ALTERACIONES NEUROENDÓCRINAS Y

METABÓLICAS EN RESPUESTA AL ESTRÉS

CRÓNICO

Pablo Arias

Profesor Titular Regular,

Cátedra de Fisiología Humana, FCM-UNR
Profesor Adjunto Interino,
Disciplina FIsiología, FCM-UNL
Médico Endocrinólogo,
Centro Integral Cardiovascular de Rosario

drpabloarias@hotmail.com
Ningún estado se beneficia con una guerra
prolongada

Sun Tzu, El arte de la guerra

(siglo V a.C.)
 ESTRÉS: ALGUNAS DEFINICIONES ÚTILES (1)

Walter Cannon utilizó por vez primera el término

stress (en inglés, presión que tiende a deformar un cuerpo sólido)
para definir cualquier situación que implicara
amenaza de la homeostasis (concepto también creado por él).

Además, y en forma recíproca, empleó la palabra

strain (deformación atribuible a la aplicación de dicha presión)
para definir los cambios resultantes en el organismo,
que atribuyó fundamentalmente a mecanismos autonómicos.

TO FIGHT OR TO FLIGHT!!!
Cannon define al SNA simpático como herramienta que
prepara al individuo para la lucha o para la huída.
ESTRÉS: ALGUNAS DEFINICIONES ÚTILES (2)
Hans Selye amplió los mecanismos de respuesta a las
situaciones de amenaza incluyendo al sistema endócrino, y
describió las tres fases clásicas de una respuesta adaptativa
general.
(SI PERSISTE
Alarma  Resistencia  Agotamiento LA AMENAZA)

Selye (probablemente por mal manejo idiomático) aplicó la

palabra stress a la respuesta del organismo (más
apropiadamente, strain) y no al estímulo estresante, también
denominado estresor.

Hoy se aplica el término de estresante o estresor para la

amenaza, y se dejó estrés para la respuesta

Selye dice: LIFE IS STRESS AND STRESS IS LIFE

Pero diferencia eustress de distress!!!
 ESTRÉS: ALGUNAS DEFINICIONES ÚTILES (3)

Desde 1960, aproximadamente, se agrupan bajo el nombre de

alostasis (estabilidad por el cambio) los mecanismos
 neurales
 endocrinos
 inmunes
que se ponen en marcha para mantener o recuperar la
homeostasis

Finalmente, la noción de carga alostática implica una

sobreexigencia o una respuesta alterada de los sistemas de
alostasis

 por activación frecuente y reiterada

 por falta de freno de los mismos
 por respuesta desproporcionada
 CONSECUENCIAS DE LA AGRESIÓN

Dependen de:
- Intensidad del agente agresor (NOXA)
- Capacidad de reacción del organismo agredido

Resultados:
- Muerte del organismo
- Supervivencia en base a la puesta en marcha de
diversos tipos de reacción o respuesta a la agresión
 REACCIÓN ANTE LA AGRESIÓN

• AGRESIÓN  AMENAZA

 ESTÍMULO REAL

• REACCIÓN  ESTRÉS

 ADAPTACIÓN (ALOSTASIS): respuesta

fisiológica adaptativa

 DISTRÉS (CARGA ALOSTÁTICA): efectos

desfavorables debidos a la persistencia
inadecuada de la respuesta inicial intensa
 REACCIÓN NORMAL ANTE UN
EVENTO ESTRESANTE

1 PONER EN MARCHA UNA RESPUESTA

ADAPTATIVA (ALOSTÁTICA)

2 PONER FIN A ESTA RESPUESTA CUANDO LA

AMENAZA HA PASADO
 Normal

Estrés

REACCIÓN
ALTERADA:
DISTRÉS, CARGA
ALOSTÁTICA Actividad Recuperación

Tiempo

Carga alostática

“Golpes” repetidos Falta de adaptación

Respuesta normal repetida en tiempo Adaptación normal

Tiempo Tiempo

Respuesta prolongada Respuesta inadecuada

Mc Ewen, NEJM
(1998), 338: 171-179
No recuperación

Tiempo Tiempo
 ESTRÉS, ADAPTACIÓN Y CARGA ALOSTÁTICA
Mc Ewen, NEJM (1998) 338: 171-179

Estresores ambientales Eventos vitales principales

(trabajo, hogar, vecindario) (fallecimientos, pareja, hijos, desempleo)

Ambiente-
Diferencias Soporte
individuales social
(genes, desarrollo, experiencia)
Estrés percibido (familia, amigos, entorno laboral)

(Amenaza
Desamparo o alerta)

Respuestas Respuestas
fisiológicas conductuales
(conducta
(lucha o huída)
personal- dieta,
Alostasis - Adaptación Carga alostática fumar, beber,
sedentarismo)

Daño
Protección
 LA RESPUESTA DE ESTRÉS INVOLUCRA UN
CONJUNTO DE RESPUESTAS

• RESPUESTAS DEL SISTEMA NEUROPSÍQUICO

 CONDUCTUALES
 SNC
 SNA

• RESPUESTAS NEUROENDOCRINAS

• RESPUESTAS INMUNITARIAS
FUNCIÓN NORMAL DEL EJE HHA
Feedback normal
Hipotálamo <
—
CRH
+

Hipófisis <
—

ACTH
+

Suprarrenal

Cortisol

Unión del cortisol a
globulina transportadora

Acción normal en los tejidos
 FUNCIÓN NORMAL DEL EJE HHA

Reloj Feedback normal

Hipotálamo <
circadiano —
CRH
+

Hipófisis <
—

ACTH
+

Suprarrenal

Cortisol

Unión del cortisol a
globulina transportadora

Acción normal en los tejidos
 FUNCIÓN DEL EJE HHA EN SITUACIONES DE
ESTRÉS PERSISTENTE
Estrés Feedback reducido
Hipotálamo <
Citoquinas —
CRH
++

Hipófisis <
—

ACTH
++

Suprarrenal

cortisol libre circulante


Acción aumentada en los tejidos
 ESTRES CRONICO Y ACTIVACION
NEUROENDOCRINA / SIMPATICA: ALTERACIONES
ENDOCRINAS Y METABOLICAS RESULTANTES

Alerta

CRH

HIPOTALAMO TRONCO
MEDIOBASAL ENCEFALICO
Antero- Sistema
hipófisis Nervioso
Autónomo
 GH, LH, FSH?  Cortisol
b 2, b 3 1

RTA. CARDIOCIR-
 REPRODUCCIÓN  APORTE DE AGL CULATORIA, RES-
CRECIMIENTO PIRATORIA, ETC.
 ESTRÉS Y SECRECIÓN DE GONADOTROFINAS

En el siglo V a. C., Hipócrates de Cos explicaba la impotencia y la

esterilidad de los escitas, un pueblo bárbaro que vivía en las planicies
del Don, como un resultado de su modo de vida extremadamente
áspero:

“Los hombres olvidan, a causa del frío y el cansancio extremo, el

impulso sexual...”

“En las mujeres, la descarga menstrual no es como debiera ser, sino

escasa y separada por intervalos prolongados...”
 ESTRÉS Y SECRECIÓN DE GONADOTROFINAS

En el siglo I d. C., Sorano de Efeso, autor del primer tratado de

ginecología, obstetricia y perinatología, estableció los siguientes
elementos para el diagnóstico diferencial de las amenorreas:

“De aquellas que no menstrúan, algunas no tienen enfermedad y es

fisiológico para ellas no menstruar, debido a su edad escasa o avanzada,
o a que están embarazadas, o son atletas...”

Otras, en cambio, no menstrúan por una enfermedad del útero, o del

resto del cuerpo, como aquellas con desnutrición, emaciación o caquexia,
o aquellas con acúmulo de carnes grasas, o con fiebres o sufrimiento
prolongados...”
 ¿Cómo funciona el eje hipotálamo-
hipófiso-gonadal (HHG) en el adulto?

• El “marcapasos”del eje HHG se encuentra, en los primates, en

el hipotálamo mediobasal

• El “generador de pulsos” hace que se libere un pulso de LHRH

cada 60-100 min al sistema porta hipofisario

• Este ritmo ultradiano es fundamental para el funcionamiento

normal del eje HHG en ambos sexos

• En la mujer, el “generador de pulsos” responde al aumento

de estradiol incrementando la frecuencia y, sobre todo, la
amplitud de su descarga para originar el pico preovulatorio de
gonadotrofinas
MECANISMOS DE NEUROTRANSMISIÓN INVOLUCRADOS
EN LA SECRECIÓN PULSÁTIL DE LH

Glutamato, NA, NPY?

LHRH

GABA, Op, CRH,

Tau, NPY, DA?
LH
 MECANISMOS DE NEUROTRANSMISIÓN INVOLUCRADOS
EN LA SECRECIÓN PULSÁTIL DE LH

Glutamato, NA, NPY?

LHRH

GABA, Op, CRH,

Tau, NPY, DA?
LH

Los pulsos de LHRH se originan por:

• propiedades intrínsecas de la neuronas LHRH
• la acción rítmica de factores estimulantes (glutamato) e inhibitorios (GABA)
ESTRÉS (PSICOLOGICO?) Y SECRECIÓN PULSÁTIL DE LH
MECANISMOS HIPOTÉTICAMENTE INVOLUCRADOS

Glutamato

+
Estrés
psicológico
LHRH

CRH,
Op, GABA

LH
EXCESO DE EJERCICIO Y SECRECIÓN PULSÁTIL DE LH
MECANISMOS HIPOTÉTICAMENTE INVOLUCRADOS

Glutamato

+
Ejercicio
excesivo LHRH

Op, CRH

LH
 INFECCIÓN Y SECRECIÓN PULSÁTIL DE LH
MECANISMOS HIPOTÉTICAMENTE INVOLUCRADOS

Glutamato
+

LHRH
- (?)

GABA
+
IL-1

+ +

LPS LH
 ESTRÉS INFECCIOSO Y SECRECIÓN PULSÁTIL DE LH:
NIVELES PROMEDIO (± SEM) EN ANIMALES INYECTADOS CON LPS O NaCl 0,9%

30
LPS 250  g/kg
LH (ng/ml RP 2)

20
* p < 0.05
** p < 0.01

10 *
* ** *
Control (n= 10) **
LPS (n= 10)
0
-10 10 30 50 70 90 110
Tiempo (min tras la inyección)

Refojo D, Arias P, et al.; Neuroendocrinology 67:275, 1998

ESTRÉS INFECCIOSO Y SECRECIÓN BASAL DE LHRH
EFECTO DE LA ADMINISTRACION DE LPS (PROMEDIO ± SEM)

postnatal day 60
50 KCl
56 mM
40
LHRH (pg/ml)

30

20
*
* * *
10
* * *
*

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Fraction Period

Feleder C, Arias P, et al.; Neuroinmunomodulation 7:46, 2000

ESTRÉS INFECCIOSO Y SECRECIÓN BASAL DE GABA
EFECTO DE LA ADMINISTRACION DE LPS (PROMEDIO ± SEM)

postnatal day 60
200
KCl
* 56 mM
* *
*
150
GABA (pmol/FP)

* * *
*
100
*

50

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Fraction Period

Feleder C, Arias P, et al.; Neuroinmunomodulation 7:46, 2000

ESTRÉS INFECCIOSO Y SECRECIÓN BASAL DE GLUTAMATO
EFECTO DE LA ADMINISTRACION DE LPS (PROMEDIO ± SEM)

160
Glutamate (pmol/FP)

LPS 100 nM
120

80

40
CON
# #
LPS # #
0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Arias P, Jaliffa C. et al.; Neuroinmunomodulation 6:146, 1999

 INFECCIÓN Y SECRECIÓN PULSÁTIL DE LH
MECANISMOS HIPOTÉTICAMENTE INVOLUCRADOS

Glutamato
+

LHRH
- (?)

GABA
+
IL-1

+
LPS LH
El trabajo es uno de los máximos valores del sistema

Un empleo es una expectativa social y cultural adquirida

desde la infancia y reforzada en la escuela

El individuo que accede al mundo laboral adquiere una

posición y una identidad social y personal
 DESEMPLEO

pérdida de autoestima,
sentimientos de inseguridad, fracaso y culpa,
experiencia de degradación social,
pérdida del sentimiento de pertenencia,

ruptura de la red de relaciones sociales

apoyo social  amortiguación de los efectos
negativos del estrés sobre la salud

Las personas desempleadas son doblemente vulnerables

a enfermedades físicas y psíquicas relacionadas con el estrés
 Globalización económica
(nueva organización del trabajo)

Nuevas formas de producción “Flexibilización” laboral

(descentralización + fragmentación)

Nuevas formas de empleo

velocidad avances tecnológicos > (inseguras, inestables, peor remuneradas,
rapidez/oferta de capacitación con malas condiciones de trabajo)

pérdida de la calificación “Precariedad” del empleo

 Dimensiones Definición

Inestabilidad del Contratación temporal

empleo Duración contratos o cantidad de renovaciones.

Manejo de la relación a nivel institucional

Empoderamiento
Presencia variable de sindicatos/negociación colectiva.

Relaciones sociales de poder

Vulnerabilidad
Situaciones de indefensión, abuso, trato autoritario.

Dependencia económica
Nivel salarial
Privación material

Beneficios sociales Reducción de las prestaciones al periodo de empleo

Capacidad de
Rasgo de indefensión
ejercer derechos
Precariedad laboral como determinante social de salud

Transforma condiciones de vida de asalariados y familias

Aumenta exposición a determinantes y factores de riesgo.

Afecta al conjunto de trabajadores, pero existen grupos

vulnerables:
- Inmigrantes
- Mujeres
- Jóvenes/Niños
 Impacto de la transculturación
sobre el desarrollo de obesidad y diabetes en
miembros de la etnia mapuche

30
% of adult male
population

20

10

0
Diabetes BMI > 29.9
Rural Urba n

Pérez-Castro et al., 2001

Perímetro de cintura: evolución a lo largo de
cuatro décadas en los EUA
Data Table-1
120 Data Table-1
120 1960-1962
110 1960-1962
110 1988-1994
1988-1994
100 100 1999-2000
1999-2000
90
90 80

70
80 60

70 0
VARONES MUJERES
60

0
VARONES MUJERES

Okosun et al., Preventive Medicine 2004

 Relación entre perímetro de cintura y riesgo de
desarrollar diabetes mellitus

21 21

18
18

riesgo relativo
riesgo relativo

15
15
12
12
9
9
6
6
3
3
0
0

0
78

90

95
.0

.0

.0

.0

0
10

14
2.
74

87

92

97
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

10
decilo PC perímetro de cintura (cm)

Wang et al., Am J CLin Nutr 2005

 Prevalencia de Diabetes Mellitus en el Mundo
Una Epidemia que Crece
300
Casos de diabetes (millones)

250

200

150

100

50

0
1995 2000 2010* 2025*
Año
*Estimado.
Amos AF et al. Diabetic Med. 1997;14(suppl 14):S1-S85.
King H et al. Diabetes Care. 1998;21:1414-1431.
INSULIN