Genetica

GENÉTICA DE LA
OSTEOGENESIS IMPERFECTA
Dr. Jorge Vidal Fernández

jvidalf@upao.edu.pe
GENÉTICA DE LA OSTEOGENESIS IMPERFECTA
La osteogénesis imperfecta (OI) es una enfermedad genética, hereditaria que
ocasiona fallas en la producción del colágeno, especialmente el colágeno I,
caracterizada por la fragilidad de los huesos.
Las personas que padecen esta enfermedad suelen sufrir fracturas óseas frecuentes,
a veces incluso sin causa aparente, por lo que también se la conoce como
enfermedad de los huesos de cristal.

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La OI se encuentra en el grupo de las enfermedades raras o huérfanas -
- Enfermedades que ocasionan peligro de muerte o de invalidez
crónica.
- Tienen una frecuencia baja.
- Presentan muchas dificultades para su diagnostico
- Presentan mucha dificultad para efectuar su seguimiento
- En la mayoría de los casos tiene un origen desconocido y
- Conllevan a múltiples problemas sociales.
INCIDENCIA
- Baja, afecta a 1/15,000 – 1/20,000 niños.
- En Perú se tienen registrados aproximadamente 200 casos,
- No se cuenta con una estadística del número de afectados con OI a
nivel nacional.
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Sillence, (1979) clasificó a
la OI en cuatro categorías
(I, II,III y IV) criterio que
siguen siendo utilizado en
la clasificación clínica de la
enfermedad.
Hasta fines del 2015

(octubre de 2015) había
clasificados 17 tipos de OI
diferentes, registrados en
la base de datos del
genoma humano

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Dentinogenesis imperfecta

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Esclerótica azulada

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Diaforesis

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Clasificación y Genes de la Osteogenesis Imperfecta (OI)

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La OI de tipo I es la forma más frecuente de la enfermedad (1:30
000).
La mutación más comúnmente encontrada se produce en el

gen COL1A2 que codifica para la cadena alfa2 del procolágeno1 y
produce disminución del colágeno de tipo 1, que es
estructuralmente normal.
Se hereda de forma autosómica dominante. No es infrecuente, sin

embargo, que la enfermedad aparezca producto de una mutación
de novo (60 % para el tipo I). Se ha demostrado también que puede
aparecer como resultado de mosaicismos germinales (MG) y
somáticos.

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Clasificación y Genes de la Osteogenesis Imperfecta (OI)

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ESTRUCTURA DEL COLAGENO TIPO I
Es una proteína trimérica (tiene tres subunidades o cadenas) con una
estructura de triple hélice.
Es la proteína más abundante en piel, huesos y otros tejidos conectivos
Se forma a partir de una proteína precursora, el procolágeno de tipo I .

SUBUNIDADES DE Nº DE KILOBASES (KB) Y UBICACIÓN
PROCOLÁGENO TIPO I CADENAS EXONES DEL GEN
Cadena pro-α1 (I) 2 18 Kb (51 exones) 17q21.23

Cadena pro-α2 (I) 1 38 Kb (52 exones) 7q21.3
Cada cadena de procolágeno posee 1,000 aminoácidos
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Tropocolágeno
Cadenas Se agrupan Fibrillas de
Se organizan macromolécula
2(α1) + 1(α2) en triple detectable 1,000 colágeno
hélice unidades visibles al M/E
bioquimicamente
Unidas lado a lado

y agrupadas
Haces de Fibras de
Unidas
colágeno lado a lado y colágeno
visibles al M/O agrupadas visibles al M/O

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2 cadenas α
1 cadena β

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La glicina constituye la tercera parte de los aminoácidos de cada
cadena, hecho único entre todas las proteínas del organismo.
La repetición de tripletes de forma Gli-X-Y caracteriza a la estructura

de cada una de las cadenas. Esto es cada 2 aminoácidos (X e Y)
encontramos una glicina (Gli).
---- (Gli – X – Y) – (Gli –X –Y) - (Gli – X – Y) - (Gli – X – Y) – (Gli –X –Y) - (Gli – X – Y) -----

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(Gli – X – Y) – (Gli –X –Y)- (Gli – X – Y) - - - - - -

En posición “X “ se encuentra, en la mayoría de los casos la prolina;
En posición “Y” se encuentran la hidroxiprolina y la hidroxilisina, dos
aminoácidos no abundantes en la constitución de otras proteínas
del organismo.
28% de aa presentes
PROLINA + HIDROXIPROLINA = en el colágeno

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GENES RELACIONADOS CON LA OI
COL1A1 ± 400 MUTACIONES

H.A.D. 90 % casos
CRTAP ± 5 MUTACIONES
H.A.R.
LEPRE1 ± 4 MUTACIONES 10 % casos
OTROS H.A.R.

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Genes relacionados con la Osteogenesis Imperfecta (OI)
- Mutaciones en COL1A1 y COL1A2 son responsables de Aprox. el

90% de los casos, relacionados con alteraciones del colágeno
tipo I.
- Las mutaciones perjudiciales pueden dar lugar a:
a. Reducción en la traducción de la cantidad de colágeno

normal.
b. Traducción de colágeno anormal.

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- Los tipos I, II, III y IV de OI son comúnmente
asociados con mutaciones en los genes para la
colágena tipo I: COL1A1 y COL1A2.

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Gen COL1A1 Gen COL1A2
Cromosoma 17 Cromosoma 7
17q21.33 7q21.3
- OI tipo I se relaciona con
mutaciones en COL1A1.
- OI tipos II, III y IV se relacionan

con mutaciones en COL1A1 o
COL1A2.
- Para OI tipos V y VI NO se han

detectado mutaciones en los genes
COL1A1 y COL1A2.

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- Para OI tipo VII, la existencia de familias

grandes con personas afectadas ha 3p22-24.1
permitido el mapeo del gen defectuoso
en el brazo corto del cromosoma 3:
(3p22-24.1); se desconoce el gen.
- Corresponde a una herencia autosómica

recesiva.
- En los pacientes con OI tipo VII no se ha

encontrado alteraciones de la colágena I.

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ANALISIS DE LAS MUTACIONES EN LOS GENES DE LA
COLAGENA TIPO I
- Debido al gran número de exones en los genes de la colágena tipo I, las técnicas de
screening han sido empleadas para identificar regiones de los genes en los que está
presente una mutación y así minimizar la secuencias de nucleótidos requeridos.
- Se han empleado una diversidad de técnicas de screening que incluyen:
a) Ruptura Química de Desajustes = Chemical Cleavage of Mismatches (CCM)

Detecta rápida y fiablemente todas las clases de mutaciones puntuales.
b) Electroforesis en gel de conformación sensible = conformation-

sensitive gel electrophoresis (CSGE)
Es probablemente la técnica más ampliamente usada debido a su fácil y
rápida aplicación y su bajo costo. Sin embargo al igual que otras
técnicas puede dar falsos negativos.

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COLAGENA TIPO I
- Los falsos negativos de la electroforesis en gel de conformación sensible se

debe principalmente a la incapacidad de una sola condición de electroforesis
para facilitar y mantener cambios conformacionales en todos los
heterodúplex.
- Mientras que el uso de las técnica de condiciones de análisis múltiples

puede superar este problema, es probable que sea más rápido para
secuenciar todas las regiones de los genes en aquellos individuos que son
negativos en el cribado inicial.

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COLAGENA TIPO I
- Cromatografía Líquida Desnaturalizante de Alto Rendimiento (DHPLC).

pueden ser capaces de detectar todas las mutaciones,.
Su limitación es que requiere un desembolso económico
considerable para la compra de los equipos necesarios.

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TIPO DE MUTACIONES EN LOS GENES COL1A1 Y COL1A2 DE LA
COLAGENA TIPO I
Se han descrito una multitud de diferentes mutaciones en los dos
genes del colágeno tipo I (COL1A1 y COL1A2).
a) Mutaciones con sentido equivocado

Lo más común es que alteren un codón de glicina en los exones
centrales de los genes .
Pueden involucrar:
- Sustituciones de un solo nucleótido
- Inserciones y supresiones de bases

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COLAGENA TIPO I
La sustitución de cualquier residuo de guanina (G) en el codón de

glicina (GGN) teóricamente puede dar a lugar a la sustitución por ocho
aminoácidos diferentes(serina, cisteína, alanina, valina, ácido
aspártico, ácido glutámico, arginina y triptófano).

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TIPO DE MUTACIONES EN LOS GENES DE LA
COLAGENA TIPO I
Todas las posibilidades de mutaciones se han descrito y todas dan

como resultado en un fenotipo de OI, aunque la frecuencia con la que
se producen las diferentes mutaciones varía considerablemente, así:
GLICINA Sustituido SERINA FRECUENTE

por
GLICINA Sustituido
TRIPTOFANO EXTREMADAMENTE RARO
por

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COLAGENA TIPO I
b) Mutaciones sin sentido
Afectan a los codones de arginina o glutamina
c) Mutaciones por cambio en el marco de lectura

Por delecciones o inserciones en la secuencia codificante
d) Mutaciones en las secuencias no codificantes (intrones)

Afectan el corte y empalme del ARNm

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TIPO DE MUTACIONES EN LOS GENES DE LA COLAGENA TIPO I
Dos características de estas mutaciones son de notar por su

ausencia.
- En primer lugar, no hay mutaciones en los genes COL1A1 o

COL1A2 que afecten a los exones que codifican las moléculas de
propéptidos amino del colágeno tipo I (exones 1-6) asociadas a la
OI.
- En segundo lugar, no se han observado en el gen COL1A2

* mutaciones sin sentido por sustituciones y
* mutaciones por cambio de la pauta de lectura.
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Expresividad Variable
Aunque se da un cierto grado de variación entre familiares
afectados (por ejemplo: número de fracturas), la tipología clínica de
la enfermedad en cada familia afectada es generalmente la misma a
lo largo de las generaciones, ya que es el mismo defecto genético el
que se transmite de padres a hijos.
Por otra parte, la Osteogénesis Imperfecta es muy heterogénea

entre casos sin relación familiar: cada caso individual puede
deberse a un defecto genético distinto en los genes que portan la
información del colágeno.

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GENES RELACIONADOS CON LA OI

H.A.D. 90 % casos
CRTAP ± 5 MUTACIONES
H.A.R.
LEPRE1 ± 4 MUTACIONES 10 % casos
OTROS H.A.R.

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Mutación de Novo de la línea germinal
La OI, como otras enfermedades genéticas dominantes, puede aparecer espontáneamente.
por mutación de novo , particularmente cierto en los tipos II y III (formas más severas) pero
también puede aparecer en el resto de casos.
Cuando nace un niño/a de padres no afectados suele ser debido a que ha aparecido una
mutación en un gen del colágeno. Lo más probable es que la mutación haya ocurrido en
alguno de los dos gametos de los padres (óvulo o espermatozoide), cuya unión da lugar al
niño/a afectado/a.
En aquellas familias en las que aparece un caso espontáneo de O.I. los hermanos no
afectados no son portadores de la mutación, por tanto los hijos de estos no tienen un riesgo
genético especial de padecer la enfermedad.
Por el contrario, el niño/a afectado/a tiene una probabilidad del 50% de transmitir el gen
mutante, y por tanto la enfermedad, a sus propios hijos/as, comenzando una nueva cadena
de herencia genética, con probabilidad 50 %, a lo largo de las nuevas generaciones.

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MOSAISISMO GONADAL
Significa que durante el desarrollo embrionario de uno de los progenitores se produjo una
mutación que afectó a la totalidad o a parte de la gonada , pero a ninguna o a pocas células
somáticas del embrión.
El mosaicismo gonadal se ha demostrado para los casos de la O.I. tipo II (letal), aunque
puede darse en los otros tipos
Por lo que respecta a los padres, estudios en un gran número de parejas no afectadas con
repetición de hijos nacidos con OI tipo II (letal) , se ha demostrado recurrencia de la
enfermedad (esto es, nuevos niños/as con O.II.), en un 5- 7 % de los casos.
Investigaciones han demostrado que la repetición de casos de O.I. en familias sin casos
anteriores de esta enfermedad es debida a mutaciones dominantes en uno de los genes del
colágeno (COL1A1 o COL1A2): la mutación espontánea, en vez de afectar a un único gameto
(óvulo o espermatozoide), ha afectado a una determinada porción de ellos en el padre o la
madre, quien, por tanto, tiene cierta probabilidad de engendrar más de un hijo afectado por
la enfermedad (mosaicismo).

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MOSAISISMO GONADAL
Es de difícil diagnóstico: Solamente después de que la mutación ha
sido identificada previamente en el hijo(a) afectado(a), que la porta
en todas sus células, es posible diseñar análisis moleculares para
intentar buscar el mosaicismo en los padres (generalmente en óvulos
y/o esperma y, además, en los glóbulos blancos de la sangre), y a
partir de ahí, intentar estimar la probabilidad teórica de repetición de
hijos con OI (riesgo de recurrencia).

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PLEIOTROPÌA
Se dice que los genes son pleiotrópicos si provocan más de un efecto
discernible en el cuerpo.
El gen de la O.I. tiene efecto pleitrópico por que puede afectar a los
huesos, dientes y esclerótica.

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Gen COL1A1 Gen COL1A2
HETEROGENIDAD DE LOCUS Cromosoma 17 Cromosoma 7
La O.I. puede estar causado 17q21.33 7q21.3
por mutaciones en loci
diferentes en diferentes
familias; por lo tanto posee
heterogenidad de locus ya
que las subunidades de la
triple hélice de procolágeno
están codificadas por dos
genes, uno el cromosoma 17
y otro del cromosoma 7.

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GRACIAS
“Las personas sólo ven lo que están preparadas para ver”
Ralph Waldo Emerson

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Hasta fines del 2015

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La mutación más comúnmente encontrada se produce en el

Se hereda de forma autosómica dominante. No es infrecuente, sin

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Es la proteína más abundante en piel, huesos y otros tejidos conectivos

Se forma a partir de una proteína precursora, el procolágeno de tipo I .

Cadena pro-α1 (I) 2 18 Kb (51 exones) 17q21.23

Unidas lado a lado

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La repetición de tripletes de forma Gli-X-Y caracteriza a la estructura

Dr. Jorge Vidal Fernández

(Gli – X – Y) – (Gli –X –Y)- (Gli – X – Y) - - - - - -

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COL1A1 ± 400 MUTACIONES

COL1A2 ± 300 MUTACIONES

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- Mutaciones en COL1A1 y COL1A2 son responsables de Aprox. el

- Las mutaciones perjudiciales pueden dar lugar a:

a. Reducción en la traducción de la cantidad de colágeno

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- OI tipos II, III y IV se relacionan

- Para OI tipos V y VI NO se han

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d) Mutaciones en las secuencias no codificantes (intrones)

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Dos características de estas mutaciones son de notar por su

- En primer lugar, no hay mutaciones en los genes COL1A1 o

- En segundo lugar, no se han observado en el gen COL1A2

Por otra parte, la Osteogénesis Imperfecta es muy heterogénea