Farmacología del Sistema Nervioso Central

♥ Los fármacos que actúan a este nivel producen distintos efectos:

Sedación, excitación, inhibición del apetito, inhibición de convulsiones, inhibición de la
ansiedad, inhibición del dolor, etc.

♥ Los fármacos que actúan en SNC poseen distintos sitios de acción:

• A nivel pre-sináptico

• A nivel post-sináptico

Los fármacos que actúan a nivel central tienen múltiples efectos, que pueden ir desde la sedación
hasta un estado de excitación, en ese sentido tenemos fármacos que son inhibitorios y otros
excitatorios, otros grupos de fármacos también va a ejercer efecto inhibitorio del apetito,
inhibitorio de las convulsiones (pensando en pacientes con epilepsia).

Prácticamente todas las funciones del sistema nervioso central podrían verse afectadas por el
uso de fármacos, en mayor o menor medida este funcionamiento va a ser alterado.

Estás alteraciones en el funcionamiento van a ocurrir por la interferencia que ejercen estos
fármacos en los sistemas de neurotransmisión, por ende vamos a tener algunos fármacos que
pueden estimular cierta vía o potenciar la actividad de cierto neurotransmisor, por ejemplo los
ansiolíticos ejercen una acción potenciadora del neurotransmisor GABA.

Y por otro lado tenemos fármacos que podrían bloquear la actividad de cierto neurotransmisor
cómo podría ser por ejemplo un antagonista de receptores NMDA.

En ese sentido el sitio de acción de los distintos fármacos puede ser tanto nivel pre sináptico como
a nivel post sináptico y en estos sitios va a actuar sobre los distintos receptores por los cuales tiene
afinidad, pudiendo comportarse como un antagonista o como un agonista en el caso de que
tenga actividad intrínseca.
♥ Grupos farmacológicos:
• Antidepresivos: tenemos un abanico muy amplio de representantes de grupos de distintos
tipos de antidepresivos

• Neurolépticos – Antipsicóticos: se utilizan en estados como la esquizofrenia, en los que hay

hiperactividad, alucinaciones y comportamientos paranoicos

• Ansiolíticos

• Hipnóticos - Sedantes

• Psicoestimulantes

• Anticonvulsivantes

• Anestésicos

• Anti parkinsonianos

• Fármacos para el tratamiento del Alzheimer

Son múltiples los grupos de fármacos que van a tener esta actividad a nivel del sistema nervioso
central.

Esto es a grueso modo lo distintos grupos farmacológicos que se emplean para distintas
condiciones clínicas, hay algunos que tienen uso muy acotado cómo sería el caso de fármacos
antiparkinsonianos, qué se les denomina así porque su uso es exclusivo para el Parkinson cómo
serían los fármacos levodopa o la levodopa + benserazida, esto mismo ocurre en el caso de los
fármacos para el tratamiento del Alzheimer cómo lo es la galantamina y el donepezilo que tienen
uso exclusivamente en esa condición.

Pero hay otros que tienen un uso más amplio, como es el caso de los antidepresivos que se
utilizan para el tratamiento de la depresión, pero además tienen otros usos en función del grupo,
por ejemplo en el caso de los antidepresivos tricíclicos se utilizan cómo fármacos para cuando hay
dolor neuropático, también pueden ser empleados cuando hay incontinencia urinaria, también se
usan como profiláctico de la migraña donde se utiliza el fármaco amitriptilina, entonces tienen
más de 1 uso clínico, tienen varios usos terapéuticos.

Lo mismo con los ansiolíticos, cuyo principal grupo son las benzodiazepinas, tienen muchos usos
las benzodiazepinas porque hay distintos tipos de benzodiacepinas en función de sus
características cinéticas.
 Fármacos Ansiolíticos
♦ Ansiedad
♥ La ansiedad es una respuesta fisiológica de protección, ante una situación
desagradable o amenazante, que conlleva una activación neuro-endocrina.

♥ La ansiedad es familiar para todos nosotros:

 Boca seca
 Aumento en la frecuencia cardiaca
 Sudoración
 Mariposas en el estómago
 Sensación de miedo, pánico o temor

♥ Surge naturalmente en respuesta anticipada a una amenaza de algún tipo y nos

prepara para responder frente a dicha amenaza.

Los cuadros de ansiedad son algo que todos hemos experimentado en algún momento y que es
una respuesta fisiológica de protección, que se traduce en manifestaciones como un aumento de
la frecuencia cardíaca, la sudoración, la sensación de miedo, pánico o temor cuando estamos en
un estado de ansiedad importante.

Es una respuesta de protección y que es anticipatoria, es decir nos alerta en cierta medida de que
hay un peligro inminente para nosotros y para nuestra integridad y en ese escenario se activa esta
respuesta de ansiedad, que también se le denomina respuesta al estrés y esta respuesta va a traer
una serie de efectos a nivel orgánico que tienen como fin la protección frente a ese estímulo que
se percibe como amenazante y eso es normal porque es fisiológico y es necesario que así sea.

Si no tuviéramos esta respuesta a la ansiedad o esta respuesta frente a amenazas, al lado de

nosotros podría haber un perro ladrándonos y queriendo modernos al lado de nuestra cara y no
nos inmutaríamos, por lo tanto es necesario que haya esta respuesta fisiológica de ansiedad.
♦ Trastornos de ansiedad
♥ La ansiedad leve a moderada puede mejorar el rendimiento, sin embargo, los
síntomas excesivos o prolongados pueden ser incapacitantes, conducen a graves
dificultades y causan deterioro de la actividad social.

El problema es cuando esta respuesta de ansiedad se torna patológica, en dónde en la medida en

que va apareciendo y va incrementando la ansiedad hemos visto que el rendimiento o la
performance de nuestro cuerpo o de nuestro sistema va incrementando hasta un punto en el
cual la ansiedad se torna ahora un problema y caemos en una disminución de nuestro
performance orgánica, cayendo así en un estado en el cual quedamos completamente
inhabilitados, como lo es en un trastorno de pánico por ejemplo.

• Algo bueno porque el incremento de la ansiedad incrementa el rendimiento del organismo.

• Algo malo porque el incremento exagerado de la ansiedad disminuye el rendimiento del

organismo.
 ♦ Trastornos de ansiedad
 Constricción en el pecho
 Sensibilidad al ruido
 Dificultad para inhalar
 Boca seca  Sensación de falta de aire
 Dificultad para tragar
 Anticipación temerosa
 Palpitaciones  Irritabilidad
 Malestar en el pecho  Pobre concentración
 Conciencia de los latidos perdidos  Pensamientos preocupantes
 Dolor de cabeza
 Inquietud  Mareo
 Temblor  Insomnio
 Dolor muscular  Evitando la situación / objeto

 Malestar gastrointestinal
 Viento excesivo
 Movimientos frecuentes o sueltos
 Micción frecuente o urgente
 Caída de la erección
 Malestar menstrual
 Amenorrea

En estos trastornos de ansiedad se van a generar una serie de manifestaciones sobre múltiples
sistemas, que están dados por la activación simpática por una parte, que trae consigo un aumento
de la frecuencia cardiaca, la sudoración, pueden producirse cuadros de diarrea, dolor epigástrico,
entre otros.

Y también los efectos a nivel central, el miedo que se genera, la sensación de temor, de amenaza,
los sentimientos de riesgo inminente de muerte.

O sea hay una serie de manifestaciones que prácticamente aplacan a un individuo frente a un
estímulo que él percibe como estresante, o sea es tremendamente problemática esta esta
condición de estrés de trastornos de ansiedad.
 ♦ Trastornos de ansiedad
Tipos de trastornos de ansiedad comunes
Trastorno Características
Ataque de pánico Un breve período de intenso miedo e incomodidad.
Trastorno de ansiedad generalizada Ansiedad excesiva por una serie de eventos, que ocurren en más días que no
durante al menos seis meses.
Agorafobia Miedo a quedar atrapado en lugares o situaciones en las que tal vez no sea posible
escapar o recibir ayuda.
Trastorno de estrés postraumático (TEPT) Ansiedad asociada con la exposición a un evento traumático en el que la persona
se enfrentó a la muerte o lesiones graves y su respuesta involucró miedo,
impotencia u horror.
Trastorno obsesivo compulsivo (TOC) Ansiedad o angustia asociada con pensamientos recurrentes y persistentes
experimentados como intrusivos e inapropiados que son productos de su propia
mente. La persona se involucra en comportamientos repetitivos y ritualizados para
reducir la ansiedad.
Fobias sociales Miedo o situaciones sociales en las que la persona está expuesta a personas
desconocidas o al escrutinio de otras personas en las que actuará de manera
vergonzosa.
Fobias específicas Miedo irrazonable y persistente provocado por la presencia o anticipación de
situaciones u objetos específicos.

Existen distintos trastornos de ansiedad, tenemos la ansiedad generalizada que se va a traducir en

estos ataques o crisis de pánico, que son cuadros que tienen una duración acotada de cortos
periodos, pero que generan un intenso miedo temor y todas las manifestaciones antes señaladas,
podríamos decir que estos son episodios agudos, no es que un sujeto desarrolle un trastorno de
ansiedad sin un sustrato patológico frente a esa condición, sino que lo más probable es que este
individuo tenga un trastorno generalizado, o sea un trastorno mayor o alguna otra enfermedad
de tipo psiquiátrico y qué evoca estas crisis de pánico frente a determinados estímulos o frente a
determinadas situaciones.

Por otra parte tenemos trastornos de ansiedad generalizada en donde el sujeto en estado normal
el funcionamiento de su cuerpo u organismo está en un estado de ansiedad, el sujeto vive en un
estado de ansiedad y en este caso pueden producirse crisis como agudizaciones de este trastorno
generalizado, habitualmente se producen o tienen una duración de meses.

Luego tenemos los trastornos específicos, que son situaciones particulares que generan estos
trastornos de ansiedad, como pueden ser las fobias sociales, los trastornos obsesivos compulsivos,
trastorno de estrés postraumático, agorafobia, que son situaciones puntuales que van a generar
esta sintomatología.
Por ejemplo si alguien tuviera fobia a las arañas el hecho de que esa persona vea una araña
probablemente le provoque una situación desagradable con este incremento de la actividad del
sistema simpático probablemente le empiecen a sudar las manos y eso es producto de este
trastorno de ansiedad, lo mismo por ejemplo si una persona sufre un evento traumático como un
accidente o la muerte de un ser querido, eso también puede generar estas situaciones de estrés.

Desde el punto de vista terapéutico también van a haber diferencias en

cuanto al manejo:
Por ejemplo para el caso de las crisis de pánico donde dijimos que eran trastorno que evoca de
manera abrupta que tiene un período que es autolimitado, en ese caso vamos a utilizar fármacos
que tienen una respuesta inmediata, cómo serían las benzodiazepinas.

Pero en el escenario de que tenemos un sujeto con un trastorno generalizado o alguna fobia
específica, ahí necesitamos hacer un trabajo no en el minuto, sino que necesitamos hacer algo
que vaya al subyacente.

Lo mismo en estas crisis de pánico, un sujeto que desarrolle crisis de pánico es porque tiene un
trastorno subyacente, lo cual también hay que manejarlo y hay que tratarlo, pero cuando se
producen las medidas terapéuticas a utilizar deben ser inmediatas, debe dar una respuesta, una
disminución de la sintomatología de manera inmediata.
♦ Fármacos con Actividad Ansiolítica
♥ Fármacos moduladores del receptor GABA A: Benzodiacepinas.

♥ Fármacos agonistas parciales de receptores 5 HT1A: Buspirona.

♥ Fármacos antidepresivos

♥ Otros fármacos: neurolépticos, bloqueadores Beta-adrenérgicos,

anticonvulsivantes.

**Los fármacos ansiolíticos son sólo un complemento y no el

protagonista de la terapia ansiolítica.

Los fármacos ansiolíticos lo que hacen es disminuir nuestro riesgo de amenaza.

♥ Entonces cuando hay ansiólisis se pierde este temor frente a los estímulos que
consideramos como amenazantes.

Dentro de los fármacos que se utilizan para el tratamiento, que son considerados como
ansiolíticos están las benzodiacepinas, que son los ansiolíticos por excelencia, aun cuando
también tienen otros usos clínicos.

♥ Las benzodiacepinas son fármacos que tienen actividad ansiolítica y que tiene una
actividad bastante rápida, por lo tanto son los fármacos por excelencia para el
tratamiento de las crisis de pánico.

♥ Por otro lado tenemos fármacos que actúan como agonistas de los receptores 5 HT1A,
como es el caso de la buspirona, que muchas veces este fármaco no se utiliza para el
tratamiento agudo, sino que se va a utilizar como medida a largo plazo, dado que no
tiene un efecto inmediato, para que nosotros veamos un efecto con la buspirona vamos
a tener que esperar por lo menos unas 2 a 3 semanas.

Y también existen antidepresivos que se utilizan para el tratamiento de los estados de ansiedad,
como los antidepresivos inhibidores selectivos de recaptación de serotonina, que también se
emplean y tienen efectos ansiolíticos, esos son los principales antidepresivos qué se utilizan, los
inhibidores selectivos, pero también podríamos utilizar otros.
Finalmente tenemos otros fármacos que no siendo ansiolíticos propiamente tal si pueden tener
efectos beneficiosos para el tratamiento de la ansiedad, como sería el caso de algunos
neurolépticos, los bloqueadores Beta adrenérgicos para el manejo de ciertos síntomas asociados
al incremento de la actividad simpática y también los anticonvulsivantes que algunos de ellos
también se han utilizado para el manejo de los trastornos de ansiedad.

♥ Algo muy relevante es que los fármacos ansiolíticos no son el protagonista de la

terapia ansiolítica, sino que solo van a ser un complemento para el manejo.

♥ Es importante que en estos trastornos se realicen o se tomen otras medidas, buscando

siempre identificar el sustrato, es decir qué es lo que provoca toda esta respuesta
ansiosa, este trastorno de ansiedad, que podrían ser múltiples razones, por lo tanto
debe haber un trabajo psicológico frente a esta condición.

Por ejemplo pensemos que hay un trastorno depresivo que genera estos cuadros de ansiedad, es
importante el manejo adecuado de la depresión, en ese escenario disminuirían estos episodios de
ansiedad.
 ♦ Ácido Gamma aminobutírico (GABA)
♥ El SNC contiene concentraciones singularmente elevadas de algunos aminoácidos,
principalmente glutamato y ácido gamma aminobutírico (GABA). Este último, principal
neurotransmisor inhibitorio en mamíferos.

Proyecciones GABAérgicas:  Sensitivo-motriz

 Vigilia
a) De largo alcance: corteza cerebelosa, globo pálido, sustancia negra
 Memoria
(pars reticulata) y núcleo reticular del tálamo.
 Atención
b) De corto alcance: interneuronas de axón corto que actúan  Emoción
localmente sobre neuronas próximas.

♥ El GABA puede desempeñar un papel en diversos trastornos neuropsiquiátricos, que

incluyen epilepsia, trastornos de ansiedad, enfermedad de Huntington, discinesia tardía,
alcoholismo y otras adicciones, y trastornos del sueño.

Los ansiolíticos por excelencia son las benzodiacepinas, por esa razón vamos a hablar un poco del
ácido gamma aminobutírico o sea él GABA.

♥ GABA es el principal neurotransmisor del tipo inhibitorio y que contrasta con las
acciones o efectos que tiene el glutamato que nuestro principal neurotransmisor
excitatorio.

A nivel orgánico tenemos distintas proyecciones GABAérgicas que se clasifican de largo y corto
alcance, en el caso de las de largo alcance van desde la corteza cerebelosa, globo pálido, la
sustancia negra y el núcleo reticular talámico y que controlan por ejemplo, sobre todo las que van
desde la sustancia negra, el control del movimiento, las que van hacia la corteza cerebelosa
controlan el equilibrio, ejercen una regulación tónica sobre estas estructuras.

Por otro lado tenemos la de corto alcance que son interneuronas de axón corto que actúan o
regulan de manera local a las neuronas próximas.
♥ Entonces en general y producto de estas neuronas de corto alcance podríamos decir
que prácticamente todo nuestro sistema nervioso central tiene en mayor o menor
medida esta regulación de GABA, dado que regula su vez otros sistemas de
neurotransmisión.

Las funciones que regula GABA a nivel de sistema nervioso central son múltiples, regula la
actividad motriz, la actividad sensitiva, los estado de vigilia, de memoria, de atención y las
emociones, son algunas de las funciones que van a modular estos sistemas de neurotransmisión
inhibitoria que ocurren gracias al GABA.

Dado este número de funciones que son reguladas por este neurotransmisor, también son
múltiples los papeles que puede desempeñar en estados patológicos, en trastornos
neuropsiquiátricos, que su normal funcionamiento depende de este neurotransmisor, por lo tanto
en estos trastornos no sería raro encontrar alteraciones en estos sistemas y algunos de estos
sistemas incluyen cuadros como la ansiedad, los trastornos de epilepsia, también dependen de
esta condición, ciertas adicciones, la enfermedad de Huntington, los trastornos de sueño, entre
otras, por lo tanto tienen múltiples usos los fármacos que regulan la actividad GABAergica.
♦ Sinapsis GABAergica

El GABA es un neurotransmisor que es producido a

través del Alfa cetoglutarato, qué lo forma gracias a
la GABA transaminasa a glutamato primeramente y
posteriormente por la acción de la descarboxilasa se
va a formar el GABA.

El GABA una vez que es sintetizado, se produce el almacenamiento en las vesículas, las cuales van
a liberar el neurotransmisor cuando se requiera, o sea cuando llegue el estímulo a estas neuronas
GABAérgicas.

Van a ser estas vesículas las que almacenan el neurotransmisor y el transporte hacia la vesícula
ocurre gracias a los transportadores vesiculares de GABA y en la medida en que llegue un
estímulo posteriormente estas vesículas se van a fusionar con la membrana y van a liberar el
neurotransmisor hacia la hendidura sináptica, una vez allí va a actuar sobre sus receptores.

♥ Tenemos 2 tipos de receptores de GABA:

• Receptores GABA A: son receptores ionotrópicos, qué lo que hacen es aumentar la
permeabilidad al cloruro gracias al poro que se forma en este receptor y acá tenemos distintos
fármacos que actúan como agonistas o que favorecen esta acción, como es el caso de las
benzodiacepinas, los barbitúricos, las beta carbolinas, etc. Es decir, este receptor tiene distintos
sitios de unión para distintas moléculas, el alcohol también puede unirse a este es el receptor, lo
cual cobra sentido si analizamos los efectos que nos produce una benzodiacepina o si utilizamos
un barbitúrico o el alcohol por ejemplo.

• Receptor GABA B: son receptores metabotrópico que está acoplado a una proteína Gi, lo que
hace es disminuir los niveles de AMPc, generando así una respuesta a nivel celular, pero que
también tiene efectos sobre distintos canales iónicos, es decir efectos post transcripcionales
también, que en cierta medida también regula y que también existen fármacos que regula la
actividad este receptor.

Es importante mencionar también que al receptor GABA B se comporta como autorreceptor y

gracias a su estimulación también se regulan los niveles en la liberación del neurotransmisor
GABA.
♥ La acción de este neurotransmisor se elimina del espacio sináptico por 2 mecanismos:
• Recaptación: ocurre tanto a nivel neuronal pero también a nivel del astrocito, gracias a estos
transportadores de GABA y una vez que es reabsorbido puede ser metabolizados nuevamente y
producirse nuevamente este proceso, puede formarse a su vez a partir de GABA el glutamato y
esto va a ser en función de los requerimientos o de las necesidades que tenga la neurona.

Acá tenemos la sinapsis GABAergica, tenemos estos receptores GABA A que son receptores
ionotrópicos y que en la medida en que se libera esto se van a generar los efectos.

♥ Pero también tenemos también estos receptores que son autorreceptores GABA B
que regulan la liberación del propio GABA.

♥ También este receptor GABA B se encuentra en neuronas excitatorias, en este en caso

neuronas que liberan glutamato y también regula la liberación del neurotransmisor
excitatorio glutamato.

Así que es tremendamente importante este receptor GABA B, por la acción regulatoria que tiene
tanto de la actividad excitatoria como de la actividad inhibitoria, por lo tanto es tremendamente
relevante y no se conoce del todo este mecanismo de regulación, porque tiene que ser coordinado
tanto la liberación del neurotransmisor excitatorio y como del inhibitorio.

El mecanismo de regulación tanto de GABA como de glutamato ocurre en parte por la presencia
de receptores de auto y heterorreceptores que corresponden a receptores de GABA B que están
presentes en la terminal presináptica tanto glutamatérgica como GABAergica y eso va a
regular este equilibrio que debe existir entre la actividad excitatoria y la actividad inhibitoria.
♦ GABA: vías de síntesis y metabolismo

GABA-T: GABA transaminasa

PMT: Transportador de membrana plasmática

SC: Succinato

SSA: Semialdehído succínico

SSAD: Succínico semialdehído deshidrogenasa

Este neurotransmisor GABA se produce a partir del piruvato, en donde inicialmente el piruvato se
produce a nivel mitocondrial y a partir de piruvato se produce el GABA, el cual es almacenado en
vesículas y posteriormente es liberado hacia el espacio sináptico.

Pero también existe otra vía metabólica para generar GABA, que es a partir del neurotransmisor
glutamato que es un neurotransmisor excitatorio también se va a formar el GABA, gracias a la
acción de la enzima descarboxilasa del glutamato que es dependiente de vitamina B6.

Podemos decir que esto es un ciclo, porque a partir de la enzima succinato semi aldehído se va a
producir este ciclo de Krebs nuevamente, donde de GABA también podemos formar glutamato y
luego de glutamato volver a formar GABA, o bien a partir de piruvato pasamos a glutamato y de
glutamato a GABA, y así vamos a entrar en este proceso de recirculación.

Este es el proceso de síntesis del neurotransmisor inhibitorio GABA.

Los receptores GABA son canales iónicos que se encuentran en su mayoría a nivel del sistema nervioso
central, este receptor GABA al abrirse ingresa cloruro por gradiente de concentración, el cloruro genera la
hiperpolarización de la membrana.

El neurotransmisor GABA es un agonista del receptor, ese agonismo genera una hiperpolarización de la
membrana a través de un aumento de la frecuencia de la apertura del canal de Cl- del receptor, provocando
la entrada de cloruro e hiperpolarización de la membrana.
♦ Receptores de GABA
Una vez que el GABA es liberado va actuar sobre sus receptores, se conocen 3 tipos de receptores
y desde el punto de vista farmacológico el más conocido es el GABA A.

GABA A es un receptor pentamérico, que consta de 2 subunidades Alfa, 2

subunidades Beta y 1 subunidad Gamma, sobre este receptor es donde se unen
una serie de moléculas de interés farmacológico, como lo son las
benzodiacepinas, los barbitúricos, entre otros y estas moléculas lo que van a
hacer es potenciar la acción del GABA, es decir tienen un efecto inhibitorio.

Por otro lado tenemos el receptor GABA C del cual poco se sabe, no se conoce muy bien
cuál es su función ni su distribución, pero sí sabemos que se comporta de manera
similar el receptor GABA A, también es un receptor pentamérico.

Tanto al receptor GABA A como el receptor GABA C son receptores ionotrópicos, dado que con
sus 5 subunidades forman un poro y a partir de este poro circula cloruro, por lo tanto en la
medida que este receptor se encuentra activo aumenta el flujo de cloruro hacia el interior de la
célula y eso va a generar una hiperpolarización de la membrana, o sea una hiperpolarización de
la célula en su conjunto, de manera que se inhibe.
El receptor GABA B es un receptor metabotrópico, desde el punto de vista farmacológico hasta
ahora no ha sido muy explorado, no existen muchos fármacos que actúen a ese nivel, sobre este
receptor.

Pero si se sabe su importancia desde el punto de vista de la regulación, porque el receptor GABA
B tiene un importante rol en la regulación, tanto en la propia liberación de GABA como también
de la liberación de glutamato, por lo tanto desde este punto de vista también asoma como un
blanco farmacológico potencial, dado que permitiría regular los sistemas de neurotransmisión
tanto excitatorios e inhibitorios cuando existen alteraciones en estos.

Este receptor GABA B se encuentra acoplado a una proteína Gi y se forman dímeros del receptor
y una vez que se activa por los agonistas de este receptor o por el propio GABA, se produce una
serie de cascadas de vías de señalización y dentro de ella por una parte se inhibe la Adenilato
ciclasa y por otro lado se estimula e inhibe a su vez los canales iónicos, tanto de potasio como de
calcio, de manera que aumenta el flujo de potasio, es decir, sale potasio de la célula y a su vez se
inhibe la entrada de calcio a la célula, eso va a generar un estado de hiperpolarización, de modo
tal que se va a ver inhibida la liberación de los neurotransmisores, asumiendo que este receptor
lo encontramos tanto a nivel presináptico tanto en neuronas excitatorias como en neuronas
inhibitorias.
 ♦ Receptores GABA A
Composición, distribución y funciones principales de los receptores GABA A
Composición de subunidad Ubicación Función Comentarios
Alfa 1 Beta 2 Gamma 2 Neuronas de GABA difusas Sedación, actividad Adulto, sensible a BZ, ¿reducido en
anticonvulsiva tolerancia farmacológica?
Alfa 2 Beta 3 Gamma 2 Prosencéfalo, médula espinal Ansiedad, relajante Montículo de axón en algunas células,
muscular sensible a BZ
Alfa 2 Beta 1 Gamma 1 Neuroglia
Alfa 3 Beta 3 Gamma 2 Corteza Actividad Sensible a BZ embrionario y adulto
anticonvulsivo
Alfa 4 Beta 2 Gamma 2 Tálamo Insensible a agonista BZ
Alfa 4 Beta 2/3 Gamma 2 Circunvolución dentada ¿Elevado en privación de fármaco?
Alfa 4 Beta 2 Gamma Tálamo Inhibición tónica Extrasináptico, insensible a BZ en adultos
Alfa 4 Beta 2/3 Gamma Circunvolución dentada
Alfa 5 Beta 3 Gamma 2 Hipocampo CAI Inhibición tónica Extrasináptico, insensible a BZ
Ganglios sensoriales
Alfa 6 Beta 2/3 Gamma 2 Células granulosas cerebelosas Insensible a agonista BZ
Alfa 6 Beta 2/3 Gamma Células granulosas cerebelosas Inhibición tónica Extrasináptico, insensible a BZ, adulto
Gamma 3, 0, E Escasa información
BZ: benzodiazepinas

Acá vemos una tabla resumen con las distintas conformaciones que adquiere el receptor GABA A
y sus distintas ubicaciones y cuál sería la función que desempeñaría.

Por ejemplo tenemos la composición clásica del receptor que son 2 subunidades Alfa, 2
subunidades Beta y 1 subunidad Gamma y este receptor está asociado muchas veces a la
ansiedad, la sedación y la actividad anticonvulsivante y en este caso la estimulación de este
receptor va a tener esta actividad de favorecer la acción del GABA, generando un aumento de la
conductancia de cloruro y así fármacos como las benzodiacepinas por ejemplo ejercen esta
acción o también los barbitúricos.

Tenemos otros receptores con otras conformaciones que están asociados por ejemplo a la
actividad tónica, la inhibición de la actividad tónica, inhibición de la actividad convulsiva, entre
otras.
 ♦ Receptor GABA A
Sitio de GABA:
Sitio de benzodiazepinas: Bicuculina
Agonistas (depresores, Ej. Diazepam)
Antagonistas Sitio de barbitúricos:
Agonistas inversos (Ej, Pentobarbital)

Sitio de esteroides:
Anestésicos o
ansiogénicos

Sitio de picrotoxina:
Convulsivos

Acá tenemos el receptor GABA A, esta distribución de las distintas subunidades que lo conforman
pueden adquirir distintas conformaciones y lo importante es que esta conformación va a generar
un poro, que es un canal de cloruro, desde el cual cuando se encuentra activo va a aumentar la
conductancia de cloruro a través del mismo, este incremento en la conductancia de cloruro va a
traer consigo un incremento en la carga negativa al interior de la célula y por esa razón se va a
generar la hiperpolarización de la célula y al generarse la hiperpolarización se inhibe la actividad
de esa neurona.

Acá vemos de manera bidimensional los distintos sitios de unión que tiene este receptor, cómo
es el caso de las benzodiazepinas las cuales favorecen la actividad del GABA sobre receptor, de
manera que su efecto es aumentar la frecuencia de apertura del canal, es decir, el canal se abre
de manera más frecuente, de manera más rápida.

Por otro lado tenemos sitios acción por ejemplo para barbitúricos, como el fenobarbital, estos
fármacos ejercen también una acción estimulante, favoreciendo la actividad del GABA, pero a
diferencia de las benzodiacepinas su acción es distinta, su efecto es aumentar el tiempo de
apertura, es decir si en una condición fisiológica este canal se abre 1 milisegundo cuando es
estimulado, con el barbitúrico podría permanecer abierto 10 milisegundos por ejemplo, entonces
esa es la diferencia con las benzodiacepinas que en este caso lo que sea aumenta es la frecuencia
de apertura y acá aumentamos el tiempo de apertura y el canal permanece abierto y por esa
razón el efecto del barbitúrico es más intenso que el de una benzodiacepina.

También tenemos otros sitios en dónde se utilizan otras sustancias, por ejemplo la picrotoxina,
que ejerce una acción inhibitoria, deja inactivo este canal y eso se asocia a una actividad
convulsivante cuando se utiliza.

También tiene un sitio para la unión de algunos anestésicos como el propofol, que también se
sabe que ejercen esta acción agonista de benzodiacepinas dentro de su mecanismo de acción.

♥ Estos son los mecanismos por los cuales actúan distintos fármacos que tienen afinidad
por el receptor GABA A.

Los sitios de unión son distintos para todos los fármacos, no todos los fármacos actúan en el mismo
sitio y eso se va a traducir en las diferencias en cuanto a la apertura que va a tener el canal.
♦ Benzodiacepinas: mecanismo de acción
♥ Las benzodiacepinas (BDZ) son agonistas GABAérgicos (GABA A), es decir, potencian o
amplifican la neurotransmisión inhibitoria.

♥ *En ausencia de GABA, las benzodiazepinas no inducen efecto inhibitorio.

Las benzodiacepinas son fármacos con actividad ansiolítica, que tienen además actividad
anticonvulsivante, sedante, hipnótica y relajante, o sea tienen varias acciones farmacológicas.

Las benzodiazepinas son agonistas GABAérgicos, lo que hacen es potenciar la actividad del GABA
aumentando la frecuencia de apertura del canal de cloruro, eso trae consigo una disminución en
el potencial de membrana, es decir este potencial de membrana se hace más negativo o sea se
produce la hiperpolarización y eso va a traer consigo una disminución de la actividad excitatoria,
favoreciendo o aumentando la actividad inhibitoria.
♦ Benzodiacepinas (BDZ)
Diazepam Clordiazepoxido Flurazepam

♥ Acciones farmacológicas de las benzodiacepinas:

 Ansiólisis
 Sedación
 Hipnosis
 Efectos anticonvulsivantes Desmetildiazepam Oxazepam Lorazepam

 Miorrelajación central

Nitrazepam Triazolam Alprazolam

Las principales acciones farmacológicas de las benzodiacepinas son la ansiólisis, la sedación, la

hipnosis, los efectos anticonvulsivantes y miorrelajantes centrales.

Tenemos varias benzodiacepinas, el que vemos en la imagen es el núcleo benzodiazepínico, que

tiene distintos grupos funcionales que se van añadiendo, que pueden irse modificando y eso va
a otorgar la diferencia desde el punto de vista de las diferencias farmacocinéticas por un lado,
pero también hay diferencias en la farmacodinamia, que puede verse alterada también.

Es importante señalar que todas las benzodiacepinas cualitativamente tienen los mismos
efectos, estos efectos ansiolíticos, sedante, miorrelajantes, etc. Esos son cualitativamente, son
como las acciones del grupo de las benzodiacepinas.

Pero cuantitativamente estas acciones van variando dependiendo de la benzodiacepina que se

trate y en ese sentido fármacos cómo flunitrazepam por ejemplo que es altamente lipofilico y
altamente potente, se van a ver expresados todos estos efectos señalados, pero por otro lado
tenemos fármacos con una acción menos potente y efectos menos prolongado, cómo sería el
triazolam, el cual tiene una acción fundamentalmente ansiolítica a las dosis habitualmente
utilizadas, eso es importante también señalar, los efectos de estos fármacos es dependiente de la
dosis empleada y asumiendo también el potencial que tienen de generar tolerancia y adicción.
♦ Benzodiacepinas: farmacocinética
♥ Absorción Gastrointestinal (liposolubles)
♥ Distribución: SNC, músculos, grasa
♥ Alto % UPP (unión a proteínas plasmáticas)
♥ Atraviesan barrera placentaria y son excretados a través
de la leche materna.
♥ Metabolismo hepático (generan metabolitos activos)
En general todas las benzodiacepinas se
absorben de buena manera a nivel
gastrointestinal, son sólidos solubles, por lo
tanto tienen buena absorción, atraviesan las
membranas, atraviesan la barrera
hematoencefálica por eso ejercen su acción
a nivel central, de lo contrario no lo harían y
se distribuyen también ampliamente.

♥ Excreción por heces y orina

♥ Sufren efecto de recirculación entero-hepática

Otro aspecto a considerar desde el punto de vista cinético es que tienen alta unión a proteínas
plasmáticas, entre 95-98%, algunas atraviesan todas las membranas, atraviesan la placenta, se
excretan también por leche materna, por lo cual hay que tener precauciones de ser utilizadas
tanto durante el embarazo porque además son teratogénicas, así que están contraindicadas en
ese período y también durante el proceso de lactancia, porque al ser excretadas por la leche los
efectos también van a ser traspasado hacia el bebé.

Se metabolizan a nivel hepático y generan múltiples metabolitos, por ejemplo a partir del
diazepam que es un fármaco que tiene una vida media bastante larga a su vez se generan de él
otros metabolitos que también son activos como es el oxazepam y ese tiene una vida media más
larga aun, entonces eso explica que el diazepam, en personas adultas mayores sobre todo, pueda
estar ejerciendo efecto durante 2 días, por ende habría que evitarlo por el riesgo que eso puede
traer, como son las caídas por ejemplo.

Pero hay otros que no dan metabolitos activos, como el Lorazepam o el Triazolam, que no generan
metabolitos activos y de ese modo sus vidas medias son muy cortas, en comparación con otros.

Se excretan tanto por orina como por heces y también pueden sufrir el efecto de recirculación
enterohepática, donde la fracción que es excretada en las heces a través de las sales biliares.

En la imagen vemos una curva típica de la cinética de un fármaco

administrado por vía oral y vemos que las benzodiazepinas presentan una
fase alta en donde baja la concentración y que esta fase está dada no
porque se esté eliminando el fármaco, sino que corresponde a la fase
rápida de distribución y una vez que esté fármaco se distribuye viene la
segunda etapa (Beta )de eliminación en donde lentamente se va
eliminando de los tejidos en los cuales se fue distribuyendo y que en el
caso de las benzodiazepinas esta distribución es bastante amplia, tienen
un volumen de distribución (Vd) muy alto.
 Características farmacocinéticas de las benzodiacepinas
T máx (h) T ½ Beta (h) Vd (L/Kg) Unión a proteínas (%) Liposolubilidad relativa
De acción corta
Midazolam 0,3 1,3 – 3,1 50,2 96 1,54
Triazolam 1,2 2,2 77 0,64
De acción intermedia
Alprazolam 6 – 20 70 0,54
Bromazepam 1 10 – 20 70 0,24
Flunitrazepam 1 15 – 30 78 0,31
Ketazolam 6 – 25 96 --
Lorazepam 1–2 9 – 22 0,7 – 1 85 0,48
Lormetazepam 1–2 8 – 10 0,22
Nitrazepam 1 18 – 31 1,5 – 2,7 86 0,29
Oxazepam 2–4 4 – 13 0,6 90 0,45
De acción larga
Clobazarm 1–4 9 – 30 87 – 90 0,40
a
Clorazepato 0,9 24 – 60 82 --
Clordiazepoxido 1–4 6 – 28 0,2 – 0,6 94 – 97 --
14 - 95
b
Diazepam 20 – 100 0,9 – 2 96 – 98 1,00
Flurazepam 1 3–4 --
c
Medazepam 1–2 1–2 98 – 99 --
Nordiazepam 40 – 100 0,9 – 1,2 97,6 0,79
a = Como N- Desmetildiazepam.
b = Su metabolito N- desalquilflurazepam tiene t ½ Beta de 51 – 100 horas.
c = Sus numerosos metabolitos activos tienen semivida larga.

Las benzodiacepinas tienen una distribución muy amplia, por ejemplo el Midazolam tiene una
distribución de 50 litros por kilo, o sea si un sujeto pesa 70 kg, el volumen de distribución del
fármaco es en torno a 3500 litros, por lo cual es bastante alto. El Clordiazepoxido puede tener un
volumen de distribución de 14 hasta 95 litros por kilo, o sea muy grande, por lo cual hay que tener
ojo con esto.

En términos de la vida media o de la duración de la acción farmacológica, hay benzodiacepinas de

acción corta, de acción intermedia y de acción larga, así se han clasificado y esa acción está dada
por rangos de tiempo, medido esto a través de la vida media.

En ese sentido tenemos fármacos con vida media como el Midazolam o el Triazolam que tienen
1,3 a 2 o 3 horas como rango aproximadamente, en cambio fármacos como el Diazepam pueden
tener una vida media de hasta 100 horas, por lo tanto el efecto puede prolongarse de manera
muy grande.

En el intermedio tenemos fármacos como el Clonazepam o el Alprazolam, que tienen una vida
media entorno a las 6 a 20 horas aproximadamente y 30 horas en el caso del Flunitrazepam,
también eso se considera como de acción intermedia.
Esto implica que un sujeto que está recién partiendo, porque estos fármacos generan tolerancia,
por ejemplo un sujeto que está recién iniciando un tratamiento con benzodiazepinas en este caso
con 1 dosis podría fácilmente tener un efecto que dure 12 horas aproximadamente,
dependiendo eso del fármaco y de la benzodiacepina qué se trate.

En cambio un sujeto que utiliza un fármaco de acción larga como el Diazepam, con 1 dosis podría
estar varios días o 1 día al menos bajo el efecto del fármaco y en algunos sujetos incluso más
sobre todo en aquellos donde el metabolismo hepático se encuentra reducido como es en
persona adulto mayor o sujetos con alcoholismo también puede verse disminuida la
metabolización de las benzodiacepinas.

En el caso de los fármacos de acción corta, tienen una vida media que va desde 1 a 3 horas
aproximadamente, y eso los hace interesante sobre todo para el uso en situaciones en las cuales
se necesita un efecto rápido o en las cuales se necesitan efecto corto, por ejemplo en un
procedimiento, de por ejemplo un paciente que le van a realizar una colonoscopia o endoscopia,
para disminuir los efectos molestos por la introducción de la sonda se utilizan estos fármacos,
especialmente el Midazolam, dado que mejora la tolerancia del individual al estar sedado, pero
también relaja la musculatura, entonces también eso disminuye las complicaciones tras la
realización de un procedimiento endoscópico.

♥ Acá podemos ver los distintos metabolitos que se

generan a partir de las distintas benzodiacepinas:

Muchas de las benzodiacepinas van a generar metabolitos activos

y una parte importante de ellos derivan en la generación de
Oxazepam, que es un metabolito activo el que posteriormente
es conjugado y eliminado, pero este es el que tiene actividad.

De todas estas de benzodiacepinas la que tiene mayor relevancia actualmente porque se utiliza
bastante en la terapéutica es el Diazepam, también el Clorazepato pero en menor medida al
menos en nuestro medio y eso va a generar la larga vida media que tiene este fármaco Diazepam,
tanto por la acción del propio fármaco como de su metabolito activo (Oxazepam).

Por otro lado tenemos fármacos que generan también metabolitos activos y que posteriormente
son conjugados y eliminados, como es el caso del Triazolam o el Alprazolam, tenemos otros como
el Flurazepam que también genera estos metabolitos activos.

La excepción a esto es el Lorazepam, que no genera metabolito, sino que inmediatamente es

conjugado y posteriormente es excretado por vía urinaria.
♦ Benzodiacepinas: efectos farmacológicos
♥ Sedación

♥ Hipnosis

♥ Amnesia anterógrada

♥ Efectos anticonvulsivos

♥ Relajación muscular (miorrelajantes)

♥ Efecto orexígeno (estimula o incrementa el apetito)

♥ Efectos en la respiración y la función cardiovascular

♥ Tolerancia y dependencia

♥ Depresión del centro respiratorio: pueden generar una depresión, lo que va a ocurrir
especialmente cuando se utilizan dosis elevadas o bien en conjunto con otros depresores, es
difícil que sólo una benzodiacepina se genere una depresión respiratoria, pero si se mezcla con
otro depresor como podría ser el alcohol ahí si es posible que se genere.

Debemos considerar que las benzodiazepinas tienen un margen terapéutico bastante amplio y
muchas veces son fármacos que se utilizan con fines suicidas y lamentablemente para el que tiene
la intención de suicidarse, pero afortunadamente para su vida, estos fármacos tienen alto margen
terapéutico, entonces muchas veces no logran su cometido por el hecho del alto margen
terapéutico, por eso es lamentable para que intenta suicidarse porque su idea de suicidarse con
benzodiacepinas no resulta por esto mismo, pero si ese individuo utilizara esa misma dosis quizás
con otros fármacos y se tomara una botella de alcohol whisky probablemente ahí sí podría
generarse este efecto depresor del sistema respiratorio y cardíaco.

Se sabe que las benzodiacepinas tienen efecto de tolerancia y dependencia, esto implica que el
sujeto va a partir con una dosis, pero quizás a los 6 meses esa dosis ya no va a ser suficiente, por lo
tanto es necesario aumentar esta dosis para generar el mismo afecto y por otro lado se genera la
dependencia física y también psíquica o psicológica, de modo tal que el individuo va a requerir,
el cuerpo le va a estar pidiendo el uso de estos fármacos.

El síndrome de abstinencia que se genera por la benzodiacepinas no es tan intenso como el de

otros fármacos como por ejemplo un opioide, pero sí genera esta dependencia física.
♦ Benzodiacepinas: usos clínicos
♥ Estados de ansiedad

♥ Tratamiento de cuadros de insomnio

♥ Sedación y amnesia, antes y durante procedimientos médicos y quirúrgicos

♥ Tratamiento de la epilepsia y estados convulsivos

♥ Coadyuvante de la anestesia

♥ Para el control de estados de abstinencia a alcohol

♥ Para la relajación muscular en trastornos neuromusculares específicos

Lo usos clínicos es en los estados de ansiedad especialmente, son los fármacos de elección para
un estado de ansiedad generalizada, cómo sería una crisis de pánico por ejemplo, pero también
se utilizan de manera crónica muchas veces para revertir estos estados de ansiedad.

Es importante señalar que las benzodiacepinas no tratan el sustrato patológico que está
generando la enfermedad, sino que solamente reducen este estado de ansiedad, sin intervenir
en el sustrato patológico.

También son utilizadas en el tratamiento de cuadros de insomnio, también como coadyuvantes

de la anestesia para inducir la sedación y dado su efecto de amnesia anterógrada también los
hace interesantes para procedimiento quirúrgico u otros procedimientos médicos.

También se utilizan para el tratamiento de estados de epilepsia, el tratamiento del estatus

convulsivo, el síndrome de abstinencia por alcohol o en trastornos neuromusculares también son
fármacos que van a estar dentro de la terapéutica.

Tienen un amplio uso.

♦ Benzodiacepinas: efectos adversos
♥ Con frecuencia producen somnolencia, ataxia, disartria, confusión, alteración de la
función psicomotora, laxitud, sequedad bucal y mal sabor.

 Precaución al conducir o realizar tareas que requieran concentración.

♥ Producen dependencia tras 4 a 6 semanas y es tanto física como psicológica:

 Su mayor inconveniente.
 Síndrome de abstinencia más brusca e intensa con las benzodiacepinas de vida media corta.

♥ El síndrome de abstinencia o privación (en el 30% de los pacientes) consiste en

ansiedad de rebote e insomnio, temblor y fasciculaciones.

Los efectos adversos de las benzodiacepinas es que principalmente van a generar somnolencia y
sobre todo cuando se utiliza una benzodiacepina de acción prolongada, si alguien que no está
acostumbrado, que es primera vez que iniciará el tratamiento, si se toma por ejemplo un
Diazepam lo más probable es que todo el próximo día ande con sueño, va a ser distinto de un
sujeto que ya posiblemente ha desarrollado tolerancia por estar consumiendo estos fármacos por
mucho tiempo.

Adicionalmente se puede generar ataxia, disartria, es decir el sujeto podría hablar y alguien podría
pensar que está bajo los efectos del alcohol, pero no, sino que puede ser que esto se explique por
la benzodiazepina, también puede haber confusión psicomotora, laxitud, sequedad bucal,
obviamente estos sujetos NO debieran conducir o realizar tareas de precisión, dado que es
similar al efecto que hace el alcohol.

♥ Se debe entender que las benzodiacepinas generan un efecto similar al del alcohol
sobre los reflejos.

La dependencia se produce aproximadamente a las 4 o 6 semanas, es dependencia física y

psíquica o psicológica.

El síndrome de depravación o abstinencia ocurre aproximadamente en el 30% de los individuos,

genera insomnio, temblor y fasciculaciones.
♦ Benzodiacepinas: intoxicación aguda
♥ Son fármacos seguros, en comparación con otros sedantes. Sin embargo cuando se
toman con otros depresores del SNC, se potencian sus efectos y pueden llegar a producir
una depresión respiratoria.

♥ El tratamiento de la depresión respiratoria consiste en la administración parenteral de

FLUMAZENIL.

TAREA: Averiguar en base a sus propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas, usos clínicos,

efectos adversos y contraindicaciones el fármaco flumazenil.

Frente de una intoxicación aguda por benzodiacepinas se utiliza como antídoto el flumazenil, que
es un fármaco que se une en un sitio distinto, generando de manera alostérica una inhibición de la
acción de las benzodiazepinas, no es un antagonismo competitivo.

♦ Benzodiacepinas: interacciones
♥ Farmacocinéticas:

 Cimetidina (-)
 Disulfiram (-)
 Alcohol (-) Fármacos que modifiquen el metabolismo hepático
 Fenitoína (+)
 Fenobarbital (+)

Algunas interacciones farmacocinéticas de las benzodiacepinas son con algunos fármacos que
alteran el metabolismo de las benzodiacepinas, el disulfiram, el alcohol, la fenitoína o
fenobarbital, que modifican sus concentraciones, algunos disminuyéndola u otros aumentándola,
o sea induciendo o inhibiendo su metabolismo a nivel hepático.

♥ Farmacodinámicas:

 Alcohol
 Sedantes
Depresión del Sistema Nervioso
 Opiáceos Central
 Barbitúricos

Por otra parte existen interacciones farmacodinámicas que están dadas por el uso de otros
fármacos depresores del sistema nervioso central, como sería el caso del alcohol, barbitúricos,
algunos sedantes como la zopiclona, los opioides también van a ejercer esta acción sinérgica, por
lo cual hay que tener ojo con mezclar o con el uso conjunto o concomitante de estos fármacos.
 ♦ Benzodiacepinas: precauciones
Contraindicadas en el embarazo y lactancia
Hipersensibilidad a la droga.
Adultos mayores y pacientes con insuficiencia hepática.
Pacientes con insuficiencia renal son más sensibles a los
efectos depresores del SNC.
Asma severa y EPOC: riesgo de apneas nocturnas.
Contraindicado su uso en miastenia gravis.
En el embarazo y lactancia no deben ser empleados, lo
mismo en sujeto que tienen hipersensibilidad a la droga
o a cualquier componente de la formulación, también
en paciente adulto mayores por el hecho de que su
metabolismo está disminuido por lo tanto la acción va a
estar prolongada, lo mismo para un sujeto con
insuficiencia hepática, en la insuficiencia renal puede
también verse intensificados los efectos del fármaco,
sujetos con asma severa o EPOC dado a la aparición de
apnea nocturna.

También estaría contraindicado su uso en el caso de tener miastenia gravis, dado que reducen
aún más la contracción muscular, recordar que la miastenia gravis es una enfermedad
autoinmune que conlleva a la destrucción de receptores nicotínicos, por lo tanto la contracción
muscular comienza a disminuir progresivamente, lo cual puede afectar los músculos respiratorios,
por eso si utilizamos una benzodiacepina en un individuo con miastenia gravis se podría
intensificar esta acción, generando una depresión respiratoria.

♦ Benzodiacepinas: resumen
Subclase y ejemplos Mecanismo de acción Efectos Aplicaciones clínicas Farmacocinética, toxicidad,
interacciones
Benzodiacepinas
• Alprazolam Se unen a subunidades del • Depresión del • Estado de • Semivida de 2 a 40 horas
• Clordiazepoxido receptor GABA A especificas SNC, dependiente ansiedad aguda • Actividad oral
• Clorazepato en sinapsis neuronales del de la dosis, que • Ataques de pánico • Metabolismo hepático
• Clonazepam sistema nervioso central incluye sedación y • Trastorno (algunos metabolitos
• Diazepam (SNC), facilitando la alivio de ansiedad generalizado de activos)
• Estazolam frecuencia de la abertura del • Amnesia ansiedad • Toxicidad extensión de los
• Flurazepam conducto de cloruro mediada • Hipnosis • Insomnio y otros efectos depresores del SNC
• Lorazepam por GABA. • Anestesia trastornos del sueño • Tendencia a la
• Midazolam • Aumentan la • Coma • Relajación del dependencia
• Oxazepam hiperpolarización de la • Depresión músculo estriado • Interacciones: depresión
• Quazepam membrana. respiratoria • Anestesia aditiva del SNC con etanol y
• Temazepam (adyuvante) muchos otros fármacos
• Triazolam • Trastornos
convulsivos
♦ Buspirona
♥ No produce sedación marcada.

♥ No posee efectos anticonvulsivantes.

♥ No posee efectos relajantes en musculatura.

♥ Efectos ansiolíticos se manifiestan 2 a 3 semanas tras el uso.

♥ Agonista parcial de los receptores de la serotonina (5 HT1A).

♥ Estos agonistas del receptor 5 HT1A se conocen como ansiolíticos de segunda

generación.

También tenemos otros fármacos que se comportan como ansiolíticos, además de los
antidepresivos que tienen cierta acción ansiolítica, pero tenemos otros como es la Buspirona, que
a diferencia d las benzodiacepinas, ejercen un acción ansiolítica que no es inmediata, se demora
de 2 a 3 semanas en observarse su efecto y una diferencia importante con las benzodiacepinas
es que no tienen acción sedante, entonces eso podría ser visto como una ventaja para el
tratamiento de un sujeto con un trastorno de ansiedad, pero las desventajas es que vamos a tener
que esperar un gran periodo para recién observar el efecto.

Este fármaco carece de actividad anticonvulsivante, tiene un mecanismo distinto, no tiene que
ver con el GABA, sino que tiene que ver con la acción de la Serotonina, comportándose como un
agonista parcial de receptores 5 HT1A, y estos receptores estarían involucrados en cierta medida
en el desarrollo de estos trastornos de ansiedad.
♦ Buspirona
♥ Carece de efectos anticonvulsivantes, miorrelajantes y sedantes.

♥ No interacciona con el alcohol.

♥ No ha mostrado capacidad para causar tolerancia, dependencia física o psicológica.

♥ Esta falta de sensibilidad a la Buspirona se podría evitar comenzando el tratamiento 2-

3 semanas antes de iniciar la retirada de las benzodiacepinas.

♥ Su principal indicación terapéutica en este momento es el trastorno de ansiedad

generalizado.

♥ RAM: Suelen aparecer al principio del tratamiento

• Náuseas, mareos, cefaleas, nerviosismo, excitación.

La Buspirona no tiene efectos ni miorrelajantes, ni sedantes, ni anticonvulsivante, no interactúa

con el alcohol, no genera tolerancia, no genera dependencia, lo cual es una ventaja sobre las
benzodiacepinas.

La principal desventaja de la buspirona sería que el efecto se demora en generarse.

Su principal uso terapéutico es un trastorno de ansiedad generalizado, previo al inicio del

tratamiento con benzodiazepinas por esta razón de la diferencia entre el uso y el efecto que se
genera, así que ese sería el uso terapéutico, es un fármaco no muy utilizado en la práctica, pero
es bueno saber que existe por si en algún minuto nos toca a sentarnos a él.

Las principales reacciones adversas de la buspirona tienen que ver con esta actividad sobre los
receptores 5 HT1A, como pueden ser náuseas, mareos, cefaleas nerviosismo y excitación.
 Fármacos Hipnóticos y Sedantes
♦ Insomnio
Se caracteriza por la existencia de trastornos nocturnos, que incluyen:

△ Latencia prolongada para el comienzo del sueño

△ Disminución de la duración
△ Numerosos despertares

♥ Un fármaco que se comporte como hipnótico ideal debiese cumplir:

 Inducir el sueño en forma rápida y predecible: no que no vaya vayamos a quedar
dormidos de la nada de repente mientras vamos caminando, sino que vaya
progresivamente haciendo su efecto, que sea algo fisiológico.

 Mantiene el sueño por 7 a 8 horas, o sea que ese tiempo dure su efecto: no buscamos
una duración mayor porque eso significaría estar con sueño o durmiendo todo el día.

 Evita despertares frecuentes

 Preservar la arquitectura del sueño (Sueño no rem y Sueño Rem): esto es sumamente
relevante, por el hecho de que se mantenga la fase Rem y no Rem del sueño para que
haya un sueño reparador.

♥ Fármacos hipnóticos:
 Benzodiacepinas
 Hipnóticos no benzodiacepínicos
 Barbitúricos

Fármacos como las benzodiacepinas también pueden generar este efecto hipnótico y sedante, así
como también otros fármacos que también actúan sobre el mismo receptor, como pueden ser
los Barbitúricos o los denominados Fármacos Z, que son la zopiclona, zolpidem y zaleplon, se les
denomina Z porque todo empiezan con z su nombre, pero son fármacos que actúan también
como agonista de receptores GABA.

El insomnio se caracteriza por la existencia de trastorno nocturno que incluye latencia

prolongada para el comienzo de su sueño o sea cuesta quedarse dormido, la disminución de la
duración y numerosos despertares, es decir esos 3 tipos de trastornos podríamos observar.
♦ Barbitúricos
♥ Son depresores potentes del SNC: mayor riesgo de paro cardiorrespiratorio.

♥ Actualmente están desaconsejados para el tratamiento de la ansiedad y del insomnio.

Su uso está limitado a: anestesia y epilepsia.

♥ Tienen mucha capacidad para crear dependencia de manera rápida y es fácil alcanzar
niveles tóxicos, a diferencia de las benzodiacepinas.

Tenemos varios fármacos que tiene esta acción sedante, dentro de ellos tenemos los Barbitúricos,
que en la actualidad no se utilizan terapéuticamente con esos fines, el uso de barbitúricos está
muy acotado hoy en día fundamentalmente para el tratamiento de la epilepsia y como fármaco
coadyuvante de la anestesia, esos serían sus usos terapéuticos.

Sin embargo también son mencionados acá porque tienen acción sedante, pero la diferencia con
las benzodiacepinas es que los barbitúricos tienen un margen terapéutico mucho más estrecho,
de modo tal que pueden generar un riesgo de paro cardiorrespiratorio, por ende hay que tener
mucha precaución con ellos y eso está dado por este efecto sobre el receptor GABA, que es
mantener abierto el conducto de cloruro y eso va a generar un efecto inhibitorio e intenso.

Los barbitúricos generan dependencia, generan tolerancia también y tienen un margen

terapéutico más estrecho que el resto de los fármacos que actúan sobre este receptor GABA.

Núcleo barbitúrico Pentobarbital Secobarbital Fenobarbital

Glutetimida Meprobamato Hidrato de cloral

Acá tenemos distintos representantes de los barbitúricos, hoy en día el fármaco que se utiliza
mayoritariamente es el Fenobarbital, que se utiliza para el tratamiento de la epilepsia y el
Pentobarbital o el Tiopental también que se utilizaban como coadyuvantes de la anestesia, solo
esos se utilizan.
♦ Barbitúricos
♥ Producen todos los grados de depresión del SNC:

 Sedantes
 Hipnóticos
 Anestésicos
 Anticonvulsivantes

Según su mecanismo de acción, los barbitúricos se unen a un sitio distinto al de las

benzodiazepinas, qué vemos acá graficado y eso mantiene abierto el conducto de cloruro.

Los efectos sobre el sistema nervioso central son sedantes, hipnóticos, anestésicos y
anticonvulsivantes.

Los principales efectos adversos de estos fármacos se relacionan precisamente con su actividad
farmacológica, pueden generar adicionalmente vértigo, temblores, náuseas y que también se
relaciona en cierta medida con su actividad farmacológica.

Una característica importante desde el punto de vista farmacocinético es que son fármacos
fuertes inductores enzimáticos del citocromo, por lo cual hay que tener ojo cuando se utilizan en
conjunto otros fármacos que son metabolizados por esa vía.
 ♦ Fenobarbital
♥ Primer antiepiléptico utilizado con eficacia demostrada

♥ A concentraciones terapéuticas facilita la acción del GABA

♥ A concentraciones más altas: Inhibe canal de sodio y canales de

calcio

♥ Útil en convulsiones tónico-clónicas generalizadas, crisis parciales,

convulsiones febriles y mioclonías.

Fenobarbital
En la tabla observamos las principales características
Absorción 90%
farmacocinéticas, como su absorción vía oral, tiene una muy
Tiempo máximo 1 – 6 horas
buena biodisponibilidad, tiempo máximo de acción de 1 a 6 horas
Volumen de distribución 0,6 – 1 L/Kg con un volumen de distribución de 0,6 a 1 litro por kilo, se une un
Unión a proteínas 50% 50% a proteínas plasmáticas, atraviesa la barrera hematoencefálica
Paso por BHE (barrera SI obviamente, su vida media de eliminación es de 50 y 120 horas,
hematoencefálica)
Semivida de eliminación 50 – 120 horas
eso va a depender en gran medida de la metabolización del
paciente, donde en personas mayores o con ciertas condiciones
Fármaco no metabolizado en orina 20 – 50%
puede estar disminuido se metabolismo, se metaboliza por
Metabolismo 40 – 70% oxidación por sistema
microsomal hepático CYP450, no genera metabolitos activos y posteriormente una vez
Metabolitos activos NO metabolizados elimina por vía urinaria a través de la orina.
Excreción Vía Renal

El fenobarbital es el fármaco que se utiliza mayoritariamente en el área terapéutica, una de las

características que tiene es que fue el primer fármaco utilizado en el tratamiento de la epilepsia
con eficacia demostrada, para la época no habían tratamiento que fueran de eficaces y este fue el
primero en donde se vio que era eficaz y se demostró que era eficaz.

A concentraciones terapéuticas facilita acción del GABA, pero a concentraciones más altas
inhiben canales de sodio y canales de calcio voltaje dependiente, por lo tanto por esa vía
también generan una hiperpolarización de la membrana, eso también explica el menor margen
terapéutico que tienen estos fármacos.

El fenobarbital es utilizado en las convulsiones tónico clónicas, crisis parciales y convulsiones

febriles y mioclonías.

Esto es todo en cuanto los barbitúricos, los cuales son fármacos que en la actualidad no tienen
mayor uso más allá del Fenobarbital y otros como el Tiopental que se utiliza en anestesia
básicamente, en veterinaria a veces se utilizan algunos de ellos, pero en mucha menor medida.
♦ Hipnóticos no BDZ (benzodiacepinas)
♥ Zopiclona, Zolpidem y Zaleplon son hipnóticos de nueva generación y
todos se caracterizan por tener una corta duración de acción y poco o
ningún efecto de “resaca” aunque ninguno de estos fármacos es una
BZD.

♥ Actúan de forma comparable a este grupo de agentes sobre el receptor

GABA A aunque se piensa que actúan en un lugar distinto.

Los hipnóticos no benzodiacepínicos como los Fármacos Z, como son la Zopiclona, el Zolpidem y
el Zaleplon, que son fármacos que comparten el blanco con las benzodiacepinas, es decir el
receptor GABA A, pero se unen en un sitio distinto y eso genera ciertas diferencias, por ejemplo
estos fármacos no tienen acción ansiolítica marcada como si la tienen las benzodiacepinas, son
menos potentes, tienen un efecto referente a la inducción del sueño que es mucho más
fisiológico, no tienen este efecto de resaca porque no generan metabolitos activos y desde ese
punto de vista los convierte en fármacos hipnóticos deseados que se acercan a ser un hipnótico
ideal.

♥ El Zaleplon y el Zolpidem son eficaces para aliviar el insomnio al inicio del sueño a
corto plazo con dosis de 5 a 10 mg.

♥ La FDA ha aprobado ambos fármacos para su uso hasta por 7 a 10 días.

♥ No producen insomnio de rebote, cuando se suspenden bruscamente.

♥ No presentan efecto residual (o muy poco).

En el caso del zaleplon y el zolpidem se utilizan para el tratamiento del insomnio al inicio de
sueño a corto plazo con dosis de 5 a 10 mg y estos fármacos se han recomendado y se ha
aprobado su uso hasta por 7 a 10 días aproximadamente, aunque en la práctica no es así, no
producen el insomnio de rebote cuando se suspenden bruscamente y no producen un efecto
residual.
♦ Zopiclona
♥ Actúa sobre el receptor complejo GABA A. La dosis de 7.5 mg en la noche es suficiente
para inducir y mantener el sueño. Tiene un rápido inicio de acción. Preserva la actividad
psicomotora al día siguiente.

♥ Los efectos secundarios son mucho menores que los presentados por las BZD. Se
describen principalmente cefalea, mareo y somnolencia. Existe mucho menos adicción
que con las BZD y la vida media es de 3,5 a 6 horas.

♥ Tiempo de latencia: ocurren 15 a 30 minutos después de una dosis oral de 7,5 mg.

♥ Se encuentra en la saliva, lo que le da un sabor amargo.

En el caso de la Zopiclona la dosis habitual es de 7,5 mg por día, tiene un rápido inicio de acción,
preserva la actividad psicomotora al día siguiente, los efectos secundarios son menores que los
presentados por las benzodiacepinas, el sujeto no anda con sueño al otro día, el denominado
efecto de resaca no está presente.

Desde que se utiliza hasta que se presentan los primeros efectos van a transcurrir
aproximadamente 30 minutos o sea un individuo que lo está utilizando debiésemos recomendar
ese margen de tiempo entre que lo tomé y se acueste.

Una característica de este fármaco que bastante desagradable es que se excreta en cierta medida
por saliva y genera un sabor muy amargo, es una de las cosas que dificulta o no toleran bien los
pacientes.
♦ Zaleplon
♥ Es un hipnótico aprobado por la FDA como hipnótico en 1999. Presenta como
características importantes, un rápido inicio del sueño. Preserva la actividad
psicomotora al día siguiente.

♥ Los efectos secundarios más frecuentes son cefalea, mareo y somnolencia. Producen
menos adicción que las BZD.

♥ Presenta interacciones con imipramina, tioridazina, alcohol y paroxetina, CYP3A4

(rifampicina, cimetidina). Su vida media es bastante corta: 1 hora.

El Zaleplon de los 3 es como el más reciente, aunque llevan más de 20 años disponibles en el
mercado, este no está disponible en Chile, pero si la zopiclona y el zolpidem.

Los efectos secundarios más frecuentes son la cefalea, el mareo y la somnolencia.

Es metabolizado por CYP3A4, por lo cual hay que tener ojo con los inductores o inhibidores
enzimáticos.

Su vida media es bastante corta de 1 hora aproximadamente.

♦ Zolpidem
♥ Es un hipnótico que actúa sobre el receptor GABA-A. No es una BZD ni tiene sus
efectos colaterales. Su única indicación es como hipnótico. Respeta la arquitectura del
sueño.

♥ La dosis de 10 mg en la noche es suficiente para inducir y mantener el sueño en

adultos jóvenes y en ancianos. En estos últimos se recomienda la mitad de la dosis.

La dosis habitual de Zolpidem son 10 mg, no tiene efectos colaterales, su única indicación es
como hipnótico.

Este fármaco se acerca mucho a un hipnótico ideal, por lo cual sería una muy buena alternativa
sobre todo en personas mayores que tienen trastornos del sueño sería el hipnótico ideal.
 ♥ Características de los principales hipnóticos:
Fármaco Dosis habitual Dosis en el Inicio de Duración Metabolitos Vida media Metabolismo Efecto de
(mg) anciano acción (h) de activos (h) la comida
(mg) acción
(h)
Benzodiazepinas
Brotizolam 0,25 0,125 - 0,25 1–2 6 – 10 No 5 Glucuronidación No
Flurazepam 15 – 30 Evitar 1–2 10 – 20 Si 75 (40 – 150) CYP2D6 / CYP3A4 No
Loprazolam 1–2 0,5 – 1 0,5 7–8 Si 8 CYP2D6 / CYP3A4 Si
Lormetazepam 0,5 – 1,5 0,5 0,5 7–8 No 7,6 Glucuronidación No
Midazolam 15 7,5 0,5 – 1 4–7 No 1,5 – 2,5 CYP2D6 / CYP3A4 No
Quazepam 7,5 – 15 Evitar 1–2 10 – 20 Si 40 (25 – 79) CYP2D6 / CYP3A4 No
Temazepam 15 – 30 7,5 – 15 1–2 6 – 10 No 8,8 (3,5 –18,4) Glucuronidación No
Triazolam 0,125 – 0,25 0,125 0,25 – 0,5 2–5 No 2,5 (1,5 – 5,5) CYP3A4 No
No benzodiacepinas
Eszopiclona 2–3 1–2 0,5 – 1 5–8 No 6 (5 – 7) CYP3A4 / CYP2E1 Si
Zaleplon 5 – 10 5 0,25 – 0,5 2–4 No 1 (0,9 -1,1) Aldehído oxidasa Si
Zolpidem 5 – 10 5 0,25 – 0,5 2–4 No 2,5 (1,4 – 4,5) CYP3A4 Si
Zolpidem CR 6,25 – 12,5 6,25 0,25 – 0,5 3–8 No 2,8 (1,6 – 4,1) CYP3A4 Si
Zopiclona 7,5 3,75 0,5 – 1 5–8 Si 3,5 – 6 CYP3A4 / CYP2E1 Si
Agonista melatonina
Ramelteón 8 8 0,25 – 0,5 6–8 Si 2 (1 – 2,6) CYP1A2 No

Acá tenemos las principales una tabla resumen con las principales características de fármacos que
se utilizan con este fin de producir hipnosis.

Por una parte tenemos las benzodiacepinas, las no benzodiacepinas y también un fármaco que
está utilizando mucho este último tiempo, que es la melatonina o sus agonistas.

La melatonina es un compuesto natural, es un cotransmisor que está implicado en este proceso

de inducción del sueño, por lo cual también ahí es una línea o un blanco terapéutico que se está
explorando, de hecho la melatonina se utiliza mucho en personas mayores o en niño se está
recomendando bastante su uso.

De los vistos las benzodiazepinas se alejan un poco de este hipnótico ideal, básicamente porque
no respetan la arquitectura del sueño, algunas tienen efecto prolongado, tienen efecto residual,
por eso como tratamiento del trastorno del sueño quizás no es el ideal, si debemos considerar que
hay benzodiacepinas que podríamos utilizar como inductoras del sueño frente a procedimientos
o como medicación preanestésica como es el caso del midazolam o en casos de pseudoanalgesia
donde el paciente va a estar con una infusión continua, que debemos mantenerlo de manera
constante sedado podrían ser utilizadas, por ejemplo un paciente que está sometido a ventilación
mecánica debemos mantenerlo sedado de manera permanente y en ese caso se utiliza mucho el
midazolam por ejemplo en infusión continua.

Pero para un trastorno de sueño nos inclinaríamos más por el uso de estos fármacos no
benzodiazepínico como el zolpidem, la zopiclona, la eszopiclona que es el isómero activo, dado
que respetan mayormente la arquitectura del sueño, tiene un inicio de acción rápido y el efecto
no se prolonga más allá de 8 horas, por lo cual en ese caso se acercan más a este hipnótico ideal.
 ♥ Efectosde fármacos hipnóticos sobre los parámetros del sueño en pacientes con
insomnio crónico:
Variable Benzodiacepinas Zopiclona Zolpidem Zaleplon
Inducción del sueño
Latencia para el comienzo de la etapa 2 Disminución Disminución Disminución Disminución
Mantenimiento del sueño
Número de despertares Disminución Disminución Disminución Sin cambios
Tiempo de vigilia posterior al comienzo Disminución Disminución Disminución Sin cambios
del sueño
Tiempo total de sueño Aumento Aumento Aumento Sin cambios
Eficiencia del sueño Aumento Aumento Aumento Sin cambios
Estructura del sueño
Etapa 2 Aumento Aumento Aumento Sin cambios
Sueño con ondas lentas (etapa 3 + 4) Disminución Sin cambios Sin cambios Sin cambios
Sueño REM Disminución Disminución Sin cambios Sin cambios
Administración prolongada
Tolerancia Presente Ausente Ausente Ausente
Suspensión brusca del tratamiento
Rebote del insomnio Presente Presente Ausente Ausente
Síndrome de abstinencia (dependencia) Presente Ausente Ausente Ausente

Algunas consideraciones respecto a las etapas del sueño, como la inducción, la mantención, la
estructura y esta administración prolongada si es que genera una tolerancia o dependencia.

Si nos fijamos las benzodiacepinas disminuyen el tiempo de latencia, al igual que los
fármacos no benzodiacepínicos.

Pero las benzodiacepinas referente a la mantención del sueño disminuyen el número de

despertares, disminuye el tiempo de vigilia posterior al comienzo, pero aumenta el tiempo de
sueño y la eficiencia y no se respetan generar la arquitectura del sueño.

En cambio los fármacos no benzodiacepínicos, especialmente el Zaleplon, disminuyen este

tiempo de latencia, pero no modifican las otras etapas, por lo tanto un individuo que tiene
varios despertares el Zaleplon no sería un fármaco ideal.

Pero la Zopiclona y el Zolpidem serían los fármacos ideales, especialmente el Zolpidem, porque
disminuyen el tiempo de latencia, disminuyen el número de despertares, el tiempo posterior
comienzo del sueño, aumentan el tiempo del sueño y la eficiencia del sueño y en general
respetan la arquitectura del sueño, no alterando por ejemplo la fase REM.

Sin embargo la Zopiclona si disminuye la fase REM que es como el sueño profundo en el cual se
produce finalmente el descanso.

♥Por ende desde ese punto de vista el que se acerca al hipnótico ideal sería el Zolpidem.
Acá simplemente lo que observamos es una gráfica con distintos fármacos y cuál es la intensidad
del efecto, que si nosotros hiciéramos una secuenciación de los distintos efectos que son
mediados por esta inhibición del sistema nervioso central, veríamos estos efectos ansiolíticos,
sedantes, hipotónicos, hipogénicos, anestesiantes, paralizantes y finalmente el coma.

Obviamente hay fármacos que tienen un efecto mucho más intenso, como es el caso de los
barbitúricos, sin embargo otros fármacos como las benzodiacepinas o los fármacos hipnóticos
van a llegar solamente este efecto hipogénico, es decir, inducir la hipnosis, pasando por este
efecto ansiolítico, aun cuando estos fármacos Z carecen de este efecto ansiolítico.

Caso clínico
Paciente de 60 años, acude a su consulta para extracción dental. Al momento de la atención
presenta ansiedad moderada. Entre sus antecedentes destaca hipertensión arterial, tratada con 40
mg de verapamilo tres veces al día. No presenta otros antecedentes relevantes. Previo al
procedimiento, usted administra una dosis oral de 0.25 mg de triazolam, y queda a la espera de
reducción del cuadro de ansiedad. Después de 45 minutos, la paciente no responde y parece estar
inconsciente. Sus signos vitales son estables y respira normalmente.

¿Cuáles son las posibles causas de esta reacción inesperada?

*Dosis usuales de triazolam 0,25 mg; Dosis máxima: 0,5 mg