de la coagulación (véase la figura 34-2). Estos medi-
camentos se administran en dosis fijas y no requieren monitoreo.
Tienen un inicio de acción rápido y semividas más cortas que la
warfarina.
El rivaroxabán tiene una alta biodisponibilidad oral cuando se
toma con los alimentos. Después de una dosis oral, el nivel plasmá-
tico máximo se alcanza en 2-4 horas; el medicamento está extensa-
mente unido a proteínas. Es un sustrato para el sistema del citocro-
mo P450 y el transportador de la P-glucoproteína. Los fármacos
que inhiben tanto al CYP3A4 como a la glucoproteína P (p. ej., ke-
toconazol) dan como resultado un efecto de rivaroxabán aumenta-
do. Un tercio del fármaco se excreta inalterado en la orina y el res-
to se metaboliza y excreta en la orina y las heces. La semivida del
medicamento es de 5-9 horas en pacientes de 20-45 años y aumen-
ta en los ancianos y en aquellos con insuficiencia renal o función
hepática.
El apixabán tiene una biodisponibilidad oral de 50% y una ab-
sorción prolongada, lo que da como resultado una semivida de 12
horas con una dosificación repetida. El medicamento es un sustra-
to del sistema del citocromo P450 y la glucoproteína P, y se excreta
en la orina y las heces. Al igual que con rivaroxabán, los medica-
mentos inhiben tanto la CYP3A4 como la glucoproteína P, así co-
mo la alteración de la función renal o hepática, dan como resulta-
do un aumento del efecto del fármaco.
El edoxabán es un inhibidor de Xa, una vez al día, con una bio-
disponibilidad oral de 62%. Las concentraciones pico del medica-
mento ocurren 1-2 horas después de la dosis y no son afectadas por
los alimentos. La semivida del medicamento es de 10 a 14 horas. El
edoxabán no induce las enzimas CYP450. No se requiere reduc-
ción de la dosis con el uso concurrente de inhibidores de la P-glu-
coproteína. El edoxabán se excreta principalmente sin cambios en
la orina.
Administración y dosificación
El rivaroxabán está aprobado para la prevención del accidente ce-
rebrovascular embólico en pacientes con fibrilación auricular sin
cardiopatía valvular, prevención de tromboembolismo venoso lue-
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go de una cirugía de cadera o rodilla y tratamiento de la enferme-
dad tromboembólica venosa (VTE, venous thromboembolic disease).
La dosis profiláctica es de 10 mg por vía oral por día durante 35
días para el reemplazo de cadera o 12 días para el reemplazo de ro-
dilla. Para el tratamiento de DVT/PE la dosificación es de 15 mg
dos veces al día durante 3 semanas seguido de 20 mg/d. Depen-
diendo de la presentación clínica y los factores de riesgo, los pa-
cientes con VTE son tratados por 3-6 meses; el rivaroxabán también
está aprobado para la terapia prolongada en pacientes selecciona-
dos para reducir el riesgo de recurrencia a la dosis de tratamiento.
El apixabán está aprobado para la prevención del accidente cere-
brovascular en la fibrilación auricular no valvular, para la preven-
ción de VTE después de una cirugía de cadera o rodilla, y para el
tratamiento y la prevención a largo plazo de VTE. La dosificación
para la fibrilación auricular es de 5 mg dos veces al día; la dosis de
VTE es de 10 mg dos veces al día durante la primera semana, segui-
da de 5 mg dos veces al día. La dosis profiláctica para la prevención
de VTE luego de una cirugía de cadera o rodilla o la prevención a
largo plazo de VTE después del tratamiento inicial es de 2.5 mg dos
veces al día. La duración recomendada de la terapia en reemplazo
de cadera y rodilla es la misma que para el rivaroxabán. El edoxa-
bán está aprobado para la prevención del accidente cerebrovascu-
lar en la fibrilación auricular no valvular y para tratar la VTE des-
pués del tratamiento con heparina o LMWH durante 5-10 días. La
dosis para la fibrilación auricular y el tratamiento de VTE es de 60
mg una vez al día. Para pacientes con depuración de creatinina de
15-50 mL/min o aquellos que toman inhibidores de glucoproteína
P concomitantes, la dosis es de 30 mg una vez al día. El edoxabán
está contraindicado en pacientes con fibrilación auricular y depu-
ración de creatinina >95 mL/min, debido a la mayor tasa de acci-
dente cerebrovascular isquémico en este grupo en comparación
con los pacientes que toman warfarina.
Evaluación y reversión del efecto
del fármaco antiXa
La medición del efecto del fármaco antiXa no es necesaria en la ma-
yoría de las situaciones, pero puede realizarse mediante ensayos
antiXa calibrados para el fármaco en cuestión. El andexanet alfa es
una molécula del factor Xa “señuelo” sin actividad procoagulante
que compite por la unión a fármacos antiXa. En ensayos clínicos con
apixabán y rivaroxabán, el andexanet administrado por infusión
intravenosa dio como resultado una disminución rápida del efecto
antiXa. Los anticuerpos no neutralizantes ocurrieron en 17% de los
tratados; el efecto de estos anticuerpos con la reexposición de dro-
gas no se conoce. Según los datos disponibles, es probable que el
andexanet sea el primer antídoto aprobado para su uso en pacien-
tes tratados con agentes antiXa que requieren una reversión rápida
para cirugía o hemorragia no controlada.
INHIBIDORES DIRECTOS
DE LA TROMBINA
Los inhibidores directos de la trombina (DTIs, direct thrombin inhi-
bitors) ejercen su efecto anticoagulante uniéndose directamente al
sitio activo de la trombina, inhibiendo así los efectos posteriores de
ésta. Esto contrasta con los inhibidores indirectos de la trombina,
como la heparina y la heparina LMW (véase más arriba), que ac-
túan a través de la antitrombina. La hirudina y la bivalirudina son
DTI bivalentes grandes que se unen en el sitio catalítico o activo de
la trombina, así como en un sitio de reconocimiento del sustrato. El
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618    SECCIÓN VI Fármacos utilizados para tratar enfermedades de la sangre, inflamatorias y gota
argatrobán y melagatrán son moléculas pequeñas que se unen só-
lo en el sitio activo de la trombina.
INHIBIDORES PARENTERALES DIRECTOS
DE LA TROMBINA
Las sanguijuelas se han usado para sangrías desde la época de Hi-
pócrates. En fecha reciente, los cirujanos han utilizado sanguijue-
las medicinales (Hirudo medicinalis) para prevenir la trombosis en
los vasos finos de los dedos reajustados. La hirudina es un inhibi-
dor específico e irreversible de la trombina de la saliva de la san-
guijuela que durante un tiempo estuvo disponible en forma re-
combinante como la lepirudina. Su acción es independiente de la
antitrombina, lo que significa que puede alcanzar e inactivar la trom-
bina unida a la fibrina en los trombos. La lepirudina tiene poco
efecto sobre las plaquetas o el tiempo de sangrado. Al igual que la
heparina, debe administrarse por vía parenteral y se controla me-
diante aPTT. La Administración de Alimentos y Medicamentos de
Estados Unidos (FDA, U.S. Food and Drug Administration) aprobó la
lepirudina para su uso en pacientes con trombosis relacionada con
la trombocitopenia inducida por heparina (HIT, heparin-induced
thrombocytopenia). La lepirudina se excreta por el riñón y debe
usarse con gran precaución en pacientes con insuficiencia renal ya
que no existe antídoto. Hasta e 40% de los pacientes que reciben in-
fusiones a largo plazo desarrollan un anticuerpo dirigido contra el
complejo trombina-lepirudina. Estos complejos antígeno-anticuer-
po no son eliminados por el riñón y pueden dar como resultado un
efecto anticoagulante mejorado. Algunos pacientes reexpuestos al
medicamento desarrollaron reacciones anafilácticas potencialmen-
te mortales. La producción de lepirudina fue descontinuada por el
fabricante en 2012.
La bivalirudina, otro inhibidor bivalente de la trombina, se ad-
ministra por vía intravenosa, con un comienzo y una compensa-
ción de la acción rápidos. El medicamento tiene una semivida
corta con una depuración renal que es 20% y el resto metabólico.
La bivalirudina también inhibe la activación plaquetaria y ha sido
aprobada por la FDA para uso en angioplastia coronaria percutá-
nea.
El argatrobán es un inhibidor de trombina de molécula peque-
ña que está aprobado por la FDA para uso en pacientes con HIT
con o sin trombosis y angioplastia coronaria en pacientes con HIT.
También tiene una semivida corta, se administra por infusión in-
travenosa continua y se controla mediante aPTT. Su depuración no
se ve afectada por la enfermedad renal, pero depende de la función
hepática; se requiere reducción de dosis en pacientes con enferme-
dad hepática. Los pacientes con argatrobán demostrarán INR ele-
vados, lo que dificulta la transición a warfarina (es decir, el INR re-
flejará las contribuciones tanto de warfarina como de argatrobán).
(El INR se trata en detalle en la sección sobre “administración de
warfarina”). El fabricante proporciona un nomograma para ayudar
en esta transición.
INHIBIDOR ORAL DIRECTO DE LA TROMBINA
Las ventajas de la inhibición oral directa de la trombina incluyen la
farmacocinética y la biodisponibilidad predecibles, que permiten
la dosificación fija y la respuesta anticoagulante previsible y hacen
que la monitorización rutinaria de la coagulación sea innecesaria.
De forma similar a los fármacos antiXa orales directos descritos an-
teriormente, el rápido inicio y el desplazamiento de la acción de es-
tos agentes permiten una anticoagulación inmediata.
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El mesilato de etexilato de dabigatrán es el único inhibidor di-
recto de la trombina aprobado por la FDA. El dabigatrán está apro-
bado para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular y embolia
sistémica con fibrilación auricular no valvular, tratamiento de VTE
después de 5-7 días de tratamiento con heparina inicial o LMWH,
reducción del riesgo de VTE recurrente y profilaxis de VTE des-
pués de una cirugía de reemplazo de cadera o rodilla.
Farmacología
El dabigatrán y sus metabolitos son inhibidores directos de la trom-
bina. Después de la administración oral, el mesilato de etexilato de
dabigatrán se convierte en dabigatrán. La biodisponibilidad oral es
de 3-7% en voluntarios normales. El fármaco es un sustrato para la
bomba de salida de glucoproteína P; los inhibidores de la P-gluco-
proteína como el ketoconazol deben evitarse en pacientes con in-
suficiencia renal. La semivida del medicamento en voluntarios nor-
males es de 12-17 horas. El deterioro renal resulta en la eliminación
prolongada del medicamento.
Administración y dosificación
Para la prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sisté-
mica en la fibrilación auricular no valvular, la dosis es de 150 mg
dos veces al día en pacientes con depuración de creatinina superior
a 30 mL/min. Para una depuración de creatinina disminuida de 15-
30 mL/min, la dosis es de 75 mg dos veces al día. No se requiere
monitoreo.
Evaluación y reversión del efecto antitrómbico
del fármaco
Como con cualquier fármaco anticoagulante, la toxicidad primaria
de dabigatrán es la hemorragia. El dabigatrán prolongará el PTT, el
tiempo de trombina y el tiempo de coagulación de la ecarina, que
puede usarse para estimar el efecto del fármaco si es necesario. El
tiempo de coagulación de la ecarina (ECT, ecarin clotting time) es
otra prueba de coagulación basada en el uso de una proteína aisla-
da del veneno de la víbora. El idarucizumab es un fragmento Fab
de anticuerpo monoclonal humanizado que se une al dabigatrán y
revierte el efecto anticoagulante. El medicamento está aprobado
para su uso en situaciones que requieren cirugía de emergencia o
hemorragia que pone en peligro la vida. La dosis recomendada es
de 5 g por vía intravenosa. Si el sangrado vuelve a ocurrir, se pue-
de administrar una segunda dosis. La droga es excretada principal-
mente por los riñones. La semivida en pacientes con función renal
normal es de aproximadamente 1 hora.
Resumen de los medicamentos anticoagulantes
orales directos
Los fármacos anticoagulantes orales directos han demostrado con-
sistentemente una eficacia antitrombótica equivalente y menores
tasas de hemorragia en comparación con el tratamiento tradicional
con warfarina. Además, estos medicamentos ofrecen las ventajas
de un efecto terapéutico rápido, sin necesidad de monitorización y
menos interacciones medicamentosas en comparación con la war-
farina, que tiene una ventana terapéutica estrecha, se ve afectada
por la dieta y muchos fármacos, y requiere monitorización para la
optimización de la dosificación. Sin embargo, la corta semivida de
los anticoagulantes más nuevos tiene la consecuencia importante
de que el incumplimiento del paciente rápidamente conducirá a la
pérdida del efecto anticoagulante y al riesgo de tromboembolismo.
Dada la conveniencia de la dosificación oral una o dos veces al día,
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CAPÍTULO 34 Fármacos utilizados en los trastornos de la coagulación    619
Fármacos trombolíticos para el infarto agudo de miocardio
El cambio de paradigma en 1980 sobre la causalidad del infarto
agudo de miocardio a la oclusión coronaria aguda por un trombo
creó el fundamento para la terapia trombolítica de esta enferme-
dad letal común. En ese momento, y por primera vez, se descubrió
que la terapia trombolítica intravenosa para el infarto agudo de
miocardio, en el Ensayo del Grupo de Estudio Cooperativo Euro-
peo reducía la mortalidad. Los estudios posteriores, con miles de
pacientes en cada ensayo, proporcionaron suficiente poder esta-
dístico para que la reducción de 20% en la mortalidad se conside-
rara estadísticamente significativa. Aunque el estándar de atención
en áreas con instalaciones adecuadas y experiencia en la interven-
ción coronaria percutánea (PCI, percutaneous coronary interven-
tion) ahora favorece el cateterismo y la colocación de un estent, la
terapia trombolítica sigue siendo muy importante cuando la PCI no
está disponible.
la falta de un requisito de monitorización, y menos interacciones
medicamentosas y dietéticas documentadas hasta el momento,
los nuevos anticoagulantes orales directos representan un avance
significativo en la prevención y el tratamiento de la enfermedad
trombótica.
◼ FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LAS
DROGAS FIBRINOLÍTICAS
Los fármacos fibrinolíticos lisan rápidamente los trombos catali-
zando la formación de la serina proteasa plasmina a partir de su
precursor zimógeno, plasminógeno (figura 34-3). Estos medica-
mentos crean un estado lítico generalizado cuando se administran
por vía intravenosa. Por tanto, los trombos hemostáticos protecto-
res como los tromboembolismos blancos se degradan. El recuadro:
“Fármacos trombolíticos para el infarto agudo de miocardio”, des-
cribe el uso de estos medicamentos en una aplicación principal.
Farmacología
La estreptocinasa es una proteína (pero no una enzima en sí mis-
ma) sintetizada por estreptococos que se combina con el proactiva-
dor de plasminógeno. Este complejo enzimático cataliza la conver-
sión de plasminógeno inactivo en plasmina activa. La urocinasa es
una enzima humana sintetizada por el riñón que convierte direc-
tamente el plasminógeno en plasmina activa. La plasmina en sí
misma no se puede usar porque los inhibidores naturales (anti-
plasmina) en el plasma previenen sus efectos. Sin embargo, la au-
sencia de inhibidores para la urocinasa y el complejo estreptoci-
nasa-proactivador permite su uso clínico. La plasmina formada
dentro de un trombo por estos activadores está protegida de las
antiplasminas plasmáticas; esto le permite lisar el trombo desde
dentro.
El plasminógeno también se puede activar endógenamente por
activadores del plasminógeno tisular (t-Pas, tissue plasminogen ac-
tivators). Estos activadores preferentemente activan el plasminó-
geno unido a la fibrina, lo que (en teoría) limita la fibrinólisis al
trombo formado y evita la activación sistémica. El t-PA humano re-
combinante se fabrica como alteplasa. La reteplasa es otro t-PA hu-
mano recombinante del que se han eliminado varias secuencias de
aminoácidos. La tenecteplasa es una forma mutante de t-PA que
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La selección adecuada de pacientes para la terapia trombolí-
tica es fundamental. El diagnóstico de infarto agudo de miocardio
se realiza clínicamente y se confirma por electrocardiografía. Los
pacientes con elevación del segmento ST y bloqueo de rama del
paquete en la electrocardiografía tienen los mejores resultados.
Todos los ensayos hasta la fecha muestran el mayor beneficio pa-
ra la terapia trombolítica cuando se administra temprano, dentro
de las 6 horas posteriores al inicio sintomático del infarto agudo
de miocardio.
Los fármacos trombolíticos reducen la mortalidad del infarto
agudo de miocardio. El uso temprano y apropiado de cualquier
fármaco trombolítico probablemente trasciende las posibles ven-
tajas de un medicamento en particular.
tiene una semivida más larga, y se puede administrar como un bo-
lo intravenoso. La reteplasa y la tenecteplasa son tan efectivas co-
mo la alteplasa y tienen esquemas de dosificación más simples de-
bido a sus semividas más largas.
Indicaciones y dosis
La administración de fármacos fibrinolíticos por vía intravenosa es-
tá indicada en casos de embolia pulmonar con inestabilidad hemo-
dinámica, trombosis venosa profunda grave como el síndrome de
la vena cava superior y tromboflebitis ascendente de la vena iliofe-
moral con edema severo de las extremidades inferiores. Estos me-
dicamentos también se administran intraarterialmente, en especial
para la enfermedad vascular periférica.
La terapia trombolítica en el tratamiento del infarto agudo de
miocardio requiere una cuidadosa selección del paciente, el uso
de un agente trombolítico específico y el beneficio de la terapia ad-
yuvante. La estreptocinasa se administra por infusión intravenosa
de una dosis de carga de 250 000 unidades, seguida de 100 000
unidades/h durante 24-72 horas. Los pacientes con anticuerpos an-
tiestreptococos pueden desarrollar fiebre, reacciones alérgicas y re-
sistencia terapéutica. La urocinasa requiere una dosis de carga de
300 000 unidades administradas durante 10 minutos y una dosis
de mantenimiento de 300 000 unidades/h durante 12 horas. La al-
teplasa (t-PA) se administra como un bolo de 15 mg seguido de 0.75
mg/kg (hasta 50 mg) durante 30 minutos y luego 0.5 mg/kg (hasta
35 mg) durante 60 minutos. La reteplasa se administra en dos in-
yecciones en bolo de 10 unidades y la segunda se administra 30 mi-
nutos después de la primera inyección.
La tenecteplasa se administra en forma de un único bolo intra-
venoso que varía de 30 a 50 mg dependiendo del peso corporal. El
t-PA recombinante también ha sido aprobado para su uso en el ac-
cidente cerebrovascular isquémico agudo dentro de las 3 horas del
inicio de los síntomas. En pacientes sin infarto hemorrágico u otras
contraindicaciones, se ha demostrado que este tratamiento propor-
ciona mejores resultados en varios ensayos clínicos aleatorizados.
La dosis recomendada es de 0.9 mg/kg, que no debe superar los 90
mg, con un 10% administrado en bolo y el resto durante una infu-
sión de 1 hora. La estreptocinasa se ha asociado con un mayor ries-
go de hemorragia en el accidente cerebrovascular isquémico agudo
cuando se administra a una dosis de 1.5 millones de unidades, y su
uso no se recomienda en este contexto.
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620    SECCIÓN VI Fármacos utilizados para tratar enfermedades de la sangre, inflamatorias y gota
◼ FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LOS
AGENTES ANTIPLÁCTICOS
La función plaquetaria está regulada por tres categorías de sustan-
cias. El primer grupo consiste en agentes generados fuera de la
plaqueta que interactúan con los receptores de la membrana pla-
quetaria, por ejemplo, catecolaminas, colágeno, trombina y pros-
taciclina. La segunda categoría contiene agentes generados dentro
de las plaquetas que interactúan con receptores de membrana, por
ejemplo, ADP, prostaglandina D2, prostaglandina E2 y serotonina.
Un tercer grupo comprende agentes generados dentro de la pla-
queta que actúan dentro de la plaqueta, por ejemplo, endoperóxi-
dos de prostaglandina y tromboxano A2, los nucleótidos cíclicos
monofosfato de adenosina (cAMP, cyclic adenoside monophosphate)
y monofosfato de guanosina (cGMP, cyclic guanosine monophospha-
te), y ion calcio. De esta lista de agentes, se han identificado varios
objetivos para los fármacos inhibidores de plaquetas (figura 34-1):
inhibición de la síntesis de prostaglandinas (aspirina), inhibición
de la agregación plaquetaria inducida por ADP (clopidogrel, pra-
sugrel, ticlopidina) y bloqueo de la glucoproteína IIb/IIIa (GP IIb/
IIIa) receptores en plaquetas (abciximab, tirofibán y eptifibatida).
El dipiridamol y el cilostazol son fármacos antiplaquetarios adicio-
nales.
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
La prostaglandina tromboxano A2 es un producto de araquidonato
que causa que las plaquetas cambien de forma, liberen sus gránu-
los y se agreguen (véase capítulo 18). Los fármacos que antagoni-
zan esta vía interfieren con la agregación plaquetaria in vitro y pro-
longan el tiempo de hemorragia in vivo. La aspirina es el prototipo
de esta clase de drogas.
Como se describe en el capítulo 18, la aspirina inhibe la síntesis
de tromboxano A2 por acetilación irreversible de la enzima ci-
clooxigenasa. Otros salicilatos y fármacos antiinflamatorios no es-
teroideos también inhiben la ciclooxigenasa, pero tienen una
duración más corta de la acción inhibidora porque no pueden ace-
tilar a la ciclooxigenasa; es decir, su acción es reversible.
En 2014, luego de una revisión de los datos disponibles, la FDA
revirtió el rumbo y concluyó que la aspirina para la profilaxis pri-
maria (pacientes sin antecedentes de infarto de miocardio o acci-
dente cerebrovascular) no estaba respaldada por los datos dispo-
nibles, pero conllevaba un riesgo hemorrágico significativo. En
contraste, el metaanálisis de muchos ensayos publicados de la aspi-
rina y otros agentes antiplaquetarios ha demostrado la utilidad del
ácido acetilsalicílico en la prevención secundaria de eventos vascu-
lares en pacientes con antecedentes de este tipo de eventos.
TIENOPIRIDINAS: TICLOPIDINA, CLOPIDOGREL
Y PRASUGREL
La ticlopidina, el clopidogrel y el prasugrel reducen la agregación
plaquetaria al inhibir la vía ADP de las plaquetas. Estos medica-
mentos bloquean irreversiblemente el receptor ADP P2Y12 en las
plaquetas. A diferencia de la aspirina, estos medicamentos no tie-
nen efecto sobre el metabolismo de las prostaglandinas. El uso de
ticlopidina, clopidogrel o prasugrel para prevenir la trombosis aho-
ra se considera una práctica estándar en pacientes sometidos a la
colocación de un estent coronario. Como las indicaciones y los
efectos adversos de estos medicamentos son diferentes, se conside-
rarán individualmente.
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La ticlopidina está aprobada para la prevención del accidente
cerebrovascular en pacientes con antecedentes de ataque isquémi-
co transitorio (TIA, transient ischemic attack) o accidente cerebrovas-
cular trombótico, y en combinación con la aspirina para la preven-
ción de la trombosis del estent coronario. Los efectos adversos de
la ticlopidina incluyen náuseas, dispepsia y diarrea en hasta 20%
de los pacientes, hemorragia en 5% y, lo que es más grave, leucope-
nia en 1%. La leucopenia se detecta mediante un control regular
del conteo de glóbulos blancos durante los primeros 3 meses de
tratamiento. El desarrollo de púrpura trombocitopénica trombóti-
ca también se ha asociado con la ingestión de ticlopidina. La dosis
de ticlopidina es de 250 mg dos veces al día por vía oral. Debido al
importante perfil de efectos secundarios, el uso de ticlopidina para
la prevención del accidente cerebrovascular debe restringirse a
aquellos que no toleran la terapia con aspirina o la han suspendido.
Las dosis de ticlopidina inferiores a 500 mg/d pueden ser eficaces
con menos efectos adversos.
El clopidogrel está aprobado para pacientes con angina inesta-
ble o infarto agudo de miocardio sin elevación del ST (NSTEMI,
non-ST-elevation acute myocardial infarction) en combinación con la
aspirina; para pacientes con infarto de miocardio con elevación del
ST (STEMI, ST-elevation acute myocardial infarction); o infarto de
miocardio reciente, accidente cerebrovascular o enfermedad arte-
rial periférica establecida. Para el NSTEMI, la dosis es una porción
de carga de 300 mg por vía oral seguida de 75 mg diarios de clopi-
dogrel, con una dosis diaria de aspirina de 75-325 mg. Para los pa-
cientes con STEMI, la dosis es de 75 mg diarios de clopidogrel por
vía oral, en asociación con la aspirina como se indicó anteriormen-
te; y para infarto de miocardio reciente, accidente cerebrovascular
o enfermedad vascular periférica, la dosis es de 75 mg/d.
El clopidogrel tiene menos efectos adversos que la ticlopidina y
rara vez se asocia con neutropenia. La púrpura trombocitopénica
trombótica ha sido reportada. Debido a su superior perfil de efec-
tos adversos y los requisitos de dosificación, el clopidogrel es fre-
cuentemente preferido sobre la ticlopidina. Los efectos antitrom-
bóticos del clopidogrel son dependientes de la dosis; dentro de
5 horas después de una dosis de carga oral de 300 mg, se inhibirá
80% de la actividad plaquetaria. La dosis de mantenimiento de clo-
pidogrel es de 75 mg/d, que logra la máxima inhibición plaqueta-
ria. La duración del efecto antiplaquetario es de 7 a 10 días. El clo-
pidogrel es un profármaco que requiere activación a través de la
isoforma CYP2C19 de la enzima del citocromo P450. Dependiendo
del patrón de herencia del polimorfismo de un solo nucleótido
(SNP, single nucleotide polymorphism) en CYP2C19, los individuos
pueden ser metabolizadores lentos del clopidogrel, y estos pacien-
tes pueden tener un mayor riesgo de eventos cardiovasculares de-
bido a un efecto farmacológico inadecuado. La FDA ha recomenda-
do la genotipificación de CYP2C19 para identificar a estos pacientes
y aconseja a los prescriptores que consideren terapias alternativas
en metabolizadores lentos (véase el capítulo 5). Sin embargo, estu-
dios más recientes han cuestionado el impacto del estado del meta-
bolizador CYP2C19 en los resultados. Los medicamentos que alte-
ran la función del CYP2C19, como el omeprazol, deben usarse con
precaución.
El prasugrel, similar al clopidogrel, está aprobado para pacien-
tes con síndromes coronarios agudos. El medicamento se adminis-
tra por vía oral como una dosis de carga de 60 mg y luego 10 mg/d
en combinación con la aspirina como se describe para el clopido-
grel. El ensayo para evaluar la mejoría en los resultados terapéuti-
cos mediante la optimización de la inhibición plaquetaria con pra-
sugrel (TRITON-TIMI38) comparó el prasugrel con el clopidogrel
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CAPÍTULO 34 Fármacos utilizados en los trastornos de la coagulación    621
en un ensayo aleatorizado, doble ciego con aspirina y otras terapias
estándar manejadas con intervenciones coronarias percutáneas.
Este ensayo mostró una reducción en el criterio principal de valo-
ración cardiovascular compuesto (muerte cardiovascular, accidente
cerebrovascular no mortal o infarto de miocardio no mortal) para
prasugrel en comparación con clopidogrel. Sin embargo, el riesgo
de hemorragia mayor y menor se incrementó con prasugrel. El pra-
sugrel está contraindicado en pacientes con antecedentes de TIA o
accidente cerebrovascular debido al aumento del riesgo de sangra-
do. A diferencia del clopidogrel, el estado del genotipo del citocro-
mo P450 no es un factor importante en la farmacología del prasu-
grel.
El ticagrelor es un tipo más nuevo de inhibidor de ADP (ciclo-
pentil triazolopirimidina) y también está aprobado para uso oral en
combinación con aspirina en pacientes con síndromes coronarios
agudos. El cangrelor es un inhibidor parenteral de P2Y12 aprobado
para uso IV en intervenciones coronarias en pacientes sin terapia
inhibidora previa de ADP P2Y12.
Resistencia al ácido acetilsalicílico y clopidogrel
La incidencia informada de resistencia a estos medicamentos varía
mucho, de menos de 5 a 75%. En parte, esta variación refleja la de-
finición de resistencia (trombosis recurrente durante el tratamien-
to antiplaquetario versus pruebas in vitro), los métodos por los cua-
les se mide la respuesta al fármaco y el cumplimiento por parte del
paciente. Varios métodos para probar la resistencia al ácido acetil-
salicílico y al clopidogrel in vitro ahora están aprobados por la FDA.
Sin embargo, las medidas de resistencia a los medicamentos varían
considerablemente según el método de prueba. Estas pruebas
pueden ser útiles en pacientes seleccionados para evaluar el cum-
plimiento o identificar pacientes con mayor riesgo de eventos
trombóticos recurrentes. Sin embargo, su utilidad en la toma de
decisiones clínicas de rutina fuera de los ensayos clínicos sigue
siendo controvertida. Un ensayo aleatorizado prospectivo reciente
no encontró ningún beneficio con respecto a la terapia estándar
cuando se utilizó la información obtenida del monitoreo del efecto
del fármaco antiplaquetario para alterar el tratamiento.
BLOQUEO DE RECEPTORES DE PLAQUETA
GLUCOPROTEÍNA IIB/IIIA
El receptor de plaquetas GP IIb/IIIa (integrina αIIbβ3) funciona co-
mo receptor principalmente para fibrinógeno y vitronectina, pero
también para fibronectina y factor de Von Willebrand. La activa-
ción de este complejo receptor es la vía común final para la agrega-
ción plaquetaria. Los ligandos para GP IIb/IIIa contienen un moti-
vo de secuencia Arg-Gly-Asp (RGD) importante para la unión del
ligando, y por tanto RGD constituye un objetivo terapéutico. Hay
aproximadamente 50 000 copias de este complejo en la superficie
de cada plaqueta. Las personas que carecen de este receptor tienen
un trastorno hemorrágico, la trombastenia de Glanzmann.
Los antagonistas GP IIb/IIIa se usan en pacientes con síndro-
mes coronarios agudos. Estos medicamentos se dirigen al comple-
jo receptor plaquetario GP IIb/IIIa que se muestra en la figura 34-1.
El abciximab, un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra
el complejo IIb/IIIa que incluye el receptor de vitronectina, fue el
primer agente aprobado en esta clase de fármacos. Ha sido aproba-
do para su uso en la intervención coronaria percutánea y en los sín-
dromes coronarios agudos. La eptifibatida es un péptido cíclico de-
rivado del veneno de serpiente de cascabel que contiene una
variación del motivo RGD (KGD). El tirofibán es un inhibidor pep-
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tidomimético con el motivo de la secuencia RGD. La eptifibatida
y el tirofibán inhiben la unión del ligando al receptor IIb/IIIa por
su ocupación del receptor, pero no bloquean el receptor de vitro-
nectina. Debido a sus cortas semividas, deben administrarse por
infusión continua. Las formulaciones orales de los antagonistas de
GP IIb/IIIa se encuentran en diversas etapas de desarrollo.
FÁRMACOS ADICIONALES
ANTIPLAQUETARIOS DIRECTOS
El dipiridamol es un vasodilatador que también inhibe la función
plaquetaria al inhibir la captación de adenosina y la actividad de la
fosfodiesterasa cGMP. El dipiridamol en sí mismo tiene poco o nin-
gún efecto beneficioso. Por tanto, el uso terapéutico de este agente
está principalmente en combinación con la aspirina para prevenir
la isquemia cerebrovascular. También se puede usar en combina-
ción con la warfarina para la profilaxis primaria de tromboembolis-
mo en pacientes con válvulas cardiacas protésicas. Una combina-
ción de dipiridamol complejado con 25 mg de aspirina ahora está
disponible para la profilaxis secundaria de la enfermedad cerebro-
vascular.
El cilostazol es un inhibidor de la fosfodiesterasa que promueve
la vasodilatación y la inhibición de la agregación plaquetaria. El ci-
lostazol se usa principalmente para tratar la claudicación intermi-
tente.
◼ DROGAS UTILIZADAS EN
TRASTORNOS HEMORRÁGICOS
VITAMINA K
La vitamina K confiere actividad biológica sobre la protrombina
y los factores VII, IX y X al participar en su modificación postribo-
somal. La vitamina K es una sustancia soluble en grasas que se
encuentra principalmente en las verduras de hoja verde. El reque-
rimiento dietético es bajo porque la vitamina se sintetiza adicio-
nalmente por bacterias que colonizan el intestino humano. Existen
dos formas naturales: vitaminas K1 y K2. La vitamina K1 (fitonadiona,
figura 34-5) se encuentra en los alimentos. La vitamina K2 (mena-
quinona) se encuentra en los tejidos humanos y es sintetizada por
las bacterias intestinales.
Las vitaminas K1 y K2 requieren sales biliares para la absorción
del tracto intestinal. La vitamina K1 está disponible clínicamente
en formas orales y parenterales. El inicio del efecto se retrasa du-
rante 6 horas, pero el efecto se completa a las 24 horas cuando se
trata la depresión de la actividad de protrombina causada por un
exceso de warfarina o deficiencia de vitamina K. La administración
intravenosa de vitamina K1 debe ser lenta, ya que la infusión rápi-
da puede producir disnea, dolor en el pecho y la espalda e incluso
la muerte. La repleción de vitamina K se logra mejor con la admi-
nistración intravenosa u oral porque su biodisponibilidad después
de la administración subcutánea es errática. La vitamina K1 se ad-
ministra actualmente a todos los recién nacidos para prevenir la
enfermedad hemorrágica de la deficiencia de vitamina K, que es
especialmente común en los bebés prematuros.
La sal soluble en agua de vitamina K3 (menadiona) nunca debe usar-
se en terapéutica. Es particularmente ineficaz en el tratamiento de la
sobredosis de warfarina. La deficiencia de vitamina K ocurre con
frecuencia en pacientes hospitalizados en unidades de cuidados in-
tensivos debido a una dieta deficiente, nutrición parenteral, cirugía
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622    SECCIÓN VI Fármacos utilizados para tratar enfermedades de la sangre, inflamatorias y gota

CUADRO 34-3 Productos terapéuticos para el tratamiento de trastornos de la coagulación1

Estado de Niveles Semivida del

Factor deficiencia hemostáticos factor infundido Fuente de reemplazo

I Hipofibrinogenemia 1 g/dL 4 días Crioprecipitado, FFP

II Deficiencia de pro- 30-40% 3 días Concentrados de complejo de protrombina (concentra-
trombina dos de factor IX de pureza intermedia)
V Deficiencia de fac- 20% 1 día FFP
tor V
VII Deficiencia de fac- 30% 4-6 horas FFP
tor VII Concentrados de complejo de protrombina (concentra-
dos de factor IX de pureza intermedia)
Factor recombinante VIIa
VIII Hemofilia A 30-50% 12 horas Productos recombinantes de factor VIII
100% para sangrado Concentrados de alta pureza derivados del plasma
o trauma mayor Crioprecipitado2
Algunos pacientes con deficiencia leve responderán a
DDAVP
IX Hemofilia B 30-50% 24 horas Productos recombinantes de factor IX
Enfermedad de 100% para sangrado Concentrados de alta pureza derivados del plasma
Navidad o trauma mayor
X Defecto de Stuart- 25% 36 horas FFP
Prower Concentrado de complejo de protrombina
XI Hemofilia C 30-50% 3 días FFP
XII Defecto de Hage- No requerido Tratamiento no necesario
man
Von Enfermedad de 30% Aproximadamen- Concentrados de factor VIII de pureza intermedia que
Willebrand Von Willebrand te 10 horas contienen el factor de Von Willebrand
Los pacientes de tipo I responden a DDAVP
Crioprecipitado2
XIII Deficiencia del 5% 6 días FFP
factor XIII Crioprecipitado

FFP (fresh frozen plasma): plasma fresco congelado; DDAVP, 1-deamino-8-D-arginine vasopressin.
1
Para la sobredosis de warfarina o la intoxicación por rodenticida con cumarina, hay disponible un concentrado de cuatro factores (II, VII, IX, X). Los concentrados de
antitrombina están disponibles para pacientes con trombosis en el contexto de la deficiencia de antitrombina. Los concentrados de proteína C activada se aprobaron
para el tratamiento de la sepsis pero se retiraron del mercado en el 2011 luego de la publicación de un estudio que demostró que no había beneficio en la sepsis y
un mayor riesgo de sangrado.
2
El crioprecipitado se debe usar para tratar el sangrado en el contexto de la deficiencia del factor VIII y la enfermedad de Von Willebrand sólo en una emergencia
en la que los productos inactivados por patógenos no estén disponibles.

reciente, tratamiento con antibióticos múltiples y uremia. La insu-
ficiencia hepática severa produce disminución de la síntesis de pro-
teínas y una diátesis hemorrágica que no responde a la vitamina K.
FRACCIONES DE PLASMA
Fuentes y preparaciones
Las deficiencias en los factores de coagulación plasmática pueden
causar hemorragias (cuadro 34-3). El sangrado espontáneo ocurre
cuando la actividad del factor es menor al 5-10% de lo normal. La
deficiencia del factor VIII (hemofilia clásica o hemofilia A) y la de-
ficiencia del factor IX (enfermedad de la Navidad o hemofilia B) ex-
plican la mayoría de los defectos de la coagulación heredable. Las
fracciones de plasma concentradas y las preparaciones de proteí-
nas recombinantes están disponibles para el tratamiento de estas
deficiencias. La administración de concentrados de factores trata-
dos con calor o detergente, derivados de plasma y concentrados de
factor recombinante son los tratamientos estándares para la pre-
vención y el tratamiento del sangrado asociado con la hemofilia.
Los concentrados de factor VIII liofilizado se preparan a partir de
grandes grupos de plasma. La transmisión de enfermedades virales
como la hepatitis B y C y el virus de inmunodeficiencia humana
(VIH) (HIV, human inmunodeficiency virus), se reduce o se elimina me-
diante la pasteurización y la extracción de plasma con solventes y
detergentes. Sin embargo, este tratamiento no elimina otras posi-
bles causas de enfermedades transmisibles como los priones. Por
esta razón, siempre que sea posible, se recomienda la preparación
de factor de coagulación recombinante para el reemplazo del fac-
tor. El mejor uso de estos materiales terapéuticos requiere la espe-
cificidad diagnóstica del factor deficiente y la cuantificación de su
actividad en el plasma. Recientemente, se han desarrollado varias
preparaciones de factor VIII y IX de acción más prolongada. El eloc-
tato es un conjugado del dominio del factor VIII-Fc que prolonga la
semivida del factor VIII y permite la dosificación dos veces por se-
mana en muchos casos. El idelvión es un conjugado de factor IX-al-
búmina con una semivida de 100 horas (el factor IX nativo tiene
una semivida de 16 horas) y está aprobado por la FDA para la pro-
filaxis o el tratamiento del sangrado en pacientes con hemofilia B,

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CAPÍTULO 34 Fármacos utilizados en los trastornos de la coagulación    623
ofreciendo la posibilidad de dosificación semanal en el caso del
idelvión. Los concentrados de factor VIII de pureza intermedia
(a diferencia de los concentrados recombinantes o de alta pureza)
contienen cantidades significativas del factor de Von Willebrand.
El humate-P es un concentrado de factor VIII que está aprobado
por la FDA para el tratamiento del sangrado asociado con la enfer-
medad de Von Willebrand. El Vonicog alfa es un producto recom-
binante del factor Von Willebrand aprobado para el tratamiento y
control de la hemorragia en adultos con enfermedad de Von Wille-
brand. El plasma fresco congelado se usa para las deficiencias de
los factores para los cuales no hay disponible una forma recombi-
nante de la proteína. Una preparación de reemplazo de plasma de
cuatro factores que contiene factores dependientes de vitamina K
II VII, IX y X (4F PCC, Kcentra) está disponible para la reversión rá-
pida de warfarina en pacientes sangrantes.
Usos clínicos
Los pacientes con hemofilia A y B reciben reemplazo de factor VIII
y IX, respectivamente, como profilaxis para prevenir el sangrado y
en dosis más altas para tratar eventos hemorrágicos o prepararse
para la cirugía.
El acetato de desmopresina aumenta la actividad del factor VIII
en pacientes con hemofilia A leve o enfermedad de Von Willebrand.
Se puede utilizar como preparación para una cirugía menor, como
la extracción de dientes, sin ningún requisito de infusión de facto-
res de coagulación si el paciente tiene una respuesta adecuada
documentada. Se dispone de desmopresina intranasal en dosis al-
tas (véase capítulo 17) y ha demostrado ser eficaz y bien tolerada
por los pacientes.
Los concentrados liofilizados de plasma que contienen pro-
trombina, los factores IX y X, y las cantidades variadas de factor VII
(proplex, etc.) están disponibles comercialmente para tratar las de-
ficiencias de estos factores (cuadro 34-3). Cada unidad de factor IX
por kilogramo de peso corporal aumenta su actividad en plasma
1.5%. La heparina a menudo se agrega para inhibir los factores de
coagulación activados por el proceso de fabricación. Sin embargo,
la adición de heparina no elimina todo el riesgo tromboembólico.
Algunas preparaciones de concentrado de factor IX contienen
factores de coagulación activados, lo que ha llevado a su uso en el
tratamiento de pacientes con inhibidores o anticuerpos contra el fac-
tor VIII o el factor IX. Dos productos están disponibles expresa-
mente para este propósito: Autoplex (con actividad correctiva de
factor VIII) y FEIBA (Actividad de Bypass Inhibidor del Factor
Ocho). Estos productos no tienen un éxito uniforme en la deten-
ción de la hemorragia, y los títulos del inhibidor del factor IX a me-
nudo aumentan después del tratamiento con ellos. Los inhibidores
adquiridos de los factores de la coagulación también se pueden tra-
tar con factor VIII porcino (para inhibidores del factor VIII) y factor
VII activado recombinante. El factor VII activado recombinante
(NovoSeven) se usa cada vez más para tratar la coagulopatía asocia-
da con la enfermedad hepática y la pérdida importante de sangre
en el trauma y la cirugía. Estos concentrados de factor recombinan-
tes y derivados de plasma son muy costosos, y las indicaciones pa-
ra ellos son muy precisas. Por tanto, es esencial consultar a un he-
matólogo con conocimiento en esta área.
El crioprecipitado es una fracción de proteína plasmática que
puede obtenerse a partir de sangre entera. Se usa para tratar defi-
ciencias o anormalidades cualitativas del fibrinógeno, como la que
ocurre con la coagulación intravascular diseminada y la enferme-
dad hepática. Una sola unidad de crioprecipitado contiene 300 mg
de fibrinógeno.
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El crioprecipitado también puede usarse para pacientes con de-
ficiencia de factor VIII y enfermedad de Von Willebrand si la des-
mopresina no está indicada y no se dispone de un producto inacti-
vado, recombinante o derivado de plasma de un patógeno. La
concentración de factor VIII y factor de Von Willebrand en el crio-
precipitado no es tan grande como la encontrada en las fracciones
de plasma concentradas. Además, el crioprecipitado no se trata de
ninguna manera para disminuir el riesgo de exposición viral. Para
la infusión, la unidad de crioprecipitado congelado se descongela y
se disuelve en un pequeño volumen de solución salina de citrato
estéril y se combina con otras unidades. Las mujeres Rh negativas
con posibilidad de tener hijos deben recibir sólo crioprecipitado Rh
negativo debido a la posible contaminación del producto con célu-
las sanguíneas Rh positivas.
FACTOR RECOMBINANTE VIIa
El factor VIIa recombinante está aprobado para el tratamiento de la
hemofilia A o B heredada o adquirida con inhibidores, el tratamien-
to de la hemorragia asociada con procedimientos invasivos en la
hemofilia congénita o adquirida o la deficiencia del factor VII. En
la Unión Europea, el medicamento también está aprobado para el
tratamiento de la trombastenia de Glanzmann.
El factor VIIa inicia la activación de la vía de coagulación acti-
vando el factor IX y el factor X en asociación con el factor tisular
(véase la figura 34-2). El medicamento se administra por inyección
en bolo. Para la hemofilia A o B con inhibidores y hemorragia, la do-
sis es de 90 mg/kg cada 2 horas hasta que se logre la hemostasia, y
luego se continúa a intervalos de 3 a 6 horas hasta que se estabilice.
Para la deficiencia congénita del factor VII, la dosis recomendada es
de 15-30 mg/kg cada 4-6 horas hasta que se logre la hemostasia.
El factor VIIa se ha utilizado ampliamente para indicaciones no
mostradas en la etiqueta, que incluyen hemorragia con traumatis-
mo, cirugía, hemorragia intracerebral y toxicidad por warfarina.
Una preocupación importante del uso no indicado en la etiqueta
ha sido la posibilidad de que los eventos trombóticos se incremen-
ten. Un estudio reciente examinó las tasas de eventos tromboem-
bólicos en 35 ensayos controlados con placebo en los que se admi-
nistró factor VIIa para indicaciones no aprobadas. Este estudio
encontró un aumento en los eventos trombóticos arteriales, pero
no venosos, particularmente entre los ancianos.
MEDICAMENTOS HUÉRFANOS PARA EL
TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DE LA
COAGULACIÓN HEREDITARIOS RAROS
El estado de medicamento huérfano es una designación dada por
la FDA para promover el desarrollo de terapias para trastornos ra-
ros (véase el capítulo 1).
El factor XIII es una transaminasa que reticula la fibrina dentro
de un coágulo, estabilizándolo de ese modo. La deficiencia congé-
nita del factor XIII es un trastorno hemorrágico poco frecuente. La
subunidad A recombinante del factor XIII está aprobada por la
FDA para la prevención de hemorragias en pacientes con deficien-
cia de factor XIII.
El concentrado de factor X es una preparación de factor X deri-
vada de plasma que está aprobada por la FDA para el control de la
hemorragia en pacientes con deficiencia de factor X y para el trata-
miento perioperatorio de pacientes con deficiencia leve de factor X.
El concentrado de proteína C es una preparación de proteína C
derivada de plasma aprobada para el tratamiento de trombosis po-
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624    SECCIÓN VI Fármacos utilizados para tratar enfermedades de la sangre, inflamatorias y gota

tencialmente mortal o púrpura fulminante, un trastorno potencial-
mente mortal que implica trombosis en la piel y la circulación sis-
témica.
La antitrombina recombinante está aprobada por la FDA para
la prevención de eventos tromboembólicos perioperatorios y peri-
parto en pacientes con deficiencia hereditaria de antitrombina.
INHIBIDORES FIBRINOLÍTICOS: ÁCIDO
AMINOCAPROICO
El ácido aminocaproico (EACA, aminocaproic acid), que es química-
mente similar al aminoácido lisina, es un inhibidor sintético de la
fibrinólisis. Inhibe competitivamente la activación del plasminóge-
no (figura 34-3). Se absorbe rápidamente por vía oral y se elimina
del cuerpo por el riñón. La dosis oral habitual de EACA es de 6 g
cuatro veces al día. Cuando el medicamento se administra por vía
intravenosa, se debe infundir una dosis de carga de 5 g durante 30
minutos para evitar la hipotensión. El ácido tranexámico es un aná-
logo del ácido aminocaproico y tiene las mismas propiedades. Se
administra por vía oral con una dosis de carga de 15 mg/kg segui-
da de 30 mg/kg cada 6 horas.
Los usos clínicos de EACA son como terapia adyuvante en la
hemofilia, como terapia para el sangrado de la terapia fibrinolítica
y como profilaxis para las hemorragias recurrentes por aneurismas
intracraneales. El éxito del tratamiento también se ha informado
en pacientes con hemorragia gastrointestinal posquirúrgica y san-
grado posprostatectomía y hemorragia vesical secundaria a cistitis
inducida por radiación y medicamentos. Los efectos adversos
del medicamento incluyen trombosis intravascular por inhibición del
activador del plasminógeno, hipotensión, miopatía, malestar abdo-
minal, diarrea y congestión nasal. El medicamento no debe usarse
en pacientes con coagulación intravascular diseminada o hemorra-
gia genitourinaria del tracto superior, por ejemplo, riñón y uréte-
res, debido a la posibilidad de una coagulación excesiva.
DROGAS REMOVIDAS DEL MERCADO POR
FALTA DE EFICACIA O SEGURIDAD:
APROTININA Y PROTEÍNA C ACTIVADA
La aprotinina es un inhibidor de serina proteasa (serpina) que inhi-
be la fibrinólisis por plasmina libre y puede tener también otros
efectos antihemorrágicos. También inhibe el complejo de plasmina-
estreptocinasa en pacientes que han recibido ese agente trombolíti-
co. Se ha demostrado que la aprotinina reduce el sangrado hasta en
un 50%, desde muchos tipos de cirugía, especialmente la que invo-
lucra la circulación extracorpórea para procedimientos de corazón
abierto y el trasplante de hígado. Sin embargo, los ensayos clínicos
y los datos internos del fabricante sugieren que el uso del medica-
mento se asoció con un mayor riesgo de insuficiencia renal, ataque
cardiaco y accidente cerebrovascular. Se inició un ensayo prospecti-
vo en Canadá, pero se suspendió temprano debido a la preocupa-
ción de que el uso del medicamento se asoció con una mayor mor-
talidad. El medicamento fue retirado del mercado en 2007.
La drotrecogina alfa es una forma recombinante de proteína C
activada que fue aprobada inicialmente por la FDA en 2001 para la
reducción de la mortalidad en adultos con sepsis asociada con dis-
función orgánica aguda y alta mortalidad. El medicamento fue re-
tirado voluntariamente del mercado en 2011 después que un estu-
dio de seguimiento no mostró ningún beneficio de supervivencia
en la sepsis.

P R E P A R A C I O N E S D I S P O N I B L E S
NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO
Abciximab ReoPro Estreptocinasa Streptasa
Ácido aminocaproico Genérico, Amicar Factor antihemofílico Alfanato, Bioclato,
Ácido tranexámico Genérico, Cyklokapron, Lysteda [factor VIII, AHF] Helixato, Hemofil M, Koate-HP,
Kogenato, Monoclato, Recombinate,
Alteplasa recombinante [t-PA] Activasa otros
Anisindiona Miradon (fuera de Estados Unidos) Factor de coagulación VIIa NovoSeven
Antitrombina III Thrombate III, ATryn recombinante
Apixabán Eliquis Factor VIIa: véase factor de
Argatrobán Genérico coagulación VIIa
recombinante
Bivalirudina Genérico, Angiomax
Factor VIII: véase factor
Cilostazol Genérico, Pletal antihemofílico
Clopidogrel Genérico, Plavix Fondaparinux Genérico, Arixtra
Complejo coagulante antiinhibidor Autoplex T, Feiba VH Immuno Heparina sódica Genérico, Liquaemina
Complejo factor IX, humano AlphaNine SD, Bebulina VH, BeneFix, Prasugrel Effient
Konyne 80, Mononine, Profilnina SD,
Proplex T, Proplex SX-T Protamina Genérico

4F PCC Kcentra Reteplasa Retavasa

Dabigatrán Pradaxa Rivaroxabán Xarelto

Dalteparina Fragmina Tenecteplasa TNKasa

Danaparoid Orgaran Ticlopidina Genérico, Ticlid

Desirudina Iprivask Tinzaparina Innohep

Dipiridamol Genérico, Persantina Tirofibán Aggrastat
Enoxaparina (heparina de bajo peso Genérico, Lovenox Urocinasa Abbokinasa, Kinlytic
molecular) Vitamina K Genérico, varios
Eptifibatida Integrilina Warfarina Genérico, Coumadina

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CAPÍTULO 34 Fármacos utilizados en los trastornos de la coagulación    625

REFERENCIAS
Anticoagulantes orales directos
January C et al. 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Pa-
tients With Atrial Fibrillation: A Report of the American College of Car-
diology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines
and the Heart Rhythm Society. J Am Coll Cardiol 2014;64:e1.
Li A, Lopes RD, Garcia DA. Use of direct oral anticoagulants in special po-
pulations. Hematol Oncol Clin North Am 2016;30:1053.
Samuelson BT, Cuker A. Measurement and reversal of the direct oral anti-
coagulants. Blood Rev 2016;31:77.
Mannucci PM, Levi M. Prevention and treatment of major blood loss. N
Engl J Med 2007;356:2301
Fármacos utilizados en los trastornos
trombóticos
Furie B. Do pharmacogenetics have a role in the dosing of vitamin K anta-
gonists? N Engl J Med 2013;369:2345.
Kearon C, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: Chest guideline
and expert panel report. Chest 2016;149:315.

Coagulación sanguínea y trastornos hemorrágicos

Dahlback B. Advances in understanding pathogenic mechanisms of throm-
bophilic disorders. Blood 2008;112:19.

RESPUESTA AL CASO DE ESTUDIO

Este paciente tiene una embolia pulmonar secundaria a una
trombosis venosa profunda (DVT). Las opciones para tratar a es-
te paciente incluyen heparina no fraccionada o heparina de ba-
jo peso molecular seguida de warfarina, con una meta de INR
de 2-3; anticoagulación parenteral durante 5-7 días seguido de
edoxabán, o rivaroxabán, apixabán o dabigatrán solo sin moni-
torización. Como esta situación puede considerarse un evento
provocado dado el historial de uso de anticonceptivos orales, la
duración recomendada de la terapia sería de 3 a 6 meses según
los factores de riesgo y las preferencias individuales. El paciente
debe ser aconsejado para usar una forma alternativa de anticon-
cepción.

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