Clase 4 - Biomarcadores Del Envejecimiento Normal y Patologico

BIOMARCADORES DEL ENVEJECIMIENTO NORMAL Y PATOLÓGICO
José Luis Cantero Lorente

Laboratorio de Neurociencia Funcional
Dpto. de Fisiología, Anatomía y Biología Celular
Universidad Pablo de Olavide, Sevilla
Envejecimiento
Deterioro de las funciones biológicas como resultado del paso del
tiempo. Este fenómeno afecta a todos los sistemas que permiten
la vida y es aparentemente irreversible.

Impacto del envejecimiento sobre la fisiología

Envejecimiento como fenómeno programado biológicamente
Telómeros y telomerasa
Progeria

Envejecimiento como disminución de la complejidad biológica
Impacto sobre la morfología y

Orden / complejidad propiedades neurales
35 años 78 años

CONCEPTO DE DEMENCIA
 Síndrome caracterizado por el deterioro de las funciones cognitivas

y de la capacidad para realizar actividades cotidianas.
 Naturaleza crónica y progresiva, y sus efectos siempre exceden los

causados por el propio envejecimiento.
 Suele ir acompañada y/o precedida por disfunciones emocionales,

alteraciones del comportamiento social y problemas de motivación.
 Tiene un período silente en el que las lesiones cerebrales comienzan

a aparecer sin ejercer un efecto significativo sobre el
comportamiento y/o las funciones cognitivas.
 48 millones de pacientes con demencia en el mundo, 8 millones de

nuevos pacientes cada año. 76 millones en 2030 y 136 millones en
2050.
CLASIFICACIÓN DE LAS DEMENCIAS
 Degenerativas: Causadas por enfermedades originadas en el SNC.
 No degenerativas: Su causa no se origina en el SNC, aunque sus

manifestaciones podrían afectar a la función cerebral.
DEGENERATIVAS NO DEGENERATIVAS
• Enfermedad de Alzheimer • Enfermedades cerebro-vasculares
• Enfermedad de Parkinson • Enfermedades por priones
• Enfermedad por cuerpos de Lewy • Enfermedades tóxico-metabólicas
• Enfermedad de Huntington • Enfermedades infecciosas
• Demencia fronto-temporal • Enfermedades neurogenéticas
• Esclerosis lateral amiotrófica • Enfermedades desmielinizantes
• Parálisis supranuclear progresiva • Enfermedades neoplásicas
• Degeneración córtico-basal • Enfermedades postraumáticas
• Atrofia multisistémica • Otras
• Enfermedad por cuerpos argirofílicos

ANTECEDENTES HISTÓRICOS: ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Dr. Alois Alzheimer (1864-1915) Paciente Auguste D. (1850-1906)

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
 Principal causa de demencia en el mundo (60-70% del total de las

demencias).
 Prevalencia: 6-10% en mayores de 65 años y 35-40% en mayores de
85 años.
 Dos variantes:
• Esporádica: aparición tardía (>60 años) y sin antecedentes
familiares importantes. Suponen la mayoría de los casos de EA.
• Familiar: aparición temprana (entre los 40-60 años) con un
importante historial familiar. Suponen aprox. un 10% del total.
Mutaciones genéticas en PRE1, PRE2 y APP.
 Factores de riesgo: Edad, ApoE4, antecedentes familiares,
traumatismo craneoencefálico, escolaridad baja, y riesgo
cardiovascular.

PERFIL DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Ovillos neurofibrilares Deterioro cognitivo
Predisposición
genética
Depósitos de amiloide
Atrofia cerebral

RIESGO GENÉTICO
APOLIPOPROTEÍNA E (alelo 4)
 Factor de riesgo genético más importante (variante esporádica).
 50% de los pacientes con Alzheimer.
 Dosis-dependiente
CONCLUSIONES
1. La presencia del alelo E4 incrementa la probabilidad de padecer
Alzheimer.
2. No todas las personas que poseen el alelo E4 sufrirán Alzheimer.
3. No todos los pacientes de Alzheimer tienen el alelo E4.

NEUROPATOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
OVILLOS NEUROFIBRILARES
OVILLOS NEUROFIBRILARES

DEPÓSITOS AMILOIDES (Placas seniles)
DE LA PROTEÍNA PRECURSORA DE AMILOIDE A LA PLACA SENIL

DEPÓSITOS AMILOIDES (Placas seniles)
DE LA PLACA SENIL AL DAÑO VASCULAR

EVOLUCIÓN NEUROPATOLÓGICA DE LA
Fase preclínica Fase leve / moderada Fase severa
Las lesiones neuropatológicas de la EA solo pueden confirmarse

mediante autopsia cerebral

EVOLUCIÓN NEUROPATOLÓGICA DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Delrieu et al., CNS Drugs, 2011

BIOMARCADORES DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Sperling et al., Alzheimers Dement, 2011

ATROFIA CEREBRAL
Normal Alzheimer
Atrofia
cortical
Dilatación
ventrículos
laterales
LENGUAJE
LENGUAJE
MEMORIA
Disminución
volumen
hipocampo

RAZONES PARA EL DIAGNÓSTICO TEMPRANO DE LA
 La muerte neuronal previa al diagnóstico es irreversible.
 Esperanza de que aparezcan terapias farmacológicas con

capacidad para modificar la trayectoria de la enfermedad.
 Mantenimiento de la calidad de vida del paciente y de su

entorno familiar.
 Disminución del gasto socio-sanitario causado por la

enfermedad.

¿ES POSIBLE DETECTAR LA ENFERMEDAD DE
ALZHEIMER EN SUS FASES PRECLÍNICAS?

EL DETERIORO DE LA MEMORIA SE ACELERA 5 AÑOS
ANTES DEL DIAGNÓSTICO DE ALZHEIMER
Índice de memoria CASOS QUE DESARROLLARON EA
Años que anteceden a Comienzo de la

la demencia demencia
Hall et al., (2000)

RIESGO DE PADECER ALZHEIMER EN
MAYORES SANOS Y CON DCL
CONTROL EA 1-2% / año

100 Deterioro cognitivo leve
90 25%
Estabilidad (%)
40%
80 55%
70%
70 80%
60
Evolución (años)
50
Examen 1 2 3 4
Inicial Años
Controles EA

Petersen et al (1999), Arch Neurol 56:303-308
RIESGO DE PADECER ALZHEIMER EN PACIENTES CON
DCL: EFECTOS DEL GENOTIPO ApoE ε4
100
80 No portadores
ApoE ε4
Estabilidad (%)
60
Portadores
40 ApoE ε4
20
0
0 1 2 3 4 5 6
Evolución (años)

Petersen et al (1999), Arch Neurol 56:303-308
¿SON SUFICIENTEMENTE SENSIBLES Y ESPECÍFICOS
LOS MARCADORES DE NEUROIMAGEN EN EL
DIAGNÓSTICO TEMPRANO DE LA ENFERMEDAD DE
ALZHEIMER?

NEURODEGENERACIÓN E INTEGRIDAD DEL HIPOCAMPO
Tasa anual de disminución del Relación entre memoria y

volumen del hipocampo 2.0 atrofia del LTM
4.0% 1.5
Índice de memoria
3.5% 1.0
3.0% 0.5
-0.0
2.5% Controles
2.0% -0.5
DCL -1.0
1.5%
-1.5
1.0% EA
-2.0
0.5%
-1.5 -1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
0.0% Atrofia del LTM (%)
Jack et al, 2000

DIAGNÓSTICO POR LA IMAGEN DEL DETERIORO COGNITIVO LEVE
Hipocampo
1.5 T 7T

IMAGEN CEREBRAL EN RM DE ALTO CAMPO MAGNÉTICO
Hipocampo
1.5 T 7T

IMAGEN CEREBRAL EN RM DE ALTO CAMPO MAGNÉTICO
Hipocampo
1.5 T Histología
CA2 CA3
DG CA4
Sub
CA1

HIPOCAMPO Y QUEJAS SUBJETIVAS DE MEMORIA
Cantero et al., 2016

PATRÓN DE DISMINUCIÓN DE ESPESOR CORTICAL
EN PACIENTES CON DCL
LEFT
RIGHT
PATRÓN DE DISMINUCIÓN DE ESPESOR CORTICAL
EN PACIENTES DE ALZHEIMER
LEFT
RIGHT
DISMINUCIÓN DE ESPESOR CORTICAL EN MAYORES
SANOS CON UN PERFIL DIFERENTE DE Aβ
Lladó-Saz et al., 2015

CAMBIOS EN LA MICROESTRUCTURA DE LA
SUSTANCIA BLANCA CEREBRAL

IMAGEN CEREBRAL FUNCIONAL
TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES (PET)
Oxigeno
Carbono
Hidrogeno
Fluorina-18
Actividad muy alta
Actividad alta
Actividad media
Actividad baja
Inactividad

PET Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Normal Alzheimer leve Alzheimer grave

DETECCIÓN IN VIVO DE LA CARGA DE AMILOIDE CEREBRAL
NORMAL ALZHEIMER
PIB
PIB
Klunk et al. (2004), Ann Neurol., 55:306-319 Laboratorio de Neurociencia Funcional

DETERIORO COLINÉRGICO Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
 Muerte de células colinérgicas en el núcleo basal de Meynert

(prosencéfalo basal)
 Reducción de la enzima colina-acetiltransferasa
 Disminución del número de sinapsis colinérgicas en la corteza

cerebral

CLASIFICACIÓN DE LOS TIPOS DE NEURONAS COLINÉRGICAS EN EL SNC Y
ALGUNAS DE SUS PRINCIPALES INERVACIONES
 Núcleo del septum medial (Ch1)  Hipocampo

 Núcleos de la zona vertical en la banda diagonal de Broca (Ch2)  Hipocampo
 Núcleos de la zona horizontal en la banda diagonal de Broca (Ch3)  Bulbo olfatorio
 Núcleo basal de Meynert (Ch4, 90% expresan colina ChAT)  Neocorteza y amígdala
 Núcleo pedúnculopontino (tronco del encéfalo rostral) (Ch5)  Tálamo
 Núcleo del tegmento dorsolateral (tronco del encéfalo rostral) (Ch6)  Tálamo
 Núcleos de la habénula medial (Ch7)  Núcleo interpeduncular
 Núcleo parabigeminal (Ch8)  Colículo superior
DIFERENTES HACES DE FIBRAS COLINÉRGICAS PROCEDENTES DEL NÚCLEO
BASAL DE MEYNERT (Ch4) INERVAN LA NEOCORTEZA
 Haz medial  Inerva a la corteza retrosplenial, giro cingulado y corteza pericingulada, y

corteza paraolfatoria.
 Haz lateral  Muestra dos divisiones: Perisilviana (inerva al opérculo fronto-parietal,

ínsula y giro temporal superior) y capsular (neocorteza frontal, parietal y temporal).
División capsular
Haz lateral
Haz
medial
Núcleo basal de Meynert División

(Ch4) perisilviana
Selden et al. (1998), Brain, 121: 2249-2257

HACES DE FIBRAS COLINÉRGICAS DEL NÚCLEO BASAL
DE MEYNERT QUE INERVAN LA NEOCORTEZA
Selden et al. (1998), Brain, 121: 2249-2257

DENSIDAD DE FIBRAS COLINÉRGICAS CORTICALES EN
MAYORES SANOS Y PACIENTES CON ALZHEIMER
CONTROLES
ALZHEIMER
Geula and Mesulam (1996), Cerebral Cortex, 6: 165-177

REDUCCIÓN DE LA ACTIVIDAD COLINÉRGICA EN LA
Shinotoh et al. (2000), Ann Neurol, 48: 194-200

DELIMITACIÓN CITOARQUITECTÓNICA DE LOS NÚCLEOS
COLINÉRGICOS DEL PROSENCÉFALO BASAL A PARTIR DE
CEREBROS POSTMORTEM
Ch1 y Ch2 Ch4
Ch3
Ch4p
RECONSTRUCCIÓN 3D DEL
PROSENCÉFALO BASAL HUMANO

ATROFIAS DEL PROSENCÉFALO BASAL Y ESTRUCTURAS INERVADAS
EN PACIENTES CON DCL
Cantero et al., submitted

CORRELACIONES ENTRE REDUCCIÓN DE VOLUMEN DE CH4 Y
ATROFIAS CORTICALES EN PACIENTES CON DCL

CORRELACIONES ENTRE REDUCCIÓN DE VOLUMEN DE CH4 Y
ATROFIAS DE LA AMÍGDALA EN PACIENTES CON DCL

RELACIÓN ENTRE CAMBIOS DE VOLUMEN EN CADA NUCLEO DE PB Y
LA FUNCIÓN COGNITIVA EN PACIENTES CON DCL
Grothe et al., (2000)

NÚCLEO BASAL DE MEYNERT, ACETILCOLINA Y
FISIOLOGÍA DEL SUEÑO
POSIBLES MARCADORES PRECLÍNICOS DE LA


LIBERACIÓN DE ACETILCOLINA DURANTE EL CICLO VIGILIA-SUEÑO
Ch
ACh
ACh
ACh
VIGILIA NREM REM VIGILIA NREM REM
Vazquez and Baghdoyan (2001), Am J Physiol,280: 598-601

INERVACIÓN COLINÉRGICA Y OSCILACIONES CORTICALES
EN EL ANIMAL DESPIERTO
McLin et al. (2002), Behav Neurosci,116: 795-806

INERVACIÓN COLINÉRGICA Y OSCILACIONES CORTICALES
EN EL ANIMAL DORMIDO
Berntson et al. (2002), Eur J Neurosc,16: 2453-2461

EFECTOS DE LA NEURODEGENERACIÓN TEMPRANA SOBRE EL SUEÑO

Relationship between sleep physiology and
plasma amyloid-b levels
Hita-Yáñez et al., Sleep, 2013 Sánchez-Espinosa et al., NeuroImage, 2014

Sanchez-Espinosa et al., (2014)
NIVELES DE CONECTIVIDAD FUNCIONAL CEREBRAL
Escala Escala Escala

microscópica mesoscópica macroscópica
Potencial de
acción
Sinapsis
ESCALA MACROSCÓPICA PARA EL ESTUDIO DE LA
CONECTIVIDAD FUNCIONAL CEREBRAL
EEG
EEG PET
Potencial de
acción
B
C
MEG Sinapsis
A RMf
GENERACIÓN DE LAS OSCILACIONES EEG Y CONECTIVIDAD FUNCIONAL
Generación de las oscilaciones EEG Conectividad funcional EEG
Sincronía de fase
Tiempo
DETERIORO DE LA CONECTIVIDAD FUNCIONAL EN DCL
Gonzalez-Escamilla et al., (2016)

RELACIÓN ENTRE TRIGLICÉRIDOS Y DAÑO CEREBRAL EN EL DCL

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 Naturaleza crónica y progresiva, y sus efectos siempre exceden los

 Suele ir acompañada y/o precedida por disfunciones emocionales,

 Tiene un período silente en el que las lesiones cerebrales comienzan

 48 millones de pacientes con demencia en el mundo, 8 millones de

 Degenerativas: Causadas por enfermedades originadas en el SNC.

 No degenerativas: Su causa no se origina en el SNC, aunque sus

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Dr. Alois Alzheimer (1864-1915) Paciente Auguste D. (1850-1906)

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 Principal causa de demencia en el mundo (60-70% del total de las

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DE LA PROTEÍNA PRECURSORA DE AMILOIDE A LA PLACA SENIL

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DE LA PLACA SENIL AL DAÑO VASCULAR

Fase preclínica Fase leve / moderada Fase severa

Las lesiones neuropatológicas de la EA solo pueden confirmarse

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Delrieu et al., CNS Drugs, 2011

Sperling et al., Alzheimers Dement, 2011

Laboratorio de Neurociencia Funcional

 La muerte neuronal previa al diagnóstico es irreversible.

 Esperanza de que aparezcan terapias farmacológicas con

 Mantenimiento de la calidad de vida del paciente y de su

 Disminución del gasto socio-sanitario causado por la

Laboratorio de Neurociencia Funcional

Laboratorio de Neurociencia Funcional

Índice de memoria CASOS QUE DESARROLLARON EA

Años que anteceden a Comienzo de la

Hall et al., (2000)

Laboratorio de Neurociencia Funcional

CONTROL EA 1-2% / año

Laboratorio de Neurociencia Funcional

Laboratorio de Neurociencia Funcional

Laboratorio de Neurociencia Funcional

Tasa anual de disminución del Relación entre memoria y

Laboratorio de Neurociencia Funcional

Laboratorio de Neurociencia Funcional

Laboratorio de Neurociencia Funcional

Laboratorio de Neurociencia Funcional

Cantero et al., 2016

Lladó-Saz et al., 2015

Laboratorio de Neurociencia Funcional

Actividad muy alta

Laboratorio de Neurociencia Funcional

Normal Alzheimer leve Alzheimer grave

Laboratorio de Neurociencia Funcional

Klunk et al. (2004), Ann Neurol., 55:306-319 Laboratorio de Neurociencia Funcional

 Muerte de células colinérgicas en el núcleo basal de Meynert

 Reducción de la enzima colina-acetiltransferasa

 Disminución del número de sinapsis colinérgicas en la corteza

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