ACCIONES FARMACOLÓGICAS

1. Relajación muscular

2. Efecto anticonvulsivante

3. Inductor de la anestesia

4. Hipnótico

5. Ansiolítico.
 CLASIFICACION ESTRUCTURAL

BROMUROS: NaBr

AMIDAS E IMIDAS: Glutetimida

ALDEHIDOS: Cloral hidratado

GLICOLES Y DERIVADOS: Meprobamato, carisoprodol

(discont)
 CLASIFICACION ESTRUCTURAL

BARBITURICOS: Fenobarbital,
Pentobarbital, Tiopental
AZASPIRODECANODIONA: Buspirona
METATIAZANONA: Clormezanona
CICLOPIRROLONA: Zopiclona, Suriclona
IMIDAZO-PIRIDINA: Zolpidem
PIRAZOLO-PIRIMIDINA: Zaleplon

BENZODIAZEPINICOS: Diazepam, alprazolam

 CH3
N
Cl O
Efecto depresor similar a meprobamato S

ADME O
Buena absorción oral O
Conc. plasmática ansiolítica: 5 -10 mcgx ml CLORMEZANONA
Inicio 15 a 30 min. vía oral. t½: 24 hrs 1958
Excreción renal y fecal.

INDICACIONES TERAPEUTICAS
Estados neuróticos crónicos o agudos caracterizados por
ansiedad y tensión.
Tratamiento del dolor en condiciones musculo-esqueléticas
dolorosas (lumbago)

REACCIONES ADVERSAS
Somnolencia, mareos, debilidad, ataxia, letargia, depresión
mental, rx de hipersensibilidad
CONTRAINDICACIONES : Embarazo y lactancia.
DOSIS: 100-200mg 3-4 veces en el día
BARBITURICOS
ACCIONES FARMACOLOGICAS

 ANSIOLITICO
 HIPNÓTICO
 INDUCTOR DE LA ANESTESIA: TIOPENTAL
 ANTICONVULSIVANTE: FENOBARBITAL

O
EFECTOS LATERALES
R'
HN 5 R
DEPENDENCIA Y TOLERANCIA
1

DEPRESIÓN DEL SNC O N O

H

ACIDO BARBITURICO
 O
R'
BARBITURICOS HN 5 R
1
O N O
RELACIÓN ESTRUCTURA –ACTIVIDAD H

 Sustituyentes en posición 5 necesarios ACIDO BARBITURICO

para actividad

 Ramificación de los sustituyentes en

posición 5  menor vida media

HN 5
1
C2H5
O N O
H

FENOBARBITAL
BARBITURICOS

RELACIÓN ESTRUCTURA –ACTIVIDAD

1. Sustituyentes de posición 5 necesarios para

actividad
2. Suma de C5 sustituyentes determina t½:
7-9 c: acción corta; 2-4 c: acción larga
3. Metilo en posición 1 o 3,  vida media
4. Reemplazo C de la posición 2 por S =>  t½
O CH3 O
O
R' CH-CH2-CH2-CH3
HN HN HN 5
5 R 5
C2H5 C2H5
1 1
1
S N O O N O
O N O H H
H
TIOPENTAL FENOBARBITAL
ACIDO BARBITURICO
 ESTRUCTURA FUNDAMENTAL

H
O
N
1
7
4

X N
1'
Y
4'

BENZODIAZEPINA

BENZODIAZEPINICOS:

Primer representante: Clorodiazepóxido (1960)

Diazepam (1964)
oxazepam (1965),
flurazepam (1970), etc.
Desarrollados por Sternbach
 ESTRUCTURA FUNDAMENTAL

H
O
N
BENZODIAZEPINICOS
1
7
4
N
NO5B A
X
1'
Y

CLASIFICACIÓN 4'

BENZODIAZEPINA

A.-1,4 BENZODIAZEPINA
CLASICOS: Diazepam, Clorodiazepóxido , Clonazepam, Clorazepato,
Bromazepam, Prazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, Nitrazepam,
Lorazepam, Lormetazepam, Medazepam, Temazepam, Oxazepam

TRIASOLO: Triasolam, Estazolam, Alprazolam, Brotisolam

OXAZINO: Ketasolam
IMIDAZO: Midazolam, Loprazolam CH3
OXAZO: Oxazolam, Cloxazolam N
O

B.-1,5-BENZODIAZEPINA: Clobazam Cl N

CLOBAZAM
 CH3
DERIVADOS BENZODIAZEPINICOS N
O

Cl N
RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

 Grupo electronegativo en posición 7, DIAZEPAM

esencial para la actividad típica: NO2 ,

Cl, etc H
O
N
1

 Actividad biológica  con halógenos (F,

7
4

O2N N
Cl) en posición 2', pero 
Cl
considerablemente si estos grupos se
introducen en posición 4'.
CLONAZEPAM
DERIVADOS BENZODIAZEPINICOS

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD N

1
7 OH
Cl N
 Grupos hidroxilos en posición 3 favorecen 1'
metabolización: oxazepam, lorazepam Cl
4'

 Sustituyentes de > tamaño que OH o CH3

en posición 3  pérdida de la actividad. LORAZEPAM
RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD
Los sustituyentes en la posición 1 pueden ser de varios tipos:
metilo aumenta escasamente la actividad biológica, grupos de
mayor tamaño tienden a disminuirla.
Grupo metil-amino y N-óxido no son necesarios para actividad
óptima: diazepam, clorodiazepoxido

CH3
O NH-CH3
N
N 1
7
+
Cl N
Cl N O-
1'

4'

DIAZEPAM CLORODIAZEPOXIDO
RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD
H3C
N
CAMBIOS ISOSTERICOS N
N
S
Br
Anillo benzodiazepínico puede sufrir
modificaciones isostéricas sin perder la N
actividad.
Cl

Anillo A puede ser sustituído por un tiofeno,

pirazol, piridina o tienilo (BROTIZOLAM).
BROTIZOLAM
 CH3
O
N
1
7
4

Cl N

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

CAMBIOS ISOSTERICOS TETRAZEPAM

H
Anillo C puede ser reemplazado por un O
anillo 2-piridilo (BROMAZEPAM) N
1
o un ciclohexenil. (TETRAZEPAM) 7
4

Br N
1'
N
4'

BROMAZEPAM
CAMBIOS ISOSTERICOS

Los nitrógenos del anillo B pueden ir en posición 1,4; 1,5 o

2,6, sin cambiar la actividad del compuesto. Ej: Clobazam

CH3 CH3
O O
N N

Cl N Cl N

DIAZEPAM CLOBAZAM
RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

FUSIÓN CON OTROS ANILLOS:

H3C
N
No conduce a cambios en la actividad biológica
pero sí en algunos casos en la potencia del N
compuesto:
Cl N
1.Fusión 1,2 Nitrógeno-Carbono: F
IMIDAZO-BZD: MIDAZOLAM
LOPRAZOLAM
MIDAZOLAM
RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

FUSIÓN CON OTROS ANILLOS:

N CH3
H N
ANILLO IMIDAZÓLICO
O
N
 Basicidad permite la preparación de sales con N
HCl, solubles en agua Ej clorhidratos
O2N N
 Confiere estabilidad a la molécula frente a Cl
hidrólisis: protege función lactámica de
posición 1-2
LOPRAZOLAM

MIDAZOLAM LABIL AL METABOLISMO POR 1CH3

 H3C
N
RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD N
N

FUSIÓN CON OTROS ANILLOS: Cl N

2. Fusión 1,2 Nitrógeno-Carbono: ALPRAZOLAM

s-triazolo-BZD: Estazolam
Alprazolam,
Triasolam. H3C
N
N
N
AUMENTA POTENCIA
Cl N
Anillos fusionados en la posición 1,2 de anillo Cl
diazepínico actúan uniéndose al receptor
benzodiazepínico
TRIASOLAM
RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

FUSIÓN CON OTROS ANILLOS:

3. Fusión 4,5 Carbono-nitrógeno: PRODROGAS  t de latencia

 Oxacino derivados: Ketazolam)
 Oxazolo derivados : Oxazolam, Cloxazolam)

CH3 H
O N O
N 1
1

4 4
5 5
Cl N Cl N
O
O O
H3C CH3
OXAZOLAM
KETAZOLAM
MECANISMOS DE ACCIÓN
Facilitan transmisión GABAergica

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS
Bien absorbidos desde el tracto GI:
Lorazepam, absorción rápida y completa (tmax: 2 hrs)
Alprazolam 80% absorción

Vía IM: Clorodiazepóxido y diazepam absorción lenta y errática

Lorazepam absorción rápida y completa.
El peak máximo de alprazolam, diazepam, triasolam, midazolam y
sus respectivos metabolitos en cerebro : 1 minuto x IV
PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS (cont)

Alta unión a proteínas plasmáticas

Metabolismo hepático extenso
Generación de metabolitos activos y de larga vida media

REACCIONES METABÓLICAS:
oxidaciones (hidroxilación de la posición 3),
desalquilación de la posición 1,
Ruptura del anillo B dando origen a un grupo cetónico y amino
terminal
Prodrogas, pérdida del anillo adicional.
DROGA ORIGINAL Y VIDA MEDIA
ALPRAZOLAM
CLORAZEPATO (5-30 hrs)
METABOLITO
- alprazolam
desmetil alprazolam
4-hidroxi-alprazolam
Desmetildiazepam (61 hrs)

CLORAZEPATO Desmetildiazepam
TRIASOLAM (3HRS) Hidroxitriasolam( 5-10 hrs)

KETAZOLAM Diazepam, Demetildiazepam,

oxazepam (3-21hrs)
N-desmetilketazolam, 3hidroxi-
diazepam
MIDAZOLAM (1,2-2,3hrs) -hidroxi-midazolam
4-hidroxi-midazolam

LORAZEPAM (15hrs) Glucuronido por OH en posición 3

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

BZD de efecto rápido: midazolam, flunitrazepam y lorazepam

BZD de efecto lento: oxazolam, diazepam, estazolam (6 hrs)

 INDICACIONES TERAPEUTICAS DE BZD

1. HIPNOTICOS: triasolam, flurazepam, estazolam, midazolam,

brotisolam

2. ANSIOLITICOS: Todos excepto los hipnóticos y

anticonvulsivantes

3. ANTICONVULSIVANTES: clonazepam en el pequeño mal y el

diazepam iv en el status epiléptico.

4. INDUCTORES DE LA ANESTESIA: Midazolam

5. RELAJANTES DE LA MUSCULATURA ESQUELETICA: todos

excepto los hipnóticos y los anticonvulsivantes.
DOSIS

Alprazolam: 0.5-5 mg diarios

Bromazepam:1.5 a 3 mg 2 a 3 v/d
Clorodiazepoxido: 5-10 mg 3 v/d
Clorazepato: 30mg diarios en 3 dosis
Diazepam: 2-10mg 2-4v/d
Flunitrazepam: 1-2 mg al acostarse
Lorazepam: 1 a 10 mg en 3 dosis
Midazolam: 10 mg
Oxazepam: 10-15 mg 3 v/d
Prazepam: 20 a 60 mg diarios
Flurazepam: 15-30 mg ½ hr antes de acostarse
Triasolam: 0.5 mg 15 minutos antes de acostarse
0.5mg de triasolam = 30 mg de Flurazepam
BZD: REACCIONES ADVERSAS

SNC: Somnolencia, ataxia, fatiga, confusión mental, debilidad

vértigo y síncope. Disartria, depresión mental, tendencias suicidas,
alucinaciones, tendencias homicidas

GASTRO-INTESTINAL: náuseas, orexia o anorexia, constipación,

aumento o disminución de peso, sequedad bucal, aumento de las
secreciones bronquiales y salivales, sabor metálico o amargo en la
boca.

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD: urticaria, rash, prurito,

fotosensibilidad.

OTROS: Aumento o disminución del líbido, alteraciones

menstruales, ginecomastía, galactorrea.
BZD: REACCIONES ADVERSAS

DEPENDENCIA FISICA Y PSIQUICA Y TOLERANCIA

Síntomas de privación son similares a los de barbitúricos y alcohol.

Dolor y tromboflebitis con la administración parenteral ( atribuida al

solvente utilizado). Excepto midazolam que se administra en
solución acuosa.

Administración parenteral puede producir apnea, hipotensión,

bradicardia o paro cardíaco, especialmente en pacientes debilitados.
BZD: CONTRAINDICACIONES

Pacientes debilitados o con alteraciones cardio-vasculares

(vía iv)
Shock, coma, depresión respiratoria
Pacientes con alteraciones hepáticas o renales
Pacientes con neurosis depresivas o reacciones psicóticas en
los cuales no existe ansiedad.
Intoxicación alcohólica aguda con signos vitales deprimidos.
Hipersensibilidad a la droga
BZD: CONTRAINDICACIONES

Embarazo: algunos derivados ↑ riesgo de malformaciones

congénita. Presencia de grupo NO2 en aumentaría esta
condición.
Hipotonía, hipo-actividad, apnea, hiperbilirrubinemia y
kernicterus en RN, (cuyas madres han recibido mas de 30mg
de diazepam poco antes del parto.
BZD: INTERACCIONES

Sinergismo con depresores del SNC, incluyendo antiepilépticos y

alcohol
Cigarro disminuye los efectos sedantes de los BZD
Disulfiram inhibe metabolismo de BZD excepto lorazepam y oxazepam
Cimetidina y otros inhibidores del citocromo P-450  t½E de BZD
Clorodiazepóxido y diazepam:  efecto antparkinsoniano de L-dopa.
Clonazepam disminuye los niveles plasmáticos de fenitoina.
Carbamazepina  el metaboliso del clonazepam
Antiácidos: Al(OH)3 y Mg(OH)2  velocidad de absorción de BZD
El clorodiazepóxido puede producir un falso resultado positivo de
gravidez.
ANSIOSELECTIVA.

O
N
N
N N
N O

BUSPIRONA

D. azaspirodecanodiona

ANTAGONISTA DOPAMINERGICO.
AGONISTA PARCIAL DE SEROTONINA
Sin afinidad sobre receptor del GABA.
 O
N
N
BUSPIRONA N N
N O

ADME BUSPIRONA
A: Oralrápida. Cmax: 0.7 a 3.7 hrs.
Alimentos  velocidad de absorción

D: 95% UP (69% a albúmina,resto a una glicoproteína ácida).

M: hepático extenso:
hidroxilados, glucuronidos
1-pirimidi-piperazina (activo y conc sérica > buspirona)
Buspirona y metab pasan a leche de rata y probablemente del humano

E: Renal principalmente metabolizada, también por las heces.

t½ de eliminación: Buspirona (2.4 a 2.7 hrs)

metabolito activo (4.8 hrs),
Pacientes sanos : 2 a 11 hrs.
BUSPIRONA
REACCIONES ADVERSAS

 CARDIOVASCULAR: Hipertensión, (atribuída a metabolito activo),

Taquicardia (2%)

 SNC: depresión, cefaleas, mareos, nerviosismo, alteraciones del sueño

e insomnio. Altas dosis produce disforia, ansiedad.

 EFECTOS EXTRAPIRAMIDALES: acatisia, temblores y rigidez en altas

dosis de buspirona (2.4 g x día). Episodios mioclónicos, parestesias.

 ALTERACIONES ENDOCRINAS Y METABOLICAS: Hiperprolactinemia

sin ginecomastía

 GASTROINTESTINAL: náuseas (8%), Sequedad bucal (3%), malestar

abdominal (2%), constipación y vómitos (1% ).

 RESPIRATORIO: Apnea
BUSPIRONA
INTERACCIONES

Sinergismo con otros depresores del SNC

Hipertensión, si se lo administra junto a IMAO (antidepresivo o

antiparkinsoniano)

Fluoxetina reduce el efecto ansiolítico de la buspirona

INTERACCIONES CON TEST DE LABORATORIO

Aumenta los niveles de prolactina, lo que evidenciaría su efecto

de bloqueo dopaminérgico.
BUSPIRONA: DOSIS E INDICACIONES TERAPÉUTICAS

20 a 30 mg x día; dosis inicial no debe exceder de 15 mg día (5 mg 3v/d)

Tratamiento de la ansiedad y de la depresión (sobre todo si esta cursa

con ansiedad).

Ha demostrado eficacia en pacientes autistas agresivos e hiperactivos

en dosis de 15 mg por día.

Efectiva en el alivio de los síntomas asociados al síndrome de retirada

de nicotina. Se utiliza hasta 60 mg por día.

Se ha utilizado con buenos resultados en el sindrome de abstinencia

alcohólica.

NO ES EFECTIVA EN EL SINDROME DE ABSTINENCIA A BZD.

 Cl

O
N N
ZOPICLONA
N O
CICLOPIRROLONA O PIRROLOPIRAZINA N CH3
N
•Agonista receptor BZD 1 O N

ZOPICLONA

PROPIEDADES FARMACOCINETICAS
Rápida absorción oral: Biodisponibildad: 80%

CMax: 1 hr t½: < 4 hrs

[ ] Plasmáticas: 60-70 g por Lt, c/ dosis de 7.5 mg oral

Distribución : SNC, Leche materna, Placenta, Glándulas salivales.

Unión a proteínas: 45%

t½: 1-2.4 hrs.

Dosis: 5-10mg
 Cl

O
N
ZOPICLONA N

N O *
N CH3
N
O N

ZOPICLONA

PROPIEDADES FARMACOCINETICAS

METABOLITOS:

* N-óxido de menor actividad que Zopiclona y t½ 3,5 - 6 hr

* N-desmetil inactivo.
Excreción: Renal

Hipnótico: 7,5 mg 30 a 60 minutos antes de acostarse.

 N
CH3
N
H3C
ZOLPIDEM CH
CH3
DERIVADO IMIDAZO-PIRIDINA CO - N
CH3
Agonista receptor BZD 1
ZOLPIDEM

Rápidamente absorbido, 70% de biodisponibilidad

Extensamente metabolizado a nivel hepático sin generar metabolitos
activos → oxidación e hidroxilación
Vida media: 2,1 hrs.
Excreción renal mayoritaria
Bajo potencial de tolerancia y dependencia en las dosis prescritas
Cefaleas y somnolencia residual
Dosis: 5mg en ancianos, 10 mg en adultos
 CN
N

N
N
ZALEPLON
O
Derivado pirazolo-pirimidina, agonista
N CH3
selectivo del receptor BZ 2
Inductor del sueño con bajo índice de CH3

dependencia en las dosis indicadas ZALEPLON

Absorción rápida, alimentos ricos en lípidos interfieren con la absorción.

Biodisponibilidad 30% (efecto de primer paso)
Extenso metabolismo hepático
t½ eliminación : 1hr
Via de excreción principal: renal
Precaución en daño hepático y renal
Dosis: 5-10mg
 N
O
N

ANTAGONISTA COMPETITIVO DEL

RECEPTOR DE BENZODIAZEPINAS F N
O CH3

FLUMAZENIL

20 mg intravenosa o 200 mg oral = [ ] plasmáticas de 255 g  Lt

Efecto rápido 1-5’ después de la administración iv. t ½ ~ 1 hora.

Efecto del 1er paso  16% Biodisponibilidad

Metabolizada en hígado por N-demetilación

Flumazenil antagoniza el efecto sedante, anticonvulsivante y

relajante de la musculatura esquelética,
NO antagoniza efecto amnésico de los derivadas BZD.
FLUMAZENIL
INDICACIONES TERAPEUTICAS

ENCEFALOPATÍA PORTAL SISTÉMICA: condición asociada con un

aumento de la neurotransmisión inhibitoria GABAérgica.

Para revertir los efectos de las BZD.

Prevención y antagonismo de tolerancia a las BZD.

EFECTOS LATERALES:

 Náuseas, vómitos.
 Alteraciones CV. Arritmias cardiacas.
 Flumazenil desplaza al agonista del receptor de BZD  se
podría producir convulsiones como efecto del retiro del BZD