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INP

NEUTROFILO

Dra. Arsheli Rojas Garrido


Pediatra especialista en
Inmunología Clínica y Alergia

Instituto Nacional de Pediatría


HISTORIA

 Dutrochet (1824): Acumulación de


neutrófilos en los tejidos como respuesta
a una agresión.

 Cohn y Hirsch (1960): Aislaron gránulos


primarios.

 Baggiolini (1980): Existencia de gránulos


terciarios.
GENERALIDADES

 Célula terminal de la diferenciación


mieloide.
 Multilobulada, con gránulos.
 100,000,000 neutrófilos/día.
 Maduración exagerada = incremento de
gránulos primarios (GRANULACIONES
TÓXICAS).
 Maduración en médula ósea: 6 - 10 días.
 Vida media en la circulación: 6 - 10 hrs.
 Ubicación en sangre y tejidos inflamados.
GENERALIDADES
 Efectivos al inicio del proceso infeccioso.
 Bacterias extracelulares gram (+) y (-).

 Macrófagos: en circulación y tejidos sanos.


Participan en etapas más tardías de la
inflamación, fagocitan bacterias y restos
celulares. Son importantes en la defensa
vs m.o. intracelulares y gralmente actúan
en concomitancia con respuestas inmunes
adaptativas.
GRANULOPOYESIS

 Célula mesenquimatosa primitiva


 Célula Stem/Unidades formadoras de
colonias (CFUs)
 Mieloblastos
 Promielocitos
 Mielocitos
 Metamielocitos
 Bandas
 Neutrófilos
DIFERENCIACIÓN
Banda

Neutrófilo

Eritrocitos
Plaquetas
FACTORES ESTIMULANTES DE LA
CELULA STEM

 CSF

 GM CSF

 M CSF

 G CSF

 IL: 3, 4, 5, 6, 11 y 12.
FUNCIÓN

Fagocitosis y degradación del antígeno


RECEPTORES

o Para inmunoglobulinas (Fc): FcRI, FcRII,


FcRIII.
o Para complemento (CR): CR1(C3b), CR3
(C3bi)
o Para PAM’s (PRR)
o Para azúcares: Glucoproteínas con
residuos terminales de manosa, fucosa y
N-acetil glucosamina
o Citocinas
o Moléculas de adhesión
CICLO VITAL

1. Activación 5.- Fagocitosis


(Reconocimiento)
3.- Adherencia a
superficies
6.- Degranulación
4.- Migración
7.- Mecanismos
microbicidas
ACTIVACIÓN

UNIÓN LIGANDO - RECEPTOR

o Factores quimioatrayentes
(QUIMIOATRACTANTES).

o Estimulación directa del receptor de


superficie.
ACTIVACIÓN
FACTORES QUIMIOATRACTANTES
 FMLP
 C5a, C3a, C4a
 LT B4
 IL8
 PFA4
 Histamina
 Activador del neutrófilo derivado del
endotelio
 Péptidos y lípidos bacterianos
ACTIVACIÓN

 FACTORES  FACTORES
FAVORECEDORES BLOQUEADORES
 TNF  Aumento AMPc

 IFN  Degradación del


quimioatractante
How do neutrophils get to the site of
infection ?
Adhesión

Migración
Diapedesis
MOLÉCULAS DE ADHESIÓN

A. SELECTINAS
 E-selectina o ELAM-1 (ENDOTELIO)
 L-selectina (LEUCOCITO)
 P-selectina (PLAQUETA)

 Ligandos: Sialyl-Lewis (a), Sialyl-


Lewis (x)
o Rodamiento
MOLÉCULAS DE ADHESIÓN
B. INTEGRINAS

 1. Unión de matriz extracelular.


extracelular

 2. Unión de leucocitos al endotelio o


a otra célula inmune.
inmune

 3. Unión de plaquetas a neutrófilos.


MOLÉCULAS DE ADHESIÓN

B. β2 - INTEGRINAS
 CD11a/CD18 (LFA-1)
 CD11b/CD18 (Mo-1 o Mac-1)
 CD11c/CD18 (LeuM5 o p150,95)

 LIGANDOS: ICAM-1, iC3b

o Agregación homotípica, migración.


MOLÉCULAS DE ADHESIÓN
C. SUPERFAMILIA DE LAS INMUNOGLOBULINAS:
 ICAM-1 o CD54 (intracellular adhesion molecule-1)
molecule-1
 ICAM-2 o CD 102
 VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1)
molecule-1
 MadCAM-1 o MACAM-1 (mucosal vascular addressin cell
adhesion molecule-1)
 PECAM-1 o CD31 (platelet-endothelial cell adhesion molecule
-1)
-1
 ELAM-1 o CD62E (endothelial leukocyte adhesion
molecule-1)
PMN

L-selectina Integrinas
LFA-1

E-selectina Fam-Ig´s
ICAM-1

Célula
endotelial
http://www.youtube.com/watch?v=I9zSe0qmXGw

This is a video of how a neutrophil (and other cells of


the immune system) move to the sight of infection.
Notice how they squeeze through the endothelial cells to
get into the infected tissue.
• Cell adhesion is a fundamental feature of multicellular
organisms including their defense mechanisms. In the later
case in mammals, leukocytes play central role. They bind
bacteria, parasites, viruses, tumor cells etc. Furthermore,
their interactions with the endothelium are of special
importance. During an inflammation or immune reaction,
specialized leukocytes (eosinophilic granulocytes) adhere to
and pass through the endothelium of the blood vessels and
the underlying matrix. The reaction passes through the
following steps: 1. Rolling (the flow of cells is slowed down
by first making contacts to the endothelium via P-, E-, and
L-selectins and their receptors); 2. Adhesion (After
activation of leukocyte integrins, firm contacts are
established between them and endothelium molecules of the
Ig superfamily - LFA-1, Mac-1, VLA-4 etc.); 3. Flattening
of the cells and diapedesis (Adhering leukocytes crawl to an
intercellular junction of the endothelium and then
transmigrate to or even through the intercellular matrix. This
is mediated by a homophilic interactions of PECAM and
CD31.
FAGOCITOSIS

“Englobamiento de células o partículas por


neutrófilos, macrófagos u otras células”
FAGOCITOS PROFESIONALES

NEUTRÓFILOS MACRÓFAGOS
PROCESO DE FAGOCITOSIS

o 1- Quimiotaxis Migración
o 2- Adhesión Reconocimiento
o 3- Endocitosis
o 4- Muerte del microorganismo:
Cambios físicos y bioquímicos intracelulares que
sufren los fagocitos para matar (dependientes e
independientes de 02).
o 5- Digestión del microorganismo.
o 6- Exocitosis: expulsión del material de desecho.
FAGOCITOSIS /
QUIMIOTAXIS
 Proceso por el cual las células fagocíticas son atraídas
hacia la vecindad de los patógenos

 Gradiente químico

 Citoesqueleto (maquinaria contráctil de la célula):


microtúbulos (tubulina), microfilamentos (actina
monomérica soluble) y proteínas asociadas (miosina,
tropomiosina, gelsolina, profilina, calmodulina, cadherina,
etc.)
DESPLAZAMIENTO
 Formación de pseudópodos con gránulos citosólicos,
FAGOCITOSIS
OPSONIZACION

Proceso que mejora la ingestión del material


extraño.
“Es como el aderezo para hacer más apetecible
el alimento”.

A. Bacterias opsonizadas
B. Presencia de receptores en células fagocíticas.
FAGOCITOSIS
OPSONIZACION
Factores séricos con Receptores
actividad de opsonina: membranales:
 IgG1, IgG3  FcRI,II,III
 Globulina-β 1 ( IgG1,2,3)
 IgM (Ca)  FcRI ( IgA)
 Proteína C reactiva  CR1,CR3
 C3b y C3bi  Manosa R
 Fibronectina  Fucosa R
 Globulina- 1  N-acetil glucosamina R
 Globulina- 2
FAGOCITOSIS
ADHERENCIA/ RECONOCIMIENTO
o Receptores en la membrana de fagocitos
(macrófagos):

o * PAMP´S : Patrones moleculáres


asociados a patógenos.
o Se comparten con diferentes patógenos.

o * PRR´S: Receptores que reconocen a PAM


´S. Están en macrófagos, monocitos, etc.
FAGOCITOSIS / ENDOCITOSIS

o “ Es el mecanismos por el cual las


macromoléculas y micromoléculas no
difusibles logran penetrar en las células ”.
o Se da por medio de receptores.
o Comprende:
o 1.- Invaginación de la membrana alrededor
del material extraño.
o 2- Fusión de la vacuola fagocítica con los
lisosomas (fagolisosoma).
FAGOCITOSIS

 

 
Muerte del microorganismo

DEPENDIENTES DE 02

MECANISMOS
INDEPENDIENTES DE 02
MECANISMOS DE MUERTE
INDEPENDIENTES DE 02
• Independientes de oxígeno
• En ausencia de metabolitos de oxígeno,
participan en la destrucción microbiana
proteínas y enzimas presentes en los
gránulos citoplasmáticos de los fagocitos,
como la lisozima.

• Hidrolasas ácidas degradan a las bacterias


muertas en el interior del fagolisosoma.
DEGRANULACIÓN
Vías independientes de oxígeno
• Los gránulos primarios o azurófilos, aparecen
durante la etapa promielocítica del desarrollo.
• Son verdaderos lisosomas que contienen
hidrolasas y otras enzimas líticas.
• Contienen innumerables proteínas microbicidas.
• Ùnicas en los gránulos primarios: lisozima y BPI
(proteína incrementadora de la permeabilidad
bacteriana ).
• Serprocidinas (homólogos de la proteasa de
serina): catepsina G, elastasa, proteinasa y
azurocidina.
• Defensinas: pequeños péptidos cíclicos
numerados del 1 al 4.
DEGRANULACIÓN
Vías independientes de oxígeno
GRÁNULOS PRIMARIOS
(AZURÓFILOS)
 MPO: reacción catalítica entre H2O2 y
haluros = potentes microbicidas.
 BPI: atracción x LPS con carga negativa.
 Serprocidinas: catepsina G, azurocidina,
elastasa y proteinasa 3.
DEGRANULACIÓN
Vías independientes de oxígen
Serprocidinas
o Catepsina G: bactericida contra S.aureus,
E.coli y Pseudomona, efectos sobre
membrana y citoplasma.
o Azurocidina: bactericida contra gram (-),
sin actividad de proteasa.
DEGRANULACIÓN
Vías independientes de oxígen
 Defensinas:
o 50% de las proteínas de los gránulos
azurófilos.
o Contra bacterias gram (-) y (+), espiroquetas,
mycobacterias, levaduras, filamentos de
hongos, algunos virus.
o HNP-1, HNP-2, HNP-3 y HNP-4.
o Formación de poros en células blanco.
DEGRANULACIÓN
Vías independientes de oxígen
 GRANULOS SECUNDARIOS:
o No contienen peroxidasa
o Contienen: lisozima, lactoferrina,
colagenasa, activador del plasminógeno,
proteína unidora de vit.B12, histamina,
receptores para factores quimiotácticos y
de adhesión y flavocitocromo de la
NADPH oxidasa.
 GRANULOS TERCIARIOS.
Anión NADPH + 202 NADP+ + 20-2 +
superóxido NADPH oxidasa H+

Peróxido de 20-2 + 2H+ 02 + H202


hidrógeno Superóxido dismutasa

Radical 0-2 + H202 02 + OH- + OH


hidroxilo Fe 2+

Acido H202 + Cl- + H+ HOCl + H20


hipocloroso Mieloperoxidasa

Mecanismos microbicidas dependientes de oxígeno


02+-
INP
e
NADPH
02-
H20 SOD

Br -
H202 0H
CL-
MPO
I-
CI0- 0H
ác.hialuros
CAUSAS DE MUERTE DE LOS
PATOGENOS

 Peroxidación de lípidos de la membrana


 Halogenación de proteínas
 Descarboxilación de aminoácidos
 Formación de aldehidos
 Labilización de proteínas
 Despurinización del DNA
 Fragmentación del DNA y RNA
 Inactivación de enzimas
 Interferencias metabólicas
FAGOCITOSIS

• Reconocimiento
• Unión ligando-receptor
• Emisión de pseudópodos y
formación del fagosoma
• Fusión de membranas
• Fagolisosoma
• Degradación enzimática
• Liberación de radicales libres
de oxígeno
• Muerte
REFERENCIAS
BIBLIOGRAFICAS

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Wolfe.1996. 10.l-10.14.
 Lachmann P, Keith P, Rosen F, Walport M. Neutrophils and
their Mediators. Clinical Aspects of Immunology. Vol.1.
Blackwell Scientific Publications. 5 ed. l993. 505-522.
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revisión. Bioquimia. 1997.(22);612-637.
 Abbas A, Lichtman A, Pober J. Células y Tejidos del
Sistema Inmunitario. En:Inmunología Celular y Molecular.
Mc Graw-Hill. 3ed.1999. 28-9
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Phagocytes. In: Clinical Immunology. Principles and
Practice. Mosby.3ed.1996. 392-407.
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to Phagocytosis. In: Cell, Tissues and Disease. Principles of
General Pathology. Blakwell Science. 1998. 387-410.
 Palomo I, Ferreira A, Sepúlveda C, Rosemblatt M, Vergara
U. Células y Organos del Sistema Inmune. En:
Fundamentos de Inmunología. Universidad de Talca Chile.
1998. 49-57.
 Roitt I, Brostoff J, Male D. Células que Iintervienen en la
Respuesta Inmunitaria. En: Inmunología. Harcout Brace.
4ed. 1998. 2.14-2.15.
GRACIAS

POR SU ATENCION

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