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complemento y sus acciones

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09. COMPLEMENTO Y SUS ACCIONES P

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09. EL COMPLEMENTO Y SUS ACCIONES

Se conoce con el nombre de complemento al conjunto de proteínas que actúan, cuando se activan y que
tienen como fin último defender al organismo, esencialmente de microorganismos.

El complemento ejerce su acción protectora

destruyendo directamente a las bacterias y virus que
habiendo traspasado las barreras naturales de la piel
y mucosas, identifica como patógenos. Esto se hace
en el contexto de la respuesta inmune innata, pero
además el complemento actúa, como parte de la
respuesta adaptativa, destruyendo los
microorganismos y células atípicas que los
anticuerpos identifican como blanco a eliminar.

Las diez proteínas que forman el complemento,

están codificadas por genes de los cromosomas
seis y uno y se nombran como C1, C2, C3, etc,
aunque algunas, como el factor B, properdina,
poseen nombre propios.

El complemento es un sistema muy eficiente para

luchar contra las infecciones. Una vez iniciado se
produce una amplificación progresiva de las

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reacciones que lo convierte en un fenómeno imparable hasta que consigue el objetivo de aniquilar al
microorganismo que lo puso en marcha.

¿Cómo se activa el complemento?

La activación del complemento implica cambios en ciertos componentes que dan lugar a reacciones en cadena,
de forma que se van generando productos activos que tienen acciones biológicas importantes en la defensa del
organismo. Todo ello debido a que muchos de los factores del complemento son enzimas con carácter
proteolítico (Figura 1).

La activación del complemento puede iniciarse de tres formas distintas dando lugar, a su vez, a tres
formas diferetnes de reacciones y que se conocen como vía clásica, vía alternativa y vía de las las
lectinas Todas estas formas confluyen en una única ruta final conocida como vía lítica (Figura 2).

Vía alternativa

Esta vía se inicia directamente por componentes de las membranas bacterianas y no necesita la presencia de
anticuerpos. Por ello, representa un mecanismo de defensa importante en los estadios iniciales de la infección,
cuando aún no se ha hecho efectiva la respuesta inmune humoral.

El primer factor de esta vía, es el

C3, que se está activado
permanentemente pero a nivels
muy moderados (fase de
reposo). La activación y
amplificación ocurren solamente
en presencia de ciertos agentes,
principalmente bacterias (fase de
ampliación).

En la fase de reposo actúan una

serie de enzimas naturales que
escinden lentamente a C3 en un
fragmento pequeño C3a y otro
mayor C3b inactivo (Figura 4).

Por el contrario en la vía de

amplificación, cambia el destino
de C3b, pues en vez de entrar en
una vía de catabolismo forma un enlace covalente con la superficie del germen que amplifica la vía alternativa
(Figura 5). Este hecho y la intervención del factor B, D y que ciertos complejos actúan de convertasa del C3b
hacen que el germen termine siendo opsonizado por moléculas de C3b, es decir, "marcado" para ser
reconocido y fagocitado por células macrófago. En paralelo a la liberación de C3b se producen fragmentos de
C3a de gran importancia funcional como veremos después.

Vía clásica

Esta vía se inicia en la superficie de células o bacterias cuando a ellas se unen anticuerpos formados frente a
las mismas. En este caso la fracción C1, se une a los anticuerpos cuando se encuentra unidos a Ags y son del
tipo IgM oIgG de las clases IgG1, IgG2 o IgG3.

Activación de C1

El factor C1 está compuesto por tres subunidades proteicas, C1q, C1r y C1s con funciones diferenciadas (figura
6). Lasubunidad C1q es la encargada de fijarse al extremo Fc del anticuerpo (Figura 7). C1q activa a la otra

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molécula C1r. Dos moléculas de C1r aracan a dos moléculas de C1s, activándolas y convirtiéndolas en una
enzima del tipo serin-proteasa cuyo substrato son los factores C2 y C4.

Con respecto a la patología cabe

destacar que C1 solamente se
activa cuando las regiones
constantes de las
inmunoglobulinas a las que ha de
unir se encuentran a una
distancia apropiada sobre una
superficie estable. Esto explica
por que el complemento no se
active por complejos antígeno-
anticuerpo solubles en sangre.
Por el contrario, en algunas
enfermedades autoinmunes, los
complejos antígeno-anticuerpo
van depositándose a lo largo de
los años en tejidos hasta que el
factor C1 acaba por encontrar las
condiciones idóneas para
depositarse sobre dichos complejos y activarse. Estos órganos terminan siendo dañados por el complemento,
sin tener nada que ver con la reacción inmune que ha dado lugar a los complejos.

Activación de C4 y C2

Después tanto el C4 como el C2 se fraccionan y sus fragmentos terminan formando el C4b2b. Este complejo
actúa sobre el factor C3 que se transforma por proteólisis en un fragmento C3a y otro C3b el cual se une a la
membrana celular. El germen se ve progresivamente rodeando por miles de fragmentos C3b para el cual tienen
receptores los macrófagos. Estos erminan fagocitando y destruyendo en lo que constituye el mecanismo de
muerte más importante del complemento (Figura 8).

Convertasa de la C5

Posteriormente en un ambiente en el que se generan grandes cantidades de C3b, estos fragmentos se acoplan
con el ya existente en la membrana, C4b2a, para dar el complejo C4b2a3b o convertasa de C5 de la vía clásica.

Vía de las lectinas

Esta vía se inicia cuando la proteína fijadora de manosa (MBP, mannose-binding protein) reconoce restos de
manosa en los polisacáridos de membrana de una gran variedad de gérmenes (bacterias, hongos, protozoos y
virus). Por tanto esta vía puede activarse en ausencia de anticuerpos y por tanto se puede poner en marcha
incluso en individuos que no han sido previamente inmunizados.

La MBP se encuentra en suero y adquiere actividad enzimática cuando uno de sus extremos reconoce a la
manosa sobre la superficie de gérmenes activando y escindiendo al factor C2 y al factor C4 de forma similar a
como lo hace C1. Además la MBP, se puede comportar como un factor opsonizante para los gérmenes,
facilitando así su fagocitosis y destrucción por parte de células del sistema fagocítico mononuclear (Figura 3).

Vía lítica del complemento

En esta vía confluyen las rutas clásicas, de la lectina y alternativa. Se caracteriza por formar el complejo final
con capacidad citolítica propia de la cascada del complemento (Figura 9).

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Se inicia con la escisión de C5 en dos componentes, C5b y C5a por acción de los productos finales de la vía
clásica y de la lectina. Como consecuencia, miles de fragmentos de C5b se unen a la membrana, y cada uno
de ellos capta desde la fase fluida circundante los fragmentos C6 y C7, que ya adquieren actividad quimiotáxica
y de fijación a membranas.

Si al complejo C5b67 se une la fracción C8, el complejoC5b678 adquiere capacidad citolítica gracias a que C8
modifica su configuración espacial para ofrecer zonas hidrofóbicas que facilitan su inserción en la membrana.
Este complejo adquiere capacidad para interactuar con el factor C9 formando el complejo C5b6789. Este
complejo recibe el nombre de complejo de ataque a la membrana (MAC) (Figura 10).

La polimerización de C9 crea múltiples poros que ponen en contacto directo el medio intra y extracelular.
Estos poros permiten el intercambio masivo de sales, iones y agua provocando que las bombas biológicas
sean incapaces de mantener los gradientes de concentración transmembrana y, por tanto, también las
diferencias de potencial. Esto significa el derrumbe osmótico y la lisis de la célula (Figura 11).

Receptores para factores del complemento

Muchas de las funciones del complemento se llevan a cabo tras la unión de fragmentos de algunos factores del
complemento a receptores presentes en la superficie de algunas células (Tabla 1).

Funciones del complemento

El complemento posee la función esencial de reconocer y eliminar microorganismos, para lo cual actúan como
parte de la respuesta inmune innata o potenciando la acción de los anticuerpos en la respuesta adaptativa
humoral. Destacan las funciones de:

1. Acción citolítica del complemento. La lisis directa de un gran número de bacterias, conocida
como citotoxicidad dependiente del complemento, se desarrolla por los cambios electrolíticos y osmóticos que
producen los miles de poros formados por el complejo de ataque a la membrana (MAC).

2. Acción facilitadora de la fagocitosis.Algunos factores tras su activación, se asientan de forma estable

sobre la superficie de gérmenes y células quedando así opsonizado un té rmino que etimológicamente significa
“marcado para ser comido”.

Los factores del complemento que llevan a cabo

este marcaje se llaman opsoninas y entre ellas se
encuentran C1q, C3b, C5b67, C5b6789, o productos
de degradación del complemento que quedan
igualmente unidos a la superficie celular como iC3b,
C3d y C3dg. El reconocimiento, fagocitosis y
destrucción intracelular de los gérmenes portadores de
opsoninas en su superficie, lo llevan a cabo distintos
tipos de células que poseen receptores para dichas
opsoninas (Figura 13.12). Entre los recepto res de
complemento (CR) involucrados en el reconocimiento
de opsoninas destacan CR1, CR3, CR4 y C1qR.

3. Acción anafilotóxica del complemento. En algunos de los pasos de las vías del complemento se liberan
pequeños fragmentos, como C3a, C4a y C5a, que poseen funciones inductoras de inflamación por su acción
estimulante de células cebadas. De esta manera, cuando se liberan provoca una vasodilatación y por
consiguiente un aumento de la permeabilidad del vaso, lo que facilita la llegada de más fagocitos y factores del
complemento desde la sangre (Tabla 13.2).

4. Acción quimiotáctica del complemento.Ciertos factores, como el C5a, liberados en las reacciones del
complemento, poseen la capacidad de atraer células al foco inflamatorio (quimiotaxis).
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5. Aclaramiento de inmunocomplejos. Los eritrocitos, mediante su receptor CR1 y a través del factor C3b
unido a inmunocomplejos circulantes, hacen que éstos sean eliminados desapareciendo su peligrosidad para el
organismo. Este proceso ocurre en el hígado o bazo. Así, a su paso por el hígado o el bazo, los macrófagos de
estos órganos, mediante sus receptores CR1, CR3 o CR4, unen los inmunocomplejos a través de C3b (o
mediante receptores para Fc a través de IgG) y los fagocitan quedando libres los eritrocitos para captar nuevos
inmunocomplejos. Como el hematíe es la partícula celular más abundante de la sangre es fácil entender la
eficiencia de este mecanismo. (Figura 13.13)

6. Estimulación de la respuesta inmune humoral. Los linfocitos B poseen un receptor (CR2) para varios
subproductos del complemento, entre ellos el C3d.
Cuando una bacteria opsonizada con C3d es reconocida
por los anticuerpos de superficie de un linfocito B, esta
célula recibe las dos señales que necesita para activarse:
una señal por sus anticuerpos de membrana y otra por el
receptor para C3d.

¿Cómo se regula el complemento? Dado el gran

potencial destructivo del sistema del complemento, éste
debe de estar estrechamente regulado. De lo contrario
podría dañar las células del individuo donde asienta. El
mecanismo más simple de regulación es la baja
concentración y labilidad de muchos de sus factores, pero
también existen elementos que actúan regulando la
cascada del complemento en distintos puntos
estratégicos. Los principales puntos de acción de estos
factores actúan inhibiendo el C1, el C4, el C3 o el MAC
(Tabla 13.2),

En la inhibición del C1
interviene el inhibidor
de la C1
esterasa (C1inh) que
bloquea la formación de
C3b convertasa de la vía
clásica. En los casos de
deficiencia en C1inh se
forma C2-Kinina que es
un potente vasodilatador
y aumenta la
permeabilidad vascular.
Esto produce la extravasación de líquidos causante del edema angioneurótico hereditario.

La inhibición de C4 y de C3 se produce por varios elementos, entre los que destacan el DAF (factor acelerador
de la degradación) y la MPC (cofactor proteínico de membrana). Estos se encuentran ampliamente distribuidos
en células inmunes y no inmunes. Entre los inhibidores del MAC se encuentran el CD59 y el HRF (factor de
restricción homóloga) que se caracterizan junto con DAF de inhibir la lisis de las células del propio organismo
donde asientan. En la enfermedad hemoglobinuria paroxística nocturna hay un defecto congénito de estos
factores, produciéndose una anemia debido a la lisis de los hematíes, frecuentemente durante la noche. Esto
determina, por tanto, un mecanismo rudimentario de discriminación entre lo propio y lo extraño.

Lógicamente, los gérmenes no presentan en sus membranas moléculas reguladoras de la autolisis por lo que
son susceptibles de ser destruidos cuando se activa el complemento. Sólo en algunos gérmenes la simple

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presencia de una cápsula puede ser un

mecanismo de resistencia al complemento y
en otros se han visto proteínas de membrana
que impiden el desarrollo del MAC. Un caso
especial es lo que ocurre con algunos animales
de presa que causan la muerte de sus víctimas
inyectándoles productos que activan el sistema
del complemento. Por ejemplo, el factor de
veneno de cobra que es un análogo del factor
del complemento C3b provoca una activación
masiva del complemento causando la muerte en
pocos minutos.

Bibliografía

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adaptive immunity. Nat Immunol. 2004, 5: 981-6.
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