Informe de

Anatomía Patológica

Tema:
Fenilcetonuria
Docente:
Milagros Giovanna Vicuña Ramirez
Alumna:
Viviana Jasmin Albarran Torres

2023-I
Introducción
La deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa (PAH) es un trastorno metabólico
hereditario conocido como fenilcetonuria (PKU). Es causada por mutaciones en el gen
PAH, que codifica la enzima responsable de convertir la fenilalanina en tirosina. La
fenilcetonuria se caracteriza por una acumulación excesiva de fenilalanina en el cuerpo, lo
que puede tener consecuencias graves.
La fenilalanina es un aminoácido presente en muchos alimentos, y normalmente es
procesada por la enzima PAH para convertirse en tirosina. Sin embargo, en las personas
con fenilcetonuria, la deficiencia o ausencia de PAH impide este proceso de conversión,
lo que resulta en altos niveles de fenilalanina en la sangre y otros tejidos [1].
La fenilcetonuria provoca un deterioro intelectual y un retraso en el desarrollo psicomotor,
los cuales son irreversibles si no se abordan rápidamente. Los altos niveles de
fenilalanina en la sangre ocasionan cambios en la estructura del sistema nervioso central,
afectando la maduración cerebral, la migración de células nerviosas y la organización del
córtex cerebral. Estas alteraciones neuropatológicas resultan en un retraso mental grave
a menos que se implemente una alimentación baja en fenilalanina desde las primeras
etapas de vida [2].
Este informe detalla y analiza la comprensión actual de la fenilcetonuria; la epidemiología
actualizada, patogenia, la enfermedad desde el punto anatomopatológico, diagnóstico y
tratamiento.

Desarrollo del tema

Epidemiología
La prevalencia de la fenilcetonuria muestra una amplia variabilidad a nivel mundial. En
Europa, la prevalencia generalmente se estima en alrededor de un caso por cada 10.000
nacidos vivos, aunque ciertas áreas específicas pueden tener tasas más altas debido a la
consanguinidad. Por ejemplo, en Turquía, la incidencia es de aproximadamente 1 cada
2.600 nacimientos, y en el norte de Irlanda es de alrededor de 1 cada 4.500 nacimientos.
Por otro lado, Finlandia y Japón presentan una baja prevalencia de fenilcetonuria, con
menos de un caso por cada 100.000 nacimientos. En Finlandia, esto se atribuye al efecto
fundador, que surge cuando una nueva población se forma a partir de un número
reducido de individuos, mientras que en Japón se sugiere la deriva genética, que es un
efecto estocástico debido al muestreo aleatorio en la reproducción y la pérdida de alelos
por azar, sin una selección natural específica.

En Estados Unidos, la prevalencia de la fenilcetonuria es de aproximadamente 1 cada

15.000 nacimientos, siendo más alta en caucásicos y americanos nativos que en
afroamericanos. En América Latina, la prevalencia varía de alrededor de 1 cada 25.000 a
1 cada 50.000 nacimientos, siendo generalmente más alta en el sur de la región. Por otro
lado, África muestra una prevalencia muy baja de fenilcetonuria.
En resumen, la prevalencia de la fenilcetonuria varía considerablemente según la región
geográfica y la composición étnica de la población. Estas diferencias pueden atribuirse a
factores como la consanguinidad, efectos fundadores y deriva genética, entre otros [3].
En resumen, al examinar la incidencia de la fenilcetonuria en diferentes países, se observa
que varía desde 1 cada 12,473 hasta 1 cada 161,748 nacimientos vivos. Se ha observado
que los países ubicados por encima de la línea del ecuador muestran aparentemente una
menor incidencia en comparación con los países de América del Sur. Específicamente, se
ha documentado la incidencia más baja en México, donde el Instituto Mexicano del Seguro
Social (IMSS) menciona una prevalencia de 1 cada 161,748 nacimientos vivos, y el
Programa de Trastornos del Neurodesarrollo de las Secretarías de Salud de Yucatán y
Tabasco informa una incidencia de 1 cada 96,400 nacimientos vivos.

Etiología
Las HFA (Hiperfenilalaninemias) son trastornos
genéticos heredados de manera autosómica recesiva,
lo que implica que ambos padres son portadores de la
condición. Existe un riesgo del 25% de que la
enfermedad se presente en futuros embarazos. En
aproximadamente el 98% de los casos, las HFA se
deben a la deficiencia o ausencia de la enzima
fenilalanina hidroxilasa (FAH), la cual está codificada
por el gen localizado en la región 12q22-q24.1. Esta
enzima es responsable de convertir la fenilalanina en
tirosina. En el 1-2% restante de los casos, la causa de
las HFA es un defecto en el sistema cofactor de esta
enzima, conocido como tetrahidrobiopterina [4].

Fisiopatología

La deficiencia de la enzima FA hidroxilasa provoca la acumulación de fenilalanina (FA) y

la reducción en la producción del aminoácido tirosina (TIR). El aumento de FA en la
sangre inhibe el transporte de otros aminoácidos a través de las membranas celulares,
incluyendo la barrera hematoencefálica, lo que lleva a una mayor concentración de FA en
el cerebro.
Esto resulta en una disminución de
los aminoácidos intraneuronales y
una inhibición competitiva de la
hidroxilación de TIR y triptófano.
Como consecuencia, se produce
una disminución en la síntesis de
proteínas, afectando la proliferación
dendrítica y la mielinización, y
también inhibiendo la síntesis de
serotonina, dopamina y
norepinefrina. Además, la
deficiencia de TIR explica los
problemas de crecimiento y los
signos de hipopigmentación
asociados con la enfermedad [4].
Alteraciones metabólicas
Los pacientes con fenilcetonuria presentan principalmente daño neurológico grave, que
incluye afectación del cuerpo calloso, cuerpo estriado, alteraciones en la corteza cerebral
e hipomielinización, lo cual resulta en déficit intelectual y neurodegeneración. Sin
embargo, todavía no se comprende completamente la fisiopatología subyacente del daño
cerebral en esta enfermedad. Existe una hipótesis principal que sugiere que la fenilalanina
(Phe) y sus metabolitos actúan como neurotoxinas en el cerebro. Se han propuesto
algunos mecanismos patogénicos que implican alteraciones metabólicas, los cuales se
discutirán a continuación [5].

Estrés oxidativo:

El estrés oxidativo se refiere a un desequilibrio entre la producción de especies reactivas

de oxígeno/nitrógeno y el sistema antioxidante en el organismo. Este desequilibrio puede
causar daño oxidativo en proteínas, lípidos y ADN. Se ha asociado el estrés oxidativo con
diversas enfermedades neurodegenerativas, incluyendo Parkinson, Alzheimer, epilepsia y
desmielinización. En el caso de la fenilcetonuria (PKU), se ha demostrado que altos
niveles de fenilalanina (Phe) están relacionados con daño en ADN, proteínas y lípidos, así
como con una disminución de las defensas antioxidantes en pacientes con PKU.
Los estudios en pacientes con PKU han revelado daño en el ADN en sangre periférica, así
como oxidación de proteínas y lípidos en el plasma y los eritrocitos. Además, se han
observado niveles reducidos de enzimas antioxidantes y antioxidantes no enzimáticos en
estas muestras, lo que indica un deterioro en la capacidad antioxidante del organismo.
Algunos de estos hallazgos han sido revertidos mediante la suplementación con
antioxidantes como la L-carnitina y el selenio.
Los modelos animales de PKU también han proporcionado evidencia sobre el papel del
estrés oxidativo en la enfermedad. Estos modelos han mostrado deterioro en enzimas
antioxidantes, niveles elevados de especies reactivas de oxígeno, y daño oxidativo en
proteínas y lípidos en los tejidos cerebrales de ratas.
Sin embargo, la suplementación con antioxidantes ha demostrado ser efectiva en la
prevención de estos efectos.
Además de la fenilalanina, los metabolitos derivados de la Phe, como el ácido fenilacético y
el ácido feniláctico, también pueden afectar las enzimas antioxidantes. Estos metabolitos
pueden aumentar o disminuir la actividad de ciertas enzimas antioxidantes en el tejido
cerebral de las ratas.
En resumen, tanto en pacientes con PKU como en modelos animales de la enfermedad, se
ha observado una interrupción en la homeostasis redox y un aumento del estrés oxidativo.
Esto puede contribuir al daño cerebral y los síntomas neurológicos asociados con la PKU
[5].
Metabolismo de los neurotransmisores:

Los estudios neuroquímicos y de comportamiento han revelado que los animales

alimentados con dietas altas en fenilalanina (Phe) presentan niveles reducidos de
serotonina en el cerebro, así como alteraciones en tareas de resolución de problemas.
Además, se ha demostrado recientemente que estos pacientes son más propensos a
experimentar síntomas neurológicos asociados con la deficiencia de dopamina, como el
parkinsonismo. Varios estudios han encontrado una asociación entre altas concentraciones
de Phe y niveles reducidos de serotonina, dopamina y norepinefrina tanto en pacientes con
PKU como en modelos animales.
La disminución de estos neurotransmisores podría estar relacionada con el efecto de las
altas concentraciones de Phe en el transporte de aminoácidos a través de la barrera
hematoencefálica (BBB), especialmente la tirosina (Tyr) y el triptófano (Trp), o con las
enzimas involucradas en su síntesis. El transportador de aminoácidos neutros grandes
(LNNA) tiene una alta afinidad por la Phe, lo que compite con otros aminoácidos para
cruzar la BBB, lo que resulta en una reducción de la disponibilidad de Trp y Tyr para la
síntesis de neurotransmisores.
Además, la Phe actúa como un inhibidor competitivo de las enzimas tirosina hidroxilasa y
triptófano hidroxilasa, que son cruciales para la síntesis de dopamina y serotonina en el
cerebro, respectivamente.
Los metabolitos de la Phe también inhiben
otra enzima llamada 5-hidroxitriptófano
descarboxilasa/dopa descarboxilasa, que
también está involucrada en el metabolismo
de los neurotransmisores.
Estos efectos contribuyen al deterioro de las
catecolaminas en el cerebro observado en
pacientes con PKU y modelos animales [5].

Síntesis de proteínas:

Lla Phe inhibe la síntesis de proteínas en el cerebro, lo cual se ha observado en estudios

con ratas y se ha correlacionado con concentraciones elevadas de Phe en plasma. Esto
puede estar relacionado con un deterioro en el proceso de iniciación de la síntesis de
proteínas y con un transporte deficiente de aminoácidos a través de la BBB. Estos
hallazgos proporcionan información relevante sobre los mecanismos implicados en la
fisiopatología de la PKU [5].
Metabolismo de lípidos:
En la fenilcetonuria (PKU), se ha observado que el metabolismo de los lípidos está
alterado. Los pacientes muestran niveles bajos de colesterol total, lipoproteínas HDL y
LDL, así como deficiencias en ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga, como el
ácido docosahexaenoico (DHA). También se han encontrado inhibiciones en la síntesis de
colesterol y enzimas relacionadas. Estas alteraciones pueden contribuir a la
hipomielinización y al daño neuronal asociados con la PKU [5].

Alteraciones metabólicas implicadas en la fisiopatología del daño cerebral en

pacientes fenilcetonúricos
La fenilalanina y sus metabolitos tienen
efectos perjudiciales en varios aspectos
celulares y bioquímicos. Provocan oxidación
de lípidos, proteínas y ADN al aumentar la
producción de especies reactivas de oxígeno
y disminuir las defensas antioxidantes.
También afectan la bioenergética celular al
reducir la oxidación de la glucosa y alterar la
actividad de enzimas clave en procesos
metabólicos, como los complejos de la
cadena respiratoria, las enzimas del ciclo de
Krebs y la creatina quinasa. Además, estos
metabolitos tóxicos disminuyen la síntesis de
proteínas, neurotransmisores y colesterol, y
perturban el metabolismo del calcio. Estas
alteraciones pueden tener un impacto
negativo en el funcionamiento celular y
contribuir a los efectos adversos observados
Anatomía Patológica
en la fenilcetonuria [5].
A nivel histológico, se han observado diferentes alteraciones dependiendo de los órganos
y tejidos afectados. Algunos posibles hallazgos histológicos asociados con la PKU
incluyen:
1. Sistema Nervioso Central (SNC): En el cerebro de pacientes con PKU no tratada, se
han descrito cambios histológicos como disminución de la mielinización, reducción del
tamaño de los cuerpos celulares neuronales y disminución de la densidad neuronal en
áreas específicas. Estos cambios pueden ser responsables de los déficits
neurológicos y del desarrollo observados en la PKU.
2. Hígado: En algunos casos de PKU no tratada, se han reportado hallazgos histológicos
como esteatosis hepática (acumulación de grasa en el hígado) y posibles signos de
daño hepático.
El estudio titulado "Hallazgos patológicos e inmunohistoquímicos en regiones
hipotalámicas y mesencefálicas en el modelo de ratón Pah enu2 para fenilcetonuria"
investigó los efectos de la fenilcetonuria en ratones utilizando el modelo de ratón Pah
enu2. Este modelo fue creado mediante mutagénesis con etilnitrosurea y se caracteriza
por niveles elevados de fenilalanina sérica, hipopigmentación y anomalías en el
comportamiento y el movimiento. Además, las hembras del modelo presentan un
síndrome de fenilcetonuria materna. El estudio examinó los hallazgos patológicos e
inmunohistoquímicos en las regiones hipotalámicas y mesencefálicas de los ratones
afectados [10].
En un ratón macho de tipo
RESULTADOS: salvaje de 9 semanas de
edad, se observa una
morfología normal en los
núcleos hipotalámicos
dorsomedial y
ventromedial (A). Sin
embargo, en un ratón
macho homocigoto
recesivo de 8 semanas de
edad, se observa un
aumento del infiltrado
celular dentro de los
núcleos hipotalámicos
periventriculares, lo cual
oscurece la morfología
periventricular normal (D).
Este ratón homocigoto
recesivo muestra
aproximadamente el doble
de células en comparación
con el ratón de tipo
salvaje.
En ratones hembras con fenilcetonuria, se observa un infiltrado celular de moderado a
marcado en la pars compacta y la pars reticulata a las 8 semanas (E y F), incluso a las 4
semanas (I). En contraste, el sistema nigroestriatal de una hembra de tipo salvaje de 9
semanas de edad se encuentra dentro de los límites normales (B y C). Al realizar un
aumento significativo, se pueden observar numerosas células redondas con
características específicas, como un diámetro de 8 a 10 μm, citoplasma anfófilo, núcleos
redondos, cromatina homogénea profundamente basófila y nucleolos discretos (G). Estas
células infiltrantes se encuentran en el sistema nigroestriatal de ratones con fenilcetonuria
de 8 semanas de edad. En la pars compacta de ratones con fenilcetonuria, las células
infiltrantes están presentes junto a las neuronas dopaminérgicas y ocasionalmente
presentan gránulos citoplásmicos inmunorreactivos para la tirosina hidroxilasa (TH) (H)
[10].
Diagnóstico

El diagnóstico detallado de la fenilcetonuria (PKU) implica una combinación de pruebas

clínicas, bioquímicas y genéticas. A continuación, se presenta un resumen de los pasos
comúnmente seguidos en el diagnóstico de la PKU:
1.Tamizaje neonatal: La PKU se detecta típicamente mediante pruebas de tamizaje
neonatal, que se realizan poco después del nacimiento. Se toma una muestra de sangre
del talón del recién nacido y se analiza para detectar niveles elevados de fenilalanina en
plasma. Si los resultados son anormales, se requiere una evaluación adicional [6].

2.Confirmación diagnóstica: Si los resultados del tamizaje son positivos, se realiza una
confirmación diagnóstica mediante una segunda muestra de sangre para medir los niveles
de fenilalanina en plasma. Se pueden realizar pruebas adicionales para determinar la
actividad de la enzima fenilalanina hidroxilasa (PAH) o para detectar mutaciones
genéticas específicas [7].

3.Evaluación de la dieta: Si se confirma la PKU, se recomienda una evaluación de la dieta

del paciente. Esto implica restringir la ingesta de fenilalanina y asegurar una ingesta
adecuada de aminoácidos esenciales y nutrientes. Se pueden realizar pruebas
adicionales para evaluar la respuesta del individuo a la dieta restringida en fenilalanina [8].

4.Monitoreo y seguimiento: Después del diagnóstico, se recomienda un monitoreo regular

de los niveles de fenilalanina en plasma para asegurar que estén bajo control. Se pueden
realizar pruebas adicionales para evaluar la función cognitiva, el desarrollo y el estado
nutricional del paciente.
Es importante destacar que el diagnóstico detallado de la PKU debe ser realizado por
médicos y especialistas capacitados en el manejo de trastornos metabólicos. Además, es
fundamental tener en cuenta que el diagnóstico y el tratamiento tempranos son cruciales
para prevenir las complicaciones asociadas con la PKU.
Tamizaje neonatal

Prueba del talón Examen de Examen de orina

o técnica de sangre
Guthrie
Tratamiento

La fenilcetonuria (PKU) no tiene cura, pero se puede controlar mediante un tratamiento

que incluye una dieta restringida en fenilalanina. La dieta debe seguirse desde temprana
edad y se recomienda mantenerla de por vida para evitar discapacidades intelectuales y
problemas de salud. Las mujeres embarazadas con PKU deben seguir estrictamente una
dieta baja en fenilalanina durante todo el embarazo para asegurar un desarrollo saludable
del bebé. Además de la dieta, se ha aprobado un medicamento llamado dihidrocloruro de
sapropterina (Kuvan®) que ayuda a descomponer la fenilalanina en algunas personas.
Otros tratamientos en investigación incluyen suplementos de aminoácidos y terapia de
reemplazo enzimático.
En resumen, el tratamiento de la PKU consiste en una dieta restringida en fenilalanina, la
cual debe seguirse de por vida, especialmente durante el embarazo. El medicamento
Kuvan® puede ser utilizado en algunos casos para ayudar a controlar los niveles de
fenilalanina en sangre. Se están investigando otros tratamientos como suplementos de
aminoácidos y terapia de reemplazo enzimático. El objetivo del tratamiento es prevenir las
discapacidades intelectuales y mantener una buena salud física y mental [9].

Conclusión

En conclusión, la fenilcetonuria (PKU) es un trastorno metabólico hereditario caracterizado

por la incapacidad del cuerpo para descomponer la fenilalanina correctamente. Es una
enfermedad poco frecuente, con una incidencia de aproximadamente 1 de cada 10,000 a
15,000 recién nacidos. A nivel histológico, la PKU puede presentar hallazgos patológicos
en regiones específicas del cerebro.
El diagnóstico de la PKU se realiza a través de pruebas de detección neonatal y el
tratamiento principal consiste en una dieta baja en fenilalanina. Además, se pueden
emplear medicamentos como el dihidrocloruro de sapropterina para reducir los niveles de
fenilalanina en algunos casos.
 Referencias Bibliográficas
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2. Edu.ar. [citado el 20 de junio de 2023]. Disponible en: https://ub.edu.ar/sites/default/files/pku.pdf

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7. Baldellou Vázquez A, Salazar García-Blanco M aI, Ruiz-Echarri Zalaya M aP, Campos Calleja

C, Ruiz Desviat L, Ugarte Pérez M. Tratamiento de la hiperfenilalaninemia por déficit de

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2006 [citado el 21 de junio de 2023];64(2):146–52. Disponible en:
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8. https://metabolicas.sjdhospitalbarcelona.org/noticia/manual-dietetico-pku-acompanar-guia-
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9. Flickr S en. ¿Cuáles son los tratamientos comunes para la fenilcetonuria (PKU por sus siglas en
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https://espanol.nichd.nih.gov/salud/temas/pku/informacion/tratamientos

10. Embury JE, Reep RR, Laipis PJ. Pathologic and immunohistochemical findings in hypothalamic
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