Guillermo Rodríguez Gómez Manual de Investigación Clínica 2° Ed

Manual
de investigación
clínica
Guillermo Rodríguez Gómez
2021
FICHA BIBLIOGRÁFICA
Título: Manual de Investigación Clínica

Autor: Rodríguez Gómez, Guillermo
Edición: 2da Edición—San José Costa Rica
Editorial ICIC
Páginas: 699
Año: 2021
Primera Edición 1999

ISBN:978-0-9829601-0-3
Medicina – Investigaciones Clínicas

Medicina Investigaciones – Costa Rica
La investigación clínica y sus regulaciones son una disciplina altamente cambiante, que
se actualiza de manera constante. El contenido de este texto refleja la realidad al
momento de su publicación, de acuerdo con las fuentes consultadas y la interpretación
del autor. Cada país tiene sus propias regulaciones para la realización de investigación
en su territorio y dichas leyes y regulaciones prevalecen por encima de los lineamientos
generales aquí expuestos. El autor declara que no puede garantizar que toda la
información contenida sea completa o actualizada al momento que los lectores utilicen
el texto, por lo que se les insta a revisar y confirmar su contenido en fuentes originales
de información actualizadas, especialmente en el caso de leyes, reglamentos, circulares
y cualquier otra regulación aplicable al país donde se lleve a cabo la investigación. Los
criterios externados en este texto son personales y están basados en la regulación
relevante y vigente a la fecha de emisión de este documento, todo lo cual está sujeto a
cambios o modificaciones por legislación posterior, esos cambios, si los hubiere,
también podrían tener un efecto en la validez de los criterios aquí expuestos.
Todos los derechos reservados

Prohibida su reproducción total o parcial, hecho el depósito de ley
2
DEDICATORIA
A mi esposa, Lena; a mis hijos, Michelle y Gabriel;
y a mi madre, Margo, por su continuo apoyo que me
da la fortaleza necesaria para seguir adelante.
AGRADECIMIENTO
Mi sincero agradecimiento a la D ra. Katy Barrantes
Jiménez, a la Msc. Mayra Cartín Brenes y al Dr.
Juan Marcos Rivero Sánchez por sus significativos
aportes a esta obra y a la Sra. Beatriz Somarriba
Soley por su valiosa revisión del texto final.
3
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ÍNDICE DE CAPÍTULOS
SECCIÓN I Investigación biomédica y tratamiento de enfermedades

Capítulo 1 La ciencia y el método científico: 25
Capítulo 2 Historia de la terapéutica médica: 35
Capítulo 3 Clasificación de la investigación científica: 45
Capítulo 4 El desarrollo de nuevos medicamentos: 57
Capítulo 5 El desarrollo de vacunas: 69
Capítulo 6 El desarrollo de dispositivos médicos: 87
Capítulo 7 El desarrollo de procedimientos quirúrgicos: 97
Capítulo 8 Medicina alternativa: 101
Capítulo 9 Importancia de la investigación clínica: 113
SECCIÓN II La Industria farmacéutica

Capítulo 10 La Industria farmacéutica: 127
Capítulo 11 El mercado de productos farmacéuticos: 141
Capítulo 12 La Industria Biotecnológica: 151
Capítulo 13 Investigación clínica y la Industria farmacéutica: 155
Capítulo 14 Lo bueno lo malo y feo de la Industria farmacéutica: 173
SECCIÓN III Aspectos éticos en investigación clínica

Capítulo 15 Conceptos generales de bioética: 183
Capítulo 16 Principios éticos en la investigación clínica: 191
Capítulo 17 El Comité Ético Científico: 205
Capítulo 18 El consentimiento informado: 219
Capítulo 19 Investigación en poblaciones vulnerables: 231
Capítulo 20 Grandes abusos en investigación con seres humanos: 239
Capítulo 21 Investigación clínica y los medios de comunicación: 263
SECCIÓN IV Regulaciones en investigación clínica

Capítulo 22 Regulaciones internacionales: 273
Capítulo 23 El Código de Núremberg: 285
Capítulo 24 La Declaración de Helsinki: 291
Capítulo 25 Pautas Éticas Internacionales de CIOMS: 303
Capítulo 26 Normas de buena práctica clínica: 323
Capítulo 27 Derechos humanos e investigación clínica: 327
Capítulo 28 Aspectos legales en investigación: 333
5
SECCIÓN V Bioestadística y diseño del estudio
Capítulo 29 Conceptos básicos de bioestadística: 345
Capítulo 30 Tipos de investigación clínica: 381
Capítulo 31 Los ensayos clínicos: 401
Capítulo 32 Metaanálisis y revisiones sistemáticas: 415
Capítulo 33 El protocolo de investigación: 423
Capítulo 34 Valoración de la respuesta: 437
Capítulo 35 El uso de placebo en investigación: 445
SECCIÓN VI Elementos básicos de farmacología clínica

Capítulo 36 Principios de farmacología clínica: 453
Capítulo 37 Reacciones adversas a medicamentos: 463
Capítulo 38 Farmacovigilancia: 477
SECCIÓN VII Procedimientos y conducción del estudio clínico

Capítulo 39 Organización del centro de investigación: 489
Capítulo 40 Empresas de investigación clínica: 495
Capítulo 41 Planeamiento e implementación del estudio: 503
Capítulo 42 Responsabilidades en el estudio: 513
Capítulo 43 Conducción del estudio: 525
Capítulo 44 Desviaciones del protocolo: 539
Capítulo 45 Eventos adversos en investigación: 547
Capítulo 46 Documentos del estudio: 553
Capítulo 47 Manejo del producto de investigación: 571
SECCIÓN VIII Calidad del estudio y fraude científico

Capítulo 48 Monitoreos y Auditorías del Estudio: 579
Capítulo 49 Auditorías de la FDA de Estados Unidos: 587
Capítulo 50 Fraude científico: 599
SECCIÓN IX Presentación y publicación de trabajos científicos

Capítulo 51 Medicina basada en evidencia: 609
Capítulo 52 Cómo escribir un artículo científico: 619
Capítulo 53 Cómo ilustrar un artículo científico: 631
Capítulo 54 Cómo publicar un artículo científico: 643
Capítulo 55 Cómo evaluar una publicación médica: 649
6
ÍNDICE DE CONTENIDOS
INTRODUCCIÓN ...................................................................................................................................... 21
SECCIÓN I: LA INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA Y EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES ... 23
CAPÍTULO 1 .............................................................................................................................................. 25
LA CIENCIA Y EL MÉTODO CIENTÍFICO ........................................................................................ 25

INTRODUCCIÓN ....................................................................................................................................25
LA REVOLUCIÓN CIENTÍFICA ...........................................................................................................26
CONOCIMIENTO CIENTÍFICO Y SENTIDO COMÚN ........................................................................29
CLASIFICACIÓN DEL CONOCIMIENTO CIENTÍFICO .....................................................................30
EL MÉTODO CIENTÍFICO EXPERIMENTAL .....................................................................................31
LECTURAS RECOMENDADAS ............................................................................................................33
CAPÍTULO 2 .............................................................................................................................................. 35
HISTORIA DE LA TERAPÉUTICA MÉDICA ...................................................................................... 35

INTRODUCCIÓN ....................................................................................................................................35
LOS MEDICAMENTOS EN LA ANTIGÜEDAD ...................................................................................35
LOS GRIEGOS Y LOS ROMANOS ........................................................................................................36
LA EDAD MEDIA Y EL RENACIMIENTO ...........................................................................................36
EL SIGLO XVIII: EL DESCUBRIMIENTO DE LAS VACUNAS .........................................................37
EL SIGLO XIX: DESCUBRIMIENTOS MICROBIOLÓGICOS ............................................................37
EL SIGLO XX: REGULACIONES E INDUSTRIA FARMACÉUTICA ................................................38
SIGLO XXI: GENOMA HUMANO Y MEDICINA PERSONALIZADA ...............................................39
CAPÍTULO 3 .............................................................................................................................................. 45
CLASIFICACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA .............................................................. 45

INTRODUCCIÓN ....................................................................................................................................45
TIPOS DE INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA ..........................................................................................45
LA INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA ......................................................................................................47
INVESTIGACIÓN BÁSICA ....................................................................................................................48
INVESTIGACIÓN CLÍNICA OBSERVACIONAL ................................................................................49
INVESTIGACIÓN O MEDICINA TRASLACIONAL ............................................................................52
INVESTIGACIÓN CLÍNICA EXPERIMENTAL ...................................................................................52
CAPÍTULO 4 .............................................................................................................................................. 57
EL DESARROLLO DE NUEVOS MEDICAMENTOS ......................................................................... 57

INTRODUCCIÓN ....................................................................................................................................57
FASE DE SÍNTESIS Y DESCUBRIMIENTO .........................................................................................57
FASE PRECLÍNICA ................................................................................................................................58
FASE I: FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMICA ..................................................................59
FASE II: EFICACIA Y DOSIS .................................................................................................................60
FASE III: EFICACIA COMPARATIVA..................................................................................................60
FASE IV: POSTCOMERCIALIZACIÓN ................................................................................................61
RUTA PARA EL DESARROLLO DE UN NUEVO MEDICAMENTO .................................................63
HISTORIA NATURAL DEL DESARROLLO DE MEDICAMENTOS .................................................64
MEDICAMENTOS EN FASE DE DESARROLLO (EL ―PIPELINE‖) ...................................................65
7
APROBACIÓN DE NUEVOS MEDICAMENTOS .................................................................................66
CAPÍTULO 5 .............................................................................................................................................. 69
EL DESARROLLO DE VACUNAS ......................................................................................................... 69

INTRODUCCIÓN ....................................................................................................................................69
HISTORIA DEL DESARROLLO DE VACUNAS ..................................................................................70
LAS GRANDES PANDEMIAS DE LA HISTORIA ................................................................................71
CLASIFICACIÓN DE LAS VACUNAS..................................................................................................79
FASES EN LA INVESTIGACIÓN DE VACUNAS ................................................................................80
ESTUDIOS DE DESAFÍO O DE EXPOSICIÓN .....................................................................................80
EFICACIA DE LAS VACUNAS .............................................................................................................81
EL INCIDENTE CUTTER .......................................................................................................................82
LOS MOVIMIENTOS ANTIVACUNAS ................................................................................................83
FUTURO DE LAS VACUNAS ................................................................................................................85
CAPÍTULO 6 .............................................................................................................................................. 87
EL DESARROLLO DE DISPOSITIVOS MÉDICOS ............................................................................ 87

INTRODUCCIÓN ....................................................................................................................................87
DIFERENCIA ENTRE DISPOSITIVOS Y MEDICAMENTOS .............................................................87
FASES EN EL DESARROLLO DE UN DISPOSITIVO MÉDICO .........................................................89
TIPOS DE DISPOSITIVOS MÉDICOS ...................................................................................................90
CLASIFICACIÓN DE LOS DISPOSITIVOS MÉDICOS .......................................................................91
DISEÑO DE LOS ESTUDIOS CLÍNICOS CON DISPOSITIVOS .........................................................94
CAPÍTULO 7 .............................................................................................................................................. 97
EL DESARROLLO DE PROCEDIMIENTOS QUIRÚRGICOS ......................................................... 97

INTRODUCCIÓN ....................................................................................................................................97
CLASIFICACIÓN DE LOS PROCEDIMIENTOS QUIRÚRGICOS ......................................................98
REGULACIONES PARA PROCEDIMIENTOS QUIRÚRGICOS .........................................................98
PROCEDIMIENTOS QUE CAMBIARON LA HISTORIA ....................................................................98
LECTURAS RECOMENDADAS ..........................................................................................................100
CAPÍTULO 8 ............................................................................................................................................ 101
MEDICINA ALTERNATIVA ................................................................................................................. 101

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................101
MODALIDADES DE MEDICINA ALTERNATIVA ...........................................................................102
PLANTAS MEDICINALES...................................................................................................................102
HOMEOPATÍA ......................................................................................................................................103
ACUPUNTURA .....................................................................................................................................106
INTERVENCIONES MENTE-CUERPO ..............................................................................................106
MEDICINA QUIROPRÁCTICA ...........................................................................................................107
TERAPIAS DE ENERGÍA .....................................................................................................................107
USUARIOS DE LA MEDICINA ALTERNATIVA ...............................................................................108
EVIDENCIA CIENTÍFICA EN MEDICINA ALTERNATIVA ............................................................108
REGULACIONES Y CONTROLES ......................................................................................................110
RIESGOS DEL USO DE LA MEDICINA ALTERNATIVA .................................................................110
8
CAPÍTULO 9 ............................................................................................................................................ 113
IMPORTANCIA DE LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA ...................................................................... 113

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................113
IMPACTO DE LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN LA SALUD .......................................................113
LOS GRANDES AVANCES CIENTÍFICOS DEL SIGLO XX .............................................................115
DESCUBRIMIENTOS FARMACOLÓGICOS DEL SIGLO XX ..........................................................117
RETOS DE LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN EL SIGLO XXI .......................................................118
FUTURO DE LA INVESTIGACIÓN Y GENÉTICA HUMANA .........................................................120
SECCIÓN II: LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA ................................................................................ 125
CAPÍTULO 10 .......................................................................................................................................... 127
LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA ..................................................................................................... 127

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................127
HISTORIA DE LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA ...........................................................................127
LAS GRANDES FARMACÉUTICAS ...................................................................................................129
RESUMEN HISTÓRICO DE ALGUNAS FARMACÉUTICAS ...........................................................131
CAPÍTULO 11 .......................................................................................................................................... 141
EL MERCADO DE PRODUCTOS FARMACÉUTICOS .................................................................... 141

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................141
DETERMINANTES DE CRECIMIENTO .............................................................................................142
DISTRIBUCIÓN DEL MERCADO FARMACÉUTICO .......................................................................143
DISTRIBUCIÓN POR CATEGORÍA TERAPÉUTICA ........................................................................144
APROBACIÓN DE NUEVOS FÁRMACOS POR LA FDA .................................................................145
PROTECCIÓN DE PATENTES ............................................................................................................147
PRODUCTOS GENÉRICOS Y ―COPIAS‖ ...........................................................................................147
MEDICAMENTOS HUÉRFANOS........................................................................................................148
CAPÍTULO 12 .......................................................................................................................................... 151
LA INDUSTRIA BIOTECNOLÓGICA ................................................................................................. 151

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................151
APLICACIONES DE LA BIOTECNOLOGÍA ......................................................................................152
COMPAÑÍAS BIOTECNOLÓGICAS ...................................................................................................153
BIOSIMILARES ....................................................................................................................................154
CAPÍTULO 13 .......................................................................................................................................... 155
INVESTIGACIÓN CLÍNICA Y LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA ............................................. 155

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................155
CONDICIONES PARA LA INVESTIGACIÓN INTERNACIONAL ...................................................156
PATROCINIO DE LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA ...........................................................................156
MEDICAMENTOS EN DESARROLLO ...............................................................................................158
DISTRIBUCIÓN GEOGRÁFICA DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS .....................................................160
INVESTIGACIÓN EN LAS REGIONES TRADICIONALES ..............................................................163
LA INVESTIGACIÓN EN REGIONES NO TRADICIONALES ..........................................................165
PRINCIPALES REGIONES EMERGENTES........................................................................................167
9
CRÍTICAS A LA INVESTIGACIÓN FARMACÉUTICA.....................................................................170
CAPÍTULO 14 .......................................................................................................................................... 173
LO BUENO, LO MALO Y LO FEO DE LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA ................................ 173

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................173
EL PRECIO DE LOS MEDICAMENTOS .............................................................................................174
INFLUENCIAS SOBRE EL CUERPO MÉDICO ..................................................................................176
OCULTAMIENTO DE INFORMACIÓN ..............................................................................................177
TÁCTICAS COMERCIALES ................................................................................................................177
SECCIÓN III: ASPECTOS ÉTICOS EN INVESTIGACIÓN CLÍNICA ............................................... 181
CAPÍTULO 15 .......................................................................................................................................... 183
CONCEPTOS GENERALES DE BIOÉTICA ...................................................................................... 183

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................183
LAS ESCUELAS SOBRE EL TEMA ÉTICO ........................................................................................185
LA PIRÁMIDE MORAL ........................................................................................................................186
UNIVERSALISMO, RELATIVISMO E IMPERIALISMO ÉTICO ......................................................186
EL CONCEPTO DE BIOÉTICA ............................................................................................................187
PRINCIPIOS FUNDAMENTALES DE LA BIOÉTICA .......................................................................188
CAPÍTULO 16 .......................................................................................................................................... 191
PRINCIPIOS ÉTICOS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA ............................................................ 191

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................191
PRINCIPIOS ÉTICOS APLICADOS A LOS ENSAYOS CLÍNICOS ...................................................192
PRINCIPIO DE AUTONOMÍA .............................................................................................................193
PRINCIPIO DE JUSTICIA .....................................................................................................................194
PRINCIPIO DE BENEFICENCIA .........................................................................................................195
MARCO ÉTICO PARA INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA ...................................................................196
DERECHOS DE LOS PARTICIPANTES EN INVESTIGACIONES ...................................................197
PAGO A LOS PARTICIPANTES EN LAS INVESTIGACIONES .......................................................199
BENEFICIOS DESPUÉS DE LA INVESTIGACIÓN ...........................................................................200
CONTROVERSIAS ÉTICAS EN INVESTIGACIÓN CLÍNICA ..........................................................202
¿CÓMO MEJORAR LA INVESTIGACIÓN ÉTICA? ...........................................................................202
CAPÍTULO 17 .......................................................................................................................................... 205
EL COMITÉ ÉTICO CIENTÍFICO ...................................................................................................... 205

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................205
ORIGEN HISTÓRICO DEL CONCEPTO .............................................................................................205
COMPOSICIÓN DEL COMITÉ ............................................................................................................206
RESPONSABILIDADES DEL COMITÉ ..............................................................................................207
PROYECTOS QUE REQUIEREN APROBACIÓN DE UN CEC .........................................................208
INVESTIGACIÓN CON SUJETOS SECUNDARIOS ..........................................................................209
INVESTIGACIONES CON TEJIDOS HUMANOS ..............................................................................209
ESTUDIOS DE REVISIÓN DE EXPEDIENTES ..................................................................................210
EVALUACIÓN DE UN PROYECTO DE INVESTIGACIÓN ..............................................................211
NIVELES DE REVISIÓN ......................................................................................................................215
10
DOCUMENTOS NECESARIOS PARA EVALUAR UNESTUDIO .....................................................216
CONFLICTOS DE INTERÉS ................................................................................................................217
SEGUIMIENTO Y SUPERVISIÓN DEL ESTUDIO ............................................................................217
CAPÍTULO 18 .......................................................................................................................................... 219
EL CONSENTIMIENTO INFORMADO .............................................................................................. 219

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................219
ORIGEN HISTÓRICO DELCONSENTIMIENTO INFORMADO .......................................................220
PROCESO DE CONSENTIMIENTO ....................................................................................................220
CONDICIONES PARA EL CONSENTIMIENTO ................................................................................221
CONSENTIMIENTO EN SITUACIONES ESPECIALES ....................................................................223
CONTENIDO DEL INFORME DE CONSENTIMIENTO ....................................................................224
EJEMPLO DE UN INFORME DE CONSENTIMIENTO .....................................................................227
CAPÍTULO 19 .......................................................................................................................................... 231
INVESTIGACIÓN EN POBLACIONES VULNERABLES ................................................................ 231

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................231
PERSONAS CON DISCAPACIDAD MENTAL ...................................................................................232
MENORES DE EDAD ...........................................................................................................................233
GRUPOS SUBORDINADOS .................................................................................................................234
MUJERES EMBARAZADAS ...............................................................................................................234
PRIVADOS DE LIBERTAD ..................................................................................................................235
PERSONAS ALTAMENTE DEPENDIENTES .....................................................................................235
GRUPOS MARGINADOS .....................................................................................................................236
CAPÍTULO 20 .......................................................................................................................................... 239
GRANDES ABUSOS EN INVESTIGACIÓN ....................................................................................... 239

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................239
LOS EXPERIMENTOS NAZIS .............................................................................................................239
EXPERIMENTOS JAPONESES EN MANCHURIA ............................................................................247
EL EXPERIMENTO DE LA SÍFILIS EN TUSKEGEE .........................................................................248
EXPERIMENTOS DE LA SÍFILIS EN GUATEMALA ........................................................................252
EXPERIMENTOS CON FIEBRE AMARILLA EN CUBA ...................................................................253
EL EXPERIMENTO MILGRAM ..........................................................................................................254
EXPERIMENTO DE LA PRISIÓN DE STANFORD ............................................................................256
LOS EXPERIMENTOS DE RADIACIÓN ............................................................................................256
EXPERIMENTO DE HEPATITIS EN WILLOWBROOK ....................................................................258
EXPERIMENTOCON CÉLULAS CANCEROSAS VIVAS .................................................................259
EXPERIMENTO DE TRANSFERENCIA DE GENES .........................................................................260
EXPERIMENTOS GENÉTICOS EN CHINA ........................................................................................260
CAPÍTULO 21 .......................................................................................................................................... 263
INVESTIGACIÓN CLÍNICA Y LOS MEDIOS DE COMUNICACIÓN.......................................... 263

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................263
INTERÉS PERIODÍSTICO EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA .......................................................264
EL PODER DE LOS MEDIOS DE COMUNICACIÓN .........................................................................265
ESTRATEGIAS PARA RELACIONARSE CON LOS PERIODISTAS ...............................................266
11
MITOS Y FALACIAS SOBRE LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA ........................................................269
SECCIÓN IV: REGULACIONES INTERNACIONALES EN INVESTIGACIÓN CLÍNICA ............. 271
CAPÍTULO 22 .......................................................................................................................................... 273
REGULACIONES INTERNACIONALES ............................................................................................ 273

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................273
―THE JUNGLE‖ Y LA CREACION DE LA FDA .................................................................................274
―STREP ELIXIR‖ Y LA TRAGEDIA DEL DIETILENGLICOL ..........................................................275
LOS EXPERIMENTOS NAZIS Y EL CÓDIGO DE NÚREMBERG ....................................................276
LA TRAGEDIA DE LA TALIDOMIDA ...............................................................................................277
EL EXPERIMENTO DE LA SÍFILIS EN TUSKEGEE .........................................................................279
PAUTAS ÉTICAS INTERNACIONALES DE CIOMS .........................................................................281
ARMONIZACIÓN Y BUENAS PRÁCTICAS CLÍNICAS ...................................................................282
CAPÍTULO 23 .......................................................................................................................................... 285
EL CÓDIGO DE NÚREMBERG ........................................................................................................... 285

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................285
EL JUICIO DE NÚREMBERG ..............................................................................................................285
PRINCIPIOS FUNDAMENTALES DEL CÓDIGO DE NÚREMBERG ..............................................288
CAPÍTULO 24 .......................................................................................................................................... 291
LA DECLARACIÓN DE HELSINKI .................................................................................................... 291

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................291
PRINCIPALES ELEMENTOS DE LA DECLARACIÓN .....................................................................292
LA DECLARACIÓN DE HELSINKI 2013 ............................................................................................293
CAPÍTULO 25 .......................................................................................................................................... 303
PAUTAS ÉTICAS INTERNACIONALES DE CIOMS ....................................................................... 303

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................303
RESUMEN DE LAS PAUTAS DEL DOCUMENTO CIOMS 2016 ......................................................304
CAPÍTULO 26 .......................................................................................................................................... 323
NORMAS DE BUENA PRÁCTICA CLÍNICA ..................................................................................... 323

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................323
1. PRINCIPIOS GENERALES DE BUENA PRÁCTICA CLÍNICA ...............................................324
PROTECCIÓN DE LOS PARTICIPANTES ..........................................................................................324
SOLIDEZ CIENTÍFICA DEL ESTUDIO ..............................................................................................325
INTEGRIDAD, PRECISIÓN Y CALIDAD DE LA INFORMACIÓN ..................................................326
CAPÍTULO 27 .......................................................................................................................................... 327
DERECHOS HUMANOS E INVESTIGACIÓN CLÍNICA ................................................................ 327

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................327
12
DECLARACIÓN UNIVERSAL DE LOS DERECHOS HUMANOS ...................................................327
DECLARACIÓN UNIVERSAL DEL GENOMA Y LOS DERECHOS HUMANOS ...........................328
DECLARACIÓN INTERNACIONAL SOBRE DATOS GENÉTICOS HUMANOS ...........................329
DECLARACIÓN UNIVERSAL SOBRE BIOÉTICA Y DERECHOS HUMANOS .............................329
CAPÍTULO 28 .......................................................................................................................................... 333
ASPECTOS LEGALES EN INVESTIGACIÓN ................................................................................... 333

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................333
RESPONSABILIDAD PENAL ..............................................................................................................334
RESPONSABILIDAD CIVIL ................................................................................................................336
RESPONSABILIDAD CIENTÍFICA .....................................................................................................337
LEGISLACIÓN EN INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA .........................................................................339
BASES PARA UNA LEY DE INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA .........................................................340
SECCIÓN V: BIOESTADÍSTICA Y DISEÑO DEL ESTUDIO ............................................................. 343
CAPÍTULO 29 .......................................................................................................................................... 345
CONCEPTOS BÁSICOS DE BIOESTADÍSTICA ............................................................................... 345

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................345
ESTADÍSTICA DESCRIPTIVA: LOS DATOS O VARIABLES ..........................................................346
MEDICIÓN DE ENFERMEDAD: INCIDENCIA Y PREVALENCIA .................................................352
MEDIDAS DE MORBILIDAD Y MORTALIDAD ...............................................................................353
ESTADÍSTICA ANALÍTICA: LA PRUEBA DE HIPÓTESIS ..............................................................354
SELECCIÓN Y TAMAÑO DE LA MUESTRA ....................................................................................357
ERRORES ESTADÍSTICOS EN INVESTIGACIÓN ............................................................................359
SESGOS Y ERRORES METODOLÓGICOS ........................................................................................360
PODER ESTADÍSTICO .........................................................................................................................363
VALIDEZ DEL ESTUDIO .....................................................................................................................363
AJUSTE DE LOS DATOS .....................................................................................................................364
ASOCIACIÓN Y CAUSALIDAD .........................................................................................................364
MEDICIÓN DEL RIESGO O DEL EFECTO .........................................................................................368
LAS PRUEBAS DIAGNÓSTICAS ........................................................................................................376
CAPÍTULO 30 .......................................................................................................................................... 381
TIPOS DE INVESTIGACIÓNCLÍNICA ............................................................................................... 381

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................381
CLASIFICACIÓN ..................................................................................................................................382
ESTUDIOS DESCRIPTIVOS ................................................................................................................383
REPORTE DE CASOS Y SERIES DE CASOS .....................................................................................383
ESTUDIOS ECOLÓGICOS ...................................................................................................................384
EXPERIMENTOS NATURALES..........................................................................................................386
ESTUDIOS DE POBLACIÓN ...............................................................................................................386
ESTUDIOS DE CORTE TRANSVERSAL ............................................................................................388
ESTUDIOS ANALÍTICOS ....................................................................................................................390
ESTUDIOS DE CASOS Y CONTROLES .............................................................................................390
ESTUDIOS DE COHORTE ...................................................................................................................393
ESTUDIOS ANIDADOS DE CASOS Y CONTROLES ........................................................................397
ESTUDIOS DE VIDA REAL .................................................................................................................398
ESTUDIOS EXPERIMENTALES .........................................................................................................399
13
CAPÍTULO 31 .......................................................................................................................................... 401
LOS ENSAYOS CLÍNICOS .................................................................................................................... 401

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................401
HISTORIA DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS .........................................................................................401
DISEÑO DEL ENSAYO CLÍNICO .......................................................................................................403
LA POBLACIÓN DEL ESTUDIO .........................................................................................................404
EL GRUPO DE CONTROL ...................................................................................................................405
LA ASIGNACIÓN DE LA INTERVENCIÓN .......................................................................................406
ENMASCARAMIENTO ........................................................................................................................408
FORMATO DEL ESTUDIO ..................................................................................................................409
DISEÑO ADAPTATIVO DE ENSAYOS CLÍNICOS ...........................................................................411
CAPÍTULO 32 .......................................................................................................................................... 415
METAANÁLISIS Y REVISIONES SISTEMÁTICAS ......................................................................... 415

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................415
REVISIONES SISTEMÁTICAS ............................................................................................................415
METAANÁLISIS ...................................................................................................................................418
EL FOREST PLOT ..................................................................................................................................419
CAPÍTULO 33 .......................................................................................................................................... 423
EL PROTOCOLO DE INVESTIGACIÓN ............................................................................................ 423

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................423
ELEMENTOS DE UN PROTOCOLO DE INVESTIGACIÓN ..............................................................424
INFORMACIÓN GENERAL .................................................................................................................425
RESUMEN .............................................................................................................................................425
PLANTEAMIENTO ...............................................................................................................................425
MARCO TEÓRICO CONCEPTUAL ....................................................................................................427
METODOLOGÍA ...................................................................................................................................427
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ....................................................................................................435
ANEXOS ................................................................................................................................................435
CAPÍTULO 34 .......................................................................................................................................... 437
VALORACIÓN DE LA RESPUESTA ................................................................................................... 437

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................437
PUNTOS FINALES O DESENLACE ....................................................................................................437
POBLACIÓN SOMETIDA A VALORACIÓN .....................................................................................438
VALORACIÓN DE LA RESPUESTA ...................................................................................................440
USO DE PRUEBAS DIAGNÓSTICAS .................................................................................................442
INTERPRETACIÓN DE LOS RESULTADOS .....................................................................................442
EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD ..................................................................................................443
CAPÍTULO 35 .......................................................................................................................................... 445
EL USO DE PLACEBO EN INVESTIGACIÓN ................................................................................... 445

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................445
14
HISTORIA DEL CONCEPTO PLACEBO ............................................................................................446
EL EFECTO PLACEBO EN LA PRÁCTICA CLÍNICA .......................................................................447
IMPORTANCIA DEL PLACEBO EN INVESTIGACIÓN ...................................................................448
SECCIÓN VI: ELEMENTOS BÁSICOS DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA ........................................ 451
CAPÍTULO 36 .......................................................................................................................................... 453
PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA ................................................................................. 453

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................453
FARMACOCINÉTICA ..........................................................................................................................453
RUTAS PARA LA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS..................................................................455
NIVELES PLASMÁTICOS Y ÁREA BAJO LA CURVA ....................................................................456
BIODISPONIBILIDAD .........................................................................................................................456
EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA ......................................................................................................456
EL EFECTO DE LOS MEDICAMENTOS ............................................................................................458
RESPUESTAS ANORMALES A MEDICAMENTOS ..........................................................................459
SOBREDOSIS DE MEDICAMENTOS .................................................................................................460
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS ...........................................................................................460
FARMACOGENÉTICA .........................................................................................................................461
MARGEN E ÍNDICE TERAPÉUTICO..................................................................................................461
CAPÍTULO 37 .......................................................................................................................................... 463
REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS ............................................................................ 463

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................463
INCIDENCIA DE LAS REACCIONES ADVERSAS ...........................................................................463
CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES ADVERSAS ....................................................................464
TIPOS DE REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS ...........................................................465
ENSAYOS CLÍNICOS Y REACCIONES ADVERSAS A DROGAS ...................................................468
PRESENTACIÓN CLÍNICA DE LAS REACCIONES ADVERSAS ....................................................470
RELACIÓN CAUSAL DE LAS REACCIONES ADVERSAS .............................................................473
REACCIONES ADVERSAS A DROGAS EN EL EMBARAZO ..........................................................474
LA TRAGEDIA DE LA TALIDOMIDA ...............................................................................................474
CAPÍTULO 38 .......................................................................................................................................... 477
FARMACOVIGILANCIA ...................................................................................................................... 477

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................477
LIMITACIONES DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS ...............................................................................477
DETECCIÓN DE LAS REACCIONES ADVERSAS ............................................................................479
BASES DE DATOS DE REACCIONES ADVERSAS ..........................................................................479
SOSPECHA DE UNA REACCIÓN ADVERSA ....................................................................................480
EVALUACIÓN DE UNA PROBABLE REACCIÓN ADVERSA ........................................................481
ATRIBUCIÓN DE CAUSALIDAD .......................................................................................................482
RETIRO DE MEDICAMENTOS DEL MERCADO ..............................................................................484
SECCIÓN VII: CONDUCCIÓN DEL ESTUDIO CLÍNICO .................................................................. 487
CAPÍTULO 39 .......................................................................................................................................... 489
ORGANIZACIÓN DEL CENTRO DE INVESTIGACIÓN ................................................................ 489
15
INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................489
ESTRUCTURA ORGANIZATIVA .......................................................................................................489
OPERACIONES CLÍNICAS ..................................................................................................................490
ADMINISTRACIÓN Y FINANZAS .....................................................................................................492
DESARROLLO DE NEGOCIO .............................................................................................................493
COMITÉ ÉTICO-CIENTÍFICO .............................................................................................................493
CONTROL DE CALIDAD .....................................................................................................................494
CAPÍTULO 40 .......................................................................................................................................... 495
EMPRESAS DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA .................................................................................... 495

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................495
CENTROS ACADÉMICOS DE INVESTIGACIÓN .............................................................................496
SITIOS INDEPENDIENTES DEDICADOS A INVESTIGACIÓN ......................................................497
―SITE MANAGEMENT ORGANIZATIONS‖ (SMO) .........................................................................497
―CONTRACT RESEARCH ORGANIZATIONS‖ (CRO) .....................................................................500
EMPRESAS HÍBRIDAS DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA .................................................................501
CAPÍTULO 41 .......................................................................................................................................... 503
PLANEAMIENTO E IMPLEMENTACIÓN DEL ESTUDIO ............................................................ 503

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................503
FACTIBILIDAD DEL ESTUDIO ..........................................................................................................504
PLANEAMIENTO Y ESTRATEGIA ....................................................................................................505
SOMETIMIENTO AL COMITÉ ÉTICO-CIENTÍFICO ........................................................................507
EVALUACIÓN DEL CENTRO DE INVESTIGACIÓN .......................................................................509
VISITA DE INICIO ................................................................................................................................509
CAPÍTULO 42 .......................................................................................................................................... 513
RESPONSABILIDADES EN EL ESTUDIO ......................................................................................... 513

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................513
PROMOTOR O PATROCINADOR.......................................................................................................514
EQUIPO DE INVESTIGACIÓN ............................................................................................................517
EQUIPO DE APOYO LOGÍSTICO .......................................................................................................520
COMITÉ ÉTICO-CIENTÍFICO .............................................................................................................521
CAPÍTULO 43 .......................................................................................................................................... 525
CONDUCCIÓN DEL ESTUDIO ............................................................................................................ 525

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................525
BÚSQUEDA DE PARTICIPANTES .....................................................................................................526
CONSENTIMIENTO INFORMADO ....................................................................................................529
SELECCIÓN DE LOS PARTICIPANTES .............................................................................................529
ASIGNACIÓN DEL TRATAMIENTO .................................................................................................530
MANEJO DEL PRODUCTO DE INVESTIGACIÓN ............................................................................531
DOCUMENTACIÓN Y RECOLECCIÓN DE DATOS .........................................................................531
SEGUIMIENTO DE LOS PARTICIPANTES .......................................................................................531
TRÁMITES REGULATORIOS .............................................................................................................532
TERMINACIÓN ANTICIPADA ...........................................................................................................535
FINALIZACIÓN Y CIERRE DEL ESTUDIO .......................................................................................536
16
CAPÍTULO 44 .......................................................................................................................................... 539
DESVIACIONES DEL PROTOCOLO .................................................................................................. 539

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................539
PREVENCIÓN, DETECCIÓN Y REPORTE .........................................................................................540
CLASIFICACIÓN DE LAS DESVIACIONES AL PROTOCOLO .......................................................541
CATEGORIZACIÓN DE LAS DESVIACIONES .................................................................................543
MANEJO DE LAS DESVIACIONES ....................................................................................................543
CAPÍTULO 45 .......................................................................................................................................... 547
EVENTOS ADVERSOS EN INVESTIGACIÓN .................................................................................. 547

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................547
CLASIFICACIÓN DE LOS EVENTOS ADVERSOS ...........................................................................548
EVENTOS ADVERSOS SERIOS ..........................................................................................................548
EVENTOS ADVERSOS INESPERADOS .............................................................................................549
EVENTOS ADVERSOS RELACIONADOS .........................................................................................549
FRECUENCIA DE LOS EVENTOS ADVERSOS ................................................................................551
REPORTE DE LOS EVENTOS ADVERSOS .......................................................................................551
CAPÍTULO 46 .......................................................................................................................................... 553
DOCUMENTOS DEL ESTUDIO ........................................................................................................... 553

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................553
DOCUMENTOS FUENTE.....................................................................................................................553
DOCUMENTOS PROPIOS DE LA INVESTIGACIÓN ........................................................................554
DOCUMENTOS DE RESPALDO .........................................................................................................556
DOCUMENTOS REGULATORIOS .....................................................................................................558
DOCUMENTOS ESENCIALES ............................................................................................................563
PRINCIPIOS DE LA RECOLECCIÓN DE DATOS ..............................................................................566
ALMACENAMIENTO Y CUSTODIA DE LOS DOCUMENTOS .......................................................567
CONFIDENCIALIDAD DE LA INFORMACIÓN ................................................................................568
SECRETO INDUSTRIAL ......................................................................................................................568
CAPÍTULO 47 .......................................................................................................................................... 571
MANEJO DEL PRODUCTO DE INVESTIGACIÓN .......................................................................... 571

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................571
RESPONSABILIDADES EN EL MANEJO DEL MEDICAMENTO ...................................................571
FUNCIONES DEL FARMACÉUTICO .................................................................................................573
ERRORES COMUNES EN EL MANEJO DEL MEDICAMENTO ......................................................573
CONTABILIDAD Y REGISTRO DEL MEDICAMENTO ...................................................................574
MEDICAMENTO NO UTILIZADO ......................................................................................................574
SECCIÓN VIII: CALIDAD DEL ESTUDIO Y FRAUDE CIENTÍFICO .............................................. 577
CAPÍTULO 48 .......................................................................................................................................... 579
MONITOREOS Y AUDITORÍAS DEL ESTUDIO .............................................................................. 579
17
INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................579
TIPOS DE VISITAS DE MONITOREO ................................................................................................580
RESPONSABILIDADES DEL MONITOR ...........................................................................................581
DETECCIÓN DE ERRORES DURANTE MONITOREOS ..................................................................583
MONITOREO BASADO EN RIESGO ..................................................................................................584
AUDITORÍAS ........................................................................................................................................585
CAPÍTULO 49 .......................................................................................................................................... 587
AUDITORÍAS DE LA FDA DE ESTADOS UNIDOS .......................................................................... 587

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................587
OBJETIVOS DE LAS INSPECCIONES ................................................................................................588
TIPOS DE INSPECCIÓN .......................................................................................................................589
PROCEDIMIENTO DE LA INSPECCIÓN ...........................................................................................589
ALCANCES DE UNA INSPECCIÓN DE RUTINA ..............................................................................590
CLASIFICACIÓN DE LOS RESULTADOS DE LA INSPECCIÓN .....................................................591
RESULTADOS DE LAS INSPECCIONES DE LA FDA ......................................................................592
DEFICIENCIAS GENERALES MÁS FRECUENTES ..........................................................................597
REGLAS DE ORO EN LAS INSPECCIONES DE LA FDA .................................................................597
CAPÍTULO 50 .......................................................................................................................................... 599
FRAUDE CIENTÍFICO .......................................................................................................................... 599

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................599
NORMAS DE MORAL CIENTÍFICA ...................................................................................................600
TIPOS DE FRAUDE CIENTÍFICO .......................................................................................................600
FACTORES QUE PUEDEN INDUCIR AL FRAUDE CIENTÍFICO ...................................................602
PRÁCTICAS CUESTIONABLES EN INVESTIGACIÓN....................................................................602
CASOS FAMOSOS DE FRAUDE CIENTÍFICO ..................................................................................603
SECCIÓN IX: PRESENTACIÓN Y PUBLICACIÓN DE TRABAJOS CIENTÍFICOS ....................... 607
CAPÍTULO 51 .......................................................................................................................................... 609
MEDICINA BASADA EN EVIDENCIA ............................................................................................... 609

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................609
HISTORIA DEL CONCEPTO ...............................................................................................................610
METODOLOGÍA ...................................................................................................................................610
JERARQUÍA DE LA EVIDENCIA .......................................................................................................611
TIPOS DE RECOMENDACIÓN ...........................................................................................................613
BASES DE DATOS MÁS UTILIZADAS ..............................................................................................614
LIMITACIONES ....................................................................................................................................614
FUTURO DE LA MEDICINA BASADA EN EVIDENCIA ..................................................................615
CAPÍTULO 52 .......................................................................................................................................... 619
CÓMO ESCRIBIR UN ARTÍCULO CIENTÍFICO ............................................................................. 619

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................619
EL LENGUAJE CIENTÍFICO ...............................................................................................................619
ALGUNAS RECOMENDACIONES DE LENGUAJE ..........................................................................620
ELEMENTOS DE UN ARTÍCULO MÉDICO CIENTÍFICO ................................................................622
18
ANOTACIÓN DE REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS .....................................................................626
CAPÍTULO 53 .......................................................................................................................................... 631
CÓMO ILUSTRAR UN ARTÍCULO CIENTÍFICO ........................................................................... 631

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................631
CUADROS O TABLAS .........................................................................................................................631
ELEMENTOS DE UNA TABLA O CUADRO ......................................................................................632
GRÁFICOS CIENTÍFICOS ...................................................................................................................634
ELEMENTOS DE LOS GRÁFICOS CIENTÍFICOS .............................................................................634
TIPOS DE GRÁFICOS...........................................................................................................................635
OTROS TIPOS DE ILUSTRACIONES .................................................................................................640
CAPÍTULO 54 .......................................................................................................................................... 643
CÓMO PUBLICAR UN ARTÍCULO CIENTÍFICO ........................................................................... 643

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................643
ORIGEN DE LAS PUBLICACIONES MÉDICAS ................................................................................643
PRESENTACIÓN DE LOS RESULTADOS .........................................................................................644
CRITERIOS DE AUTORÍA ...................................................................................................................645
ESCOGENCIA DE LA REVISTA CIENTÍFICA ..................................................................................646
CONDUCTAS IMPROPIAS EN LA PUBLICACIÓN CIENTÍFICA ...................................................646
CAPÍTULO 55 .......................................................................................................................................... 649
CÓMO EVALUAR UNA PUBLICACIÓN MÉDICA .......................................................................... 649

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................649
ORIGEN DE LA PUBLICACIÓN .........................................................................................................650
TIPO DE ESTUDIO ...............................................................................................................................651
METODOLOGÍA DEL ESTUDIO.........................................................................................................652
RESULTADOS DEL ESTUDIO ............................................................................................................655
ASPECTOS ÉTICOS..............................................................................................................................658
MÉRITO E IMPACTO DEL ESTUDIO .................................................................................................658
GLOSARIO DE TÉRMINOS DE USO FRECUENTE EN INVESTIGACIÓN CLÍNICA ................... 663
ACRÓNIMOS FRECUENTES EN IDIOMA INGLÉS ........................................................................... 679
ÍNDICE ALFABÉTICO DE MATERIAS ................................................................................................ 683
19
20
INTRODUCCIÓN
La aplicación del método científico ha permitido evaluar , de una manera rigurosa, la

bondad, la seguridad y la eficacia de nuevos tratamientos para las enfermedades que
afligen al ser humano. Gracias a ello, en los últimos 50 años fue posible descubrir
vacunas para prevenir la mayoría de las enfermedades infectocontagiosas, medicamentos
para detener el avance del cáncer, antibióticos para tratar las infecciones más comunes,
drogas que contrarrestan la hipertensión arterial , la diabetes mellitus, las enfermedades
cardiacas y modalidades terapéuticas capaces de tratar efectivamente el SIDA.
Tradicionalmente, estos avances se generaban , de manera casi exclusiva , en los centros
de investigación en Estados Unidos y Europa Occidental; sin embargo, durante la s
últimas décadas, se ha visto un incremento muy significativo de la in vestigación clínica
fuera de esas regiones. Varios factores han contribuido a este fenómeno : la competencia
entre las compañías farmacéuticas por incluir pacientes con ciertas patologías en sus
estudios clínicos, el aumento exorbitante de los costos de investigació n en las regiones
tradicionales y la necesidad de estudiar los nuevos productos farmacéuticos en
poblaciones con diferentes orígenes genéticos.
Latinoamérica, Asia y Europa del Este, se han posicionado como las regiones con mayor
potencial de crecimiento en investigación clínica. La presencia de profesionales bien
capacitados y deseosos de hacer investigación, la disponibilidad de pacientes interesados
en participar en los estudios, los costos menores y la incorporación de regulaciones que
garantizan la calidad de los estudios y la protección de los sujetos participantes , son
factores que han contribuido a impulsar e ste cambio. Para poder enfrentar el reto del
desarrollo de la investigación clínica, Latinoamérica, Asia y Europa del Este, deberá n
capacitar a sus investigadores para que apliquen la rigurosidad científica y las normativas
aceptadas internacionalmente. Solo así se podrá desarrollar una verdadera cultura de
investigación que permita a estas regiones incorporarse al proceso global de generación
de nuevos conocimientos científicos.
El presente Manual se elaboró con el fin de ofrecer a los profesionales que se dedican a la
práctica de la investigación clínica, las herramientas necesarias para enfrentar el reto de la
investigación en el s iglo XXI. Está dirigido a investigadores y coordinadores clínicos,
monitores, miembros de comités ético-científicos, farmacéuticos, microbiólogos, personal
de enfermería, personal de apoyo de las investigaciones y a los estudiantes de ciencias de
la salud que incursionan en este campo.
En esta segunda edición, se abarcan de manera más amplia y detallada los fundamentos
de esta disciplina : se agregaron 30 nuevos capítulos y se revisaron y actualizaron todos
los capítulos de la primera edición, con el fin de ofrecer al lector una fuente de
información más amplia y amigable para el estudio de esta materia.
21
22
SECCIÓN I: LA INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA Y EL
TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES
23
24
CAPÍTULO 1
LA CIENCIA Y EL MÉTODO CIENTÍFICO
INTRODUCCIÓN
El conocimiento científico es un proceso acumulativo. La mayoría de los conocimientos
que tenemos en medicina actualmente se basan en los descubrimientos de los científicos
que nos precedieron. Un estudiante de educación secundaria, con una simple disertación
científica, hoy podría dejar atónito a Aristóteles, uno de los hombres más inteligentes de
la historia. De igual forma, ese mismo estudiante, pero del año 2100 traído a nuestra
época, dejaría mudo a Albert Einstein con sus conocimientos de física.
Desde los inicios de la humanidad, el hombre ha buscado la manera de tratar y curar las
enfermedades que lo aquejan. En esta búsqueda ha pasado por diversas etapas, las cuales
se resumen en la Tabla 1-1.
Tabla 1-1 Etapas del desarrollo de la terapéutica médica
Etapa Mágica Empírica Experimental
Dogma Intuición Búsqueda de la causa

Característica Magia Experiencia Demostración
Superstición personal científica
Contemplación Polifarmacia
Actitud terapéutica Terapia racional
Dejar a la naturaleza Ensayo y error
Fuente: Adaptado de Bernard C. 1976. Una Introducción al Estudio de la Medicina

Experimental. Conducta Humana N.° 26. Editorial Fontanella. Barcelona.
Los médicos e n la Edad Antigua interpretaban las enfermedades con base en elementos
espirituales, mágicos o religiosos. Prevalecía la actitud contemplativa y dejar que la
Naturaleza siguiera sus designios. Si bien los albores del pensamiento científico se
25
remontan a la A ntigua Grecia, el período mágico se extendió por muchos siglos más,
hasta la Edad Media.
En las postrimerías de l Medi oevo, nace una nueva corriente terapéutica que se conoce
como el Empirismo. En ella el dogma y la magia cedieron su hegemonía a una nueva
era, donde la observación, la aplicación intuitiva y la experiencia personal tomaron el
control de la práctica médica. El abordaje terapéutico basado en ensayo y error se
convirtió en una nueva forma de tratar las enfermedades , lo que dio lugar a la
polifarmacia: había que prescribirle al enfermo tantos medicamentos como fuera posible
para ver cuál de ellos producía el efecto deseado.
El Renacimiento dio un giro total en el desarrollo de la ciencia. E l hombre se rebeló
contra el dogma y la magia y se lanzó al descubrimiento del mundo que lo rodeaba. Es
entonces cuando nace la ciencia experimental, como un rechazo a la verdad basada en la
autoridad y el dogma, y una búsqueda de las verdaderas causas y principios que rigen la
Naturaleza. Contrariamente a lo que había sido el pensamiento mágico y dogmático que
privó desde los clásicos hasta la Edad Media, el pensamiento científico se basa en la
observación y la razón. P arte de hechos concretos y, mediante la aplicación de una serie
de pasos conocidos como el método científico, procura obtener información relevante que
le permita entender el universo.
LA REVOLUCIÓN CIENTÍFICA
La mayoría de las cu lturas prehistóricas y antiguas aceptaban que sus conocimientos y
creencias habían sido reveladas por un ent e divino superior. La visión del mundo en la
Europa Medieval era fundamentalmente religiosa. La mayoría de las personas creían lo
que se les enseñaba en las escuelas o iglesias. Estos principios no estaban sujetos a
discusión y el cuestionarlos se consider aba pecado o blasfemia. La ciencia estaba
designada a proveer una mejor comprensión de Dios y se regía por las ideas de
Aristóteles y Ptolomeo generadas en los siglos segundo y tercero antes de Cristo. Aún
durante una buena parte del Renacimiento, la cienc ia se consideraba una rama de la
religión.
Las ideas revolucionarias de una serie de destacados pensadores durante los siglos XV,
XVI y XVII, confrontaron la autoridad eclesiástica de la época al plantear una separación
entre la ciencia y la teología. La teología se deb ía ocupar de la fe y de sus dominios: los
fenómenos sobrenaturales. La ciencia , en cambio, se debía ocupar de los hechos y los
fenómenos naturales.
El proceso de cambio se inició con Nicholas Copérnico (1473–1543) quien propuso que
la tierra giraba alrede dor del sol y que no era el centro del universo. Esta hipótesis fue
validada por Galileo Galilei (1564–1642), considerado el primer científico de la era
moderna. Utilizando la observación, el recién inventado telescopio y aplicando métodos
experimentales a la Astronomía , Galileo defendió el sistema heliocéntrico de Co pérnico,
en contraposición a l sistema geocént rico aristotélico que defendía l a Iglesia. Alto precio
tuvo que pagar por su osadía al confrontar las creencias de la época. En 1633, la
26
Inquisición p apal lo llamó a cuentas , lo condenó a arresto domiciliario y l o humilló al
obligarlo a retractarse públicamente de sus creencias , en un juicio que se ha considerado
el símbolo del antagonismo entre las creencias religio sas y el conocimiento objetivo: el
conflicto ciencia -fe. Sin embargo, 359 años más ta rde, en 1992, el p apa Juan Pablo II
reabrió el caso de Galileo, y la comisión que revisó el proceso judicial concluyó que su
condena había sido injusta . La posición de Galileo prevaleció: ciencia y teología tenían
que funcionar de forma independiente pues la ciencia versa sobre los hechos y los
fenómenos naturales; en cambio , la teología se ocupa de la fe y los fenómenos
sobrenaturales. Para verdades, el tiempo…
En el 1971, cuando la misión del Apolo 15 llegó a la Luna el comandante, David Scott,
realizó un simple experimento al dejar caer simultáneamente un martillo y una plu ma. Al
ver que ambos objetos se precipitaron al suelo al mismo tiempo, el astronauta concluyó
con satisfacción diciendo: ―Galileo tenía razón‖. Su nombre estaba reivindicado.
Sin duda alguna, l a figura más destacada de la Revolución Científica f ue Isaac Newton
(1642–1727). Nacido el mismo año que murió Galileo, Newton reunió las ideas de
Copérnico, Kepler y Galileo en un sistema de leyes matemáticas : la Ley de l a Gravedad.
Su magna contribución al desarrollo de la ciencia y el método científico se logró porque,
como él mismo reconoció, se subió sobre los hombros de gigantes. De ahí en adelante, el
cambio fue inevitable.
La combinación del razonamiento inductiv o de Francis Bacon (1561–1626), conocido
como “Empirismo”, el razonamiento deductiv o de René Descartes (1596–1650)
conocido como ―Racionalismo‖, y la medicina experimental de Claude Bernard (1813–
1878) conocido como el “Positivismo” consolidaron los cimientos del método científico,
que vino a cambiar para siempre, la historia de la humanidad.
El razonamient o científico tiene dos enfoques que, según algunos pensadores, se
contraponen. La ciencia antigua era fundamentalmente ―deductiva‖. Se consideraba que
las condiciones particulares se inferían a partir de premisas universales. E ra una lógic a
que iba de lo general o universal a lo particular: las premisas particulares se deben
explicar con base en leyes o principios universales. La ciencia moderna, en cambio, es
fundamentalmente ―inductiva‖ porque las premisas particulares son las que derivan en
conclusiones universales. Es una lógica que , de lo particular , lleva a conclusiones
generales.
La Tabla 1 -2 resume las características más importantes de las Escuelas Filosóficas que
culminaron con el desarrollo del método científico actual.
27
Tabla 1-2 Escuelas filosóficas del conocimiento científico
Escuela Época Principios fundamentales Representantes
De la Aristóteles y
Culturas Conocimiento proviene de Ptolomeo
Prehistoria a la
antiguas revelaciones divinas.
Edad Media Iglesia medieval
―Razonamiento y Deducción‖
De lo general a lo particular. René Descartes
(1596–1650)
De las tesis generales a las
conclusiones particulares.
Baruch Spinoza
Racionalismo Siglo XVII Parte de principios evidentes de (1632–1677)
carácter innato y trata de explicar
la realidad mediante la razón. Gottfried
La realidad no puede basarse en Leibnitz
una explicación que la razón no (1647–1716)
pueda aceptar.
―Observación e Inducción‖
De lo particular a lo general.
Finales del De los hechos a las síntesis. Francis Bacon
Empirismo
siglo XVI Los conocimientos se adquieren (1561–1626)
mediante la observación a partir
de los cuales se crean
abstracciones y leyes universales.
“Experimentación” Auguste Compte

(1798–1857)
Primer tercio Conocimiento surge de la Claude Bernard
Positivismo observación a partir de la cual
del siglo XIX (1813–1878)
pueden crearse leyes generales David Hume
por inducción. (1711–1776)
Finales del Hay una realidad que perciben
Neopositivismo
siglo XIX y los sentidos; pero, para conocer Bertrand Russell
“Positivismo
principios del la realidad, se debe utilizar una (1872–1970)
Lógico”
siglo XX inducción probabilística.
28
CONOCIMIENTO CIENTÍFICO Y SENTIDO COMÚN
A diferencia de los demás miembros del reino animal, el hombre pasa su vida tratando de
entender el mundo que lo rodea. Para ello utiliza dos formas fundamentales de
conocimiento:
1. El sentido común , que es el conocimiento del ―hombre de la calle‖, y que se

compone parcialmente de los instintos heredados; en parte, del legado cultural del
grupo social al que pertenece; y, en parte, de las experiencias previas vividas
2. El conocimiento científico es el producto de una actividad metódica que busca

descifrar los secretos del universo. Contrario al sentido común, el conocimiento
científico es objetivo, no acepta afirmaciones ―a priori‖, no es dogmático y se
somete al ensayo y a la crítica constante . No se limita al cuándo y al dónde
ocurren las cosas, sino que se pregunta el cómo y el por qué. La continua
aparición de nuevas ideas y conocimientos hacen de la ciencia una actividad
dinámica, donde las verdades de hoy se deben confrontar con la realidad y los
conocimientos del mañana.
Tabla 1-3 Las fuentes del conocimiento humano
Sentido común Conocimiento científico
Conocimiento del ―hombre de la calle‖. Actividad metódica y sistemática.
Parte del legado cultural del grupo Parte de la observación y el

social a que se pertenece. razonamiento.
Se somete a crítica y cuestionamientos

Se acepta a priori y no se cuestiona.
constantes.
La ciencia es el conocimiento racional y sistemático, generado del estudio de la realidad

que nos rodea, a través de la investigación científica. Dicho conocimiento se ordena en un
sistema de ideas conectadas lógicamente entre sí que se conocen como teorías y leyes que
intentan explicar los hechos. En contraste con la visión ingenua del mundo que
caracteriza al hombre común, el científico se cuestiona cada hecho, cada principio y cada
teoría de una manera crítica y sistemática. ―La ciencia es más que un conjunto de
conocimientos. Es una manera de pensar‖ (Carl Sagan).
La ciencia no reconoce verdades a priori y constituye un sistema de ideas establecidas
provisionalmente y sujetas al cambio generado por los nuevos conocimientos. Paralela al
desarrollo de la ciencia surge la epistemología como una disciplina que estudia cómo se
genera y cómo se valida el conocimiento científico: ―cómo se conoce el conocimiento‖.
29
CLASIFICACIÓN DEL CONOCIMIENTO CIENTÍFICO
La clasificación del conocimiento científico ha sido uno de los temas más controversiales
a los que se han enfrentado filósofos, científicos y pensadores de diferentes disciplinas.
Una de las clasificaciones más populares, por su simpleza, es la promulgada por Mario
Bunge, que divide la ciencia en dos categorías: las ciencias formales y las ciencias
fácticas. La Tabla 1-4 describe esta clasificación.
Tabla 1-4 Clasificación de las ciencias
Ciencias formales Ciencias fácticas
1. Ciencias Filosóficas 1. Ciencias Naturales

a. Dialéctica a. Mecánica
b. Lógica b. Astronomía
c. Física y química
d. Biología
e. Antropología
f. Ciencias Médicas
2. Ciencias Matemáticas 2. Ciencias Sociales

a. Matemática Práctica a. Historia
b. Lógica Matemática b. Arqueología
c. Política
d. Economía
e. Psicología
Fuente: Adaptado de Bunge, Mario. 1969. La Ciencia, su Método y su Filosofía. Barcelona,

Editorial Ariel.
Las ciencias formales, también conocidas como ciencias ideales o del pensamiento, son
aquellas que prueban hechos de manera completa y definitiva. Las ciencias fácticas,
también denominadas ciencias reales o existenciales, únicamente verifican hipótesis que ,
en su mayoría, son provisionales y cuya validez , generalmente, es temporal. Cada ciencia
tiene sus métodos de estudio específicos, pero la estructura del pensamiento científic o es
única y es lo que le da su identidad. La Tabla 1-5 muestra las características del método
científico.
30
Tabla 1-5 Características del Método Científico
1. Rigurosidad: se aplica de manera sistemática una serie de pasos para tratar de

demostrar la veracidad de sus resultados.
2. No es autosuficiente : parte de conocimientos pre vios, los cuales son ajustados

con base en la experiencia científica.
3. No es infalible : s us conclusiones pueden ser erróneas por factores aleatorios o

metodológicos.
4. No es inmutable: acepta la posibilidad de error y rechaza sus conclusiones si se

demuestra su inexactitud. Se autodepura. Aunque haya muchas evidencias a
favor, una sola evidencia en contra es suficiente para que la teoría sea rechazada.
5. Reproducibilidad: para que las conclusiones de una investigación sean

confiables y válidas, deben ser reproducibles por otros investigadores.
EL MÉTODO CIENTÍFICO EXPERIMENTAL

El método científico es la aplicación de la lógica a los hechos observados para poner a
prueba nuestras impresiones, opiniones, conjeturas o hipótesis y determinar si son ciertas
o no. Existen tantos métodos científicos como hombres de ciencia. Sin embargo, el
método de trabajo científico sigue algunos pasos generales que son comunes a todas las
investigaciones científicas y que se conocen como los pasos del método científico.
Su metodología consiste en plantear una pregunta basada en la observación de un
fenómeno específico, postular una explicación para dicho fenómeno (―hipótesis‖) y
someterla a una prueba observacional o experimental para validar su veracidad.
La veracidad y credibilidad de una investigación científica siempre queda sujeta a la
reproducibilidad del experimento. Se requiere que otro científico independiente obtenga
los mismos resultados, aplicando el mismo método, para considerar que el conocimiento
generado se ha consolidado.
Una ciencia es una disciplina que busca explicar una realidad. El método científico
experimental es el instrumento que utiliza la ciencia para buscar explicaciones a las dudas
que surgen al ser humano sobre la naturaleza.
La Tabla 1-6 muestra los pasos del Método Científico.
31
Tabla 1-6 Los pasos del Método Científico
Observación Identificación y planteamiento del problema.
Hipótesis Posible solución o explicación al problema.
Realización de un experimento controlado para

Prueba de Hipótesis
determinar si la hipótesis es cierta o no.
Análisis de los datos del experimento para establecer las

Conclusiones
conclusiones: la hipótesis es correcta o no es correcta.
En la ciencia hay descubridores e inventores. El descubridor es el científico que

encuentra una cosa cuya existencia se desconocía. L a mayoría de las veces no conoce sus
posibles aplicaciones y no es responsable de las aplicaciones que se le den a su hallaz go.
El inventor, en cambio, es el que busca una aplicación práctica al descubrimiento. Es , en
última instancia, el responsable del uso que se le dé a su invento.
Un claro ejemplo de esta diferencia fue el caso de la bomba atómica. El experimento de

Otto Hahn sobre la fisión del núcleo atómico fue el descubrimiento que dio origen al
invento de la bomba atómica por parte de un grupo de científicos en Estados Unidos, y
que culminó con el desarrollo de esta poderosa arma.
32
LECTURAS RECOMENDADAS
1. Álvarez-Cáceres, R. 1996. El Método Científico en las Ciencias de la Salud. 1.ª
Edición. Ediciones Díaz de Santos. Madrid. España.
2. Bernard, C. 1976. Una Introducción al Estudio de la Medicina Experimental.
Conducta Humana N.° 26. Barcelona; Editorial Fontanella, S.A.
3. Bunge, M. 1958. La Ciencia, su Método y su Filosofía. Universidad de Buenos

Aires. Argentina.
4. Cohen, M.; Nagel, E. 1934. An Introduction to Logic and Scientific Method. New
York: Simon Publications Inc.
5. Corcho Orrit, R. 2018. Galileo y el Método Científico. National Geographic. RBA

Libros. Barcelona. España.
6. Dampier, WC. 2008. Historia de la Ciencia y sus Relaciones con la Filosofía y la

Religión. Editorial Tecnos/Cambridge University Press.
7. Farndon, J. 2005. The Great Scientists. Arcturus Publishing Ltd.
8. Feynman, R . 1999. The Scientific Method of Problem Solving. Experimental

Science Projects. The Internet Science Room.
9. Gribbin, J. 1998. A Brief H istory of Science. United Kingdom: The Ivy Press
Limited.
10. Gutiérrez, C. 1997. Conocimiento Científico y Sentido Común. La Ciencia Hoy.
Costa Rica; CONICIT.
11. Responsible Science. Ensuring the I ntegrity of the Research Process. Volume II.
1993. National Academy of Sciences. Washington DC: National Academy Press.
12. Stangroom, J.; Garvey, J . 2006. The Great Philosophers: from Socrates to
Foucault. Barnes & Noble. New York.
13. Tamayo y Tamayo, M . 2002 . El Proceso de la Investigación Científica. 3.ª Ed.

México; Editorial Limusa.
33
34
CAPÍTULO 2
HISTORIA DE LA TERAPÉUTICA MÉDICA
INTRODUCCIÓN
El uso de plantas y partes de animal es para el tratamiento de enfermedades es tan antiguo
como la presencia del ser humano en la Tierra. Los primeros datos históricos que
describen el uso de procesos químicos para la elaboración de medicamentos se originan
en los antiguos Mesopotamia, Egipto y China.
Sacerdotes y curanderos practicaban conjuntamente la medicina y la farmacia, con un alto
contenido de magia, superstición, astronomía, matemáticas y una es casa dosis de
química. Por siglos, la alquimia y la superstición estuvieron mezcladas con la farmacia en
la práctica de la medicina.
Con el desarrollo del conocimiento científico, la Farmacia como disciplina estableció su
propio nicho, ligado de manera íntima a los avances en el con ocimiento de la química.
Aunque el término ―farmacia‖ se conoce desde la cultura griega y se origina de la
palabra griega “pharmakon” que significa ―remedio‖, su aplicación en el sentido actual
se remonta al siglo XVII.
Las últimas décadas del siglo XIX y el inicio del s iglo XX vieron el nacimiento de la
industria farmacéutica moderna con el establecimiento de las grandes compañías
farmacéuticas, dedicadas al descubrimiento y manufactura de productos en gran escala.
Esta Industria ha tenido un crecimiento astronómico en los últimos 50 años,
convirtiéndose en una de las industrias más poderosas del mundo contemporáneo.
LOS MEDICAMENTOS EN LA ANTIGÜEDAD

El hombre prehistórico veía la enfermedad como un evento espiritual. La medicina
egipcia, la antigua medicina china y la medicina árabe, tuvieron en común la mezcla de la
magia, la superstición y el uso de plantas medicinales para el tratamiento de las
enfermedades. Notables figuras se destacaron en cada una de ellas.
La medicina egipcia que fue dominante por más de 2000 años (2850 –525 a.C. ), estuvo
liderada por la figura de Imhotep, un conocido escribano, sacerdote, arquitecto,
astrónomo y mago que realizaba cirugía s y fabricaba extractos de plantas. Se destacó ,
dentro de la medicina egipcia, la realización de procedimientos quirúrgicos complejos,
como las trepanaciones de cráneo , que algunos piensan se hacían para sacar los malos
espíritus de la cabeza del enfermo.
35
La medicina china antigua tuvo un reconocido r epresentante en la figura de Shen Pung,
quien realizó una notable clasificación de las plantas medicinales.
Por su parte, los árabes, encabezados por Avicena, dejaron escritos muy valiosos con la
descripción de cientos de remedios, sus características y sus virtudes.
LOS GRIEGOS Y LOS ROMANOS

El médico griego Hipócrates (460–370 a.C.) es considerado el padre de la medicina. Su
cuidadosa y detallada observación de los paciente s y el examen físico, establecieron los
cimientos de la medicina moderna. Su escuela desarrolló un conocimiento importante de
muchas drogas, utilizando preparados terapéuticos para el tratamiento de las
enfermedades comunes. Como un legado histórico, en las columnas de los templos
griegos, quedaron escritas múltiples recetas de diversas combinaciones farmacológicas.
Su contribución más importante fue el ―Juramento Hipocrático‖, que plasmó una serie
de principios éticos para el ejercicio de la medicina, los cuales persisten hasta la fecha.
Galeno de Pergamum (130–200 d. C.), médico del emperador romano Marco Aurelio,
fue la figura más destacada de la medicina romana y uno de los primeros en utilizar
estudios en animales para entender las e nfermedades human as. Galeno fue quien
introdujo el concepto erróneo de que el arqueo entre salud y enfermedad estaba dado por
el balance de cuatro humores: sangre, flema, bilis negra y bilis amarilla. Los romanos
profundizaron el conocimiento de los medicamentos y aumentar on considerablemente el
número de remedios disponibles.
LA EDAD MEDIA Y EL RENACIMIENTO

La primera farmacia de la que se tiene información histórica existió en Bagdad en el año
754. Las Cruzadas propiciaron el comercio de productos medicinales como el opio, el
alcanfor, y muchos otros, e incrementaron la influencia de la medicina árabe en el mundo
occidental.
Durante la Edad Media, los monjes en los conventos europeos fueron los depositarios del
conocimiento médico de la época. La aparición de hospitales en Inglaterra, Escocia,
Francia y Alemania cambió la forma de practicar la medicina en el mundo, al crear
recintos dedicados a la atención de los enfermos.
Una figura clave en el desarrollo de la farmacia en el siglo XVI fue Paracelso, quien
promulgó la importancia de la observación de la naturaleza y fue el primero en expresar
la teoría de que los procesos vitales son químicos y que el estudio de la química llevaría a
la curación de las enfermedades. Paracelso introdujo numerosos remedios químicos
dentro de los que se destacaron el azufre, el plomo, el hierro, el antimonio y el cobre.
36
En el Renacimiento, la medicina y la farmacia tomaron un nuevo auge y muchas
creencias medievales fueron desechadas, como la teoría de los humores de Galeno. No
cabe duda de que Leonardo da Vinci fue el máximo protagonista de esa época con sus
invaluables contribuciones al conocimiento de la anatomía.
Los estudios de la circulación sanguínea llevados a cabo por William Harvey (1578–
1657), sorprendieron al mundo científico. En 1667, Richard Lower y Edmund King, en
Londres, practicaron las primeras transfusiones sanguíneas de las que se tiene
conocimiento.
En América varias culturas indígenas desarrollaron conocimientos importantes sob re el
uso de remedios para tratar enfermedades. Los Incas en el Perú utilizaban la quina para el
tratamiento de la malaria , y varias tribus en Brasil usaban el curare para cazar, pues
paralizaban a sus presas con las flechas impregnadas de esta sustancia.
Fue en esa época que Gottfried Achenwall (1719–1772), economista y matemático

alemán, incorporó los primeros conocimientos de estadísticas, una herramienta que fue
fundamental para el progreso científico.
EL SIGLO XVIII: EL DESCUBRIMIENTO DE LAS VACUNAS

En el año 1798, Edward Jenner introdujo la vacuna contra la viruela e inició la
inmunización activa como método de prevención para las enfermedades infecciosas.
Jenner tenía conocimiento del hecho de que los peones de las lecherías, que estaban en
contacto con animales enfermos de viruela bovina, no sufrían de viruela. Sin embargo ,
aunque el crédito por este descubrimiento se le atribuye sin objeciones, él no fue el
primero en utilizar la vacunación como método de prevención de enfermedades. Los
chinos ya habían utilizado el procedimiento. Igualmente, Sir Hans Sloane, condujo
estudios, en pequeña escala , en 1717 inyectando personas sanas con el pus obtenido de
las pústulas de bovinos con variola. Al procedimiento se le denominó variolización y fue
utilizado por George Washington en 1777, para inmunizar a los miembros del ejército
continental de Estados Unidos de América.
EL SIGLO XIX: DESCUBRIMIENTOS MICROBIOLÓGICOS

El siglo XIX fue el de los grandes descubrimientos en Microbiología. La invención del
microscopio por Antony Van Leeuwenhoek abrió al ser humano, el mundo de los seres
microscópicos, y con ello se dio uno de los grandes pasos en la comprensión de las
enfermedades.
Los estudios realizados por Ignaz Philipp Semmelweis (1818 – 1865) sobre el efecto del
lavado de manos en la prev ención de la fiebre puerperal, establecieron un paso
importantísimo en el avance de la medicina. Este descubrimiento junto al uso del éter
37
como anestésico por William Thomas Green Morton, en 1846, impulsaron el desarrollo
de la cirugía como una de las ramas más importantes de la medicina.
Sin embargo, hay que reconocer que el científico más destacado del s iglo XIX fue Louis
Pasteur con sus estudios sobre el rol de los microorganismos en la fermentación y en el
origen de las enfermedades infecciosas. Sus tr abajos se vieron complementados con los
estudios de Robert Koch quien cultivó el bacilo de la tuberculosis e identificó el agente
causal del ántrax. Los postulados de Koch para establecer la causalidad de un agente
infeccioso en el desarrollo de una enfermedad siguen vigentes en nuestros días.
En 1890 Emil von Behring logró otro gran avance al inocular animales con toxina
diftérica y producir suero con antitoxinas contra esta enfermedad. Así nació el concepto
de la inmunidad humoral y la inmunización pasiva como modalidad terapéutica. Este
descubrimiento le valió el primer Premio Nobel de Medicina en 1901.
La inmunidad celular fue evidenciada en los descubrimientos de Elie Metchnikoff sobre
la fago citosis celular , y Paul Ehrlich sobre el sistema de complemento. Ambos
compartieron el Premio Nobel en 1908.
La farmacopea del siglo XIX estaba compuesta por un sinnúmero de drogas acumuladas a
partir de la medicina antigua y la medicina popular. Muchos de esos medicamentos
carecían de efectos beneficiosos y algunos de ellos eran peligrosos para la salud. Es
interesante que muchos de los medicamentos utilizados en esa época fueran descubiertos
como producto de una afortunada casualidad. Tal fue el caso de la vacuna contra la
viruela o el empleo de la quinina contra la malaria. Eran sustancias naturales, extraídas de
plantas, animales o minerales. Su uso en medicina se basaba , exclusivamente, en
experiencias empíricas. Aunque algunos de estos productos pasar on la prueba del tiempo
y aún se utilizan en nuestros días, como el digital, la morfina y la quinina, la gran
mayoría carecía de eficacia terapéutica . Su distribución y venta en Estados Unidos, se
hacía mediante las exhibiciones de medicinas (―medicine shows‖) que iban de pueblo en
pueblo, para promocionar medicamentos maravillosos, algunos de los cuales eran
peligrosos para el consumo humano. Estos productos se anunciaban y vendían al público,
sin haber sido sometidos a ningún tipo de control de calidad, eficacia, seguridad o pureza.
EL SIGLO XX: REGULACIONES E INDUSTRIA FARMACÉUTICA

En los albores del siglo XX, la manufactura y venta de los productos farmacéuticos
fueron sometidas a grandes cambios. La aprobación de la Ley de Alimentos y Drogas
Puras (―Pure Food and Drug Act‖), que creó la FDA (―Food and Drug Administration‖)
en el año 1906, estableció la obligatoriedad de un correcto etiquetado en todos los
productos medicinales que se comercializ aran en Estados Unidos. Antes de esta
regulación, no existía ninguna para la venta de productos medicinales los cuales se
comercializaban sin que se especificaran sus componentes o su indicación.
Treinta años más tarde, la trágica intoxicación de más de 100 niños con un jarabe que
contenía dietilenglicol en 1937 generó una modificación de la ley, estableciendo la
necesidad de pruebas sobre toxicidad y eficacia en los medicamentos, para poder
comercializarlos, mediante la Ley de Alimentos Drogas y Cosméticos (―Food, Drug, and
38
Cosmetic Act‖) de 1938. Estos requisitos se volvieron aún más estrictos en la déca da de
los sesentas, a raíz de la tragedia de la Talidomida con la ―Enmienda Kefauver-Harris‖
de 1962.
Fue en este ambiente altamente regulado que ocurrieron los grandes de scubrimientos
terapéuticos del siglo XX. El primer gran logro de esta época fue el d escubrimiento de la
insulina, en Canadá, por parte de Banting y Best en 1921. El hallazgo de los
antimicrobianos con las sulfas y l a penicilina, cambió la historia del mundo y les valió el
nombre de las “drogas maravillosas”. Simultáneamente, un sinnúmero de nuevos
medicamentos para el tratamiento del cáncer, enfermedades psiquiátricas, epilepsia,
hipertensión arterial, diabetes, hipercolesterolemia, asma, artritis, etc. , vinieron a reforzar
el armamento terapéutico para beneficio de millones de pacientes.
La industria farmacéutica pasó de un estado artesanal de principios de siglo, a convertirse
en una de la s más poderosas del mundo moderno. El fin del s iglo XX se caracterizó por
una serie de fusiones y adquisiciones entre compañías farmacéuticas y una intensa lucha
por el desarrollo de productos innovadores.
SIGLO XXI: GENOMA HUMANO Y MEDICINA PERSONALIZADA

Originado de una idea que nació en la Universidad de California, en 1985, el proyecto del
genoma humano se estructuró como un esfuerzo conjunto de múltiples instituciones,
tanto gubernamentales como privadas de Estados Unidos. El Instituto Nacional de Salud
(NIH) de ese país tomó el liderazgo del proyecto en 1988, encabezado por James
Watson. En él también participaron el Departamento de Energía de Estados Unidos ,
Gran Bretaña, Canadá, Nueva Zelanda y España. El proyecto tenía dos objetivos:
determinar la secuenciación para averiguar la posición de todos los nuc leótidos del
genoma e identificar la cartografía o mapeo genético para localizar los genes en cada uno
de los 23 cromosomas del ser humano.
En 1990 se inauguró oficialmente el proye cto, con un financiamiento de $3 000 millones

y una expectativa de 15 años para completar su misión. En abril del 2003, James Watson
fue reemplazado por Francis Collins. Cuando se logró completar el código del genoma
humano, en el año 2003, las expectativas de su aplicación práctica en medicina fueron
enormes. Sin embargo, eso no sucedió. Su aplicación fue mucho más limitada de lo
esperado y aún seguimos a la espera de los grandes avances que se derivarían de este
maravilloso descubrimiento.
En el siglo pasado fue cuando se encontró la cura para la gran mayoría de las
enfermedades agudas. Los antibióticos representan un arma p oderosa contra la mayoría
de los males infeccioso s. Las vacunas lograron prevenir la mayoría de las enfermedades
infectocontagiosas. El siglo XXI en cambio, va a ser el siglo de las enfermedades
crónicas. La investigación actual está dirigida a la búsqueda de tratamientos eficaces para
el cáncer, las enfermedades metabólicas y las enfermedades degenerativas del sistema
nervioso central como la enfermedad de Alzheimer.
39
Un área que tiene un potencial extraordinario y que apenas empieza a desarrollarse, es la
medicina personalizada , también conocida como medicina individualizada o medicina
de precisión. Esta modalidad terapéutica utiliza la información genética, las proteínas y
otras características individuales del paciente, para seleccionar el fármaco más apropiado
para el tratamiento de su enfermedad buscando la mayor eficacia y la menor cantidad de
efectos adversos posible. Se enfoca en la prevención y el tratamiento de enfermed ades,
teniendo en cuenta la variabilidad genética, el ambiente y el estilo de vida del paciente.
Para poder escoger el mejor tratamiento para un paciente en particular, además de las
pruebas genómicas clínicas, se necesita conocer información detallada de la historia
clínica y antecedentes e historia familiar del sujeto. La farmacogenómica ha
desarrollado una serie de biomarcadores que ayudan a seleccionar el medicamento idóneo
para cada paciente. Actualmente, hay unos 100 medicamentos que incluy en en sus
etiquetas información sobre marcadores farmacogenómicos, que se pueden utilizar para
dirigir el uso del medicamento. De esta forma se estaría adaptando el tratamiento médico
a las características individuales de cada paciente. P acientes con una m isma enfermedad,
podrían beneficiarse de tratamientos diferentes, según sea su genética. Hoy en día,
muchos destacados científicos piensan que la medicina personaliza da de precisión no es
opcional sino, más bien, que es el futuro de la medicina.
Cien años de experiencia en investigación clínica han dejado un enorme legado de
regulaciones y metodologías que ofrecen oportunidades inigualables para el desarrollo de
esta disciplina.
Una mención especial merece el grupo selecto de investigadores que, en su afán de
demostrar la eficacia y seguridad de sus descubrimientos, los aplicaron por prim era vez
en ellos mismos, y pasaron como héroes a las páginas de la historia de la medicina.
El autor Lawrence Altman expone brillantemente estas historias en su libro ―Who Goes
First?‖ (¿Quién va primero?‖), la historia de la autoexperimentación médica.
40
Los grandes retos de la investigación clínica actual tienen que ver con opinión pública y
expectativas de los sujetos participantes en las investigaciones. Grupos antagónicos a las
compañías farmacéuticas han establecido estrategias bien organizadas para desacreditar
esta actividad, utilizando para ello los grandes errores y abusos del pasado.
El investigador de hoy no so lo tiene que ser ético, responsable y hacer buena ciencia:
también tiene que interactuar de manera adecuada con los medios de comunicación. Los
detractores de la investigación clínica han convertido esta actividad ét ico-científica en
una sociopolítica que desenfoca al investigador de su queha cer diario.
La Tabla 2-1 resume las etapas históricas del desarrollo de medicamentos con sus
principales avances en cada una de ellas.
Tabla 2-1 Etapas históricas en el desarrollo de medicamentos
ETAPA PRINCIPALES AVANCES
China – Plantas medicinales

LA ANTIGÜEDAD Egipto – Plantas y trepanaciones
Árabes –Remedios y plantas
Hipócrates – Cimientos de la medicina
GRECIA Y ROMA
Galeno – Experimentos en animales
Paracelso – Remedios químicos – alquimia
EDAD MEDIA Y
Leonardo Da Vinci – Anatomía humana
RENACIMIENTO
William Harvey – Circulación sanguínea
Lind – Ensayos clínicos (1753)
Withering – Digital (1775)
SIGLO XVIII
Edward Jenner – Vacuna contra la viruela (1796)
Hahnemann – Homeopatía (1796)
Leeuwenhoek – Microscopio
Semmelweis – Lavado de manos
Morton – Éter y anestesia
Pasteur – Microbios
SIGLO XIX
Koch – Bacilo de la tuberculosis
Emil von Behring – Inmunidad humoral
Emil von Behring – Fagocitosis celular
Paul Ehrlich – Sistema de complemento.
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Tabla 2-1 Etapas históricas en el desarrollo de medicamentos
(continúa)
ETAPA PRINCIPALES AVANCES
1906 Creación de la FDA

1921 Insulina (Banting y Best).
1928 Penicilina (Fleming y Florey)
1935 Sulfas (Fourneau – Domagk).
1938 Ley Federal de Alimentos, Drogas y Cosméticos
1939 Corticosteroides (Reichstein)
1944 Antihistamínicos (Dale & Bovet)
1944 Estreptomicina (Waksman & Schatz)
1946 Radiofármacos
1947 Código de Núremberg
1948 Tetraciclinas (Duggar & Conover)
1952 Clorpromazina (Delay & Deniker)
1953 Acetaminofén (Gerhardt)
1954 Vacuna Polio Salk (inyectada) – Sabin (oral)
SIGLO XX
1957 Antidepresivos Tricíclicos (Kuhn)
1958 Haloperidol (Paul Janssen)
1963 Diazepam – Sternbach (Roche)
1964 Declaración de Helsinki
1964 Betabloqueadores (Propranolol) - Black
1976 Antagonistas H2 (Cimetidina) – Black
1964 Cefalosporinas - Florey – Abraham – Newton
1987 Estatinas – Lovastatina (Merck)
1987 ISRS – Fluoxetina (Eli Lilly)
1996 Terapia antirretroviral (AZT)
1998 Antiinflamatorios no esteroideos (AINES COX2)
1998 Sildenafil para disfunción eréctil
1998 Inmunosupresores para la artritis reumatoide
1999 La píldora del día después
2003 Fármacos biológicos para tratamiento del cáncer
2003 Progesterona para prevenir parto prematuro
2004 Antiangiogénesis en cáncer (Bevacizumab – Avastin)
2006 Vacuna contra el virus del papiloma humano
2006 Antiangiogénesis para degeneración macular
2010 Glitazonas para el tratamiento de diabetes tipo II
SIGLO XXI 2010 Fingolimod (Gilenya) para esclerosis múltiple
2010 Anticoagulantes no cumarínicos (Dabigatrán)
2011 Tenofovir para prevención del SIDA
2011 Fármacos antihepatitis C
2012 Ivacaftor para la fibrosis quística
2014 Fármacos anti-Alzhéimer
2019 Emicizumab (Hemlibra) para la hemofilia
42
1. Altman, LK. 1998. Who Goes F irst? The Story of Self -Experimentation in
Medicine. California: University of California Press.
2. Anderson, S . 2005. Making Medicines: A brief history of pharmacy and
pharmaceuticals. 1.st Edition. Pharmaceutical Press. London.
3. Dobson, M. 2007. Disease. Quercus Editions Ltd. London, England.

4. Gallin, J.; Ognibene, F . 2007. Principles and Practice of Clinical Research. 2.nd
Edition. Elsevier.
5. Gerald, M. 2013. The Drug Book 1.st Edition. New York: Sterling Publishing.
6. Gerald, M. 2015. La Historia de los Medicamentos. New York: Sterling

Publishing Co. Edición española: Editorial Librero.
7. Javier Puerto, F.; González Bueno, A . 2010. Compendio de Historia de la

Farmacia y Legislación Farmacéutica. Editorial Síntesis España.
8. Pharmacogenetics. Towards improving treatment w ith medicines. 2005.

Switzerland: Council for International Organizations of Medical Sciences
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9. Pickover, C. 2013. El Libro de la Medicina. Madrid: ILUS Books S.L. New York:
Sterling Publishing Co. Inc.
10. Pompa, G. 1969. Medicamentos Indígenas. Editorial América, España.
11. Porter, R. 1997. Medicine: A History of Healing. United Kingdom: The Ivy Press
Limited.
12. Sarkis, A.; Campos, V . 1991. Curanderismo Tradicional del Costarricense. 2.da
Edición. Lehmann Editores.
43
44
CAPÍTULO 3
CLASIFICACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA
INTRODUCCIÓN
El hombre prehistórico veía la enfermedad como un evento espiritual. Por siglos, la
medicina se enfocó en cómo liberar al enfermo de los demonios que le causaban la
enfermedad. Con el Renacimiento y la Revolución Industrial, se produjeron cambios
trascendentales en la evolución de la medicina como ciencia. Las críticas de Vesalio a las
teorías anatómicas de Galeno, el uso de medicamentos químicos por Paracelso y el
nacimiento de la primera Escuela de M edicina, en Salerno , Italia, fueron hechos
relevantes en el cambio de mentalidad que estaba por llegar.
El siglo XIX vio nacer l a f isiología con Claude Bernard, la anestesia con Morton, la
antisepsia con Lister y Semmelweis, la r adiología con Roentgen, la teoría microbiológica
con Pasteur y Koch y la psiquiatría con Freud.
Sin embargo, la mayoría de la investigación médica antes del siglo XX fue empírica y se
limitó a descripciones anecdóticas de los padecimientos. La sistematización de la
investigación médica fue un logro del s iglo XX, que se inició con los trabajos de Ronald
Fisher y Austin Bradford Hill sobre la metodología est adística en investigación médica y
culminó con la publicación del primer ensayo clínico controlado en 1948.
TIPOS DE INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA

La investigación científica es la aplicación del método científico a las diferentes
disciplinas de la ciencia, para descifrar las incógnitas existentes. Desde el punto de vista
metodológico, la investigación científica puede dividirse en dos tipos principales:
1. Investigación cuantitativa: que usa la recolección de datos para probar hipótesis

con base en la medición numérica y al análisis estadístico . Las ciencias naturales
y las ciencias exactas utilizan esta modalidad que mide objetivamente sus
resultados y utiliza las matemáticas y la estadística p ara probarlos. La
investigación biomédica utiliza la metodología cuantitativa.
2. Investigación cualitativa: que utiliza la recolección de datos , sin medición
numérica, para responder a sus preguntas de investigación y puede o no probar
hipótesis en su proces o de interpretación. Esta es la modalidad utilizada para la
investigación en ciencias sociales.
45
En este grupo se incluyen los Estudios de Observación Naturalista donde el
investigador observa la conducta o los patrones conductuales de seres humanos o
animales en su hábitat natural.
Ambos enfoques tienen sus fortalezas y sus debilidades. Ninguno es superior al otro. Son
diferentes enfoques para estudiar un fenómeno mediante una investigación científica.
Tabla 3-1 Diferencias entre investigación cuantitativa y cualitativa
Investigación cuantitativa Investigación cualitativa
Se aplica en Ciencias Naturales y Se aplica en Ciencias Sociales y

Ciencias Exactas Humanidades
Valora la objetividad (―el objeto‖) Valora la subjetividad (―el sujeto‖)
Responden a las preguntas: Responden a las preguntas

¿qué? y ¿cuánto? ¿cómo? y ¿por qué?
Plantea hipótesis a priori y las somete a

No plantea hipótesis a priori
la prueba experimental
Investigador es externo al estudio Investigador es parte del estudio
Resultados se expresan en números y Resultados se expresan como discurso

porcentajes verbal interpretativo
Mide cantidades Mide atributos
Métodos de muestreo estandarizados y Métodos de muestreo flexibles y

numéricos narrativos
Utiliza el azar como garantía de No utiliza el azar como garantía de

objetividad objetividad
Ejemplos: investigaciones biomédicas Ejemplo: investigaciones sociológicas
46
LA INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA
La investigación biomédica, es la disciplina que busca desarrollar conocimientos
generalizables y encontrar soluciones a los problemas de salud de los seres humanos . Se
encarga del estudio de las enfermedades, cómo prevenirlas, cómo diagnosticarlas, cuál es
su pronóstico y cómo tratarlas o curarlas. Las investigaciones biomédicas se dividen en
dos grandes grupos:
1. INVESTIGACIÓN BÁSICA: que se desarrolla en laboratorios especializados,

con diferentes especies de animales, con tejidos humanos, órganos, genes,
elementos subcelulares omodelos artificiales robóticos o computarizados. Incluye,
también, el estudio de los microorganismos que inter vienen en el desarrollo de las
enfermedades.
2. INVESTIGACIÓN CLÍNICA: es la investigación biomédica en la que

participan seres humanos. En ella se estudian las diferentes enfermedades, al igual
que los procesos de crecimiento, desarrollo y homeostasis en el ser humano. La
investigación clínica se divide en 2 categorías:
a. Investigación Clínica O bservacional: en la cual el investigador es un

observador pasivo de lo que ocurre y no aplica ninguna intervención
diagnóstica o terapéutica que vaya a producir un efecto medible . Se
conoce también como Investigación Epidemiológica.
b. Investigación Clínica Intervencional: en la cual, el investigador realiza

una intervención diagnóstica o terapéutica en los sujetos participantes en
el estudio , para medir su efecto . Se conoce también como Investigación
Clínica Experimental.
Cada un o de estos tipos de investig ación, tiene objetivos distintos y genera diferentes
tipos de conocimiento. Las investigaciones básicas y las epidemiológicas observacionales
son generadoras de hipótesis y demuestran asociaciones entre factores de riesgo y
enfermedades. No pueden demostrar de manera fehaciente que una intervención sea
causa de un efecto, como sí puede hacerlo la investigación clínica experimental. La
investigación observacional genera hipótesis; la investigación clínica, en cambio,
confirma o descarta estas hipótesis.
La Tabla 3-2 resume las características de los diferentes tipos de investigación biomédica.
47
Tabla 3-2 Tipos de investigación biomédica
Investigación Investigación
Investigación
Clínica Clínica
Básica
Observacional Experimental
Objeto Naturaleza de la Descripción y Causalidad, eficacia y

biología humana búsqueda de seguridad de medidas
asociaciones diagnósticas o terapéuticas
Nicho Laboratorios La comunidad, Clínicas y hospitales

clínicas y hospitales
Sujetos Animales de Poblaciones o grupos Sujetos humanos sanos o

participantes laboratorio de sujetos humanos enfermos
Materiales no
humanos
Tejidos humanos
Modelos robóticos
INVESTIGACIÓN BÁSICA
La investigación básica se dedica a la búsqueda de respuesta s a las preguntas
fundamentales sobre la naturaleza de la biología humana y sus enfermedades.
Hay 3 grandes grupos de estudios de investigación básica:
1. Estudios in vitro: con materiales celulares o subcelulares de humanos o animales
2. Estudios en modelos artificiales o robots computarizados
3. Estudios en animales
Los conocimientos generados a partir de la investigación básica han servido de pilar

científico para la mayoría de las investigaciones aplicadas que han promovido los
avances diagnósticos y terapéuticos más importantes de la medicina actual.Los científicos
de ciencias básicas dedican su vida a descubrir nuevos conocimientos a partir de
conceptos teóricos e hipótesis novedosas
Este tipo de investigación también se conoce como investigación preclínica y no
contempla la participación de sujetos humanos en los experimentos.
48
Un objetivo muy importante de la investigación básica es determinar la toxicidad,
oncogenicidad o teratogenicidad de los nuevos productos farmacéuticos que se van a
utilizar para el tratamiento de las enfermedades.
La investigación básica con animales ha sido fundamental para el desarrollo de la ciencia.
Es muy imp ortante destacar su papel, no so lo en la investigación de productos
farmacológicos, sino también en las investigaciones en el área de la Psicología. Sin
embargo, en la s últimas décadas, el desarrollo de nuevos modelos robóticos, de métodos
de laboratorio más eficaces y el cuestionamiento ético del maltrato animal, han
provocado que la utilización de animales de laboratorio para experim entación haya
disminuido considerablemente.
INVESTIGACIÓN CLÍNICA OBSERVACIONAL

La investigación Clínica Observacional o Epidemiológica se caracteriza por el hecho de
que el investigador ―observa‖ a los sujetos o poblaciones participantes y analiza su
comportamiento. Aunque participan sujetos humanos, el investigador no realiza ninguna
intervención terapéutica o diagnóstica que produzca cambios medibles en ellos. Se limita
a observar y analizar su comportamiento. Por ello se les denomina ―estudios
observacionales‖ o ―estudios no intervencionales‖, e incluyen los siguientes tipos:
1. ESTUDIOS DESCRIPTIVOS : son aquellos que observan y describen las

características y las condiciones de las poblaciones donde ocurren las
enfermedades. Se limitan a describir los hallazgos en un grupo de sujetos en un
momento dado: la situación hoy. No realizan comparaciones entre grupos de
sujetos ni establecen correlaciones entre sus diferentes variables . Tampoco dan
seguimiento a los sujetos a través del tiempo. Son la forma más simple de
investigación epidemiológica. En esta categoría se incluyen:
a. Reportes de casos: son la forma más sencilla de investigación

observacional. A pesar de su simpleza, muchas enfermedades han sido
descubiertas a través de un reporte de caso.
b. Series de casos : es el reporte de un grupo de pacientes con un

padecimiento en común, cuyas caracterís ticas permiten establecer un
perfil particular para dicha enfermedad.
c. Estudios de corte transversal : son estudios que describen la presencia y

las características de una condición o enfermedad en una población. L a
mayoría de ellos analizan e interpretan ―lo que es‖ en el momento de la
investigación; aunque , también, pueden mirar hacia el pasado, ―lo que
era‖, en una forma de investigación histórica, que es una búsqueda crítica
de la verdad que sustenta los acontecimientos del pasado.
49
2. ESTUDIOS ANALÍTICOS : Buscan establecer asociaciones entre factores de
riesgo y enfermedades o desenlaces. Entre los factores de riesgo que pueden
favorecer la aparición de una enfermedad están los hábitos personales, factores
genéticos o la exposición ambiental. Estos estudi os comparan grupos de sujetos
con diferentes condiciones o expuestos a diferentes factores de riesgo, para tratar
de establecer relaciones de asociación entre ellos . Se les conoce , también, como
―Estudios Longitudinales”, pues dan seguimiento a los participantes a través del
tiempo.Los estudios analíticos más frecuentes son:
a. Estudios de Casos y Controles, conocidos como ―Estudios

Retrospectivos‖ pues, partiendo del efecto o desenlace actual del
padecimiento, investigan hacia atrás la exposición previa al factor de
riesgo, para demostrar la asociación entre ambos.
b. Estudios de Cohorte, que pueden ser tanto prospectivos como

retrospectivos.
i. Estudios de Cohorte Concurrentes o Contemporáneos : de

seguimiento longitudinal prospectivo, en el que se parte de la
exposición a un factor de riesgo y se les da seguimiento a los
participantes a través del tiempo, para determinar si desarrollan o
no el desenlace o la enfermedad que se investiga . De esta forma ,
logran establecer la asociación entre ambos.
ii. Estudios de Co horte No Concurrentes o Históricos: conocidos

también como ―estudios de base de datos‖, en los cuales el efecto
se ha producido en un período anterior al comienzo del estudio. Se
inician en el presente pero utilizan datos o eventos que tuvieron
lugar en el pasado. Tienen un seguimiento longitudinal tanto
retrospectivo como prospectivo.
c. Estudios Analíticos de Corte Transversal: analizan la situación actual

de los participantes por la presencia o ausencia de una condición o
enfermedad, pero buscan establecer asociaciones entre diferentes
variables. Por ello se les considera analíticos y no descriptivos.
3. ESTUDIOS ECOLÓGICOS: conocidos también como ―estudios de

correlación‖, utilizan como unidad de análisis poblaciones y no individuos. Son
sencillos de llevar a cabo, pero de difícil interpretación, pues no se puede
establecer un vínculo individual entre la exposición y el efecto. La información
se obtiene de datos recogidos para otros fines, en los que se encuentra una
asociación interesante.
50
4. EXPERIMENTOS NATURALES: una modalidad menos frecuente de estudios
observacionales es la de los ―Experimentos Naturales‖, en los cuales, el
investigador aprovecha la ocurrencia de una intervención no planeada en una
población, para estudiar el impacto o los efectos de dicha intervención. Un
clásico estudio de este tipo fue la incorporación de yodo en la sal y sus efectos
sobre la función tiroidea en la población afectada. Otro ejemplo clásico de estos
estudios fue la adición del flúor al agua y sus efectos sobre la salud dental.
5. ESTUDIOS DE VIDA REAL : otro tipo de estudios observacionales que se ha

popularizado recientemente son los ―Estudios de Vida Real‖. Estos son estudios
observacionales en los cuales se les da seguimiento a pacientes que están
recibiendo un tratamiento ya aprobado, para evaluar sus efectos en el mundo real,
en una población que no se ha som etido a criterios de inclusión o exclusión, en
contraste con las p oblaciones de los estudios clínicos, altamente seleccionadas
por razones metodológicas. En ellos, el efecto o impacto de la int ervención que
se está valorando se realiza sin que medie ningún control por parte del
investigador, quien es un observador pasivo de los resultados.
6. ESTUDIOS DE USO DE MEDICAMENTOS (“EUM”): en este grupo se

incluye una variedad de estudios observacionales cuyo objetivo es medir el costo-
beneficio de los diferentes tratamientos que se utilizan en la práctica clínica.
Incluyen estudios sobre la oferta, comercialización, distribución, prescripción y
consumo de los medicamentos en la sociedad, y sus consecuencias médicas,
sociales y económicas, por lo que se consideran una ―farmacoeconomía”.
Son de enorme utilidad en las instituciones gubernamentales de S alud, para la

toma de decisiones sobre la adquisición de productos farmacéuticos de uso a gran
escala y para el establecimiento de políticas de medicamentos . Se agrupan en 4
categorías:
a. Estudios de Oferta: disponibilidad de medicamentos (tanto cuantitativa

como cualitativa), suministro…
b. Estudios de Prescripción: hábitos de prescripción, adecuado uso de los

medicamentos…
c. Estudios de Uso y Consumo: adherencia al tratamiento, cómo y en quién

se están utilizando los diferentes medicamentos.
d. Estudios de Calidad de Vida (―QALYs - Quality Adjusted Life Years‖)
51
INVESTIGACIÓN O MEDICINA TRASLACIONAL
Es la investigación que busca e l traslado de los conocimientos y descubrimientos
científicos realizados en la investigación básica, a la práctica clínica. Busca n facilitar la
aplicación práctica de estos conocimientos, para el desarrollo e implementación de
nuevas rutas para prevenir, diagnosticar y tratar las enfermedades del ser humano. No es
lo mismo que investigación aplicada. En la industria farmacéutica, el té rmino se refiere,
al traslado de los conocimientos de la investigación básica a la búsqueda de nuevos
fármacos. Son estudios preliminares que anteceden a los estudios clínicos.
INVESTIGACIÓN CLÍNICA EXPERIMENTAL

―Un experimento es una situación de control en la cual se manipulan, de manera
intencional, una o más variables independientes (causas) para analizar las consecuencias
de tal manipulación sobre una o más variables dependientes (efectos)‖.
La investigación clínica experimental es la rama de la investigación biomédica en que
participan seres humanos como sujetos de experimentación. Se le conoce también como
―investigación orientada a pacientes‖ o ―investigación humana‖. Tiene dos características
fundamentales:
1. Los sujetos de investigación son seres humanos que participan de manera
voluntaria
2. El investigador les aplica u na intervención experimental ya sea profiláctica,

terapéutica o diagnóstica y mide sus efectos para establecer su seguridad y
eficacia.
Este tipo de invest igación se utiliza para la evaluación de nuevas intervenciones

terapéuticas destinadas a las enfermedades humanas. También se utilizan para evaluar
métodos diagnósticos, dispositivos médicos , vacunas y procedimientos quirúrgicos. Es el
método ideal para estudiar la eficacia y la seguridad de nuevos tratamientos.
Procedimientos menores como la toma de la presión arterial, la medición del peso y la
estatura, la medición de sustancias en el aliento, la toma de muestras de sangre o de orina
y el llenado de cuestionarios, no se consideran actos intervencionales pues no están
alterando la condición del participante, ni le están produciendo efectos que vayan a
producir un desenlace y puedan medirse. Los estudios de pruebas diagnósticas, siempre
que n o se acompañen de procedimientos invasivos, se consideran observacionales por
naturaleza. Existen tres tipos de experimentos en humanos:
1. “Preexperimentos”: diseños de un solo grupo al que se aplica una intervención y
se valora el cambio en la variable dep endiente. Sin embargo, su grado de control
es mínimo, carecen de grupo control, no establecen causalidad con certeza ni
controlan las fuentes de invalidación internas.
52
2. “Cuasiexperimentos‖ que son aquellos experimentos en los cuales los
participantes no se asignan al azar, porque los grupos ya existen de previo. Por
ejemplo, los estudios con ―controles históricos ‖, donde el grupo experimental
recibe el nuevo tratamiento y se compara con pacientes tratados en el pasado p or
el mismo padecimiento.
3. ―Experimentos verdaderos ‖ son aquellos que cuentan con un grupo

experimental y un grupo de control, donde los participantes se asignan al azar a su
grupo de tratamiento y se mide el efecto de las intervenciones de manera
comparativa. Los estudios de investigación clínica experimental se pueden dividir
a su vez en dos categorías:
a. Investigación clínica sin beneficio terapéutico: en la cual el sujeto

participante no obtiene ningún beneficio terapéutico con su participación .
Dentro d e los estudios sin beneficio terapéutic o se encuentran l os
siguientes:
i. Estudios de bioequivalencia.
ii. Estudios de biodisponibilidad.
iii. Ensayos clínicos de medicamentos: Fase I.
iv. Ensayos clínicos de vacunas: Fase I.
Estos estudios se utilizan par a estudiar la calidad de los medicamento s genéricos y

su equivalencia terapéutica con productos de marca ya existentes o para las pruebas
iniciales de un fármaco o una vacuna en humanos (―first in man‖).
b. Investigación clínica con beneficio terapéutico : en los cuales el sujeto
participante sí obtiene un beneficio terapéutico personal por su
participación. Este tipo de investigación incluye:
i. Ensayos clínicos de medicamentos: Fase II, III y IV

ii. Ensayos clínicos de vacunas: Fase II y III
iii. Ensayos clínicos de dispositivos médicos: Clase I, II y III
iv. Ensayos clínicos de procedimientos quirúrgicos
Es importante destacar que la investigación clínica con frecuencia combina la atención

médica integral del paciente con la actividad de la investigación. Esta dualidad puede
generar conflictos éticos importantes que serán tema de discusión en capítulos
subsiguientes.
Los ensayos clínicos controlados, de doble ciego y de distribución aleatoria , representan
el ―estándar de oro‖ (―Gold Standard‖) de la investigación biomédica. Son el diseño más
poderoso y seguro para probar la eficacia de un nuevo tratamiento médico. No existe
forma alguna para descubrir nuevos tratamientos para las enfermedades del ser humano si
no es a través de la investigación clínica. Sin ella, no habría vacunas para prevenir
enfermedades, no tendríamos antibióticos para combatir las infecciones, no existirían
medicamentos para tratar la hipertensión arterial y la diabetes, no tendríamos
medicamentos para tratar el cáncer y el SIDA. ―Sin investigación clínica, estaríamos
matando las bacterias a pedradas”.
53
Tabla 3-3 Clasificación de la investigación biomédica
1. Investigación básica:
a) Estudios in vitro: en tejidos o muestras humanas

b) Estudios con robots o simuladores computarizados
c) Estudios en animales de laboratorio
2. Investigación clínica observacional:

a) Estudios descriptivos:
i) Reportes de casos
ii) Series de casos
iii) Estudios descriptivos de corte transversal
b) Estudios analíticos:
i) Estudios de casos y controles
ii) Estudios de cohorte
iii) Estudios de corte transversal analíticos
c) Estudios ecológicos.
d) Experimentos naturales.
e) Estudios de vida real.
f) Estudios de uso de medicamentos (EUM):

i) Estudios de oferta
ii) Estudios de prescripción
iii) Estudios de consumo
iv) Estudios de calidad de vida (QALYs)
3. Investigación clínica experimental:
a) Sin beneficio terapéutico:

i) Estudios Fase I de medicamentos o vacunas
ii) Estudios de bioequivalencia
b) Con beneficio terapéutico:

i) Estudios de medicamentos: Fase II, III y IV
ii) Estudios de vacunas: Fase II y Fase III
iii) Estudios de dispositivos médicos Clase I, II y III
iv) Estudios de procedimientos quirúrgicos
54
1. Dukes, MNG. 1993. Drug Utilization Studies: Methods and Uses. WHO
Regional Publications, Europe.
2. Greenberg, Raymond S. Epidemiología Médica. 1995. México, D.F.,

Santafé de Bogotá. Editorial El Manual Moderno.
3. Hennekens C.; Buring J. 1997. Epidemiology in medicine. Boston

/Toronto; Little, Brown and Company.
4. Hernández Sampieri, R.; Fernández Collado, C.; Baptista Lucio, P.

2003. Metodología de la Investigación. 3.ª Edición. México: McGraw
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5. Hulley SB. et al. Diseño de Investigaciones Clínicas. 3.ª Edición.

Filadelfia: Walters Kluwer. Lippincott Williams & Wilkins.
6. Myers, D. 2014. Psychology 2.nd Edition. New York: BFW Worth
Publishers.
7. Namakforoosh. 2002. Metodología de la Investigación. 2 .ª Edición.

México: Editorial Limusa.
8. Spilker, B. 1990. Quality of Life Assessments in Clinical Trials. Raven

Press, New York.
9. Tamayo y Tamayo, M . 2002. El Proceso de la Investigación Científica

4.ª Edición. Limusa, Noriega Editores.
55
56
CAPÍTULO 4
EL DESARROLLO DE NUEVOS MEDICAMENTOS
INTRODUCCIÓN
Antes de que un nuevo medicamento o un producto biológico puedan ponerse al servicio
de los pacientes en la práctica clínica diaria, tiene que pasar por un largo proceso de
estudio y evaluación , durante el cual se somete a estrictas pruebas para determinar su
seguridad y su eficacia.
El proceso de desarrollo se inicia a nivel de investigación básica , donde se obtiene el
conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad y se identifica el proceso que
desencadena el padecimiento.
Una vez determinado este proceso, el siguiente paso es la búsqueda de diferentes drogas
que puedan interactuar en dicho proceso para modificarlo y evitar así, el desenlace
natural de la enfermedad. Esa fase de búsqueda se conoce como fase de síntesis y
descubrimiento. Los productos que se obtienen pueden ser derivados de plantas, de
animales, modificaciones de productos ya conocidos o pueden ser productos sintéticos,
creados en el laboratorio. Estos deben ser sometidos a pruebas para determinar sus
características físicas, químicas y biológicas.
Luego pasan a la fase de investigación preclínica en animales, para determinar su
toxicidad, su teratogenicidad, su oncogenicidad y sus dosis.
Si logra superar los estudios preclínicos, el compuesto pasa a la fase clínica , donde se
prueba, inicialmente, en sujetos sanos, y luego en pacientes que sufren la enfermedad que
se quiere tratar.
Los productos que se es tudian sufren un proceso de desg aste o deserción (―attrition‖),
pues la mayoría de ellos no pasan las pruebas y son descartados por falta de eficacia o por
toxicidad inaceptable. Solo una de cada 10 mil moléculas que se prueban logra su registro
para uso en humanos. Todo este proceso dura cerca de 11 años.
FASE DE SÍNTESIS Y DESCUBRIMIENTO

El primer paso en el descubrimiento de un nuevo medicamento es la identificación de una
necesidad médica no cubierta. Una vez definida la necesidad, los científicos proceden a
estudiar la biología de la enfermedad objeto de dicha necesidad, para identificar cuáles
son los blancos o dianas terapéuticas donde se puede intervenir, para modificar el proceso
biológico que la está causando. Es un proceso lento y laborioso. En la mayoría de los
casos, la diana es una molécula que cumple una función esencial en la enfermedad.
57
El reto más importante, es encontrar un medicamento que ac túe sobre dicha diana para
interferir en el proceso patológico. Para lograr esto, hay que conocer a fondo la fisiología
normal al igual que la base molecular del proceso patológico. De todos los productos que
se someten a estudio en esta fase, como potenc iales drogas para tratar una enfermedad,
solo un 10% logran pasar a la siguiente fase de desarrollo. La duración usual de esta fase
es, aproximadamente, de 2 años.
FASE PRECLÍNICA
Toda nueva molécula, ya sea sintética, de origen natural o recombinante, que se considera
para uso médico, debe ser probada, primero, en animales. Esta es la fase preclínica y en
ella se busca la información preliminar sobre la actividad farmacológica y la seguridad
del producto. Más de un 90% de las sus tancias que entran en esta fase se eliminan porque
no demuestran suficiente actividad farmacológica o porque resultan demasiado t óxicas
para el uso en humanos.
En las pruebas de toxicidad, el producto se administra a pequeños grupos de animales ,
usualmente de dos especies distin tas, un roedor y otr a especie, para evaluar sus efectos.
Esto se hace en recintos que cumplen con las Normas de Buenas Prácticas de
Laboratorio.
Los estudios de toxicología se dividen en varias categorías:
1. Exposición aguda : 14 días, dosis únicas para det erminar la dosis letal media
LD50. Se aplican dosis mucho más altas que las utilizadas en los estudios crónicos.
2. Exposición subaguda: 90 días, dosis múltiples ( > 3 dosis), menores que las de la
fase de exposición aguda. Busca determinar la toxicidad a nivel de los órganos.
3. Exposición crónica: administración repetida de la droga por períodos

prolongados hasta de 12 meses. Busca reproducir la situación real a la que
estarían sometidos los humanos cuando reciban el medicamento.
4. Estudios de carcinogenicidad: el producto se administra por períodos de 24

meses bajo estrictos protocolos, para determinar su tendencia a promover el
desarrollo de cáncer.
5. Estudios de mutagenicidad: busca determinar si la droga produce cambios en las

células que puedan predecir una tendencia al desarrollo de tumores , causar
cambios permanentes y transmisibles en la cantidad o estructura de los genes o
cromosomas e identificar genotóxicos carcinógenos y tóxicos reproductivos o de
desarrollo que puedan conducir a trastornos hereditarios.
6. Estudios de toxicología reproductiva: Simulan diferentes estados de

reproducción, para determinar los efectos en fertilidad, fo rmación del feto y
58
efectos pos natales, incluyendo la lactancia. Buscan determinar la potencial
teratogenicidad de la droga.
7. Estudios de toxicología j uvenil: se utilizan animales jóvenes para determinar el

impacto que la droga podría tener en su desarrollo . Son muy importantes para la
consideración de uso posterior del producto en poblaciones pediátricas.
Sólo si el producto supera las pruebas toxicológicas, demuestra que es seguro, que tiene
actividad farmacológica específica y un perfil de toxicidad aceptable , pasa a la siguiente
etapa, que se conoce como fase clínica.
En Estados Unidos, al llegar a este punto de la investigación, la compañía farmacéutica
que está desarrollando e l producto, debe presentar una solicitud conocida como IND
(Investigational New Drug) ante la FDA, en la cual solicita la autorización para iniciar
la investigación en humanos. Este es un documento, aproximadamente, de 1250 páginas,
en las que se describe el plan de investigación, la naturaleza del compuesto, su
formulación, su estabilidad, los métodos de manufactura, los resultados de los estudios
preclínicos en animales y el plan para desarrollar los estudios clínicos requeridos. Incluye
también la identidad y calificaciones de los investigadores que van a participar en las
investigaciones. Si la información presentada satisface los requisitos de la FDA, este
organismo autoriza a la com pañía farmacéutica para que continúe con la siguiente fase y
le asigna un código a la nueva sustancia, conocido como ―IND Number‖.
FASE I: FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMICA

En esta fase, el producto se administra por primera vez a seres humanos (―first in man‖).
Para ello se escoge a voluntarios sanos, generalmente de sexo masculino, o mujeres
postmenopáusicas, para e vitar el riesgo de administrar el producto a una mujer
embarazada. Participan grupos pequeños de sujetos, usualmente entre 20 y 80, aunque, en
algunos estudios, el número puede ser hasta de 300 sujetos. La meta fundamental en esta
fase es establecer la seguridad y tolerabilidad en el sujeto sano y su rango de dosis, tanto
para aplicación única como para múltiples dosis. También busca establecer las
características farmacocinéticas (lo que el individuo le hace a la droga) : su absorción,
su distribución, su metabolismo y eliminación y sus características farmacodinámicas
(lo que l a droga le hace al individuo). De los productos que llegan a esta fase, un 70%
pasan a la fase II. En esta categoría se incluyen, también, los estudios de
bioequivalencia, en los que se comparan productos genéricos con los productos
originales. El promedio de duración de esta fase es de 12 meses. En algunas condiciones
particulares, como en productos oncológicos, los participantes en Fase I pueden ser
pacientes que sufren de la enfermedad y no voluntarios sanos.
59
FASE II: EFICACIA Y DOSIS
El objetivo fundamental de la Fase II es determinar la eficacia y la seguridad terapéutica a
corto plazo. Para lograrlo, se administra por primera vez el producto a pacientes que
sufren la enfermedad para la cual se está investigando . Aquí participan entre 300 y 1000
pacientes y, en promedio, dura 18 meses. Esta fase comprende 2 etapas:
1. Fase II -a: son estudios piloto y cortos que, generalmente, no excede n las dos
semanas, abiertos o comparados con placebo, en los que particip an grupos
pequeños de pacientes con la enfermedad o condición que se pretende prevenir,
diagnosticar o tratar. Su objetivo fundamental es evaluar la seguridad y la dosis
óptima del producto.
2. Fase II-b: son estudios más prolongados , usualmente meses, con un mayor
número de pacientes con la enfermedad que se busca tratar, diagnosticar o
prevenir. Por lo general son de diseño comparativo contra un agente activo o
placebo y su finalidad es demostrar la eficacia del producto con mayor certeza. Se
consideran estudios pivote pues represent an l a demostración más rigurosa de la
eficacia del producto.
Solo un 50% de los productos que ingresan a Fase II logran superarla, por razones de
eficacia, seguridad o falta de interés comercial.
FASE III: EFICACIA COMPARATIVA

Esta es la fase más extensa del programa de desarrollo . En ella se busca establecer la
eficacia comparativa del producto , frente a diferentes agentes de eficacia comprobada,
disponibles en el mercado. Los estudios Fase II I son comparativos, controlados y en ellos
participan de 1000 a 3000 pacientes. Sus resultados se consideran pivote para la
aprobación final del producto. Al igual que la Fase II, esta se subdivide en 2 etapas y dura
un promedio de 27 meses:
1. Fase III-a: son los estudios que generan información adicional necesaria sobre la
seguridad y eficacia comparativa del producto y la información fundamental de
eficacia para la aprobación del compuesto. De ellos se obtiene mucha de la
información que se incluirá en el inserto y rotulación del producto, una vez que
haya obtenido la aprobación de la agencia reguladora.
2. Fase III-b: Son estudios complementarios que se realizan después de haber

presentado la solicitud ante la FDA para la aprobación final del producto (NDA) y
antes de que dicha agencia haya dado su respuesta. Se realizan con el fin de
ampliar la información disponible para una indicación del producto o para
satisfacer regulaciones locales.
60
El reto má s importante para completar la F ase III es conseguir un número suficie nte de
sujetos que participen en los estudios. El 80% de los productos que llegan a esta fase
obtienen la aprobación de la FDA y se comercializan.
La aprobación de la agencia regulatoria (FDA en EE. UU., EMA en la Unión Europea,
etc.), requiere que la compañía patrocinadora presente un informe completo de todos los
resultados obtenidos en los estudios de las fases preclínica y clínica. La solicitud,
conocida como NDA (New Drug Application), consta de 100 volúmenes de información
con unas 60 000 páginas y debe ser revisada en detalle por los personeros de la FDA, en
un plazo de 2,5 a 3 años. Si la información satisface los requisitos establecidos por la
FDA, esta concede la autorización para el lanzamiento y mercadeo del producto. El
proceso de registr o de una droga varía según la legislación de cada país. En el caso de
Europa y Japón, el procedimiento es muy similar al descrito anteriormente.
Cuando se solicita la autorización de una nueva indicación para un producto que ya ha
sido aprobado, esto implica un retroceso del producto a Fase II o III, para realizar
estudios clínicos que demuestren su eficacia en la nueva indicación. De manera que un
mismo producto puede estar, simultáneamente , en dos o más fases al mismo tiempo: en
Fase IV para una indicación y en Fase I, II o III para otras.
FASE IV: POSTCOMERCIALIZACIÓN

Lo estudios Fase IV, son aquellos que se realizan después de haber obtenido la
autorización de la FDA o de la autoridad regulatoria correspondiente, para la
comercialización del producto. Su objetivo principal es ampliar la información que se
tiene sobre reacciones adversas y eficacia del medicamento. Algunos de estos estudios
son a largo plazo y buscan determinar el impacto del medicamento en la morbi lidad y
mortalidad. En esta categoría se incluyen estudios para:
1. Determinar los efectos a largo plazo con la administración del producto

2. Detección de eventos adversos poco frecuentes que no se identificaron en las
fases previas
3. Evaluar diferentes formulaciones o dosis
4. Evaluar el medicamento en poblaciones no estudiadas en las fases premercadeo ,
como es el caso de la población pediátrica
5. Para apoyar necesidades de mercadeo
Al igual que los estudios de las fases anteriores, los estudios Fase IV deben cumplir con
todos los requisitos establecidos en las regulaciones del país donde se llevan a cabo.
No deben considerar se como estudios de Fase IV los estudios puramente de mercadeo,
los ―estudios de siembra ‖, los estudios de promoción de ventas y algunos estudios de
vigilancia farmacológica postmercadeo para detectar reacciones adversas, cuando el
producto ya ha sido aprobad o para determinada indicación. Estudios en estas categorías
no son verdaderos ensayos clínic os en el sentido estricto del término, ya que no se está
utilizando ningún producto experimental ni se está estudiando una nueva indicación, sino
61
que se está aplicando una medida terapéutica , considerada tratamiento estándar para esa
patología.
Con el advenimiento de nuevos modelos de investigación, conocidos como Diseños

Adaptativos, las fases tradicionales pueden ser modificadas, para combinar sus objetivos
y lograr una mayor eficiencia en el proceso de desarrollo del medicamento. En la
actualidad podemos ver estudios que realizan Fase I-II o Fase II-III combinadas, para
ahorrar costos y tiempo. Estos diseños, al ser flexibles, permite n ajustar la investigación,
utilizando los resultados de los análisis interinos del estudio.
La Tabla 4-1 muestra las características más destacadas de cada una de estas fases.
Tabla 4-1 Fases del desarrollo de un nuevo medicamento

FASE SUJETOS NÚMERO DE OBJETIVOS
PARTICIPANTES
Toxicidad
Dosis
Animales de
Experimental Preclínica Variable Mutagénesis
laboratorio
Teratogénesis
Oncogénesis
Toxicidad
Voluntarios Farmacocinética
Fase I 20 – 100
sanos Dosis en humanos
Exploratoria
Bioequivalencia
Fase II Enfermos 300 – 1000 Eficacia

Seguridad
Fase III Enfermos 1000 – 3000 Eficacia comparativa

Confirmar seguridad
Confirmatoria Ampliar experiencia
Fase IV Enfermos > 1000 Eficacia y seguridad
Evaluar nuevos grupos
Efectos a largo plazo
62
El costo promedio por paciente por fase clínica es más alto cuanto más temprana sea la
fase de investigación. La Tabla 4-2 muestra la relación de costos por cada una:
Tabla 4-2 Relación de costos por paciente
Fase clínica Relación de costo
Fase I 100
Fase II 62
Fase III 59
Fase IV 25
Fuente: IMS Health Grant Plan 2013–2015
RUTA PARA EL DESARROLLO DE UN NUEVO MEDICAMENTO

La aprobación y registro de un nuevo medicamento debe seguir una ruta crítica que
requiere de unos 1 1 años de investigación y el cumplimiento de dos pasos regulatorios
fundamentales:
1. IND (Investigational New Drug). Esta es la solicitud inicial para obtener la

autorización y comenzar los estudios en ser es humanos y se da cuando se
concluye la fase preclínica.
2. NDA (New Drug Application). Es la solicitud para obtener la aprobación del uso
comercial del producto, con la cual da inicio su mercadeo y venta.
En casos de emergencias calificadas, la FDA puede emitir una EUA (Emergency Use
Authorization), que no constituye una aprobación formal del producto, pero autoriza el
uso de productos experimentales durante situaciones de emergencia s de sa lud pública.
Para emitir una en EE. UU., se tienen que dar los siguientes criterios: la emergencia debe
ser seria o poner en peligro la vida, debe haber suficiente evidencia de que el pro ducto
―puede ser efectivo‖; el conocimiento que se requiere es que los beneficios del p roducto
superan los riesgos y que no hay otras alternativas disponibles cuando se utiliza para
diagnosticar, prevenir o tratar la condición.
63
El Cuadro 4-1 muestra la ruta de desarrollo de un nuevo medicamento.
Cuadro 4-1 Ruta para el desarrollo de un nuevo medicamento
Postmercadeo
Fase IV
NDA
Confirmatoria
Fase III
Exploratoria
Fases I & II
IND
Preclínica
HISTORIA NATURAL DEL DESARROLLO DE MEDICAMENTOS

De cada 10 000 moléculas que se descubren o se sintetizan en el laboratorio, so lo una de
ellas logrará cumplir con éxito todas las fases investigativas para obtener la aprobación de
las agencias regulatorias. El proceso de investigación dura, aproximadamente, 11 años, y
la probabilidad de éxito varía según la fase.
En términos generales, de los productos que ingresan a Fase I, un 11% logran su
aprobación. Comparando las moléculas pequeñas con los productos biológicos, la tasa
de éxito es cerca de 3 veces mayor en los biológicos que en las moléculas
convencionales. En algunos padecimientos como la enfermedad de Alzhéimer, de cada 30
proyectos que se desarrollan, solo uno terminará exitosamente.
La Tabla 4-3 resume la duración, el porcentaje de éxito y el número de mo léculas que

pasan a cada una de las fases, en el desarrollo de un nuevo producto farmacéutico.
64
Tabla 4-3 Historia natural del desarrollo de un nuevo medicamento
Porcentaje de
Fase Compuestos Duración Costo
fallas
Síntesis 10 000
2,6 años > 99%
Preclínica 1000 $1098 millones
IND 10 30 días
Fase I 10 30%
7,2 años
Fase II 7 65%
$1460 millones
Fase III a 2
1,2 años 38%
Fase III b 1
Revisión del
16 meses 9,6%
NDA por FDA
TOTAL 1 11 años $2558 millones
MEDICAMENTOS EN FASE DE DESARROLLO (EL “PIPELINE”)

Para mantener el extraordinario crecimiento exhibido en los últimos 20 años , las
compañías farmacéuticas están f orzadas a desarrollar un número importante de nuev os
medicamentos cada año, que alimenten su cadena de desarrollo (―pipeline‖) y les
permitan reemplazar aquellos productos cuyas patentes van expirando. Un ―pipeline‖
robusto es la base fundamental en la que descansa la industria.
A mayo del 2016, las 7000 compañías farmacéuticas y biotecnológicas líderes en el
mundo, tenían 27 290 proyectos de investigación y desarrollo, la mayoría de los cuales
(62%) se encontraban en fase de síntesis o fase preclínica.
Las 3 áreas de mayor desarrollo son oncología e i nmunomoduladores (35%), agentes
antiinfecciosos (15%) y sistema nervi oso central (14%). Un 70% de los productos en
desarrollo son moléculas pequeñas convencionales y el 30% restante son productos
biológicos.
65
Tabla 4-4 Medicamentos en investigación y desarrollo a nivel global
Fase de desarrollo Número de Porcentaje
proyectos
Descubrimiento y síntesis 7332 27%
Fase preclínica 9650 35%
Fase I 3430 12%
Fase II 4281 16%
Fase III 2118 8%
Trámites para aprobación 479 2%
Total 27 290 100%
Fuente: Parexel Biopharmaceutical Sourcebook 2016–2017
APROBACIÓN DE NUEVOS MEDICAMENTOS

De todos estos productos, solo una pequeña fracción lograrán la aprobación de las
agencias regulatorias. La FDA aprueba entre 40 y 50 nuevas moléculas por año . Las
moléculas pequeñas (NME) representan un 72% de estas aprobaciones y los productos
biológicos (NBE) el 28% restante.
Cada año, los productos biológicos incrementan su porcentaje de participación a expensas
de los productos tradicionales o moléculas pequeñas , al punto que se anticipa que muy
pronto representarán el 50% de los productos desarrollados.
Tabla 4-5 Aprobación anual de nuevos medicamentos por la FDA
Categoría 2014 2015 2016 2017 2018
Nueva Entidad Química

30 32 15 31 42
(NME) – Molécula Pequeña
Nueva Entidad Biológica

11 12 7 12 17
(NBE) – Molécula Grande
TOTAL 41 44 22 43 59
66
1. Billstein, S. 1994. How the pharmaceutical industry brings an antibiotic drug to
market in the United States. Antimicrobial Agents and Chemo 38:2679-2682.
2. Friedman, L.; Furberg, CD; DeMets, DL. 1998. Fundamentals of Clinical Trials.
3.rd Edition. New York. Springer.
3. Gelijns, A . 1990. Modern Methods of Clinical Investigation. Washington, D.C.;

National Academy Press.
4. Guías de Eficacia de la Unión Europea. 1996. Ediciones Ergon S.A. Madrid,

España.
5. Mathieu, M. 1990. New Drug Development: A Regulatory Overview. 5.th Edition.

Waltham, MA: Parexel International Corporation.
6. Parexel Biopharmaceutical R&D Statistical Sourcebook 2016 – 2017. Waltham,
MA: Parexel International Corporation
7. Quality Assurance of Pharmaceuticals. V olume 1. 1997. Geneva: World Health

Organization.
8. Quality Assurance of Pharmaceuticals. Volume 2. 199 9. Geneva: World Health

Organization.
9. Speid, L. 2010 . Clinical Trials: What patients and Hea lthy Volunteers need to
know. New York. Oxford University Press.
67
68
CAPÍTULO 5
EL DESARROLLO DE VACUNAS
INTRODUCCIÓN
El concepto de inmunidad, entendido como la capacidad del organismo humano de
defenderse de infecciones causadas por microorganismos, se remonta a la época de los
griegos. El ateniense Tucídides describió, en el año 430 a.C., que las personas que
lograban recuperarse de una enfermedad no volvían a contraerla y podían cuidar de los
enfermos sin el riesgo de adquirirla.
Las ―defensas‖ del organismo pueden ser innatas, propias de la naturaleza del ser
humano, o bien adquirirse después del nacimiento. La inmunidad adquirida se desarrolla
de manera natural, después de sufrir una infección o puede ser inducida mediante el
suministro de anticuerpos específicos , o la aplicación de vacunas que desencadenen la
formación de anticuerpos propios contra la enfermedad.
La Tabla 5-1 muestra una clasificación de los tipos de inmunidad con que cuentan los
seres humanos.
Tabla 5-1 Tipos de inmunidad humana
1. Inmunidad innata
2. Inmunidad adquirida
a. Natural
i. Pasiva: transferencia materno-fetal de anticuerpos
ii. Activa: infección natural
b. Artificial
i. Pasiva: suministro de anticuerpos (gama globulinas)
ii. Activa: inmunización activa con vacunas
Las vacunas han salvado más vidas que ningún otro avance médico de la historia. La
inmunización rutinaria con vacunas es uno de logros más importantes en la salud pública
del s iglo XX. Gracias a ellas se ha logrado prevenir la mayoría de las enfermedades
infecciosas. Basta un ejemplo para ilustrar su enorme contribución a la humanidad: la
69
viruela, una enfermedad que mató a más de 50 millones de seres humanos, fue erradicada
gracias al desarrollo de una vacuna.
El principio fundamental de la inmunidad activa con vacunas descansa en el hecho de que
la exposición a un antígeno específico va a generar defensas contra él. Dicho antígeno
puede ser el patógeno mismo que causa la enfermedad , en una forma atenuada . Tal es el
caso de las vacunas vivas atenuadas. Otras vacunas utilizan el microorganismo muerto o
alguno de sus antígenos, como es el caso de las vacunas inactivadas. En ambos casos, la
exposición al antígeno va a producir una respuesta inmune protectora contra futuras
exposiciones al microorganismo causante de la enfermedad.
HISTORIA DEL DESARROLLO DE VACUNAS

El término ―vacunación‖ fue acuñado por Louis Pasteur , en honor al trabajo realizado
por Edward Jenner , quien fue el primero en evaluar científicamente la inmunización
activa contra la viruela. En el año 1796, Jenner utilizó el germen de la vacuna bovina, una
enfermedad que provoca una infección leve en los humanos, para inducir defensas contra
la viruela. El uso del virus de la viruela bovina para la prevención de la viruela s e originó
de las observaciones de un ganadero del Dorcette County , en Inglaterra, llamado
Benjamín Jesty, quien se expuso junto con su familia al virus bovino, logrando
protección contra la viruela. Años más tarde, el mismo Jenner reconoció la contribución
de este finquero para el desarrollo de su descubrimiento.
Si bien el crédito por este descubrimiento pertenece a Jenner, hay evidenci a en la
literatura china e india, que data de 1000 años antes de Cristo, de la aplicación por vía
nasal de ―pus seco‖ proveniente de pacientes que habían sufrido viruela, como un método
para provocar una forma leve de la enfermedad y brindar protección contra esta. El
método se conoció luego como “variolización”, y fue promulgado en 1721 por Lady
Mary Wortley Montagu en Inglaterra. Si bien la técnica era eficaz, del 2% al 3% de los
pacientes que se sometían a ella morían de viruela.
No todas las historias de vacunas fueron exitosas. Así lo demuestra el caso del zoólogo
ruso judío, Waldemar Haffkine quien, en el año 1894, a la edad de 33 años, viajó a India
para probar una vacuna que había desarrollado en sus investigaciones en el Instituto
Pasteur de Francia, para prevenir el cólera. El producto era muy exitoso. Cientos de miles
de personas fueron inoculadas exitosame nte son su vacuna; él mismo se lo aplicó para
probar su inocuidad. A pesar de los celos profesionales de los científicos de la época,
recibió el reconocimiento de la Corona inglesa por sus logros. Lamentablemente, el
infortunio le jugó una mala pasada y en el año 1902, 19 personas que habían sido
inmunizadas con un mismo frasco de la vacuna murieron de tétanos. Esto dio pie a que la
saña y la envidia de sus competidores recayera sobre él , destruyendo su carrera. Años
más tarde, los científicos más prestigio sos de la época lograron reivindicar su nombre,
demostrando que el accidente había sido producto de uso de una jeringa contaminada y
no de la vacuna en sí. Sin embargo, la historia no le otorgó el lugar que merecía. Este
ejemplo demuestra, como dice Walter Ledermann en su artículo ―Los infortunios de
Waldemar Haffkine‖, que el hombre valora más el circo que la ciencia.
70
Se dice que Jenner inventó la vacunación y que Pasteur inventó las vacunas. Fue Pasteur
quien desarrolló el uso de la atenuación para crear vacunas contra el cólera, el ántrax y la
rabia.
En el siglo XIX e inicios del siglo XX, hubo grandes avances en el campo de la
inmunología que culminaron con el desarrollo de muchas otras vacunas que han
protegido al ser humano de los flagelos infec ciosos que diezmaron por siglos a la especie
humana. Fue así como se incorporaron el Toxoide de la Difteria (1923), el Toxoide
Tetánico (1928), la BCG (1927) y la vacuna contra la Pertusis (1933).
El año 1949 marca el inicio de la ―era de oro de las vacunas‖, con el descubrimiento de la
propagación viral en los cultivos celulares. En 1955 Jonas Salk desarrolló la primera
vacuna inactivada contra la polio, que fue seguida por la vacuna atenuada desarrollada
por Albert Sabin en 1960. A estos descubrimientos les siguieron otras muchas vacunas:
contra el sarampión ( años 1950), parotiditis (1967), rubeola ( década de 1970), varicela
(1980), rotavirus (década de 1990) y virus del papiloma humano (años 2000).
LAS GRANDES PANDEMIAS DE LA HISTORIA

Desde tiempos inmemoriales, las pandemias han azotado a la humanidad, causando la
muerte a millones de personas y dejando pobreza, hambrunas y desolación. La Tabla 5-2
muestra las diferentes categorías de epidemias, diferenciadas por la magnitud de su
impacto.
Tabla 5-2 Categorías de epidemias
Clasificación usada en epidemiología para denominar la aparición

Brote epidémico repentina de una enfermedad debida a una infección en un lugar
específico y en un momento determinado.
Se cataloga como epidemia aquel brote epidémico que se propaga

Epidemia
activamente se descontrola y se mantiene en el tiempo. De esa
forma, aumenta el número de casos en un área geográfica concreta.
Una epidemia se declara en estado de pandemia cuando se

cumplen dos criterios:
Pandemia 1. Que el brote epidémico afecte a más de un continente.
2. Que los casos de cada país ya no sean importados sino
provocados por transmisión comunitaria.
Las siguientes son algunas de las pandemias más importantes en la historia del mundo:
71
1. LA PESTE BUBÓNICA
Esta infección, también conocida como la ―peste negra‖ es causada por la

bacteria Yersinia pestis y es transmitida por las picaduras de las pulgas que se
infectan de las ratas negras u otros roedores pequeños. Se caracteriza por un
cuadro febril inicial, de tipo gripal, con cefalea, seguido del desarrollo de
adenopatías dolorosas que se vuelven supurativas (―bubones‖). El cuadro puede
evolucionar a una forma septicémica o a una bronconeumonía y si el paciente no
recibe el tratamiento apropiado, ca usa la muerte hasta de un 60% de los que la
sufren, en pocos días. Hoy se cuenta con antibióticos que son muy efectivos para
tratar esta infección (aminoglicósidos, tetraciclinas y flouroquinolonas) que han
bajado su mortalidad a menos del 10% de los casos . Aunque se ha convertido en
una enfermedad poco común, aún se reportan casos esporádicos en diferentes
partes del mundo.
a. Primera pandemia: se remonta a la época del emperador Justiniano I de

Roma, por lo que se le dio su nombre ―Peste de Justiniano‖ (541 – 750
d.C). Se dice que se originó por las ratas que infestaban los barcos
mercantes que llegaban a los puertos del Mediterráneo.
b. Segunda pandemia: se inició en Asia Central , en Mongolia, y de ahí se

diseminó a toda Europa entre los años 1300 al 1400 d. C. siguiendo la
―Ruta de la Seda‖. Esta se considera la más letal de la historia pues
provocó la muerte a más de 200 millones de personas. La tercera parte de
la población de Europa y la mitad de la población de China murió a causa
de esta infección.
c. Tercera Pandemia: La ―Tercera Peste‖ se originó en Yunnan, China, en

1855 y de ahí se esparció al resto del mundo. Fue especialmente grave en
la India, donde causó la muerte a más de 10 millones de personas.
2. LA VIRUELA NEGRA
Esta infección es provocada por el Variola virus. El cuadro clínico se inicia c on

un pródromo febril asociado con cefalea que progresa a un exantema que se inicia
en la boca, usualmente a nivel de la lengua, y evoluciona a pústulas que se
ulceran. La transmisión ocurre por contacto con los fluidos infectados de las
pústulas y t iene un período de incubación, aproximadamente, de 12 días. La tasa
de mortalidad de la enfermedad era de un 30%; sin embargo, e n sus formas más
graves, la viruela hemorrágica casi siempre era mortal. La primera vac una que se
hizo en el mundo fue para prevenir esta enfermedad, que se declaró erradicada en
1980. El virus de la viruela se encuentra almacenado en estrictas condiciones de
seguridad en Estados Unidos y en Rusia , y ha habido grandes controversias sobre
su destrucción definitiva.
72
a. Primera pandemia – “Peste Antonina” (165 – 180): ocurrió durante el
Imperio Romano y fue llevada a Europa por el ejército del Lacio, después
de una campaña en el Medio Oriente. Se cree que mató a 5 millones de
personas.
b. Segunda pandemia - “Viruela Japonesa ” (735 – 737): traída de Corea

por pescadores japoneses, provocó la muerte de cerca de un millón de
personas.
c. Tercera pandemia (1520): fue la peor de todas ellas , ocurrió durante la

conquista de América, cuando el virus fue introducido por los
conquistadores españoles en la población indígena, que carecía de
anticuerpos contra este nuevo agente infeccioso. Se dice que murieron más
de 50 millones de personas a causa de dicha pandemia.
3. EL CÓLERA
Varias epidemias a lo largo de la historia han sido causadas por la bacteria Vibrio
cholera, cuya transmisión se asocia con el consumo de agua o alimentos
contaminados. La enfermedad se caracteriza por un cuadro diarreico s everísimo
con deposiciones líquidas claras abundantísimas y vómitos. Las muertes ocurren
por deshidratación severa y shock hipovolémico. Entre los años 1817 y 1923 hubo
muchos brotes epidémicos en diferentes partes del mundo, dentro de los que se
destacó el brote en la ciudad de Londres, en 1854, por contaminación fecal del
agua que se consumía en la ciudad. En el año 1856, cuando el ejército de Costa
Rica regresó de Nicaragua, después de haber expulsado a los filibusteros que la
habían invadido, se desató la peor epidemia de cólera que ha habido en el país, y
que causó la muerte del 10% de la población de esa época.
4. LA FIEBRE AMARILLA
Originaria de África, la fiebre amarilla llegó a América producto de l comercio de

esclavos en 1800. Es una zoonosis transmitida a los humanos desde otros
primates, a través de la picadura del mosquito Aedes aegypti. La enfermedad se
presenta como un cuadro febril leve en la mayoría de los casos, algunos de los
cuales, después de una breve remisión, evolucionan a un cuadro severo con
ictericia marcada (de ahí el nombre de ―fiebre amarilla‖), insuficiencia renal y
diátesis hemorrágica, con alta mortalidad. Ciento cincuenta años después de que
Jenner desarrollara la primera vacuna contra la viruela , y 40 años después que
Pasteur desarrollara la vacuna contra la rabia, en 1937 Max Theiler y Hugo
Smith de la Fundación Rockefeller descubri eron la tercera vacuna de la historia,
contra la fiebre amarilla, que había representado el peor es collo para la
construcción del C anal de Panamá . En 1951, Theiler recibió el Premio Nobel de
Medicina por su trabajo y siempre se lamentó de que dicho premio no fue
compartido con su colaborador Hugo Smith.
73
5. LA INFLUENZA
Es una infección respiratoria aguda causada por los virus de la influenza A o B,

que produce epidemias estacionales en invierno. Existen tambi én los virus
influenza C, que so lo causan cuadros clínicos leves y no provocan epidemias , y
los virus influenza D, que solo afectan al ganado y no a los humanos. El cuadro
clínico se caracteriza por un cuadro febril severo, acompañado de odinofagia,
mialgias, cefalea y tos. Algunos casos se complican con neumonía viral y su
pronóstico es reservado. Las frecuentes mutaciones en los virus A y B h acen que
las vacunas se deban modificar cada año para mantener una cobertura adecuada
contra la enfermedad. Los virus influenza A tienen unos 130 subtipos. Algunos de
los más frecuentes son los A(H1N1) y el A(H3N2). Varias de las pandemias
recientes han sido por estos virus:
a. Gripe Rusa (1889 -1890): fue causada por e l virus de la gripe A subtipo
H2N2, que se encuentra en las aves, y surgió por primera vez en Rusia en
1889. Está considerada como la primera pandemia por virus influenza y
causó cerca de un millón de muertes.
b. Gripe Española (1918 – 1919): u na de las peores de la historia. En 7

meses mató a más de 50 millones de personas e infectó a 500 millones
(30% de la población mundial de la época). Se inició en Estados Unidos,
pero recibió su nombre porque fue la prensa española la que la dio a
conocer.
c. Gripe Asiática ( 1957 – 1968): s e originó en China en febrer o de 1957,

por la mutación de una variedad de virus que habitaba en patos salvajes
que se combinó con una cepa humana preexistente. Afectaba ,
principalmente, a adultos mayores que fallecían por complicaciones
pulmonares. Se presentó en dos olas y dejó 3 mi llones de muertos a nivel
mundial. Se inició en China, pasó a Singa pur, a Hong Kong y de ahí a
Estados Unidos.
d. Gripe de Hong Kong (1968 – 1970): se inició en Hong Kong en el verano

de 1968 y de ahí se extendió a Estados Unidos y a Europa. Se considera
que los transportes aéreos contribuyeron en mucho a su diseminación. Se
estima que un millón de personas murieron alrededor del mundo. A
diferencia de las anteriores pandemias, e sta afectó no so lo a los adultos
mayores sino, también, a los niños.
e. Gripe Aviar (2003 – 2004): también se inició en Hong Kong , pero el

número de casos fue limitado y solo causó unas 400 muertes. El virus se
transmitía de las aves al ser humano, con mínima transmisión entre
humanos.
74
f. Gripe Porcina (2009-2010): se originó en cerdos en una región en el
centro de México y, por ello, se conoció como la ―gripe porcina‖. Fue
causada por una nueva cepa del virus influenza A (H1N1) que se originó
cuando los virus de las gripes aviar, porcina y humana se combinaron con
un virus de la gripe porcina euroasiática. Se contabilizaron 1,6 millones de
casos que causaron cerca de 300 000 muertes. La tasa de letalidad fue de
un 17%. Afortunadamente, fue controlada por el rápido desarrollo de la
vacuna contra ese subtipo de virus Influenza A.
6. LA POLIOMIELITIS
La polio o parálisis infantil es una enfermedad infecciosa provocada por un

enterovirus conocido como poliovirus, que afecta el sistema nervioso y se
transmite tanto por vía aérea como por vía oral – fecal. Hay 3 serotipos conocidos
PV1, PV2 y PV3. Afecta, principalmente, a los niños y so lo el 1% de los casos
tienen afectación del sistema nervioso, con lesión de neuronas motoras y daño
permanente que causa parálisis de extremidades. La gran mayoría de los casos son
asintomáticos y se conocen como ―polio abortivo‖ pues no deja secuelas. Los
casos fatales se asocian con parálisis del diafragma. Fue descrita por primera vez
en 1840 por el científico alemán Jacob Heine. Múltiples epi demias en la primera
mitad del siglo XX provocaron graves daños alrededor del mundo. En 1954, Jonas
Salk introdujo la vacuna parenteral para el polio, y en 1964 Albert Sabin introdujo
la vacuna trivalente oral, que vino a sustituirla. En Costa Ri ca, la epidemia de
1956 causó 6500 casos, y el 10% falleció. Se considera que será la próxima
enfermedad erradicada en el mundo, junto con la viruela y la peste bovina.
7. EL SÍNDROME DE INMUNO DEFICIENCIA ADQUIRIDA (SIDA)
El síndrome de inmuno deficiencia adquirida (SIDA) es una infección causada por

un retrovirus conocido como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH 1 y
VIH2). Se transmite por medio del sexo sin protección , por transfusiones , por el
uso de agujas hipodérmicas contaminadas o por transmisión madre -hijo en
mujeres infectadas. La pandemia se inició en 1981 en África occidental, por
transmisión a partir de primates: los chimpancés para el VIH1 , y los mangabey
hollín para el VIH2. La infección inicial, usualmente pasa desapercibida y es
seguida por un largo período de latencia de unos 10 años. Después de este período
silencioso, los pacientes dan manifestaciones de inmunodeficiencia. El cuadro
clínico se inicia con linfadenopatías, fiebre y pérdida de peso. Las infecciones
oportunistas (Pneumocystis carinii, tuberculosis, etc.) y el desarrollo de linfomas
(sarcoma cutáneo de Kaposi) son los causantes de la muerte en la mayoría de
estos pacientes.
75
El primer reporte de casos en Estados Unidos fue en un grupo de hombres
homosexuales, en junio de 1981, lo que estableció un poderoso estigma para la
enfermedad pues inicialmente se asoció de forma exclusiva con las prácticas
homosexuales. El aislamiento del virus en 1983 originó una férrea disputa entre
los científicos Roberto Gallo y Luc Montagnier ya que ambos publicaron el
aislamiento del virus en el mismo número de la revista Science. Al año 2018, unos
75 millones de personas habían contraído la enfermedad en casi 40 años de
pandemia, y unos 32 millones ha bían fallecido por causas relacionadas con el
SIDA. La terapia antirretroviral cambió el curso de la enfermedad, mejorando su
pronóstico de manera significativa. Actualmente unos 40 millones de personas
viven con VIH y más de la mitad de ellos reciben tratamiento antirretroviral. Un
50% de los pacientes tratados tienen carga viral indetectable. El 61% de los casos
nuevos de infecciones por HIV provienen del África Subsahariana.
Lamentablemente, no se ha logrado desarrollar una vacuna eficaz para prevenirla.
8. EL ÉBOLA
Descubierta en 1976, es una enfermedad infecciosa grave provocada por el

Ebolavirus (EVE). Aunque no es tan contagiosa como otras enfermedades virales,
se acompaña de una alt ísima mortalidad (50%). El cuadro clínico se caracteriza
por fiebre alta con mialgias, cefalea, debilid ad intensa, odinofagia, seguido de
vómitos, diarrea, falla renal, falla hepática y hemorragias. El huésped natural del
virus son los murciélagos frugívoros de la familia Pteropodidae. Se introduce en
los seres humanos por contacto con órganos, sangre o líquidos corporales de
animales infectados (m urciélagos, monos, antílopes, puercoespines, etc.) que se
encuentren enfermos o muertos en la selva. La transmisión entre humanos puede
ocurrir por contacto directo a través de mucosas, soluciones de continuidad en la
piel o contacto sexual. La manipulación de los cadáveres de víctimas de ébola
también ha sido un medio de contagio. Existe una vacuna que aún está en fase
experimental. Las siguientes son las principales epidemias de esta enfermedad:
a. Sudán del Sur y República del Congo (1976): la aldea en el Congo,

donde inició la epidemia, se ubica cerca del río Ébola, de ahí su nombre.
b. África Occidental (2014 – 2016): se inició en el año 2013 en Guinea,

Sierra Leona y Liberia, en África. La epidemia se extendió a Estados
Unidos, Reino Unido, España, Nigeria, Senegal y Malí.
c. República Democrática del Congo (2018) : causó la muerte a 2 200

personas. En conjunto las pandemias de ébola le han provocado la muerte
a más de 11 000 personas.
76
9. EL ZIKA
La enfermedad es causada por el Flavivirus zika, que es transmitido por la

picadura de los mosquitos Aedes aegypti, que usualmente pican durante el día. Se
identificó por prime ra vez en humanos en Uganda y Tanzania en el año 1952. El
cuadro clínico suele ser leve y se caracteriza por fiebre, mialgias, artralgias,
cefalea, conjuntivitis y erupción cutánea. Los síntomas usualmente desaparecen
en menos de 7 días. L a enfermedad se ha asociado con el síndrome de Guillain
Barré y la Microcefalia en niños nacidos de madres que sufrieron el cuadro
durante el embarazo. No existe tratamiento específico y hay vacunas en fases de
desarrollo. Los brotes más significativos se han dado en:
a. Isla de Yap – Estados Federados de Micronesia (2007)

b. Polinesia Francesa (2013)
c. Brasil (2015)
10. CORONAVIRUS
Son virus que tienen tropismo por las células epiteliales de los aparatos
respiratorio y digestivo. Los grupos 1 y 2 se encuentran en mamíferos , y el grupo
3 en aves. En los humanos se comportan co mo una zoonosis que se transmite a
partir del contacto con los huéspedes intermedios: el pangolín, una especie de
armadillo que se encuentra en peligro de extinción en la región asiática y los
murciélagos. El cuadro clínico que provoca se caracteriza por una primera fase
gripal con fiebre, cefalea, odinofagia, mialgias, que dura una semana. En un 15%
de los pacientes infectados ocurre una segunda fase caracterizada por una
neumonitis severa, con insuficiencia respiratoria y falla multisistémica. La
transmisión entre humanos es muy fácil, a través de gotitas de saliva por el
contacto con fómites o con las manos contaminadas, aunque también se ha
demostrado la transmisión aérea. Las epidemias más importantes con este virus
son las siguientes:
a. SARS - Síndrome Respiratorio Agudo Severo (2002 – 2003): se originó

a finales del año 2002 en el sur de China. La transmisión a los humanos
ocurrió por el consumo de murciélagos en sopas y otras preparaciones
culturalmente frecuentes. Otra teoría ha sido que su transmisión ocurre a
través de un pequeño mamífero conocido como civeta de palma asiática,
que se vende como un platillo en los mercados chinos. La epidemia s e
circunscribió al continente asiático, y afectó, principalmente, a China,
Hong Kong y Singapur. De ahí s e propagó a 37 países . Un total de 8 000
personas se vieron afectadas, de las cuales casi 800 fallecieron.
b. MERS – Síndrome Respiratorio de Medio Oriente (2012 – 2015): el

primer caso se reportó en un hombre de Arabia Saudita de 60 años que
padecía una neumonía aguda, y luego murió de insuficiencia renal en junio
77
de 2012 . Desde ahí se trasladó a varios países, principalmente de Medio
Oriente, aunque también de otras regiones, como Corea del Sur, que tuvo
un brote en el 2015. Algunos científicos han planteado que su transmisión
ocurre a través de los dromedarios. Se estima que ha habido 2 500 casos
que provocaron 850 muertes con una tasa de letalidad del 34%.
c. SARS-CoV-2/Covid 19 (2019 – actualidad): en diciembre del 2019, en

la provincia de Hubei en China, concretamente en la ciudad de Wuhan, se
reportan una serie de casos de neumonías atípicas severas, aparentemente
de origen viral. A pesar de las sanciones gubernamentales por la fuga de
información, rápidamente se difunde la noticia de que el mundo está al
frente de una pandemia de proporciones incalculables. En cuestión de
semanas, la enfermedad se propaga a todo el mundo y se manifiesta con
particular dureza en Estados Unidos, Brasil, India, México, Italia, España
y el Reino Unido. A unque su tasa de letalidad es de un 3 -5%, la alta
contagiosidad de la enfermedad hace que rápidamente los sistemas de
salud se vean sobr esaturados y colapsen, y obligan a medidas extremas
para atender el enorme número de víctimas. Durante el primer año de
pandemia, se reportaron casi 1 50 millones de casos confirmados que
dejaron más de 3 millones de muertes a nivel mundial . Las consecuencias
a largo plazo en los sobrevivientes, aún no se pueden predecir.
La Tabla 5-3 resume las principales pandemias de la historia y las muertes que han
provocado.
Tabla 5-3 Las grandes pandemias de la historia

Pandemia Agente causal Años Muertes Letalidad
541 – 750
Peste
Yersinia pestis 1300 – 1400 200 millones 60%
bubónica
1855
165 – 180
Viruela Variola virus 735 – 737 56 millones 30%
1520
Virus Influenza A 1889, 1918, 1957,
Influenza 50 millones 2,5%
H1N1, H3N2 1968, 2003, 2009
SIDA HIV 1981 – actual 40 millones 42%
10%
SARS 2002
34%
MERS Coronavirus 2012 3 millones
COVID19 2020
5%
78
CLASIFICACIÓN DE LAS VACUNAS
Las vacunas pueden clasificarse desde el punto de vista microbiológico en vacunas vivas
o en vacunas inactivadas. Esta clasificación es importan te pues cada uno de estos grupos
tiene características y riesgos diferentes. La Tabla 5-4 señala las características más
importantes de cada uno de ellos.
Tabla 5-4 Clasificación de las vacunas
Característica Vivas Inactivadas

Antígeno Microorganismo vivos con Polisacáridos solos o unidos a
virulencia disminuida una proteína (conjugados)
Comportamiento en el Deben replicarse para No necesita replicarse para
organismo producir inmunidad producir inmunidad
Tipo de respuesta Idéntica a la infección Polisacáridos estimulan células
inmune natural, tanto humoral B y las proteínas conjugadas
como celular tanto células B como T
Estabilidad Muy sensibles a la luz y al Más estables
calor
Dosis requeridas Usualmente una sola dosis Usualmente se requieren varias
es suficiente excepto dosis
cuando se dan por vía oral
Contraindicaciones Embarazo, compromiso Alergia a alguno de los
severo inmunológico, componentes de la vacuna
recién nacidos con bajo
peso al nacer
Ejemplos bacterianos BCG Pertusis acelular o no
Tifoidea parenteral
Tifoidea oral
Cólera parenteral
Cólera oral Difteria
Tétanos
Meningococo
Neumococo (23 o 7-10-13)
Haemophillus B
Ejemplos virales Polio oral (Sabin) Polio parenteral (Salk)
Influenza intranasal Influenza parenteral
Sarampión Hepatitis A o B
Rubeola Rabia
Parotiditis Encefalitis japonesa
Varicela - Zóster Papiloma humano
Fiebre amarilla
79
FASES EN LA INVESTIGACIÓN DE VACUNAS
Las fases de la investigación de vacunas se clasifican de manera diferente a las de

medicamentos pues solamente se consideran 3 fases en lugar de 4. La Tabla 5-5 resume
las características más importantes de cada una de ellas.
Tabla 5-5 Fases de la investigación de vacunas
Fase I Fase II Fase III
Primera aplicación de la Evaluación de la eficacia de Evaluación de la eficacia

vacuna en humanos. la vacuna para inducir de la vacuna para
―Seguridad y dosis‖ respuesta inmunológica y prevenir enfermedad.
elevación de anticuerpos. ―Eficacia clínica para
―Inmunogenicidad‖ prevención‖
Menos de 100 voluntarios 200 a 500 voluntarios Decenas de miles de

voluntarios. Grandes
poblaciones en estudios
multicéntricos
En términos generales, los estudios Fase I de medicamentos y los e studios Fases I y II de

vacunas se consideran como investigación biomédica sin beneficios terapéuticos. Sin
embargo, existen excepciones a esta regla , como los estudios Fase I en pacientes con
cáncer, y los estudios Fase II con vacunas para el SIDA en pacientes HIV positivos. En
ambos casos, los sujetos participantes son pacientes y no voluntarios sanos , y pueden
beneficiarse de su participación en el estudio.
ESTUDIOS DE DESAFÍO O DE EXPOSICIÓN

En los ensayos clínicos de vacunas de F ase III, los voluntarios reciben la vacuna o el
placebo y se les evalúa por un período de varios meses, para ver si desarrollan la
enfermedad, cuando se exponen de manera natural al patógeno. El período de
observación va a depender de la prevalencia de la enfermedad y d e la contagiosidad del
patógeno; pero, usualmente, se requiere del estudio de miles de participantes por períodos
de meses o años.
La pandemia del coronavirus SARS -CoV-2 planteó un nuevo reto para desarrollar
rápidamente una vacuna utilizando un modelo experimental que permitiera probar de una
manera más rápida la eficacia de la vacuna. Este modelo se conoce como Estudios de
80
Exposición o Desafío, en el cual los voluntarios que ya han recibido la vacuna son
expuestos deliberadamente al patógeno en estudio, para evaluar la eficacia del producto.
Este tipo de estudio ha sido utilizado en el pasado con influenza, malaria, fiebre tifoidea,
fiebre amarilla, hepatitis, dengue y cólera. Su justificación desde el punto de vista ético es
muy cuestionable pues los participantes est án siendo expuestos a un riesgo
desproporcionado para el beneficio que reciben. En el caso del coro navirus, el riesgo es
aún mayor pues se trata de una enfermedad nu eva, cuyas consecuencias a largo plazo no
se conocen.
EFICACIA DE LAS VACUNAS
La eficacia de una vacuna e s el grado de protección que confiere contra una infección
determinada y se expresa como el porcentaje de vacunados que desarrollan inmunidad
protectora. La eficacia es variable de acuerdo con la vacuna que se utilice.
Datos del Tufts Center for the Study of Drug Development del año 2014, evidencian que
las vacunas de mayor venta en el mundo son la vacuna para el neumococo, la del
papiloma humano y la de la influenza.
La viruela es la única enfermedad infectocontagiosa que se logró erradicar a nivel
mundial en 1980, gracias al uso generalizado de la vacuna descubierta por Jenner. La
siguiente enfermedad que se espera extinguir es la polio, pues prácti camente está
erradicada del globo terrestre, excepto en algunas zonas endémicas como Afganistán,
África Central, Siria e Irak.
El uso rutinario de vacunas con altas coberturas de vacunación reduce la posibilidad de
infección y de transmisión de la enferme dad en la comunidad, pues la reducción de la
infección hace que los susceptibles (no vacunados) tengan menos probabilidad de
infectarse. Este fenómeno se conoce como ―protección de rebaño, inmunidad de grupo
o inmunidad colectiva ‖ y tiene un impacto importante desde el punto de vista de salud
pública. Alaumentar el número de individuos inmunes, disminuye la probabilidad de
contacto entre un susceptible y un infectado, hasta que llega un momento en el que se
bloquea la transmisión del agente infeccioso. El fenómeno se ve en aquellas
enfermedades que se transmiten de persona a persona y en las cuales los individuos son
capaces de desarrollar inmunidad por haber sufrido la infección o por haber recibido una
vacuna eficaz.
Para darle seguimiento al desarrollo d e una epidemia, se utiliza un índice que se conoce
como el número básico de reproducción (R0). Este es el número de casos secundarios que
produciría un caso primario al introducirse en un grupo de susceptibles. Si es mayor a 1,
hay una epidemia en progreso, si es similar a 1, se estima que la enfermedad es endémica
y si es menor a 1 se considera que la infección está controlada. Se estima que es necesario
que un 60–90% de la población esté inmune a la enfermedad para que ocurra la
inmunidad de rebaño.
La Tabla 5-6 muestra los porcentajes de eficacia de algunas de las vacunas más utilizadas
en la práctica médica actual.
81
Tabla 5-6 Eficacia de algunas de las vacunas más utilizadas
Vacuna Eficacia
BCG 60–80%
Difteria 97%
Tétanos 97–100%
Tosferina 92%
Sarampión 97%
Polio 94–100%
Virus del papiloma humano 100%
Fiebre amarilla 95%
Tifoidea 55%
Hepatitis A 98%
Hepatitis B 95%
Herpes Zoster 70%
Varicela 75%
Influenza 40–60%
Meningococo 85%
Neumococo 45–70%
EL INCIDENTE CUTTER
La epidemia de polio de 1916 en Estados Unidos tuvo un gran impacto en la historia de
esta enfermedad. Particularmente porque el presidente Franklin Delano Roosevelt la
padeció en 1921 y esto marcó la diferencia. En 1938 Roosevelt creó la Fundación para la
Parálisis Infantil que desarrolló una campaña para que cada ciudadano norteamericano
donara $0,10 y logró recoger $630 000 para combatir la enfermedad . Jonas Salk,
graduado con honores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Nueva York, y que
había dedicado su carrera a la investigación de los virus, fue contratado en 1951 por la
Fundación para desarrollar una vacuna. Experimentó, inicialmente, en monos, logró
desarrollar varios prototipos de vacuna con virus inactivados con formaldehido y aceite
mineral. En una cadena nacional de radio, Salk dio declaraciones que lo posicionaron
como ―el salvador del mundo‖. La animosidad de sus colegas no se hizo esperar y le
acompañó por el resto de su vida. En la primavera de 1953, Salk reali zó una ―ceremonia‖
82
en la que se aplicó a sí mismo su vacuna con aceite mineral, al igual que a su esposa y a
sus 3 hijos. El reporte de un epidemiólogo, Joseph Bell, contratado por la Fundación para
evaluar la vacuna, obligó a Salk a abandonar el uso del a ceite mineral y regresar al
formaldehido a concentraciones menores , utilizando un complejo método para inactivar
al virus. Este procedimiento fue severamente criticado por varios de sus colegas.
Para esa fecha, la Fundación quería iniciar un ensayo clínico con la vacuna para
demostrar su eficacia. Se contrató a varias compañías farmacéuticas para preparar la
vacuna de acuerdo con un protocolo elaborado Salk y que plasmó en un documento de 55
páginas. El estudio se vio en riesgo cuando algunos de los lotes de vacuna revelaron la
presencia de virus vivos de polio. Sin embargo, tras intensos debates, el proyecto se inició
para vacunar 420 000 niños en un estudio comparativo con placebo. El 13 de abril de
1955 el New York Times anunció con bombos y platillos el éxito de la vacuna Salk: ¡sí
funciona! La presión mediática , de la Fundación y de los consumidores hicieron que el
Comité de Control de Biológicos, ente gubernamental encargado de autorizar el us o de la
vacuna, tramitara su autorización de manera acelerada. Lamentablemente, el hallazgo de
virus vivos en 3 de los 6 lotes producidos por Laboratorios Cutter, una de las 4 compañías
farmacéuticas que fabricaban la vacuna no fue suficiente para detener su
comercialización. La tragedia no se hizo esperar: 200 000 personas fueron infectadas con
virus vivos, 70 000 se enfermaron, 200 quedaron con parálisis permanente y 10 murieron.
Este desafortunado evento tuvo efectos a largo plazo : hizo q ue la mayoría de las
compañías farmacéuticas no incluyan vacunas dentro de sus portafolios y ha servido de
combustible para los movimientos antivacunas del siglo XXI.
LOS MOVIMIENTOS ANTIVACUNAS

La percepción de que las vacunas no son eficaces y que no son seguras , se remontan a
finales del siglo XIX, cuando grupos de ciudadanos de la ciudad de Leicester, se
levantaron contra el gobierno británico, que había establecido la aplicación obligatoria de
la vacuna contra la viruela descubierta por Jenner. El fenómeno llevó a la creación de la
Liga Antivacunas de Leicester . A partir de entonces, diversos grupos han promovido
movimientosde oposición al uso de vacunas a nivel mundial. El tema se ha teñido con un
componente político, promulgado por los enemigos de las compañías farmacéuticas que
proclaman que el desarrollo de nuevas vacunas es un tema puramente comercial y que no
tiene un asidero científico.
Es definitivo que el uso de vacunas, fármacos o cualquier otro producto en seres

humanos, no se encuentr a exento de riesgo. Todo en esta vida tiene un riesgo. ¡ Vivir es
un riesgo! De manera que el uso de vacunas puede acarrearlos . La aplicación de una
vacuna puede tener efectos adversos locales como dolor e inflamación en el sitio de la
inyección, fiebre y otros síntomas sistémicos. Se han reportado casos esporádicos de
síndrome de Guillain Barré posteriores al uso de algunas vacunas . Igualmente , se han
reportado casos de esclerosis múltiple en adolescentes femeninas, posterior a vacuna
contra el virus de la hepatitis B, etc. Sin embargo, en este último caso, cuando el
Gobierno francés suspendió la vacunación contra h epatitis B, por este motivo, la
83
incidencia de esclerosis múltiple no se modific ó. No así, la incidencia de Hepatitis B que
aumentó al suspender la vacunación.
Un debate que ha tenido un impacto negativo muy importante contra el uso de las
vacunas es la asociación de la vacuna contra el sarampión, paperas y rubeola y de otras
vacunas que contienen timerosal, con el desar rollo de autismo, déficit atencional y
trastornos de lenguaje. El movimiento fue impulsado por un artículo del médico británico
Andrew Wakefield en 1998, en el que asoció la aplicación de la vacuna triple viral
(sarampión, paperas y rubeola) con el desarro llo de autismo. Poco tiempo después se
demostró que el informe era falso, el investigador tuvo que retractarse y perdió su
licencia profesional.
A pesar de que e sta asociación es infundada desde el punto de vista científico, pues
ningún estudio clínico o e pidemiológico bien fundamentado ha logrado demostrarla , el
daño ya estaba hecho y muchas personas quedaron con la idea de que esto era
cierto.“Miente, miente que algo quedará”. Una cuidadosa revisión de la literatura
disponible en el año 2004, por un grupo independiente de expertos, concluyó que dicha
asociación era teórica y que no existía evidencia alguna que la sustentara. Actualmente, el
timerosal ha sido completamente removido o significativamente reducido a trazas, en
vacunas para uso en niños menores de 6 años
La presión de la opinión pública sobre este tema ha generado cambios importantes en
políticas de vacunación a nivel mundial. Por ejemplo, la baja incidencia de polio, aunada
al riesgo que conlleva el uso de la vacuna de polio atenuada oral (Sabin), que pued e
causar polio en una de cada 2, 5 millones de dosis aplicadas, hizo que el CDC (Center for
Disease Control) en Estados Unidos, cambiara su política, y recomendara el uso de la
vacuna inactivada parenteral (Salk), que no conlleva dicho riesgo.
Otro tema de discusión ha sido el riesgo de ―lotes calientes‖, que podrían estar
contaminados o inadecuadamente inactivados. Esta es una posibilidad real, aunque muy
poco probable, dado los estrictos controles a que son sometidas las vacunas antes de ser
distribuidas para su uso clínico. Cada lote de vacunas debe pasar pruebas de esterilidad y
pureza antes de ser autorizado para su uso en humanos.
Finalmente está el tema de la eficacia. ¿Para qué aplicarme la vacuna contra la influenza
si, a pesar de ella, siempre voy a contraer la gripe? Este es un tema de expectativas: la
vacuna trivalente contra la influenza está diseñada para prevenir morbilidad y
mortalidad relacionadas con la infección por virus influenza. En adultos jóvenes, la
vacuna previene los síntomas de influenza entre un 70% y un 90% de los casos , en
contraste con adultos frágiles de la tercera edad, en que esta protección es de apenas un
30% al 50%. Sin embargo, en ambos grupos, la eficacia para prevenir muerte por la
infección por influenza es de un 50% y de un 80% para prevenir que la infección
evolucione a una infección de vías respiratorias inferiores. A esto hay qu e sumarle que
una cantidad importante de los virus causantes de la gripe, no son el virus influenza, en
cuyo caso, la vacuna no tendría ningún efecto protector.
84
FUTURO DE LAS VACUNAS
El desarrollo de nuevas vacunas utilizando la técnica de Inmunización basada en ADN
o ARN men sajero, ofrece un enorme potencial de progreso científico para los próximos
años. Además de las ventajas de construcción, purificación y estabilidad, esta tecnología
tiene las ventajas sobre la vac unación convencional de dar una expresión prolongada de
los antígenos, permitiendo el uso de dosis única y la posibilidad de combinar vacunas.
Otro campo altamente promisorio es el desarrollo de vacunas anticáncer, las cuales se
dividen en dos categorías:
1. Vacunas que usan células tumorales como antígenos específicos, diseñados para
generar respuesta inmune contra productos genéticos específicos.
2. Vacunas diseñadas con una base molecular para la prevención y tratamiento del
cáncer, las cuales se encuentran en los albores de su desarrollo.
1. Hoff, B.; Smith, C. 2000. M apping Epidemics: A Historical Atlas of Disease.
New York, London: Franklin Watts.
2. Ledermann, W. 2003. Los infortunios de Waldemar Haffkine. Rev. Chil. Infect.

Edición Aniversario. 93-95
3. Moore, P. 2007. The Little Book of Pandemics. New York: HarperCollins Books.
4. Offit, Paul. 2005. The Cutter Incident 1.st Edition. London: Yale University Press.
5. Savio, Eduardo et al. 2015. Manual Práctico de Vacunaciones en los adultos 2.ª
Edición. Asociación Panamericana de Infectología.
6. Waldman, S.; Terzic, A. 2009. Pharmacology and Therapeutics. Philadelphia:

Saunders Elsevier.
85
86
CAPÍTULO 6
EL DESARROLLO DE DISPOSITIVOS MÉDICOS
INTRODUCCIÓN
Un dispositivo médico es un instrumento, un aparato, un implante, un reactivo o un
artículo que se utiliza para el diagnóstico, la prevención o el tratamiento de enfermedades
u otras condiciones médicas. A diferencia de los productos farmacéuticos o
medicamentos, cuyos efectos ocurren mediante acciones farmacológicas, inmunológicas
o metabólicas, los dispositivos médicos actúan por medios físicos, mecánicos o térmicos.
La aprobación de la legislación conocida como el Medical Device Amendments en
Estados Un idos, en el año 1976, dio origen a una nueva era en el desarrollo de estos
productos. Reglas bien definidas, una clasificación basada en riesgo y una ruta regulatoria
clara para su aprobación, fueron los elementos claves que elevaron los estándares de
producción de dispositivos y le dieron un gran impulso a su desarrollo.
El vertiginoso desarrollo del conocimiento científico, de la física, las matemáticas y la
ingeniería, durante el siglo XX, contribuyó también de manera muy importante a la
invención de una gran cantidad de dispositivos médicos y quirúrgicos . Se estima que
existen cerca de 1700 clases de dispositivos médicos, que agrupan a unos 50 000
productos diferentes.
DIFERENCIA ENTRE DISPOSITIVOS Y MEDICAMENTOS

Contrario al escenario altamente regulado, que se utiliza para la aprobación de nuevos
fármacos o productos biológicos para el uso en humanos, la aprobación de dispositivos
médico-quirúrgicos tiene regulaciones mucho menos estrictas, varía de país a país y se
basa, fundamentalmente, en el riesgo inherente al dispositivo. Las siguientes son algunas
de las diferencias en el proceso de desarrollo de estos dos productos:
1. Número de participantes: el tamaño de las muestras en las investigaciones de

dispositivos oscila, normalmente, entre 150 y 300 sujetos, una cifra
considerablemente menor si se compara con los 3000 a 5000 sujetos necesarios
para lograr la aprobación de un nuevo medicamento.
87
2. Costo del desarrollo: aunque su desarrollo puede ser muy laborioso y conlleva
una inversión muy elevada, se ha estimado que el costo promedio de desarrollo de
un dispositivo médico complejo puede alcanzar los $360 millones.
3. Tiempo de desarrollo: usualmente su desarrollo y aprobación se logra en un

plazo mucho menor a los 15 años que se necesitan para desarrollar un nuevo
medicamento.
4. Pericia del operador: la pericia y la habilidad del investigador que va a utilizar el

producto, juegan un papel muy importante en el caso de los dispositivos . Cuando
se evalúa los resultados, se está valorando no solo el dispositivo sino, también, las
habilidades del operador.
5. Complejidad y pruebas a dicionales: los dispositivos médicos son un grupo de

productos mucho más heterogéneo que los medicamentos , en términos de diseño,
uso y propósito . Hay una serie de pruebas que son fundamentales y que agregan
complejidad a su proceso de desarrollo, como son los estudios de toxicidad,
estabilidad, biocompatibilidad, empaque y durabilidad.
6. Vida útil : su vida útil es mucho menor, pues debido a la velocidad del avance
tecnológico, a menudo, se vuelven obsoletos en unos pocos años.
7. Compañías que los desarrollan : otra característica importante de los

desarrolladores de dispositivos es que son compañías relativamente pequeñas,
comparadas con los gigan tes farmacéuticos. Muchas de ellas tienen en su
portafolio únicamente uno o dos productos en proceso de desarrollo.
8. Patentes: la gran mayoría de los descubrimientos que dan origen al desarrollo de

dispositivos no son patentados. La razón es porque muchos de ellos no son
patentables o porque se considera que una patente temprana va a acortar el
período de protección de patente del dispositivo, así que se prefiere aplicar a la
patente cuando ya el prototipo se ha desarrollado. Los medicamentos , en cambio,
se patentan desde su descubrimiento, lo cual acorta su período de protección.
88
La Tabla 6-1 ilustra las diferencias más importantes entre el desarrollo de dispositivos
médicos y medicamentos.
Tabla 6-1 Diferencias en el desarrollo de medicamentos y dispositivos
CARACTERÍSTICA DISPOSITIVOS MEDICAMENTOS
Requerimientos Menos estrictos Muy estrictos

regulatorios
Número de participantes en 150-300 3000 – 5000

los estudios clínicos
Costo por el desarrollo de $360 millones $2500 millones

un nuevo producto
Vida útil del producto Menor Mayor
Diseño de los estudios Estudios clínicos no Ensayos clínicos

controlados, no ciegos controlados doble ciego
de distribución aleatoria
Tamaño de las empresas Compañías relativamente Gigantes farmacéuticos

que los desarrollan pequeñas
Influencia del investigador Mucha Muy poca

en los resultados del
estudio
FASES EN EL DESARROLLO DE UN DISPOSITIVO MÉDICO

El proceso de desarrollo de un dispositivo médico pasa por diferentes fases de desarrollo ,
las cuales incluyen:
1. Investigación básica: el invento de un dispositivo médico generalmente tiene su
origen en las investigaciones básicas realizadas por físicos, biólogos,
matemáticos, quienes tratan de comprender los fenómenos físicos y su
interacción con la fisiología humana.
2. Ciencia a plicada: como resultado de la investigación básica, algún científico

desarrolla un prototipo de dispositivo, que se considera tiene una aplicación
médica. Este prototipo es el primer paso en el desarrollo de un dispositivo.
89
3. Ingeniería: a partir del prototipo, equipos de ingenieros desarrollan un producto
que funcione de manera adecuada para cumplir con las necesidades clínicas para
las que va a utilizarse.
4. Pruebas en animales : una vez que el producto es operacional, se reali zan los
estudios en animales de laboratorio, con el fin de establecer su confiabilid ad y
eficiencia. Estos estudios también permiten a los investigadores clínicos
desarrollar las destrezas necesarias para el uso del dispositivo en seres humanos.
5. Estudios clínicos piloto: los estudios en seres humanos tienen como finalidad
evaluar la seguridad, eficacia y aceptabilidad del producto, tanto por el paciente
como por el profesional que lo va a utilizar. Por analogía, estos estudios se
consideran como eq uivalentes a los estudios Fase II de medi camentos y ,
generalmente, se desarrollan en un único centro. Son estudios cuidadosamente
diseñados y con una estricta vigilancia de los participantes.
6. Estudios Clínicos Multicéntricos: también diseñados para probar eficacia y

seguridad del dispositivo, son el eq uivalente de los estudios Fase II I de
medicamentos. Tienen la dificultad de la variabilidad en las destrezas de los
operadores y de las diferencias en infraestructura de los centros participantes.
Durante la fase de estudios clínicos, es frecuente que los dispositivos sean modificados,
incorporando aquellos cambios que puedan mejorar su desempeño . Este proceso es un
continuo que se mantiene a lo largo de la vida útil del producto. Estas modificaciones son
producto de las observaciones de los médicos que utilizan el dispositivo y de los
pacientes en los cuales se aplica y requieren de la participación de ingenieros y otros
profesionales que estuvieron involucrados en su diseño y manufactura.
TIPOS DE DISPOSITIVOS MÉDICOS

Los dispositivos médicos pueden ser para uso diagnóstico o terapéutico; algunos de ellos
nunca están en contacto directo con el paciente; otros, en cambio, se implantan de manera
permanente dentro de su cuerpo. La Tabla 6-2 muestra los tipos más frecuentes de
dispositivos de uso médico quirúrgico.
90
Tabla 6-2 Tipos de dispositivos médicos
1. Dispositivos internos: son aquellos que se introducen o penetran en el cuerpo y

se dividen, de acuerdo con el tiempo que se utilicen en:
a. Temporales (menos de un mes): agujas, catéteres endovenosos, catéteres

arteriales, tubos de drenaje pleural
b. Permanentes (más de un mes): válvulas cardiacas, marcapasos, prótesis

ortopédicas, clips quirúrgicos, prótesis mamarias, etc.
2. Dispositivos externos con contacto: no se introducen en el cuerpo, pero están

en contacto con la piel o las membranas mucosas. Se dividen en:
a. Cutáneos: vendajes, curitas, materiales para yesos e inmovilizaciones,

cintas adhesivas, etc.
b. Mucosos: sondas uretrales, tubos endotraqueales, sondas nasogástricas,

etc.
3. Dispositivos conductores: se utilizan para suministrar medicamentos u otras

sustancias que entran al cuerpo, como es el caso de los oxigenadores, equipos
de hemodiálisis, jeringas, bombas de infusión, equipos para transfusiones
sanguíneas, etc.
4. Dispositivos externos sin contacto: mesas de cirugía, camillas, monitores de

EKG, equipos para t oma de presión arterial, reactivos para pruebas de
laboratorio, etc.
5. Dispositivos combinados: son dispositivos que traen incorporado un

medicamento, como el caso de los vendajes impregnados de antibióticos, o los
catéteres impregnados de heparina, etc.
CLASIFICACIÓN DE LOS DISPOSITIVOS MÉDICOS

Para efectos regulatorios, l os dispositivos médico-quirúrgicos se dividen en 3 clases, co n
base a su complejidad y en el riesgo que representan para el usuario. Estas clases son las
siguientes:
1. Clase I: son dispositivos de baja complejidad, que no se utilizan para dar soporte
vital a los pacientes y que acarrean un bajo riesgo para quien los utiliza. Estos
dispositivos están sujetos a controles generales, que incluyen reglas sobre
91
buenas prácticas de manufactura, pureza, etiquetado, mantenimiento de reportes y
procedimientos para su retiro del mercado en caso necesario. N o requieren de
estudios clínicos para demostrar su buen desempeño, su seguridad y su eficacia.
Algunos ejemplos de esta clase de dispositivos incluyen productos como los
guantes quirúrgicos, los bajalenguas, vendas elásticas, instrumentos quirúrgicos
de uso manual, tubos nasofaríngeos, etc. Un 29% de los dispositivos médicos
caen en esta categoría.
2. Clase II: estos son dispositivos de mediana complejidad y se asocian a un riesgo

intermedio para el usuario. Para su aprobación, se requiere, además de los
controles generales que se aplican a la Clase I, una serie de estándares de
desempeño que ofrezcan una garantía razonable de su seguridad y eficacia.
Ejemplos de dispositivos Clase II son las jeringas hipod érmicas, laringoscopios
flexibles, taladros quirúrgicos, artroscopios, gastroscopios, colonoscopios,
broncoscopios, equipos para EKG, etc. Un 63% de los dispositivos médicos se
clasifican como Clase II.
3. Clase III : se incluye en est a categoría los dispositivos que se utilizan para dar
soporte vital, o cuyo uso es de importancia sustancial para prevenir el deterioro
de la salud o que tienen riesgo potencial de producir lesión o enfermedad en el
paciente al que se le apliquen . Son de alta complejidad y conllevan un riesgo
importante para los pacientes a los que se les aplican. Además de los controles
generales y las pruebas y estándares de desempeño, estos equipos requieren de
una aprobación Pre-mercadeo por las agencias regulatorias de salud. En
Estados Unidos, los dispositivos de C lase III requieren de una evaluación
cuidadosa y la FDA utiliza una solicitud y un procedimiento de aprobación,
similar a la que se usa para los nuevo s medicamentos. Esta solicitud se conoce
como IDE (Investigational Device Exemption) y, por lo general, es un
documento de unas 150 páginas en que se describen los aspectos relevantes del
dispositivo y el plan de desarrollo. Una vez que la FDA aprueba la solicitud, se
pueden iniciarlos estudios clínicos con el dispositivo. Dentro de esta categoría se
incluyen los e quipos de rayos X , los stents vasculares, las prótesis de válvulas
cardiacas, los marcapasos, los desfibriladores automáticos, las prótesis de cadera,
prótesis de rodilla, etc. Los dispositivos innovadores, sin productos similares
comparables, se incluyen en esta categoría hasta que la agencia reguladora los
recalifique.
92
La Tabla 6 -3 resume las diferentes clases de dispositivos, según su complejidad y las
características más importantes de cada una de ellas.
Tabla 6-3 Clases de dispositivos médicos
Características Clase I Clase II Clase III
Complejidad Baja Mediana Alta
Riesgo al Mínimo riesgo de Algún riesgo de Riesgo importante de

usuario lesión o enfermedad causar lesión o causar lesión o
enfermedad enfermedad
Uso para No se usan para No se usan para Se usan para soporte

soporte vital soporte vital soporte vital vital
Requisitos de Controles generales Controles generales Controles generales

aprobación
Estándares de Estándares de
desempeño desempeño
Seguridad y eficacia Seguridad y eficacia

razonables razonables
Aprobación pre-
mercadeo
Porcentaje de
29% 63% 8%
los dispositivos
Guantes quirúrgicos Jeringas Equipos de

Ejemplos
hipodérmicas radioterapia
Bajalenguas
Laringoscopios Prótesis de válvula
Instrumentos
cardiaca
quirúrgicos Artroscopios
manuales Stents coronarios
Taladros quirúrgicos
Tubos nasofaríngeos Prótesis ortopédicas
Equipos de EKG
Marcapasos
Desfibriladores
automáticos
93
DISEÑO DE LOS ESTUDIOS CLÍNICOS CON DISPOSITIVOS
El diseño y la conducción de los estudios clínicos con dispositivos médicos, de be incluir

en el equipo clínico a aquellos profesionales de la salud que van a utilizar el producto. La
mayoría de estos estudios se inician con un producto que no es el producto final y al que
se van a incorporar las mejoras que surgen de las observaciones durante los estudios
clínicos.
Los investigadores deben rec ibir un entrenamiento especial sobre el uso del dispositivo y
sus riesgos, antes de realizar los estudios. Cada investigador debe recibir instrucciones
claras por escrito sobre los detalles de la aplicación del producto.
Una gran cantidad de los estudios de dispositivos no pueden utilizar un diseño controlado
de distribución aleatoria y doble ciego, dadas las dificultades que se presentan para
enmascarar el producto a los ojos del investigador. Con frecuencia hay que recur rir a un
evaluador ciego independiente, con el fin de aumentar la rigurosidad científica del
estudio.
Afortunadamente, las reacciones adversas que ocurren con dispositivos médicos son
menos frecuentes que las que ocurren con medicamentos y una vez descrit as son
fácilmente reconocibles durante los estudios.
Un sesgo muy importante en estos estudios es la variabilidad en la pericia y las

habilidades del investigador. Cuando se evalúa un dispositivo, estamos evaluando, al
mismo tiempo, a quien lo coloca o l o utiliza y sus habilidades para hacerlo. Este sesgo se
vuelve más importante cuando se trata de estudios multicéntricos en los que diferentes
investigadores están aplic ando el mismo dispositivo en instituciones diferentes, cuyos
estándares muchas veces no son comparables.
Los estudios de los dispositivos de tipo terapéutico se concentran en documentar la

eficacia y seguridad del producto ; los de los dispositivos diagnósticos , en cambio, están
dirigidos a demostrar su sensibilidad (capacidad del examen para detectar la enfermedad
cuando está presente) y su especificidad (capacidad del examen para excluir la
enfermedad cuando está ausente).
94
1. Gallin, J.; Ognibene, F. 2007. Principles and Practice of Clinical Research. 2.nd
Edition. Elsevier.
2. Indani, A. 2016. Medical Device, scope of Definition an d Classification.

www.researchgate.net
3. Kahan, J. 2000. Medical Device Development. A Regulatory Overview.

Waltham, MA: PAREXEL International Corporation.
4. Medical Devices: Managing the Mismatch. 2010. WHO
5. Spilker, B. 1996. Guide to Clinical Trials. Lippincott – Raven Publishers.
6. The Code of Federal Regulations for Medical Devices. 2017.
95
96
CAPÍTULO 7
EL DESARROLLO DE PROCEDIMIENTOS
QUIRÚRGICOS
INTRODUCCIÓN
La realización de procedimientos quirúrgicos en el ser humano data de los orígenes

mismos de la humanidad. Hay evidencia histórica de trepanaciones craneanas, de la
época de los egipcios. Estas intervenciones fueron motivadas por lesiones traumáticas
que requerían de alguna acción, para evitar la muerte de la víctima. De esta forma, las
intervenciones motivadas por trauma fueron por siglos realizadas por médicos empíricos
y curanderos con el fin de aliviar a las víctimas de lesiones traumáticas.
Tres fueron los elementos que retrasaron el progreso de la cirugía antes del siglo XIX: e l
dolor, la hemorragia y la infección. No fue sino hasta que estas 3 enormes barreras fueron
superadas, con el advenimiento de la anestesia general y los analgésicos, las suturas y las
técnicas asépticas y los antibióticos, que se logró los grandes avanc es de esta disciplina
durante los siglos XX y XXI.
Los procedimientos quirúrgicos tienen una característica que los hacen muy atractivos: su
efecto suele ser inmediato y definitivo. El paciente que sufre de una apendicitis aguda y
que se somete a cirugía o portuna, suele curarse rápidamente y de forma definitiva. No
sucede lo mismo cuando recibe tratamiento médico con antibióticos y analgésicos. La
cura quirúrgica suele ser más espectacular y evidente.
Lamentablemente, la rigurosidad científica utilizada para la incorporación de nuevos

medicamentos, vacunas o dispositivos médicos, no se ha aplicado en el desarrollo e
incorporación de nuevas técnicas quirúrgicas. Ciencia basada en opin iones y experiencias
personales han privado sobre la evidencia cient ífica y muchos de los procedimientos que ,
en algún momento , se consideraron innovadores y beneficiosos, hoy en día, sin pena ni
gloria, forman parte de la historia de la medicina.
97
CLASIFICACIÓN DE LOS PROCEDIMIENTOS QUIRÚRGICOS
En términos generales, los procedimientos quirúrgicos se clasifican en dos categorías que
se describen en la Tabla 7-1.
Tabla 7-1 Clasificación de los procedimientos quirúrgicos
Tipo
Descripción Origen
de procedimiento
Innovaciones radicales Procedimiento nuevo Centros académicos con

que representa un abundantes recursos físicos
cambio radical en la y profesionales
práctica existente (―desarrolladores‖)
Mejoras a Modificación de un Centros clínicos con menor

procedimientos procedimiento ya capacidad física y
existentes existente profesional
(―evaluadores / usuarios‖)
REGULACIONES PARA PROCEDIMIENTOS QUIRÚRGICOS

En contraste con el proceso para el desarrollo y la aprobación de nuevos medicamentos,
vacunas y dispositivos médico-quirúrgicos de alto riesgo, la incorporación de nuevos
procedimientos quirúrgicos carece de un marco regulatorio estricto definido. Muchos de
ellos han sido el producto de la intuición y el ingenio de destacados pioneros de la cirugía
y fueron aceptados e n la práctica clínica, sin haberse demostrado su eficacia y seguridad
de manera científica.
PROCEDIMIENTOS QUE CAMBIARON LA HISTORIA

Muchos de los grandes avances en medicina son el producto del ingenio y destreza de los
pioneros de la cirugía, que se a venturaron a realizar procedimientos quirúrgicos
novedosos, algunos de los cuales cambiaron la historia. La Tabla 7 -2 resume algunos de
los más destacados.
98
Tabla 7-2 Procedimientos quirúrgicos que cambiaron la historia
Fecha Investigador Aporte

1867 John Bobbs Colecistectomía abierta
1888 Charles Mc Burney Apendicectomía
1950 Richard Lawler y James West Primer trasplante de riñón
1953 Michael DeBakey Primer reemplazo aorta abdominal
1953 Michael DeBakey Primera endarterectomía carotídea
1961 Leon Goldman Primera cirugía láser en melanoma
1963 Thomas Starzl Primer trasplante de hígado
1963 James Hardy Primer trasplante de pulmón
1966 Lillhei y Kelly Primer trasplante de páncreas
1967 Christian Barnard Primer trasplante de corazón
1968 René Favaloro Primer baipás coronario con safena
1977 Andreas Grüntzig Primera angioplastia coronaria
1978 Patrick Steptoe y Robert Edwards Primera fertilización in vitro
1981 Kurt Semm Primera apendicectomía laparoscópica
1987 Philippe Mouret Colecistectomía laparoscópica
1998 Earl Owen y Jean-Michel Dubernerd Primer trasplante de mano
2000 Mani Menon Primera cirugía robótica de próstata
2001 Jacques Marescaux Telecirugía laparoscópica
2005 Dubernerd y Devauchelle Primer trasplante de cara
Lamentablemente, no todas las historias de procedimientos tuvieron un final feliz.

Algunos de ellos no pasaron la prueba del tiempo y se desecharon tras demostrar su
ineficacia.
Un triste ejemplo de esta situación fue el caso de las lobotomías prefrontales para el
tratamiento de trastornos psiquiátricos. En el 1936 el neurólogo Antonio Egas Moniz y
el cirujano Almeidas Lima , realizaron una serie de lobotomías frontales en la
Universidad de Lisboa. El procedimiento, que denominaron ―leucotomía‖, consistía en
destruir las conexiones de los lóbulos frontales, mediante la introducción de un
instrumento punzante a través del cráneo. Los investigadores afirmaron tener buenos
resultados y el procedimiento ganó popularidad a nivel mundial . En el año 1949 , Moniz
recibió el Premio Nobel en Medicina por sus trabajos. En Estados Unidos, Walter
99
Freeman, que no era cirujano, se hizo famoso por practicar esta cirugía utilizando un
instrumento sim ilar a un ―picahielo‖ que introducía con un mazo de caucho . Se est ima
que entre 1936 y 1967 se practicaron cerca de 50 000 lobotomías prefrontales en todo el
mundo, la mayoría de ellas, en pacientes que sufrían esquizofrenia, sin que mediara
ninguna evaluación estricta de los resultados, ni evidencia científica sólida de su eficacia
y seguridad.
Estos desafortunados pacientes, víctimas de la medicina basada en opiniones que se
practicaba en esa época , quedaron mutilados para siempre . Con la llegada de los
antipsicóticos en la década de los cincuenta s, y dados los pobres resultados obtenidos,
esta técnica, fue abandonada y pasó a formar parte de una de las páginas más tristes y
grotescas de la historia médica. El procedimiento se abandonó en la década de los
sesentas, Freeman cayó en el desprestigio y, finalmente, perdió su licencia médica.
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100
CAPÍTULO 8
MEDICINA ALTERNATIVA
INTRODUCCIÓN
El término ―medicina alternativa‖ se refiere a una serie de creencias y modalidades
terapéuticas que se utilizan para el tratamiento de enfermedades de diversa índole . Se le
llama así, para diferenciarla de la medicina científica clásica, aunque los británicos
prefieren utilizar el término ―medicina complementaria‖ como una forma de destacar el
potencial simbiótico con la medicina convencional.
La medicina a lternativa se genera en un marco epistemológico co mpletamente diferente
al de la medicina clásica convencional contemporánea. Se basa en las observaciones
empíricas en pacientes individuales, en contraste con la medicina científica que se
fundamenta en evidencia generada por la estricta aplicación del método c ientífico. El
concepto de tratamiento orientado al diagnóstico y la enfermedad , utilizado por la
medicina convencional, se ve sustituido por una orientación holística dirigida a la salud
integral del paciente. La mayoría de las formas de medicina alternativa se anuncian como
―formas naturales de curación‖. Este ha sido el pilar básico de su éxito y ha promovido la
creencia de que estas terapias son inocuas y seguras.
Muchos usuarios de la medicina alternativa recurren a ella por insatisfacción con los
tratamientos convencionales para sus enf ermedades; sin embargo, la mayoría continúa
visitando a sus médicos y recibiendo sus tratami entos convencionales de manera regular.
Las encuestas demuestran que la mayoría de estos pacientes no i nforman a sus médicos
de que están recibiendo estas modalidad es terapéuticas, pues presumen que no avalarían
dicha decisión.
Un porcentaje muy alto de los médicos que practican medicina clásica alopática tiende a
menospreciar o ignorar las modalidades de medicina alternativa. Esto es un grave error,
pues ―negar una realidad no hace que esta desaparezca‖. La medicina alternativa se ha
practicado con éxito durante milenios. No es probable que tanta gente haya estado
equivocada por tanto tiempo. Lamentablemente, la mayoría de sus detractores la rechazan
a priori, sin conocer a fondo sus teorías ni sus bases. Como dijo Pascal: ―Para defender o
combatir una doctrina, primero es necesario conocerla‖. Para beneficio de los pacientes,
todo médico responsable, debería estudiar los alcanc es de las diferentes formas de
medicina alternativa. Solo así podrá formarse una opinión bien fundamentada y extraer de
tal conocimiento lo que sea de utilidad en el tratamiento de sus pacientes. De esa manera,
podrá ejercer responsablemente ―el arte de curar‖.
101
MODALIDADES DE MEDICINA ALTERNATIVA
No existe una clasificación que cuente con aceptación universal pa ra las diversas
modalidades de medicina alternativa. Las modalidades terapéuticas más comunes se
listan en la Tabla 8-1.
Tabla 8-1 Modalidades de medicina alternativa
1. Plantas medicinales
2. Sistemas alternativos de prácticas médicas: homeopatía,

acupuntura, etc.
3. Cambios en estilo de vida, dieta y nutrición: suplementos

nutricionales, vitaminas, macrobióticas, etc.
4. Control de la mente y el cuerpo: yoga, meditación,

musicoterapia, técnicas de relajación, etc.
5. Curación manual: medicina quiropráctica, digitopuntura,

reflexología, masaje terapia, toque curativo, etc.
6. Tratamientos farmacológicos y biológicos: antioxidantes,

terapia de quelación, ozonoterapia, etc.
7. Aplicaciones bioelectromagnéticas: dispositivos de estimulación

neuromagnética, electroestimulación, etc.
PLANTAS MEDICINALES
Las hierbas medicinales son la forma más antigua de curar. Sus orígenes se remontan a la
China de 4000 a. C. y s on la modalidad más popular de medicina a lternativa. Utiliza
productos ―naturales‖ de una manera similar a los fármacos convencionales. Su uso se ha
popularizado de manera explosiva en la última década, bajo la premisa de que ―por ser
productos naturales no hacen daño‖. Ha contribuido mucho a su popularidad el hecho de
que se pueden adquirir sin n ecesidad de prescripción médica: el paciente los compra sin
tener que acudir a un médico, además, su costo es muy bajo.
102
Tabla 8-2 Características de las “medicinas naturales”
1. Escasa evidencia científica de seguridad y de eficacia
2. Datos que justifican su uso son anecdóticos
3. Falta de consistencia en los procesos de manufactura
4. Vida útil y fecha de expiración desconocidas
5. Percepción popular de que son buenas y seguras por ser naturales
Una variedad de esta modalidad terapéutica es la Medicina Orto Molecular, que se

inicia en los años cincuentas, bajo la premisa de que la nutrición, los minerales, las
vitaminas, los aminoácidos y otros productos son vitales para el tratamient o de las
enfermedades. Uno de los l íderes de esta corriente es el Premio Nobel Linus Pauling ,
quien, en 1968, promulgó la teoría de que las megadosis de vitamina C eran beneficiosas
para la prevención de la gripe común, el cáncer y el envejecimiento. Además de las
vitaminas, los minerales y los suplementos alimentarios gozan de gran popularidad. La
publicación de múltiples trabajos científicos en los últimos 10 años ha desvirtuado de
manera categórica esta teoría, al demostrar que dichos suplementos no so lo no benefician
la salud, sino que, más bien, pueden ser dañinos para el ser humano.
HOMEOPATÍA
Es una doct rina médica que fue creada por Samuel Hahnemann hace más de 200 años ,
en Alemania, basada en el principio de la terapéutica por el semejante. Este principio
enunciado siglos atrás por Hipócrates como ―Similia Similibus Curentur‖, significa que
las enfermedades pueden ser curadas por aquellas sustancias que son capaces de producir
síntomas semejantes en los individuos sanos . En esta disciplina, l os remedios se escogen
de acuerdo con los síntomas que presenta el paciente y no a su diagnóstico. Para destacar
ese concepto, Hahnemann acuñó el término medicina alopática para designar a la
medicina tradicional, que trata las enfermedades con ―opuestos‖. Con gran meticulosidad
y rigurosidad científica, Hahnemann describió la acción de diversas sustancias e n los
organismos sanos, reuniendo para cada sustancia un conjunto de síntomas característicos
a los que denominó una ―patogenesia‖. El conjunto de sus primeras 63 patogenesias dio
origen a su libro ―Materia Médica Homeopática‖. La obra de Hahnemann compren de 21
tratados originales, 25 traducciones y más de 200 folletos sobre homeopatía.
103
Además de curar con similares , la h omeopatía se fundamenta en el principio de las
diluciones seriales o dilución infinite simal. Según e ste, diferentes sustancias adquieren
propiedades terapéuticas mediante la técnica de diluciones y dinamizaciones sucesivas.
La sustancia mineral, vegetal o animal en forma de tintura o polvo se diluye en 99 partes
de agua o alcohol y , luego, se agita varias veces para dinamizarla. Esto da la primera
dilución centesimal. Una parte de esta solución se diluye de nuevo en 99 partes del
solvente, que da la segunda dilución centesimal , y así sucesivamente. Las diluciones más
frecuentes son 6, 30, 200, 1000, 10 000, 50 000 y 100 000 . Cuanto más alta es la dilución
de la sustancia, mayor será su potencia y especificidad terapéutica.
Teóricamente, de acuerdo con lo que se conoce en física como el número de Avogadro,

por encima de la dilución 11 centesimal, no queda en el solvente ningún rastro de la
sustancia disuelta. Las medicinas homeopáticas tienen diluciones muy por encima de esos
niveles.
La explicación que dan los defensores de esta doctrina es que estas altas diluciones
dinamizadas actúan por medio de la estructura físico-dinámica del solvente (agua o
alcohol) y no por medio de la estructura química de la sustancia disuelta. O sea que,
mediante la diluci ón y dinamización, la sustancia modifica la estructura del solvente,
dándole características específicas de acuerdo con la sustancia que se disolvió
originalmente. La dilución infinitesimal, por otra parte, dada la bajísima concentración de
los productos utilizados, ha generado confianza tanto en los usuar ios como en los críticos
de la homeopatía, pues en teoría, el riesgo del uso de los productos es muy bajo.
La homeopatía original descrita por Hahnemann, conocida como ―Unicista‖ y

considerada por muchos como la verdadera homeopatía, sostiene que el paciente debe ser
tratado con un remedio único. Los ―Pluralistas‖ o ―Complejistas‖ usan, en cambio, varios
medicamentos para tratar a sus enfermos. Sostienen los unicis tas, que un conocimiento
exacto del enferm o permite mantener el principio del remedio único como la forma más
pura y tradicional de homeopatía.
104
La Tabla 8-3 muestra las difere ncias más importantes entre la medicina clásica alopática
y la medicina homeopática:
Tabla 8-3 Principales diferencias entre alopatía y homeopatía
Característica Alopatía Homeopatía
Principio terapéutico Tratar con opuestos Tratar con similares
Medicamentos Mismo medicamento puede Medicamento específico para

tratar la misma enfermedad tratar a un paciente no es
en diferentes individuos necesariamente útil para tratar a
otro paciente con la misma
enfermedad
Orientación Organicista: el tratamiento Psicosomática: busca tratar el

del tratamiento va dirigido a un órgano o conjunto de síntomas mentales
enfermedad determinado, y físicos con que cada enfermo
independiente de la expresa su enfermedad
personalidad o características
del enfermo
Criterio para la El medicamento se escoge de El remedio se escoge por su

escogencia del acuerdo con la enfermedad semejanza entre los síntomas
medicamento que se va a tratar que produciría en un individuo
sano, y los síntomas mentales y
físicos que presenta el paciente
Dosis del principio Cuantificable y relacionable Infinitesimal y no detectable

activo con su efecto terapéutico
Tanto el principio de cura con similares como el de la dilución infinitesimal, son temas
altamente controversiales y no existe, a la fecha, una explicación científica para su
mecanismo de acción. Esta idea ha sido irritante y perturbadora para muchos científicos
al no encontrar una explicación teórica adecuada para el fenómeno. Luchador infatigable,
Hahnemann tuvo que enfrentar durante su vida, las críticas, burlas, calumnias y
persecuciones de sus colegas. A pesar de ello, como señalan sus seguidores, su teoría ha
superado la prueba del tiempo y continúa practicándose sin modificaciones dos siglos
más tarde.
105
ACUPUNTURA
Utilizada por siglos en la medicina tradicional c hina, la acupuntura es una modalidad
terapéutica que utiliza estimulaciones en sitios anatómicos específicos para facilitar el
movimiento de energía a través del cuerpo . La teoría se basa en la creencia de que la
energía (―qi‖) fluye en el cuerpo a través de diferentes canales llamados meridianos.
Cuando hay bloqueos o trastornos en el flujo de energía aparecen las enfermedades.
Utilizando agujas finísimas se estimulan sitios específicos del cuerpo y se restablece el
flujo energético con lo cual de saparece la enfermedad . Este efecto se puede magnificar
por medio de estímulos eléctricos, mediante rotación de las agujas o mediante la
combustión de pequeños conos de polvo de Artemisavulgaris en el extremo de las agujas.
Dentro de las diversas modalidad es de acupuntura, las más populares son: la acupuntura
tradicional china, la acupuntura de cinco elementos y la acupuntura a uricular. Otra
modalidad terapéutica relacionada es la digitopuntura, en la cual la presión digital
sustituye el uso de las agujas.
No existe, a la fecha , una explicación científica adecuada para su mecanismo de acción.
Se ha postulado que la liberación de opioides endógenos y otros neuropéptidos
contribuye a sus efectos. Un panel de consenso del Instituto Nacional de Salud (NIH) de
Estados Unidos , en 1997 , determinó que había clara evidencia de su eficacia para el
tratamiento del vómito postoperatorio, del vómito inducido por quimioterapia, del dolor
postoperatorio en odontología y de la hiperémesis gravídica. Aunque menos convincente ,
existe también evidencia de su eficacia en cefaleas, fibromialgia y osteoartritis. Otras
indicaciones frecuentes como el asma y la adicción al cigarrillo no cuentan con un
soporte científico adecuado.
INTERVENCIONES MENTE-CUERPO
Estas modalidades se basan en la premisa de que existe una relación entre el estrés
psicológico y la salud física. La teoría, que se originó a principios del siglo XX, afirma
que el estrés sostenido puede convertirse en un factor dañino para el organismo y
provocar enfermedades. Asume, además, que el mecanismo mediante el cual el estrés
provoca las enfermedades es a través de cambios neurohormonales caracterizados por el
aumento en los niveles de factor liberador de corticotropina, cortisol y catecolaminas.
Estos cambios hormonales provocan cambios en las funciones corporales con aumento en
el tono muscular, la presión arterial, la frecuencia respiratoria el consumo de oxígeno y la
disminución de la respues ta inmune. Las intervenciones mente -cuerpo buscan promover
la relajación para evitar que los cambios hormonales ocurran y , así, prevenir sus
consecuencias deletéreas para el organismo.
Dentro de las formas más populares de esta modalidad se encuentran la hipnosis, la
meditación, la oración, la aromaterapia, la musicoterapia y el biofeedback. Cada día
aparece más evidencia científica de los efectos beneficiosos de la meditación, un campo
que deberá ser explorado más profundamente en el futuro próximo.
106
MEDICINA QUIROPRÁCTICA
Fundada en 1895 por Daniel David Palmer en Estados Unidos, este método utiliza la
manipulación de la columna vertebral o la aplicación de masajes para el alivio de algunos
padecimientos. La teoría se basa en el principio de que la médula espinal y el sistema
nervioso central, son el centro del bienestar del individuo e influyen en todos los otros
sistemas.
Los desalineamientos vertebrales a los que llaman ―subluxaciones‖ son la causa de los
padecimientos y al corregirlos mediante las manipulaciones, el cuerpo es capaz de curar
el padecimiento mediante sus mecanismos naturales de curación. En el momento en que
la maniobra aplicada corrige el desalineamiento, el paciente escucha un crujido como
evidencia de que el defecto fue corregido.
La mayoría de los pacientes a los que se aplica esta modalidad terapéutica sufre de
trastornos musculoesqueléticos, principalmente dolor lumbar, dolor cervical y dolor en
las extremidades , aunque también se ha indicado para ciertos padecimientos sistémicos
como hipertensión arterial, asma, dolor pélvico y fibromialgia. Una variación menos
agresiva de esta modalidad es la masaje-terapia, la cual se ha recomendado en casos de
fibromialgia, cefaleas y ansiedad.
TERAPIAS DE ENERGÍA
Esta modalidad terapéutica parte del principio de que el cuerpo humano se encuentra
rodeado de un campo energético. La pérdida del balance de este campo energético es la
causa de las enfermedades y, por lo tanto, el restablecimiento de dicho balance promueve
la curación. La transferencia energética no requiere del contacto físico.
En algunas variaciones de esta terapia como el ―toque terapéutico‖, desarrollado por la

enfermera Dolores Krieger , el terapeuta entra en un estado de meditación y con sus
manos a unos pocos centímetros sobre el paciente recorre su cuerpo de la cabeza a los
pies, para eliminarlos bloqueos existentes. De esta forma el paciente recibe el beneficio
de la transmisión de energía. Las formas más antiguas de las terapias de energía se
remontan a la medicina tradicional china (qigong) y a la medicina india (yoga).
107
USUARIOS DE LA MEDICINA ALTERNATIVA
La popularidad de la medicina a lternativa varía mucho de un país a otro y de una cultura
a otra. Estudios recientes han puesto en evidencia que más del 50% de la población adulta
de Estados Unidos utiliza alguna modalidad de medicina alternativa , y que un 75% la ha
utilizado en el transcurso de su vida. Resultados muy similares se han encontrado en los
países europeos. Los usuarios más frecuentes son pacientes de niveles educativos y
socioeconómicos altos y portadores de enfermedades crónicas estables, como la
fibromialgia, el cáncer, la enfermedad inflamatoria intestinal y el síndrome de
inmunodeficiencia adquirida. Una característica frecuente en la mayoría de los
profesionales que la practican es que son optimistas y dedican mucho más tiempo a
conversar con sus pacientes que los médicos convencionales. Muchos de ellos combinan
diferentes modalidades terapéuticas y califican su aborde del paciente como ―holístico‖.
EVIDENCIA CIENTÍFICA EN MEDICINA ALTERNATIVA

Una de las críticas más frecuentes a la medicina alternativa es la falta de explicación para
sus mecanismos de acción y la falta de evidencia científica que demuestren su seguridad
y eficacia. En los últimos años se ha v isto una tendencia al cambio y se estima que el
número de estudios clínicos aleatorios en medicina alternativa se duplica cada cinco años;
sin embargo, la calidad de la mayoría de estos estudios es pobre y sus resultados han sido
seriamente cuestionados. Los problemas más frecuentes relaciona dos con las
investigaciones en medicina alternativa incluyen los siguientes:
1. Deficiencias en el diseño de los estudios: dada la naturaleza de estos
tratamientos, no es posible utilizar un diseño comparativo. Por ejemplo, en los
estudios de acupuntura y en los de i nteracción mente-cuerpo, el uso de placebo es
prácticamente imposible pues no se puede enmascarar el tratamiento. En muchos
casos, el tamaño insuficiente de la muestra debilita la validez del estudio.
2. Falta de estandarización en los tratamientos: los extractos de plantas no se

preparan con métodos bien estandarizados, de manera que los productos que se
considera son iguales, tienen grandes variaciones entre sí, pues se utilizan
diferentes especies de la m isma planta o diferentes partes de una planta en la
preparación del extracto. Esto hace que los estudios con un mismo producto no
sean comparables. Algo simi lar sucede con los estudios de a cupuntura, pues la
selección de los puntos para la aplicación de l as agujas difiere entre los terapeutas
de diferentes partes del mundo.
3. Sesgo de p ublicación: las revisiones críticas de la literatura médica han

demostrado que los estudios de medicina alternativa reportan de manera casi
universal, resultados positivos para la terapia estudiada. Este hallazgo hace pensar
que los estudios negativos no se están publicando y deteriora la credibilidad de las
publicaciones disponibles.
108
4. Limitaciones financieras para la investigación: a diferencia de los productos
farmacéuticos convencionales, muchas de las modalidades de medicina alternativa
no cuentan con las fuentes suficientes de financiamiento para sus investigaciones.
La falta de incentivo económico limita los recursos disponibles para la
investigación. Tampoco se cuenta con fondos gubernamentales. Tal es el caso de
la terapia con ora ción, masajeterapia y au n la misma acupuntura. Sin embargo ,
algunos grupos de investigadores han empezado , en los últimos años , a realizar
estudios con ―hierbas medicinales‖ para documentar sus bondades y riesgos a
pesar de que la legislación existente y la falta de protección de patentes limitan
estas iniciativas.
En la última década, miles de estudios clínicos se han realizado para tratar de probar la
eficacia y la seguridad de estas modalidades terapéuticas. A la fecha, ninguna de ellas lo
ha probado de manera convincente cuando se aplica la misma rigurosidad científica que
se utiliza para la medicina clásica. La Tabla 8-4 resume algunas de las indicaciones
terapéuticas que sí cuentan con evidencia científica:
Tabla 8-4 Algunas aplicaciones de medicina alternativa

que cuentan con evidencia científica de eficacia
Modalidad terapéutica Indicaciones
Homeopatía Asma
Diarrea infantil
Acupuntura Náuseas y vómito por quimioterapia

Hiperémesis gravídica
Medicina quiropráctica Lumbalgia aguda
Hierbas medicinales Artrosis (glucosamina)

Depresión (Saint John’s wort)
109
REGULACIONES Y CONTROLES
El ―Dietary Supplement Health and Education Act‖ (DSHEA) aprobado en 1994,
estableció las regulaciones para los ―suplementos dietéticos‖ en Estados Unidos. Dentro
de esa categoría se incluyeron las hierbas medicinales, los aminoácidos, las vitaminas y
otros suplementos dietéticos, los cu ales quedaron exentos de cumplimiento con las
regulaciones y controles que se aplican a otros productos farmacéuticos.
La ley dejó establecido que pueden comercializarse sin haber sido sometidos a pruebas de
eficacia o seguridad, asumiendo que son seguros , a menos que la FDA demuestre lo
contrario. De hecho, los datos que respaldan el uso de muchos de ellos son anecdóticos y
no hay estudios científicos que comprueben su eficacia. Las dosis óptimas en la mayoría
de ellos no han sido establecidas , ni tampoco se cuenta con estudios de seguridad que
garanticen su inocuidad. Un problema adicional es la falta de consistencia en los procesos
de manufactura. Diferentes lotes de un mismo producto, provenientes del mismo
fabricante, a menudo difieren entre sí en la concentración de los principios activos.
Algunos de ellos sufren de oxidación rápida a temperatura ambiente y su vida útil y fecha
de expiración son desconocidas.
Hay pocos antecedentes de que, por razones de seguridad, se haya tenido que retirar del
mercado un suplemento dietético. Uno de los casos más conocidos fue el de productos
que contenían ―Ephedra sinica‖ (Efedrina) cuyo consumo ocasionó la muerte de varios
pacientes en Estados Unidos. Aún después de las denuncias, le tomó a la FDA siete años
de acciones legales para poder retirarlos del mercado.
La legislación vigente establece que estos productos no pueden incluir en su etiqueta que
están indicados para el tratamiento de enfermedades específicas. Únicamente pueden
mencionar sus bondades para mejorar la salud de forma muy general.
RIESGOS DEL USO DE LA MEDICINA ALTERNATIVA

Un riesgo asociado con la mayoría de las formas de medicina alternativa es el hecho de
que los pacientes decidan cambiar una terapia convencional de eficacia y seguridad
probadas, por una alterna que no sea efectiva para su p adecimiento. Son trágicas las
historias de pacientes que deciden abandonar sus programas de hemodiálisis crónica o sus
tratamientos inmunosupresores para el mantenimiento de trasplantes, para cambiarlos por
hierbas medicinales u otras formas de terapia, co n consecuencias catastróficas que
muchas veces les cuesta la vida.
La percepción de que las hierbas medicinales ―como son naturales no pueden hacer
daño‖, y de que son mejores y más seguras que los medicamentos sintéticos, no es
correcta. La falta de estudios y controles de seguridad, los hacen mucho más inseguros
que los productos farmacéuticos clásicos, los cuales son sometidos a rigurosos procesos
para determinar su seguridad y eficacia.
110
La Tabla 8-5 muestra algunos de los efectos adve rsos que se han visto con ciertas hierbas
medicinales:
Tabla 8-5 Toxicidad inherente en algunas hierbas medicinales
Hierba Medicinal Efecto adverso reportado
Ephedra sinica Muerte por sobredosis de efedrina
Ginkgo biloba Hemorragias posoperatorias
Aristolochia Cáncer genitourinario
Extractos de kava Insuficiencia hepática fulminante
Ha habido reportes aislados de lesiones, asociadas con las modalidades en que hay
manipulación física de los pacientes . Por ejemplo, están los casos de infecciones en los
sitios de inserción de las agujas, transmisión de hepatitis y casos esporádicos de
neumotórax y taponamiento cardiaco, asociados con prácticas de acupuntura.
En medicina q uiropráctica, la literatura da cuenta de casos de infartos cerebrales,

fracturas vertebrales, disecciones de las arterias carótidas y parálisis diafragmáticas ,
asociadas con las manipulaciones cervicales. Afortunadamente, las complicaciones
derivadas del uso de estas modalidades terapéuticas son poco frecuentes y , en la mayoría
de los casos, han sido por descuido o negligencia de quien las aplica.
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112
CAPÍTULO 9
IMPORTANCIA DE LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
INTRODUCCIÓN
Cada día se descubren cientos de nuevas moléculas con potencial terapéutico. El
advenimiento de nuevas técnicas de ingeniería genética y de biología molecular han
acelerado este proceso en las últimas décadas . Sin embargo, existe una brecha de años
entre el descubrimiento de un producto en investigación básica hasta su aplicación en la
práctica clínica. Antes de que una nueva molécula se convierta en una innovación
terapéutica que ofrezcan mejores oportunidades para el trata miento de las enfermedades,
debe demostrarse su eficacia y seguridad en estudios clínicos debidamente diseñados y
conducidos de acuerdo con un estricto marco regulatorio.
La investigación clínica es el eslabón que permite el paso de la investigación básic a a la
innovación terapéutica. Su impacto no se limita a la búsqueda de nuevos tratamiento y
mejor comprensión de las enfermedades. Ofrece también beneficios sociales, económicos
y profesionales. Es una fuente de trabajo para los profesionales de salud, promueve el
desarrollo científico y ofrece oportunidades terapéuticas para una gran cantidad de
pacientes que no tienen mejores alternativas para el tratamiento de sus dolencias. Se
puede decir sin temor a equivocarse que “la investigación clínica no es una amenaza de
la que debemos defendernos, es un beneficio y un derecho por el que debemos de
luchar”.
IMPACTO DE LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN LA SALUD

El ser humano duplic ó su expectativa de vida en el s iglo XX. Este extraordinario logro
fue el producto de la mejoría en las condiciones sanitarias (agua, alimentación, etc.) a
nivel mundial, y al advenimiento de una serie de medicamentos (vacunas, antibióticos,
medicamentos para tratar las enfermedades cardiovasculares, la diabetes, el cáncer, etc.)
que permitieron el control y la cura de una gran cantidad de enfermedades. Se estima que
los medicamentos producidos por la industria farmacéutica en l os últimos 50 años han
aumentado la expectativa de vida del ser humano en más de 15 años.
Los estudios clínicos no solo son importantes para las compañías farmacéuticas y para los
investigadores académicos. Son de vital importancia para los pacientes . Sobre todo, para
aquellos que sufren de enfermedades serias o poco frecuentes o enfermedades para las
cuales aún no existe un tratamiento eficaz pues representan su única alternativa para
acceder a una terapia de avanzada que pueda mejorar su condición o , incluso, salvarles la
vida.
113
Las enfermedades cardiovasculares son uno de los mejores ejemplos del impacto que
ha tenido la industria farmacéutica en la historia natural de las enfermedades . La
enfermedad coronaria es la causa más frecuente de muerte en el mundo, con 7 millones
de muertes por año. Se estima que hay 50 millones de pacientes con angina de pecho a
nivel mundial. En los últimos 50 años, g randes avances terapéuticos han ocurrido , y han
provocado una disminución progresiva en su mortalidad cercana al 5% anual a partir de
1950. La Tabla 9-1 enumera algunos de los avances terapéuticos logrados.
Tabla 9-1 Avances terapéuticos en enfermedades cardiovasculares
1. Bloqueadores ß adrenérgicos
2. Terapia trombolítica para el infarto del miocardio
3. Nuevos tratamientos para la insuficiencia cardiaca (inhibidores de la ECA)
4. Tratamientos para disminuir los lípidos sanguíneos (colesterol, triglicéridos)
5. Procedimientos de revascularización coronaria (baipás, angioplastias, stents)
6. Medicamentos antiarrítmicos
7. Antiagregantes plaquetarios en prevención secundaria del infarto del miocardio
8. Medicamentos para prevenir la reestenosis coronaria
9. Nuevas prótesis valvulares cardiacas
10. Trasplantes cardiacos
Otro muy buen ejemplo del impacto de la investigación clínica en la salud a nivel
mundial son las enfermedades infectocontagiosas y el papel de las vacunas en su
prevención. La primera vacuna de la historia fue la vacuna de la viruela, descubierta de
forma casual en 1796. En 1950 apenas se contaba con dos o tres vacunas para la
prevención de enfermedades infectocontagiosas. Este escenario ha cambiado
dramáticamente con el descubrimiento de decenas de nuevas vacunas de alta efectividad
y gran seguridad. El esquema de inmunización actual para niños incluye entre 15 y 16
dosis de vacunas que proveen inmunidad efectiva contra polio, tosferina, difteria, tétanos,
hepatitis, varicela, influenza, meningitis por Haemophilus influenzae, rotavirus,
infecciones por neumococos, papiloma, virus, etc. Muchas de las enfermedades que
fueron flagelos de la humanidad en el pasado , hoy en día se encuentran prácticamente
erradicadas, como la viruela y la polio.
El impacto de estos avances terapéuticos ha provocado una transición epidemiológica,
donde las enfermedades transm isibles y la mortalidad materno -infantil, dejaron de ser las
114
causas más importantes de morbimortalidad, para ceder su lugar a las enfermedades
crónicas, a las enfermedades no transmisibles y a las discapacidades. La Tabla 9-2
muestra el contraste del panorama epidemiológico entre los siglos XX y XXI.
Tabla 9-2 Causas más frecuentes de morbimortalidad
Siglo XX Siglo XXI
Enfermedades infectocontagiosas Enfermedades cardiovasculares

Neumonía Depresión severa
Enfermedad diarreica Trauma y accidentes de tránsito
Enfermedades neonatales Cáncer
Enfermedades cardiovasculares Enfermedades neurológicas crónicas
Enfermedad pulmonar crónica
Un 35% de las personas en países desarrollados fuman cigarrillos. Este porcentaje es aún
mayor en los países en vías de desarrollo. Solo en China hay más de 300 millones de
fumadores. Se estima que para el año 202 5 el tabaco, como agente causal, va a producir
más muertes que ninguna otra enfermedad, incluyendo el SIDA.
LOS GRANDES AVANCES CIENTÍFICOS DEL SIGLO XX

En el siglo XX ocurrieron grandes avances científicos que cambiaron la historia de la
medicina. A pesar de sus valiosas contribuciones, muchos de los científicos que hicieron
posible estos avances, quedaron en el anonimato. La Tabla 9 -3 enumera algunos de los
descubrimientos más importantes, en orden cronológico.
115
Tabla 9-3 Grandes descubrimientos médicos del siglo XX
1895 Wilhelm Conrad Roentgen Descubre los rayos X
1896 Scipione Riva-Rocci Inventa el esfigmomanómetro
1903 Willem Einthoven Inventa el electrocardiógrafo
Teoría del colesterol y la

1913 Nikolai Anichkov
enfermedad coronaria
Relación del tabaco con el cáncer

1939 Franz Hermann Müller
de pulmón
1950 Richard Lawler y James West Primer trasplante de riñón
James Watson, Francis Crick,

1953 Descubren la estructura del ADN
Rosalind Franklin y Maurice Wilkins
1953 Michael DeBakey Primera endarterectomía carotídea
1967 Christian Barnard Primer trasplante de corazón
Primer baipás coronario con vena

1968 René Favaloro
safena
1978 Patrick Steptoe y Robert Edwards Primera fertilización in vitro
1980 Andreas Grüntzig Primera angioplastia coronaria
1990 Jean Luc Montagnier y Roberto Gallo Identifican al virus del SIDA
1997 Ian Wilmut Primera clonación de un ser vivo
2001 Francis Collins y Craig Ventor El genoma humano
Gracias a estos pioneros de la ciencia, se logró d escifrar muchos de los misterios que
desvelaron a los científicos del pasado y comprender la etiopatogenia de la mayoría de las
enfermedades comunes, abriendo horizontes terapéuticos nunca soñados.
116
DESCUBRIMIENTOS FARMACOLÓGICOS DEL SIGLO XX
El explosivo desarrollo de la química o rgánica en los últimos 100 años propició grandes
oportunidades para el desarrollo de productos farmacéuticos , obtenidos no solo de las
fuentes naturales tradicionales sino por síntesis química. Rápidamente el arsenal médico
se vio reforzado con una gran cantidad de nuevos medicamentos capaces de tratar
eficazmente enfermedades que hasta entonces eran incurables.
El prototipo de esta revolución farmacológica son los antibióticos , conocidos como ―las
drogas maravillosas‖. Desde el descubrimiento de la penicilina , en 1929, y su desarrollo
durante la Segunda Guerra Mundial, más de 1000 nuevos antibióticos han sido
sintetizados, aunque solo un os pocos de ellos han logrado demostrar un perfil de
seguridad y efica cia que justifiquen su uso en la práctica clínica. La Tabla 9 -4 resume
algunos de los descubrimientos farmacológicos más importantes del siglo XX.
Tabla 9-4 Principales descubrimiento farmacológicos del siglo XX
1900 Felix Hoffmann Aspirina

1921 Banting y Best Insulina
1924 Calmette y Guérin Vacuna de la tuberculosis
1928 Alexander Fleming Primer antibiótico (penicilina)
1933 Gerhard Domagk Primera sulfa (prontosil)
1937 Danielle Bovet Primer antihistamínico (pyrilamine)
1948 Sidney Farber Quimioterapia para el cáncer
1949 Philip Hench Cortisona
1952 Jean Delay y Pierre Deniker Primer antipsicótico (clorpromazina)
Jakob Müller, Emil Schlittler
1953 Primer antihipertensivo (reserpina)
y Hugo Bein
1954 Jonas Salk Primera vacuna eficaz contra la polio
Inhibidores de proteasa para el SIDA
1996 Bruce Dorsey
(indinavir)
Tratamiento farmacológico de la disfunción
1997 Simón Campbell
eréctil en el hombre (sildenafil)
117
RETOS DE LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN EL SIGLO XXI
La investigación clínica enfrenta grandes retos en el siglo XXI.
Hay un número creciente de nuevas drogas en proceso de desarrollo que aumenta de
manera progresiva cada año. Se estima que en este momento hay más de 20 000
moléculas nuevas en proceso de desarrollo, las cuales deben demostrar su eficacia y su
seguridad en estudios clínicos antes de incorporarse al arsenal terapéutico disponible.
Paradójicamente, el número de investigadores clínicos ha venido disminuyendo en los
últimos años, producto del esfuerzo , cada vez mayor , requerido para participar en
estudios de investigación clínica. Los temas regulatorios y los compromisos de
dedicación al estudio hacen que médicos con prácticas clínicas intensas no deseen
comprometerse a participar en los estudios , que cada vez requieren de una mayor
inversión de tiempo y esfuerzo.
Por otra parte, la enorme competencia por probar las nuevas moléculas hace que la
disponibilidad de candidatos a participar en los estudios de algun as patologías se
encuentre muy limitada, prolongando los tiempos de ejecución de los estudios.
La disponibilidad de sujetos para participar se ha visto también comprometida, producto
de la propaganda negativa promulgada por grupos que se oponen a la inves tigación por
razones político-ideológicas.
Para agravar aún más el problema, las agencias regulatorias cada vez exigen un número
mayor de participantes para aprobar el uso de nuevas modalidade s terapéuticas en seres
humanos. Antes de lograr el registro de un nuevo producto, este debe haber sido probado
en un número cercano a los 5000 sujetos. La Tabla 9-5 resume algunos de estos retos:
Tabla 9-5 Retos para la investigación clínica en el siglo XX

1. Número creciente de nuevas drogas en proceso de desarrollo
2. Enorme competencia por pacientes para un número reducido de patologías
3. Disminución progresiva en el número de investigadores clínicos calificados
4. Requerimientos cada vez mayores para el registro de nuevos medicamentos
5. Ambiente político y mediático hostil en muchos países
118
Para enfrentar estos retos, se han desarrollado una serie de estrategias. La primera de ellas
ha sido el uso de células humanas para los estudios invitro , lo cual permite evaluar las
drogas a nivel molecular de una mane ra más efectiva. Esto disminuye la necesidad de
evaluación temprana de nuevas drogas en pacientes, al descartar en fases tempranas
aquellas drogas que no van a ser efectivas o cuya toxicidad impedirá su uso clínico. La
incorporación de modelos robóticos vino a revolucionar las fases tempranas de la
investigación, permitiendo realizar pruebas rápidas de un gran número de medicamentos.
Igualmente, cada vez tenemos métodos más sensibles y específicos para medir los
resultados de las investigaciones.
Finalmente, el reconocimiento de la investigación clínica como una disciplina respetable
dentro del mundo científico, aunado a los programas de capac itación para investigadores,
han contribuido a aminorar el problema de inopia de investigadores.
Otra estrategia muy importante ha sido la educación dirigida al público, para crear
conciencia de la necesidad de llevar a cabo investigaciones en las que participan seres
humanos, como un paso ineludible para el progreso científico y para la incorporación de
nuevas modalidades terapéuticas para mejorar la expectativa y la calidad de vida del ser
humano.
La Tabla 9-6 resume algunas de las estrategias para enfrentar los retos a los que se
enfrenta la investigación clínica en el siglo XXI.
Tabla 9-6 Estrategias para la investigación clínica del siglo XXI
1. Uso de células humanas para estudios in vitro de eficacia y toxicidad

2. Incorporación de modelos robóticos para probar medicamentos
3. Modelos flexibles de estudios clínicos para acelerar el desarrollo
4. Nuevos diseños de estudios de menor costo y complejidad (estudios de vida real)
5. Promover legislación de investigación que fortalezca los marcos regulatorios
6. Promover el desarrollo de comités ético-científicos sólidos y bien capacitados
7. Promover la capacitación de investigadores en buenas prácticas clínicas
8. Educación al público sobre la importancia de la investigación clínica
119
FUTURO DE LA INVESTIGACIÓN Y GENÉTICA HUMANA
El Proyecto del Genoma Humano fue el logro científico más importante en los inicios
del siglo XXI. Su objetivo fundamental fue determinar la secuenciación de cada uno de
los nucleótidos del genoma y realizar un mapeo identificando los genes en cada uno de
los 23 cromosomas del ser humano. El genoma human o consiste, aproximadamente, de
3000 millones de b ases químicas (abreviadas A , G, C y T) cuya secuencia ―codifica‖
unos 30 000 a 40 000 genes, distribuidos en 23 pares de cromosomas de células diploides.
Los genes conforman el código genético que determina la individualidad de cada ser
humano, con sus características físicas y psicológicas , desde el momento mismo de la
concepción. Entre estas características físicas se encuentran los factores que determinan
cómo responde cada individuo a compuestos ajenos a su cuerpo, tales como los fármacos.
El potencial que tendría un mayor conocimiento del genoma humano en la medicina dio
origen al Programa del Genoma Humano el cual se inició a finales de la década de los
ochentas con el liderazgo del Instituto Nacional de Salud (NIH) , con el apoyo del
Departamento de Energía (DOE) de Estados Unidos, Gran Bretaña, Canadá, Nueva
Zelanda y España y con la valiosa contribución de destacados biólogos moleculares
universitarios.
El proyecto fue liderado inicialmente por el biólogo molecular James Watson que,
posteriormente, fue sustituido por el biólogo genético Francis Collins, patrocinado con
enormes sumas de dinero del Gobierno de Estados Unidos. Sin embargo, en 1998 un
competidor inesperado aparece en el escenario. Celera Genomics, una empresa de
recursos privados, creada por el biólogo y emprendedor Craig Ventor, se incorpora para
competir con la iniciativa estatal para descifrar el genoma humano y en un tiempo récord
de escasos 3 años, iguala los avances obtenidos en más de una década de esfuerzos
gubernamentales.
Los días 15 y 16 de febrero del 2001, ambos grupos hacen sendas publicaciones de sus
resultados en las prestigiosas revistas Nature (NIH) y Science (Celera Genomics) . Dos
años más tarde, en abril del 2003, se anunció que la secuenciación y el mapeo del genoma
humano se habían completado.
Se estima que el costo de la iniciativa del go bierno estadounidense fue de $3000 millones
y que Celera Genomics invirtió $300 millones.
120
El conocimiento de la secuencia completa de los genes que constituyen a un individuo
abrió la posibilidad de anticipar cómo va a responder un paciente a un tratamiento
específico. Esto permitiría recetar medicamentos con una certeza mucho mayor a la de
hoy. Mediante el uso de t ecnologías diagnósticas que permitan predeterminar
genéticamente a los individuos se podría escoger con precisión a aquello pacientes que se
beneficiarían con un fármaco . L a escogencia del medicamento idóneo sería un proceso
científico que vendría a sustituir el sistema actual de prueba y error. En la actual idad, los
médicos prescriben el medicamento que consideran que más beneficia a su paciente, si
este no resulta, intenta otros. Es un método basado en estadísticas de poblaciones y no en
individuos. Con la aplicación del conocimiento genético, sería posible ordenarla receta
correcta desde la primera vez. Est a nueva área del conocimiento se conoce como
farmacogenética.
El uso de la farmacogenética en la práctica de la medicina requiere de la validación
previa de los genes involucrados, lo que implica la incorporación de estudios
farmacogenéticos en el diseño de protocolos de investigación clínica. El manejo de esta
información genética, aunque incrementa la complejidad de los estudios, también puede
traer beneficios médicos y económicos muy importantes. La inc orporación de criterios
genéticos al proceso de selección de sujetos para un estudio clínico permitiría reducir el
número de pacientes necesarios para un estudio e incrementar el poder estadístico de los
resultados, lo cual disminuiría el costo sustancialmente. El poder excluir de un estudio a
121
los pacientes que, de antemano, se sabe no van a responder a una clase de fármaco, o que
van a desarrollar reacciones adversas al mismo, incrementa significativamente las
probabilidades de que un medicamento nuevo sea autorizado por las autoridades
reguladoras.
En esa misma línea de pensamiento, la farmacogenética tiene el potencial de ―revivir‖
fármacos que no fueron aprobados por sus efectos adversos a ciertos grupos de pacientes,
los cuales, identificados genéticam ente se podrían excluir , permitiendo el uso seguro del
medicamento en poblaciones no susceptibles al desarrollo de estos efectos indeseables ,
con lo cual se ampliaría el arsenal terapéutico para beneficio de la humanidad.
El concepto de farmacogenética va íntimamente ligado con el de medicina
personalizada, mediante el cual el tratamiento de un paciente es único e individualizado,
de acuerdo con su estructura genética. Estamos apenas observando el inicio de la
farmacogenética y su potencial es un verdadero reto para los científicos del siglo XXI.
Por otra parte, la transferencia genética representa un nuevo aborde experimental que
podría corregir las anomalías causantes de la fibrosis quística, la drepanocitosis, la
hemofilia y otras muchas enfermedades de origen genético.
La Tabla 9-7 resume algunas de las áreas en que se anticipan grandes desarrollos en los
próximos años, sobre todo en inmunoterapia para el cáncer, enfermedades
cardiometabólicas y enfermedades crónicas del sistema nervioso central.
Tabla 9-7 Áreas de desarrollo futuro en la medicina del siglo XXI
1. Inmunoterapia para el cáncer

2. Medicinas personalizadas
3. Terapia genética
4. Desarrollo de órganos artificiales: riñones, hígados, corazones, piel
5. Dispositivos médicos: bombas cardiacas miniatura, implantes cocleares
6. Tratamientos con células madre (enfermedad de Parkinson)
7. Nanotecnología
8. Cirugía robótica a control remoto
9. Nuevas vacunas: parches, vacunas para el cáncer
122
1. Borghi, L. 2018. Breve Historia de la Medicina. Madrid. Ediciones Rialp.
2. Cavazos-Guzmán, L.; Carrillo-Arriaga, JG. 2009. Historia y Evolución de la

Medicina. México. Manual Moderno.
3. Lyons, A.; Petrucelli J. 1987. Historia de la Medicina. New York; Harry N.

Abrams, Incorporated
4. Medical miracles for the next millennium. 1998. LIFE. Special issue.
5. Schott, H. 1993. Crónica de la Medicina. España; Plaza y Janes
6. The Future of Medicine. 1999. Time Special Issue 153 (1): 1-64.
123
124
SECCIÓN II: LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA
125
126
CAPÍTULO 10
LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA
INTRODUCCIÓN
La Industria Farmacéutica nació a finales del siglo XIX, con el establecimiento de las
primeras compañías farmacéuticas . Estas empresas, que inicialmente operaban de una
manera artesanal, con el tiempo se convirtieron en los gigantes del mundo empresarial
gracias a la llegada de las ―drogas maravillosas‖ a mediados del siglo XX. El
descubrimiento de la insulina, las sulfas y los antibióticos en los años veinte y treinta,
representaron un avance extraordinario para el tratamien to de la diabetes y las
enfermedades infecciosas, que habían sido hasta entonces la pesadilla del ser humano.
Las guerras mundiales, por su parte, también tuvieron un papel importante en el
desarrollo de las compañías farmacéuticas, al crear grandes necesidades de medicamentos
y condiciones de mercado favorables.
En los últimos 50 años, estrategias comerciales han llevado a una serie de fusiones y
adquisiciones entre gigantes farmacéuticos, que generaron un crecimiento aún mayor en
algunas y la desaparición de otras.
Actualmente, la I ndustria F armacéutica es una de las más rentable s en el mundo, con
crecimiento anual sostenido y utilidades en sus ventas de doble dígito, solo superada por
la Industria Petrolera.
HISTORIA DE LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA

El desarrollo de la Industria Farmacéutica actual se puede dividir en cuatro grandes
períodos, definidos por eventos históricos y políticos y por el descubrimiento de algunos
medicamentos que se convirtieron en hitos en la historia de la medicina. Los períodos son
los siguientes:
1. Período I – Orígenes de la industria ( siglo XIX): de los alcaloides al
Salvarsán. El aislamiento e identificación de los alcaloides, fue el detonante que
dio lugar a la aparición de las farmacias en Europa, para la distribución y venta de
estos productos. Poco a poco las farmacias de la época desarrollaron sus propias
áreas de producción artesanal, para elaborar los productos que vendían al público.
Eran negocios familiares que se establecieron en Alemania (Bayer, Hoechst,
Merck), en Inglaterra (Burroughs Wellcome , Glaxo Smith Klein ), Suiza (CIBA,
Geigy, Sandoz) y en los Estados Unidos ( Pfizer, Squibb, P arke Davis, Eli Lilly,
Upjohn, Abbott, Searle). Los productos que comercializaban eran extractos de
plantas, sales minerales y químicos inorgánicos. Algunos ejemplos clásicos de los
127
medicamentos de esa época fueron la morfina, la cocaína, la quinina, el ét er, el
cloroformo, los primeros analgésicos como la phenacetina , los barbitúricos
hipnóticos y el Salvarsán, un producto arsenical descubierto por el bacteriólogo
alemán Paul Ehrlich, Premio Nobel de Medicina 1908, que se utilizó para el
tratamiento de la sífilis.
2. Período II – Consolidación (1890–1939): del Salvarsán a las sulfonamidas. En

este período ocurre la integración de la farmacia y la química orgánica. La
incorporación de científicos y médicos a las incipientes compañías farmacéuticas
dio origen a la investigación farmacéutica , que se convertir ía en el componente
fundamental en esta industria. Un crecimiento significativo tanto en sus países de
origen, como a través del desarrollo de subsidiarias en otros países , dio lugar al
―internacionalismo‖ de la industria . Nuevas compañías fueron establecidas para
competir con las ya existentes, entre ellas Astra (Suecia) y Hoffman-La Roche
(Suiza).
La Primera Guerra Mundial (1914–1918) tuvo un impacto muy importante en este
período: l os productos alemanes fueron vedados y las subsidiarias de sus
compañías en los países que se enfrentaban con Alemania fueron clausuradas. Las
farmacéuticas en Inglaterra, Estados Unidos, Suiza y Francia tuvieron que asumir
la producción de los alemanes. Es entonces que ocurre uno de los descubrimientos
más importantes de la historia: científicos de la Universidad de Toronto en
Canadá, descubrieron la insulina en 1921. Pocos años después, en 1935, el
científico alemán Paul Ehrlich des cubre las sulfonamidas , un hecho que cambió
para siempre la historia de las enfermedades infecciosas.
3. Período III – Crecimiento e xponencial ( 1939 a 1980 ): de l a p enicilina a la

cortisona. Seis años de guerra en Europa y la incorporación de Estados Unidos al
conflicto, tuvieron un enorme impacto en la creciente Industria Farmacéutica. La
necesidad de producir grandes cantidades de la reciente descubierta penicilina, dio
un impulso sin precedentes a la compañía Pfizer que, utilizando tecnología de
fermentación profunda, asumió esa responsabilidad. A esto se sumaron una serie
de factores que contribuyeron al crecimiento exponencial en la posguerra. El
descubrimiento de un gran número de nuevos antibióticos, antihipertensivos,
antidiabéticos, medicamentos para la artritis, las enfermedades mentales y el asma
y su protección de patentes, fueron los factores determinantes para este
crecimiento.
Las ventas de farmacéuticos pasaron de $600 millones anuales antes de la
Segunda Guerra Mundial, a $7000 millones al final de la década de los
cincuentas. Paralelamente, se dio un proceso de globalización de la industria : las
compañías farmacéuticas dejaron de ser empresas con nacionalidad y se
convirtieron en gigantes multinacionales. Otra característica del período fue el
establecimiento de una serie de regulaciones y controles para la actividad,
producto de la tragedia de la t alidomida, en 1961 , que vinieron a dar un marco
legal sólido a la actividad.
128
4. Período IV – Fusiones y a dquisiciones ( 1980 al 20 20): de la cortisona a la
terapia génica. El descubrimiento de una nueva panacea, los ―corticoesteroides‖,
marca el inicio del período de desarrollo más reciente de la Industria
Farmacéutica. En las últimas décadas hemos vivido una verdadera a valancha de
nuevos medicamentos: antinflamatorios no esteroidales, cimetidina, el litio, la
clorpromazina, betabloqueadores, estatinas, bloqueadores de la enzima
convertidora de angiotensina, bloqueadores de los canales del calcio, inhibidores
de la recaptación de serotonina, medicamentos para el cáncer, etc. Para culminar
este proceso , el proyecto del genoma humano abr ió un nuevo mundo de
oportunidades: la terapia genética; el máximo reto en el siglo XXI. La
característica fundamental de este último período fue la presencia de fusiones y
adquisiciones entre las grandes compañías.
LAS GRANDES FARMACÉUTICAS

El término de ―grandes farmacéuticas‖ se utiliza para denominar a aquellas compañías
con ventas superiores a los $3 000 millones anuales y con i nversiones en Investigación y
Desarrollo (R&D) superiores a los $500 millones por año. En los últimos 50 años, una
intensa reestructuración de negocios para reducir costos y aumentar sus portafolios de
productos, desencadenó una serie de adquisiciones y fusiones causantes de que varias de
las empresas tradicionales desaparecieran para dar cabida a los nuevos colosos de la
industria.
Clasificadas de acuerdo con la magnitud de sus ventas anuales con cifras publicadas al
año 2020 por EvaluatePharmaR, la Tabla 10-1 muestra las 20 mayores farmacéuticas del
mundo y las principales adquisiciones y fusiones en sus historias . Las posiciones de estas
compañías en la lista de los ―top 20‖ varían frecuentemente, por lo que la lista adjunta se
debe tomar únicamente como un punto de referencia y debe ser actualizada año con año,
utilizando los reportes financieros que cada una de ellas emite.
Las proyecciones para el año 2026 anticipan 3 movimientos importantes: (1) Roche
continuará como líder mundial en ventas con una cifra anual de $61 000 millones;(2)
Bristol-Myers Squibb se moverá al séptimo lugar por su adquisición de Celgene; y (3)
AbbVie pasará a ocupar el 5.º lugar por su adquisición de Allergan.
129
Tabla 10-1 Las grandes farmacéuticas
POSICIÓN COMPAÑÍA ORIGEN ADQUISICIONES Y FUSIONES

1 Roche Suiza Syntex Corp. (1994)
2 Novartis Suiza Fusión de Ciba-Geigy con Sandoz (1996)
Warner Lambert (+ Parke-Davis) (2000)
3 Pfizer USA Pharmacia-Upjohn (+Monsanto) (2003)
Wyeth (+American Home Products) (2009)
4 Merck & Co. USA Schering-Plough (2009)
Ortho McNeil Laboratorios Inc. (1959)
5 Johnson & Johnson USA
Janssen Pharmaceutical (1961)
Aventis (Rhône-Poulenc + Hoechst Marion
6 Sanofi Francia
Roussel) (2004)
Separación de Abbott Laboratories (2013)
7 AbbVie USA
Adquiere Allergan (2020)
Smith Kline & French (1891)
Beckman Instruments Inc. (1982)
Reino
8 GlaxoSmithKline Beecham Group Plc. (1989)
Unido
Sterling Winthrop (1994)
Fusión Glaxo-Wellcome con SKF (2000)
Fusión de Bristol y Squibb Myers (1989)
9 Bristol-Myers Squibb USA
Celgene (2019)
Sueco -
10 AstraZeneca Fusión Astra y Zeneca Group (1999)
Británica
11 Gilead Sciences USA ---
12 Amgen USA ---
Actavis Adquiere Allergan (2014)
13 Allergan USA Vende Actavis Genéricos a Teva (2016)
Cambio de nombre a Allergan
Fusión con Teva Assia y Zori (1976)
14 Teva Pharmaceutical Israel Ivax Corporation (2006)
Actavis Genéricos (2016)
15 Novo Nordisk Dinamarca Fusión Novo y Nordisk (1989)
Elizabeth Arden (1971)
16 Eli Lilly & Co. USA
ICOS (2006)
Sterling Winthrop (1994)
17 Bayer Alemania
Schering AG (2006)
18 Boehringer Ingelheim USA ---
Millenium Pharmaceuticals (2008)
19 Takeda Japón
Shire Plc. (2019)
20 Astellas Pharma Japón Fusión de Fujisawa y Yamanouchi (2005)
130
RESUMEN HISTÓRICO DE ALGUNAS FARMACÉUTICAS
El siguiente es un resumen muy sucinto de la historia de algunas de estas

multinacionales:
1. ROCHE. A la edad de 28 años, Fritz Hoffmann fundó , en 1896, la compañía F.

Hoffmann-La Roche & Co. en Basilea Suiza, reflejando en ella, su nombre y el de
su esposa Adele La Roche. Su meta era desarrollar drogas novedosas, de calidad
y potencia uniforme, que se pudieran vender alrededor del mundo. Cien años más
tarde, el pequeño laboratorio se ha convertido en Roche Holding Ltd., un gigante
de la industria farmacéutica que superó por mucho las expectativas de su
fundador. Con el lanzamiento en 1952 del antituberculoso Rimifon® se posicionó
como líder de la terapia antimicrobiana. En la década de los sesentas, Roche
introduce las benzodiazepinas: Librium® (chlordiazepoxide) en 1960 y Valium®
(diazepam) y se convierte en líder en el área de los ansiolíticos. En 1992, con la
introducción de Hivid® (zalcitabine), Roche incursiona en la producción de
drogas para el tratamiento del SIDA. En 1994, Roche adquirió Syntex Corp. con
sede en Palo Alto, California y cambió su nombre a Roche Bioscience ,
convirtiéndolo en uno de sus centros de investigación más importantes.
2. NOVARTIS. El 7 de marzo de 1996, la industria farmacéutica quedó

conmocionada ante la noticia de que Sandoz y Ciba-Geigy, los dos gigantes
suizos, se habían fusionado para convertirse en una nueva compañía: Novartis, en
lo que representó la más grande fusión corporativa de la historia. La his toria de
ambas compañías se remonta al siglo XIX, cuando eran tres firmas separadas:
Geigy, fundada a mediados del siglo XVIII; Ciba, fundada en 1860 ; y Sandoz
fundada en 1886. En 1970, Ciba y Geigy se fusionaron. En octubre del 2004, el
Novartis Institutes for BioMedical Research (NIBR) y el Broad Institute of MIT y
la Universidad de Harvard anunciaron un proyecto conjunto para descifrar las
causas gen éticas de la d iabetes tipo II y pusieron sus hallazgos en Internet, a la
disposición del mundo científico.
3. PFIZER INC. Fundada por Charles Pfizer y Charles Erhardt, ―Charles Pfizer y
Compañía‖ inició sus operaciones en Brooklyn, Nueva York, en 1849. El
descubrimiento de la penicilina, en 1928, por Alexander Fleming, cambió la
historia de la medicina y el futuro de Pfizer. Utilizando grandes tanques de
fermentación, en 1944 Pfizer se convirtió e n su mayor productor y suplió las
necesidades generadas por la Segunda Guerra Mundial. La Terramicina®
(oxitetraciclina), registrada en 1950 como su primer producto propietario y el
primer antibiótico de amplio espectro , consolidó a Pfizer como líder en el campo
de los antibióticos. En 1980, el antiinflamatorio Feldene® (piroxicam) se
convirtió en su primer producto con ventas superiores a $1 millón a nualmente. En
el año 2000, realizó su primera gran adquisición, al comprar a Warner-Lambert,
131
que trajo consigo a su subsidiaria Parke-Davis, propietaria de Lipitor®
(atorvastatina) la estatina de mayor venta en el mundo. Tres años después, en abril
del 2003 adquiere Pharmacia Corporation, que se había originado de l a fusión
entre Pharmacia & Upjohn y Monsanto Company, cuya subsidiaria Searle era
la propietaria de Celebra® (celecoxib), un antiinflamatorio del grupo de los cox-2.
La adquisición de estas dos grandes compañías farmacéuticas, y la posterior
adquisición de Wyeth en el 2009, aunado al éxito rotundo de algunos de s us
productos innovadores como Viagra® (sildenafil), convirtieron a Pfizer en la
compañía farmacéutica más grande del mundo. La pandemia del coronavirus en el
2020 abre una nueva oportunidad para Pfizer al lograr el desarrollo de la primera
vacuna eficaz contra el virus en un tiempo récord sin precedentes en la historia.
4. MERCK & Co. Establecida en Nueva York, en el año 1891, por George Merck,
Merck & Co., Inc. conocida también como Merck Sharp & Dohme o MSD fue
inicialmente una subsidiaria de la compañía alemana Merck . Durante la Primera
Guerra Mundial, la compañía fue confiscada y, luego, reestablecida como una
firma independiente en Estados Unidos. Contrariamente a la historia de otros
gigantes de la industria farmacéutica, Merck se mantuvo independiente por
muchos años, con muy pocas adquisiciones y ninguna fusión. En el año 2005,
Merck sufr ió el peor revés de su his toria cuando se vio obligada a retirar del
mercado un o de sus productos líderes, un a ntiinflamatorio tipo Cox -2 llamado
Vioox®, debido a efectos adversos de tipo cardiovascular. El evento ocasionó
miles de demandas legales contra la compañía . Los grandes éxitos comerciales de
Merck han sido en los campos de antihipertensivos, antibióticos, productos para el
tratamiento de hiperlipidemia y de diabetes mellitus y vacunas. Dejando de lado
su tradición, en el año 2009 MSD, se fusiona con la empresa Schering-Plough,
antigua subsidiaria de la compañía alemana Schering AG, para constituir Merck y
Co.
5. JOHNSON & JOHNSON. Fundada en 1886 por Robert Wood Johnson y sus
hermanos, J&J es una de las compañías farmacéuticas norteamericanas de mayor
tradición y prestigio. Tras varios años de producir vendajes quirúrgicos, en 1920
la empresa inició un proceso de diversificación al agregar una división de
productos para venta directa a lo s consumidores, cuyo producto Band-Aid®
obtiene el liderazgo en el mercado mundial. En 1941 creó su división de
productos quirúrgicos con Ethicon. La compra de McNeil Laboratorios Inc ., en
los años cincuenta, le aportó el analgésico Tylenol® (acetaminophe n) y la compra
de Janssen Pharmaceutical, en 1961, amplió su portafolio de productos para la
mujer y antimicóticos. La diversificación continúa hasta nuestros días,
incursionando en áreas tan variadas como productos bio farmacéutico, dispositivos
ortopédicos, lentes de contacto, medicamentos para el VIH y publicaciones en
Internet. En el 2006, adquiere la división de Cuidado de la Salud del
Consumidor de Pfizer. En la actualidad, Johnson & Johnson es una familia de
230 compañías que opera a nivel mundial, e n el mercado de productos para la
salud.
132
6. SANOFI. La compañía Aventis nace en 1999 en Estrasburgo, Francia, producto
de la fusión de Rhône-Poulenc S.A . y Hoechst Marion Roussel , la cual, a su
vez, había sido producto de la unión entre Hoechst AG, Roussel Uclaf y Marion
Merrell Dow. En ese mismo año se formó , en Parí s, la compañía Sanofi-
Synthélabo, producto de la fusión de Sanofi con Synthélabo. En el 2004, Sanofi
inicia un proceso de compra de Aventis, que se tornó hostil, al hacer una oferta
que esta última no consideró aceptable. La noticia de que la compañía suiza
Novartis estaba interesada en adquirir Aventis agregó complejidad a la
negociación. Después de tres meses de disputa, con mediación del Gobierno
francés, la transacción se completó en términos amigables.
7. ABBVIE PHARMACEUTICALS. Abbott Alkaloidal Company fue fundada

en Chicago por el médico Wallace Calvin Abbott en 1888. Por su invento de los
gránulos dosimétricos, para mejorar el suministro de medicamentos , se le
considera uno de los pi oneros de la farmacia moderna. En 1915 se cambió el
nombre a Abbott Laboratories. En 1930 introduce el Nembutal®, un agente
sedante, hipnótico y uno de sus productos más conocidos y con mayor tiempo en
el mercado. El éxito de este producto fu e seguido por el Pentotal® (tiopental
sódico), que salió a la venta en 1936 y se convertiría en el anestésico de inducción
más ampliamente usado en el mundo, por más de 50 años. Durante la Segunda
Guerra Mundial contribuyó con los aliados, mediante la prod ucción comercial de
la penicilina y la fabricación de las tabletas Halazone® para purificar el agua .
Dentro de sus adquisiciones más notables se encuentran: M&R Dietetic
Laboratories de Columbus, Ohio (1964), fabricantes de la fórmula infantil
Similac® y Knoll Pharmaceuticals. En 1985, la compañía incursiona
exitosamente en el diagnóstico y tratamiento del SIDA. En el año 2011, la
empresa se divide en ABBVIE Pharmaceuticals que asume el rol de
investigación y desarrollo de productos farmacéuticos y Abbott que continúa con
los productos nutricionales, dispositivos médicos y equipos diagnósticos. En
mayo del 2020, AbbVie adquiere la compañía Allergan, con lo cual se desplaza al
5.º lugar del ranking mundial.
8. GLAXOSMITHKLINE PLC. (GSK).La historia de GSK está colmada de

fusiones y adquisiciones. Los hermanos John y George Smith fundan la empresa
John K Smith & Co., en 1841. La incorporación de Mahlon Kline en 1875 cambia
el nombre a Smith, Kline & Company. En 1891 adquieren a French Richards &
Co., y se convierte en Smith, Kline & French. El descubrimiento de dos productos
impulsó el desarrollo de SKF: el antipsicótico Thorazine ® (clorpromazina) en la
década de los cincuentas, que revolucionó el tratamiento de las enfermedades
mentales; y el primer bloqueador H2, Tagamet® (Cimetidina), en 1976, que
cambió el tratamiento de la úlcera péptica. En 1982 se fusionan con Beckman
Instruments Inc. y cambian a SmithKline Beckman. Seis años más tarde,
adquiere a su mayor competidor, International Clinical Laboratories, Inc.,
convirtiéndose, así, en el líder de la Industria en el campo de laboratorio clínico.
En 1989 SmithKline Beckman y Beecham Group Plc. se fusionan para formar
SmithKline Beecham Plc., e introducen, en ese mismo año, la Engerix-B®,
133
primera vacuna crea da para la hepatitis B mediante ingeniería genética. En 1994,
con la adquisición de Sterling Health, se convierten en la tercera compañía más
grande del mundo de productos que no requieren prescripción médica. Por su
parte, Glaxo es otra compañía farmacéut ica inglesa fundada por Joseph Nathan ,
en 1906, con subsidiaria en Nueva York con el nombre de Burroughs Wellcome.
En 1995 Glaxo y Wellcome se fusionan y forman Glaxo Wellcome. Diciembre
del 2000 fue una fecha muy importante en la historia de todas estas c ompañías: la
fusión de Glaxo Wellcome P lc. con SmithKlineBeecham P lc., da origen a
GlaxoSmithKline Plc. que la convierte en la compañía farmacéutica más grande
del mundo, lugar que ocupó hasta que Pfizer, mediante una serie de adquisiciones,
pasó a ocupar dicho puesto.
9. BRISTOL-MYERS SQUIBB. William McLaren Bristol y John Ripley Myers

fundaron la compañía Bristol Myers Co ., en mayo de 1898. Para ello habían
invertido, diez años atrás, la suma de $5 000 cuando adquirieron una pequeña
compañía f armacéutica en Nueva York llamada Clinton Pharm aceutical Co. La
depresión posguerra los obligó a concentrarse en la producción de productos para
baño, antisépticos y jarabes para la tos. En 1943, con la adquisición de Cheplin
Laboratories, la empresa retom a su línea de productos farmacéuticos. En 1989,
mediante una fusión con Squibb Corporation , se forma Bristol-Myers Squibb
(BMS). En el 2001, hubo un cambio importante en la compañía cuando su CEO ,
Charles A. Heimbold Jr., fue nombrado por el presid ente George W. Bush como
embajador en Suiza, y lo sustituyó en el cargo Peter R. Dolan, un veterano con 13
años de laborar en la empresa. Ese mismo año, BMS adquiere a DuPont
Pharmaceuticals Company por la suma de $7 800 millones, con lo c ual refuerza
su posición en la Industria. Su apoyo al multicampeón del Tour de France, Lance
Armstrong, para el tratamiento de su cáncer testicular, le dio mucha publicidad
positiva en su momento. En enero del 2019, el mundo recibe la noticia de la
adquisición de Celgene Corp., una empresa biotecnológica estadounidense, en la
cifra récord de $95 000 millones, en lo que se convirtió en la adquisición
farmacéutica más grande de la historia.
10. ASTRAZENECA. AstraZeneca es una compañía farmacéutica anglo -sueca,

creada el 6 de abril de 1999, a partir de la fusión de la empresa sueca Astra AB y
la británica Zeneca Group Plc. Astra AB era una pequeña compañía
farmacéutica fundada en 1913, en Estocolmo, que buscaba desarrollar sus propios
productos farmacéuticos para sustituir las importaciones desde Alemania y Suiza,
países que dominaban el mercado en esos momentos. Por otro lado, Zeneca Group
Plc. era una empres a del Reino Unido, parte de la Industria Química I mperial,
antes de su separación en 1993. Estas dos compañías tenían en común una cultura
científica similar y una visión compartida de la industria farmacéutica.
Actualmente, AstraZeneca desarrolla, manufactura y vende fármacos para el
tratamiento de enfermedades infecciosas, gastrointestinales, cardiacas, vasculares,
neurológicas, psiquiátricas, respiratorias y oncológicas, y ha sido uno de los
pioneros para el desarrollo de la vacuna para el coronavirus responsable de la
pandemia del 2020.
134
11. GILEAD SCIENCES. Fundada en California en 1987 por Michael L. Riordan,
un médico de 29 años graduado de la Escuela de Medicina de Johns Hopkins y de
Harvard Business School, Gilead Sciences es una compañía biotecnológica que
investiga, desarrolla y comercializa d rogas para el tratamiento de e nfermedades
virales como el SIDA, la hepatitis B, la Hepatitis C, el citomegalovirus y la
influenza. La empresa hizo una oferta pública en NASDAQ en 1991 . A partir de
esa fecha, la empresa ha realizado una serie de adquisicion es de empresas más
pequeñas que han fortalecido su proceso de crecimiento. En la última década,
Gilead ha ampliado su portafolio de productos, desarrollando una serie de nuevas
moléculas para el tratamiento de diferentes tipos de cáncer, enfermedades
cardiovasculares como la hipertensión pulmonar primaria y para enfermedades
respiratorias como las bronquiectasias y la enfermedad pulmonar obstructiva
crónica. Uno de sus productos, Remdesivir, un antiviral desarrollado para el
tratamiento del Ébola, se p opularizó como alternativa terapéuti ca en la reciente
pandemia del coronavirus.
12. AMGEN INC. Fundada en 1980 por el inversionista William Bowes y un grupo
de socios de capital de riesgo, esta empresa biotecnológica de Thousand Oaks,
California que inició co n 3 empleados, se convirtió en pocos años en la líder en
investigación y desarrollo biotecnológico del mundo. Su éxito radicó en el
lanzamiento de una serie de productos innovadores y exitosos que fueron pioneros
en el campo de la biotecnología médica. El primero de ellos fue Epogen ®
(epoetina alfa), que fue la primera patente por eritropoyetina recombinante
otorgada por la FDA. Su segundo producto, Neupogen ® (filgrastim), en 1985,
replica el éxito de su predecesor y es nominado el producto del año por la r evista
Fortune. En el año 1989 , Amgen inicia su expansión internacional hacia Europa.
Cinco años más tarde, e n 1994 , recibe la Medalla a la Tecnología del
Departamento de Comercio del Gobierno de Estados Unidos de América. La
historia continúa durante las siguientes décadas con una serie de nuevos productos
innovadores y de alianzas estratégicas que contribuyen al desarrollo exponencial
de esta exitosa empresa biotecnológica.
13. ALLERGAN PLC. Es una empresa farmacéutica multinacional de origen

estadounidense con sede en Dublín, Irlanda, que se dedica a la investigación y
desarrollo de productos de marca y genéricos. Se origina en el 2015 cuando la
compañía Actavis Plc. adquiere a Alle rgan Inc., la empresa fabricante de Botox.
En junio del 2015, Actavis cambia su nombre a Aller gan Plc. y vende la división
de productos genéricos , que separó bajo el nombre de Actavis Generics, a Teva
Pharmaceuticals. En su proceso de crecimiento, ha realizado múltiples
adquisiciones que han aumentado significativame nte su masa crítica. En octubre
del 2015, el Wall Street Journal anuncia la fusión de Pfizer con Alle rgan; sin
embargo, la negociación fracasó, impidiendo que ocurriera el mayor acuerdo
farmacéutico de todos los tiempos. De haber sucedido, Pfizer se hubier a podido
reubicar en Irlanda y haberse beneficiado de las menores tasas impositivas en ese
país. En el año 2020 la empresa es adquirida por ABBVIE Pharmaceuticals.
135
14. TEVA PHARMACEUTICAL. Se establece en Jerusalén , en el año 1901 , como
un importador y distribuidor de medicamentos. Con la fundación del Estado de
Israel en 1948, la migración generó un importante crecimiento en el mercado
farmacéutico de la región. En 1976 se fusiona con Assia y Zori impulsando de
manera importante su crecimiento y su expansión hacia Europa. En 1982, su
planta de producción obtiene la aprobación de la FDA para la manufactura de
productos farmacéuticos. A partir de esa fecha, se inicia un periodo de
crecimiento continuo con la adquisición de múltiples empresas en Israel, Europa y
Estados Unidos de América. En el 2006 adquiere la empresa norteamericana Ivax
Corporation y se convierte en el mayor creador de productos genéricos del
mundo.
15. NOVO NORDISK. Nordisk Insulinlaboratorium (Nordisk) fue fundado en 1 923,

en Dinamarca, por August Krogh, un profesor de la Universidad de Copenhague
que hab ía recibido el Premio Nobel de F isiología y el Dr. H.C. Hagedorn, un
especialista en la regulación del azúcar en la sangre. Novo Terapeutisk
Laboratorium (Novo), productores de insulina y de jeringas , fue fundada por los
hermanos Harald y Thorvald Pedersen, también de Dinamarca, en 1925. Durante
los siguientes 65 años ambas compañías se expandieron rápidamente. Competían
entre sí por estar a la cabeza de los produc tos para el tratamiento de la diabetes.
También comenzaron a diversificarse, desarrollando otros productos. Novo
comenzó la producción mayor del mundo de enzimas industriales y Nordisk
desarrolló drogas para el tratamiento de la hemofilia y de los trastornos del
crecimiento. En enero de 1989, Novo y Nordisk decidieron unir sus fuerzas.
Habiendo competido entre sí por más de 60 años, las dos compañías podrían ,
ahora, concentrar sus esfuerzos por desarrollar nuevos productos para tratar la
diabetes y en conq uistar los mercados mundiales. La nueva compañía se llamó
Novo Nordisk A/S. A principios de 1999, se decidió que Novo Nordisk debía
dividirse en dos negocios principales: c uidado de la salud y e nzimas. La división
les permitiría aumentar su libertad operacional y enfocarse en lo que hacían
mejor. En noviembre del 2000, Novo Nordisk y Novozymes comenzaron a
operar en forma separada.
16. ELI LILLY & Co . Fundada en 1876 por Eli Lilly, un químico farmacéutico de
38 años, veterano de la Guerra Civil estadounide nse, basó el éxito de su empresa
en la creación de un proceso innovador para la producción de píldoras recubiertas
de gelatina . En 1923, tras negociar co n los investigadores que desarrollaron la
insulina en la Universidad de Toronto , lanza la primera producción de insulina a
gran escala. El éxito obtenido atrajo a otros científicos de renombre y, con ellos,
aumentaron los avances médicos de la compañía. La Segunda Guerra Mundial
llevó la producción de Lilly a un nuevo nivel, con la manufactura de
Merthiolate®, p enicilina y plasma sanguíneo. En 1943 la compañía inicia su
expansión internacional y construye sus Laboratorios Tippencanoe, en Lafayette,
Indiana, para la manufactura de antibióticos. Lilly hizo un movimiento inusitado
136
en 1971 que, a la postre, resultó muy rentable, cuando compró la fábrica de
cosméticos Elizabeth Arden para venderla, 16 años más tarde, en 1987, a la
firma Fabergé, a un p recio 17 veces mayor al de su compra original. Durante los
años setentas y ochentas, Eli Lilly vivió un período de gran actividad en la
producción de nuevos medicamentos , incluyendo antibióticos, drogas
cardioactivas, analgésicos, etc. Uno de los productos más exitosos fue el Prozac®,
el primero de una nueva clase de medicamentos para el trata miento de la
depresión. En octubre del 2006, Eli Lilly anunció la compra de ICOS, un socio
desde 1998, con lo cual adquirió el control completo sobre Cialis®, una droga
para tratar la disfunción eréctil.
17. BAYER SCHERING PHARMA A.G. Fue f undada como una compañía
químico-farmacéutica en la Alemania de 1863 por el comerciante Friedrich Bayer
y su socio, el maestro tintorero Johann Weskott. En 1897, gracias a los
experimentos de Félix Hoffmann , uno de los químicos de la empresa, cuyo padre
sufría de artri tis y no toleraba los salicilatos, se logra sintetizar el ácido
acetilsalicílico que pronto se convirtió en el analgésico más popular del mundo.
Dos años más tarde el nombre Aspirina® es registrado por Bayer en la Oficina
Imperial de Patentes de Berlín. El i mpresionante desarrollo de Bayer se vio
interrumpido por la Primera Guerra Mundial , pues sus acciones y pat entes fueron
confiscadas en Estados Unidos. A mitad de los años veinte, trasladó sus plantas al
complejo industrial I.G. Farben y fue borrada como co mpañía del registro
comercial. Durante la Segunda Guerra Mundial, IG Farben fue una de las bases
financiera más importantes que apoyaron al régimen nazi . Al terminar la Segunda
Guerra Mundial, los aliados desintegraron IG Farben por su implicación en los
crímenes de guerra de los nazis. Bayer perdió así, por segunda vez, todos sus
activos en el extranjero, incluyendo sus valiosas patentes. En 1946, bajo el
control de los a liados, Bayer reinició sus actividades comerciales e incursiona en
la industria del caucho y la fotografía. En 1994 Bayer adquirió el negocio de
ventas sin receta de Sterling Winthrop en Norteamérica, un hito en su historia,
puesto que le permitió recuperar los derechos sobre el nombre ―Bayer‖ en Estados
Unidos. Por primera vez , en 75 años, Bayer pudo operar en ese país. En el 2006,
compró Schering AG , una importante compañía farmacéutica alemana. En
diciembre del 2006, la compañía fue renombrada Bayer Schering Pharma AG .
El descubrimiento del antibiótico Ciproxina®, de Levitra® y de varios productos
para tratamiento oncológico jugó un papel muy importante en el crecimiento de la
empresa en las últimas décadas. En la actualidad, Bayer es un grupo
multiempresarial con presencia global, cuyo negocio se basa esencialmente en la
industria química y la biomedicina . Su casa matriz está en la ciudad alemana de
Leverkusen.
18. BOEHRINGER INGELHEIM. La empresa fue fundada en 1885 por Albert

Boehringer, en Ingelheim en las riberas del río Rin en Alemania. Inicia
actividades como una pequeña fábrica de ácido tartárico , con apenas 28
empleados y de ahí se desarrolla como una empresa farmacéutica. A diferencia de
la mayoría de las multinacionales farmacéuticas, Boehringer Ingelheim se ha
137
mantenido hasta la fecha como una empresa familiar, dedic ada a la investigación,
desarrollo y manufactura de productos medicinales, tanto humanos como
veterinarios. Esta exitosa e independiente corporación se enfoca en las áreas
terapéuticas cardiovasculares, respiratorias, enfermedades del sistema central,
enfermedades metabólicas, infecciones virales y enfermedades oncológicas.
19. TAKEDA PHARMACEUTICAL Co. Fue fundada por Chobei Takeda, en

1781, en Osaka, Japón. Poco se conoce de su historia hasta el año 1914 en que la
empresa establece una división de investigac ión y desarrollo de productos
farmacéuticos. En el año 1977, mediante una alianza estratégica con Abbott
Laboratories, ingresa al mercado norteamericano con una empresa que se
denominó TAP Pharmaceuticals. Esta alian za perduró hasta el año 2008, cuando
ambas compañías se separaron, y se dividió un valioso portafolio farmacéutico.
Ese mismo año, Takeda adquiere la división japonesa de Amgen, el gigante
californiano de la biotecnología. Pocos meses más tarde, adquiere la empresa
Millenium Pharmaceuticals , con sede en Massachuset ts, especializada en
medicamentos oncológicos. Sus productos más conocidos se utilizan para el
tratamiento de la diabetes mellitus , insomnio y cáncer. En el 2015, la compañía
sufrió un serio revés, cuando uno de sus productos para el tratamiento de la
diabetes mellitus, la Pioglitazona, se asoció con el desarrollo de cáncer de vejiga.
Esto generó una dema nda legal multimillonaria en Estados Unidos, que perdió
Takeda y le provocó una importante erogación por daños y perjuicios a los
afectados. Una serie de adquisiciones de compañías biotecnológicas y fabricantes
de moléculas pequeñas, le dieron un crecimiento exponencial a la empresa en la
última década. La más reciente adquisición fue la compra de Shire Plc . que se
finiquitó en enero del 2019.Hoy en día, Takeda Pharmaceuticals es la compañía
farmacéutica más grande de Asia, con presencia comercial en ese continente,
Europa y en América.
20. ASTELLAS PHARMA. Esta compañía farmacéutica japonesa, tuvo sus orígenes
en Osaka, Japón en el año 1894. Una serie de adquisiciones y fusiones culminan
con la unión de Fujisawa y Yamanouchi para formar Astellas , en abril del 2005.
Actualmente, la empresa forma parte del Grupo Financiero Mitsubishi. Sus áreas
prioritarias de desarrollo farmacéutico son las enfermedades infecciosas, diabetes,
enfermedades gastrointestinales, oncología y enfermedades del sistema nervioso
central. En el 2016, Astellas fue sancionada por la Association of the British
Pharmaceutical Industry, por faltas en la capacitación y supervisión de enfermeras
y en la provisión de información completa sobre varios de sus medicamentos. Esta
sanción se repitió en el 2017.
138
1. Evaluate Pharma 2020 – Preview
2. http://www.pfizer.com
3. http://www.gsk.com/
4. http://www.sanofi-aventis.com/
5. http://www.roche.com/
6. http://www.astrazeneca.com/
7. http://www.jnj.com
8. http://www.merck.com/
9. http://www.novartis.com/
10. http://www.wyeth.com/
11. http://www.bms.com
12. http://www.lilly.com/
13. http://www.bayer.com/
14. http://www.abbott.com/
15. http://abbvie.com/
16. http://www.schering-plough.com/
17. www.novonordisk.com/
18. http://www.gilead.com/
19. http://www.allergan.com/
20. http://www.tevapharm.com/
21. http://www.boehringer-ingelheim.com/
22. http://www.takeda.co.jp/
23. https://www.astellas.com/en/
24. http://celgene.com/
139
140
CAPÍTULO 11
EL MERCADO DE PRODUCTOS FARMACÉUTICOS
INTRODUCCIÓN
La venta de productos farmacéuticos a nivel global es un mercado inmenso que mantiene
una tasa de crecimiento superior al 3% anual , y que en el año 201 7 alcanzó la cifra de
$825 000 millones . Los productos genéricos, por su parte, los cuales se comercializan
cuando vencen las patentes de los productos originales, tienen un mercado de $84 000
millones, un 10% del de los productos de marca. Los productos farmacéuticos de venta
libre (―OTC‖), que no requieren prescripción médica, tienen ventas anuales de $36 000
millones. Estas 3 categorías juntas generaron ventas de $946 000 millones en el año
2017.
Se estima que para el año 2026, las ventas de productos farmacéuticos de prescripción
alcancen la astronómica cifra de $1 400 000 millones (1400 billones de dólares) , de los
cuales un 75% son medicamentos de marca, un 18% son medicamentos huérfanos y un
7% son productos genéricos.
Las principales regiones geográficas de este mercado están constituidas por Norte
América, Europa y Japón. En las últimas décadas, China e India se han convertido en
mercados importantes para la Industria Farmacéutica.
Una variable reciente en la evolución de este mercado es la participación creciente de los

productos biotecnológicos, sobre todo en trat amientos para el cáncer y las enfermedades
reumáticas. En el año 2010, estos productos representaban un 17% del mercado, mientras
que la tecnología convencional de moléculas pequeñas representaba el 83%. Para el año
2026, se proyecta que los productos biotecnológicos van a representar un 35% del
mercado y los convencionales el 65%.
141
DETERMINANTES DE CRECIMIENTO
El principal factor que impulsa el crecimiento sostenido que ha mantenido la Industria
Farmacéutica desde mediados del siglo XX, ha sido la incorporación de terapias
novedosas que vienen a llenar necesidades no satisfechas de poblaciones específicas de
pacientes. Cuanto mayor es la población afectada por una enfermedad, más exitoso va a
ser el medicamento que logre curarla o aliviarla.
Proyecciones basadas en el estudio de las 7 000 compañías líderes farmacéuticas
mundiales predicen que el crecimiento para los próximos 6 años se va a acelerar y que
pasará de un 2,9% que tuvo en el año 2017 a un 6,2% para el año 2024.
Los factores que influirán para este mayor crecimiento incluyen:
1. La incorporación de nuevos medicamentos innovadores
2. La mayor capacidad adquisitiva y mejor acceso a los medicamentos a nivel global
3. La incorporación de nuevas ―terapias huérfanas‖ para enfermedades poco comunes
4. El crecimiento extraordinario de las terapias oncológicas
5. Nuevos tratamientos para otras enfermedades crónicas como la diabetes mellitus y

las enfermedades del sistema nervioso central.
Este crecimiento ocurre a pesar del impacto que ejercen la caducidad de las patentes de
productos de marca y la incorporación de un número creciente de biosimilares, factores
ambos que tienden a bajar el precio de los medicamentos.
Otro factor que afecta negativamente el mercado es la incorporación ilegal de productos
farmacéuticos falsificados, que en algunos países acapara n hasta un 30% del mercado
local.
Los sectores en los que se anticipa el mayor crecimiento son los productos para el
tratamiento del cáncer, los tratamientos para la diabetes mellitus y l as terapias huérfanas
para enfermedades poco comunes . Estas últimas se espera que lleguen a representar un
35% del mercado en los próximos 5 años.
Una de las pocas áreas en la que se anticipa una caída discreta de las ventas es la de las
terapias antivirales, esto debido a la disminución en el consumo de los medicamentos
contra la hepatitis C, por el alto índice de curación logrado con las terapias existentes. Sin
embargo, la pandemia del coronavirus plantea una oportunidad para el desarrollo de
algún producto eficaz para tratar este nuevo flagelo.
El gran reto para la Industria Farmacéutica es mantener este crecimiento mediante la
incorporación de nuevos medicamentos y lograr que se mantengan las ventas de sus
productos tradicionales o ―maduros‖, utilizando estrategias de mercadeo y optimización
de sus cadenas de consumo y distribución.
142
Tabla 11-1 Factores que afectan el mercado farmacéutico
Impulsan crecimiento Frenan crecimiento
 Incremento en el acceso y  Expiración de patentes

capacidad de compra de
 Competencia de productos
medicamentos a nivel global
genéricos
 Aprobación de nuevos
 Competencia con biosimilares
medicamentos por agencias
regulatorias  Falsificaciones de medicamentos
 Lanzamiento de nuevas terapias  Presión de los consumidores en
celulares y genéticas. busca de precios más bajos
 Crecimiento de los medicamentos  Intervenciones gubernamentales
―huérfanos‖ para el control de precios
 Desarrollo de nuevos
medicamentos oncológicos y
terapias especializadas para
enfermedades crónicas
DISTRIBUCIÓN DEL MERCADO FARMACÉUTICO
El mercado global de farmacéuticos está concentrado, principalmente, en 3 regiones:

Estados Unidos y Canadá, Europa occidental y Japón . Estas regiones en conjunto
representan cerca del 80% del mercado farmacéutico mundial. En los últimos años se ha
visto una tendencia de los países emergentes a aumentar su participación en dicho
mercado.
La Tabla 1 1-2 muestra la distribución del mercado de farmacéuticos por regiones del
mundo. Esta distribución no es directamente proporcional al tamaño de la población, sino
que depende también de otros factores como la capacidad adquisitiva de los habitantes.
Por ese motivo se concentra en los países más desarrollados.
143
Tabla 11-2 Distribución del mercado farmacéutico por regiones
Estados Unidos y Canadá 64,6%

Europa Occidental: Alemania, Francia, Italia, Inglaterra, España … 16,3%
Asia Pacífico: China, India, Taiwán, Corea del Sur … 4,7%
Japón 4,6%
Latinoamérica: Brasil, México, Perú, Argentina, Colombia, Venezuela … 3,7%
Europa del Este: Rusia, Turquía, Polonia, República Checa, Polonia … 3,4%
Australia y Nueva Zelanda 0,9%
Oriente Medio: Arabia Saudita … 0,9%
TOTAL 100%
DISTRIBUCIÓN POR CATEGORÍA TERAPÉUTICA

Los productos farmacéuticos se pueden dividir en 3 grandes categorías: productos
originales o de patente, productos genéricos y drogas huérfanas. Los productos originales
o de patente, representan la mayoría de las ventas con aproximadamente un 70% del
mercado. Los productos genéricos representan un entre un 8% y un 10%, y las ventas de
―drogas huérfanas‖, que tienen una clara tendencia al crecimie nto, están pasando de un
15% a un 20% del mercado en el período 2017–2024.
Tabla 11-3 Ventas globales de productos farmacéuticos por categorías
Tipo 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023 2024 Porcentaje
Originales 593 622 629 659 698 743 788 842 71%
Genéricos 78 75 79 84 88 92 96 100 9%
Huérfanos 118 130 135 150 169 191 216 239 20%
Total 789 827 843 893 955 1026 1100 1181 100%
Cifras actuales y proyectadas en billones de dólares
144
En cuanto a la distribución por grupos terapéuticos, h ay 1 0 categorías terapéuticas que
representan la inmensa mayoría de las ventas de productos farmacéuticos. Ordenadas por
jerarquía de importancia, su orden proyectado para el 2024 se mant iene sin cambios
importantes en relación con sus posiciones del 2017.
Los productos oncológicos, los medicamentos para la diabetes mellitus, los
antirreumáticos, las vacunas y los antivirales ocupan los primeros 5 lugares de la lista.
Tabla 11-4 Clases terapéuticas líderes en ventas globales –2018
1. Oncológicos
2. Antidiabéticos
3. Antirreumáticos
4. Vacunas
5. Antivirales
6. Inmunosupresores
7. Broncodilatadores
8. Dermatológicos
9. Órganos sensoriales
10. Antihipertensivos
APROBACIÓN DE NUEVOS FÁRMACOS POR LA FDA

La FDA clasifica los nuevos medicamentos en tres categorías:
1. Réplicas de compuestos de un grupo químico ya existente que sean derivados o
nuevas formulaciones o combinaciones de drogas ya existentes (NDA)
2. Entidades moleculares nuevas (NME – ―new molecular entity‖) que son
moléculas pequeñas innovadoras
3. Entidades biológicas nuevas (NBE – ―new biologic entity‖), que son productos
biológicos innovadores o moléculas grandes.
La aprobación de un nuevo medicamento innovador (NME o NBE) o de una nueva

indicación para un produc to ya existente en el mercado ( New Drug Application o NDA),
son eventos críticos en su proceso de desarrollo. Estas aprobaciones abren el proceso de
comercialización y mercadeo del producto.
145
En el caso de Estados Unidos, la FDA (Food and Drug Administration) es la agencia
responsable de dar esta aprobación . E n el caso de la comunidad europea es la EMA
(European Medicines Agency) la agencia a cargo.
Las estadísticas muestran que del enorme número de drogas que están en fase de
investigación, solo un pequeño número completan el proceso de investigación y muy
pocas llegan a obtener la aprobación para su uso en seres humanos. La Tabla 11-5
muestra las aprobaciones conferidas por la FDA en la última década:
Tabla 11-5 Aprobaciones otorgadas por la FDA 2008 – 2018
2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018
Convencionales
21 20 15 24 34 25 30 32 15 31 42
(NME)
Biológicos
10 15 11 11 10 10 21 12 7 12 17
(NBE)
NME+NBE 31 35 26 35 44 35 51 44 22 43 59
Réplicas
89 90 93 99 94 90 104 109 102 151 142
(NDA)
Total 120 125 119 134 138 125 155 165 124 194 201
El tiempo de revisión de las aplicaciones en ambas agencias regulatorias es muy similar y

en condiciones normales es, aproximadamente, de 16 meses. En condiciones
extraordinarias, un medicamento puede ser sujeto de aprobación expedita (Fast trac k)
en condiciones médicas de urgencia, como sucedió con los medicamentos para el SIDA.
En situaciones de emergencia, la FDA también puede dar una autorización para el uso de
un producto, sin que haya recibido su aprobación, lo que se conoce como Emergency Use
Authorization (EUA).
Un 25% de las aprobaciones corresponden a entidades moleculares nuevas (NME) y
productos biológicos nuevos (NBE) y el 75% restante a réplicas de productos ya
existentes (me too drugs).
El número de aprobaciones por la EMA (European Medicines Agency), es similar al de
la FDA. La Tabla 11-6 muestra las aprobaciones de NAS (New Active Substances) en el
período del 2010 al 2015:
146
Tabla 11-6 Aprobaciones otorgadas por la EMA 2010–2015
Año NAS Drogas huérfanas

2010 20 4
2011 38 4
2012 30 8
2013 34 11
2014 41 17
2015 39 18
Fuente: EMA – Parexel Biopharmaceutical R&D Statistical Sourcebook 2016-2017
PROTECCIÓN DE PATENTES
En Estados Unidos hay dos formas de derechos de monopolio, contemplados por ley:
1. Las patentes: garantizadas por el US Patent and Trademark Office (USPTO).La
protección de patente tiene una vigencia de 20 años a partir del momento en que
se presenta el IND ante la FDA. Una buena parte del período de protección se
utiliza durante el proceso de invest igación y desarrollo en sus fases preclínica y
clínica.
2. La exclusividad : garantizada por la FDA ( Food and Drug Administration). La

exclusividad de mercadeo conferida por la FDA es otorgada al momento en que la
droga obtiene la aprobación para mercadeo y usualmente se da, por un período de
5 años para nuevas entidades moleculares, de 7 años para drogas huérfanas
(Orphan drugs) y de 3 años para cambios en drogas ya aprobadas.
PRODUCTOS GENÉRICOS Y “COPIAS”

Los ―productos genéricos‖ son medicamentos que contienen la misma sustancia química
que el medicamento original y que solo puede comercializarse cuando la protección de la
patente de este ha expirado. Su equivalencia con el producto original requiere ser
demostrada mediante pruebas de bioequivalencia que certifiquen su idoneidad. Se
denominan ―genéricos‖ pues su comercialización, usualmente, se hace utilizando el
nombre del producto genérico de la formulación.
Una práctica comercial frecuente es darle a los genéricos un nombre comercial diferente
al original para venderlos como si se tratara de un medicamento diferente. Estos
medicamentos se deben considerar como genéricos y se deben someter a las misma s
pruebas de calidad que los genéricos auténticos. En la jerga popular se les denomina
147
―productos copias‖. Su crecimiento en el mercado ha motivado a algunas de las grandes
farmacéuticas a crear sus propias divisiones de genéricos, con el fin de mantener al
competitividad.
Lamentablemente, hay una gran cantidad de medicamentos en el mercado que se
comercializan sin haber sido sometidos a pruebas de bioequivalencia y algunos de ellos
no son equivalentes a los productos de marca. Esto representa un perjuicio para el
consumidor que los adquiere por razones de precio y termina recibiendo un medicamento
con menor eficacia, y algunas veces con efectos secundarios distintos a los del original.
MEDICAMENTOS HUÉRFANOS
Medicamentos huérfanos son aquellos productos farmacéuticos que se desarrollan para
tratar enfermedades poco frecuentes también conocidas como ―enfermedades raras‖. Se
estima que hay unas 7000 u 8000 enfermedades en esta categoría, que afectan a pequeños
grupos de pacientes. No hay consenso global para la definición de ―rara‖. En Estados
Unidos se acepta una prevalencia de l 6, 5 por cada 10 000 habitantes, mientras que en
Japón se considera que 4 es el número aceptable. Los criterios para definir una
―enfermedad rara‖ son diferentes en Estados Unidos y en la Unión Europea. La Tabla 1 1-
7 define los criterios de cada una de estas agencias regulatorias.
Tabla 11-7 Criterios para definir “enfermedad rara”
FDA EMA
Aquella que afecta a menos de 200 000 Aquella afección potencialmente mortal o
personas en Estados Unidos crónica gravemente debilitante que afecte a
menos de 10 000 personas en el territorio
de la Unión Europea.
Debido al escaso número de pacientes que sufren estas enfermedades, el desarrollo de

medicamentos innovadores para tratarlas, no es rentable. Por este motivo, en el año 1983
la FDA promulgó en Orphan Drug Act, una ley que estableció una serie de beneficios
para aquellas empresas que desarrollaran drogas huérfanas. Estos incentivos incluyen una
exclusividad de mercado por 7 años, créditos fiscales por 50% del costo de las
investigaciones y otras ventajas para estimular su producción. La Unión Europea siguió
los pasos de la FDA con la emisión del Orphan Drug Regulation en el año 2000,
mediante el cual confirió exclusividad de mercado por 10 años, aunque no ofrece créditos
fiscales como la FDA.
148
La Tabla 11-8 resume algunas de las ayudas gubernamentales para el desarrollo de drogas
huérfanas.
Tabla 11-8 Incentivos gubernamentales para las drogas huérfanas
1. Procesos de aprobación más expeditos

2. Derechos exclusivos para comercializarlos
3. Protección de patente más prolongada
4. Disponibilidad de fondos (Grants) para su investigación
5. Créditos fiscales sobre los costos de investigación y desarrollo
6. Exoneración de costos de aplicación
Como ejemplo de estos beneficios, m ientras que el número promedio de pacientes

requeridos para un NDA de una droga convencional oscila entre 5000 y 7000 voluntarios,
para una droga huérfana es de apenas 1164 voluntarios.
A partir del año 2000, este grupo de medicamentos ha crecido de manera significativa, no
solo por el apoyo gubernamental, sino por el impulso dado por fondos filantrópicos de
alto perfil. A pesar de ello, solo unas 200 de las enfermedades raras cuentan con una
terapia efectiva aprobada. En los 28 años de la aprobación del Orphan Drug Act en
Estados Unidos, solo se han aprobado 357 nuevos medicamentos en esta categoría. El
95% de las enfermedades raras aún no cuentan con algún tratamiento específico
disponible.
En Estados Unidos, cerca de 7000 enfermedades raras afectan unos 30 millones de

personas, la mitad de las cuales son niños. Un 80% de estas enfermedades son de origen
genético. Un 30% de las drogas huérfanas existentes son para el tratamiento del cáncer.
Le siguen en la lista, como indicaciones más frecuentes los desórdenes genéticos y las
enfermedades neurológicas.
En conclusión, la I ndustria F armacéutica es una de las más poderosas del mundo, que
invierte un 19% de sus ventas en investigación y desarrollo, que incorpora cerca de 60
moléculas innovadoras nuevas por año, la mayoría de las cuales son medicamentos y
productos biofarmacéuticos para el tratamiento del cáncer y enfermedades crónicas.
149
1. Anderson, S . 2005. Making Medicines: A brief history of pharmacy and
Pharmaceuticals. First Edition. Pharmaceutical Press.
2. EvaluatePharma. 2020. 13th Edition. World Preview.
3. Irmak, DK. 2017. Orphan Drugs: Getting Arms around Rare Diseases . J Comm
Pub Health Nurs 3 (2): 1 – 6
4. Parexel Statistical Sourcebook. 2017-2018
5. Sasinowski, F. 2011. Quantum of Effectiveness Evidence in FDA’s Approval of

Orphan Drugs National Organization for Rare Disorders.
150
CAPÍTULO 12
LA INDUSTRIA BIOTECNOLÓGICA
INTRODUCCIÓN
Por miles de años, los seres humanos han utilizado los microorganismos para la
elaboración de diferentes productos , como el pan, la cerveza, el queso, etc. Estos
ejemplos no son otra cosa que la aplicación de la biotecnología para la fabr icación de
alimentos.
En 1982, la insulina se convirtió en el primer medicamento producido utilizando un
proceso de biotecnología. El mérito de este avance correspondió a la compañía
Genentech, desarrolladora de l método para producir insulina en células bacterianas de
Escherichia coli. Antes de esa fecha, la insulina se extraía a partir del páncreas de
diferentes animales, mediante un proceso caro y complejo. Se estima que se necesitaban
unos 100 páncreas de cerdo, para obtener la insulina que necesitaba un paciente diabético
por año. Con el uso de la biotecnología, este proceso se revolucionó y , hoy en día, los
pacientes diabéticos reciben insulinas de mucha mejor calidad, sin el riesgo de reacciones
alérgicas y a un costo de producción mucho menor. Alrededor de 200 millones de
diabéticos en el mundo, se benefician con este tipo de insulina. Esto hubiera sido
imposible mediante los métodos originales de extractos pancreáticos. Se h ubieran tenido
que sacrificar 20 000 millones de cerdos por año para lograrlo.
La Biotecnología es la disciplina que utiliza organismos vivos (bacterias u hongos) o sus
componentes, para la producción o modificación de medicamentos, alimentos u otros
productos de uso humano. A diferencia de la industria farmacéutica tradicional, que
busca ―moléculas pequeñas ‖ para el tratamiento de las enfermedades más comunes y
prevalentes, la biotecnología produce ―moléculas grandes ‖ con mecanismos de acción
muy específicos a nivel celular o mole cular, para tratar el problema específico que causa
la enfermedad, de una forma más eficiente y con menos efectos adversos.
La industria farmacéutica tradicional ha existido por más de 100 años. La mayoría de sus
pioneras se dedicaban a la fabricación de productos químicos. Durante la Segunda Guerra
Mundial, algunas de estas compañías modificaron su perfil, para producir medicamentos,
como la penicilina, en un esfuerzo para responder a las necesidades creadas por la guerra.
En la segunda mitad del siglo XX, la Industria Farmacéutica se enriqueció con la
incorporación de la Biotecnología, que trajo un nuevo enfoque para la producción de
medicinas. Los medicamentos tradicionales de molécula pequeña buscan contrarrestar las
manifestaciones de las enfermedades que afectan al ser humano, mediante reacciones
químicas en el organismo o alterando las funciones de microorganismos que invaden al
enfermo. En contraste, la mayoría de los productos biotecnológicos, utilizan las células,
151
el ADN y las proteínas, para modificar funciones celulares en el organismo y combatir la
enfermedad en su origen mismo. El enfoque es muy diferente, pasamos de ―disparar con
escopeta‖ a ―disparar con mira telescópica‖.
El crecimiento de la biotecnología en los últimos años ha sido astronómico. Se estima que
para el año 2026 estos productos representarán el 35% del mercado farmacéutico,
comparado con el 23% que representaban en el año 2015.
APLICACIONES DE LA BIOTECNOLOGÍA
Hay 5 herramientas fundamentales que utiliza la Industria Biotecnológica para el
desarrollo de sus productos:
1. Tecnología de r ecombinación de ADN. Se ha utilizado para la producción de
nuevas medicinas y vacunas más seguras, tratamiento de algunas enfermedades
genéticas, control de enfermedades virales e inhibición de los procesos
inflamatorios. También se ha utilizado en agricultura y alimentos, ciencia
ambiental y en el desarrollo de plásticos biodegradables. Desde el punto de vista
médico se destacan la manufactura de insulina humana y la vacuna contra la
hepatitis B.
2. Métodos avanzados de cultivo celular . Ha permitido el estudio riguroso de los

ciclos celulares y su dependencia de factores genéticos y nutricionales. Dicho
estudio permitirá identificar los factores que estimulan o inhiben la proliferación
celular no controlada (cáncer) o a la muerte celular (apoptosis)
3. Tecnología de a nticuerpos monoclonales. Se ha utilizado para desarrollar

métodos de supresión selectiva de la reacción inmune en pacientes con trasplante
de órganos o con enfermedades autoinmunes. También se ha utilizado esta
tecnología para e l desarrollo de una nueva generación de vacunas más seguras y
para el desarrollo de nuevos medicamentos altamente específicos y menos tóxicos
para el tratamiento del cáncer.
4. Proteómicos y genómicos. Esta tecnología ha permitido el desarrollo de terapias

hechas a la medida para el perfil gené tico de pacientes específicos. Busca tratar a
los pacientes que carecen de una proteína específica administrándoles los genes
no defectuosos que pueden producir la proteína. Esta tecnología podría corregir la
causa bioq uímica de la enfermedad, en lugar de solo aliviar los síntomas como
hacen los medicamentos tradicionales.
5. Farmacogenómicos. Es el estudio de los datos derivados del genoma humano

para determinar las variaciones genéticas del paciente individual, para predecir el
riesgo que tiene para desarrollar una enfermedad específica y predecir su
respuesta a un medicamento específico.
152
Dentro de las enfermedades para las que se ha desarrollado productos biotecnológicos se
incluyen: la anemia, la fibrosis quística, la hepatitis C, la artritis reumatoide, la hemofilia,
el rechazo de trasplantes de órganos, las verrugas genitales, la leucemia y varios tipos de
cáncer. Más de 400 nuevos productos de biotecnología se encuentran bajo investigación
para el tratamiento del cáncer, la enfermedad de Alzhéimer, enfermedades cardiacas,
diabetes, esclerosis múltiple, inmunosupresión, inmunoestimulación y artritis. Otras áreas
en que se han d esarrollado productos biotecnológicos con m ucho éxito son las pruebas
diagnósticas en medicina, tecnología de alimentos y el uso de ADN en investigaciones
criminales y medicina forense.
COMPAÑÍAS BIOTECNOLÓGICAS
Las compañías biotecnológicas fueron en su origen pequeñas empresas, muchas de ellas
con un producto único en su portafolio. En los últimos 20 años, muchas de estas empresas
se han convertido en verdaderos gigantes de la industria farmacéutica, que compite n en
ventas con muchas de las farmacéuticas tradicionales y cuyos productos ocupan
posiciones de liderazgo entre la lista de los 10 medicamentos que generan más ventas a
nivel mundial. La Tabla 12-1 destaca algunas de las compañías biotecnológicas y sus
productos estrella.
Tabla 12-1 Compañías Biotecnológicas
Compañía Productos
Epogen – eritropoyetina para anemia

Amgen Neupogen – factor estimulante para neutropenia
Etanercept para artritis
Sofosbuvir para hepatitis C

Gilead Sciences Cidofovir para retinitis por CMV
Oseltamivir – Tamiflu para influenza
Lenalidomide para mieloma múltiple

Celgene
Ozanimod para esclerosis múltiple
Interferón Beta para esclerosis múltiple

Biogen
Rituximab para linfomas no Hodgkin
Aflibercept para cáncer de colon metastásico

Regeneron Pharmaceutical
Alirocumab para hiperliplidemias refractarias
153
BIOSIMILARES
Los medicamentos biológicos son productos farmacéuticos elaborados a partir de
materiales de origen humano, animal o vegetal. Las fuentes más frecuentes son los
microorganismos, los tejidos, células, sangre o plasma. Los ―productos originales ” de
esta naturaleza se utilizan como referencia , y la mayoría de ellos son innovadores en su
campo. Al igual que ocurre con los fármacos tradicionales, una vez que ha expirado la
patente del producto original, ingresan al mercado productos genéricos para competir con
ellos. En el caso de los productos biotecnológicos, estos genéricos se conocen como
“biosimilares”. Pero, a diferencia de los ―genéricos‖, que tienen la misma composición
cualitativa y cuantitativa que el producto original, los biosimilares no son idénticos al
producto original. Para recibir la aceptación de las agenci as regulatorias deben ser
―altamente similares ‖ al medicamento de referencia. Para ello deb en cumplir con
exigencias de calidad, seguridad y eficacia, que demuestren que es similar al producto
innovador de referencia. En muchos países de la Unión Europea y Norteamérica, no se
permite la sustitución de oficio, de un medicamento original por un biosimilar.
1. Evaluate Pharma. 2020. World Preview 2020-2026. 13th Edition.
2. Gallin, J.; Ognibene, F . 2007. Principles and Practice of Clinical Research. 2.nd
Edition. Elsevier.
3. Mathieu, M . 2016. Parexel Biopharmaceutical R& D Statistical Sourcebook

2016/2017. Parexel International Corporation.
154
CAPÍTULO 13
INVESTIGACIÓN CLÍNICA Y LA INDUSTRIA

FARMACÉUTICA
INTRODUCCIÓN
La investigación clínica nace en los grandes centros académicos de Estados Unidos y
Europa occidental a mediados del siglo XX. Inicialmente patrocinada por universidades o
por fondos gubernamentales, con el pasar de los años y el desarrollo de la Industria
Farmacéutica, las compañías farmacéuticas pasaron a ocupar el rol preponderante en el
patrocinio de la investigación de productos con un interés comercial. Norteamérica y
Europa o ccidental contin úan siendo las regiones más favorecidas con los fondos para
investigación clínica, aunque nuevas regiones han emergido como alternativas al nicho
tradicional.
El número de compañías farmacéuticas desarrollando investigación a nivel mundial ha
mantenido una tendencia creciente en los últimos años. S egún un reporte de
Pharmaprojects R&D Annual Review 2016 , a esa fecha , había 3687 farmacéuticas
haciendo investigación en todo el mundo.
El número estimado de investigadores clínicos a nivel mundial es muy variable,
dependiendo de la fuente de información que se utilice. Según el Tufts Center for the
Study of Drug Development , es de 40 000; según Quintiles es de 260 000; y, según
Parexel, es de 250 000. Un 32% de estos investigadores se encuentran ubicados en
Norteamérica, un 40% en Europa, el 18% en Asia Pacífico y un 9% en Centro y
Sudamérica.
Cerca de 2 000 000 de voluntarios participan en estudios de investigación clíni ca cada
año. De ellos, unos 700 000 lo hacen en investigaciones con patrocinio gubernamental ,
875 000 en estudios fases I a III, y otros 750 000 en estudios Fase IV, patrocinados por la
Industria Farmacéutica.
A pesar de las críticas repetidas de algunos sectores antagónicos, la realidad es que la
mayor parte de la investigación clínica que se hace en el mundo es financiada por la
155
CONDICIONES PARA LA INVESTIGACIÓN INTERNACIONAL
¿Qué condiciones debe tener un país para hacer investigación clínica de nivel
internacional?
Hay 4 condiciones indispensables para que un país pueda hacer investigación clínica de
nivel internacional, que se enumeran en la Tabla 13-1.
Tabla 13-1 Condiciones requeridas para investigación clínica

de nivel internacional
1. Investigadores bien entrenados interesados y disponibles para participar en la

ejecución de los ensayos clínicos
2. Marco legal y regulatorio bien definido, estable y sólido, que se ajuste a las
―Normas de Buenas Prácticas Clínicas‖ para este tipo de investigación
3. Comités ético – científicos bien constituidos y con el conocimiento suficiente en

la materia, disponibles para revisar, aprobar y supervisar los estudios
4. Sujetos con la patología en estudio anuentes a participar en las

investigaciones
PATROCINIO DE LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA

Más de $300 000 millones se invierten cada año en la investigación de nuevos productos
farmacéuticos a nivel global. Esta astronómica suma ha mantenido un crecimiento anual
de un 3% durante las últimas 3 décadas.
El costo de la ejecución de ensayos clínicos ha experimentado un crecimiento
exponencial en los últimos años. Los requerimientos de información científica sólida para
el registro de nuevos medicamentos hicieron que pasara de una actividad artesanal a una
actividad comercial altamente competitiva entre las diferentes empresas farmacéuticas.
La complejidad de los estudios y la incorporación de téc nicas diagnósticas altamente
sofisticadas fueron grandes contribuyentes de este incremento de costos.
La Industria Farmacéutica aporta el 54,6% de estos recursos. El sector gubernamental
aporta un 26,7% y la academia, otrora líder en este campo, en la actualidad solo
representa el 15,3% de la inversión.
156
Tabla 13-2 Patrocinadores de la investigación por sectores
SECTOR 2015 2016 2017 2018 2019 2020 %
Farmacéutico 94,5 94,8 95,8 95,0 96 98,7 32,5%

Biotecnología 39,2 41,4 43,8 46,3 48,9 50,3 16,6%
Genéricos 14,5 15,0 15,5 16,0 16,4 16,8 5,5%
Gubernamental 65,1 68,8 72,6 76,7 81,0 81,0 26,7%
Privado 4,3 4,3 4,3 4,3 4,3 4,3 1,4%
Asociaciones 5,4 5,6 5,8 6,0 6,2 6,3 2,0%
Academia 40,1 41,4 42,8 44,0 45,5 46,3 15,3%
TOTAL $262,9 $271,3 $280,5 $288,3 $298,2 $303,7 100%
Fuente: Parexel Biopharmaceutical R&D Statistical Sourcebook 2016-2017.

Cifras en billones de dólares (US$ Bn)
La distribución geográfica de estos fondos obedece a los intereses de los patrocinadores

que aportan los recursos. Un análisis publicado por el PhRMA Annual Survey , en el año
2016, muestra la siguiente distribución de los fondos aportados por la Industria
Farmacéutica.
Tabla 13-3 Distribución por regiones de fondos de la Industria

Farmacéutica para investigación clínica
Región Porcentaje
Estados Unidos 76,5%
Europa 17,8%
Asia Pacífico 3,2%
Canadá 0,9%
Latinoamérica 0,9%
Australia y Nueva Zelanda 0,5%
África 0,2%
Oriente Medio 0,1%
No categorizado 0,1%
Fuente: PhRMA Annual Survey 2016
157
Si comparamos l a Industria Farmacéutica con otras de las principales del mercado, se
notará que es la que más invierte en investigación y desarrollo. La Tabla 13 -4 muestra la
inversión comparativa de diferentes industrias en la actualidad.
Tabla 13-4 Inversión en investigación por diferentes industrias
Porcentaje de ventas invertido

Industria
en investigación
Farmacéutica 19,4%
Telecomunicaciones 5,0%
Electrónica 4,9%
Automotriz 4,2%
Defensa y aeroespacial 3,7%
Todas las industrias combinadas 3,8%
En los últimos 5 años se ha visto una tendencia a la baja de esta inversión en números
porcentuales. Se estima que para el año 2022, el porcentaje inversión estará en un 16%
de las ventas globales.
Tabla 13-5 Disminución del porcentaje de las ventas dedicado a

investigación y desarrollo
Año 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022
Ventas
730,9 776,9 820,9 876,0 934,3 998,5 1064,5 1126,2
US$ (Bn)
R&D
147,2 151,6 156,3 161,0 165,7 170,7 175,4 180,6
US$ (Bn)
Porcentaje 20,1% 19,5% 19,0% 18,4% 17,7% 17,1% 16,5% 16%
MEDICAMENTOS EN DESARROLLO
Se estima que al año 2016, se encontraban 27 290 productos en las diferentes fases de
investigación y desarrollo. Un 62% de esos productos se encontraban en las fases
tempranas de síntesis o preclínica. La Tabla 13-6 muestra la distribución de estos
productos en las diferentes fases de desarrollo.
158
Tabla 13-6 Nuevos productos en fase de investigación y desarrollo
Fase de investigación Número de productos Porcentaje
Descubrimiento y síntesis 7332 27%

Preclínica 9650 35%
Fase I 3430 13%
Fase II 4281 16%
Fase III 2118 8%
Sometimiento 479 2%
TOTAL 27 290 100%
Fuente: Evaluate Pharma – Registro al 23 de mayo del 2016
Si se distribuyen los medicamentos en proceso de investigación por área terapéutica, se

encuentra que los productos para el cáncer y los inmunomoduladores tienen un claro
protagonismo con un 35% de los proyectos. De acuerdo con ASCO (American Society of
Clinical Oncology), en el año 2030, el cáncer super ará a las enfermedades
cardiovasculares, como la causa principal de muerte en Estados Unidos. Esto ha
implicado un incremento en los costos del tratamiento del cáncer de $104 billones en el
año 2006 a $173 billones en el 2020. Se estima que para el año 202 6 oncología
representará el 27,7% de las ventas en productos farmacéuticos. Las otras dos áreas
líderes en el desarrollo de nuevos medicamentos son los agentes antiinfecciosos, con un
15%; y los medicamentos para los padecimientos del sistema nervioso cent ral, con un
14%.
Si se les divide por el tipo de tecnología utilizado para su producción, se encuentra que
16 683 de ellos son productos convencionales (61, 1 %), moléculas pequeñas, extractos
de plantas, vacunas… y que los 10 607 restantes, son productos biotecnológicos
(38,9%), moléculas grandes, incluyendo anticuerpos monoclonales, productos
recombinantes, vacunas creadas por bioingeniería, etc.
159
Tabla 13-7 Medicamentos en desarrollo por clase
terapéutica
Clase terapéutica Número de Porcentaje

drogas
Antineoplásicos e 9439 35%

inmunomoduladores
Antiinfecciosos sistémicos 4120 15%
Sistema nervioso central 3689 14%
Varios 1632 6%
Musculoesquelético 1255 5%
Cardiovascular 1135 4%
Endocrinológicos 1023 4%
Gastrointestinal 1016 4%
Respiratorio 1005 4%
Dermatología 908 3%
Órganos sensoriales 862 3%
Hematología 627 2%
Genitourinario 569 2%
Total 27 290 100%
Fuente: Parexel Biopharmaceutical Sourcebook. Datos a mayo del 2016
DISTRIBUCIÓN GEOGRÁFICA DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS

Históricamente, la investigación clínica se ha realizado en Estados Unidos y en Europa
Occidental. Sin embargo, en años recientes, otros países se han incorporado al proceso de
desarrollo de medicamentos y se les reconoce como ―regiones emergentes‖.
La distribución geográfica de los ensayos clínicos se puede determinar utilizando
diferentes fuentes de información. Las dos más reconocidas son www.clinicaltrials.gov y
la Org anización Mundial de la Salud (WHO ). La metodología de registro que utilizan
estas dos bases de datos es diferente y, por lo tanto, los números no coinciden.
1. WWW.CLINICALTRIALS.GOV. Es un registro mundial de ensayos

clínicos que fue establecido el 29 de febrero del año 2000, con la finalidad de
160
registrar los ensayos clínicos que se llevan a cabo en diferentes partes del
mundo. S u acceso a través de la página w eb www.clinicaltrials.gov permite
obtener información actualizada de la gran mayoría de los ensayos clínicos que
se realizan bajo la supervisión de las principales agencias regulatorias (FDA,
EMA).La obligatoriedad establecida por muchos comités ético -científicos de
registrar los estudios clínicos en esta base de datos, como un requisito para su
aprobación, le ha dado una enorme fortaleza y reconocimiento a nivel
internacional.
La siguiente tabla, con datos obtenidos de esa fuente, nos da un panorama claro de la
distribución de los ensayos clínicos en el mundo. Es importante destacar que los
números son acumulados desde la creación de la base de datos. Esta base de datos
registra unos 30 000 estudios nuevos por año.
Tabla 13-8 Distribución de los ensayos clínicos en el mundo según

CLINICALTRIALS.GOV
Número de ensayos
Zona geográfica Porcentaje
clínicos
Norteamérica (EE.UU. y Canadá) 145 273 41,18%

Europa Occidental 87 424 24,78%
Asia Oriental y Japón 55 777 15,81%
Latinoamérica y Caribe 17 370 4,92%
Europa Oriental 14 779 4,19%
Oriente Medio 14 427 4,09%
África 9852 2,79%
Pacífico 7851 2,23%
TOTAL 352 753 100%
Fuente: www.clinicaltrials.gov. Datos al 22 de abril del 2020 (ensayos clínicos acumulados

a esa fecha)
Comparado con los números del año 2010, se nota un aumento porcentual de los estudios
en Europa, Asia y Latinoamérica, a expensas de una disminución porcentual en Estados
Unidos y Canadá.
161
2. ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD (WHO u OMS) . Este
registro fue establecido por iniciativa Ministerial del Summit on Health
Research, llevado a cabo en México en el 2004. La OMS respond ió a dicha
iniciativa, creando el International Clinical Trials Registry Platform
(ICTRP). El registro busca establecer un punto único de acceso q ue garantice
la identificación inequívoca de los ensayos clínicos. Desde su establecimiento,
la plataforma ha acumulado un total de 840 484 ensayos clínicos (registro al 11
de abril del 2020).
162
Tabla 13-9 Distribución de los ensayos clínicos en el mundo
según el ICTRP de la OMS
Zona geográfica Número de ensayos Porcentaje
clínicos
Europa occidental 270 069 32,13%
EE.UU. y Canadá 170 521 20,29%
Asia 120 241 14,30%
Europa del Este 71 585 8,50%
Japón 48 371 5,75%
Oriente Medio 44 921 5,34%
Latinoamérica 42 216 5,02%
Pacífica 31 614 3,76%
África 11 095 1,32%
Otras ubicaciones 18 756 3,59%

TOTAL 840 484 100%
Fuente: International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) – WHO

www.who.int/ictrp/search/dashbord/en/. Datos al 11 de abril del 2020
Al comparar ambas bases d e datos se evidencia que el ICTRP es 2, 5 veces mayor que
ClinicalTrial.gov. Esto se debe a que la OMS registra ensayos clínicos que no están
registrados en ClinicalTrial.gov, cuyo reporte se genera , directamente, de los países de
origen. Visto de una manera simplista, la base de datos de la OMS tiene una mayor
orientación gubernamental, mientras que ClinicalTrials.gov está más orientada a los
estudios patrocinados por la Industria Farmacéutica.
INVESTIGACIÓN EN LAS REGIONES TRADICIONALES
El país líder en la conducción de e nsayos clínicos sigue siendo Estados Unidos. En la

última década, China se ha venido a posicionar en un segundo lugar, desplazando a los
países de Europa Occidental que tradicionalmente ocuparon este puesto.
La Tabla 13-10 muestra los 12 países que realizan más ensayos clínicos en el mundo de
acuerdo con ClinicalTrials.gov, considerando únicamente los nuevos ensayos clínicos
incorporados por año en la base de datos.
163
Tabla 13-10 Países con el mayor número de ensayos clínicos en el mundo
Porcentaje
Puesto País 2005 2010 2015 2018 2019
global
Total mundial 12 798 17 350 21 113 30 978 32 523
1 Estados Unidos 6291 7131 8173 9982 9452 29,0%

2 China 142 539 1423 2408 2617 8,0%
3 Francia 961 1193 1960 2469 2426 7,4%
4 Reino Unido 699 1036 1495 1647 1483 4,6%
5 España 452 694 1036 1315 1301 4,0%
6 Alemania 1044 1369 1422 1296 1150 3,5%
7 Italia 461 773 987 1219 1139 3,5%
8 Turquía 77 151 309 721 987 3,0%
9 Corea del Sur 130 714 922 997 809 2,5%
10 Bélgica 411 577 731 835 746 2,3%
11 Taiwán 472 411 432 619 654 2,0%
12 Dinamarca 450 448 583 725 614 1,9%
Fuente: ClinicalTrials.gov. Ensayos clínicos nuevos incorporados por año.
Datos al 22 abril del 2020
Llama la atención que, en el 2019, la mayoría de los países líderes mostraron un descenso
en sus números, en comparación con el 2018, aunque los ensayos a nivel globa l tuvieron
un discreto aumento de 1 545 estudios (un 5%). Esto podría ser un descenso real o podría
ser que la base de datos aún no haya actualizado los datos del 2019.
Los únicos países de esta lista que aumentaron su número de estudios entre el 2018 y el
2019 fueron China, Turquía y Taiwán, tres países de regiones no tradicionales. El
crecimiento más importante en el período del 2005 al 2019 lo ha tenido China, que pasó
de 142 estudios nuevos en el año 2005, a 2617 en el 2019.
Otro dato llamativo, es el crecimiento que ha tenido la investigación en los últimos 15
años, que pasó de 12 798 estudios en el 2005 , a 32523 estudios en el 2019, con un
incremento del 154% en 15 años, cerca de un 10% por año . Ahora bien, este crecimiento
puede estar sesgado por un mejor registro de datos de ClinicalTrials.gov, en respuesta a la
presión ejercida por los comités ético-científicos y las revistas médicas para que los
investigadores tengan que registrar sus estudios en una base de datos reconocida
internacionalmente.
164
LA INVESTIGACIÓN EN REGIONES NO TRADICIONALES
¿Por qué hacer investigación fuera de Estado s Unidos y Europa Occidental, si en estas
regiones se ub ican las grandes farmacéuticas? Los siguientes son l os principales
incentivos y obstáculos para hacer investigación clínica en las regiones emergentes:
1. INCENTIVOS
1. Menor competencia por participantes elegibles: EE.UU., Canadá y

Europa occidental se encuentran saturadas de estudios clínicos ; la
competencia para conseguir pacientes dispuestos a participar en los
estudios es muy activa para algunas indicaciones , lo que dificulta el
cumplimiento de las metas de enrolamiento. Menor competencia redunda
en tiempos de enrolamiento más cortos que son cl ave para el éxito de los
proyectos.
2. Mayor disponibilidad de investigadores: cada vez hay menos

investigadores que se dediquen a conducir estudios clínicos en Estados
Unidos y Europa occidental pues ello implica una remuneración menor a la
que reciben en su práctica profesional y un volumen de trabajo mucho
mayor, para cumplir a cabalidad con todos los requisitos regulatorios que
implican las normas de buenas prácticas clínicas. En las regiones
emergentes, en cambio, hay disponibilidad de investigadores, muchos de
ellos entrenados en Estados Unidos o Europa, interesados en participar en
esta actividad.
3. Centros de investigación clínica con dedicación exclusiva o parcial a esta

actividad, lo que los vuelve más eficientes y con mejor desempeño de
calidad.
4. Poblaciones con diversidad genética. Las agencias regulatorias (FDA,

EMA) cada vez requieren más de la participación de sujetos con orígenes
étnicos y genéticos diversos, para la aprobación de los nuevos
medicamentos.
5. Potencial mercado a futuro para los productos que se investiguen en esas

regiones. En algunos casos de países con grandes poblaciones como China,
India, Brasil y México, esta puede ser una razón poderosa para realizar
investigación clínica en sus territorios.
6. Mejor adherencia a los protocolos . Las cercanas relaciones médico -

paciente en muchos de estos países, hacen que la adherencia y los
seguimientos de los casos sean mejores. Además, la p articipación en
investigación es una oportunidad para recibir buena atención médica y
medicamentos innovadores para sus padecimientos
165
7. Costos menores. En la mayoría de las regiones emergentes, los costos de la
conducción de estudios clínicos son mucho menores de los costos en
Estados Unidos y Euro pa Occidental. Si un estudio cuesta 100 en Estados
Unidos como referencia, su costo en Asia del Este sería de 61, en Europa
Occidental sería de 59, en Latinoamérica de 57, y en Europa del Este de 42.
Sin embargo, aunque un país o una región cuente con las condiciones favorables para
hacer investigación, existe una serie de obstáculos que pueden dificultar, e incluso llegar
a impedir, la ejecución de ensayos clínicos en su territorio.
2. OBSTÁCULOS
a. Tiempos de aprobación muy prolongados para los proyectos. Varios

factores contribuyen a esta situación:
a. Procesos de aprobación secuenciales, escalonados, donde un comité
debe revisar y aprobar lo que otro ya había aprobado , producto de
un ―régimen de desconfianza‖.
b. Comités éticos constituidos por voluntarios que no le dedican
suficiente tiempo a su labor.
Hay c asos extremos anecdóticos, en que la aprobación de un proyecto de
investigación se tomó más de un año y fue finalmente aprobado, cuando el
estudio ya había finalizado.
b. Dificultad para la i mportación y exportación de insumos : con la

consecuente pérdida de muestras biológicas o suministros farmacéuticos en
aduanas.
c. Ambientes regulatorios inseguros por falta de marcos legales y

regulatorios sólidos y estables, regulaciones cambiantes que establecen
requisitos muchas veces imposibles de cumplir para los patrocinadores de
la industria farmacéutica.
d. Inopia de comités ético-científicos capacitados, eficientes y bien

constituidos. Muchos de ellos están formados por voluntarios que no les
dedican tiempo suficiente a sus labores.
e. Credibilidad de los resultados, casos esporádicos de deficie ncias graves

de calidad, documentados en auditorías de la FDA , han creado
preocupaciones sobre la idoneidad del producto en estas regiones. Sin
embargo, dichos hallazgos no difieren de los de otras regiones del mundo,
aunque por ser regiones emergentes, llaman más la atención de los medios
de comunicación.
166
f. Actitud negativa hacia la investigación : la beligerancia de grupos
políticos o sociales enemigos de las farmacéuticas, la desconfianza y
suspicacia de las autoridades regulatorias, prejuicios religioso s o culturales
contra la participación en investigación clínica y la creencia de que la
investigación clínica es una forma de explotación (el ―síndrome del
conejillo de indias‖) son otras fuerzas obstaculizadoras para la actividad.
PRINCIPALES REGIONES EMERGENTES

Al inicio del siglo XXI, tres nuevas regiones emergen como participantes importantes en
la investigación clínica global: Latinoamérica, Europa del Este y Asia Pacífico. Cada una
de ellas tiene sus características particulares que se analizarán a continuación.
1. LATINOAMÉRICA. La participación de Latinoamérica en la investigación

clínica se inicia a partir de los años setenta . La conveniencia de estar en la
misma zona horaria que Estados Unidos, donde se ubican la mayoría de las
grandes farmacéut icas que patrocinan la investigación clínica y la decisión de
varios países del área de incorporar las ―Normas de Buenas Prácticas Clínicas
de la Conferencia Internacional de Armonización‖ en las regulaciones
nacionales, fueron factores claves que impulsaron su desarrollo . Además, la
región es un mercado importante para los p roductos farmacéuticos, que
representan el 3,7% del mercado farmacéutico mundial, lo que equivale a $33
billones anuales.
La siguiente tabla muestra los países con mayor participación en la ejecución de

ensayos clínicos nuevos registrados en la región entre el 2005 y el 2019.
Tabla 13-11 Ensayos clínicos en Latinoamérica 2005–2019

Porcentaje
País 2005 2010 2015 2018 2019
global
Total mundial 12 798 17 350 21 113 30 978 32 523 -
Brasil 202 482 559 600 470 1,44%
México 173 238 240 282 244 0,75%
Argentina 169 179 150 202 154 0,47%
Centroamérica & Caribe 187 191 152 199 145 0,44%
Chile 93 90 103 120 91 0,28%
Colombia 45 108 77 125 88 0,27%
Fuente: ClinicalTrials.gov – Datos al 22 de abril del 2020
167
Durante el período 2015 –2019, la región mostró un crecimiento negativo en todos los
países. Los obstáculos regulatorios y la lentitud en la aprobación de los estudios fueron,
en mucho, los causantes del deterioro regional.
2. EUROPA DEL ESTE. La incorporación de Polonia, Rusia, Hungría y la

República Checa al escenario de la investigación clínica, provocó una verdadera
―fiebre‖ en la región a mediados de la década de los 90 . Ofrecían altos
volúmenes de pacientes y sus precios estaba n muy por debajo del precio del
mercado tradicional. Rápidamente, la capacidad instalada en estos países se vio
saturada y su crecimiento tocó techo. Se requirió de un esfuerzo importante para
desarrollar nuevos sitios que pudieran hacerle frente a la oferta de la industria.
Tabla 13-12 Ensayos clínicos en Europa del Este 2011–2015

Porcentaje
País 2005 2010 2015 2018 2019
global
Total mundial 12798 17350 21113 30978 32523
Polonia 294 426 455 575 461 1,42%
Rusia 207 303 314 409 340 1,04%
República Checa 240 282 324 330 263 0,80%
Hungría 190 278 294 281 211 0,65%
Ucrania 66 156 128 148 123 0,38%
Bulgaria 77 124 188 150 104 0,32%
Rumanía 97 211 169 138 88 0,27%
Fuente: ClinicalTrials.gov – Acceso 22 de abril del 2020
3. REGIÓN ASIÁTICA . Los países asiáticos han tenido que vencer obstáculos
muy importantes para incorporarse al mercado de la investigación clínica. Las
diferencias horarias, la lejanía de los centros de investigación occidentales, las
barreras lingüísticas y la inseguridad en la protección de patentes, son solo
algunos de ellos. Sin embargo, sus fortalezas son muy considerables:
potenciales mercados para los productos farmacéuticos, costos competitivos y
poblaciones enormes de sujetos deseosos de participar en los estudios clínicos,
para recibir los beneficios que ellos acarrean.
168
Tabla 13-13 Ensayos clínicos en Asia Pacífico
Porcentaje
País 2005 2010 2015 2018 2019
global
Total mundial 12 798 17 350 21 113 30 978 32 523
China 142 539 1423 2408 2617 8,04%

Corea del Sur 130 714 922 997 809 2,49%
Taiwán 472 411 432 619 654 2,01%
Australia 516 417 495 581 437 1,34%
Japón 248 398 460 434 375 1,15%
Hong Kong 94 117 135 242 303 0,93%
India 147 355 205 296 257 0,79%
Singapur 104 160 151 222 165 0,51%
Fuente: ClinicalTrials.gov – Datos al 22 de abril del 2020
India: A principios del siglo XXI, la India se perfilaba como una excelente opción para
realizar investigación clínica. Una población de millones de pacientes con padecimientos
―occidentales‖ que no habían recibido la mayoría de l os tratamientos de avanzada , un
grupo numeroso de investigadores entrenados en países de habla inglesa y la aprobación
del Gobierno, de una nueva regulación para l a investigación clínica, ajustada a las
―Normas de Buenas Prácticas Clínicas ‖ y en arm onía con las regulaciones de Estados
Unidos, representaban el escenario ideal para la investigación.
Se proyectaba que , para el año 2011 iba a estar conduciendo el 15% d e los e nsayos
clínicos mundiales ; en el 2010, más de 300 estudios clínicos se habían ubicado en este
país. Sin embargo, dos hechos desafortunados provocaron la caída estrepitosa de India en
la última década. El primero de ellos fue que su agencia regulatoria modificó las
regulaciones existentes y estableció la obligatoriedad de que los patrocinadores debían
compensar a los participantes en ensayos clínicos que sufrieran eventos adversos serios,
incluso la muerte, aunque estos eventos fuesen producto de la condición preexistente y no
tuvieran relación con el estudio. La legislación establece que hasta los participantes que
estuviesen recibiendo placebo son elegibles para la compensación. El segundo hecho fue
la pérdida de un caso de patente de Novartis, en la Corte Suprema , por la patente de su
producto anticanceroso Glivec en el 2013. Estos dos hechos tuvieron un impacto negativo
tremendo que provocó una caída catastrófica de la investigación clínica en la India.
169
China: fue la más benefici ada con el colapso de India. El atractivo económico de su
mercado y el tamaño de su población han sido incentivos poderosos para que la Industria
Farmacéutica dirigiera sus investigaciones a este nuevo territorio. El regreso de cientos de
médicos entrenados en Estados Unidos e Inglaterra, fluidos en inglés vino a reforzar la
estrategia china de fortalecer la investigación clínica en su territorio. Sin embargo, ha
tenido que luchar con un obstáculo muy importante que es la percepción de que la calidad
de sus trabajos está muy lejos de ser óptima.
CRÍTICAS A LA INVESTIGACIÓN FARMACÉUTICA

El patrocinio de la investigación por la Industria Farmacéutica ha sido objeto de duras
críticas por diversos sectores políticos y sociales que la antagonizan. Las tres principales
críticas que se le han hecho son las siguientes:
1. La mayoría de la i nvestigación está dedicada a producir réplicas: muchas de
sus investigaciones no son innovadoras y se invierten muchos recursos
produciendo réplicas de productos ya existentes (me too drugs) por inter és
puramente comercial . S e citan como ejemplo las estatinas, los inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina (IECA), los bloqueadores de la angiotensina
(ARA 2), los bloqueadores de los canales del calcio, los antiinflamatorios no
esteroidales (AINES), etc. En apoyo a esa tesis, las estadísticas demuestran que la
mayoría de las drogas aprobadas por la FDA son réplicas de productos ya
existentes y no productos innovadores. La respuesta de la Industria a este
cuestionamiento ha sido que la competencia ayuda a mantener el precio bajo y
que es bueno tener varias opciones en caso de que una de ellas no funcione en un
paciente específico.
2. Interés comercial prevalece sobre la necesidad epidemiológica. La Industria

también ha sido criticada por dirigir su investigación hacia aquellas drogas que
tienen mayor potencial comercial y dejar de lado la búsqueda de nuevos
tratamientos para enfermedades poco frecuentes o enfer medades muy frecuentes
como la malaria y la t uberculosis, cuyas víctimas no cuentan con recursos
económicos suficientes para comprar esos medicamentos cuando salen al
mercado.
3. Conflictos de interés. Al aportar los fondos para las investigaciones las

compañías farmacéuticas generan un potencial conflicto de interés para los
investigadores, pues dicho aporte podría comprometer su independencia a la hora
de realizar los estudios. Se generan dudas sobre un potencial favorecimiento al
patrocinador, con resultados sesgados por el incentivo económico. Igualmente,
este pa trocinio podría favorecer la falta de publicación de resultados negativos
que puedan perjudicar al producto en estudio. La vigilancia de los comités ético-
científicos, y de las agencias regulatorias como la FDA y la EMA, son garantes de
que estos potenciales conflictos no generen prácticas incorrectas en el proceso de
investigación.
170
1. Evaluate Pharma Report 2020 – 2026.
2. Gambrill, S. 2007. The Emerging Markets of C linical Research. Boston:

Thomson-Center Watch.
3. Jain, S. 2007. Understanding Physician -Pharmaceutical Industry Interactions.

Cambridge University Press. New York. USA.
4. Parexel Biopharmaceutical Sourcebook 2016–2017.
5. Santoro, M.; Gorrie, T. 2006. Ethics and the Pharmaceutical Industry. Cambridge
University Press. New York.
6. State of the Clinical Trials Industry. 2009. Boston: Thomson-Center Watch.
7. www.ClinicalTrials.gov
8. www.who.int/ictrp/search/dashbord/en/
171
172
CAPÍTULO 14
LO BUENO, LO MALO Y LO FEO

DE LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA
INTRODUCCIÓN
La Industria F armacéutica se ha convertido en un verdadero coloso del mundo
empresarial. Con un c recimiento anual sostenido del 3%, ventas superiores a $1 200 000
millones anuales y utilidades de dos dígitos, los fármacos son uno de los negocios más
exitosos del mundo. Esta fortaleza económica se apoya en el hecho de que l a salud y los
métodos para recuperarla representan , las preocupaciones más importantes del ser
humano. ¿Quién puede decir que nunca ha tomado un fármaco en su vida?
A diario nos vemos bombardeados de public idad relacionada con medicamentos. Las
campañas directas al consumidor se han multiplicado en los últimos años , contribuyendo
a la imagen favorable de las farmacéuticas y sus productos. En contraposición, un fuerte
movimiento antagónico a la Industria F armacéutica hace oír su voz, con denuncias de
prácticas incorrectas y de experiencias negativas con el uso o la investigación , de
medicamentos.
Sin lugar a duda , el aporte de la Industria Farmacéutica a la humanidad ha sido enorme.
El beneficio que ha significado la introducción de las vacunas para prevenir las
enfermedades transmisibles, los antibióticos para la cura de infecciones, los
medicamentos para tratar la diabetes y la hipertensión arterial y los analgésicos para
mitigar el dolor, se ha visto reflejado en una mayor expectativa de vida y en la cura o el
alivio de much os padecimientos. Hoy vivimos más y mejor, gracias a los medic amentos
desarrollados por esta Industria.
Sin embargo, como en toda actividad humana , la Industria Farmacéutica también tiene su
lado oscuro y sus ―esqueletos en el clóset‖. Muchas de las denuncias en su contra, hechas
públicas por los medios de comunicación , se han probado como ciertas. Si bien hay un
claro balance a su favor, es importante conocer la o tra cara de la moneda para poder
establecer un balance justo.
Las críticas más frecuentes a las que ha estado sometida la Industria Farmacéutica en los
últimos 25 años se concentran en cinco áreas fundamentales : el precio de los
medicamentos, las influencias sobre el cuerpo médico, el ocultamiento de información
negativa relevante sobre algunos productos, las tácticas comerciales y la forma como
orientan sus investigaciones.
173
EL PRECIO DE LOS MEDICAMENTOS
Comparados con otros productos de uso cotidiano , los medicamentos ocupan el primer
lugar de la lista , como uno de los productos más caros de consumo frecuente . Este
hecho ha sido duramente criticado por diferentes organizaciones de protección al
consumidor. La respuesta de la Industria a tales críticas ha sido que ―el costo de
desarrollar nuevos medicamentos es muy alto” y que se requiere de una gran inversión
para poder mantener funcionando el enorme aparato de investigación y desarrollo que los
hace posibles. ―Si queremos nuevas y mejores medicinas, debemos de pagar por ellas‖.
Considerando que la protección de una patente es por 20 años y el desarrollo del producto
requiere 11 años, le quedan únicamente 9 años a la compañía farmacéutica para recuperar
su inversión. Fuentes independientes de esta Industria han estimado dicho costo por
diferentes métodos en cifras que superan los $2 500 000 000 . Este costo se justifica con
base en que las pruebas necesarias para que las agencias regulatorias autoricen su uso con
seres humanos, requieren de un proceso muy laborioso, que toma entre 1 0 y 15 años, y
necesitan la participac ión de 3000 a 5000 voluntarios para l os estudios clínicos
correspondientes; además, conlleva un altísimo número de fracasos , tanto por falta de
eficacia como por efectos adversos indese ables. Se estima que de cada 10 000 moléculas
que entran en la fase de descubrimiento, solamente una de ellas logra la aprobación final
y llega al mercado.
Tabla 14-1 Factores que inciden en el alto costo de los medicamentos
1. Solo uno de cada 10 000 productos que ingresan a la fase de descubrimiento va a

lograr su aprobación para la comercializarse
2. El proceso de investigación y desarrollo es muy laborioso y dura entre 10 y 15
años para cada nuevo producto
3. Se requiere de la participación de 3000 a 5000 voluntarios para los estudios
clínicos necesarios para ser aprobados
4. Altísimo número de fracasos por falta de eficacia o por efectos adversos
indeseables
Los estimados de cos to varían muchísimo y esto depende de las fuentes de los datos
utilizados para su cálculo, y la inclusión de factores como el costo de oportunidad, costos
postaprobación, la tasa de crecimiento anual de inflació n, la aplicación de impuestos , etc.
La mayoría de estos estimados coinciden en que el costo oscila entre 1,5 y 2,5 billones de
dólares. La Tabla 14-2 nos muestra algunos de estos estimados:
174
Tabla 14-2 Costo estimado para el desarrollo de una nueva droga
Fuente Fecha Estimado
Tufts Center for the Study of Drug Development 2016 $2 558 000 000
Deloitte and Thomson Reuters 2015 $1 576 000 000
Tufts Center for the Study of Drug Development 2013 $1 168 000 000
UK Office of Health Economics 2012 $1 506 000 000
US Federal Trade Commission’s Bureau of Economics 2006 $868 000 000
Por otra parte, los detractores de la Industria combaten estos estimados, argumentando
que:
1. Parte de los costos que se reportan como de investigación y d esarrollo son , en
realidad, costos de m ercadeo enmascarados, lo cual eleva considerablemente, los
costos de investigación.
2. La mayoría de los descubrimientos importantes en productos farmacéuticos se

originan en instituciones gubernamentales o académicas que cuentan con
subsidios del G obierno de Estados Unidos. Esta práctica se legalizó a través del
Bayh-Dole Act (1980) que autorizó a las universidades y a otras instituciones que
operan con fondos gubernamentales a través del Instituto Nacional de Salud
(NIH) a patentar sus descubrimientos y venderlos a la Industria F armacéutica a
cambio de ―royalties‖. Se estima que hasta un tercio de las drogas que mercadean
las compañías far macéuticas son licencias obtenidas a través de este mecanismo.
Los que esgrimen esta crítica sostienen que el consumidor está pagando dos veces
por el mismo producto
3. Los precios de los medicamentos varían de país a país . Esto ha sido , también,
un motivo de cuestionamiento pues si todos nos beneficiamos de los
descubrimientos, todos deberíamos de pagar igual precio. La respuesta de la
Industria ha sido que alguien tiene que pagar por los costos y que hay países que
no pueden hacerlo; por lo tanto, el tema se convierte en un asunto de justicia.
Cuando los usuarios estadounidenses se percataron de que los mismos medicamentos de

un mismo fabricante eran mucho más baratos en Canadá y en México, empezaron a
importar sus tratamientos de esos países. En 1987, el Congreso de Estados Unidos aprobó
una ley que prohíbe tales importaciones. La industria, por su parte, argumentó razones de
175
seguridad para impedir dicha práctica. Esto no aplacó a los molestos consum idores, al
punto de que, en el año 2000, el Congreso tuvo que aprobar una nueva legislación que
autorizaba la importación de medicamentos desde países donde sus precios fueran
menores, siempre y cuando la Secretaría de Salud y Servicios Humanos certificara que no
había riesgo adicional para los consumidores por utilizar un producto adquirido en otro
país. Según estimaciones recientes, alrededor de dos millones de pacientes
estadounidenses compran sus medicamentos en países vecinos a precios menores.
La Industria Farmacéutica ha tenido grandes dificultades para defender el argumento de
que los precios son el reflejo de los costos pues la prosperidad de las compañías
farmacéuticas es un hecho ampliamente conocido en el mundo empresarial y en el sector
salud. Desde el inicio de la década de los ochenta s, de manera consistente, esta Industria
ha sido la más rentable en Estados Unidos, solo superada en años recientes por la
Industria del Petróleo.
Lo que sigue sien do un dilema ético sin resolver es la falta de alineamiento entre el
interés comercial de optimizar la rentabilidad de los productos y l as necesidades de salud
pública para aquellos grupos poblacionales que requieren los medicamentos, pero no
tienen cómo costearlos.
INFLUENCIAS SOBRE EL CUERPO MÉDICO

Históricamente, el blanco del mercadeo de las compañías farmacéuticas han sido los
médicos y no los pacientes, pues son ellos quienes prescriben los medicamentos . Si bien
esta estrategia se ha ido modificando en los últimos años, y la tendencia actual de muchas
compañías es orientar sus campañas directamente a los consumidores, los médicos siguen
siendo el punto focal de su atención.
La participación de la Industria Farmacéutica en el financiamiento y patrocinio de
actividades científicas (congresos, seminarios y cursos de educación médica ) ha sido
motivo de críticas severas al interpretarse como una forma de inducir a los profesionales
a recetar los productos de sus patrocinadores. Muchos médicos, considerados ―líderes de
opinión‖ tienen relaciones cercanas con la Industria Farmacéutica, reciben pagos por
consultorías sobre su área de especialidad y son invitados a presentar sus trabajos en
foros internacionales con todos sus gastos pagos.
El patrocinio de actividades educativas , que algunos denominan ―mercadeo
enmascarado como educación‖, es un tema muy complejo pues, por una parte, tenemos el
hecho evidente de que, si no hubiera un patrocinio, no se podrían hacer la mayoría de los
seminarios, talleres y conferencias científicas fundamentales para la educación
profesional. Por otra parte, auspiciar tales actividades, proporciona a las compañías
farmacéuticas el escaparate perfecto para promover sus productos. Con el afán de
neutralizar el conflicto de interés que generan estos eventos, muchas asociaciones
médicas han establecido reglas estrictas para el uso de los fondos provenientes de la
Industria Farmacéutica para educación y para que los conferencistas hagan del
176
conocimiento de la audiencia sus relaciones con la Industria, al igual que cualquier otro
nexo que pudiera influenciar el contenido de sus presentaciones.
En el extremo más controversial de las influencias indebidas sobre el cuerpo médico, se
encuentran los pagos de comisiones por la prescripción de determinados productos .
Denuncias sobre esta práctica en Estados Unidos han llevado a procesos legales y
condenas multimillonarias contra las compañías responsables.
El otro tema de crítica ha sido el control de la Industria sobre los investigadores que
realizan los estudios clínicos pues, al proporcionar los fondos, está en posición de ejercer
presiones que comprometan su independencia para reportar resultados no favorables.
OCULTAMIENTO DE INFORMACIÓN
La presunción de que las compañías fa rmacéuticas ocultan información cuando es
negativa para el desarrollo de sus productos, ha sido uno de los temas favoritos de los
detractores de la Industria. Este argumento se ha fortalecido con la publicación de
algunos casos particulares, en los cuales esta situación fue probada de m anera fehaciente.
Algunos notorios ejemplos han sido motivo de publicaciones por parte de altos ejecutivos
que dejaron la industria, como el caso de John Virapen, que ocupó el cargo de gerente
general de Eli Lilly en Suecia y publicó el libro ―Side Effects: Death‖, en el año 2010,
sobre este tema, en el que destaca el caso del Rofecoxib (Vioxx r) un antiinflamatorio que
tuvo que retirarse del mercado por sus efectos adversos cardiovasculares.
TÁCTICAS COMERCIALES
La protección de patentes es un tema vital para la Industria Farmacéutica. Es durante ese
período de monopolio que obtienen las mayores ganancias con sus nuevos productos. La
expiración de la patente es seguida por el ingreso de productos genéricos al mercado, con
lo cual las ventas del producto original se reducen significativamente. Para enfrentar esta
situación, las compañías farmacéuticas han desarrollado estrategias legales que les
permiten extender el período de protección de patente de sus produc tos. Una táctica
común es la presentación de demandas contra el primer genérico que ingresa al mercado ,
con lo cual, automáticamente, obtienen un retraso de 13 meses en el período de vigencia
de la patente. Esta estrategia ha sido tan efectiva que, en algunos casos, ha logrado
extender la patente por más de 10 años.
Otra táctica muy criticada ha sido la promoción del uso de productos en indicaciones
que no fueron las aprobadas por la FDA mediante el patrocinio de estudios clínicos
postmercadeo, en los que se utiliza el producto en la indicación no aprobada (―Off
label”). Los resultados , luego, se difunden entre el cuerpo médico lo cual induce a su
177
prescripción. Este método ha sido muy efectivo y ha logrado que muchos productos con
indicaciones muy limitadas aumenten sus ventas de forma muy importante.
Otro tema de crítica ha sido las influencias políticas de las compañías farmacéuticas en
el Congreso de Estados Unidos. Se esti ma que la Industria mantiene en planilla a unos
675 relacionistas públicos en Washington, con un costo anual de $91 000 000. Las
contribuciones a los partidos políticos también han sido señaladas como un potencial
conflicto de interés. Algunos críticos han sugerido favoritismo gubernamental en la
aprobación de algunas le yes por parte del Congreso de Estados Unidos, como la
legislación que amplió el beneficio del pago por medicamentos para los usuarios del
Medicare, en el 2003, y prohibió que este seguro pudiera negociar precios con los
oferentes en el 2004.
Finalmente, hay quienes acusan a las compañías farmacéuticas de fabricar nuevas

entidades clínicas para promover el uso de nuevos medicamentos. Algunos de los
ejemplos que han utilizado para promover esta tesis, son el síndrome disfórico
premenstrual y la modificación de criterios para definir el diagnóstico de algunas
condiciones como la hipercolesterolemia. Según los críticos de la Industria, los grupos de
expertos que definen los criterios diagnósticos o terapéuticos de estas entidades están
bajo fuertes presiones de la Industria y carecen de independencia.
La Tabla 14-3 resume las críticas más frecuentes que se han enarbolado contra la
178
Tabla 14-3 Críticas más frecuentes a la Industria Farmacéutica
1. Influencias indebidas sobre el cuerpo médico para prescribir

medicamentos
2. Precio exagerado de los medicamentos
3. Costos de Mercadeo enmascarados como educación e investigación
4. Ganancias exageradas
5. Uso de tácticas para extender patentes y promover usos no aprobados de

medicamentos
6. Ocultamiento de información negativa sobre productos comerciales que

pueden afectar la salud de los consumidores.
7. Muchos de los descubrimientos importantes se generan en instituciones

académicas que cuentan con subsidio gubernamental
8. La mayoría de los nuevos medicamentos son réplicas de productos ya

existentes
179
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180
SECCIÓN III: ASPECTOS ÉTICOS EN INVESTIGACIÓN
CLÍNICA
181
182
CAPÍTULO 15
CONCEPTOS GENERALES DE BIOÉTICA
INTRODUCCIÓN
La ética es la ciencia normativa de la conducta y de los principios y estándares morales
que guían el comportamiento humano. Se refiere a los principios de conducta que
distinguen entre las acciones correctas y las acciones incorrectas. Estos principios pueden
enfocarse de dos maneras: como el análisis académico-filosófico de lo correcto y lo
incorrecto, o bien como el conjunto de normas de conducta ―aceptables‖ en un grupo
social det erminado. En este segundo caso, dichas normas se encuentra n contenidas en
códigos seculares, herencia cultural o doctrinas religiosas y, a menudo , se denominan
―principios morales‖.
Los términos ―ético‖ y ―moral‖ a menudo se confunden o se utilizan como sinónimos. En

teoría, la connotación ―ética‖ se aplica al aborde académico -filosófico y la ―moral‖ al
tema religioso o a los códigos sociales.
Sin embargo, el concepto de ético se refiere a principios o conjuntos de valores que,

sometidos a la reflexión, nos permiten diferenciar entre lo bueno y lo malo, lo correcto y
lo incorrecto, entre lo que se aprecia y lo que se desprecia. Su aplicación es de índole
universal y debería trascender culturas y no tener fronteras.
Lo moral , en cambio , es un tema grupal. E s el conjunto de reglas que una comunidad

acepta como marco de referencia para su comportamiento. De allí que lo moral sea un
tema íntimamente ligado a lo religioso. Ambos conceptos guían la conducta humana. La
Tabla 15-1 resume algunas de estas diferencias.
183
Tabla 15-1 Diferencias entre moral y ética
MORAL ÉTICA
Latín moris Griego ethos
“Relativo a las costumbres” “Forma de ser”
Conjunto de normas dentro de una Rama de la filosofía que estudia la bondad

comunidad que se consideran buenas y o la maldad del ser humano, mediante la
orientan el comportamiento del individuo reflexión crítica de la moral.
o la comunidad.
Moral vivida Moral pensada
Presión externa de la comunidad sobre los Presión interna en el individuo producto

individuos. de la reflexión.
Colectivo Personal
Religioso Social
Convenciones sociales sobre lo correcto y Estudio académico de lo correcto y lo

lo incorrecto. incorrecto desde el punto de vista social.
184
LAS ESCUELAS SOBRE EL TEMA ÉTICO
El tema ético-moral ha sido enfocado desde diferentes puntos de vista. ¿Qué es lo
correcto? Algunos piensan que lo importante es quién realiza el acto y cuáles son sus
atributos; otros, en cambio, proponen que lo que se debe juzgar es el acto en sí,
independientemente de quién lo realice; y, finalmente, hay quienes sostienen que lo
importante son las consecuencias del acto, sin considerar la naturaleza del acto o quién lo
realizó. Esto ha dado lugar a tres escuelas académico -filosóficas que enfocan el tema de
la ética desde diferentes puntos de vista:
1. Ética basada en virtudes. Esta corriente se enfoca en el carácter del actor y no en

el acto en sí mismo. Lo importante es el individuo con sus virtudes como la veracidad,
confiabilidad, integridad, coraje, humildad, justicia, temple, compasión y
confidencialidad. Esta fue la posición de Aristóteles y Platón que enfatizaban las virtudes
en la vida.
2. Kantianismo. Esta escuela promulga que lo correcto o incorrecto de una acción

reside en el acto en sí mism o y no en sus consecuencias. I niciada por el filósofo alemán
Emmanuel Kant (1724-1804) esta escuela es conocida como la Teoría Deontológica.
3. Utilitarismo. Esta escuela sostiene que el acto correcto es aquel que procura el
mayor balance de consecuencias positivas para el mayor número de personas. Enunciado
por primera vez por Jeremy Bentham (1748 -1832) y John Stewart Mill (1806 -1873), en
esta corriente, el valor ético del acto se mide por la utilidad que provoca . E l grado de
utilidad se mide, a su vez, por la felicidad, costo-beneficio, riesgo-beneficio, etc.
Tabla 15-2 Teorías morales de lo correcto y lo incorrecto
Teoría Elemento fundamental
Ética basada
El actor y no el acto
en virtud
Kantismo El acto en sí mismo, más que sus consecuencias o quién lo ejecuta
Las consecuencias: la acción que promueve las consecuencias más

Utilitarismo
positivas para el mayor número de personas
185
LA PIRÁMIDE MORAL
La especie humana es una sola con un origen común. Esto explicaría el porqué todos los
grupos humanos comparten algunas reglas morales básicas. Estas reglas son las que
algunos denominan la ―moral universal ‖, que existen para garantizar la confianza que
debe haber entre los diferentes grupos humanos, para lograr la supervivencia de l a
especie. Estas reglas básicas se originan de instintos prosociales y se desarrollan y
modifican cuando se someten a los diferentes ambientes culturales. Esta pirámide tiene 3
diferentes niveles:
1. Primer nivel : la base de la pirámide incluye los instintos de preserv ación y de
reproducción. Se incluye también en esta categoría algunos otros instintos, como
la lealtad al grupo, la colaboración, la obediencia y el repudio a la mentira, el robo
y el daño a otros miembros del grupo.
2. Segundo nivel : está const ituido por una serie de valores que armonizan con las
reglas básicas y que incluyen : la justicia, la veracidad, la bondad, la generosidad,
la honradez, la humildad, la gratitud y la solidaridad.
3. Tercer nivel: está constituido por las consecuencias que se derivan del
cumplimiento o incumplimiento de los valores antes mencionados. Estas
consecuencias varían entre los diferentes grupos sociales, con rangos muy
variados de premiación o castigo.
UNIVERSALISMO, RELATIVISMO E IMPERIALISMO ÉTICO

A través de la historia, los seres humanos han desarrollado ―leyes naturales‖ aceptadas a
priori por las diferentes culturas y que datan de los orígenes mismos del hombre. Estas
leyes dividen las cosas que afectan al ser humano en buenas y malas. Dentro de las cosas
―naturalmente buenas‖ se encuentran la vida, la salud y la felicidad, en contraposición
con aquellas ―naturalmente malas‖ como la muerte, la enfermedad y el sufrimiento.
A pesar de la existencia de las denominadas leyes naturales, existen un si nnúmero de
situaciones cuyo análisis ético puede variar significativamente, dependiendo del marco
cultural donde se les mire. Esta realidad ha dado origen a dos tendencias dentro de los
estudiosos de los temas éticos:
1. Universalismo: considera que existen principios o leyes universales de aplicación

obligatoria, las cuales se deben aplicar siempre, independientemente de contexto
sociocultural donde se dé la situación. Por lo tanto, los estándares éticos son
sustancialmente los mismos en todas partes . Esta corriente parte del principio de
que nacemos con instintos prosociales, los cuales desarrollamos segú n sea nuestro
ambiente. Algunos dan a e sta tendencia la connotación de “imperialismo ético”,
pues promueve la imposición de estándares universales a grupos socioculturales,
cuyos valores y normas pueden ser diferentes a estos estándares y que, a menudo,
les son inaceptables.
186
2. Relativismo o p luralismo: Considera que la evaluación del problema se debe
realizar en estricto apego a los principios y creencias del grupo social en donde se
da la situación y que, por lo tanto, los estándares éticos deben variar de región a
región, reflejando las creencias y costumbres locales.
EL CONCEPTO DE BIOÉTICA
―Bioética es el estudio sistemático de la conducta humana en el área de las ciencias de la
vida y la salud, examinado a la luz de los valores y principios morales.‖ (Enciclopedia de
Bioética – Warren Reiche – 1978). Dicho en otras palabras, l a aplicación de los
principios éticos al campo del conocimiento biomédico.
Esta dis ciplina se inicia hace más de 2 400 años con el Juramento Hipocrático , cuyos
principios básicos establecen que:
1. Nunca se debe provocar daño al enfermo (primum non nocere)
2. Se prohíbe intervenir en el cuerpo y modificar el curso de los procesos naturales
(no eutanasia y no aborto)
3. El médico tiene el conocimiento y debe guiar al paciente ( paternalismo ético de la
vieja tradición hipocrática)
4. Debe haber una fidelidad irrestricta a la profesión médica
5. Se debe guardar respeto irrestricto al paciente sin nunca sacar provecho de él
6. Se debe guardar secreto sobre la información del paciente (confidencialidad)
Estos principios básicos que guiaron la práctica médica a través de los siglos han
requerido de ajustes a través del tiempo, debido a los avances científicos y tecnológicos
en el campo biomédico y a los cambios demográficos e xperimentados en el mundo , que
han hecho evolucionar la conciencia ética occidental.
Sin embargo, a pesar de los cambios, los principios básicos del acto médico se mantienen
incólumes: (1) preservar la salud, (2) curar o aliviar la enfermedad, (3) evitar las muertes
prematuras y (4) siempre consolar y acompañar al paciente en su sufrimiento. Para poder
cumplir responsablemente con estos principios, el médico tiene la obligación moral de
mantenerse actualizado en los avances de la ciencia y , también, tiene la obligación de
contribuir a estos avances mediante la investigación clínica.
El origen del término ―bioética‖ se le acredita al pastor protestante, filósofo, teólogo y
educador alemán, Fritz Jahr quien, en 1927, lo utilizó en un artículo sobre la relación
ética del ser humano con los animales y las plantas. Fue uno de los primeros pensadores
en manifestar preocupación por una ética ecológica.
El desarrollo del concepto moderno de bioética ocurre en Estados Unidos, en la década de
los setenta s. Coincide con los años del movimiento de reivindicación de los derechos
civiles: derechos de las personas de raza negra, derechos de la mujer, movimientos
estudiantiles, movimientos pacifistas, etc. A ellos se agrega el concepto de los ―derechos
de los pacientes‖, impulsado por una serie de desventuras éticas divulgadas por la
187
prensa, producto de investigaciones en que participaron seres humanos cuyos derechos
fueron irrespetados.
Un papel preponderante en el desarrollo de esta disciplina corresponde a la Comisión
Nacional para la Protección de Sujetos Humanos en Ciencias Biomédicas y del
Comportamiento de Estados Unidos , con la emisión del Informe Belmont , en abril de
1979, documento fundamental en el desarrollo de la bioética.
Durante la década de los ochentas y noventas , la bioética se expande a varios países de
Europa y América Latina. Los progresos médicos y el fortalecimiento de los movimientos
sociales en busca de una socieda d más tolerante contribuyen significativamente al
desarrollo de esta disciplina. Grandes avances en el campo de las regulaciones para la
investigación en la que participan seres humanos aportan una energía adicional al
desarrollo de esta disciplina , a tal punto que, hoy en día, nadie se cuestiona la necesidad
imperiosa de que toda investigación en la que participan seres humanos sea sometida al
tamiz de un comité ético científico independiente, que vele por el respeto a los derechos y
el bienestar de los participantes.
Existe divergencia en cuanto al contenido de la bioética. Algunos la ven co mo un marco
de reflexión ante los a vances médicos y tecnológicos. Otros, en cambio, la ven como un
método de análisis que ayuda en la toma de decisiones. En la práctica, está enfocada al
análisis de casos individuales, en los que los principios generales permiten guiar el
manejo de la situación analizada.
PRINCIPIOS FUNDAMENTALES DE LA BIOÉTICA

Bajo el concepto de ―moral común‖ universal, hay 4 principios fundamentales que
determinan el marco estructural de la bioética:
1. Autonomía: es la capacidad de tomar decisiones y darse normas a sí mismo sin

influencias externas ; e s el respeto a la persona como ente autónomo ; l a libertad
individual como valor básico de nuestra sociedad.
2. Beneficencia: es la obligación de actuar en beneficio de otros, promoviendo sus

legítimos intereses, sin tomar en cuenta su opinión. En el caso de la Investigación
Clínica, este principio se refiere al balance riesgo -beneficio, que debe inclinarse a
maximizar los beneficios al participante, minimizando los riesgos. El propósito
último es hacer el bien.
3. No-maleficencia: es abstenerse de realizar actos q ue puedan dañar o perjudicar a

otros, máxima que ha pasado a la historia como el primero de los principios de
ética médica. Primum non nocere – En primer lugar, no hacer daño.
4. Justicia: consiste en tratar igual a los iguales y desigual a los desiguales co n la

finalidad de disminuir las situaciones de desigualdad. En el caso de la
188
investigación clínica, este principio se refiere a la justicia distributiva, a la hora de
seleccionar los participantes en una investigación. Es la equidad en la distribución
de los riesgos y beneficios.
Este planteamiento ha recibido críticas por su falta de jerarquización , pues considera

que cada uno de estos principios tiene el mismo nivel o importancia que los demás. En la
práctica, es frecuente que los principios entr en en conflicto s de competencia y son l os
comités ético-científicos, los responsables de resolverlos mediante una votación de
mayoría.
Estos conflictos podrían evitarse, si existiera una jerarquía de principios. Algunos han
propuesto una fórmula muy sencill a: en caso de duda, el principio de autonomía t iene la
primacía de hecho frente a los demás. Otros, en cambio, establecen una jerarquía distinta:
un primer nivel, con los principios de justicia y no maleficencia en una posición
primordial del debate bioético y un segundo nivel dado por los principios de autonomía y
beneficencia.
En síntesis, los principios fundamentales de la bioética reafirman los derechos
fundamentales a la vida (beneficencia y no maleficencia ), la libertad (autonomía) y la
igualdad (justicia).
Algunos de los temas más relevantes en el campo de la bioética son la eutanasia, el estado
vegetativo crónico, el aborto, la fecundación asistida, la fecundación in vitro, la
experimentación con embriones, l a manipulación genética, la terapia g énica, el genoma
humano, el crecimiento demográfico y sus métodos de control, el deterioro del medio
ambiente, la protección a los animales, etc.
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190
CAPÍTULO 16
PRINCIPIOS ÉTICOS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
INTRODUCCIÓN
Los experimentos en seres humanos son esenciales para el desarrollo de nuevos
tratamientos, para combatir las enfermedades y promover la salud. Una serie de eventos
desafortunados y escándalos por l a comisión de abusos contra los participantes en
investigaciones médicas durante el siglo pasado , llamaron la atención del público, los
políticos y la comunidad científica, promoviendo el desarrollo de varios códigos o
regulaciones para normar la conducción de estos estudios . E l primero de estos códigos
fue el Código de Núremberg, emitido en 1948, por el Tribunal Internacional de Crímenes
de Guerra. A partir de esa fecha , se inician 4 períodos, que fueron descritos por Ezekiel
Emanuel y colaboradores, que marcan la evolución histórica de la actitud de la
comunidad científica hacia esta actividad:
1. Paternalismo (1940–1970): se inicia con los eventos desencadenados por la

Segunda Guerra Mundial. Lo relevante era el valor social de la actividad bajo la
filosofía del utilitarismo. Los sujetos eran participantes pasivos que colaboraban
para el bien de la humanidad. Su cuidado era responsabilidad del investigador que
jugaba un rol paternalista. Durante este período se generan el Código de
Núremberg y la Declaración de Helsinki.
2. Proteccionismo regulatorio (décadas 1970 –1980): La actitud cambia a raíz de

los escándalos de Tuskegee, el estudio del Hospital Judío de Enfermedades
Crónicas y los Experimentos con Radiación. Los sujetos participantes se perciben
como vulnerables, cuya protección descansa en un comité ético independiente y el
requerimiento de un consentimiento informado. Este período culmina con la
emisión del Informe Belmont la Comisión Nacional para la Protección de Sujetos
Humanos en Investigación Biomédica y del Comportamiento, por encargo del
Congreso de Estados Unidos de América en 1979. En este documento, se
enuncian los principios éticos fundamentales que se aplican , hoy en día, a todas
las investigaciones en que participan seres humanos.
3. Derecho de a cceso de los participantes (décadas 1980 –1990): los participantes

toman un ro l activo en las investigaci ones exigiendo participar en estudios
clínicos, como una oportunidad para salvar sus vidas amenazadas por el SIDA, el
191
cáncer de mama y otras enfermedades graves. La teoría se basa en los derechos
individuales para tomar ri esgos y participar en estudios de terapias novedosas. El
sujeto se convierte en un consumidor informado cuya protección descansa en un
consentimiento informado.
4. Alianza comunitaria (décadas 1990 –2020): el modelo del período anterior

muestra limitaciones en los campos de investigación genética en judíos
Ashkenazí, comunidades aborígenes e investigaciones internacionales. La alianza
colaborativa de la comunidad anfitriona de los estudios se vuelve el elemento más
importante, y es la comunidad quien asume el rol de protección a los
participantes, quienes se convierten en participantes activos de la empresa de
investigación.
PRINCIPIOS ÉTICOS APLICADOS A LOS ENSAYOS CLÍNICOS

La vida, la salud, el bienestar y la dignidad de los participantes en investigación clínica
deben prevalecer sobre el interés de la ciencia y los intereses económicos o comerciales .
Toda investigación en salud deberá regirse por los principios de respeto a la dignidad de
las personas, beneficencia, no maleficencia, autonomía y justicia distributiva.
Hay tres principios éticos fundamentales que deben regir a la investigación en la que
participan seres humanos y que fueron enunciados en el Informe Belmont en 1979:
Autonomía, Justicia y Beneficencia.
La Tabla 16-1 resume las características de cada uno de estos principios:
Tabla 16-1 Principios éticos en investigación clínica
Principio Aplicación Ejecución

Respeto a la persona
Confidencialidad
Autonomía Voluntariedad Consentimiento informado
Comprensión
Veracidad
Igualdad
Selección equitativa
Justicia Comité Ético-Científico
Calidad científica
Garantías a participantes
No maleficencia
Balance riesgo-beneficio
Beneficencia Comité Ético-Científico
Beneficios al participante
192
PRINCIPIO DE AUTONOMÍA
Se remonta a los escritos de Aristóteles , en la A ntigua Grecia, y los orígenes mismos de
las religiones judía y cristiana . Expresado de diversas formas, establece el concepto de
que se debe tratar a los demás de la forma en que uno quisiera que lo trataran a uno
mismo: ―Amarás a tu prójimo como a ti mismo‖. Los seres humanos no deben ser
considerados como un medio para otros, sino, más bien, como un fin en sí mismos.
Aplicado a la investigación clínica, e s el derecho del paciente a tener soberanía sobre los
asuntos médicos que le incumben; su derecho a ser respetado como persona, de manera
que tenga la oportunidad de decidir si participa o no en un ensayo clínico. Para que e ste
precepto se cumpla a cabalidad y garantice el respeto al ser humano, como ente autónomo
capaz de decidir qué hacer con su propio cuerpo, se deben dar seis elementos:
1. Información: al sujeto participante se le debe dar de una manera veraz, todos los
elementos de juicio necesarios para que tome su decisión. Debe incluirse una
descripción de todos los procedimientos a los que será sometido, las molestias y
riesgos potenciales, la información básica sobre el producto o procedimiento que se
va a utilizar y los resultados que se esperan del tratamiento.
2. Comprensión: el investigador debe cerciorarse de que el sujeto haya comprendido

la información suministrada, tomando en consideración su capacidad intelectual, su
habilidad de razonamiento y su madurez. La información se debe dar sin prisa, para
que el sujeto tenga l a oportunidad de hacer las preguntas necesarias, y entienda a
cabalidad lo que se le está explicando. Se deben evitar los tecnicismos o el uso de
lenguaje científico que impidan una adecuada comprensión. Es muy importante
tener en cuenta las características culturales del sujeto, su lengua materna, etc.
3. Voluntariedad: el consentimiento del sujeto de participar en la investigación debe

estar libre de coerción, manipulación u otros elementos de control externo que
puedan forzar su libre decisión. Cuando existan situaciones en las cuales el
investigador esté en posición de autoridad o de gran influencia sobre el sujeto, se
debe buscar una persona independiente, sin dichos vínculos, para realizar el proceso
de obtención del consentimiento. El sujeto debe tener absoluta libertad de
escogencia, para decidir si participa o no en la investigación.
4. Confidencialidad: la identidad de los participantes se debe mantener en absoluta

confidencialidad al igual que los resultados de los exámenes que se les realice , a
menos que la ley exija lo contrario . En términos generales, solo el investigador y,
ocasionalmente el patrocinador del estudio, el Comité Ético C ientífico y los
organismos reguladores gubernamentales, conocerán la identidad de los sujetos: sus
nombres no deberán aparecer en ninguna publicación o informe relacionados co n el
estudio.
5. Responsabilidad: las personas que realizan investigación clínica, asumen una

responsabilidad real con los sujetos participantes. Dicha responsabilidad incluye la
193
rendición de cuentas sobre los resultados de la investigación y sus implicacion es.
También se asume responsabilidad sobre los efectos negativas que la investigación
pudiese tener y sobre el manejo de los eventos adversos serios.
6. Transparencia: la veracidad en la información suministra da, al igual que la

rectitud del investigador, son elementos fundamentales en el proceso. La existencia
de cualquier conflic to de interés debe ser expuesta para evitar que interfiera con la
transparencia de la investigación.
El principio de autonomía se eje rce mediante el ―consentimiento informado‖ que debe

dar el sujeto antes de ingresar al estudio y que es uno de los pilares fundamentales en la
protección de los sujetos participantes en una investigación.
PRINCIPIO DE JUSTICIA
Se origina en el principio de igualdad. Los riesgos y los beneficios deben ser compartidos
de manera equitativa por los diferentes grupos de la sociedad, independiente de sus
características, socioeconómicas, étnicas o sexuales. Implica que todas las personas
tienen el mismo dere cho a recibir un trato justo y equitativo . En el caso de la
investigación clínica, el principio se aplica en el sentido de ―justicia distributiva‖ a la
hora de seleccionar los sujetos que van a participar en una investigación . L a selección
debe hacerse de manera equitativa para que los diferentes grupos estén representados y la
selección no se debe basar en criterios particulares que expongan a algún sector de la
población a riesgos mayores. Por lo tanto, l os estudios no se debe rían realizar
exclusivamente en grupos que , por condiciones de vulnerabilidad , estén más asequibles,
como el caso de individuos privados de libertad en cárceles. Cuando la investigación, por
razones científicas, requiera de la participación de sujetos con incapacidad para velar por
sus propios intereses, se deben tomar medidas adicionales para protegerlos.
El principio de justicia requiere también del cumplimiento de una serie de elementos

adicionales como:
1. Que el planteamiento científico y el diseño del estudio sean científicamente

válidos y meritorios, con una muestra lo suficientemente grande para permitir
sacar conclusiones y cuya duración no se extienda más allá del tiempo que sea
estrictamente necesario.
2. Que haya garantías para que, en caso de lesió n provocada a consecuencia de la

investigación, el participante reciba el tratamiento necesario sin costo alguno y la
indemnización correspondiente, cuando así corresponda.
194
3. Que haya una garantía de calidad de la información que el estudio va a generar, lo
cual requiere que el estudio se realice en estricto apego a las normas de buena s
prácticas clínicas.
PRINCIPIO DE BENEFICENCIA
Este principio utilita rio fue enunciado hace más de 2 500 años en el Juramento
Hipocrático: ―Primun non nocere‖ (lo primero es no hacer daño). E l concepto puede ser
dividido en niveles progresivos que incluyen:
1. No infringir daño al paciente: no maleficencia
2. Prevenir el daño
3. Remover el daño si ya ocurrió
4. Promover el bien
Aplicado a la investigación clínica, significa que solo es ético aquel estudio clínico en el
cual pueda anticiparse un beneficio para el sujeto participante o para la humanidad y que
todas las acciones realizadas busquen el bien para el sujeto. Asume el bienestar del
paciente. Establece que la relación riesgo -beneficio siempre debe ser favorable para el
sujeto participante. Establece, de manera absoluta, que no es ético hacer daño en forma
intencional a ningún individuo, aunque él así lo pidiera. Impli ca la obligación de reducir
al mínimo los posibles riesgos y molestias que el individuo pudiera sufrir durante el
ensayo y aumentar al máximo los beneficios terapéuticos. En la práctica, la evaluación de
este principio es la tarea más difícil a la que se enfrenta un comité ético-científico cuando
evalúa los aspectos éticos de una investigación.
A finales de la década de los ochentas, un nuevo principio ético, aplicable a la

investigación clínica, fue y sigue siendo motivo de controversia y acaloradas discusiones.
Denominado por Benjamin Freedman como ―Equipoise‖, el ―Principio de Equilibrio‖
plantea que, para que un ensayo clínico controlado sea ético, debe haber una
incertidumbre genuina en la comunidad médica sobre la superioridad de al guno de los
tratamientos que se va a aplicar. En el momento en que uno de los tratamientos aplicados
muestra superioridad sobre los otros, no es ético continuar administrando el menos eficaz.
Cuando se supera cierto umbral de evidencia, ya no existe una in certidumbre genuina
sobre la superioridad de un tratamiento, por lo que es un imperativo ético que el
investigador administre la intervención superior a todos los participantes. Una de las
controversias es la ubicación de este umbral probatorio . ¿Es suficiente criterio el
convencimiento del investigador del estudio o se debe continuar la investigación hasta
que haya un consenso en la comunidad médica experta? El principio no es de aceptación
universal: aunque algunos grupos lo han incorporado en sus regulaciones, otros no lo han
hecho. Las ―Normas de Buenas Prácticas Clínicas ‖ de la Conferencia Internacional de
Armonización no lo han incorporado.
195
MARCO ÉTICO PARA INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA
La tentación de subordinar el bienestar de los sujetos p articipantes a los objetivos del
estudio, la asimetría de conocimientos y autoridad entre los investigadores y dichos
sujetos, y los incentivos financieros que acompañan a los ensayos clínicos , son elementos
que hacen de la investigación clínica un tema sumamente delicado.
En su texto The Oxford Textbook of Clinical Research Ethics , Ezekiel Emanuel y
colaboradores proponen un marco ético compuesto de 8 principios , cuyo estricto
cumplimiento es fundamental para garantizar la transparencia de la investigación
biomédica.
1. Alianza colaborativa: la comunidad en que se realiza la investigación

debería colaborar en el esfuerzo de investigación y recibir beneficios justos
por su participación.
2. Valor social: la investigación clínica no es un fin por sí misma. Su valor

reside en que genera conocimientos que llevan a la mejoría de la salud y la
atención médica. El proyecto debe ser de utilidad social e importancia
científica para que su respuesta genere nuevos conocimientos y beneficie la
salud.
3. Validez científica. El diseño del estudio, su metodología, su poder

estadístico, su análisis y su factibilidad deben adecuarse para generar datos
válidos, confiables y generalizables ―Ciencia válida‖ es un requerimiento
ético fundamental.
4. Selección justa de los sujetos participantes. La selección de los sujetos

debe basarse en razones científicas relacionadas al propósito del estudio. No
se debe seleccionar con base en la facilidad de acceso o a su vulnerabilida d
para la explotación o el abuso.
5. Relación riesgo-beneficio favorable. Los riesgos se deben minimizar y los

beneficios para los participantes y para la sociedad se deben maximizar. Los
beneficios deben ser proporcionales o superar los riesgos anticipados.
6. Revisión independiente. La revisión de la investigación por un grupo

independiente asegura a la sociedad que los sesgos del investigador no
distorsionen el proceso, que los requerimientos éticos se hayan cumplido y
que los sujetos participantes estarán adecuadamente protegidos.
7. Consentimiento informado. Los sujetos participantes deben estar

adecuadamente informados sobre los objetivos, riesgos, beneficios y
alternativas relacionadas con la investigación , asegurándose de que
comprenden dichos términos y que su participación es libre y voluntaria.
196
8. Respeto por los sujetos participantes . Se debe proteger celosamente su
privacidad y confidencialidad; debe monitorearse su bienestar,
manteniéndolos adecuadamente informados y respetando su libertad para
abandonar el estudio en el momento que lo deseen. Los investigadores tienen
el deber de cuidarlos y velar por ellos a todo lo largo de todo el proceso.
DERECHOS DE LOS PARTICIPANTES EN INVESTIGACIONES

De la aplicación de los principios éticos fundamentales en investigación clínica, se
derivan una serie de derechos que tienen los participantes en investigaciones:
1. Derecho a retractarse : los participantes en una investiga ción tendrán, sin
necesidad de dar explicaciones, el derecho de renunciar a su participación
en el estudio, en cualquier momento. En aquellos casos en que el retiro
abrupto signifique un riesgo para la salud del participante, se deberán
establecer los meca nismos que minimicen la situación de riesgo , para que
dicha renuncia no ocasion e ningún perjuicio o inconveniente para el
participante, para su derecho a la salud o para el ejercicio de cualquier otro
de sus derechos.
2. Derecho a la confidencialidad . La utilización de datos relativos a la salud

de las personas , con fines distintos de aquellos establecidos en el
consentimiento informado, no está permitido. Los participantes en una
investigación tendrán derecho a que se guarde confidencialidad sobre su
identidad, información personal y su salud, así como sobre los tratamientos
o los resultados de los análisis o procedimientos a los que fueran
sometidos, salvo cuando la ley exija lo contrario. Las personas o entidades
que tengan acceso a datos confidenciales de los participantes deberán
adoptar todas las medidas necesarias para asegurar que no se afectará la
privacidad, la confidencialidad, la integridad y la dignidad de los
participantes. Con este fin, cualquier persona que , en el ejercicio de sus
funciones en una investigación donde participen seres humanos, tenga
acceso a datos personales o documentos confidenciales relacionados con la
investigación, quedará sometida al deber de confidencialidad. Hay algunas
situaciones en las cuales esta confidencialidad puede ser vulnerada:
a. Cuando el Comité Ético C ientífico que aprobó la investigación
así lo requiera
b. Cuando el ente regulatorio acreditado así lo solicite
c. Cuando el monitor o el auditor del estudio necesite verificar
datos de la investigación
d. Cuando una autoridad judicial competente así lo requiera
e. Cuando una urgencia médica así lo requiera
f. Cuando el médico responsable del paciente requiera conocer
esa información para la atención del paciente
197
3. Derecho a la no c esión de datos: la cesión de datos de carácter personal a
terceros ajenos a una investigación dond e participen seres humanos ,
requiere del consentimiento expreso y escrito del participante. Si los datos
obtenidos del participante pudieran revelar información de carácter
personal de sus familiares, la cesión a terceros requerirá del consentimiento
expreso y escrito de todos los interesados.
4. Derecho a la información : los participantes en una investigación tienen

derecho a toda la información generada por el estudio y que les ataña
directamente. Se eximen de este derecho los resultados de sus análisis,
cuando estos hayan sido sometidos a procesos de disociación o
anonimización, o en aquellos casos en que el diseño del estudio no lo
permita. Tiene derecho a toda la información relacionada con los avances
del estudio y los eventos adversos inesperados que se presenten durante la
investigación. La información se debe proporcionar en un léxico
comprensible y en el idioma propi o de las personas participantes . Se debe
informar, también, sobre aquellas enfermedades descubiertas durante el
estudio, que no son parte del proceso de investigación. El participante tiene
derecho a acceder y obtener copia de su expediente personal, en el cual
deberá constar toda la información referente a la investigación o ensayo
clínico.
5. Derecho a la gratuidad y a disfrutar de los beneficios que resulten de la

investigación: los participantes en una investigación clínica tendrán
derecho a disfrutar gratuitamente, mientras lo requieran, de los tratamientos
preventivos, terapéuticos y dia gnósticos generados por el estudio, si se ha
demostrado que estos son beneficiosos para su salud, siempre y cuando la
prescripción de estos métodos o tratamientos esté avalada por los
profesionales responsables del tratamiento del paciente . Un tema muy
controversial son los estudios financiados por pacientes (Patient-funded
clinical st udy, patient-funded study o patient-funded research ). Dentro de
la legislación norteamericana, uno de los requisitos de un ensayo clínico es
el principio de gra tuidad, mediante el cual, el paciente no paga nada
relacionado con el tratamiento experimental, sin embargo, algunos
patrocinadores insisten en que los participantes cubran alguno de los costos
del estudio.
6. Derecho a la atención en salud: ningún participante en una investigación

biomédica perderá su derecho a recibir la atención en salud que tendría
derecho a recibir antes, durante o después de su participación en una
investigación.
7. Derecho a compensaciones por daños : las personas que hayan sufrido

daños a la salud, como consecuencia de su participación en una
198
investigación, recibirán la compensación que corresponda según lo
dispuesto por la ley del país donde se lleva a cabo la investigación. En
algunos países, las inve stigaciones clínicas deben estar cubierta por una
póliza de seguro de responsabilidad civil , que cubra a los participantes por
los daños y perjuicios derivados de la investigación . Las pólizas deberán
emitirse en coherencia con el principio de proporcional idad y de dignidad
de la vida humana, y deberán ser ejecutables en el país. El comité ético -
científico es el ente encargado de valorar la póliza , sus condiciones y su
cobertura.
PAGO A LOS PARTICIPANTES EN LAS INVESTIGACIONES

El pago a los participantes es una práctica usual y generalizada en los estudios de
investigación clínica. Los pagos deben contemplar dos conceptos:
1. Reintegro de los gastos en que incurre el participante a causa del estudio, como
gastos de transporte, viáticos, parqueo, etc.
2. Estipendio por el tiempo, el esfuerzo y las molestias que el estudio pueda
generarle. Debe ser proporcional al tiempo que tiene que invertir, esfuerzo y las
molestias que el estudio pueda generarle. Este pago debe ser igual para todos los
participantes y debe ser una retribución razonable y proporcionada, sin ser tan alto
como para que se convierta en un incentivo indebido que induzca a la persona a
ingresar al estudio por razones puramente económicas.
Todos los pagos a los participantes deben ser aprobados por el comité ético -científico y
debe estar claramente especificado en el consentimiento informado.
En los estudios sin beneficio terapéutico, como los de bioequivalencia o los estudios Fase
I, el estipendio suele ser discretamente más alto, considerando que los inconvenientes no
tienen el contrapeso de la expectativa de recibir un beneficio en su salud.
Se debe evitar que los pagos se enfoq uen como una venta de servicios sujeta a oferta -
demanda del mercado pues esto desvirtúa el concepto de compensación , y puede
distorsionar la relación médico-paciente al convertirla en una relación comercial.
La Pauta #13 del Documento CIOMS 2016, se refiere a este tema en los siguientes
términos:
“Los participantes en una investigación deberían recibir un reembolso razonable de los
costos directos en que incurran durante la investigación, como gastos de viaje, y una
compensación igualmente razonable por los inconvenientes y el tiempo invertido en el lo.
La compensación puede ser monetaria o no monetaria. Esta última podría incluir
servicios de salud gratuitos no relacionados con la investigación, seguro médico,
materiales didácticos u otros beneficios. La compensación no debe ser tan elevada como
199
para inducir a los posibles participantes a consentir en participar en la investigación
contra su mejor juicio (“inducción indebida”). Un comité de ética de la investigación
local debe aprobar el reembolso y la compensación para los participantes en la
investigación.”.
El avance del conocimiento científico requiere de la experimentación con seres humanos;

para que esta experimentación se realice dentro de un marco ético, debe apegarse
estrictamente a los principios de autono mía, justicia y beneficencia. So lo mirando hacia
el pasado y recordando las injusticias y atrocidades cometidas en nombre de la ciencia,
podremos evitar que estas situaciones se repitan en el futuro.
La responsabilidad de proteger a los participantes, para evitar que ocurran abusos en esta
actividad, descansa en dos pilares fundamentales: el consentimiento informado , como
garante del principio de autonomía y el comité ético -científico como guardián de los
derechos y del cumplimiento de las medidas de protección establecidas.
El comité ético -científico deberá establecer y ejecutar medidas de protección especial al
participante, durante el reclutamiento, para evitar que los pagos comprometan el principio
de autonomía. Estas medidas deben ser mucho más estrictas, cuando se trate de
investigaciones en poblaciones vulnerables.
BENEFICIOS DESPUÉS DE LA INVESTIGACIÓN
La internacionalización de la i nvestigación clínica plantea una serie de preguntas sobre

los beneficios que deberían recibir tanto los participantes como el país donde se lleva a
cabo el estudio, una vez que este ha terminado.
El tema es que hay un grupo de personas que va n a correr el riesgo de participar en un

estudio de un producto de investigación , que va a beneficiar a otras personas que no
corrieron ese riesgo y esta situación se puede interpretar como una explotación.
Este planteamiento, que adquiere fuerza en la década de los noventa, llevó a la propuesta
de un nuevo principio ético en investigación clínica , el Principio de Disponibilidad
Razonable del producto y sus beneficios, una vez que la investigación haya concluido.
El dilema surge cuando se define ¿qué es disponibilidad razonable? No hay duda de que,
si el producto es eficaz y seguro, los participantes van a recibir un beneficio durante el
estudio. Cuando se trata de enfermedades agudas y autolimitadas, dicho beneficio puede
ser suficiente si los sujetos se curan y ya no necesitan más del tratamiento. Una situación
similar ocurre con las investigaciones de vacunas, donde todos los participantes
completan su vacunación y el tema se da por concluido. Pero, ¿qué sucede cuando se trata
de enfermedades crónicas y los participantes van a requerir continuar el tratamiento?
La Declaración de Helsinki (Fortaleza Brasil, 2013) aborda este tema en su párrafo 34 de

la siguiente manera: “Antes del ensayo clínico, los auspiciadores, investigadores y los
200
gobiernos de los países anfitriones deben prever el acceso post ensayo a todos los
participantes que todavía necesitan una intervención que ha sido identificada como
beneficiosa en el ensayo. Esta información también se debe proporcionar a los
participantes durante el proceso del consentimiento informado”.
El d ocumento de CIOMS en su versión 20 16, en la pauta # 6 aborda el tema en los

siguientes términos: “Cuando, después de la investigación, se brinde acceso a
intervenciones en investigación que hayan demostrado un beneficio significativo, la
provisión puede concluir tan pronto como la intervención del estudio esté disponible
mediante el sistema público local de atención de salu d o después de un período
predeterminado que los patrocinadores, investigadores y miembros de la comunidad
hayan acordado antes del comienzo de un ensayo. La información sobre la atención de
las necesidades de salud de los participantes durante y después d e la investigación debe
incluirse en el proceso de consentimiento informado.”
Aunque no existe un consenso sobre cómo resolver este dilema en la práctica, los
siguientes son algunos de l as alternativas que se han propuesto para resolver esta
situación:
1. Alternativa 1: el patrocinador debe proveer el producto de forma gratuita a todos

los participantes del estudio, hasta que el producto sea registrado y esté disponible
para la venta en el país donde se hizo la investigación. El problema con esta
posición es que muchas vece s los participantes no tienen la capacidad económica
para adquirir el producto, pues aunque esté disponible en su país , no está
disponible para ellos.
2. Alternativa 2: el patrocinador debe proveer el producto en forma gratuita a todos

los participantes del estudio, por todo el tiempo que lo necesiten. Aquí el conflicto
es ¿quién decide hasta cuando lo necesitan? ¿Será el investigador o será su
médico tratante? Este aborde considera que el participante podría recibir el
producto en forma gratuita por el resto de su vida.
3. Alternativa 3: el patrocinador debe proveer el producto en forma gratuita a todos

los participantes del estudio hasta que el producto sea registrado y esté disponible
para la venta en el país donde se hizo la investigación y , luego, continuar
proveyendo el producto a un precio subsidiado por todo el tiempo que lo
necesiten. Aquí el problema es que dicho precio subsidiado podría ser también
inalcanzable para algunos pacientes.
4. Alternativa 4 : cualquiera de las anteriores, pero además ¿Debería e l país

anfitrión o la comunidad donde se realizó el estudio beneficiarse de la
―disponibilidad razonable‖ del producto de investigación? ¿Aporte gratuito de una
cantidad determinada? ¿Precio subsidiado para la adquisición del producto?
La respuesta a estos planteamiento s aún es tema de discusión y no hay consenso entre

investigadores, patrocinadores y agencias regulatorias de cómo resolver el dilema. Lo que
201
sí es un hecho es que este tema continuará sobre la mesa por un buen tiempo hasta que se
logre un consenso aceptable para todos los participantes.
CONTROVERSIAS ÉTICAS EN INVESTIGACIÓN CLÍNICA

Algunos temas han sido motivo de controversia a nivel internacional en el ámbito de la
investigación clínica, cuya resolución aún no se ha logrado. La sigui ente lista enumera 5
de estas preguntas controversiales:
1. ¿Es ético el uso de tratamientos considerados ―subestándar‖ en el país que
patrocina el estudio?
2. ¿Es válido el uso de placebo en poblaciones que no tienen acceso a ninguna

terapia efectiva por sus bajos estándares de atención de salud o pobres
condiciones socioeconómicas?
3. ¿Es válido hacer estudios en países en desarrollo porque las regulaciones son
menos estrictas que en el país que patrocina el estudio?
4. ¿Es válido hacer estudios en un país de acu erdo con sus estándares locales de
atención médica, aunque sean inferiores a los estándares de atención del país que
patrocina el estudio?
5. ¿Es ético probar nuevos tratamientos cuyo costo será muy por encima de las
capacidades financieras del sistema de salud del país donde se realiza la prueba?
¿CÓMO MEJORAR LA INVESTIGACIÓN ÉTICA?
Para mejorar la calidad de la investigación ética en los países en desarrollo, hay algunas
estrategias que se deben de seguir:
1. Las agencias regulatorias locales: deben incorporar las ―Normas de Buenas
Prácticas Clínicas‖ como parte fundamental para la conducción de ensayos
clínicos en sus países.
2. Los comités ético-científicos: deben ser adecuadamente constituidos, capacitados

y acreditados para revisar, aprobar y supervisar todos los estudios en que
participen seres humanos.
3. Los medios de comunicación deben recibir capacitación en el tema de la

investigación clínica, para servir como vigilantes externos a los procesos de
investigación.
202
4. Las revistas científicas no deben publicar estudios que no cumplan con todos los
principios éticos y que no hayan sido aprobados y s upervisados por un comité
ético-científico debidamente acreditado.
5. Las agencias regulatorias no deben aceptar datos para registro de productos que
se originen en estudios que no cumplan con todos los requisitos éticos.
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204
CAPÍTULO 17
EL COMITÉ ÉTICO CIENTÍFICO
INTRODUCCIÓN
Los comités ético-científicos, conocidos también como comités éticos independientes,
comités éticos de investigación o comités de revisión institucional (Institutional Review
Boards – IRBs), son grupos multidisciplinarios que se establecen para salvaguardar los
derechos, la seguridad y el bienestar de los individuos que participan en estudios de
investigación clínica.
El comité funciona como un observador independiente que vela por los derechos de los
participantes y estima si el proyecto cumple , o no, con los princip ios éticos , con las
normas de buena práctica clínica y con la legislación vigente aplicable.
Su ámbito de acción incluye la investigación en sujetos humanos, entendida como aquella
investigación sistemática designada para desarrollar o contribuir al desarrollo de
conocimiento generalizable, en la que participan seres humanos vivos o información
identificable sobre seres humanos vivos.
Cualquier investigación en la que participan seres humanos o que utiliza información
privada identificable de seres humanos, debe estar sometida a la aprobación y
seguimiento de un comité ético-científico.
ORIGEN HISTÓRICO DEL CONCEPTO

El concepto fue introducido por primera vez en la Declaración de Helsinki de la
Asociación Médica Mundial en 1964. A partir de esa fecha, su perfil se ha ido ampliando,
desde cumplir una labor de guardián, limitada a la aprobación de los protocolos de
investigación hasta convertirse en un ente dinámico, con responsabilidad de s upervisar la
conducción del estudio , mediante el análisis de los reportes de eventos adversos y de los
informes de avance del estudio. Esta ampliación en su poder sobre la conducción de las
investigaciones se ha acompañado, también, de un increment o en la responsabilidad de
rendición de cuentas a instituciones gubernamentales y entidades reguladoras. Las
auditorías a comités ético-científicos son una práctica frecuente en el mundo de la
investigación clínica actual.
205
COMPOSICIÓN DEL COMITÉ
Existe consenso en el ámbito internacional de que los comités éticos científicos deben
estar conformados al menos por cinco miembros que representen la ciencia, la comunidad
y la institución donde operan. Sus miembros pueden ser médicos, administradores,
profesionales del área de las Ciencias S ociales, miembros de la comunidad religiosa o
académica o de la población local, que tengan criterio científico y sentido de los valores
comunitarios y cuyas calificac iones y experienc ia les faculte para evaluar los aspectos
éticos y científicos de los proyectos de investigación que se sometan a su consideración.
La integridad moral de quienes conforman estos comités, es una característica que debe
prevalecer en sus miembros.
La Tabla 17–1 muestra la constitución de un comité ético-científico, según la

recomendación de la Conferencia Internacional de Armonización:
Tabla 17-1 Constitución de un comité ético-científico
1. Por lo menos cinco miembros

2. Por lo menos un miembro cuya área de interés no sea científica
3. Por lo menos un miembro independiente de la institución a la que pertenece
4. No podrán ser todos del mismo sexo o profesión
Un tema muy sensible en la operación de los comités, es el de los conflictos de interés. Se

considera conflicto de interés a aquellas situaciones en las cuales el juicio profesional
que concierne al interés primario de la integridad científica y la protección de los sujetos
participantes, se vea influenciado negativamente por un interés secundario, como pudiera
ser el interés económico. Cuando una situación de esta categoría se presente , el miembro
que se vea afectado debe hacer una declaración completa y oportuna de la situación.
Por ejemplo, cuando el comité revise un estudio en el que participe uno de sus miembros,
este se debe excluir de la discusión y votación de tal estudio para evitar el conflicto de
interés que dicha situación podría provocar.
206
RESPONSABILIDADES DEL COMITÉ
Las siguientes son las responsabilidades del comité ético-científico:
1. Contar con un reglamento interno de funcionamiento, de acuerdo con la

normativa de su institución u organización y de las leyes vigentes en el país donde
opera.
2. Conocer, evaluar y aprobar o rechazar los proyectos de investigación en los que

participen seres humanos, que les sean sometidos a su consideración, en
cualquiera de sus modalidades (Ej. Estudios clínicos fases I, II, III o IV, estudios
epidemiológicos, etc. ). Esto incluye la evaluación de las enmiendas al protocolo
original y del informe de consentimiento.
3. Proteger los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos que participan en

el proyecto de investigación que se someta a su revisión.
4. Suspender o cancelar , por r azones de urgencia comprobada, en cualquier

momento, la aprobación de un proyecto de investigación, si se determina que está
en peligro la salud o el bienestar de los sujetos participantes.
5. Llevar actas detalladas de todas sus reuniones y un archivo de cada uno de los
proyectos que se les presente para revisión.
6. Velar por el estricto cumplimiento de las normas de buena práctica clínica durante
la ejecución de las investigaciones.
7. Dar seguimiento al desarrollo de los proyectos mediante la revisión de los

informes periódicos, los reportes de eventos adversos y el informe de finalización
que presente el investigador.
8. Conocer todas las denuncias de pacientes o particulares sobre situaciones

anómalas relacionadas con la investigación.
9. Custodiar los archivos de los proyectos sometidos a su conocimiento y toda la

documentación que respalde s u proceder, por un mínimo de tres años después de
finalizado el estudio, o por el periodo que establezca n las regulaciones y leyes
vigentes en el país donde se lleva a cabo la investigación.
207
PROYECTOS QUE REQUIEREN APROBACIÓN DE UN CEC
Antes de iniciar la revisión de un proyecto de investigación, el comité é tico-científico
debe determinar si el estudio requiere de su revisión o no.
Para ello, debe responder a cuatro preguntas fundamentales:
1. ¿Se trata de una actividad sistemática? Un ejemplo ilustra el tema de manera

clara. El reporte de un caso por alguna particularidad específica no es una
actividad sistemática. En cambio, la revisión de var ios reportes de casos, con la
finalidad de sacar alguna conclusión que permita generalizar los resultados, sí
sería una actividad sistemática.
2. ¿Cuál es la intención de la investigación? Para que un estudio se considere

investigación, debe estar diseñado para desarrollar o contribuir a producir un
conocimiento generalizable. Si hay intención de ―investigación‖, el estudio debe
ser revisado y aprobado por un comité ético-científico, antes de su ejecución.
3. ¿Están vivos los seres humanos que participan en el estudio? Aunque no

existe consenso generalizado, la mayoría de los estudios en cadáveres, no
requieren de la aprobación de un comité ético-científico. Sin embargo, si el
estudio requiere de la recolección de muestras o información de los familiares del
cadáver, esto cambia los términos y requiere de la intervención de un comité.
4. ¿Es la información identificable? La recolección de información de expedientes

clínicos, aunque el investigador no registre la información que identifique los
pacientes, sí requier e de la participación de un comité ético-científico. En
cambio, el estudio y análisis de información que haya sido previamente
anonimizada no requiere de la participación de este comité.
En conclusión, si el estudio es sistemático, tiene como finalidad generar conocimiento

generalizable y en él participan seres humanos vivos o material identificable de dichos
sujetos, el estudio se debe considerar ―investigación clínica‖ y debe someterse a la
aprobación y seguimiento por parte de un comité ético-científico.
208
INVESTIGACIÓN CON SUJETOS SECUNDARIOS
Se conoce como ―sujetos secundarios‖ a los familiares del sujeto de investigación. Este
es un tema que ha cobrado gran relevancia en años recientes por la investigación
genética, que depende de la historia familiar y de la creación de pedigríes para la
validación de sus hallazgos. En los estudios genéticos e s frecuente que haya que
recolectar información de estos sujetos, de sus expedientes y , en ocasiones, hasta tomar
muestras biológicas de ellos como parte del estudio. El riesgo más importante que corren
los sujetos secundarios es que no se preserve su confidencialidad y, eventualmente, que
se viole su privacidad.
Según el tipo de información que se requiera del sujeto secundario, este podría
convertirse en sujeto de investigación y requerirse de su consentimiento informado para
recolectar la información. Hay quienes argumentan que, si la información se comparte en
el ámbito familiar, no es privada . S in embargo, hay información que puede ser muy
sensible, sobre todo en el campo de las enfermedades mentales, abuso de drogas o
trastornos convulsivos.
En muchas ocasiones la decisión de si la información es privada o no , y si los sujetos
secundarios deben convertirse en sujetos de invest igación, descansa en manos del comité
ético-científico a cargo del estudio.
INVESTIGACIONES CON TEJIDOS HUMANOS

El almacenamiento de tejidos humanos es una práctica frecuente en la medicina
contemporánea. Los tejidos se almacenan con diferentes propósitos, desde consultas a
posteriori sobre la condición del paciente hasta con fines de investigación genética.
Algunos de los tejidos que se almacenan con más frecuencia son: los bloques
anatomopatológicos, las muestras de sangre de cordón umbilical, los bancos de órganos,
los bancos de ADN forenses, etc. Estos tejidos se encuentran en instituciones
gubernamentales o en instituciones privadas.
Los estudio s de investigación con tejidos humanos pueden requerir de consentimiento
informado del sujeto de donde se obtuvo el tejido . Sin embargo, lo más frecuente es que
estén exentos de dicho procedimiento , cuando se trata de estudios retrospectivos que
utilizan información almacenada.
Es muy diferente el caso de los estudios de recolección prospectiva de tejidos, los cuales
se tratan como un ensayo clínico tradicional, que requiere del consentimiento del
participante.
Para que un estudio de tejidos humanos esté e xento del procedimiento de consentimiento
informado, se deben cumplir los criterios de exención que se enumeran en la Tabla 17-2.
209
Tabla 17-2 Criterios para exención del consentimiento en
estudios de tejidos humanos
1. La investigación no debe acarrear un riesgo mayor que el mínimo.
2. La exención no debe afectar negativamente el bienestar y los derechos de los

sujetos.
3. La investigación prácticamente no se puede realizar si no se da dicha exención.
4. Cuando corresponda y sea factible, los sujetos recibirán la información pertinente

del resultado de la investigación
La decisión de eximir un estudio de investigación con tejidos humanos del proceso de

consentimiento informado es mucho más sencilla cuando las muestras son anonimizadas,
pues esto elimina la mayoría de los cuestionamientos sobre riesgo, confidencialidad y
violación de la privacidad. Lamentablemente , la anonimización conllev a el problema de
que no se puede n transmitir los resultados de la investigación a los proveedores de los
tejidos.
Otro tema controversial en los estudios con tejidos humanos es el derecho de propiedad
que podrían tener los sujetos que proveen los tejidos, sobre los descubrimientos que se
derivaran del estudio de estas muestras. Este tema fue debatido en la Corte Supr ema de
California, donde la UCLA enfrentó una demanda de un paciente de apellido Moore en
1990 por ese motivo . En un fallo histórico, la Corte dictaminó que el paciente no tenía
ningún derecho sobre los productos desarrollados con sus células. A pesar de este
precedente, hoy en día el tema sigue siendo controversial.
ESTUDIOS DE REVISIÓN DE EXPEDIENTES

Otros estudios con características parti culares son los que utilizan expedientes médicos o
bases de datos con información de pacientes, registros médicos, archivos radiológicos o
resultados de laboratorio. Al igual que los estudios con tejidos humanos, el tema central
de estos estudios es la confidencialidad y privacidad de los sujetos participantes.
La anonimización de los datos es fundamental como medida de protección de la
confidencialidad.
La mayoría de estos estudios no requieren de un procedimiento de consentimiento
informado; sin embargo, para eximirlos, deben cumplir con los mismos criterios de
exención señalados en la Tabla 17-2.
Cuando el comité ético -científico considera que se debe realizar el procedimient o de
consentimiento informado, este suele ser muy breve y debe incluir 4 aspectos esenciales:
210
1. ¿Cuál información será utilizada en la investigación
2. ¿Quién va a tener acceso a esta información?
3. ¿Qué medidas se tomarán para proteger la confidencialidad y privacidad?
4. ¿Se anonimizarán los datos? ¿Cómo? ¿Cuándo?
Estos estudios son muy frecuentes como parte de los trabajos que realizan e studiantes y
médicos residentes para la preparación de sus tesis de graduación.
EVALUACIÓN DE UN PROYECTO DE INVESTIGACIÓN

Al momento de revisar un proyecto de investigació n, el comité ético-científico debe tener
en cuenta las siguientes seis consideraciones fundamentales:
1. ¿Está el estudio diseñado de acuerdo con principios sólidos de investigación y
normas éticas?
2. ¿Se han maximizado los beneficios y minimizados los riesgos para los
participantes?
3. ¿La estrategia de selección de los participantes cumple con el principio de justicia

distributiva?
4. ¿Contiene el informe de consentimiento del estudio todos los elementos

necesarios?
5. ¿Se tomaron todas las medidas necesarias para proteger la privacidad y resguardar
la confidencialidad de los datos de los sujetos participantes?
6. ¿Existen las medidas de protección suficientes para atender y compensar a los

participantes por eventuales lesiones a causa del estudio?
Si estas seis consideraciones tienen una respuesta positiva, el siguiente paso es la

evaluación detallada del proyecto, de acuerdo con una metodología que cada comité
define en sus procedimientos operativos.
La evaluación de un a propuesta de investigación debe de considerar tanto los aspectos
éticos, como los científicos, regulatorios y legales del proyecto. Si un proyecto carece de
validez científica o si no cumple con los requisitos legales y regulatorios vigentes, se
considera que no es ético y que no está justificada su ejecución.
211
1. EVALUACIÓN ÉTICA DEL PROYECTO
La evaluación desde el punto de vista ético requiere de la aplicación de los principios

éticos fundamentales de respeto a la persona, justicia y beneficencia. En la práctica , este
análisis puede ser algo muy complicado pues los principios pueden e ntrar en conflicto
entre ellos. Si bien las investigaciones clínicas tienen como finalidad obtener un
conocimiento que pueda beneficiar a la humanidad, no es lícito hacer daño a un
individuo, aunque sea con el propósito de lograr el bien para toda la humanidad. En
contraste con esta posición, la Escuela Utilitarista mezcla los principios de justicia y
beneficencia cuando afirma que se debe buscar el mayor bien para el mayor número de
gentes.
Una situación muy particular es la d e los estudios sin beneficio terapéutico para los
sujetos participantes . La justificación para estos estudios es que se busca un beneficio
para la humanidad, aunque para el individuo la relación riesgo/beneficio siempre será
negativa. En estos estudios no es aceptable un riesgo mayor al riesgo mínimo y debe
anticiparse que los resultados van a significar un avance importante para la comprensión
o tratamiento de alguna enfermedad. Un ejemplo frecuente de esta situación son los
estudios Fase I, en los que se prueban nuevos medicamentos en voluntarios sanos.
Los estudios comparados con placebo y los estudios en sujetos vulnerables, son
analizados en capítulos aparte, por la complejidad y controversia que los rodea.
El cuidadoso análisis del proceso de consentimiento informado y el documento de

respaldo de dicho proceso, son tema s claves del análisis de un proyecto de investigación
clínica, pues es a través de ellos que los participantes ejercen su derecho de autonomía y
donde se les informa de los riesgos, beneficios, derechos y obligaciones de participar en
el estudio.
En la Tabla 17 -3 se enumera los aspectos más relevantes relacionados con la aplicación

de los principios éticos fundamentales a la investigación clínica.
212
Tabla 17-3 Análisis ético de un proyecto de investigación clínica
Autonomía
Beneficencia Justicia
(respeto a la persona)
Consentimiento libre, Balance riesgo-beneficio Selección de los

voluntario y sin coerción favorable participantes con igualdad de
consideración y respeto a
Información veraz, completa y No se anticipa daño a los todos los sujetos
comprensible participantes
Planteamiento científico
Confidencialidad Se minimizan los riesgos meritorio y diseño adecuado
del estudio
Libertad de escogencia Se anticipa beneficios
Garantía de calidad del
Ausencia de conflictos de Capacidad del investigador y estudio
interés de su equipo de trabajo
Protección de sujetos
Garantía de tratamiento e vulnerables
indemnización por lesión
2. EVALUACIÓN DEL RIESGO-BENEFICIO
La estimación del riesgo es un tema primordial en la revisión de un estudio de

investigación y, probablemente, el más complejo de todos. Si vivir ya es un riesgo, con
mucha mayor razón lo es la participación en un ensayo clínico. No importa cuán
cuidadosamente diseñado esté un estudio y cuántas precauciones se tomen, la
participación en un estudio siempre conlleva algún tipo de riesgo adicional.
El principio de riesgo-beneficio puede verse afectado por el contexto cultural donde se va
a realizar la investigación. Un ejemplo de esta situación es el caso de los pacientes de
países en vías de desarrollo, que participan en estudios clínicos con terapias d e avanzada.
Para muchos de estos pacientes, el participar en el estudio los convierte en beneficiarios
directos del avance tecnológico y representa una forma de obtener excelente atención
médica y de recibir tratamientos que , de otra manera, no podrían cos tear, y cuya
disponibilidad en su país requeriría, probablemente, de años. Sin embargo, este claro
beneficio no debe hacer que se ignoren los riesgos que acarrea el recibir un medicamento
que aún está en estudio y cuyos efectos adversos aún no se conocen completamente.
Para facilitar esta evaluación, se ha establecido una clasificación de los riesgos con base
en su magnitud, la cual se detalla en la Tabla 17-4:
213
Tabla 17-4 Clasificación del riesgo en investigación clínica
Comparación con
Categoría Descripción
actividades cotidianas
Riesgo menor que el Riesgo de la vida Estudios que requieren de

mínimo cotidiana procedimientos simples no
invasivos como radiografía
de tórax, recolección de
orina, toma de muestras de
sangre venosa.
Riesgo mínimo Riesgo de viajar como Baja posibilidad de sufrir una

pasajero en un vuelo lesión física o psíquica trivial
comercial como malestar estomacal o
insomnio. En esta categoría
se incluye también la
posibilidad muy remota de
lesión grave o muerte.
Riesgo mayor que el Riesgo de practicar Estudios que conllevan un

mínimo deportes peligrosos como riesgo mayor a los anteriores
paracaidismo, esquiar,
carreras de automóviles
3. EVALUACIÓN CIENTÍFICA DEL PROYECTO
Si un proyecto de investigación no es científicamente sólido, tampoco es ético. La

capacidad científica y los recursos del investigador son consideraciones fundamentales
para la aprobación de un proyecto de investigación clínica. Se debe analizar el currículo
del investigador principal, la infraestructura con que cuenta y la calidad y experiencia de
los integrantes de su equipo de trabajo. Su trayectoria como investigador y profesional es
un elemento de mucho peso para la aprobación del proyecto.
La evalua ción científica del proyecto debe tomar en consideración los aspectos
metodológicos que se enumeran en la Tabla 17-5.
214
Tabla 17-5 Aspectos metodológicos en el análisis
científico del protocolo
1. Validez científica de la hipótesis de trabajo
2. Adecuada información preclínica y clínica del producto en estudio
3. Tamaño suficiente de la muestra que permita sacar conclusiones válidas
4. Duración aceptable del ensayo para que no se prolongue de forma innecesaria
5. Tratamiento de eficacia comprobada para el grupo de control
4. EVALUACIÓN REGULATORIA Y LEGAL DEL PROYECTO
Las regulaciones y el marco legal para realizar investigación clínica varían de país en
país. Los comités ético -científicos deben velar por la estricta aplicación de este marco
legal vigente a la hora de evaluar los proyectos que se someten para su consideración.
Algunos países han adoptado regulaciones internacionales como la Declaración de
Helsinki o las ―Guías de Buena Práctica Clínica ‖ como parte de su legislación. En estos
casos, además de la legislación propia del país, el comité deberá considerar las
regulaciones internacionales citadas. En algunos casos, el protocolo de investigación es
quien establece la necesidad de cumplir con determinadas regulaciones, además de las del
país donde se va a conducir el estudio. E n todas estas situaciones, la legislación local
tiene prioridad sobre cualquier otra legislación.
NIVELES DE REVISIÓN
Hay diferentes niveles o categorías de revisión que puede realizar un comité ético-
científico, dependiendo del grado de riesgo que conlleva el estudio . Esto se resume en 3
niveles:
1. ESTUDIOS EXENTOS DE APROBACIÓN. Esta categoría de estudios, en
teoría, no requiere de la aprobaci ón por parte de un comité é tico-científico. Es
aconsejable que dicha condición sea validada por un comité, mediante un
documento escrito que así lo ratifique. En esta categoría se incluyen los siguientes
ejemplos:
a. Revisión de expedientes clínicos cuando los identificadores de los

pacientes no serán recolectados por el investigador.
b. Estudios de muestras médicas anonimizadas.
215
1.
c. Estudios no intervencionales de temas no sensibles: cuestionarios,
encuestas, etc., que no generan información que pudiera ser
comprometedora para los participantes.
2. ESTUDIOS DE APROBACIÓN EXP EDITA. ―Expedita‖ no quiere decir que

la aprobación sea acelerada o a la ligera. Significa que la revisión la realiza un
subcomité del CEC, sin necesidad de que el Comité en pleno participe en el
proceso. Se reserva este tipo de aprobaciones para aquellos estudios con un riesgo
no mayor al mínimo , similar al de la vida cotidiana. Los procedimientos ,
usualmente, incluyen exámenes físicos, toma de muestras de sangre y orina,
exámenes psicológicos, etc. No califican en esta categoría los estudios que
requieren la aplicación de algún tratamiento, en los cuales se necesita de un
consentimiento informado. El comité é tico-científico puede eximir a estos
estudios de dicho procedimiento.
3. ESTUDIOS DE REVISIÓN COMPLETA . En esta categoría se incluye todos

aquellos estudios que conllevan un riesgo mínimo o mayor que el mínimo. El
comité é tico-científico e n pleno debe someterlos a revisión, aprobación y
seguimiento. Estos estudios requieren de consentimiento informado escrito, el
cual debe s er debidamente aprobado por el c omité. Se les debe dar seguimiento
con una frecuencia proporcional al riesgo: cuanto más riesgo so sea, más frecuente
deberá ser el seguimiento.
DOCUMENTOS NECESARIOS PARA EVALUAR UNESTUDIO

Para la evaluación de un proyecto de investigación, el comité ético-científico deberá
contar con los siguientes documentos:
1. Los atestados y documentos científicos que garanticen la idoneidad y la experiencia
de los investigadores a cargo del estudio.
2. El protocolo de investigación.
3. La información clínica y preclínica del producto en estudio (―Brochure del

Investigador‖).
4. El consentimiento informado que comprenda todos los elementos necesarios para

proteger los derechos de los sujetos participantes.
5. El cuadernillo para recopilar la información (Case Report Form) de los sujetos.
6. Cualquier otra información o requisito establecido por la legislación vigente en el

país donde se va a realizar el estudio (pólizas de seguros para los pacientes, etc.).
216
CONFLICTOS DE INTERÉS
Los conflictos de interés son situaciones de incompatibilidad real o aparente entre los
intereses privados de la persona y sus responsabilidades públicas o aquellas que les hayan
sido delegadas. Son, en realidad, conflictos entre el bien personal y el bien público,
independientemente de las circunstancias que los rodeen.
Las empresas patrocinadoras y los investigadores derivan beneficios económicos
importantes de las investigaciones en las que partic ipan seres humanos; debido a ello, los
conflictos de interés son tema de mucho cuidado desde el punto de vista ético, para evitar
que dichos conflictos puedan atentar contra el bienestar y seguridad de los sujetos
participantes en los estudios.
Los comités ético-científicos se pueden ver enfrentados a potenciales conflictos de
interés. Un ejemplo de ello, son los comités privados o con fines de lucro, cuyo ingreso
depende de los estudios que les sean sometidos para su aprobación. Lógicamente , su
interés pr ivado es aprobar tantos estudios como fuese posible, en contraposición con la
rigurosidad y celo propios de su investidura, para velar por la protección de los sujetos
participantes. Para evitar dicho conflicto, algunos de esto comités han separado el mane jo
financiero de la empresa del proceso de deliberación y toma de decisiones del comité.
La FDA , por su parte , ha establecido que los investigadores deben realizar una
declaración de sus potenciales conflictos de interés financiero ante el comité ético -
científico que va a revisarles el estudio (propiedad de acciones, licencias, patentes, recibo
de pagos del patrocinador, etc.). Dicha declaración debe cubrir no solo al investigador
sino, también, a su cónyuge y sus dependientes.
SEGUIMIENTO Y SUPERVISIÓN DEL ESTUDIO
Una vez aprobado un proyecto de investigación, el comité ético -científico tiene la

responsabilidad de darle se guimiento hasta su conclusión. Para ello necesita los informes
de avance del estudio, los reportes de eventos adversos seri os y el informe de
finalización, que el investigador principal es tá obligado a presentarle. El c omité debe
evaluar, también, las propuestas de enmienda al protocolo que ocurran durante el estudio,
al igual que toda nueva información relevante que aparezca sobre el producto en estudio,
durante ese período. También debe conocer y resolver cualquier queja o denuncia de
pacientes o particulares, sobre situaciones anómalas relacionadas con el estudio. De
oficio, el C omité debe realizar auditorías periódicas del estudio para verificar que se
está realizando en estricto apego a las normas de buenas prácticas clínicas. Igualmente, el
comité debe realizar una auditoría ―por causa‖, cuando tenga evidencia de alguna
irregularidad en el estudio. Es importante resaltar que el C omité tiene la potestad y la
obligación de suspender o cancelar un estudio, si comprueba que está en peligro la salud
o el bienestar de los sujetos participantes.
217
1. FDA GCP Regulations . 1994. Protection of Human Subjects: 21 CFR Parts 50
and 54. EE.UU.; Brookwood Medical Publications.
2. FDA Information Sheets on the IRB Process. Office of Health Affairs (HFY -1)
Food and Drug Administration, USA.
3. ICH Harmonized Tripartite. 1996. Guideline for Good Clinical Practice.
4. McGuire, C.; Chadwick, G . 2004. Protecting Study Volunteers in Research. A

manual for Investigative Sites. 3.rd Edition. Thomson. Center Watch.
5. McPhaul, M.; Toto, R. 2011. Clinical Research, from Proposal to Implementation.

Wolters Kluwer Health / Lippincott & Wilkins.
218
CAPÍTULO 18
EL CONSENTIMIENTO INFORMADO
INTRODUCCIÓN
Fue a finales del siglo XVIII cuando tuvo lugar la primera demanda legal por mala
praxis. Un paciente inglés demandó a su médico por haber le refracturado un hueso sin
haber solicitado su permiso. Ahí nació el concepto moderno de consentimiento
informado.
El consentimiento de los sujetos que van a participar en una investigación representa , la
base fundamental del marco ético para la conducción de un estudio clínico. La absoluta
transparencia en el proceso de obtención de este consentimiento garantiza la protección y
el respeto de sus derechos como participante.
El consentimiento informado permite a los participantes ejercer su autonomía, al
informarles de sus derechos, sus responsabilidades, sus riesgos y sus beneficios al
formar parte de la investigación. Es un proceso, no solo un documento, en el que se
cumplen una serie de pasos y requisitos para garantizar que los sujetos no han sido
sometidos a ningún tipo de coerción y que entienden claramente los alcances y riesgos de
la investigación en que va n a participar. El informe de consentimiento es el documento
que plasma este proceso.
Tabla 18-1 Elementos fundamentales del consentimiento informado
 Información: detallada y objetiva

Requisitos  Comprensión: de la información suministrada
 Voluntariedad: aceptación libre de coerción
 Derechos
 Deberes
Información esencial
 Riesgos
 Beneficios
219
No se trata solamente de un formulario o una firma. Es un proceso complejo mediante el
cual, el investigador le brinda al futuro participante del estudio de investigación toda la
información necesaria para que pueda tomar la decisión de participar o no en el estudio.
No basta con brindarle toda la información, sino que requiere que el par ticipante
comprenda esta información y las implicaciones que conlleva su anuencia a participar. La
decisión debe estar libre de cualquier tipo de coacción o engaño, para que el
procedimiento sea válido.
ORIGEN HISTÓRICO DELCONSENTIMIENTO INFORMADO

El concepto fue introducido por primera vez en el Código de Núremberg, en 1948,
elaborado por el Tribunal Internacional que se constituyó para juzgar los crímenes de
guerra cometidos por los nazis durante la Segunda Guerra Mundial. La Declaración de
Helsinki de la Asociación Médica Mundial en 1964 refuerza la idea , al establecer que el
consentimiento debe quedar documentado por escrito. En los últimos 20 años , el
documento que se utiliza para obtener el consentimiento ha aumentado su tamaño de una
manera ex agerada, en un afán por incluir absolutamente toda la información necesaria
relacionada con el estudio.
Contrario al fin que se persiguen, de proteger los derechos del paciente, estos formularios
que, algunas veces, llegan a volúmenes ridículos de 50 páginas o más, se han convertido
en un proceso tedioso que dificulta la comprensión de la información fundamental para el
paciente. Esta es una de las pocas circunstancias en las que ―lo que abunda sí daña”.
PROCESO DE CONSENTIMIENTO
El proceso de consentimiento incluye varios pasos. Se inicia con la ela boración de un

documento, conocido como ―Informe de Consentimiento‖, que incluya todos los
elementos y requisitos establecido en las ―Normas de Buenas Prácticas Clínicas ‖.
Usualmente es el patrocinador del estudio el que suministra una propuesta, que es
revisada por el investigador. El documento se debe someter a revisión por el comité ético-
científico a cargo del estudio para su aprobación. Una vez aprobado el estudio y el
informe de consentimiento, se puede iniciar el estudio.
220
Los siguientes son los pasos necesarios para la obtención de un consentimiento
informado:
1. Explicación detallada, en lenguaje sencillo y comprensible para el sujeto o para su

representante legal, de en qué consiste la investigación, cuáles son los riesgos y
beneficios y cuáles sus derechos y responsabilidades al participar en el estudio.
2. Aclaración y respuesta a todas las dudas y preguntas que tenga el sujeto o su
representante legal.
3. El sujeto participante o su representante legal, si está de acuerdo en participar en
la investigación, deberá firmar y fechar el documento de su puño y letra, en
conjunto con la persona que condujo el proceso, usualmente el investigado r. Las
firmas requeridas varían de acuerdo con la legislación de cada país.
4. Si el sujeto o su representante legal no pudiesen leer, un testigo imparcial debe
estar presente durante todo el proceso. Algunos países requieren de la
participación y firma de un testigo independiente en el proceso.
6. Se debe entregar una copia firmada del informe de consentimiento al sujeto o a su
representante legal.
7. El original del informe de consentimiento, se debe archivar en el expediente
clínico del sujeto participante.
CONDICIONES PARA EL CONSENTIMIENTO

Para que un proceso de consentimiento informado sea válido, debe cumplir con las
siguientes condiciones generales:
1. Documentación: el consentimiento debe documentarse por escrito en un
formulario legal que se denomina ―Informe de Consentimiento‖.
2. Aprobación: el informe de consentimiento que se utiliza en la investigación debe

tener la aprobación formal del comité ético-científico a cargo del estudio, antes de
presentarlo a los participantes.
3. Información: el sujeto debe recibir, antes de dar su consentimiento, una

explicación detallada de
a. Todos los procedimientos a que se va a someter

b. Los riesgos y beneficios que entraña el estudio
c. Cuál es el propósito de la investigación
d. Cuáles son sus alternativas de tratamiento
e. Cuáles son sus derechos y deberes
221
f. Cuántos sujetos participarán en el estudio
g. Cuál es la duración esperada del estudio
h. Debe entender que tiene derecho a que se le respondan todas sus preguntas
referentes al estudio
i. Debe entender que la información que se obt enga de su participación es
confidencial
j. Debe saber cuáles son los criterios que lo excluyen del estudio y
k. Debe saber cuál es la compensación que recibirá en caso de sufrir lesiones
ocasionadas por su participación en él.
4. Preceder al ingreso al estudio: el sujeto participante en la investigación debe dar

su consentimiento antes de ingresar al estudio y antes de que se le practique
ninguno de los procedimientos diagnósticos o terapéuticos establecidos en el
protocolo de investigación.
5. Aceptación libre y voluntaria: el sujeto debe dar su consentimiento, libre de

coacción, con conocimiento de todas las otras opciones terapéuticas disponibles y
a sabiendas de que no será penalizado si se rehúsa a participar.
6. Lenguaje comprensible: la explicación y el consentimiento informado deben

darse en lenguaje sencillo, comprensible y no técnico.
7. Derecho a renunciar: el sujeto debe conocer su derecho a cambiar de opinión y a

salirse del estudio en cualquier momento que lo desee.
8. Presenciado por testigo: un ―testigo imparcial” debe presenciar la explicación

que se le da al sujeto participante o a su representante legal. Esto es indispensable
en caso de que el participante o su representante legal no pudiesen leer.
9. Firmado: el sujeto participante debe firmar y fechar el consentimiento informado,

de su puño y letra. Igualmente, lo deben hacer el testigo, la persona que explicó el
consentimiento y el investigador a cargo. En caso de que el sujeto participante no
sepa leer ni escribir, su aceptación podría legitimarse mediante la impresión de su
huella digital en el documento.
10. Copia para el sujeto: el participante debe recibir una copia firmada del
consentimiento informado para sus archivos personales.
222
CONSENTIMIENTO EN SITUACIONES ESPECIALES
Hay algunas situaciones que , por sus características, no caben dentro del procedimiento
rutinario de consentimiento informado y , por tanto, ameritan un análisis separado. Estas
situaciones se enumeran en el Tabla 18-2. El tema de la investigación y el proceso de
consentimiento en niños y en poblaciones vulnerables , por su relevancia, se discute en
capítulos separados.
Tabla 18-2 Consentimiento en situaciones especiales
1. Estudios sin beneficio terapéutico
2. Emergencias calificadas
3. Sujetos que no saben leer o escribir
4. Mujeres con potencial de embarazo
5. Estudios epidemiológicos observacionales
1. Estudios sin beneficio terapéutico: solo se deben realizar en sujetos que puedan
dar su consentimiento, capaces de firmar y fechar el documento por sí mismos. Se
debe evitar la participación de poblaciones vulnerables en estudios que carecen de
beneficio terapéutico para los participantes.
2. Emergencias calificadas. Esta categoría comprende aquellas situaciones

extremas en que el uso del artículo en estudio es indispensable para preservar la
vida de un paciente, y en las que se dan las siguientes condiciones:
a. Hay imposibilidad de comunicarse con el paciente (coma, confusión, etc.).

b. No hay tiempo suficiente para obtener el consentimiento de un
representante legal autorizado.
c. No existe un método terapéutico alternativo de igual o mayor eficacia.
En estos casos, el investigador podría usar el tratamiento experimental sin haber

cumplido el procedimiento de consentimiento informado. En su lugar, un médico
calificado que no tenga participación en el estudio deberá revisar y evaluar por escrito
la situació n. El informe completo del caso, incluyendo el reporte del médico
independiente, deberá presentársele al comité ético independi ente para su revisión, en
los cinco días hábiles posteriores al hecho. Es imperativo que el sujeto o su
representante legal sean notificados, tan pronto como sea posible, de su inclusión en el
estudio de investigación, para dar el consentimiento de que se continúe el tratamiento.
223
3. Sujetos que no sabe n leer o escribir: en estos casos es indispensable la
participación de un testigo independiente que sí sepa leer y escribir , durante toda
la explicación del estudio al participante o a su representante legal. El sujeto
puede dar su anuencia mediante la impresión de su huella digital, en vez de su
firma, en el documento original y el testigo debe firmar el informe documentando
su participación.
4. Mujeres con potencial de embarazo: la mayoría de los estudios clínicos

excluyen a las mujeres embarazadas y establecen medidas preventivas para evitar
que ocurra un embarazo durante la ejecución del protocolo. Este tema debe ser
ampliamente discutido y explicado a las participantes en edad f értil antes de su
inclusión en estudios clínicos.
5. Estudios epidemiológicos observacionales : los estudios descriptivos en los que

no hay contacto entre los investigadores y los sujetos participantes y que se
limitan a la revisión de expedientes o registros médicos, usualmente no requieren
de consentimiento informado. Estos estudios, que incluyen los reportes de casos,
series de casos y estudios de corte transversal, por lo general no conllevan el
riesgo de invasión de privacidad o violación de confidencialidad.
Los estudios analíticos, tanto de casos y controles como de cohorte, en los que se
establece contacto personal entre los investigadores y los sujetos participantes,
normalmente sí requieren de consentimiento informado. Excepciones a esta situación
son los estudios de casos y controles que solo precisan de la revisión de registros
médicos y los estudios de cohorte con poblaciones muy grandes, en cuyos casos, el
consentimiento informado no estaría justificado y , de hecho, podría ser i mpráctico, o
incluso imposible.
CONTENIDO DEL INFORME DE CONSENTIMIENTO

El documento utilizado para el consentimiento informado debe incluir los siguientes
elementos, los cuales deben explicar se en detalle al s ujeto, antes de que manifieste su
anuencia a participar en el estudio:
1. Título de la investigación
2. Introducción
a. Advertir que se trata de un estudio experimental.
b. Hay que indicar que el investigador contestará todas sus preguntas y aclarará
sus dudas antes de que dé su consentimiento para participar en el estudio.
3. Propósito del estudio: indicar claramente cuál es el objetivo del estudio.
4. Procedimientos por seguir:

a. Explicarle al sujeto el tratamiento que va a recibir y la posibilidad que tiene de
ser asignado a uno de los grupos de tratamiento.
224
b. Explicarle los procedimientos a los que se va a someter, especialmente los que
sean de carácter invasivo, destacando aquellos procedimientos o terapias que
sean experimentales.
c. En este apartado se debe incluir una descripción del producto que se va a
utilizar y de su perfil de efectos adversos. Es costumbre agregar un enunciado
general que advierta que ―no todos los efectos secundarios del producto se
conocen a la fecha‖. Cuando se trate de estudios comparativos, se debe incluir
una descripción del agente comparativo y de sus efectos secundarios.
d. Enumerar las responsabilidades que tiene el sujeto como participante.
e. Informarle acerca del número aproximado de sujetos que se espera incluir en
el estudio y cuánto tiempo se espera que dure su participación.
5. Experiencia previa con el medicamento: Indicarle la experiencia previa

experimental y clínica con el producto y el resultado de estas experiencias.
6. Molestias y riesgos: advertirle sobre las inconveniencias y riesgos que podría

esperar el participante y agregar, sobre todo, que pueden ocurrir efectos
secundarios o molestias que aún no se conocen.
7. Alternativas terapéuticas: explicarle los tratamientos alternativos que existen,

con sus riesgos y beneficios potenciales.
8. Inclusiones: enumerar las caracterí sticas que debe tener el sujeto para participar
en el estudio y los requisitos que debe cumplir.
9. Exclusiones: enumerar las condiciones que pueden impedir su participación en el

estudio como, por ejemplo, embarazo, lactancia o alergias a ciertos productos.
10. Beneficios: mencionar los beneficios que podría recibir con el tratamiento si e ste
resulta eficaz y advertirle que cabe la posibilidad de que no reciba ningún
beneficio terapéutico con su participación.
11. Remuneración: señalar los estipendios que vaya a recibir y cómo se van a cubrir
sus gastos de transporte, alimentación, etc. En los estudios sin beneficio
terapéutico, los montos y la forma en que se remunerará su participación.
12. Compensación por lesiones: especificar que el investigador dará cuidado médico
al participante que sufra alguna lesión relacionada con el estudio y que el
patrocinador cubrirá los costos del tratamiento que el paciente requiera para
recuperarse de la lesión y la compensación que recibirá, cuando así proceda.
13. Gastos: informarle al sujeto sobre los gastos en que podría incurrir al participar en
el estudio.
14. Confidencialidad: hacer énfasis en que la confidencialidad de los sujetos

participantes será preservada y que ninguno de ellos será identificado por su
225
nombre en la publicación de los resultados del estudio. Se debe n señalar cuáles
autoridades reguladoras, nacionales o internacionales tienen autorización para
revisar su expediente clínico y verificar los resultados del estudio, y que igual
autorización tendrán los monitores del estudio, los auditores del patrocinador y los
representantes del comité ético independiente que tengan a su cargo el estudio.
15. Notificación de n uevos hallazgos: explicarle al sujeto o a su representante legal

que ellos serán informados oportunamente de cualquier nuevo descubrimiento que
ocurriera durante el estudio y que pudiera afectar su decisión de continuar
participando en él.
16. Contactos: incluir los nombres completos y los números de teléfono de las
personas a quienes el sujeto debe acudir para obtener información adicional sobre
el estudio, o para informar de la eventual aparición de alguna lesión . Igualmente
debe incluir el nombre y los números de teléfono donde contactar al i nvestigador
principal y a los miembros de los comités ético-científicos que aprobaron el
estudio, donde el sujeto puede obtener información sobre sus derechos como
participante en un proyecto de investigación.
17. Participación voluntaria: destacar el carácter absolutamente voluntario de la

participación del sujeto en el estudio, la opción que tiene de retirarse de él en
cualquier momento sin sufrir ningún tipo de represalia o penalización y el derecho
de recibir tratamiento alternativo, si así lo deseara.
18. Terminación del estudio: especificar las condiciones o circunstancias que podrían
dar lugar a una terminación prematura del estudio, como serían la necesidad de un
medicamento adicional, el incumplimiento del protocolo del estudio, la aparición
de alguna lesión relacionada con sus procedimientos, el criterio del investigador de
que, por el bien del paciente, es conveniente retirarlo o por razones
administrativas.
19. Consentimiento: destacar en un párrafo final, que el participante ha leído y

entendido la hoja de consentimiento, que se le han aclarado todas sus dudas,
respondido a su satisfacción todas sus preguntas y que acepta voluntariamente
participar en el estudio.
20. Nombres y firmas: el documento debe finalizar con los nombres del sujeto
participante, la p ersona que explicó el consentimiento y el testigo o los testigos;
sus firmas, sus números de documento de identificación (cédula, licencia de
conducir, pasaporte…) y la fecha en que se firmó el documento. Cada uno de los
participantes debe anotar su información de puño y letra en forma personal.
226
EJEMPLO DE UN INFORME DE CONSENTIMIENTO
INFORME AL PACIENTE Y CONSENTIMIENTO INFORMADO
TITULO: Estudio multicéntrico de distribución aleatoria, abierto, comparativo, de

XXX vs. YYY oral para el tratamiento de neumonía adquirida en la comunidad.
PROTOCOLO N.º:
PATROCINADOR:
INVESTIGADOR:
TELÉFONO:
CENTROS:
Introducción. Antes de que usted decida tomar parte en este estudio de investigación, es
importante que lea, c uidadosamente, este documento. Su doctor discutirá con usted el
contenido de este informe y le explicará todos aquellos puntos en los que tenga dudas. Si
después de haber leído toda la información usted decide participar en este estudio,
deberá firmar este consentimiento en el lugar ind icado y devolverlo a su médico. Usted
recibirá una copia de este consentimiento informado.
Objetivos del estudio. A usted se le ha pedido que participe en un estudio de
investigación de un nuevo medicamento. El estudio tiene el objetivo de comparar la
seguridad, eficacia y tolerabilidad de un nuevo medicamento denominado XXX con YYY,
que es el tratamiento estándar para una infección, como la neumonía que usted padece.
Procedimientos por seguir. Si usted acepta participar en este estudio se le hará un
examen físico y una radiografía de tórax. Se le tomará una muestra de sangre y se le
pedirá una muestra de orina y otra de esputo. Estos exámenes se le hacen para
determinar si usted e s apto para entrar al estudi o. Si lo fuera, se le asignará al azar
(como quien tira una moneda al aire), uno de los tratamientos de este estudio: XXX 1 mg
por día, vía oral o YYY 750 mg, tres veces al día, vía oral. La oportunidad que usted
tiene de recibir un tratamiento o el otro, es del 50%. La duración del tratamiento es de
10 días, durante los cuales usted acudirá a citas en el consultorio con su doctor, los
siguientes días:
1 día 1 (antes del tratamiento)
2 entre los días 3 y 7
3 entre los días 11 a 16, y
4 entre los días 28 y 35.
En cada visita usted se rá examinado (a) por su doctor. En la segunda, tercera y cuarta
visitas se le pedirán muestras de esputo. En la tercera visita y, posiblemente, en la
cuarta, se le ha rán exámenes de sangre y orina. Usted deberá mostrarle a su doctor del
estudio el medicamento en la segunda y en la tercera visita. En todas las visitas, deberá
contarle a su doctor de los síntomas que haya tenido durante su enfermedad. E s muy
importante que usted tome todos los medicamentos según se lo indicó su doctor del
estudio y que asista a todas las citas.
227
Usted recibirá toda su medicación del estudio. Continuará tomándola en la misma forma
por un total de 10 días. Su doctor puede extenderle el tratamiento hasta por 21 días, si
identificara un organismo bacteriano en particular, en su examen de orina basal. En
caso de que usted necesitara ser visto por otro doctor, es importante que él/ella sepa que
usted está participando e n un estudio de investigación. Se le entregará una tarje ta que
dice que usted es un participante de un estudio de investigación. La tarjeta tiene el
número de teléfono donde p uede ser localizado su doctor. Usted debe llevar esta tarjeta
con usted todo el tiempo y devolverla al final del estudio al doctor del es tudio. Debe
informar a su doctor del estudio si usted consultó con otro médico.
Experiencia anterior con el medicamento. Este medicamento ha sido probado en
aproximadamente 10 000 sujetos con diferentes infecciones. Los resultados de estos
estudios son los siguientes: En 200 sujetos, se han presentado náuseas que han obligado
a suspender el tratamiento. En 100 sujetos se han presentado dolores musculares, que
desaparecieron al suspender el tratamiento y cerca del 8% de los pacientes ha
presentado dolor de cabeza. El número de participantes en este estudio será de 500, los
cuales estarán divididos en 10 países, incluyendo el nuestro.
Molestias y riesgos. Pueden ocurrir ciertas molestias y efe ctos secundarios asociados
con XXX. Algunos de los efectos secunda rios y molestias señalados han sido náuseas,
dolores de cabeza y dolores musculares. También pueden ocurrir efectos secundarios y
molestias que aún no se conocen. Además, es posible que ocurran ciertas molestias
debido a los procedimientos tales como dolor leve asociado con la toma de las muestras
de sangre. Si a usted le corresponde recibir YYY, que es un medicamento de venta bajo
prescripción en las farmacias, usted podría sufrir molestias digestivas como náuseas,
vómitos, diarrea y reacciones alérgicas en la piel.
Tratamiento alternativo. Es importante que sepa que , si usted no desea tomar parte en
este estudio, existen otros tratamientos antibióticos alternativos. Usted no tiene que
participar en este estudio para recibir tratamiento para su condición.
Exclusiones. Si usted cumple con alguno de lo s siguientes criterios, no debe participar
en el estudio: mujeres con embarazo o lactancia, alergia a las penicilinas, o epilepsia.
Beneficios para los participantes. Su condición de salud puede mejorar como res ultado
de su participación en este estudio. Sin embargo, no hay ninguna garantía de que usted
reciba ningún beneficio médico por dicha participación.
Remuneración por su participación en el estudio. Usted recibirá los medicamentos y se
le harán los exámenes del estudio, sin costo alguno de su parte. No existe ninguna
remuneración económica por su participación en este estudio.
Compensación en caso de lesión. Si usted sufriera una lesión como consecuencia de los
medicamentos o procedimientos de este estudio, el Dr...., Investigador Principal, le
brindará la atención médica que necesite. El costo de este cuidado será cubierto por la
compañía patrocinadora, debiendo esta, cancelar directamente, el costo de su atención a
la entidad nacional, pública o privada, en la que se le brinde la misma. Una vez que se
ha decidido su atención (ambulatoria o de hospitalización) por una complicación
médica, presumiblemente consecuencia del medicamento o algún procedimiento del
estudio, la compañía patrocinadora asumirá los co stos de dicha atención, hasta el
228
momento en que se demuestre que no exist e tal relación. Asi mismo, cuando por razones
justificadas usted requiera atención de una lesión como consecuencia de los
medicamentos o procedimientos de este estudio que no hayan sido indicados por el
investigador principal, el costo de esta atención también será cubierto por la compañía
patrocinadora.
Confidencialidad. A menos que la ley lo exija, solo el investigador, el patrocinador y los
organismos regulatorios gubernamentales te ndrán acceso a los datos confidenciales que
lo identifican a usted por su nombre. Su identificación no aparecerá en ningún informe ni
publicación, resultantes del presente estudio.
Nuevos hallazgos. Se le informará sobre cualquier nuevo hallazgo importante, que se
documente durante el estudio que pudiera afectar su voluntad de continuar participando
en él.
Contactos. El investigador o la persona que él designe ha contestado todas sus
preguntas. Si usted tiene preguntas adicionales durante el estu dio acerca de la
investigación o de sus derechos como sujeto de investigación, puede dirigirse a
___________, en _________. En caso de lesión relacionada con la investigación o de
cualquier otro problema, sírvase ponerse en contacto con (nombre del invest igador), al
(número telefónico del investigador).
Participación voluntaria. Su participación en e ste estudio es voluntaria. Usted puede
negarse a participar, o puede interrumpir su participación en cualquier momento
durante el estudio, sin perjuicio alguno ni pérdida de sus derechos. Si decide
interrumpir su participación, puede recibir un tratamiento convencional sin perjuicio
alguno de su tratamiento médico o de su part icipación en estudios futuros. Además, el
investigador o el patrocinador pueden dar po r terminada su participación,
independientemente de su consentimiento, si usted requiere un medicamento adicional,
ha violado el protocolo del estudio, ha sufrido una lesión relacionada con el estudio o
por razones administrativas. En el momento en que se interrumpa su participación en el
estudio, deberá pasar por los procedimientos de terminación, incluyendo exámenes
físicos, de sangre y de orina, etc. por su propia seguridad.
Consentimiento. He leído y entendido este consentimiento informado. He recibid o
respuestas a todas mis preguntas. Acepto voluntariamente participar en este estudio.
Al firmar esta fórmula no estoy renunciando a mis derechos legales que de todas
maneras tengo como participante en un estudio de investigación.
Nombre del sujeto/Cédula Firma Fecha
Nombre del testigo/Cédula Firma Fecha
Nombre del investigador/Cédula Firma Fecha
229
1. Appelbaum PS.; Grisso T. 1988. Assessing Patients Capacities to Consent to
Treatment. N Eng J Med 319 (25):16358.
2. Barber, B. 1980. Informed Consent in Medical Therapy and Research. New

Brunswick; Rutgers University Press.
3. Beecher H.K. 1966. Ethics and Clinical Research. N Eng J Med 274:1354-1360.

5. Getz, K.; Borfitz, D. 2002. Informed Consent. The Consumer´s Guide to the Risks
and Benefits of Volunteering for Clinical Trials. Boston: Thomson-Center Watch.
6. Irvine, K.; Hilton, E. Ensuring a HIPAA -Compliant Informed Consent Process. A

Guide for Clinical Research Professionals. Boston, MA: Center Watch.
7. Schafer A. 1982. The Ethics of the Randomized Clinical Trial. N Eng J Med
307:719-24.
8. Viguri Perea, A. 2004. El Consentimiento Informado desde una Triple Perspectiva

Comparada: Derecho Español, Angloamericano y Japonés. Puerto Rico: Escuela
de Derecho Pontificia. Universidad Católica de Puerto Rico.
230
CAPÍTULO 19
INVESTIGACIÓN EN POBLACIONES VULNERABLES
INTRODUCCIÓN
Se consideran poblaciones vulnerables a aquellos individuos cuya aceptación de
participación voluntaria en un estudio clínico , puede estar influenciada por menoscabo
en su capacidad de comprensión o por elementos coercitivos como, por ejemplo, las
expectativas, justificadas o no, de beneficios asociados con su participación ; o bien, el
temor de que su negativa a participar pueda generar represalias que de una u otra forma
los perjudique. La Tabla 19-1 enumera las condiciones más frecuentes que califican para
esta condición:
Tabla 19-1 Poblaciones vulnerables en investigación clínica
1. Discapacidad mental: retardo mental, enfermedades neurológicas (Ej. coma),

enfermedades mentales graves (Ej. esquizofrenia)
2. Menores de edad
3. Grupos subordinados: personal hospitalario o de laboratorio, estudiantes de

medicina, enfermería, odontología, farmacia, microbiología, empleados de la
industria farmacéutica, miembros de los cuerpos policíacos, etc.
4. Mujeres embarazadas o en período de lactancia
5. Privados de libertad
6. Personas altamente dependientes de la atención médica: enfermedades

incurables, ancianos en centros de cuido, etc.
7. Grupos marginados: desempleados, mendigos, minorías étnicas, refugiados…
231
Las investigaciones clínicas se deben realizar, preferentemente en sujetos que tengan
plena capacidad para ejercer su autonomía y para comprender y decidir sobre los pros y
contras de su participación en un estudio de investigación . Sin embargo, hay algunas
situaciones en que los estudios requieren de la participación de poblaciones vulnerables.
La Tabla 19-2 enumera las condiciones que deben darse, para que se justifique la
participación de estas poblaciones en una investigación.
Tabla 19-2 Condiciones necesarias para la inclusión de

poblaciones vulnerables
1. Los objetivos de la investigación no se pueden lograr en una población no

vulnerable.
2. El riesgo para los sujetos es bajo y el impacto negativo sobre su bienestar se ha

reducido al mínimo.
3. El comité ético-científico aprobó en forma expresa la inclusión de este grupo

de sujetos.
PERSONAS CON DISCAPACIDAD MENTAL

Este grupo incluye personas con incapacidad volitiva y cognoscitiva que les impide
ejercer su autonomía y participar de manera efectiva en el proceso de consentimiento
informado. Se incluye en esta categoría a enfermos muy graves o inconscientes, algunos
pacientes con padecimientos psiquiátricos graves y algunos ancianos.
Las investigaciones en este grupo de personas únicamente están justificadas cuando se
prevea que los resultados puedan producir beneficios reales o directos para la salud del
participante, o cuando no se puedan obtener resultados comparables en individuos
capaces de otorgar su consentimiento.
En condiciones excepcionales , se podrá realizar investigacione s en las que no se prevé
que se vaya a producir resultados en beneficio directo para la salud de l participante, si la
investigación t iene como objetivo contribuir a la comprensión de la enfermedad o se
espera u n resultado beneficioso para otras personas de la misma edad , o con la misma
enfermedad o condición, siempre y cuando, la investigación entrañe un riesgo y una carga
mínimos para el participante.
232
En estas investigaciones, el consentimiento informado debe otorgarle representante legal
del participante. Cuando la condición así lo permita, se le debe explicar la situación a l
sujeto, de acuerdo con su capacidad de entendimiento y se le debe solicitar que firme y
feche el informe. Este tipo de consentimiento se conoce como ―consentimiento por
sustitución‖ o ―subrogado‖. Ninguna persona debería de ser privado de su derecho a
participar en un ensayo clínico del que pued a beneficiarse, por razones de discapacidad
física o mental.
MENORES DE EDAD
En la segunda mitad del siglo XX, las investigaciones en menores de edad estuvieron
muy limitadas, como una medida de protección para este grupo vulnerable . Esta actitud
se generó por los escándalos de los abusos cometidos en investigaciones no éticas que
tuvieron lugar durante esa época. Esto provocó que la mayoría de los medicamentos
descubiertos en esos años, se tuvieran q ue utilizar de manera empírica off label en la
población pediátrica, sin haber probado su efectividad y seguridad a través de estudios
clínicos.
En la década de los noventas, la FDA asumió una posición proactiva y creó una serie de
incentivos para aquellos medicamentos que fuesen sometidos a estudios en poblaciones
pediátricas. Dichos incentivos han producido un incremento significativo en el número de
estudios pediátricos y de la información sobre los medicamentos que pueden beneficiar a
esta población.
Al igual que en otras poblaciones vulnerables, los estudios en poblaciones pediátricas
están justificados cuando se prevea que los resultados puedan producir beneficios reales o
directos para su salud, o cuando no se puedan obtener resultados comparables en
individuos mayores, capaces de otorgar su consentimiento.
El consentimiento en los sujetos que no han alcanzado la mayoría de edad (18 años), debe
ser otorgado por su representante legal autorizado (usualmente uno o ambos padres).Se
debe dar al participante una explicación del estudio y de los alcances de su participación,
hasta donde su capacidad de comprensión lo permita y se le debe solicitar que firme y
feche el documento de consentimiento, siempre que esto sea posible.
En niños mayores de 12 años, además del consentimiento de su padre o madre o de su
representante legal, se requiere del asentimiento del participante y su firma en el
documento correspondiente. En el caso de que sus padres o representante legal no sepa n
leer o escribir, debe participar un testigo imparcial, tanto durante la explicación del
consentimiento como durante la firma del documento.
233
GRUPOS SUBORDINADOS
Se considera grupos subordinados a aquellas personas que están sometidos , de alguna
forma, a la autoridad de los investigadores. Tal es el caso de estudiantes de medicina,
odontología, farmacia, microbiología, enfermería, internos o residentes. También se
incluye en este grupo a funcionarios de los cuerpos de seguridad, empleados de empresas
farmacéuticas, etc.
Esta relación de autoridad vulnera su autonomía. Al igual que en otros grupos
vulnerables, las investigaciones en esta población están justificadas cuando:
1. La investigación se realiza con el propósito de lograr un beneficio para el
grupo subordinado bajo estudio.
2. La investigación no puede ser realizada en grupos de población no

subordinada.
3. La investigación supone un riesgo o carga mínimos para las personas incluidas

en el estudio.
MUJERES EMBARAZADAS
Este grupo repres enta una situación muy especial pues el riesgo de participar en una
investigación involucra no solo a la madre sino, también, al producto del embarazo, cuya
vulnerabilidad es aún mayor, pues está totalmente incapacitado para ejercer su
autonomía. Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no deben participar en
una investigación clínica, salvo si se cumplen las siguientes condiciones de manera
simultánea:
1. Que no puedan obtenerse resultados comparables en mujeres no embarazadas

o que no estén lactando.
2. Que la investigación involucre un riesgo mínimo para la salud de ellas, del

producto de la concepción en cualquiera de las etapas del embarazo o del
lactante, o que el beneficio supere el riesgo.
3. Que el objetivo de la investigación sea obtener nuevos conocimientos que

redunden en beneficio de otras mujeres o del producto de la concepción en
cualquiera de las etapas del embarazo o de la lactancia.
234
PRIVADOS DE LIBERTAD
La privación de libertad o encarcelamiento afecta la habilidad de este grupo de individuos
para tomar una decisión realmente voluntaria y sin coacción sobre su participación en
investigaciones clínicas. Por tal motivo, usualmente, no se les incluye en estos estudios.
Cuando un sujeto que participa en un estudio es encarcelado, lo usual es que se le excluya
del estudio, siempre y cuando su condición médica no se vea afectada por esta medida.
Excepciones a este principio general son algunas situaciones de vida o muerte, cuando el
sujeto podría beneficiarse significativamente del tratamiento , o cuando se trata de
productos cuya aplicación va a beneficiar alguna condición prevaleciente en prisioneros.
En estos casos, por lo general, se consulta de manera previa a las agencias reguladoras o a
las autoridades sanitarias correspondientes y se debe establecer una serie de condiciones,
especialmente en cuanto a la composición del comité ético-científico.
En estos casos, se busca que el comité que apruebe y supervise el estudio, esté compuesto
por personas no relacionadas con la prisión y que, por lo menos, uno de sus miembros sea
un prisionero o un representante de ellos, con experiencia y capacidad para cumplir es ta
función.
Es importante destacar, que a las personas privadas de libertad no se les debe negar
injustificadamente la posibilidad de participar en investigaciones clínicas o de tener
acceso a medicamentos, vacunas y otros elementos de investigación que p uedan
representar beneficio terapéutico o preventivo para ellos.
Se deberá prestar atención especial a garantizar la voluntariedad del consentimiento en
esta población, aplicando una metodología científica adecuadamente probada que
garantice razonablemente que el consentimiento del privado de libertad es
incuestionablemente voluntario.
PERSONAS ALTAMENTE DEPENDIENTES

Esta categoría incluye a aquellos individuos cuya aceptación de participar
voluntariamente en un estudio clínico , pueda estar influenciada por elementos
coercitivos, como las expectativas, justificadas o no, de beneficios asociados con su
participación, o bien el temor de que su negativa a participar les genere represalias que de
una u otra forma los perjudique. Su alta dependencia en la atención de salud y su limitada
capacidad para comprender la información brindada y expresar libremente su voluntad de
participación, los convierte en una población vulnerable.
En esta categoría se encuentran las personas con discapacidad, altamente dependientes de
cuidado y atención, pacientes con padecimientos psiquiátricos graves, se encuentren o no
internados, pacientes e n sit uaciones de emergencia en salud, p acientes en estado crítico
en c uidados intensivos y p acientes con enferm edades terminales. Las medidas de
protección para esta población incluyen:
235
1. Los estudios no podrán ser contrarios a los mejores intereses del paciente.
2. Procurarán beneficio terapéutico con una posibilidad razonable de

superioridad sobre el tratamiento estándar.
3. No podrán tener mayor riesgo que el propio de las condiciones del paciente y
de los métodos alternativos de tratamiento.
4. El proceso de consentimiento informado será realizado con los estándares más

estrictos, incluyendo la participación de fami liares y del representante
autorizado.
5. En los casos en que el paciente no sea quien otorgue el consentimiento, est o

será informado al representante autorizado, tan pronto como sea posible . E l
representante legal podrá retirarlo de la investigación sin consecuencia alguna
para su debida atención y cuidados.
GRUPOS MARGINADOS
Algunos grupos sociales y comunidades son particularmente vulnerables por su condición
socioeconómica. Tal es el caso de c omunidades autóctonas, grupos de emigrantes,
refugiados, etc.
La investigación clínica en ellos requiere de las siguientes condiciones, para estar
justificada:
1. Que la investigación se realice con el objetivo de tratar y beneficiar a la
comunidad en alguna dolencia propia y característica de esta.
2. Que se respete el sistema de valores , las costumbres y la cultura de la

comunidad que participará en el estudio.
3. Que la información sea suministrada en la lengua originaria propia de su

cultura, en caso de que no comprendan el español.
4. Que el c omité ético-científico que aprueba y supervisa el estudio incorpore a

un representante del grupo o comunidad que va a participar en el estudio.
236
2. Dunn, CM .; Chadwick, GL. 2004. P rotecting Study Volunteers in Research. 3 .rd

Edition. Boston: Thomson-Center Watch.
3. Everitt, B.; Wessely, S. 2008. Clinical Trials in Psychiatry. 2 .nd Edition. England:
Wiley.
4. ICH Harmonized Tripartite. 1996. Guideline for Good Clinical Practice.
5. McGuire, C.; Chadwick, G. 2004. Protecting Study Volunteers in Research. A

manual for Investigative Sites. 3.rd Edition. Boston: Thomson-Center Watch.
6. McPhaul, M.; Toto, R. 2011. Clinical Research, from Proposal to Implementation.

Wolters Kluwer Health / Lippincott & Wilkins.
7. Mitchell, J. et al. 2000. E lements of Clinical Research in Psychiatry. Washington:

American Psychiatric Press Inc.
8. Speid, L. Clinical Trials. What patients and Healthy Volunteers need to know.
2010. New York. Oxford University Press.
9. Wendler, D. 2010. The Ethics o f Pediatric Research. New York: Oxford

University Press.
237
238
CAPÍTULO 20
GRANDES ABUSOS EN INVESTIGACIÓN
INTRODUCCIÓN
Hay 3 eventos que marcaron la historia de la investigación clínica y generaron las

regulaciones más importantes que establecieron el marco legal en el que se desarrolla esta
actividad. Ellos son: El juicio de los doctores nazis en Núremberg, 1945 – 1946; la
tragedia de la Talidomida , en la década de los sesentas ; y el experimento de la s ífilis, en
Tuskegee, Alabama , en 1972. De ellos nacieron las regulaciones más importantes para
proteger el bienestar y los derechos de los sujetos participa ntes en investigación clínica:
el Código de Núremberg, la Declaración de Helsinki y el Informe Belmont que cu lminó
con la Regla Común en Estados Unidos. A estos eventos se suman otra serie de
desventurados acontecimientos q ue ocupan un penoso sitio en la historia de la
investigación, los cuales serán descritos brevemente en este capítulo, con la finalidad de
que no pasen al olvido y para evitar que se repitan en el futuro.
LOS EXPERIMENTOS NAZIS
Las atrocidades cometidas por los médicos nazis en los campos de concentración durante
la Segunda Guerra Mundial constituyen la página más oscura en la historia de la
investigación en la que participan seres humanos. El descubrimiento de esos abusos y
violaciones a los derechos humanos dejó atónita a la humanidad y, en especial , a la
comunidad científica mundial. Seres humanos inocentes, en su mayoría jud íos, fueron
sometidos a crueles experimentos ―en nombre de la ciencia‖. Irónicamente, al inicio de la
Segunda Guerra Mundial, Alemania era el país más avanzado en ciencia y tecnología en
el mundo y se vanagloriaba de su notable código de ética en investigación. Los
experimentos nazis fueron actos abominables que riñen con todo principio ético
conocido. Las características de estos experimentos se detallan en la Tabla 20-1.
239
Tabla 20-1 Características de los experimentos de los nazis
en la Segunda Guerra Mundial
1. Fueron realizados sin el consentimiento de los participantes
2. Causaron dolor y sufrimiento innecesarios en los participantes
3. Había ausencia de beneficios para los individuos
4. Muchos carecían de un fundamento científico adecuado
5. Algunos de ellos provocaban la muerte de los sujetos de experimentación
Los siguientes son algunos de los experimentos que se realizaron en los campos de
concentración nazis:
1. Experimentos de quemaduras provocadas: a los niños víctimas de los

experimentos, les aplicaba fósforo mezclado con hule sobre la piel, la cual se
encendía y se dejaba ardiendo por 2 minu tos, para provocarles quemaduras
severas que, posteriormente, eran tratadas con diferentes medicamentos, para
evaluar la respuesta al tratamiento.
Niños con quemaduras experimentales inducidas
240
2. Experimentos para el tratamiento de infecciones inducidas: provocaban
heridas en las víctimas con armas de fuego, con arma blanca, amputaciones,
exposición a diversos agentes químicos o físicos y , luego, se contaminaba las
heridas con tierra, fragmentos de vidrio o inyectando cultivos de bacterias para
provocar infecciones y gangrena gaseosa en los sujetos de experimentación. Estas
heridas infectadas, luego , eran tratadas con diferentes medicamentos para valorar
su eficacia. Uno de los notables testimonios durante el juicio de Núremberg, fue el
de u na sobreviviente polaca que mostró sus secuelas en una pierna que había
sufrido de gangrena gaseosa por esta causa.
Sobreviviente polaca testificando en Núremberg
3. Experimentos de hipotermia: sumergían a las víctimas en tinas de agua con

hielo o se dejaban a la intemperie por períodos de 12 a 14 horas, para estudiar los
efectos fisiopatológicos de la hipotermia extrema y los mecanismos mediante los
cuales causaba la muerte. La justificación era estudiar los efectos que sufrían los
náufragos de los bar cos de guerra nazis que quedaban flotando en el mar cuando
se hundían sus embarcaciones , o los pilotos de guerra que caían al océano en
paracaídas en el Atlántico n orte y permanecían en aguas frías por largos períodos
de tiempo. Unas 300 víctimas ―de congelamiento‖ fueron forzadas a participar en
estos experimentos con una tasa de letalidad del 30%.
241
Víctima en tina de agua con hielo para producirle hipotermia
4. Experimentos sobre despresurización: utilizando cámaras al vacío, las víctimas

de estos experimentos se sometían a despresurización para estudiar sus efectos
fisiopatológicos y los mecanismos por los cuales este fenómeno causaba la
muerte. La justificación era estudiar las condiciones a las que se veía n sometidos
los pilotos nazis que sufrían este efecto en sus misiones de guerra y determinar la
altitud máxima segura para saltar desde una aeronave dañada. Estas cámaras
simulaban altitudes hasta de 65 000 pies, lo que equivale a 2 o 3 veces la altitud
de vuelo de los aviones de combate. Unos 200 prisioneros fueron forzados a
participar en estos experimentos y un 40% de ellos fallecieron por hipoxia o por
ruptura de los pulmones.
Víctima en cámara de despresurización
242
5. Experimentos con agua salada: algunas víctimas se mantenían por días,
recibiendo únicamente agua salada y ningún alimento. La finalidad era la misma:
simular las condiciones en que se encontrarían los náufragos que caían al mar y
permanecían a la deriva esperando ser rescatados.
6. Experimentos de exposición a agentes tóxicos: Los prisioneros eran forzados a

tomar agua envenenada, inhalar gases tóxicos que se estudiaban como armas
químicas para el exterminio masivo. Incluso se les disparaba con balas cubiertas
con cianuro o se les obligaba a ingerir cápsulas con diferentes dosis de cianuro.
7. Experimentos de amputaciones y reimplantaciones: las víctimas eran

sometidas a amputaciones de miembros, los cuales luego se trababan de
reimplantar. Igualmente, se intentaban trasplantes de hues os, músculos y nervios.
Se estima que la mitad de estas víctimas morían durante el experimento y el resto
quedaban con lesiones permanentes.
Preparación para amputación de extremidad
8. Experimentos para causar esterilidad en mujeres: el uso de diferentes métodos

que provocaran esterilidad en mujeres fueron unos de los experimentos favoritos
de los médicos nazis. A mujeres sanas les inyectaban form aldehido intrauterino,
que causaba severos procesos inflamatorios que impedían sus futuros embarazos.
243
9. Experimentos con gemelos: particularmente notables, por su crueldad, fueron los
experimentos realizados en parejas de gemelos, a los cuales se les practicaban
amputaciones de miembros inferiores y luego se les reimplantaban, se les
inyectaban tintes az ules en los ojos para modificarles su color y volverlos ―más
arios‖. Josef Mengele, mejor conocido como ―el ángel de la muerte‖, fue el
médico nazi que lideró estos infames experimentos en el campo de concentración
de Auschwitz. Se estima que torturó a más de 1000 gemelos con sus
experimentos.
Experimento con gemelos inyectando colorante en los ojos
10. Experimentos de ayuno extremo: hombres y mujeres fueron sometidos a ayunos

prolongados para estudiar los efectos de la inanición y la desnutrición severa. La
gran mayoría de los participantes no sobrevivían a los experimentos.
Víctima de experimento de ayuno prolongado
244
Todas estas atrocidades salieron a la luz pública cuando los aliados ingresaron a los
campos de concentración y exterminio nazis , al finalizar la G uerra con la derrota de
Alemania.
Como una reacción a estos abusos, e l 8 de agosto de 1 945 los gobiernos de Inglaterra,
Francia, la Unión Soviética y Estados Unidos, constituyeron el Tribunal Militar
Internacional, en Núremberg, Alemania, para juzgar a los responsables de haber
cometido tales crímenes. El 19 de octubre de 1945 s e inició el proceso, contra 22 altos
jerarcas nazis que fueron acusados de 3 tres cargos: crímenes contra la paz, crímenes de
guerra y crímenes de lesa humanidad.
El juicio de Núremberg, conocido como ―el Juicio del siglo‖ o el ―Juicio de los
Doctores Nazis ‖, culminó el 1º de octubre de 1946 . El Tribunal condenó a 12 de los
acusados a pena de muerte, 3 a cadena perpetua, 4 recibieron prisión de 10 a 20 años y 3
fueron liberados. Los condenados escucharon las sentencias sin mostrar remordimiento
alguno por sus actos, los cuales consideraban justificados en nombre de la ciencia.
Once juicios más se llevaron a cabo entre 1946 y 1949. Un total de 199 nazis fueron
juzgados en Núremberg, de los cuales 161 recibieron condenas por sus crímenes; 37 de
los acusados fueron sentenciados a la pena de muerte, incluyendo los 12 condenados por
el Tribunal Militar Internacional.
Karl Brandt, doctor Nazi,

cuando recibe la sentencia de muerte
El legado más importante de este proceso fue la inclusión en la sentencia de un decálogo

de principios éticos que cambiaría la historia de la investigación en seres humanos: el
Código de Núremberg. Esta fue la primera regulación internacional para la
investigación en que participan seres humanos. La Tabla 20-2 resume sus contenidos más
importantes.
245
Tabla 20-2 Contenidos más importantes del Código de Núremberg
1. Se debe obtener un consentimiento informado de los participantes sin ningún tipo de

coerción
2. Todo experimento en humanos se debe basar en experimentación previa en animales
3. Los resultados científicos anticipados deben justificar el experimento
4. Solo científicos calificados deberían realizar investigación médica
5. Se debe evitar el sufrimiento físico o mental y las lesiones en los participantes
6. No se deberían anticipar lesiones deshabilitantes o muerte como consecuencia de un

experimento
De todos estos contenidos, e l aporte más importante del C ódigo fue la incorporación del
concepto de ―consentimiento voluntario ‖ del sujeto, para participar en una
investigación.
Setenta años más tarde, las paredes de las barracas del campo de concentración y
exterminio de Auschwitz se mantienen como un testigo silencioso de la crueldad y la
maldad de los experimentos nazis durante la Segunda Guerra Mundial. Los consternados
visitantes afirman que aún se puede percibir el olor a la muerte en ese infame lugar.
Campo de concentración y exterminio de Auschwitz. Polonia, 2018
246
EXPERIMENTOS JAPONESES EN MANCHURIA
Una historia menos conocida, pero no por ello menos cruel , fue la de los experimentos
de Japón en Manchuria durante la Segunda Guerra Mundial. Más de 10 000 prisioneros
chinos, coreanos, mongoles y rusos fueron sacrificados en experimentos inhumanos para
probar la resistencia humana al botulismo, ántrax, brucelosis, cólera, disentería, fiebre
hemorrágica, sífilis, etc. También se experimentó la resistencia a los rayos X y al
congelamiento. El programa encubierto de investigación y desarrollo de armas
biológicas, se inició en el denominado Escuadrón 731 , un complejo de edificaciones
camuflado como una planta de purificación de agua , en el distrito de Pingfang, al noreste
de la ciudad china de Harbin. A este complejo se sumaron otros muchos más, donde se
realizaron los experimentos. Al igual que los nazis, promovieron las ideas de sup remacía
racial japonesa.
Fotografía aérea del Escuadrón 731
Aunque se ha dicho que Estados Unidos tenía conocimiento de estos experimentos, nunca
hubo una condenatoria oficial a ellos, antes del ataque de Pearl Harbor, que marcó la
entrada de Estados Unidos a la Segunda Guerra Mundial. Esta sombría página de la
historia no obtuvo la divulgación que tuvieron los experimentos de los nazis, a pesar de
que, en muchos casos , homologó su crueldad y las transgresiones éticas de que fueron
víctimas esos prisioneros.
247
EL EXPERIMENTO DE LA SÍFILIS EN TUSKEGEE
El experimento de Tuskegee fue una investigación clínica que se llevó a cabo entre los
años 1932 y 1972, en la ci udad de Tuskegee, Alabama en Estados Unidos. Fue
patrocinado por el Gobierno estadounidense a través de su Servicio de Salud Pública
(actual ―CDC‖ – Center for Disease Control and Prevention ) y en él participaron 600
sujetos, residentes del c ondado de Macon, en Alabama. El proyecto se desarrolló en el
Hospital John A. Andrew y en e l Instituto Tuskegee, centros reconocidos por la
comunidad local. La coordinadora del estudio fue una enfermera local, Eunice Rivers,
que sirvió de contacto con los participantes.
Enfermera Eunice Rivers, coordinadora del estudio
Todos los participantes eran de etnia negra, de condiciones socioeconómicas y culturales

muy pobres, la mayoría analfabetos y padecían de sífilis. Trescientos noventa y nueve de
los sujetos participaron como grupo experimental y 201 como controles.
A los participa ntes se les ofreció ―tratamiento gratis para la sangre enferma‖, un
eufemismo utilizado para describir la sífilis, que en esa época era endémica en ese
condado.
Los médicos que dirigieron el estudio no obtuvieron consentimiento informado de los
sujetos participantes y les ofrecieron incentivos como exámenes físicos gratis, transporte
gratuito para asistir a las clínicas, ―alimentos calientes‖ los días de los exámenes, cubrir
los costos de sus funerales y la promesa de un estipendio de $50 al concluir el es tudio.
Los pacientes fueron sometidos a punciones lumbares diagnósticas, sin haberles pedido
su consentimiento.
248
Punción lumbar a un participante del estudio de Tuskegee
El experimento duró cuatro décadas durante las cuales a los pacientes no se les suministró
ningún tratamiento efectivo contra la sífilis, a pesar de que desde 1946, el uso de
penicilina para esa patología estaba ampliamente difundido. Durante la Segunda Guerra
Mundial, se les eximió del servicio militar, para mantenerlos en la investigación.
Penicilina disponible en una farmacia local
En el año 1972, la periodista Jean Heller denunció ante la opinión pública la historia del
experimento de la s ífilis en Tuskegee. La publicación apareció simultáneamente en el
New York Times y en el Washington Star el 25 de julio de 1972.
249
Periodista Jean Heller
En ese momento, más de cien de los hombres infectados habían muerto , y muchos otros
sufrían de graves complicaciones. En marzo de 1973, el estudio fue suspendido y los
sobrevivientes recibieron el tratamiento que correspondía. En abril 1973, el CDC informó
a los sobrevivientes que el Gobierno pagaría sus gastos médicos por el resto de su vida.
En 1975, esta cobertura médica se extendió a las esposas y a los hijos que habían
contraído sífilis.
La falta de consentimiento informado, los múltiples engaños, las ofertas de incentivos
indebidos para inducir su participación y, sobre todo, el haberles negado la posibilidad de
recibir un trata miento efectivo para una enfermedad potencialmente mortal, convirtieron
a este experimento en un acto inmoral y repudiable.
Un año más tarde, Fred Grave , prominente abogado especialista en derechos civiles,
estableció una demanda contra las instituciones e individuos responsables del estudio. En
diciembre de 1974 el Gobierno de Estados Unidos estuvo de acuerdo en indemnizar a los
72 pacientes sobrevivientes y a las familias de los que habían fallecido. Irónicamente,
ninguno de los responsables del estudio fue penalizado.
Fred Grave, abogado de los participantes
250
Como consecuencia de este bochornoso caso, el Congreso de Estados Unidos promulgó
la Ley Nacional de Investigación (National Research Act), en 1974, y creó la Comisión
Nacional para la Protección de Sujetos Humanos en Investigación Biomédica y del
Comportamiento.
Esta comisión fue la que promulgó el Informe Belmont (Belmont Report) en 1978, pieza
clave para la ética de la investigación clínica.
En el año 1977, se emitió el Código de Regulaciones Federales (Code of Federal
Regulations). El proceso culminó con la adopción de la Regla Común en 1991, por 17
agencias y departamentos federales de Estados Unidos, en un proceso que se llevó más de
10 años de negociaciones para su aprobación.
El 16 de mayo de 1997, en una c eremonia en la Casa Blanca, el p residente Bill Clinton

hizo un reconocimiento público de la injusticia cometida y pidió perdón a las vícti mas, en
nombre del pueblo de Estados Unidos. El tratamiento médico de los sobrevivientes, la
indemnización de las víctimas y sus familias y la disculpa oficial del presidente no fueron
suficientes para borrar la huella negativa permanente que e ste lamentable suceso dejó en
el mundo y, especialmente, en la comunidad científica.
Ceremonia de disculpa en la Casa Blanca con presidente Bill Clinton, 1997
251
EXPERIMENTOS DE LA SÍFILIS EN GUATEMALA
Una réplica del Experimento de Tuskegee fue denunciada por la Comisión Presidencial
de Estados Unidos, en octubre del año 2010. Los experimentos, que permanecieron
ocultos por décadas, se habían realizado en Guatemala, entre 1946 y 1948 , por uno de
los i nvestigadores que condujo el estudio de Tuskegee , bajo la tutela del Servicio de
Salud Pública de Estados Unidos y la Oficina Sanitaria Panamericana (actual
Organización Panamericana de la Salud – OPS) con la autorización de varios organismos
del Gobierno de Guatemala.
El objetivo era determinar la eficacia de la penicilina para prevenir enfermedades de
transmisión sexual como la sífilis, la gonorrea y el chancroide. Mil trescientas personas
fueron expuestas a prostitutas que sufrían esas enfermedades, incluyendo soldados,
prisioneros y enfermos mentales.
Como la tasa de infección era baja, se optó por la inoculación directa de la bacteria de la
sífilis en el pene o en la espalda de los sujetos participantes . Solo 700 de ellos recibieron
algún tratamiento. Además, 7 mujeres epilépticas fueron inyectadas con gérmenes vivos
de sífilis, para ―tratar su epilepsia‖.
La denuncia se originó cuando la profesora de historia médica Susan Reverby del
Wellesley College, descubrió la información en los archivos del Dr. John Cutler, uno de
los investigadores del experimento de Tuskegee.
252
EXPERIMENTOS CON FIEBRE AMARILLA EN CUBA
Durante l a Guerra Hispano -Estadounidense, en Cuba, a finales del siglo XIX, la fiebre
amarilla se había convertido en un flagelo terrible para los soldados americanos. En el
año 1900, Walter Reed, médico y mayor del ejército de los EE.UU. fue designado por el
Cirujano General de Estados Unidos, para estudiar el problema , a la luz de los
descubrimientos de Pasteur y las nuevas teorías microbiológicas de la época.
Walter Reed
Sus investigaciones con voluntarios del ejército, a los cuales inoculó con el virus de la
fiebre amarilla, permitieron resolver el dilema de la transmisión de la enfermedad
mediante la picadura de mosquitos. Un dato interesante de estos experimentos fue el
hecho de que los voluntarios firmaron un documento de consentimiento, una práctica que
no existía en ese momento y que se incorporó a las prácticas de la investigación en seres
humanos, 50 años más tarde, con la publicación del Código de Núremberg.
Los descubrimientos del Dr. Reed, tuv ieron un enorme impacto en la contención de las
tasas de mortalidad por fiebre amarilla, durante la construcción del Canal de Panamá , una
empresa en la cual los franceses habían fracasado en sus intentos. A pesar del
consentimiento brindado por los participantes, cuya validez es cuestionable dado su
condición de subordinación, este es un experimento qu e hoy en día no sería aceptable por
el riesgo que conllevaba y por la falta de beneficio para los participantes.
253
EL EXPERIMENTO MILGRAM
Stanley Milgram fue un profesor e investigador de psicología s ocial de la Universidad
de Yale, que desarrolló un controversial experimento sobre conducta humana. Después de
la difusión de los resultados del Juicio de Núremberg , a Milgram le llamó poderosamente
la atención que los acusados utilizara n como defensa la frase ―yo solo seguía órdenes‖, y
a partir de esta observación, planteó la hipótesis de que la obediencia a la autoridad había
sido la responsable de las atrocidades de los nazis.
El estudio se inició con un anuncio en el periódico que invitaba a participar en un
experimento de una hora sobre ―memoria y aprendizaje‖, por el que se pagaba un
modesto estipendio. Los participantes asumían el rol de ―maestros‖ y tenían que hacer
una serie preguntas a un tercero, que estaba ubicado en una cámara, conectado a una serie
de cables eléctricos y que era el ―aprendiz‖. El panel de control, operado por el
―maestro‖, tenía una serie de perillas rotuladas con voltajes de 15 a 450 voltios. Se le
indicaba al ―maestro‖ que hiciera una serie de preguntas al aprendiz; si las respuestas no
eran correctas, recibía un choque eléctrico progresivo, como castigo por su error. Después
de la aplicación de múltiples choques, el aprendiz caía inconsciente. Como l a falta de
respuesta a las preguntas se consideraba una respuesta errónea, el maestro debía continuar
aplicando los choques eléctricos a niveles cada vez superiores. El 60% de los
participantes siguieron aplicando las descargas eléctricas a los aprendices , aunque
estuvieran ―inconscientes‖, incluso llevándolos al máximo nivel de 450 voltios.
Fotografía del panel de aplicación de descargas en el Estudio Milgram
Las descargas eléctricas eran falsas y los aprendices habían sido instruidos para fingir que
eran reales , que les producían dolor y , finalmente, simular que caían inconscientes. Al
finalizar la prueba, el aprendiz salía de la cámara y le explicaba al maestro que todo había
sido falso. Los maestros trataron de justificar su conducta diciendo que solo estaban
tratando de seguir las instrucciones que habían recibido.
254
En 1963, Milgram publicó los resultados de su experimento demostrando que la
obediencia a la autoridad es un fenómeno real. En su libro “Obedience to
authority”publicado en 1974, describe el resultado de sus investigaciones. Las
principales críticas que recibió el investigador fueron por los múltiples engaños que
sufrieron los participantes, lo que hacía que el consentimiento informado obtenido no
fuera válido y el estrés psicológico que el estudio causó en algunos de los participantes.
Portada del libro de Stanley Milgram, 1974
255
EXPERIMENTO DE LA PRISIÓN DE STANFORD
Motivado por los experimentos de Milgram, otro psicólogo social, Philip Zimbardo ,
profesor de la Universidad de Stanford , en el norte de California, realizó otro
controversial experimento, en 1971, que también generó duras críticas en la opinión
pública y la comunidad científica.
El estudio, conocido como el Experimento de la Prisión de Stanford, se inició con un
anuncio en la prensa local, solicitando voluntarios para participar en un ―estudio
psicológico sobre la vida en prisión‖. Seleccionaron a 24 voluntarios, la mitad de los
cuales asumieron el rol de carceleros , y los otros 12 el de prisioneros. Estos últimos
fueron arrestados por la policía y llevados al sitio donde se realizaría el experimento.
Todos fueron vestidos y etiquetados acordes con su rol y ubicados en una prisión
simulada en el sótano de un edificio de la Universidad. Los carceleros fueron motivados
para crear una atmósfera de opresión. Aunque estaba planeado para dos semanas, el
experimento tuvo que suspenderse a los 6 días, pues los carceleros se volvieron crueles y
tiránicos y los prisioneros, que iniciaron una rebelión al segundo día, dieron muestras de
estrés extremo, depresión y desorientación.
En el año 2015, se realizó una película llamada The Experiment, con la participación del
investigador principal del estudio.
El engaño, la invalidez de los consentimientos y el daño psicológico sufrido por los
participantes fueron los aspectos negativos más importantes de estos estudios que hacen
prácticamente imposible su ejecución en el mundo actual, por las desventuras éticas que
acarrearían.
LOS EXPERIMENTOS DE RADIACIÓN
En noviembre de 1993, la periodista Eileen Welsome, publicó en el Albuquerque

Tribune, una serie de artículos en los que denunciaba que un grupo de investigadores, de
reconocidas universidades estadounidenses, habían inyectado pl utonio en sujetos que no
estaban informados, para estudiar los efectos de la bomba atómica, con el patrocinio del
Gobierno de Estados Unidos, bajo el nombre de ―Proyecto Manhattan‖. Pocos días
después se dio a conocer un informe del Congreso de EE.UU., que describía 13 casos de
liberación intencional de radiación al medio ambiente, como parte de experimentos
gubernamentales.
256
Periodista Eileen Welsome y la denuncia de inyecciones con plutonio
A raíz de estas denuncias, en enero 1993, el presidente Bill Clinton estableció el Comité
Asesor en Experimentos de Radiación Humana (ACHRE) para que investigara estos
eventos.
El comité pudo documentar varios miles de experimentos de radiación en humanos,

patrocinados por el Gobierno y cientos de liberaciones de radiación desde centros
nucleares. Los experimentos incluían las inyecciones de plutonio en e l ―Proyecto
Manhattan‖, estudios en m ás de 100 prisioneros sometidos a irradiación testicular no
terapéutica, 2000 pacientes con cáncer que recibieron irradiación corporal total , 3 000
militares que sirvieron como sujetos de investigación, muchos de ellos sin saberlo , y 80
proyectos en niños que , aparentemente, no provocaron daños en ellos, por los niveles
muy bajos de irradiación utilizados. Estos experimentos tuvieron lugar entre 1944 y 1974.
Las transgresiones éticas más importantes de estos experimentos fueron la falta de

consentimiento en algunos de ellos y el énfasis inapropiado en los potenciales beneficios
del estudio, utilizando muchas veces el término ―terapéutico‖ de manera inapropiada que
se calificó como ―therapeutic misconception” (expresión que podría traducirse por
―concepto terapéutico erróneo‖ o ―falsa percepción terapéutica‖).
Al recibir el reporte final de la Comisión , en 1995, el presidente Clinton creó la

Comisión Asesora Nacional en Bioética para revisar las regulaciones existentes para la
investigación con seres humanos.
257
EXPERIMENTO DE HEPATITIS EN WILLOWBROOK
Este desafortunado experimento tuvo lugar en la escuela estatal de Willowbrook para

niños con retardo mental en Staten Island, New York, entre 1956 y 1970.
Escuela Estatal de Willowbrook
En 1972, el periodista Geraldo Rivero denunció el caso en su programa de televisión en

ABC News. El estudio era conducido por investigadores de la Escuela de Medicina de la
Universidad de Nueva York. A los niños de la institución se les administraron virus vivos
de hepatitis A para estudiar e l comportamiento de la infección y la utilidad del uso de
gamaglobulinas en su manejo.
La justificación fue que la incidencia de hepatiti s era tan elevada en ese centro que,
prácticamente, todos los niños iban a terminar contaminados, tarde o temprano.
Las críticas más importantes a la ética del estudio residen en la vulnerabilidad de los
sujetos participantes, la naturaleza no terapéutica del estudio, los aspectos relacionados
con el consentimiento informado, pero, sobre todo, la carencia de beneficio s para los
niños participantes. El Estado de Nueva York anunció , en 1983 , su intención de cerrar
permanentemente la institución que finalmente clausuró operaciones en 1987.
258
EXPERIMENTOCON CÉLULAS CANCEROSAS VIVAS
El experimento fue realizado en el Hospital Judío para Enfermedades Crónicas
(Jewish Chronic Disease Hospital), en Brooklyn, Nueva York en 1963. Veintidós
pacientes recibieron inyecciones con células cancerosas vivas sin habérseles informado y
sin que hubieran dado su consentimiento para dicho procedimiento.
El científico a cargo del estudio fue el doctor Chester Southman, un prestigioso
investigador clínico ampliamente reconocido y ligado a uno de los centros oncológicos
más destacados de Nueva York, que estudiaba los aspectos inmunológicos del cáncer. Ya
había realizado ese procedimiento en cientos de pacientes con cáncer, en quienes había
notado que desarrollaban nódulos en el sitio de la inyección, que se reducían con el
tiempo.
La autorización para el estudio la dio el director del Departamento de Medicina del
hospital, Emanuel Mandel, quien invitó a uno de los miembros de su equipo para que
participara junto con el investigador . E l médico declinó participar por razones éticas y
Mandel tuvo que designar a un médico residente para que aplicara las inyecciones.
Participante en el estudio del Jewish Chronic Disease Hospital
Cuando los médicos del hospital se enteraron de que la investigación se estaba llevando a
cabo, presentaron su renuncia. Un miembro del Consejo Directivo del centro médico se
alarmó con este hecho e inició un proceso judicial contra el centro médico para tener
acceso a los expedientes de los pacientes.
Rápidamente los medios de comunicación se enteraron y se desencadenó un escándalo
mediático, que culminó con la intervención del fiscal general, la revocatoria de las
licencias médicas de Mandel y Southman, y su posterior acusación por ―fraude y engaño‖
y conducta no profesional.
Southman logró reivindicar su nombre en 1968 , cuando fue nombrado pr esidente de la
American Association for Cancer Research, reconociendo su contribución al avance en el
conocimiento del cáncer. El resultado de sus investigaciones había sido publicado en
1964, sin mención alguna a la falta de consentimiento informado en el estudio.
259
Las críticas más importantes fueron que no se había obtenido un consentimiento
informado válido de los participantes, muchos de los cuales no tenían las condiciones
mentales adecuadas para emitirlo. El experimento se realizó en una población vuln erable
y fue un estudio sin beneficio terapéutico para los pacientes. Lo peor es que nunca se les
mencionó que serían inyectados con células cancerosas.
EXPERIMENTO DE TRANSFERENCIA DE GENES
El hecho ocurrió en el Instituto para Terapia Genética Humana de la Universidad de

Pensilvania en 1999. Una voluntaria de 18 años fue ingresad a a un protocolo de
investigación para tratarle una dolencia hepática de origen genético, mediante
transferencia genética. En el ensayo se utilizó un adenovirus para introducir el gen
específico que provocó una respuesta inmunológica masiva en la paciente y le costó la
vida.
La muerte fue inesperada y claramente relacionada con la investigación. Sin embargo, el
escándalo mediático fue más allá, pues salió a la luz pública que tanto el investigador
principal del estudio como la Universidad, eran dueños de acciones de la compañía
propietaria de la tecnología que se utilizaba en el estudio. El interés financiero se
interpretó como un claro conflicto de interés que comprometió la independencia tanto del
investigador como de la institución.
EXPERIMENTOS GENÉTICOS EN CHINA

En noviembre del 2018 el mundo se estremeció cuando He Jiankui , un genetista chino
graduado de Rice University en Houston y con un postgrado en la Universidad de
Stanford, en California, anunció ante el congreso de Edición de Genoma Human o de
Hong Kong, que había modificado el ADN de dos niñas que recientemente habían
nacido.
Las gemelas habían sido im plantadas en el útero de su madre mediante fertilización in
vitro. El gen modificado fue CCR5, que juega un papel importante en la regulación del
sistema inmune y que , además, abre la puerta para la entrada del virus del VIH para
infectar los linfocitos humanos. La modificación se realizó utilizando la técnica CRISPR,
que permite editar embriones humanos obtenidos por fertilización in vitro.
El cambio hizo que las niñas queda ran protegidas e inmunes a la infección por VIH. El
razonamiento del investigador fue que el padre de estas niñas estaba infectado por VIH y
la madre no, de manera que su investigación buscaba que las niñas nacieran sanas.
260
He Jiankui en la presentación de su experimento
La reacción no se hizo esperar: la comunidad científica condenó severamente el

experimento, calificándolo como ―irresponsable‖ y violatorio de la normativa
internacional en la materia.
El Gobierno de China inició una investigación que culminó con la condena del
investigador a tres años de cárcel. El caso dejó atrás muchas preguntas sin respuesta,
algunas de las cuales estuvieron rodeadas de un secretismo inculpatorio.
La Agencia de noticias china Xinhua aseguró, en diciembre 2019, que un tercer bebé con
ADN modificado habría nacido, algo que no había sido confirmado previamente. He
envió para su publicación el manuscrito de la investigación a dos prestigiosas revistas:
Nature y JAMA, sin lograr que fuera publicado.
Las revisiones posteriores de la información contenida en el manuscrito parecen
corroborar que el experimento fue real y que la modificación genética sí se llevó a cabo.
Sin embargo, hay una serie de inconsistencias que gener an más dudas que respuestas: la
lista de autores no incluye ningún ginecólogo que hubiera hecho el procedimiento de la
fertilización in vitro; no hay certeza de que un comité ético hubiera aprobado el estudio
en China; la investigación se registró tardíamente y de manera extemporánea en el
registro oficial, solo después que la revista Nature pidiera ese requisito como parte de
proceso de revisión del manuscrito.
El investigador desapareció, su laboratorio fue desmantelado y no se ha podido identificar
a las gemelas ni mucho menos tener acceso a una muestra de sangre que aclararía muchas
dudas. Quizá algún día He pueda aclarar algunas de las preguntas que dejó atrás.
261
1. America’s Dirty Little Secret. Bad Blood; The Tuskegee Syphilis Experiment.
www.aabhs.org/tusk.htm
2. Dodampahala S.H., Dodampahala S.K ; Rahubaddha A. N. 2016. Medical Ethics:

Lessons Learn ed from the Past and the Way Forward for the Future Based on
Milgram´s And Zimbardo ´s Work and Its Ethical Implications in the
Contemporary Society. International Journal of Science and Research Vol. 5 (3):
2163 – 2165.
3. Lerner, B . 2004. Sins of Omission: Cancer Research without Informed Consent.

N Engl J Med 351:628-630
4. Lifton, R.J. 1986. The Nazi Doctors, Medical Killing and the Psychology of
Genocide. EE.UU.; Basic Books, Inc.
5. Lyons A.; Petrucelli J. 1987. Historia de la Medicina. New York; Harry N.

Abrams, Incorporated.
6. McGuire Dunn, C.; Chadwick, G. 2016. Protecting Study Volunteers in Research.

4.th Edition. Thomson – CenterWatch.
7. Milgram, S. 1974. Obedience to Authority. Harper and Row Publishers. New

York, USA.
8. Schott, Heinz. Crónica de la Medicina. España; Plaza Janes; 1993.
9. White, M. 2015. El Libro Negro de la Humanidad. 3 .ª Edición. Barcelona,

España: CRITICA S.L.
262
CAPÍTULO 21
INVESTIGACIÓN CLÍNICA Y LOS MEDIOS

DE COMUNICACIÓN
INTRODUCCIÓN
Los medios de comunicación han jugado un papel muy importante en la historia de las
regulaciones internacionales para la investigación clínica. Desde las publicaciones de
Upton Sinclair, en 1906, que culminaron con el establecimiento de ―The Food and Drug
Administration‖ en Estados Unidos, hasta las denuncias de las investigaciones en África
y los experimentos genéticos en China, la prensa ha mantenido una actitud de guardián
vigilante de los derechos de los participantes en investigación clínica.
Precisamente, por este papel preponder ante que desempeñan los medios de
comunicación, deben mantener una posición responsable para que sus denuncias sean
bien fundamentadas y para asumir las responsabilidades , cuando dichas denuncias sean
infundadas y lesionen la integridad e imagen de terceros inocentes.
Los medios masivos de comunicación han adquirido una influencia poderosísima sobre la
opinión pública. N o sólo a través de sus modalidades tradicionales como la prensa, la
radio y la televisión, sino a través de los medios digitales y las redes sociales. Esta
capacidad de penetración los pone en una posición idónea para difundir los avances
científicos pero también para tergiversarlos. Pueden ser grandes aliados del progreso
científico o convertirse en fuerzas obstaculizantes del progreso al demonizarlo. La
ignorancia, los intereses espurios o las influencias políticas o financieras pueden sesgar la
perspectiva del mensaje periodístico, distorsionando la realidad científica.
Periodismo responsable, basado en evidencias, cuyo objetivo fundamental sea apoyar la

investigación ética y científica seria que promueva el avance científico es lo que el
mundo necesita. Hay que combatir el periodismo amarillista y la satanización de la
investigación, que promueve la leyenda urbana del “síndrome del conejillo de indias”.
263
Artículo sobre investigación clínica en la revista Time
INTERÉS PERIODÍSTICO EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA

Los temas de salud y medicina son de los más apetecidos por la prensa pues, a su vez, son
temas de gran interés para el público en general. Los siguientes son algunos de los
aspectos más atractivos para los medios de comunicación:
1. Avances científicos importantes : estudios de investiga ción con descubrimientos

importantes y relevantes para el público, sobre todo aquellos que se publican en
revistas de prestigio que cuentan con el sistema de revisión por pares, como es el
caso del Journal of the American Medical Association (JAMA), New England
Journal of Medicine (NEJM), Science o Nature.
2. Hallazgos novedosos : lo ―inusual‖ en ciencia o en medicina, siempre llama la

atención del público en general y, por ende, de los periodistas.
3. Resultados inesperados: cuando se descubre que un tratamiento de uso común y

generalizado posee algún riesgo que no se conocía , siempre es noticia . Un
ejemplo de ello fue el descubrimiento de la asociación entre el uso de hormonas
femeninas y el incremento del riesgo de eventos cardiovasculares.
4. Padecimientos en celebridades: las noticias de padecimientos en figuras públicas

o celebridades pueden ser de gran interés para los periodistas, pues atraen el
interés de sus seguidores. Un ejemplo de esto fue la atención que generó la lesión
medular de Christopher Reeve, actor de ―Superman‖, en los medios de
comunicación.
264
5. Investigaciones con impacto inmediato: el descubrimiento de medicamentos
novedosos para tratar condiciones que, hasta ese momento, no tenían tratamientos
eficaces y seguros, es otro tema llama tivo para la prensa. Un ejemplo de esto fue
el descubrimiento del s ildenafil (ViagraR) cuyo efecto para el tratamiento de la
disfunción eréctil vino a cambiar de manera radical el aborde de este
padecimiento.
6. Tragedias: s iempre son noticia: ―las malas noticias viajan rápido‖. Un ejemplo
clarísimo de esta situación fue la muerte de un paciente voluntario, de 18 años,
sometido a terapia genética en la Universidad de Pensilvania el 17 de setiembre de
1999. La cobertura mediática de este trágico evento fue amplia e inmediata.
7. Controversias: u na de las favoritas del público y , por ende, de los periodistas.

Clásico ejemplo de esto fue la noticia de la primera clonación de un mamífero, la
oveja ―Dolly‖, en el Instituto Roslin de Edimburgo, en Escocia, realizada por los
científicos Ian Wilmut y Keith Campbell el 23 de febrero de 1997.
EL PODER DE LOS MEDIOS DE COMUNICACIÓN

Los medios de comunicación colectiva han desarrollado la creencia en tre sus usuarios de
que todo lo que se publica es cierto. Esto los ha convertido no solo en medios de
información sino, también, en “medios de persuasión”. Lamentablemente no todo lo que
se publica es cierto y cuando una mentira se repite puede percibirse como realidad:
―Miente, miente, que algo quedará‖.
Existe un delicado equilibrio entre la libertad de expresión del periodista y el derecho a la
confidencialidad de sus víctimas . El anonimato y la protección de la identidad de sus
fuentes contribuye a la impunidad de sus desaciertos.
La carencia de prácticas periodísticas básicas, como la verificación de fuentes y la
comprobación de hechos, pueden provocar daños irreparables en personas inocentes,
cuya reivindicación rara vez ocurre . La impunidad que protege su actividad les exime de
responsabilidades ante terceros y cuando se demuestran falsedades, el castigo se limita al
derecho de respuesta.
Los medios de comunicación han asumido el rol del “Tribunal del p ueblo” con una
actitud de linchamiento más que de juicio. Hemos caído en el mundo de los juicios
mediáticos con condenas a priori que, cuando resultan falsas, nunca se logran reivindicar.
En contraste con los juicios formales, los juicios mediáticos parten de una presunción de
culpa de la que el acusado tiene el peso de la prueba para demostrar su inocencia.
265
Tabla 21-1 Juicios mediáticos versus juicios formales
Tipo de juicio Juicio formal Juicio mediático
Acusado es inocente hasta Denunciado es culpable hasta que

Presunción
demostrar lo contrario demuestre lo contrario
Condena A posteriori A priori
Tribunal Jueces Periodistas
Perdida de honor, dignidad e

Castigo Privación de libertad
imagen personal
La necesidad de “alfabetización mediática” que desarrolle las habilidades de los

periodistas y de los lectores para analizar, filtrar y evaluar las noticias es algo apremiante,
en un mundo colmado de falsas noticias ( fake news) que circulan no solo por los medios
de comunicación formal, sino también por las redes sociales, ―viralizando‖ criterios y
juicios que pueden ser falsos y dañar la integridad de las personas.
Crear un “sano escepticismo” entre los consumidores de notici as, debería ser una de las
responsabilidades más importantes de los medios de comunicación en el siglo XXI.
Las redes sociales han intensificado la difusión de las pseudociencias y las teorías
conspirativas. Hay que combatir el fenómeno de las falsas noti cias que nos hunde en la
ciénega de la desinformación.
ESTRATEGIAS PARA RELACIONARSE CON LOS PERIODISTAS

Los científicos dedicados a la investigación clínica, tarde o temprano tendrán que
interactuar con los medios de comunicación. Como se mencionó antes, la salud y la
investigación médica se encuentran dentro de los temas favoritos de los periodistas
investigativos. Para que esta interacción sea adecuada y fructífera, hay una serie de reglas
de etiqueta periodística que el investigador debe conocer y aplicar en las entrevistas.
Las siguientes son algunas de las más importantes:
1. Identificar al periodista: es indispensable saber quién lo va a en trevistar, en qué
medio trabaja y cuál es su área favorita de trabajo; de ser posible, conocer
publicaciones previas suyas para saber cuál es su enfoque de los temas. Es
importante tener la forma de contactarlo posterior mente a la entrevista, o después
de la publicación para aclaraciones . Tener su teléf ono y su correo electrónico
disponibles. Nunca dar una entrevista por teléfono a alguien que no se ha
identificado.
266
2. Mantener relaciones cordiales con la prensa: en términos generales, es mejor
responder a un periodista cuando solicita una entrevista, que rechazarlo ―ad-
portas‖ o evadir conversar con él. Si hay alguna razón de peso para rechazar la
entrevista, se debe hacer de forma franca y firme. Las relaciones cordiales con la
prensa pueden ser gratificantes para la investigación y para los investigadores, que
suelen convertirse en referentes o líderes de opinión en sus temas de experticia , a
través de las publicaciones periodísticas o los programas de radio o televisión.
3. Reconocer el periodismo de investigación: a diferencia de los periodistas

noticiosos generales, los periodistas de investigación suelen tener mucho
conocimiento sobre los temas que cubren, y d edican más tiempo a las entrevistas
que los reporteros promedio. Tienen un interés particular por las irregularidades,
en las faltas a la conducta y los fraudes científicos . En fin, les encanta buscar los
―pelos en la sopa‖.
4. Definir de qué se trata la entrevista: ¿cuál es el tema que se quiere tratar? ¿Cuál
es la fecha límite que tiene el periodista p ara entregar su trabajo? ¿Qué enfoque
quiere darl e a la historia? ¿A qué otras personas van a entrevistar? Si es una
entrevista en vivo, por radio o televisión, ¿quiénes más van a participar? Si fuese
posible, el ideal sería que le facilitaran las preguntas por escrito de manera
anticipada.
5. Modalidad de la entrevista: el escenario más seguro es cuando el periodista le

envía las preguntas por escrito y usted responde a ellas, también por escrito,
tomándose todo el tiempo necesario para pensar cuidadosamente sus respuestas.
Sin embargo, la mayo ría de las veces esto no sucede. Cuando el periodista desea
hacer las preguntas de forma personal, es mejor hacerlo en presencia física que a
través de la línea telefónica. De la misma forma, cuando la entrevista es en
televisión es mejor hacerlo en el est udio de televisión que hacerlo por transmisión
remota, para tener mejor control de la situación.
6. Ser breve y conciso: la mayoría de los periodistas viven en una continua maratón
para llevar las noticias a sus medios, a la brevedad posible y no perder las
primicias. Los ciclos de las noticias son cortos y breves. Hay que planear lo que se
va a decir, porque se cuenta con muy poco tiempo para hacerlo; idealmente, llevar
una guía escrita con los mensajes principales que se quiere transmitir. Se debe
procurar que la entrevista sea breve; 10 a 15 minutos suelen ser suficientes.
7. Mensaje claro y directo : el mensaje debe ser claro . Hay que planear con
anticipación lo que se quiere transmitir pues, de lo contrario, se corre el riesgo de
que la publicación resulte c onfusa y carezca de impacto. El número de mensajes
debe ser reducido para que logre n su cometido. Usualmente 2 o 3 ideas claras y
bien elaboradas son suficientes. Su mensaje debe estar encapsulado, no solo con
los hechos, sino con su perspectiva e interpretación de dichos hechos.
267
8. Prepararse para preguntas inesperadas: hay que estar preparado para
responder preguntas inesperadas y, a veces, indiscretas sobre temas
controversiales en las investigaciones. Los temas éticos, e ventos adversos y los
conflictos de interés son algunos de los favoritos, por la morbosidad que generan
en el público y la fascinación de muchos con las teorías conspirativas. Esto es
muy importante en las entrevistas en vivo en radio o televisión, donde e l
investigador puede llevarse sorpresas desagradables.
9. Utilizar lenguaje claro y comprensible : evitar hasta donde sea posible el exceso
de lenguaje técnico médico. El uso de tecnicismos no agrega valor a su imagen
profesional. El mensaje es para el públic o en general, no solo para los
profesionales en ciencias médicas.
10. Mantener una imagen profesional: si el periodista lo buscó para hablar sobre el
tema es porque lo considera un ―experto‖ en ese tópico. Debe mantenerse
ecuánime durante la entrevista, con actitud profesional y cordial, pero seria. Evitar
lenguaje casual o exceso de humor, que se pueda interpretar como informalidad o
charlatanería.
11. Enfocarse en los resultados: la audiencia no sabe mucho de cómo opera el

mundo científico. Esperan respuestas finales y definitivas, tan libres de confusión
como sea posible. Recuerde que los mensajes que se dan van a tener un enorme
impacto en el público. Se es tima que un 70% de las personas obtienen su
información sobre temas de salud en los medios de comunicación masiva. Lo que
usted diga va a quedar ―escrito en piedra‖ para un gran número de personas.
12. Información extraoficial (“off the record”): es frecuente que, durante la

entrevista, el reportero haga preguntas comprometedoras y añada que la respuesta
se manejará de manera ―extraoficial‖. Esto no es una buena práctica. Es mejor
asumir que todo lo que se diga puede salir en la publicación y no decir nada que
uno no quisiera leer en la historia que se vaya a publicar.
13. Adelanto de información : se supone que l os resultados de una investigación se

van a publicar , inicialmente, en una revista científica. De hecho, algunas de las
revistas más prestigiosas así lo exigen. Esta es una regla que el investigador no
debería incumplir pues es parte de la etiqueta científica. Como recomendación
general, nunca se le debe dar a un reportero el manuscrito de un trabajo científico,
antes de haber sido publicado en la revista científica a la que fue sometido.
268
MITOS Y FALACIAS SOBRE LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
Hay una serie de mitos y falacias que los detractores de la investigación clínica es grimen
con frecuencia a través de los medios de comunicación, provocando dudas, confusión e
incertidumbre en la opinión pública. Los más frecuentes son los siguientes:
1. Los participantes sirven como “conejillos de indias” : este es el argumento más

frecuente en contra de la investigación clínica. La realidad es que, cuando un
producto se investiga en estudios fases II y III, ya ha sido ampliamente estudiado
en animales (―conejillos de indias‖) para determinar su toxicidad y su potencial
para producir cáncer o lesiones en el feto (teratogénesis). Igualmente, ha sido
suministrado en estudios Fase I a grupos pequeños de voluntarios sanos en
condiciones controladas para mitigar su riesgo. De manera que los voluntarios
participantes en estudios clínicos terapéuticos solo reciben productos que ya h an
sido previamente probados, al menos, en dos especies animales en el laboratorio y
en voluntarios sanos, y han sido sometidos a varios años de estudio para garantizar
su seguridad.
2. Ha habido abusos y pacientes han salido perjudicados: las denuncias por

abusos y lesiones a pacientes que han participado en estudios de investigación son
un fenómeno esporádico. Cuando ocurren, son motivo de escándalos mediáticos
que se difunden de manera importante. Si tomamos en cuenta que cerca de
2 000 000 de pacientes voluntarios participan cada año en unos 30 000 ensayos
clínicos, podemos concluir que las irregularidades son mínimas. Por otra parte,
tanto los comités ético -científicos, como las autoridades regulatorias locales , y los
entes internacionales como la FDA y la EMA, son guardianes celosos que velan
por la protección de los participantes en los estudios, su bienestar y su seguridad.
Hay pocas actividades en el mundo tan reguladas y vigiladas como la investigación
clínica.
3. Los pacientes se encuentran desprotegidos: el investigador principal es el

responsable de la atención médica de los participantes en caso de que ocurra algún
evento adverso en la aplicación del protocolo de i nvestigación. Las compañías
farmacéuticas que patrocinan los estudios cuentan con pólizas de seguros, tanto
nacionales como internacionales que cubren cualquier potencial daño que sufriera
un participante. Los pacientes son sometidos a exámenes de laboratorio,
radiografías, electrocardiogramas, etc. para detectar cualquier alteración que
presenten. Los comités ético -científicos y las autoridades regulatorias nacionales
son responsables de velar por el estricto cumplimiento de estas medidas de
seguridad. De manera que no es cierto que los participantes estén desprotegidos.
4. Las compañías farmacéuticas transnacionales hacen sus estudios en los países

en desarrollo porque no los pueden hacer en sus países de origen: más del 70%
de todos los estudios clínicos qu e se hacen en el mundo se realizan en Estados
Unidos de América, Europa Occidental y Japón. Prácticamente todos los estudios
269
que se realizan con el patrocinio de la Industria Farmacéutica se llevan a cabo en
los países desarrollados y de manera adicional, se incluyen países en vías de
desarrollo, como parte de los estudios, para garantizar diversidad étnica y genética,
pues las agencias regulatorias internacionales así lo requieren.
En conclusión: l os med ios de comunicación y los periodistas pueden ser aliados muy
importantes para el desarrollo d e la investigación clínica, la promoción del avance
científico y la mejoría de la salud y el bienestar de todos los seres humanos. Los
investigadores deben de aprender a interactuar con ellos de una manera profesional y
responsable, dándoles los insumos necesarios para que puedan cumplir con su l abor de
informar al público. La transparencia en esta comunicación es un elemento fundamental
para establecer una relación de credibilidad y confianza.
1. Aguilar, O. 2017. Costa Rica: Dictadura Mediática o Tiranía en Democracia.
Costa Rica: Progreso Editorial.
2. Gallin, J.; Ognibene, F. 2007. Principles and Practice of Clinical Research.

2.ndEdition. Burlington, MA: Elsevier Inc.
3. Silva, LC. 2012. Revista Cubana de Salud Pública; 38 (5): 759-770
270
SECCIÓN IV: REGULACIONES INTERNACIONALES EN
INVESTIGACIÓN CLÍNICA
271
272
CAPÍTULO 22
REGULACIONES INTERNACIONALES
INTRODUCCIÓN
La historia de las investigaciones en las que participan seres humanos está llena de
accidentes desafortunados y de tragedias. La mayoría de las regulaciones que
establecieron los principios que norman esta actividad, surgieron como consecuencia de
escándalos y denuncias de abusos cometidos y sus efectos.
Hasta principios del siglo XX, no existían regulaciones para la experimentación en
humanos, ni para la producción y comercia lización de medicamentos para el tratamiento
de las enfermedades. Los productos medicinales, cuyo contenido se mantenía en secreto,
se vendían en ferias o en espectáculos itinerantes y se anunciaban mediante coloridos y
vistosos afiches en los que se exaltaban sus supuestas bondades.
Afiches promocionales de productos medicinales
273
“THE JUNGLE” Y LA CREACION DE LA FDA
En 1906, un destacado peri odista norteamericano, Upton Sinclair , publicó en el
periódico Appeal to Reason de Kansas, Estados Unidos, una serie de artículos en los que
denunciaba las pésimas condiciones sanitarias con que operaban las plantas procesador as
de carne en Chicago. Si bien el propósito fundamental de la denuncia de Sinclair era
exponer las injusticias sociales de que eran víc timas los trabajadores de esta industria, la
opinión pública se enfocó más en las condiciones sanitarias que en los aspectos sociales
de sus publicaciones. La serie de artículos la plasmó , posteriormente, en una novela que
tituló The Jungle (La Jungla) refiriéndose a la jungla humana en que vivían los
trabajadores, en la cual solo sobrevivían los más fuertes y la lucha por la supervivencia
era salvaje.
Portada del libro “La Jungla”
El libro enfureció a los norteamericanos, desde el presidente Theodore Roosevelt hasta

los consternados consumidores. El consumo de carne cayó de manera aparatosa y , muy
pronto, las protestas llegaron hasta el Con greso de Estados Unidos . E se mismo año se
aprobó la ley conocida como “Pure Food and Drug Act” (Ley de Alimentos y Drogas
Puras), que dio origen a la ―Food and Drug Administration (FDA)”, la agencia del
Gobierno de Estados Unidos responsable de la regulación de alimentos (tanto para seres
humanos como para animales), suplementos alimenticios, drogas (humanas y animales),
cosméticos, aparatos médicos (humanos y animales), productos biológicos y productos
hemáticos. En aras de proteger al consumidor, esta legislación prohibía la manufactura o
venta de productos adulterados o mal etiquetados. Lamentable mente, solo establecía que
274
los medicamentos cumplieran estándares de potencia y pureza y estuvieran co rrectamente
etiquetados, y dejaba como responsabilidad de la FDA el demostrar si un producto no
cumplía con dichos estándares, para poder retirarlo del me rcado. Sin proponérselo,
Sinclair cambió el curso de la historia promoviendo la primera legislación para regular la
venta de medicamentos en Estados Unidos y la creación de la entidad responsable de
dicho control. Años más tarde, Sinclair se lamentó de que su intención original no había
tenido éxito, cuando dijo: ―apunté al corazón de los norteamericanos, y atiné en el
estómago‖.
“STREP ELIXIR” Y LA TRAGEDIA DEL DIETILENGLICOL

En 1937 una nueva tragedia conmovió al público norteamericano. Más de cien personas
perdieron la vida en Estados Unidos por consumir un jarabe denominado “Strep elixir”
para el tratamiento de las infecciones por estreptococo. En la preparación del jarabe, que
contenía sulfanilamida, los fabricantes utilizaron como vehículo el dietilenglicol, un
anticongelante que, hoy sabemos, es altamente tóxico para los seres humanos. El jarabe
había sido probado por olor, color y apariencia, pero nadie probó su seguridad antes de
ponerlo a la venta al público.
Strept Elixir
El proceso legal que generó este desafortunado evento solo permitió elevar cargos por
―rotulación inadecuada‖, pues el término elíxir llevaba implícito que se trataba de una
solución en alcohol. Si la et iqueta hubiese dicho ―solución‖, ni siquiera ese cargo se
habría podido presentar contra los fabricantes.
En 1938, el Congreso de Estados Unidos aprobó la “Food, Drug, and Cosmetic Act”
(Ley de Alimentos, Drogas y Cosméticos), una nueva ley que estableció, por primera vez,
que los fabricantes de productos farmacéuticos debían de probar la seguridad de un
producto antes de comercializarlo.
275
LOS EXPERIMENTOS NAZIS Y EL CÓDIGO DE NÚREMBERG
Las atrocidades cometidas por los médicos nazis en los campos de concentración, durante
la Segunda Guerra Mundial, constituyen la página más oscura en la historia de la
investigación en seres humanos. El descubrimiento de esos abusos y violaciones a sus
derechos dejó atónita a la comunidad científica mundial. Ser es inocentes, en su mayoría
judíos, fueron sometidos a crueles experimentos ―en nombre de la ciencia‖. Quemaduras
con pólvora provocadas a niños para probar nuevos tratamientos en las lesiones
resultantes, ayunos prolongados a los que fueron sometidos hombres y mujeres para
estudiar los efectos de la inanición , son solo algunas de las muchas otras crueldades que
cometieron los médicos nazis. Por supuesto, todos los experimentos se realizaron sin el
consentimiento de los participantes y causaron dolor, sufrimiento y muerte.
Como una reacción a estos abusos, en 1945 los gobiernos de Inglaterra, Fr ancia, la Unión
Soviética y Estados Unidos, constituyeron un Tribunal Militar Internacional para juzgar a
los responsables de cometer tales crímenes. El Juicio de Núremberg, que se conoce
como ―el juicio del siglo‖, culminó con la condena de 19 líderes nazis, 12 de los cuales
recibieron la pena de muerte. Los acusados escucharon las sentencias sin mostrar
remordimiento alguno por sus actos, los cuales consideraban j ustificados en nombre de la
ciencia.
El Juicio de Núremberg
276
El legado más importante d e este proceso fue la inclusión en la sentencia de un decálogo
de principios que guiaría, en adelante, la investigación en seres humanos: el Código de
Núremberg.
Este C ódigo fue la primera regulación internacional para la investigación en que
participan seres humanos y se mantiene vigente, sin modificaciones, hasta nuestros días.
El documento se usa como referencia, casi obligatoria, en la mayoría de los tratados d e
bioética y en muchas de las legislaciones de p aíses alrededor del mundo. El aporte más
importante de este código fue la incorporación del concepto de ―consentimiento
voluntario‖ del sujeto, para participar en una investigación, como instrumento para hacer
valer el principio de respeto a la personas y ejercicio del principio de autonomía.
LA TRAGEDIA DE LA TALIDOMIDA
A finales de la década de los cincuenta s, miles de niños en Europa, Canadá y
Latinoamérica nacieron con severas malformaciones, consistente s en la ausencia de
brazos o p iernas. El cua dro se denominó ―Síndrome de d ismelia‖ y fue considerado,
inicialmente, como una nueva enfermedad. Después de múltiples intentos por determinar
la causa del problema, el cuadro se logró relacionar con el consumo de una droga llamada
talidomida, la cual había sido utilizada por las madres de estos niños, durante su
embarazo. La t alidomida, de nombre de patente ―Contergan‖, era un somnífero que, por
sus efectos antieméticos, se indicaba a las madres para tratar la hiperémesis gravídica. El
producto, que fue lanzado al mercado en octubre de 1957, había sido administrado a más
de 300 pacientes antes de su comercialización, sin que se hubiera observado ningún
efecto tóxico importante. Entre octubre de 1957 y noviembre de 1961, más de cinco
millones de personas habían utilizado el medicamento y los reportes de efectos
secundarios leves habían sido muy escasos. La talidomida no había sido sometida a
pruebas para descartar teratogenicidad.
Contergan – talidomida
277
Niña con Síndrome de dismelia
El 27 de noviembre de 1961, la empresa fabricante del producto, lo retiró del mercado.

Una vez más, la preocupación de los consumidores presionó al Congreso de Estados
Unidos para que aprobara una ley que estableciera la oblig atoriedad para las compañías
farmacéuticas, de presentar pruebas científicas de eficacia y seguridad, para todo
producto nuevo que se fuera a utilizar en seres humanos. La nueva ley, conocida como la
“Enmienda Kefauver-Harris”, se aprobó en 1962.
Firma de la Enmienda Kefauver-Harris
Impulsada por la tragedia de la t alidomida, la Asociación Médica Mundial aprobó en su

XVIII Asamblea, celebrada en Helsinki, Finlandia, en junio de 1964, la regulación que se
conoce como la Declaración de Helsinki.
Esta dec laración fue el primer esfuerzo global por establecer estándares de protección
para los sujetos que participan en investigaciones médicas. Es importante destacar que
este documento introduce el concepto de comité ético-científico, como un elemento
278
independiente, evaluador, que vele por la seguridad de los sujetos participantes y que
garantice el cumplimiento de los principios éticos de la investigación.
EL EXPERIMENTO DE LA SÍFILIS EN TUSKEGEE
En 1972, cuando la comunidad científica apenas se recuperaba del impacto de los

experimentos nazis de la Segunda Guerra Mundial y de la tragedia de la Talidomida, la
periodista Jean Heller encendió de nuevo la opinión pública con la denuncia de un nuevo
escándalo: el Experimento de la Sífilis en Tuskegee.
La publicación apareció simultáneamente en el New York Times y en el Washington Star
el 25 de julio de 1972.
Jean Heller – Periodista
El experimento se había iniciado en 1932 bajo el patrocinio del Gobierno de Estados

Unidos, a través de su Servicio de Salud Pública y consistía en darle seguimiento a la
historia natural de la sífilis en un grupo de pacientes de raza negra.
Con el advenimiento de la penicilina, en 1940, esta letal enfermedad se volvió curable.
Sin embargo, los investigadores a cargo del estudio, en lugar de suministrar el tratamiento
a los pacientes, los privaron de esta oportunidad para continuar el experimento.
El descubrimiento de estos hechos tuvo un enorme impacto en la opinión pública y dejó
una huella permanente que aún se mantiene viva en la memoria d el pueblo
estadounidense. La respuesta gubernamental a estas denuncias incluyó la promulgación
de la Ley Nacional de Investigación ( National Research Act) en 1974, el Código de
Regulaciones Federales ( Code of Federal Regulations) en 1977 y el Informe Belmont
(Belmont Report) en 1978.
279
En 1977, la FDA publicó el Código de Regulaciones Federales. Este documento
contiene dos secciones relacionadas con la investigación clínica: el Título 21 CRF
dedicado a alimentos y drogas que incluye las partes 50 (Protección de Suje tos
Humanos), 56 (Comités Ético -Científicos), 312 (Aplicación para nueva droga en
investigación), 600 (Productos Biológicos) y 812 (Dispositi vos en Investigación) y el
Título 45 CRF dedicado a la protección de sujetos humanos.
El Código establece las normas de cumplimiento obligatorio en todas aquellas
investigaciones de drogas, productos biológicos o dispositivos médicos, que estén
sometidas a la regulación de la FDA. Esta legislación vino a incorporar el concepto de
―buenas prácticas clínicas‖, con especial énfasis en la calidad de los datos obtenidos en
las investigaciones, como un requisito adicional a los principios éticos ya establecidos en
el Código de Núremberg y en la Declaración de Helsinki.
Mediante la ―Ley Nacional de Investigación‖ de 1974, el Congreso de Estados Unidos
creó la Comisión Nacional para la Protección de Sujetos Humanos que Participen en
Investigación Biomédica o de la Conducta. Dicha comisión generó el documento titulado
―Principios Éticos y Guías para la Protección de Sujetos Humanos en Investigación‖. El
reporte, publicado en 197 9 y conocido como el Informe Belmont, se convirtió en poco
tiempo en el documento de ref erencia más importante sobre ética en investigación en
humanos. En él se establecen los tres principios fundamentales en la ejecución de ensayos
clínicos: autonomía o respeto a la persona, justicia y beneficencia.
El Informe Belmont
280
En 1991, un importante número de agencias y departamentos federales de Estados Unidos
adoptó una serie de regulaciones comunes de aplicación obligatoria en toda investigación
patrocinada por el G obierno federal. Estas normas, conocidas como la Regla Común
(“Common Rule”), se encuentran en el título 45, Parte 46 del Código de Regulaciones
Federales y establecen tres mecanismos de protección para los sujetos participantes en
investigación: 1) revisión de la investigación por un comité ético -científico
independiente, 2) consentimiento informado de los participantes y 3) compromiso
institucional de cumplimiento de las regulaciones.
PAUTAS ÉTICAS INTERNACIONALES DE CIOMS
Por su parte, el Consejo para Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas

(CIOMS) y la O rganización Mundial de la Salud se abocaron, a finales de la década de
los setentas, al estudio del tema de la investigación en humanos . Su trabajo culminó con
un documento que se convirtió en un referente internacional y ha sido sometido a
revisiones periódicas de acuerdo con los avances de la ciencia a través del tiempo:
1. Primera versión 1982. Estableció una serie de principios éticos de aceptación
internacional y cómo aplicarlos en entornos de escasos recursos.
2. Segunda versión 1993. Se adaptó a los avance s en medicina y biotecnología y
agregó el concepto de que la investigación podría ser un beneficio más que una
amenaza para los participantes.
3. Tercera versión 2002. Agrega el tema de ensayos clínicos con patrocinio externo
efectuados en entornos de bajos r ecursos y el uso de comparadores distintos a la
intervención efectiva establecida en dichos entornos.
4. Cuarta versión 2016. Incorpora el concepto de qué es una investigación justa en
entornos de escasos recursos, el involucramiento de la comunidad y la excl usión
de grupos vulnerables. Esta versión amplía el alcance de la versión 2002 al
cambiar el enfoque de ―investigación biomédica‖ a ―investigación relacionada con
la salud‖.
El documento actual fue examinado, discutido y aprobado autoridades de diferentes
partes del mundo, incluyendo representantes de los ministerios de Salud, profesionales de
medicina y otras disciplinas afines, eticistas, filósofos y abogados. La versión actual
contiene una introducción y 25 pautas generales para la protecci ón de los derechos y
bienestar de los sujetos que participan en investigación biomédica, se conoce como
Pautas Éticas Internacionales para la investigación relacionada con la salud con
seres humanos.
281
ARMONIZACIÓN Y BUENAS PRÁCTICAS CLÍNICAS
Durante la década de los ochentas, Estados Unidos, Francia, Alemania, Gran Bretaña, las
Comunidades Nórdicas, la Comunidad Económica Europea y Japón, desarrollaron sus
propias regulaciones para la conducción de investigación clínica, que, aunque contaban
con una serie de elementos comunes, no eran de aplicación internacional.
Para llenar este vacío, se realizó la Conferencia Internacional para la Armonización de los
Requerimientos Técnicos para el Registro de Productos Farmacéuticos para Uso en
Humanos, que estuvo conformada por representantes de la Unión Europea, Japón y
Estados Unidos. La Comisión emitió , en mayo de 1996, un documento denominado
“Guía para Buena Práctica Clínica” (GCP) donde se establecieron los estándares de
calidad, éticos y científicos que deb ía cumplir toda investigación clínica en las regiones
suscriptoras. En poco tiempo, las guías se convirtieron en el punto de referencia para la
conducción de estudios clínicos a nivel mundial. Este documento tomó en consideración,
además de los estándares de los países participantes, los estándares actuales de Australia,
Canadá, los países Nórdicos y la Organización Mundial de la Salud. Las normas
establecidas en estas guías ya tienen carácter legal en Canadá, la Comunidad Europea y
Japón.
Es muy importan te destacar que las tragedias y los abusos descritos en este capítulo son
hechos aislados. Han sido, en unos casos, el producto de desafortunados accidentes y, en
otros, el resultado de la conducta repudiable de algunos investigadores inescrupulosos
que antepusieron su apetito de conocimiento, beneficio económico o fama, a sus
obligaciones éticas y al respeto por los derechos humanos. Lamentablemente, la
publicidad negativa que estos hechos generan afecta el meritorio trabajo de miles de
investigadores que dedican su vida a la búsqueda de nuevos tratamientos para beneficio
de la humanidad.
La Tabla 22-1 resume la cronología de las regulaciones internacionales más importantes

para la investigación en seres humanos.
282
Tabla 22-1 Regulaciones para la investigación en seres humanos
Año Regulación
1906 Pure Food and Drug Act. Creación de la FDA

1938 US Food, Drug and Cosmetic Act
1947 Código de Núremberg
1948 Declaración Universal de Derechos Humanos
1962 Enmienda Kefauver-Harris
1964 Declaración de Helsinki
1977 Código de Regulaciones Federales en Estados Unidos
1978 Informe Belmont
1991 La Regla Común
1993 Pautas Éticas Internacionales de CIOMS
1996 Conferencia Internacional de Armonización
1997 Declaración Universal sobre Genoma Humano y Derechos Humanos
2003 Declaración Universal sobre Datos Genéticos Humanos
2005 Declaración Universal de Bioética y Derechos Humanos
283
1. Code of Federal Regulations. 1977. Good Clinical Practice. Revisión FDA del
1.° de abril de 1996.
2. El Código de Núremberg. 1947. Juicios de los criminales de guerra.
3. El Reporte Belmont. 1978. Principios Éticos y Normas para la Protección de

los Sujetos Humanos de Investigación. The National Commission for the
Protection of Human Subjects of Biomedical and Behavioral Research.
4. Guideline for Good Clinical Practice. 1996. ICH Harmonized Tripartite

Guideline.
5. La Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial. 1964.

Adoptada por la XXVIII Asamblea Médica Mundial, Helsinki, Finlandia,
1964, enmendada por la Asamblea Médica Mundial, Tokio, Japón, 1975;
Venecia, Italia, 1983; Hong Kong, 1989; Sudáfrica, 1996; Edimburgo, Escocia,
2000; Washington, USA, 2002; Tokio, Japón, 2004; Seúl, República de Corea, 2008;
Fortaleza, Brasil, octubre 2013.
6. Lifton, R . 1986. The Nazi Doctors, Medical Killing and the Psychology of
7. Lyons A, P .J. 1987. Historia de la Medicina. New York; Harry N. Abrams ,

Incorporated.
8. Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud

con seres humanos . 2016. Elaboradas por el Consejo de Organizaciones
Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la
Organización Mundial de la Salud.
9. Schott, H. 1906. Crónica de la Medicina. España; Plaza Janes.
10. Sinclair, U. 1906. The Jungle. The Uncensored Original Edition. See Sharp
Press. 2003.
284
CAPÍTULO 23
EL CÓDIGO DE NÚREMBERG
INTRODUCCIÓN
Al final de la Segunda Guerra Mundial, en 1945, los aliados establecieron Tribunal
Militar Internacional en Núremberg, Alemania para enjuiciar a los criminales de guerra
nazis que habían hecho los experimentos con prisioneros de campos de concentración. El
fallo del tribunal tuvo la peculiaridad de incluir una declaración de 10 puntos para
establecer los lineamientos que una investigación experimental en humanos debe
observar. Este decálogo , publicado el 20 de agosto de 1947, se conoció como el Código
de Núremberg y es la primera regulación internacional para la investigación clínica.
EL JUICIO DE NÚREMBERG
En agosto de 1945, los gobiernos de Inglaterra, F rancia, la Unión Soviética y Estados

Unidos, constituyeron un Tribunal Militar Internacional para juzgar a los líderes nazis
responsables de los crímenes de guerra cometidos durante la Segunda Guerra Mundial.
El juicio fue conocido como el ―Juicio de los Doctores Nazis ‖, ―Estados Unidos versus
Kart Brandt y otros‖ o el ―Juicio del Siglo‖. En él se siguió el proceso contra veinti dós
acusados, veinte de los cuales eran médicos alemanes, que enfrentaron los cargos de
asesinato y torturas cometidos contra prisioneros de los campos de concentración.
Los fiscales aportaron las pruebas inobjetables de los crímenes de guerra y de crímenes
contra la humanidad cometidos por los acusados. Demostraron que ―desde el comienzo
de la Segunda Guerra Mundial se realizaron, en Alemania y en los países ocupados,
experimentos médicos criminales en gran escala sobre ciudadanos no alemanes, tanto
prisioneros de guerra como civiles, especialmente judíos‖.
―Los experimentos no fueron acciones aisladas o casuales de médicos o científicos que
trabajaran aislados o por su propia responsabilidad, sino que fueron el resultado de una
normativa y planeamiento coo rdinados al más alto nivel del Gobierno, d el ejército y del
partido nazi, practicado como parte del esfuerzo de guerra total. Fueron ordenados,
aprobados, permitidos o sancionados por personas que ocupaban cargos de autoridad, las
cuales estaban obligadas, de acuerdo con los principios de la ley, a conocer esos hechos y
a tomar las medidas necesarias para impedirlos y ponerles fin‖.
Los experimentos realizados, causaron dolor, sufrimiento y muerte a muchos de los
participantes. Destacaron por su crueldad dentro de los estudios practicados las ―pruebas
de la vacuna contra e l tifus exantemático‖ donde se infectaba con la bacteria del tifus a
285
individuos sanos, las ―esterilizaciones sin intervención quirúrgica‖, donde inyectaban
soluciones de formalina en la cavidad uterina, para provocar la esterilización masiva de
mujeres jud ías y los experimentos de hipotermia inducida, ayuno prolongado y
despresurización, para estudiar el comportamiento del cuerpo humano en tales
condiciones.
En ninguno de los casos se obtuvo el consentimiento de las víctimas. Los procedimientos
fueron real izados por personas no calificadas, bajo condiciones médicas inadecuadas y
sin justificación científica. En todos los casos se provocó sufrimiento y daño innecesarios
y no se tomaron las precauciones para proteger a los sujetos de las posibilidades de
lesión, incapacidad o muerte.
El juicio concluyó el 1º de octubre 1946. S e encontró que 12 de los acusados fueron
condenados a la pena de muerte, 7 fueron encarcelados y 3 fueron absueltos. Uno de los
hechos más llamativos del proceso, fue que los acusados no expresaron remordimientos y
mantuvieron la tesis de que sus actos se justificaban para obtener avances científicos que
beneficiaran a la humanidad.
Los acusados durante el Juicio de Núremberg
Irónicamente, el arquitecto de la mayoría de estos crímenes, el médico de la SS Josef

Mengele, ampliamente conocido por su crueldad en los experimentos en Auschwitz, cuyo
apodo fue ―el ángel de la muerte‖, nunca fue juzgado. Escapó de la mano de la justicia,
nunca fue arrestado y sus crímenes quedaron impunes.
El siguiente es el texto original del decálogo que cambió la historia de la investigación en

humanos.
286
El Código de Núremberg
1. El consentimiento voluntario del sujeto humano es absolutamente esencial.

Esto quiere decir que la persona afectada deberá tener capacidad legal para consentir;
deberá estar en situación tal que pueda ejercer plena libertad de elección, sin impedimento
alguno de fuerza, fraude, engaño, intimidación, promesa o cualquier otra forma de
coacción o amenaza; y deberá tener información y conocimiento suficientes de los
elementos del correspondiente experimento, de modo que pueda entender lo que decide.
Este último elemento exige que, antes de aceptar una respuesta afirmativa por parte de un
sujeto experimental, el investigador tiene que haberle dado a conocer la naturaleza,
duración y propósito del experimento; los métodos y medios conforme a los que se llevará a
cabo; los inconvenientes y riesgos que razonablemente pueden esperarse; y los efectos que
para su salud o personalidad podrían derivarse de su participación en el experimento. El
deber y la responsabilidad de evaluar la calidad del consentimiento corren de la cuenta de
todos y cada uno de los individuos que inician o dirigen el experimento o que colaboran en
él. Es un deber y una responsabilidad personal que no puede ser impunemente delegado en
otro.
2. El experimento debería ser tal que prometiera dar resultados beneficiosos para el bienestar
de la sociedad, y que no pudieran ser obtenidos por otros medios de estudio. No podrán ser
de naturaleza caprichosa o innecesaria.
3. El experimento deberá diseñarse y basarse sobre los datos de la experimentación animal

previa y sobre el conocimiento de la historia natural de la enfermedad y de otros problemas
en estudio que puedan prometer resultados que justifiquen la realización del experimento.
4. El experimento deberá llevarse a cabo de modo que evite todo sufrimiento o daño físico o
mental innecesario.
5. No se podrán realizar experimentos de los que haya razones a priori para creer que puedan
producir la muerte o daños incapacitantes graves; excepto, quizás, en aquellos
experimentos en los que los mismos experimentadores sirvan como sujetos.
6. El grado de riesgo que se corre nunca podrá exceder el determinado por la importancia
humanitaria del problema que el experimento pretende resolver.
7. Deben tomarse las medidas apropiadas y se proporcionaran los dispositivos adecuados para
proteger al sujeto de las posibilidades, aun de las más remotas, de lesión, incapacidad o
muerte.
287
8. Los experimentos deberían ser realizados solo por personas cualificadas científicamente.
Deberá exigirse de los que dirigen o participan en el experimento el grado más alto de
competencia y solicitud a lo largo de todas sus fases.
9. En el curso del experimento el sujeto será libre de hacer terminar el experimento, si

considera que ha llegado a un estado físico o mental en qué le parece imposible continuar
en él.
10. En el curso del experimento, el científico responsable debe estar dispuesto a ponerle fin en
cualquier momento, si tiene razones para creer, en el ejercicio de su buena fe, de su
habilidad comprobada y de su juicio clínico, que la continuación del experimento puede
probablemente dar por resultado la lesión, la incapacidad o la muerte del sujeto
experimental.
PRINCIPIOS FUNDAMENTALES DEL CÓDIGO DE NÚREMBERG

El documento contiene 10 principios, básicos e inviolables, para garantizar la protección
de los derechos de cualquier ser humano que participe en un estudio clínico. Su aporte
más importante fue la incorporación d el concepto de consentimiento voluntario, como
un requisito indispensable para participa r en una investigación. La Tabla 23-1 resume los
principios básicos más importantes enunciados en el Código.
Tabla 23-1 Principios fundamentales del Código de Núremberg
1. La participación debe ser voluntaria y sin ningún tipo de coerción
2. La experimentación se debe sustentar en estudios previos en animales
3. Se debe evitar a toda costa el daño físico y mental de los participantes
4. Los participantes pueden abandonar el experimento en el momento que deseen
5. Solo científicos calificados pueden realizar investigación con seres humanos
288
1. El Código de Núremberg. 1947. Juicios de los criminales de guerra.
2. Lifton, R. 1986. The Nazi Doctors: Medical Killing and the Psychology of
289
290
CAPÍTULO 24
LA DECLARACIÓN DE HELSINKI
INTRODUCCIÓN
La llamada Tragedia de la Talidomida tuvo un impacto enorme sobre la comunidad

científica mundial. Como respuesta a este trágico evento , y aún bajo la influencia del
repudio generado por los experimentos naz is en la Segunda Guerra Mundial , la
Asociación Médica Mundial , en su XVIII Asamblea, celebrada en Helsinki, Finlandia,
en junio de 1964, emitió un conjunto de principios éticos dirigidos a la comunidad
médica, referente a la experimentación en seres humanos.
El documento se conoció como la Declaración de Helsinki y representa e l primer

esfuerzo global para establecer los estándares de protección de los sujetos que participan
en investigaciones médicas. La d eclaración introduce el concepto de comité ético
científico como un evaluador independiente, que vele por la seguridad de los sujetos
participantes y que garantice el cumplimiento de los principios éticos en la investigación.
La Declaración de Helsinki ha sido enmendada por la Asociación Médica Mundial, en

nueve ocasiones, en las asambleas de Tokio 1975, Italia 1983, Hong Kong 1989,
Sudáfrica 1996, Edimburgo 2000, Washington 2002, Tokio 2004, Seúl, Corea 2008 y en
Fortaleza, Brasil en el año 2013.
Las revisiones del 2002 y del 2004 , en realidad, corresponden a notas aclaratorias sobre
la revisión de Edimburgo 2000, debido a la enorme controversia que provocó esta
versión, por su posición en relación con el uso de placebo y la disponibilidad del
producto de investigación para los participantes al terminar el estudio.
Pese a las controversias que ha provocado , el documento sigue siendo un o de los puntos
de referencia importante s para todos aquellos que participan en investigaci ón clínica.
291
LA ASOCIACIÓN MÉDICA MUNDIAL
La Asociación Médica Mundial (AMM o en idioma inglés WMA) es una organización

internacional que representa a la comunidad médica mundial. Fue fundada por
representantes de 27 países , en el París de 1947, para asegurar la independencia de los
médicos y para promover los más altos niveles de conducta ética en la práctica médica.
En el contexto de la post guerra de la Segunda Guerra Mundial, esta confederación
independiente de asociaciones profesionale s libres, financiada por las cuotas anuales d e
sus miembros, representó una posición muy importante para la reivindicación de los
abusos ocurri dos por los experimentos nazis. Con el objeto de servir a la humanidad
mediante la búsqueda de los más altos nive les en la educación y la ética médica, la
Asociación Médica Mundial ha brindado una valiosa contribución al ejercicio de la
medicina. Posiblemente su legado más importante ha sido la Declaración de Helsinki para
la normativa de la investigación médica en que participan seres humanos.
PRINCIPALES ELEMENTOS DE LA DECLARACIÓN
Desde su primera versión en 1964, la D eclaración ha evolucionado a través del tiempo .

En sus versiones iniciales, hacía una importante distinci ón entre la investigación
terapéutica y la no terapéutica . Sin embargo, esta distinción fue eliminada en las últimas
versiones del documento. Sin duda alguna, el aporte más importante de La Declaración
de Helsinki fue la introducció n del concepto del comité ético -científico al pro ceso de
aprobación de los estudios de investigación en que participan seres humanos. Los
siguientes son los elementos más importantes de este documento que en su versión inicial
tenía únicamente 15 párrafos y en la versión 2013, ya va por 37 párrafos:
1. Comité ético -científico: t odo estudio de investigación en que participan seres

humanos, debe contar con la aprobación de un comité ético científico
independiente, que vele por el bienestar, la seguridad y los derechos de los
participantes
2. Consentimiento i nformado: al igual que en el Código de Núremberg, la
Declaración hace del consentimiento informado un requisito indispensable para
la investigación médica.
3. Consentimiento subrogado: cuando el participante en el estudio es
incompetente, física o mentalmente inc apaz de dar el consentimiento, o cuando
se trata de un menor de edad , se permite que el representante legal del sujeto
otorgue su consentimiento.
4. Investigación en sujetos con incapacidad física o mental para ejercer su
autonomía: la Declaración también establece que la investigación con estos
grupos de personas debe realizarse únicamente cuando se considere necesaria
para mejorar la salud de la poblaci ón representada y cuando no es posible
realizarla en personas legalmente competentes. Dispone, además, que cuando el
sujeto es legalmente incompetente, pero capaz de tomar decisiones en cuanto a su
292
participación en una investigación, debe obtenerse su asentimiento, además del
consentimiento que vaya a dar su representante legalmente autorizado.
5. Uso de placebo: el uso de placebo es éticamente aceptable cuando no exista una
terapia eficaz probada para la cond ición que se va a tratar o bien cuando,
habiendo dicha terapia, se cumple con las siguientes condiciones:
a. Cuando por razones metodológicas, cientí ficas y apremiantes, su uso es
necesario para determinar la eficacia y la seguridad de un método
preventivo, diagnóstico o terapéutico o
b. Cuando se prueba un método preventivo, diag nóstico o terapéutico para
una enfermedad de menos importancia que no implique un riesgo
adicional, efectos adversos graves o daño irreversible para los pacientes
que reciben el placebo.
6. Disponibilidad del producto de investigación al concluir la investigación : ―es
necesario, durante el proceso de planificación del estudio, identificar el acceso
después del ensayo de los participantes en el estudio a procedimientos
preventivos, diagnósticos y terapéuticos que ha yan resultado beneficiosos en el
estudio o el acceso a otra atención apropiada. Los arreglos para el acceso después
del ensayo u otra atención deben ser descritos en el protocolo del estudio, de
manera que el comité de revisión ética pueda considerar dichos arreglos durante
su revisión‖.
LA DECLARACIÓN DE HELSINKI 2013
En octubre del 2013, la 64.ª Asamblea General de la Asociación Médica Mundial, llevada
a cabo en Fortaleza, Brasil , aprobó la versión actual de la Declaración de Helsinki, que
textualmente dice:
ASOCIACIÓN MÉDICA MUNDIAL (AMM)

PRINCIPIOS ÉTICOS PARA LAS INVESTIGACIONES MÉDICAS EN SERES HUMANOS
Adoptada por la 18.ª Asamblea Médica Mundial Helsinki, Finlandia, junio de 1964
y enmendada por la
29.ª Asamblea Médica Mundial Tokio, Japón, octubre de 1975
35.ª Asamblea Médica Mundial Venecia, Italia, octubre de 1983
41.ª Asamblea Médica Mundial Hong Kong, septiembre de 1989
48.ª Asamblea General Somerset West, Sudáfrica, octubre de 1996
52.ª Asamblea General Edimburgo, Escocia, octubre del 2000
Nota de Aclaración del Párrafo 29, agregada por la Asamblea General de la AMM,
Washington, 2002
Nota de Aclaración del Párrafo 30, agregada por la Asamblea General de la AMM,
Tokio, 2004
59.ª Asamblea General, Seúl, Corea, octubre del 2008
64.ª Asamblea General, Fortaleza, Brasil, octubre del 2013
293
INTRODUCCIÓN
1. La Asociación Médica Mundial (AMM) ha promulgado la Declaración de

Helsinki como una propuesta de principios éticos para investigación médica
en seres humanos, incluida la investigación del material humano y de
información identificables.
2. Conforme al mandato de la AMM, la Declaración está destinada ,

principalmente, a los médicos. La AMM insta a otros involucrados en la
investigación médica en seres humanos a adoptar estos principios.
PRINCIPIOS GENERALES
3. La De claración de Ginebra de la Asociación Médica Mundial vincula al

médico con la fórmula ―velar solícitamente y ante todo por la salud de mi
paciente‖, y el Código Internacional de Ética Médica afirma que: ―El
médico debe considerar lo mejor para el paciente cuando preste atención
médica‖.
4. El deber del médico es promover y velar por la salud, bienestar y derechos

de los pacientes, incluidos los que participan en investigación médica. Los
conocimientos y la conciencia del médico han de subordinarse al
cumplimiento de ese deber.
5. El progreso de la medicina se basa en la investigación que, en último

término, debe incluir estudios en seres humanos.
6. El propósito principal de la investigación médica en seres humanos es

comprender las causas, evolución y efectos de la s enfermedades y mejorar
las intervenciones preventivas, diagnósticas y terapéuticas (métodos,
procedimientos y tratamientos). Incluso, las mejores intervenciones
probadas deben ser evaluadas continuamente a través de la investigación
para que sean seguras, eficaces, efectivas, accesibles y de calidad.
7. La investigación médica está sujeta a normas éticas que sirven para

promover y asegurar el respeto a todos los seres humanos y para proteger su
salud y sus derechos individuales.
8. Aunque el objetivo principal de la investigación médica es generar nuevos

conocimientos, este objetivo nunca debe tener primacía sobre los derechos y
los intereses de la persona que participa en la investigación.
294
9. En la investigación médica, es deber del médico proteger la vida, la salud, la
dignidad, la integridad, el derecho a la autodeterminación, la intimidad y la
confidencialidad de la información personal de las personas que participan
en investigación. La responsabilidad de la protección de las personas que
toman parte en la investigación debe recaer siempre en un médico u otro
profesional de la salud y nunca en los participantes en la investigación,
aunque hayan otorgado su consentimiento.
10. Los médicos deben considerar las normas y estándares éticos, legales y
jurídicos para l a investigación en seres humanos en sus propios países, al
igual que las normas y estándares internacionales vigentes. No se debe
permitir que un requisito ético, legal o jurídico nacional o internacional
disminuya o elimine cualquiera medida de protección para las personas que
participan en la investigación establecida en esta Declaración.
11. La investigación médica debe realizarse de manera que reduzca al mínimo

el posible daño al medio ambiente.
12. La investigación médica en seres humanos debe ser llevada a ca bo solo por
personas con la educación, formación y calificaciones científicas y éticas
apropiadas. La investigación en pacientes o voluntarios sanos necesita la
supervisión de un médico u otro profesional de la salud competente y
calificado apropiadamente.
13. Los grupos que están subrepresentados en la investigación médica deben

tener un acceso apropiado a la participación en la investigación.
14. El médico que combina la investigación médica con la atención médica

debe involucrar a sus pacientes en la investigaci ón solo en la medida en que
esto acredite un justificado valor potencial preventivo, diagnóstico o
terapéutico y si el médico tiene buenas razones para creer que la
participación en el estudio no afectará de manera adversa la salud de los
pacientes que toman parte en la investigación.
15. Se debe asegurar compensación y tratamiento apropiados para las personas

que son dañadas durante su participación en la investigación.
RIESGOS, COSTOS Y BENEFICIOS
16. En la práctica de la medicina y de la investigación médica, la mayoría de las

intervenciones implican algunos riesgos y costos. La investigación médica
en seres humanos solo debe realizarse cuando la importancia de su objetivo
es mayor que el riesgo y los costos para la persona que participa en la
investigación.
295
17. Toda investigación médica en seres humanos debe ser precedida de una
cuidadosa comparación de los riesgos y los costos para las personas y los
grupos que participan en la investigación, en comparación con los
beneficios previsibles para ellos y para otras personas o grupos afectados
por la enfermedad que se investiga.
Se deben implementar medidas para reducir al mínimo los riesgos. Los
riesgos deben ser monitoreados, evaluados y documentados continuamente
por el investigador.
18. Los médicos no deben involucrar se en estudios de investigación en seres

humanos a menos de que estén seguros de que los riesgos han sido
adecuadamente evaluados y de que es posible hacerles frente de manera
satisfactoria. Cuando los riesgos que implican son más importantes que los
beneficios esperados o si existen pruebas concluyentes de resultados
definitivos, los médicos deben evaluar si continúan, modifican o suspenden
inmediatamente el estudio.
GRUPOS Y PERSONAS VULNERABLES
19. Algunos grupos y personas sometidas a la investigación son p articularmente

vulnerables y pueden tener más posibilidades de sufrir abusos o daño
adicional
Todos los grupos y personas vulnerables deben recibir protección específica.
20. La investigación médica en un grupo vulnerable solo se justifica si la

investigación responde a las necesidades o prioridades de salud de este
grupo y la investigación no puede realizarse en un grupo no vulnerable.
Además, este grupo podrá beneficiarse de los conocimientos, prácticas o
intervenciones derivadas de la investigación.
REQUISITOS CIENTÍFICOS Y PROTOCOLOS DE INVESTIGACIÓN
21. La investigación médica en seres humanos debe conformarse con los

principios científicos generalmente aceptados y debe apoyarse en un
profundo conocimiento de la bibliografía científica, en otras fuentes de
información pertinentes, así como en experimentos de laboratorio
correctamente realizados y en animales, cuando sea oportuno.
Se debe cuidar, también, del bienestar de los animales utilizados en los
experimentos.
296
22. El proyecto y el método de todo estudio en seres humanos deben describirse
claramente y ser justificados en un protocolo de investigación.
El protocolo debe hacer referencia siempre a las consideraciones éticas que
fueran del caso y debe indicar cómo se han considerado los principios
enunciados en esta Declaración. El protocolo debe incluir i nformación sobre
financiamiento, patrocinadores, afiliaciones institucionales, posibles
conflictos de interés e incentivos para las personas del estudio , y la
información sobre las estipulaciones para tratar o compensar a las personas
que han sufrido daños como consecuencia de su participación en la
investigación. En los ensayos clínicos, el protocolo también debe describir
los arreglos apropiados para las estipulaciones después del ensayo.
COMITÉS DE ÉTICA DE INVESTIGACIÓN
23. El protocolo de la investigación debe enviarse, para consideración,

comentario, consejo y aprobación al comité de ética de investigación
pertinente antes de comenzar el estudio. Este comité debe ser transparente
en su funcionamiento, debe ser independiente del investigador, del
patrocinador o de cualquier otro tipo de influencia indebida y debe estar
debidamente calificado. El comité debe considerar las leyes y reglamentos
vigentes en el país donde se realiza la investigación, como también las
normas internacionales vigentes , pero no se de be permitir que e stas
disminuyan o eliminen ninguna de las protecciones para las personas que
participan en la investigación establecidas en esta Declaración.
El comité tiene el derecho de controlar los ensayos en curso. El investigador
tiene la obligación de proporcionar información del control al comité, en
especial sobre todo incidente adverso grave. No se debe hacer ninguna
enmienda en el protocolo sin la consideración y aprobación del comité.
Después que termine el estudio, los investigadores deben pre sentar un
informe final al comité con un resumen de los resultados y conclusiones del
estudio.
PRIVACIDAD Y CONFIDENCIALIDAD
24. Deben tomarse toda clase de precauciones para resguardar la intimidad de la

persona que participa en la investigación y la confiden cialidad de su
información personal.
297
CONSENTIMIENTO INFORMADO
25. La participación de personas capaces de dar su consentimiento informado en

la investigación médica debe ser voluntaria. Aunque puede ser apropiado
consultar a familiares o líderes de la comuni dad, ninguna persona capaz de
dar su consentimiento informado debe ser incluida en un estudio, a menos
que ella acepte libremente.
26. En la investigación médica en seres humanos capaces de dar su

consentimiento informado, cada individuo potencial debe recibir
información adecuada acerca de los objetivos, métodos, fuentes de
financiamiento, posibles conflictos de intereses, afiliaciones institucionales
del investigador, beneficios calculados, riesgos previsibles e incomodidades
derivadas del experimento, estipu laciones post estudio y todo otro aspecto
pertinente de la investigación. La persona potencial debe ser informada del
derecho de participar o no en la investigación y de retirar su consentimiento
en cualquier momento, sin exponerse a represalias. Se debe p restar especial
atención a las necesidades específicas de información de cada individuo
potencial, como también a los métodos utilizados para entregar la
información.
Después de asegurarse de que el individuo ha comprendido la información,
el médico u otra persona calificada apropiadamente debe pedir entonces,
preferiblemente por escrito, el consentimiento informado y voluntario de la
persona. Si el consentimiento no se puede otorgar por escrito, el proceso
para lograrlo debe ser documentado y atestiguado formalmente.
Todas las personas que participan en la investigación médica deben tener la
opción de ser informadas sobre los resultados generales del estudio.
27. Al pedir el consentimiento informado para la participación en la

investigación, el médico debe poner especial cuidado cuando el individuo
potencial está vinculado con él por una relación de dependencia o si
consiente bajo presión. En una situación así, el consentimiento informado
debe ser pedido por una persona calificada adecuadamente y que nada te nga
que ver con aquella relación.
28. Cuando el individuo potencial sea incapaz de dar su consentimiento

informado, el médico debe pedir el consentimiento informado del
representante legal. Estas personas no deben ser incluidas en la
investigación que no tenga posibilidades de ben eficio para ellas, a menos
que esta tenga como objetivo promover la salud del grupo representado por
el individuo potencial y esta investigación no puede realizarse en personas
capaces de dar su consentimiento informado y la investigac ión implica solo
un riesgo y costo mínimos.
298
29. Si un individuo potencial que participa en la investigación considerado
incapaz de dar su consentimiento informado es capaz de dar su asentimiento
a participar o no en la investigación, el médico debe pedirlo, ad emás del
consentimiento del representante legal. El desacuerdo del individuo
potencial debe ser respetado.
30. La investigación en individuos que no son capaces física o mentalmente de

otorgar consentimiento, por ejemplo , los pacientes inconscientes, se puede
realizar solo si la condición física/mental que impide otorgar el
consentimiento informado es una característica necesaria del grupo
investigado. En estas circunstancias, el médico debe pedir el consentimiento
informado al representante legal. Si dicho rep resentante no está disponible y
si no se puede retrasar la investigación, el estudio puede llevarse a cabo sin
consentimiento informado, siempre que las razones específicas para incluir a
individuos con una enfermedad que no les permite otorgar consentimie nto
informado hayan sido estipuladas en el protocolo de la investigación y el
estudio haya sido aprobado por un comité de ética de investigación. El
consentimiento para mantenerse en la investigación debe obtenerse a la
brevedad posible del individuo o de un representante legal.
31. El médico debe informar cabalmente al paciente los aspectos de la atención

que tienen relación con la investigación. La negativa del paciente a
participar en una investigación o su decisión de retirarse nunca debe afectar
de manera adversa la relación médico-paciente.
32. Para la investigación médica en que se utilice material o datos humanos

identificables, como la investigación sobre material o datos contenidos en
biobancos o depósitos similares, el médico debe pedir el consentimiento
informado para la recolección, almacenamiento y reutilización. Podrá haber
situaciones excepcionales en las que será imposible o impracticable obtener
el consentimiento para dicha investigación. En esta situación, la
investigación solo puede ser realizada después de ser considerada y
aprobada por un comité de ética de investigación.
299
USO DEL PLACEBO
33. Los posibles beneficios, riesgos, costos y eficacia de toda intervención
nueva deben ser evaluados mediante su comparación con las mejores
intervenciones probadas, excepto en las siguientes circunstancias:
Cuando no existe una intervención probada, el uso de un placebo, o ninguna
intervención, es aceptable; o
Cuando por razones metodo lógicas científicamente sólidas y convincentes,
sea necesario, para determinar la eficacia y la seguridad de una intervención,
el uso de cualquier intervención menos eficaz que la mejor probada, el uso
de un placebo o ninguna intervención.
Los pacientes que reciben cualquier intervención menos eficaz que la mejor
probada, el pl acebo o ninguna intervención, no correrán riesgos adicionales
de daño grave o irreversible como consecuencia de no recibir la mejor
intervención probada. Se debe tener muchísimo cuidado para evitar abusar
de esta opción.
ESTIPULACIONES POST ENSAYO
34. Antes del ensayo clínico, los auspiciadores, investigadores y los gobiernos
de los países anfitriones deben prever el acceso postensayo a todos los
participantes que todavía necesit an una intervención identificada como
beneficiosa en el ensayo. Esta información ta mbién se debe proporcionar a
los participantes durante el proceso del consentimiento informado.
INSCRIPCIÓN Y PUBLICACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN Y DIFUSIÓN

DE RESULTADOS
35. Todo estudio de investigación con seres humanos debe ser inscrito en una
base de datos disponible al público antes de aceptar a la primera persona.
36. Los investigadores, autores, auspiciadores, directores y editores todos tienen

obligaciones éticas con respecto a la publicación y difusión de los resultados
de su investigación. Los investigador es tienen el deber de tener a la
disposición del público los resultados de su investigación en seres humanos
y son responsables de la integridad y exactitud de sus informes. Todas las
partes deben aceptar las normas éticas de entrega de información. Se deb en
publicar tanto los resultados negativos e inconclusos como los positivos o ,
de lo contrario, deben estar a la disposición del público. En la publicación se
debe citar la fuente de financiamiento, afiliaciones institucionales y
conflictos de intereses. Los informes sobre investigaciones que no se ciñan a
los principios descritos en esta Declaración no deben ser aceptados para su
publicación.
300
INTERVENCIONES NO PROBADAS EN LA PRÁCTICA CLÍNICA
37. Cuando en la atención de un enfermo las intervenciones probadas n o existen

u otras intervenciones conocidas han resultado ineficaces, el médico,
después de pedir consejo de experto, con el consentimiento informado del
paciente o de un representante legal autorizado, puede permitirse usa r
intervenciones no comprobadas si, a su juicio, ello da alguna esperanza de
salvar la vida, restituir la salud o aliviar el sufrimiento. Tales intervenciones
deben ser investigadas posteriormente a fin de evaluar su seguridad y
eficacia. En todos los casos, esa información nueva debe ser registrada y,
cuando sea oportuno, puesta a disposición del público.
301
1. La Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial. Octubre 2013. 64.ª
Asamblea General, Fortaleza, Brasil.

Asamblea General, Seúl, Corea.
3. La Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial. Octubre 2004.

Nota aclaratoria del párrafo 30. Tokio, Japón.
4. La Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial. Octubre 2002.

Nota aclaratoria del párrafo 29. Washington, EE.UU.

Asamblea General, Edimburgo, Escocia.

Asamblea General, Somerset West, Sudáfrica.
7. La Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial. Setiembre 1989.

41.ª Asamblea Médica Mundial. Hong Kong.

Asamblea Médica Mundial, Venecia, Italia.

Asamblea Médica Mundial. Tokio, Japón.
10. La Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial. Junio 1964.

18.ªAsamblea Médica Mundial. Helsinki, Finlandia.
302
CAPÍTULO 25
PAUTAS ÉTICAS INTERNACIONALES DE CIOMS
INTRODUCCIÓN
El Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) es

una organización internacional no gubernamental , relacionada oficialmente con la
Organización Mundial de la Salud (OMS). Fue fundado con el auspicio de la OMS y de
la Organización de las Naciones Unidas para la Educación, la Ciencia y la Cultura
(UNESCO) en 1949, con el mandato, entre otros, de colaborar con las Naciones Unidas y
sus agencias especializadas, particularmente con UNESCO y la OMS.
Desde finales de la déca da de los setentas , el C onsejo se abocó al estudio del tema de la
ética en la investigación biomédica. El móvil más importante de su gestión fue la
búsqueda de pautas ―para indicar el modo en que los principios éticos que debieran guiar
la conducta de la investigación biomédica en seres humanos, establecidos por la
Declaración de Helsinki, podían ser aplicados en forma efectiva, en los países en
desarrollo, considerando sus circunstancias socioeconómicas, sus leyes y regulaciones,
así como sus disposiciones ejecutivas y administrativas‖.
En 1982, el Consejo emite su primera Propuesta de Pau tas Éticas Internacionales para
la Investigación Biomédica en Seres Humanos. La pandemia del VIH/ SIDA y las
revisiones de la Declaración de Helsinki , de 1983 y 1989 , justificaron una revisión de
dichas pautas en el año 1993.
No sin controversias importantes sobre temas éticos relevantes, el Consejo emitió una
tercera versión de las pautas en el año 2002, en la cual se incluyen 21 pautas con sus
respectivos comentarios. Un tema relevante de las discusiones en esta última versión fue
el de la universalidad de los principios éticos, en contraposición con la visión pluralista
que considera que los estándares éticos y culturales de cada comunidad deben privar y ser
respetados, por encima de dichos valores universales. Temas que no f ueron abordados,
por considerar que aún eran muy controversiales fueron los de la investigación genética y
la investigación en productos de la concepción (embriones y fetos, y tejidos fetales).
En el año 2016 se emitió la cuarta versión del documento, que amplía el enfoque de
―investigación biomédica‖ a ―investigación relacionada con la salud‖ e incorpora el
concepto de ―qué es una investigación justa en entornos de escasos recursos‖, el
involucramiento de la comunidad y la exclusión de grupos vulnerables. Esta versión
contiene una introducción y 25 pautas generales y se conoce como las Pautas Éticas
Internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos.
303
RESUMEN DE LAS PAUTAS DEL DOCUMENTO CIOMS 2016
El documento emitido en el 2016 incluye un preámbulo y 25 pautas. Cada una de las
pautas se acompaña de un comentario que discute en detalle los aspectos relevantes de la
pauta. El análisis del contenido y los alcances de este documento, requieren de la consulta
del documento completo e íntegro, sin embargo, a manera de resumen, a continuación, se
enumeran las 25 pautas, omitiendo sus respectivos comentarios:
Pauta 1: Valor social y científico, y respeto de los derechos.
La justificación ética para realizar investigaciones relacionadas con la salud en que

participen seres humanos radica en su valor social y científico: la perspectiva de generar
el conocimiento y los medios necesarios para proteger y promover la salud de las
personas. Los pacientes, profesionales de la salud, investigadores, formuladores de
políticas, funcionarios de salud pública, empresas farmacéuticas y otros confían en los
resultados de las investigaciones para llevar a cabo actividades y tomar decisiones que
repercutirán sobre la salud individual y públic a, así como sobre el bienestar social y el
uso de recursos limitados. Por consiguiente, los investigadores, patrocinadores, comités
de ética de la investigación y autoridades de salud deben asegurarse de que los estudios
propuestos tengan solidez científic a, tengan de base un conocimiento previo adecuado y
puedan generar información valiosa.
Aunque el valor social y científico es la justificación fundamental para realizar una

investigación, los investigadores, patrocinadores, comités de ética de la investigación y
autoridades de salud tienen la obligación moral de asegurar que toda investigación se
realice de tal manera que preserve los derechos humanos y respete, proteja y sea justa con
los participantes en el estudio y las comunidades donde se realiza la investigación.
El valor social y científico no puede legitimar que los participantes en el estudio o las
comunidades anfitrionas sean sometidos a maltratos o injusticias.
Pauta 2: Investigación en entornos de escasos recursos.
Antes de instituir un plan para realizar una investigación en una población o comunidad
en entornos de escasos recursos, el patrocinador, los investigadores y la autoridad de
salud pública pertinente deben asegurarse de que la investigación responda a las
necesidades o prioridades de salud de las comunidades o poblaciones donde se realizará
la investigación.
Como parte de su obligación, los patrocinadores e investigadores deben también:
1. Hacer todo lo posible, en colaboración con el gobierno y otras partes interesadas

pertinentes, por poner cuanto antes cualquier intervención o producto
desarrollado, así como el conocimiento generado, a disposición de la población o
la comunidad en la cual se lleve a cabo la investigación, y ayudar a crear
capacidad local de investigación. En algunos casos, a fin de asegurar una
304
distribución general justa de los beneficios y las cargas de la investigación,
deberían proporcionarse beneficios adicionales, como inversiones en la
infraestructura local de salud para la población o la comunidad; y
2. Consultar e involucrar a las comunidades en los planes para poner a disposición
cualquier intervención o producto desarrollado, incluidas las responsabilidades de
todas las partes interesadas pertinentes.
Pauta 3: Distribución equitativa de beneficios y cargas en la selección de

individuos y grupos de participantes en una investigación.
Los patrocinadores, investigadores, autoridades gubernamentales, comités de ética de la

investigación y otras partes interesadas deben asegurarse de que el be neficio y las cargas
de la investigación se distribuyan equitativamente. Los grupos, comunidades e individuos
invitados a participar en la investigación deben seleccionarse por razones científicas y no
porque sean fáciles de reclutar debido a su difícil situación social o económica o la
facilidad con que pueden manipularse. Dado que la exclusión categórica en investigación
puede causar o acentuar las disparidades de salud, la exclusión de grupos que necesitan
una protección especial debe estar justificada. Los grupos que tienen poca probabilidad
de beneficiarse del conocimiento obtenido con la investigación no deberían asumir una
parte desproporcionada de los riesgos y las cargas de participar en ella. A los grupos que
no están suficientemente representados en la investigación médica se les debería dar
acceso apropiado para que puedan participar.
Pauta 4: Posibles beneficios individuales y riesgos de participar en una

investigación.
Para justificar la imposición de cualquier riesgo a los participantes en un a investigación

relacionada con la salud, esta debe tener valor social y científico. Antes de invitar a los
posibles participantes a sumarse a un estudio, el investigador, el patrocinador y el comité
de ética de la investigación deben asegurarse de que los riesgos para los participantes se
minimicen y se equilibren apropiadamente en relación con la perspectiva de obtener un
posible beneficio individual y el valor social y científico de la investigación. Los posibles
beneficios individuales y riesgos de la investigación deben evaluarse mediante un proceso
de dos pasos.
Primero, deben evaluarse los posibles beneficios individuales y riesgos de cada

intervención de investigación o procedimiento del estudio:
1. En el caso de las intervenciones o procedimientos d e investigación que pueden

beneficiar a los participantes, los riesgos son aceptables si se minimizan y son
superados por la perspectiva de un posible beneficio individual y la evidencia
disponible indica que la intervención será al menos tan ventajosa, a luz de los
riesgos y beneficios previsibles, como cualquier otra alternativa efectiva
establecida. Por consiguiente, y como regla general, los participantes en el grupo
305
de control de un ensayo deben recibir una intervención efectiva establecida. Las
condiciones bajo las cuales puede usarse placebo se especifican en la pauta 5
(Elección del mecanismo de control en ensayos clínicos).
2. Con respecto a las intervenciones o procedimientos de investigación que no
ofrecen posibles beneficios individuales a los participantes, los riesgos deben
minimizarse y ser apropiados respecto del valor social y científico del
conocimiento que ha de adquirirse (beneficios esperados para la sociedad del
conocimiento generalizable).
3. En general, cuando no es posible o factible obtener el consentimiento informado
de los participantes, las intervenciones o los procedimientos de investigación que
no ofrecen posibles beneficios individuales deben entrañar un riesgo no mayor del
mínimo. Sin embargo, un comité de ética de la investiga ción puede permitir un
aumento menor por encima del riesgo mínimo cuando no sea posible recolectar
los datos necesarios en otra población o de una manera menos peligrosa o pesada,
y el valor social y científico de la investigación sea de peso (véase la pau ta 16,
Investigación con adultos que no tienen capacidad de dar consentimiento
informado, y la pauta 17, Investigación con niños y adolescentes).
En el segundo paso, todos los riesgos y posibles beneficios individuales de la totalidad

del estudio deben evaluarse y considerarse apropiados. El conjunto de riesgos de todas las
intervenciones o procedimientos de investigación de un estudio debe considerarse
apropiado respecto de los posibles beneficios individuales para los participantes y el valor
social y científico de la investigación:
1. El investigador, el patrocinador y el comité de ética de la investigación también

deben considerar los riesgos para los grupos y poblaciones, así como las
estrategias para minimizar estos riesgos.
2. Los posibles beneficios individuales y riesgos de los estudios de investigación
deben evaluarse en consulta con las comunidades que participarán en la
investigación (véase la pauta 7, Involucramiento de la comunidad).
Pauta 5: Elección del mecanismo de control de ensayos clínicos.
Por regla general, el comité de ética de la investigación debe asegurar que los
participantes en el grupo de control en el ensayo de una intervención diagnóstica,
terapéutica o preventiva reciban una intervención efectiva establecida.
Puede usarse un p lacebo como comparador cuando no exista ninguna intervención

efectiva establecida para la condición en estudio, o cuando el placebo se agregue a una
intervención efectiva establecida.
Cuando exista una intervención efectiva establecida, puede usarse un placebo como
comparador sin proporcionar a los participantes dicha intervención solo si:
1. Existen razones científicas de peso para usar el placebo; y
306
2. El demorar u omitir la intervención efectiva establecida no expondrá al
participante más que a un aumento menor por encima del riesgo mínimo, y los
riesgos se han minimizado, inclusive mediante el uso de procedimientos de
mitigación efectivos.
Los riesgos y beneficios de otras intervenciones y procedimientos del estudio

deberían evaluarse según los criterios presentados en la pauta 4 (Posibles beneficios
individuales y riesgos de una investigación).
Pauta 6: Atención de las necesidades de salud de los participantes.
Los investigadores y patrocinadores deben adoptar las disposiciones adecuadas para

atender las necesidades de salud de los participantes durante una investigación,
especialmente en el contexto de los ensayos clínicos y, de ser necesario, para la transición
de los participantes a la atención cuando concluya la investigación. La obligación de
atender las necesidades de salud de los participantes está influenciada, entre otras cosas,
por el grado en que los participantes necesitan la asistencia y el grado en que la atención
efectiva establecida está disponible localmente.
Cuando la infraestructura local de salud o el seguro de salud preexistente de los

participantes no puedan atender sus necesidades de salud durante y después de la
investigación, el investigador y el patrocinador deben hacer arreglos previos para el
debido cuidado de los participantes con las autoridades de salud locales, miembros de las
comunidades de donde provienen estas personas u organizaciones no gubernamentales
como grupos de defensa de la salud.
La atención de las necesidades de salud de los participantes requiere que los

investigadores y los patrocinadores prevean al menos los siguientes aspectos:
1. Cómo se prestará la atención adecuada para la condición objeto de estudio;

2. Cómo se prestará atención durante la investigación cuando los investigadores
descubran condiciones disti ntas a aquellas que son objeto de estudio (―atención
complementaria‖);
3. Hacer la transición de los participantes que sigan necesitando atención o medidas
preventivas después de la investigación hacia servicios de salud apropiados;
4. Ofrecer acceso continuo a las intervenciones del estudio que hayan demostrado un
beneficio significativo; y
5. Consultar a otras partes interesadas pertinentes, de haberlas, para determinar las
responsabilidades de todos y las condiciones bajo las cuales los participantes
recibirán acceso continuo a una intervención del estudio, como un medicamento
en investigación, que haya demostrado un beneficio importante.
Cuando, después de la investigación, se brinde acceso a intervenciones en investigación

que hayan demostrado un beneficio si gnificativo, la provisión puede concluir tan pronto
como la intervención del estudio esté disponible mediante el sistema público local de
307
atención de salud o después de un período predeterminado que los patrocinadores,
investigadores y miembros de la comun idad hayan acordado antes del comienzo de un
ensayo. La información sobre la atención de las necesidades de salud de los participantes
durante y después de la investigación debe incluirse en el proceso de consentimiento
informado.
Pauta 7: Involucramiento de la comunidad.
Los investigadores, patrocinadores, autoridades de salud e instituciones pertinentes

deberían trabajar conjuntamente con los posibles participantes y comunidades en un
proceso participativo significativo que los incluya de una manera temprana y sostenida en
el diseño, desarrollo, ejecución, diseño del proceso de consentimiento informado y
monitoreo de la investigación, así como en la diseminaciión de sus resultados.
Pauta 8: Asociaciones de colaboración y formación de capacidad para l a

investigación y la revisión de la investigación.
Es responsabilidad de las autoridades gubernamentales a cargo de la investigación

relacionada con la salud con seres humanos el asegurarse de que tal investigación se
someta a una revisión ética y científi ca por parte de comités de ética de la investigación
competentes e independientes, y que sea realizada por equipos de investigación
competentes. Una revisión científica y ética independiente es fundamental para generar
confianza en la comunidad hacia la in vestigación (véase la pauta 23, Requisitos para
establecer comités de ética de la investigación y para la revisión de protocolos). Una
investigación relacionada con la salud a menudo requiere de la colaboración
internacional, y algunas comunidades carecen de la capacidad para evaluar o asegurar la
calidad científica o aceptabilidad ética de una investigación propuesta o realizada en sus
jurisdicciones. Los investigadores y patrocinadores que planeen realizar la investigación
en estas comunidades deberían contribuir a la formación de capacidad para la
investigación y revisión.
La formación de capacidad puede incluir las siguientes actividades, entre otras:
1. Construcción de infraestructuras de investigación y fortalecimiento de

capacidades para la investigación;
2. Fortalecimiento de capacidades para la revisión y supervisión éticas de la
investigación en las comunidades anfitrionas (véase la pauta 23, Requisitos para
establecer comités de ética de la investigación y para la revisión de protocolos);
3. Desarrollo de tecnologías apropiadas para la investigación relacionada con la
salud y la atención de salud;
4. Educación del personal de investigación y de atención de salud, y medidas para
evitar el desplazamiento indebido de personal de salud;
308
5. Involucramiento con la comunidad de la cual provendrán los participantes en la
investigación (véase la pauta 7, Involucramiento de la comunidad);
6. Organización de publicaciones conjuntas compatibles con requisitos reconocidos
de autoría y puesta a disposición de los datos (véase la pauta 24, Rendición
pública de cuentas sobre la investigación relacionada con la salud); y
7. Preparación de un convenio para que ambas partes compartan los beneficios y
distribuyan las ganancias económicas de la investigación.
Pauta 9: Personas que tienen capacidad de dar consentimiento informado
Los investigadores tienen el deber de dar a los posibles participantes en una investigación
la información pertinente y la oportunidad de dar su consentimiento voluntario e
informado para participar en u na investigación o de abstenerse de hacerlo, a menos que
un comité de ética de la investigación haya aprobado una dispensa o modificación del
consentimiento informado (véase la pauta 10, Modificaciones y dispensas del
consentimiento informado).
El consenti miento informado debería entenderse como un proceso, y los participantes
tienen el derecho de retirarse en cualquier punto del estudio sin sanción alguna.
Los investigadores tienen el deber de:
1. Solicitar y obtener el consentimiento, pero solo después de dar la información

relevante acerca de la investigación y comprobar que el posible participante
comprende adecuadamente los hechos importantes;
2. Abstenerse de engañar injustificadamente u ocultar información pertinente,
ejercer influencia indebida o coacció n (véase la pauta 10, Modificaciones y
dispensas del consentimiento informado);
3. Asegurarse de que se ha dado al posible participante oportunidad y tiempo
suficientes para considerar si participa; y
4. Por regla general, obtener de cada posible participante un formulario firmado
como evidencia de su consentimiento informado; los investigadores deben
justificar cualquier excepción a esta regla general y obtener la aprobación del
comité de ética de la investigación.
Con la aprobación del comité de ética de la investigación, los investigadores deben

renovar el consentimiento informado de cada participante si se produce un cambio
sustantivo en las condiciones o los procedimientos de la investigación, o si surge nueva
información que podría afectar la voluntad de lo s participantes de continuar en ella. En
estudios de larga duración, los investigadores deben asegurarse a intervalos
predeterminados de que cada participante está dispuesto a permanecer en el estudio, aun
cuando no haya ningún cambio en el diseño o los objetivos de la investigación.
Es responsabilidad del investigador principal asegurar que todo el personal que obtiene
consentimiento informado para un estudio cumpla con esta pauta.
309
Pauta 10: Modificaciones y dispensas del consentimiento informado.
Los investigadores no deben iniciar una investigación con seres humanos sin haber
obtenido el consentimiento informado de cada participante o de un representante
legalmente autorizado, a menos que hayan recibido la aprobación explícita de un comité
de ética de la investigación. Antes de conceder la dispensa del consentimiento informado,
los investigadores y los comités de ética de la investigación deberían primero procurar
determinar si podría modificarse el consentimiento informado de una manera que
preserve la capacidad del participante para comprender la naturaleza general de la
investigación y decidir si participa.
Un comité de ética de la investigación puede aprobar una modificación o dispensa del
consentimiento informado para una investigación si:
1. No sería factible o viable realizar la investigación sin dicha dispensa o

modificación;
2. La investigación tiene un valor social importante; y
3. La investigación entraña apenas riesgos mínimos para los participantes.
Pueden entrar en juego otras disposiciones cu ando se aprueban dispensas o

modificaciones del consentimiento informado en contextos específicos de investigación.
Pauta 11: Recolección, almacenamiento y uso de materiales biológicos y datos

relacionados
Cuando se recolectan y almacenan materiales biológicos y datos relacionados, como los

registros de salud o empleo, las instituciones deben tener un sistema de gobernanza que
les permita solicitar autorización para el uso futuro de estos materiales en una
investigación. Los investigadores no deben af ectar adversamente los derechos y el
bienestar de las personas de quienes se obtuvieron esos materiales. Cuando se recolectan
muestras para fines de investigación, debe obtenerse el consentimiento informado
específico de la persona de quien se obtiene el material originalmente para un uso
particular o el consentimiento informado amplio para un uso futuro no especificado.
La aceptabilidad ética del consentimiento informado amplio descansa sobre una
gobernanza adecuada. Este tipo de consentimiento debe obtene rse de la misma manera
que se describe en la pauta 9 (Personas que tienen capacidad de dar consentimiento
informado). Cuando quedan materiales biológicos humanos después del diagnóstico o
tratamiento clínico (denominados ―tejidos residuales‖) y se almacenan para
investigaciones futuras, puede usarse un consentimiento informado específico o amplio
que puede ser sustituido por un procedimiento para solicitar de manera informada no ser
incluido. Esto significa que el material se almacena y se utiliza para la i nvestigación a
menos que la persona de quien se origina dicho material manifieste de manera explícita
su objeción. Este procedimiento para solicitar de manera informada no ser incluido debe
cumplir las siguientes condiciones:
310
1. Los pacientes deben estar al tanto de su existencia;
2. Debe suministrarse información suficiente;
3. Debe informarse a los pacientes de que pueden retirar sus datos; y
4. Tiene que ofrecerse una posibilidad genuina de negarse.
Cuando los investigadores procuren usar materiales almacenados que fueron recolectados
para investigaciones, usos clínicos u otros propósitos pasados sin haber obtenido el
consentimiento informado para su uso futuro en una investigación, el comité de ética de
la investigación puede omitir el requisito de consentimiento informado individual si:
1. No sería factible o viable realizar la investigación sin la dispensa;

2. La investigación tiene un valor social importante; y
3. La investigación entraña apenas riesgos mínimos para el participante o el
grupo al cual este pertenece.
Los custodios de los materiales biológicos deben tomar medidas para proteger la
confidencialidad de la información vinculada al material, para lo cual deben compartir
solo datos anónimos o codificados con los investigadores y limitar el acceso de terceros
al material. La clave del código debe permanecer con el custodio del material biológico.
La transferencia de materiales biológicos debe realizarse al amparo de un acuerdo de
transferencia de materiales.
Los materiales biológicos y datos relaci onados solo deberían recolectarse y almacenarse
en colaboración con las autoridades de salud locales. La estructura de gobernanza de esta
recolección debería tener una representación del entorno original. Si la muestra y los
datos se almacenan fuera del entorno original, debería preverse la devolución de todos los
materiales a dicho entorno y compartir los posibles resultados y beneficios (véase la pauta
3, Distribución equitativa de beneficios y cargas en la selección de individuos y grupos de
participantes en una investigación, la pauta 7, Involucramiento de la comunidad, y la
pauta 8, Asociaciones de colaboración y formación de capacidad para la investigación y
la revisión de la investigación).
Pauta 12: Recolección, almacenamiento y uso de datos en una investigación

relacionada con la salud.
Cuando se almacenan datos, las instituciones deben contar con un sistema de gobernanza
que les permita solicitar autorización para el uso futuro de estos datos en una
investigación. Los investigadores no deben afecta r adversamente los derechos y el
bienestar de las personas de quienes se recolectaron los datos.
Cuando se recolectan y almacenan datos para fines de investigación, debe obtenerse de la

persona de quien se obtienen los datos originalmente el consentimient o informado
específico para un uso particular o el consentimiento informado amplio para un uso
futuro no especificado. La aceptabilidad ética del consentimiento informado amplio
descansa sobre una gobernanza adecuada. Este tipo de consentimiento informado debe
obtenerse de la misma manera que se describe en la pauta 9 (Personas que tienen
capacidad de dar consentimiento informado).
311
Cuando se usan datos que se recolectaron en el contexto de la atención clínica de rutina,
debe usarse un procedimiento para so licitar de manera informada no ser incluido. Esto
significa que los datos pueden almacenarse y usarse para investigación a menos que la
persona manifieste de manera explícita su objeción. Sin embargo, la objeción de una
persona no se aplica cuando es oblig atorio incluir datos en registros de población. Este
procedimiento para solicitar de manera informada no ser incluido debe cumplir las
siguientes condiciones:
1. Los pacientes deben estar al tanto de su existencia;

2. Debe suministrarse información suficiente;
4. Tiene que ofrecerse una posibilidad genuina de negarse.
Cuando los investigadores procuren usar datos almacenados que fueron recolectados para
investigaciones, usos clínicos u otros propósitos pasados sin haber obtenido el
consentimiento informado para su uso futuro en una investigación, el comité de ética de
la investigación puede omitir el requisito de consentimiento informado individual si:
1. No sería factible o viable realizar la investigación sin la dispensa.

2. La investigación tiene un valor social importante.
3. La investigación entraña apenas riesgos mínimos para el participante o el grupo al
cual este pertenece.
Los custodios de los datos deben to mar medidas para proteger la confidencialidad de la
información vinculada a los mismos, para lo cual solo deben compartir datos anónimos o
codificados con los investigadores y limitar el acceso de terceros a los mismos. La clave
del código debe quedar con el custodio de los datos. Los datos de entornos de escasos
recursos solo deberían recolectarse y almacenarse en colaboración con las autoridades de
salud locales.
La estructura de gobernanza de este banco de datos debe tener una representación del
entorno original. Si los datos recolectados se almacenan fuera del entorno original, debe
preverse la devolución de todos los datos a dicho entorno y compartir los posibles
resultados y beneficios (véase la pauta 3, Distribución equitativa de beneficios y cargas
en la selección de individuos y grupos de participantes en una investigación, la pauta 7,
Involucramiento de la comunidad, y la pauta 8, Asociaciones de colaboración y
formación de capacidad para la investigación y la revisión de la investigación).
Pauta 13: Reembolso y compensación para los participantes en una investigación.
Los participantes en una investigación deberían recibir un reembolso razonable de los

costos directos en que incurran durante la investigación, como gastos de viaje, y una
compensación igualmente razonable por los inconvenientes y el tiempo invertido en ello.
La compensación puede ser monetaria o no monetaria. Esta última podría incluir
servicios de salud gratuitos no relacionados con la investigación, seguro médico,
312
materiales didácticos u otros beneficios. La compensación no debe ser tan elevada como
para inducir a los posibles participantes a consentir en participar en la investigación
contra su mejor juicio (―inducción indebida‖). Un comité de ética de la investigación
local debe aprobar el reembolso y la compensación para los participantes en la
investigación.
Pauta 14: Tratamiento y compensación por daños relacionados con una

investigación.
Los patrocinadores e investigadores deben asegurarse de que los participantes en una

investigación que sufran algún daño físico, psicológico o social por participar en una
investigación relacionada con la salud reciban tratamiento y rehabilitación gratuitos por
tales daños, así como compensación por salarios perdidos, según corresponda. Debe
brindarse tratamiento y compensación a los participantes que sufran algún daño físico,
psicológico o social como consecuencia de intervenciones realizadas exclusivamente para
cumplir con los propósitos de la investigación, independienteme nte del que haya alguna
falta. En caso de muerte a raíz de la participación en la investigación, los dependientes
del participante tienen derecho a compensación. No debe pedirse a los participantes que
renuncien al derecho de recibir tratamiento gratuito y compensación por daños
relacionados con la investigación. Los comités de ética de la investigación deben
determinar si existe un arreglo adecuado para tratamiento y compensación por daños
relacionados con la investigación.
Pauta 15: Investigación con personas y grupos vulnerables.
Cuando se considera reclutar a personas y grupos vulnerables para una investigación, los
investigadores y los comités de ética de la investigación deben asegurarse de que existen
protecciones específicas para salvaguardar los derechos y el bienestar de estas personas y
grupos en la realización de la investigación.
Pauta 16: Investigación con adultos que no tienen capacidad de dar consentimiento
informado.
Los adultos que no tienen capacidad de dar consentimiento informado deben ser incluidos
en una investigación relacionada con la salud, a menos que una buena razón científica
justifique su exclusión. Como los adultos que no tienen capacidad de dar consentimiento
informado tienen fisiologías y necesidades de salud particulares, am eritan una
consideración especial por parte de los investigadores y los comités de ética de la
investigación. Al mismo tiempo, quizá no puedan proteger sus propios intereses debido a
su falta de capacidad para dar un consentimiento informado. En consecuenc ia, se
necesitan protecciones específicas para salvaguardar los derechos y el bienestar de estas
personas en la investigación. Antes de emprender la investigación con adultos que no
tienen capacidad de dar consentimiento informado, el investigador y el com ité de ética de
la investigación deben asegurarse de que:
313
1. Un representante legalmente autorizado de la persona que no tiene capacidad de
dar consentimiento informado ha dado permiso, y este permiso tiene en cuenta las
preferencias y los valores ya formados del participante (de haberlos); y
2. Se ha obtenido el asentimiento del sujeto en la medida en que lo ha permitido la
capacidad de esa persona, luego de haber recibido información sobre la
investigación adecuada al nivel de capacidad del sujeto para comprender dicha
información.
Si los participantes adquieren o retoman su capacidad para dar un consentimiento

informado durante la investigación, debe obtenerse su consentimiento para continuar la
participación. En general, debe respetarse la negativa de un posible participante a ser
reclutado para una investigación, a menos que, en circunstancias excepcionales, la
participación se considere la mejor opción médica disponible para una persona que no
tiene capacidad de dar consentimiento informado. Si los p articipantes han realizado
directivas por adelantado para participar en la investigación estando en pleno uso de sus
capacidades para dar consentimiento informado, sus directivas deberían respetarse. Para
las intervenciones o los procedimientos de una inve stigación que puedan beneficiar a
adultos que no tienen capacidad de dar consentimiento informado, los riesgos deben
minimizarse y ser menores que los posibles beneficios individuales. En las intervenciones
o los procedimientos de investigación que no teng an perspectiva de posibles beneficios
individuales para los participantes, se aplican dos condiciones:
1. Las intervenciones y procedimientos deberían estudiarse primero en personas que

pueden dar consentimiento cuando dichas intervenciones y procedimientos actúen
sobre condiciones que afectan tanto a personas que no tienen capacidad de dar
consentimiento informado como aquellas que sí lo tienen, a menos que no puedan
obtenerse los datos necesarios sin la participación de las personas que no tienen
capacidad de dar consentimiento informado; y
2. Los riesgos deben minimizarse y no ser mayores que los riesgos mínimos. Cuando
el valor social de los estudios con estas intervenciones y procedimientos de
investigación es de peso, y estos estudios no pueden realizarse e n personas que
pueden dar consentimiento informado, un comité de ética de la investigación
puede permitir un aumento menor por encima del riesgo mínimo.
Pauta 17: Investigación con niños y adolescentes.
Los niños y adolescentes deben ser incluidos en las investigaciones relacionadas con la
salud, a menos que exista una buena razón científica que justifique su exclusión. Dado
que los niños y los adolescentes tienen fisiologías y necesidades de salud particulares,
ameritan un consideración especial por p arte de los investigadores y los comités de ética
de la investigación. Sin embargo, sus fisiologías particulares y su desarrollo emocional
también pueden poner a los niños y adolescentes en mayor riesgo de sufrir daños en el
transcurso de una investigación . Por otro lado, sin un apoyo apropiado, quizá no puedan
proteger sus propios intereses porque su capacidad para dar consentimiento informado
314
aún está desarrollándose. Por ello es necesario contar con protecciones específicas para
salvaguardar los derechos y el bienestar de los niños en la investigación. Antes de
emprender una investigación en la que participarán niños y adolescentes, el investigador
y el comité de ética de la investigación deben asegurarse de que:
1. Uno de los padres del niño o el adolescen te o un representante legalmente

autorizado haya dado permiso para su participación; y
2. Se haya obtenido el acuerdo (asentimiento) del niño o el adolescente conforme a
su capacidad para hacerlo, después de haber recibido la debida información sobre
la investigación adaptada a su nivel de madurez.
Si los niños llegan a la edad adulta establecida por la ley durante la investigación, debería
obtenerse su consentimiento para continuar su participación. En general, la negativa de
un niño o adolescente a participar o continuar en una investigación debe respetarse, a
menos que, en circunstancias excepcionales, esa participación se considere su mejor
opción médica. En el caso de las intervenciones o procedimientos de investigación que
pudieran beneficiar a niños o adolescentes, los riesgos deben minimizarse y ser superados
por las perspectivas de obtener posibles beneficios individuales. En las intervenciones o
procedimientos de investigación que no comportan posibles beneficios individuales para
los participantes, se aplican dos condiciones:
1. Las intervenciones y procedimientos deben estudiarse en adultos cuando estén

dirigidas hacia condiciones que afectan tanto a adultos como a niños y
adolescentes, a menos que los datos necesarios no puedan obtenerse sin l a
participación de niños y adolescentes; y
2. Los riesgos deben minimizarse y no ser mayores que los riesgos mínimos.
Cuando el valor social de los estudios con tales intervenciones y procedimientos de

investigación sea de peso, y estos estudios no puedan re alizarse en adultos, un comité de
ética de la investigación puede autorizar un aumento menor por encima del riesgo
mínimo.
Pauta 18: Las mujeres como participantes en una investigación.
Las mujeres deben ser incluidas en una investigación relacionada con la salud, a menos
que exista una buena razón científica que justifique su exclusión. Las mujeres en edad
fértil han sido excluidas de buena parte de las investigaciones relacionadas con la salud.
Dado que las mujeres tienen fisiologías y necesidades de sa lud particulares, ameritan una
consideración especial por parte de los investigadores y comités de ética de la
investigación. Solo debería requerirse el consentimiento informado de la propia mujer
para participar en una investigación.
Si bien algunas soci edades no respetan la autonomía de la mujer, en ningún caso el
permiso de otra persona ha de reemplazar el requisito de consentimiento informado
individual por parte de la mujer. Las mujeres en edad fértil deben ser informadas con
315
antelación sobre la posib ilidad de riesgos para el feto si quedan embarazadas durante su
participación en una investigación. Cuando la participación en la investigación pudiera
ser peligrosa para el feto o la mujer si quedase embarazada, los patrocinadores e
investigadores deben garantizar el acceso a pruebas de embarazo y a métodos
anticonceptivos efectivos antes y durante la investigación, así como a la práctica segura y
legal de aborto.
Pauta 19: Las mujeres durante el embarazo y la lactancia como participantes en

una investigación.
Las mujeres durante el embarazo y la lactancia tienen características fisiológicas y

necesidades de salud particulares. Debe promoverse la investigación diseñada para
obtener conocimiento relevante para las necesidades de salud de las mujere s durante el
embarazo y la lactancia. La investigación con embarazadas debe iniciarse solo después
de una meticulosa consideración de los mejores datos relevantes disponibles.
En ningún caso el permiso de otra persona debe reemplazar el requisito del
consentimiento informado individual por la embarazada o la mujer lactante. Para las
intervenciones o procedimientos de investigación que tienen el potencial de beneficiar ya
sea a las mujeres embarazadas o lactantes, o a su feto o su bebé, los riesgosdeben
minimizarse y ser inferiores a la perspectiva de posibles beneficios individuales.
Para las intervenciones o procedimientos de investigación que no tengan posibles

beneficios individuales para las mujeres embarazadas y lactantes:
1. Los riesgos deben minimizarse y no ser mayores al riesgo mínimo; y

2. La finalidad de la investigación debe ser obtener conocimiento sobre las
necesidades particulares de salud de las mujeres embarazadas o lactantes o sus
fetos o bebés.
Cuando el valor social de una investigación para mujeres embarazadas o lactantes o su

feto o hijo es de peso y la investigación no puede realizarse en no embarazadas o no
lactantes, un comité de ética de la investigación puede permitir un aumento menor por
encima del riesgo mínimo.
Puede ser necesario dar seguimiento a corto y largo plazo del feto y el niño en una
investigación con mujeres embarazadas y lactantes, dependiendo de la intervención del
estudio y sus posibles riesgos.
Por regla general, una investigación relacionada con la salud en la que participen
embarazadas que tenga el potencial de causar daño al feto debería conducirse únicamente
en entornos donde las mujeres tengan garantizado el acceso a un aborto seguro, oportuno
y legal en caso de que la participación en la investigación haga que el embarazo resulte
no deseado.
316
Pauta 20: Investigación en situaciones de desastre y brotes de enfermedades.
Los desastres resultantes de eventos como terremotos, tsunamis o conflictos militares y

brotes de enfermedades pueden tener un impacto súbito y de vastador sobre la salud de
grandes poblaciones afectadas. A fin de determinar maneras eficaces de mitigar las
repercusiones de salud de los desastres y brotes de enfermedades, las investigaciones
relacionadas con la salud deberían formar parte de la respuesta a los desastres. Sin
embargo, la realización de tales investigaciones no debe afectar de forma indebida la
respuesta a las víctimas de un desastre.
Cuando se realiza una investigación en situaciones de desastre y brotes de enfermedades,

es esencial se guir los principios éticos expresados en las presentes pautas. Realizar una
investigación en estas situaciones plantea retos importantes, como la necesidad de
generar conocimiento rápidamente, mantener la confianza pública y superar obstáculos
prácticos a la ejecución de la investigación. Estos retos deben equilibrarse
cuidadosamente con la necesidad de asegurar la validez científica de la investigación y
mantener los principios éticos en su realización.
Los investigadores, patrocinadores, organizaciones internacionales, comités de ética de la

investigación y otras partes interesadas pertinentes deberían asegurarse de que:
1. Los estudios están diseñados de forma que van a producir resultados

científicamente válidos en condiciones desafiantes y a menudo muy d inámicas de
desastres y brotes de enfermedades (véase la pauta 1, Valor social y científico, y
respeto de los derechos);
2. La investigación responde a las necesidades de salud o las prioridades de las
víctimas del desastre y las comunidades afectadas y no pu ede realizarse fuera de
una situación de desastre (véase la pauta 2, Investigación en entornos de escasos
recursos);
3. Los participantes se seleccionan de forma justa y se proporciona una justificació n
adecuada cuando se escogen o excluyen determinadas pobla ciones, por ejemplo,
el personal de salud (véase la pauta 3, Distribución equitativa de beneficios y
cargas en la selección de individuos y grupos de participantes en una
investigación);
4. Las posibles cargas y beneficios de participar en una investigación y los posibles
beneficios de la investigación se distribuyen de forma equitativa (véase la pauta 3,
Distribución equitativa de beneficios y cargas en la selección de individuos y
grupos de participantes en una investigación);
5. Los riesgos y posibles beneficios individuales de intervenciones experimentales se
evalúan de manera realista, especialmente cuando se encuentran en las primeras
etapas de desarrollo (véase la pauta 4, Posibles beneficios individuales y riesgos
de una investigación);
6. Las comunidades par ticipan activamente en la planificación del estudio a fin de
velar por su sensibilidad cultural, a la vez que reconocen y afrontan los desafíos
prácticos asociados (véase la pauta 7, Involucramiento de la comunidad);
317
7. Se obtiene el consentimiento informado individual de los participantes incluso en
una situación de presión, a menos que se cumplan las condiciones para la dispensa
del consentimiento informado (véase la pauta 9, Personas que tienen capacidad de
dar consentimiento informado, y la pauta 10, Modificaciones y dispensas del
consentimiento informado); y
8. Los resultados de la investigación se diseminan, los datos se comparten y
cualquier intervención efectiva desarrollada o conocimiento generado se pone a
disposición de las comunidades afectadas (véase la pauta 2, Investigación en
entornos de escasos recursos, y la pauta 23, Requisitos para establecer comités de
ética de la investigación y para la revisión de protocolos).
Las investigaciones en contextos de desastres y brotes de enfermedades deberían

idealmente planificarse con anticipación. Los funcionarios de salud y los comités de ética
de la investigación deberían formular procedimientos para asegurar la existencia de
mecanismos y procedimientos flexibles, convenientes y apropiados para la revisión y la
supervisión éticas. Por ejemplo, los comités de ética de la investigación podrían hacer una
preevaluación de los protocolos de los estudios para facilitar y acelerar la revisión ética
en una situación de crisis. De manera análoga, los investigadores y patrocinadores
podrían hacer arreglos previos sobre la puesta a disposición de datos y muestras que los
comités de ética de la investigación revisarían con antelación.
Los patrocinadores y comités de ética de la investigación deberían evaluar y procurar

minimizar los riesgos para los investigadores y los profesionales de la salud que realizan
investigaciones en un contexto de desastres. Los patrocinadores deberían incluir en el
protocolo un plan para mitigar los eventos adversos. Además, deberían incluirs e recursos
apropiados para medidas de mitigación en el presupuesto del protocolo.
Pauta 21: Ensayos aleatorizados por conglomerado.
Antes de iniciar un ensayo aleatorizado por conglomerado, los investigadores,

patrocinadores, autoridades pertinentes y comités de ética de la investigación deberían:
1. Determinar quiénes son los participantes en la investigación y qué otras personas

o grupos se ven afectados, aunque no sean directamente sujetos de la
investigación;
2. Determinar si se requiere o es factible ob tener el consentimiento informado de
pacientes, trabajadores de atención de salud o miembros de la comunidad en
ciertos estudios;
3. Determinar si requerir el consentimiento informado y permitir denegar el
consentimiento puede invalidar o comprometer los resultados de la investigación;
4. Determinar si un conglomerado sin intervención es éticamente aceptable como
comparador en el ensayo aleatorizado por conglomerado particular; y
5. Decidir si debe obtenerse el permiso de una persona que controla el acceso al
conglomerado.
318
Pauta 22: Uso de datos obtenidos en entornos en línea y de herramientas digitales en
la investigación relacionada con la salud.
Cuando los investigadores usan el entorno virtual y herramientas digitales para obtener
datos para una investigación relacionada con la salud, deberían aplicar medidas de
protección de la privacidad para resguardar a las personas de la posibilidad de que se
revele directamente su información personal o esta pueda de alguna otra forma inferirse
cuando los conjuntos de datos se publiquen, compartan, combinen o vinculen.
Los investigadores deberían evaluar los riesgos de su investigación para la privacidad,

mitigar estos riesgos en lo posible y describir los riesgos restantes en el protocolo de
investigación. Deberían prever, controlar, monitorear y examinar las interacciones con
sus datos en todas las etapas de la investigación.
Los investigadores deberían informar a las personas cuyos datos pueden utilizarse en el
contexto de una investigación en un entorno en línea sobre:
1. La finalidad y el contexto de los usos previstos para los datos y la información;
2. Las medidas de privacidad y seguridad adoptadas para proteger sus datos, así
como cualquier riesgo de privacidad relacionado; y
3. Las limitaciones de las medidas usadas y los riesgos de privacidad que podrían
quedar a pesar de las medidas de protección.
Si la persona se rehúsa, los investigadores deben abstenerse de usar sus datos. Este
procedimiento para solicitar de manera informada no ser incluido debe cumplir las
siguientes condiciones:
1. Los pacientes deben estar al tanto de su existencia.
2. Debe suministrarse información suficiente.
4. Tiene que ofrecerse una posibilidad genuina de objetar.
Los investigadores que recolectan datos sobre personas y grupos a través de sitios web de
libre acceso sin interactuar directamente con las personas deberían, como mínimo,
obtener permiso de los administradores del sitio web, publicar un aviso sobre la intención
de r ealizar una investigación y asegurarse de cumplir los términos oficiales de uso del
sitio web.
Los investigadores deben describir en el protocolo cómo se tratarán los datos obtenidos
en línea y herramientas digitales, junto con los posibles riesgos de la investigación y
cómo han de mitigarse.
Pauta 23: Requisitos para establecer comités de ética de la investigación y para la

revisión de protocolos.
319
Todas las propuestas para realizar investigaciones relacionadas con la salud en las que
participen seres humanos deben presentarse a un comité de ética de la investigación para
determinar si califican para una revisión ética y evaluar su aceptabilidad ética, a menos
que califiquen para una exención a dicha revisión (que puede depender de la naturaleza
de la investigación y la ley o las regulaciones pertinentes). El investigador debe obtener la
aprobación o autorización de este comité antes de empezar la investigación. El comité de
ética de la investigación debería realizar las revisiones adicionales que estim e necesarias,
por ejemplo, cuando se hagan cambios importantes al protocolo.
Los comités de ética de la investigación deben revisar los protocolos de investigación

según los principios enunciados en las presentes pautas. Los comités de ética de la
investigación deben establecerse formalmente y recibir un mandato y apoyo adecuados
para garantizar una revisión oportuna y competente acorde a procedimientos claros y
transparentes.
Los comités deben tener una composición multidisciplinaria para poder revisar
competentemente una investigación propuesta. Los miembros del comité deben estar
debidamente calificados y actualizar regularmente su conocimiento de los aspectos éticos
de la investigación relacionada con la salud.
Los comités de ética de la investigación deben contar con mecanismos para asegurar la
independencia de sus operaciones. Los comités de ética de la investigación de diferentes
instituciones o países deberían establecer una comunicación eficiente en los casos de
investigaciones con patrocinio externo e investigaciones multicéntricas. En el caso de las
investigaciones con patrocinio externo, la revisión ética debe tener lugar tanto en la
institución anfitriona como en la institución patrocinadora. Los comités de ética de la
investigación deberían te ner un procedimiento claro para que los investigadores o
patrocinadores puedan apelar sus decisiones de forma legítima.
Pauta 24: Rendición pública de cuentas sobre la investigación relacionada con la

salud.
La rendición pública de cuentas es necesaria para hacer realidad el valor social y
científico de una investigación relacionada con la salud. Por consiguiente, los
investigadores, patrocinadores, comités de ética de la investigación, financiadores, y
directores y editores de publicaciones tienen la ob ligación de cumplir con la ética de la
publicación establecida para la investigación y sus resultados.
Los investigadores deben registrar sus estudios por anticipado, publicar los resultados y
compartir los datos sobre los cuales se basan estos resultados de manera oportuna.
Tanto los resultados negativos y no concluyentes como los resultados positivos de todos
los estudios deberían publicarse o de alguna otra forma hacerse del conocimiento público.
Toda publicación o informe resultante de un estudio de i nvestigación debería indicar qué
comité de ética de la investigación ha autorizado el estudio. Los investigadores y
patrocinadores también deberían compartir información y datos de investigaciones
pasadas.
320
Pauta 25: Conflictos de interés.
El objetivo primario de una investigación relacionada con la salud es generar, de una

manera éticamente apropiada, el conocimiento necesario para promover la salud de las
personas.
Sin embargo, los investigadores, las instituciones de investigación, los patrocinadores, los
comités de ética de la investigación y los formuladores de políticas tienen otros intereses
(por ejemplo, el reconocimiento científico o el beneficio financiero) que pueden entrar en
conflicto con la realización ética de una investigación. Tales con flictos entre el objetivo
primario de la investigación relacionada con la salud e intereses secundarios se definen
como conflictos de intereses.
Los conflictos de intereses pueden influir en la elección de las preguntas y los métodos de
investigación, el reclutamiento y la retención de los participantes, la interpretación y
publicación de los datos y la revisión ética de la investigación. Por lo tanto, es necesario
formular y aplicar políticas y procedimientos para detectar, mitigar y eliminar o manejar
tales conflictos de intereses.
Las instituciones de investigación, los investigadores y los comités de ética de la
investigación deberían dar los siguientes pasos:
1. Las instituciones de investigación deberían elaborar y poner en práctica políticas y

procedimientos para mitigar los conflictos de intereses y educar a su personal
acerca de tales conflictos;
2. Los investigadores deberían asegurarse de que los materiales presentados a un
comité de ética de la investigación incluyan una declaración de los intereses q ue
puedan afectar la investigación;
3. Los comités de ética de la investigación deberían evaluar cada estudio a la luz de
cualquier interés declarado y asegurar que se tomen medidas apropiadas de
mitigación en caso de un conflicto de intereses; y
4. Los comités de ética de la investigación deberían solicitar a sus miembros que
declaren sus propios intereses al comité y tomen medidas apropiadas de
mitigación en caso de conflicto (véase la pauta 23, Requisitos para establecer
comités de ética de la investigación y para la revisión de protocolos).
321
1. International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human

Subjects. 1993. Geneva; Council for International Organizations of Medical
Sciences (CIOMS) in collaboration with the World Health Organization
(WHO).
2. International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human

Subjects. 2002. Geneva; Council for International Organizations of Medical
Sciences (CIOMS) in collaboration with the World Health Organization
(WHO).
3. Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud

con seres humanos. 2016. Elaboradas por el Consejo de Organizaciones
Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la
Organización Mundial de la Salud.
322
CAPÍTULO 26
NORMAS DE BUENA PRÁCTICA CLÍNICA
INTRODUCCIÓN
Se conoce como ―Buena Práctica Clínica ‖ al conjunto de normas y estándares éticos y

científicos aceptados internacionalmente, para el diseño, conducción, documentación y
reporte de estudios en los que participan sujetos humanos.
El concepto nació como una iniciativa de la U.S. Food and Drug Administration (FDA)
para regular los procedimientos médicos y garantizar la calidad de los estudios en los que
participan seres humanos.
La normativa publicada en 1977 en el Código de Regulaciones Federales (21 C FR Partes

50 y 56) de la FDA incorporó, además del componente ético y a establecido en el Código
de Núremberg y en la Declaración de Helsinki, el concepto de ―Solidez Científica del
Estudio‖ y el de ―Integridad, Precisión y Calidad de los Datos‖ obtenidos en la
investigación.
Hasta el año 1996 existían varias versiones de estos estándares: el Código de

Regulaciones Federales de la FDA , las Guías de la Buena Práctica Clínica de la
Comunidad Europea, etc.
En 1996, en la Conferencia Internacional de Armonización se unificó las normas

existentes de Estados Unidos de América, la Unión Europea y Japón, para facilitar la
mutua aceptación de los datos clínicos de las investigaciones y para que fueran de
aplicación internacional. En el desarrollo de dichas normas, se tomaron en cuenta,
también, los estándares de Australia, Canadá, los países nórdicos y la Organización
Mundial de la Salud.
323
1. PRINCIPIOS GENERALES DE BUENA PRÁCTICA CLÍNICA
Los principios y normas de buena práctica clínica se pueden agr upar en tres categorías,
como se muestra en la Tabla 26-1.
Tabla 26-1 Principios generales de Buena Práctica Clínica
Principio Objetivo
Que los derechos, la integridad y la

Protección de los participantes confidencialidad de los sujetos
participantes estén protegidos
Que el diseño y el respaldo científico de

Solidez científica del estudio los estudios sean sólidos y bien
fundamentados
Que los datos y los resultados reportados

Integridad, precisión y calidad
en estos estudios sean veraces, creíbles y
de la información del estudio
precisos
PROTECCIÓN DE LOS PARTICIPANTES

Para que los derechos y el bienestar de los sujetos participantes en un estudio clínico
estén debidamente protegidos, se debe cumplir con los siguientes principios:
1. Apego a los principios éticos: todo estudio se debe realizar de acuerdo con los
lineamientos establecidos en la Declaración de Helsinki.
2. Participación voluntaria: la participación debe estar l ibre de t oda coacción y

expresada en un consentimiento informado que explique en detalle la
investigación y que deje en claro que el sujeto tiene la posibilidad de retirarse
del estudio en cualquier momento, sin que por ello sufra penalización.
3. Riesgo aceptable: los beneficios esperables para el sujeto y la sociedad , deben

superar los riesgos y molestias predecibles como consecuencias del estudio.
Los derechos, la seguridad y el bienestar del sujeto deben prevalecer por
encima de los intereses de la ciencia y la sociedad.
324
4. Confidencialidad: la identidad y la privacidad de los participantes deben estar
debidamente protegidas.
5. Supervisión: un comité ético científico independiente (IRB) debe aprobar el

protocolo del estudio y vigilar su desarrollo.
6. Atención médica: las decisiones médicas y la atención de las posibles

complicaciones que ocurran durante el estudio, serán responsabilidad del
médico calificado que lo tiene a su cargo.
SOLIDEZ CIENTÍFICA DEL ESTUDIO

La solidez científica del estudio debe apoyarse en los siguientes elementos:
1. Calidad del investigador: es preciso que el investigador a cargo haya recibido

la capacitación adecuada en buenas prácticas clínicas y cuente con la
experiencia y experticia necesaria para conducir el estudio.
2. Respaldo científico: la información básica, preclínica y clínica (cuando se

cuente con ella) debe sustentar adecuadamente el estudio propuesto.
3. Diseño del protocolo: el estudio debe conducirse en estricto apego a un

protocolo claro, detallado y con un diseño apropiado que permita responder a
las preguntas planteadas y cumplir con los objetivos del estudio.
4. Calidad del producto de investigación: debe ser manufacturado, manejado y

almacenado de acuerdo con las N ormas de Buena Práctica para Manufactura ,
ya sea un producto farmacéutico, una vacuna o un dispositivo médico.
5. Recursos e infraestructura del centro: el sitio donde se conduce el estudio

debe contar con los recursos e infraestructura suficientes para cumplir con lo
que establece el protocolo y para resolver las posibles complicaciones que
pudieran sufrir los participantes.
325
INTEGRIDAD, PRECISIÓN Y CALIDAD DE LA INFORMACIÓN
Para garantizar la integridad y la calidad de los datos generados en el estudio, e ste debe
contar con:
1. Registro adecuado de la información: toda la información del estudio debe
quedar registrada y archivada, de manera que su veracidad y exactitud puedan ser
corroboradas en cualquier momento.
2. Establecimiento de procedimientos: se debe contar con procedimientos

operativos estandarizados, que aseguren la calidad de cada aspecto del estudio.
3. Preservación y custodia de documentos : todos los documentos de los estudios

deben ser almacenados en condiciones que garanticen su preservación y adecuada
custodia por el período de tiempo que establezca la ley.
1. European GCP Guidelines. 1993. Brookwood Medical Publications.
2. FDAGCP Regulations 1994. Investigational New Drug Application: 21 CFR

Part 312. EE.UU.; Brookwood Medical Publications.
3. FDAGCP Regulations 1994. Protection of Human Subjects: 21 CFR Parts

50 and 56 and Guideline for the Monitoring of Clinical Investigations.
EE.UU.; Brookwood Medical Publications.
4. Hulihan, E. 2017. Good Clinical P ractice. A Question-and-Answer

Reference Guide. Cambridge: Barnett International. Parexel Corporation.
5. International Conference on Harmonization ICH . 1996. Guideline for Good
Clinical Practice. ICH Harmonized Tripartite Guideline.
6. The Trial Investigator’s GCP Handbook: a practical guide to ICH

requirements. 1997. USA: Brookwood Medical Publications.
326
CAPÍTULO 27
DERECHOS HUMANOS E INVESTIGACIÓN CLÍNICA
INTRODUCCIÓN
Desde su creación el 24 de octubre de 1945, la Organización de las Naciones Unidas
(ONU), ha contribuido de manera importante al marco regulatorio y ético internacional,
para el desarrollo de l a investigación clínica. En cua tro declaraciones fundamentales se
plasma su posición con relación a Derechos Humanos e Investigación Clínica: la
Declaración Universal de Derecho Humanos (1948), la Declaración Universal sobre el
Genoma Humano y los Derechos H umanos (1997), la Declaración Internacional sobre
Datos Genéticos Humanos (2003) y la Declaración Universal en Bioética y Derechos
Humanos (2005). Estos documentos, aunque son de competencia universal, tienen una
fuerza vinculante variable de país a país; sin embargo, su aplicación se considera una
parte importante de las normativas internacionales en investigación en seres humanos.
DECLARACIÓN UNIVERSAL DE LOS DERECHOS HUMANOS
La Declaración Universal de los Derechos Humanos fue adoptada y proclamada por la

Asamblea General de las Naciones Unidas en su resolución 217 A (III), del 10 de
diciembre de 1948, para establecer los derechos inalienables y las libertades
fundamentales de cada ser humano sobre la faz de la tierra. Fue una respuesta a los
horrores de la Segunda Guerra Mundial , como intento para sentar las bases del nuevo
orden internacional que surgía tras el armisticio. Cinco elementos se destacan en esta
Declaración, que son aplicables al tema de la investigación clínica:
1. Principio de igualdad y fraternidad entre los seres humanos : ―Todos los seres
humanos nacen libres e iguales en dignidad y derechos y, dotados como están de
razón y conciencia, deben comportarse fraternalmente los unos con los otros‖
2. Principio d e no discriminación : ―Toda persona tiene los derechos y libertades

proclamados en esta Declaración, sin distinción alguna de raza, color, sexo,
idioma, religión, opinión política o de cualquier otra índole, origen nacional o
social, posición económica, nacimiento o cualquier otra condición‖.
3. Derecho a la libertad y a la vida : ―Todo individuo tiene derecho a la vida, a la

libertad y a la seguridad de su persona‖.
327
4. Respeto a la dignidad: ―Nadie será sometido a torturas ni a penas o tratos
crueles, inhumanos o degradantes‖.
5. Derecho de los seres humanos de participar y beneficiarse del progreso

científico: ―Toda persona tiene derecho a tomar parte libremente en la vida
cultural de la comunidad, a gozar de las artes y a participar en el progreso
científico y en los beneficios que de él resulten‖.
DECLARACIÓN UNIVERSAL DEL GENOMA Y LOS DERECHOS

HUMANOS
El 11 de noviembre de 1997 en la 29 .ª Conferencia General de la UNESCO se aprobó,
por unanimidad y por aclamación, la Declaración Universal sobre el Genoma Humano y
los Derechos Humanos. Este documento constituye el primer instrumento universal en el
campo de la biología. El mérito indiscuti ble de ese texto radica en el equilibrio que
establece entre la garantía del respeto de los derechos y las libertades fundamentales, y la
necesidad de garantizar la libertad de la investigación.
Representa una reflexión ética sobre la ciencia y la tecnolo gía, donde se reconoce que las
investigaciones sobre el genoma humano y sus aplicaciones abren inmensas perspectivas
de mejoramiento de la salud de los individuos y de toda la humanidad, pero que , al
mismo tiempo, deben respetar plenamente la dignidad, la libertad y los derechos de la
persona humana, así como la prohibición de toda forma de discriminación fundada e n las
características genéticas.
Los siguientes son algunos de los elementos fundamentales de su contenido:
1. Considera el genoma humano como ―patrimonio de la humanidad‖
2. ―Se debe respetar el derecho de toda persona a decidir que se le informe o no de

los resultados de un examen genético y de sus consecuencias‖
3. ―Nadie podrá ser objeto de discriminaciones fundadas en sus características

genéticas, cuyo objeto o efecto sería atentar contra sus derechos humanos y
libertades fundamentales y el reconocimiento de su dignidad‖
4. ―No deben permitirse las prácticas que sean contrarias a la dignidad humana,
como la clonación con fines de reproducción de seres humanos‖
5. ―Las consecuencias éticas y sociales de las investigaciones sobre el genoma

humano imponen a los investigadores responsabilidades especiales de rigor,
prudencia, probidad intelectual e integridad, tanto en la realización de sus
investigaciones como en la presentación y utilización de los resultados de estas‖
328
6. ―Los Estados deberán hacer todo lo posible, teniendo debidamente en cuenta los
principios establecidos en la presente Declaración, para seguir fomentando la
difusión internacional de los conocimientos científicos sobre el genoma humano,
la diversidad humana y la investigación genética, y al respecto favorecerán la
cooperación científica y cultural, en particular entre países industrializados y
países en desarrollo‖
DECLARACIÓN INTERNACIONAL SOBRE DATOS GENÉTICOS

HUMANOS
En la Conferencia General del 16 de octubre de l 2003, la UNESCO aprobó por
unanimidad, la Declaración Internacional sobre Datos Genéticos Humanos que establece
los principios éticos por los que se deben regir su acopio, tratamiento, almacenamiento y
utilización.
El objetivo fundamental de esta declaración queda claramente expreso en su Artículo#1:
―velar por el respeto de la dignidad humana y la protección de los derechos humanos y

las libertades fundamentales en la recolección, el tratamiento, la utilización y la
conservación de los datos genéticos humanos, los datos proteómicos humanos y las
muestras biológicas de las que esos datos provengan, en adelante denominadas
“muestras biológicas”, atendiendo a los im perativos de igualdad, justicia y solidaridad
ya la vez prestando la debida consideración a la libertad de pensamiento y de expresión,
comprendida la libertad de investigación; establecer los principios por los que deberían
guiarse los Estados para elaborar sus legislaciones y políticas sobre estos temas; y
sentarlas bases para que las instituciones y personas interesadas dispongan de pautas
sobre prácticas idóneas en estos ámbitos‖.
DECLARACIÓN UNIVERSAL SOBRE BIOÉTICA Y DERECHOS

HUMANOS
En la 33 .ª sesión de la Conferencia General, reunida en París en octubre de l 2005, la
UNESCO adoptó la Declaración Universal en Bioética y Derechos Humanos, en
respuesta a la rápida globalización de la investigación científica.
Este es un documento fundamental, al qu e no se le ha dado la difusión y reconocimiento
que merece. Representa un marco legal general en el cual se ven sedimentadas las
contribuciones del Código de Núremberg, la Declaración de Helsinki y las Pautas de
CIOMS, y busca ―proporcionar un marco univer sal de principios y procedimientos que
sirvan de guía a los Estados en la formulación de legislaciones, políticas u otros
instrumentos en el ámbito de la bioética‖.
329
El texto enfatiza una serie de principios fundamentales, básicos para el desarrollo ético de
la investigación clínica:
1. Respeto a la dignidad humana, los derechos humanos y las libertades

fundamentales de los participantes.
2. La búsqueda del beneficio máximo con los menores efectos nocivos.
3. El respeto a la autonomía y el ejercicio de la responsabilidad individual de los

participantes.
4. El consentimiento libre, expreso e informado de los participantes.
5. La protección especial a las personas carentes de la capacidad de dar su

consentimiento.
6. Respeto a la integridad personal de las personas vulnerables.
7. Derecho a la privacidad y confidencialidad.
8. El respeto a la igualdad fundamental de todos los seres humanos, la justicia y la

equidad.
9. La no discriminación y no estigmatización.
10. El respeto a la diversidad cultural y al pluralismo.
11. Solidaridad y cooperación.
12. Promoción de la salud y el desarrollo social.
13. Aprovechamiento compartido de los beneficios de la investigación y el progreso

científico.
14. La protección de las generaciones futuras a la luz del avance científico.
15. Protección del medio ambiente, la biosfera y la biodiversidad.
330
1. Declaración Universal de Derecho Humanos (1948).
2. Declaración Universal sobre el Genoma Humano y los Derechos Humanos

(1997).
3. Declaración Internacional sobre Datos Genéticos Humanos (2003).
4. Declaración Universal en Bioética y Derechos Humanos (2005).
5. Rodríguez Gómez, G. 2015. Regulaciones Internacionales en Investigación

Clínica. 3.ª Edición. Editorial ICIC. Costa Rica.
331
332
CAPÍTULO 28
ASPECTOS LEGALES EN INVESTIGACIÓN
INTRODUCCIÓN
El profesional de la salud que participa en la conducción de un estudio de investigación
clínica adquiere una serie de responsabilidades legales, cuando menos de índole civil,
penal y disciplinario. Puede señalarse que a nivel de derecho comparado se estima que el
patrocinador del estudio adquiere , en general, una responsabilidad solidaria con el
investigador en muchas de estas áreas. La Tabla 28-1 resume las responsabilidades
legales en investigación.
Tabla 28-1 Responsabilidades legales en investigación
Penales Civiles Científicas
Conducta dolosa Daños y perjuicios por Fraude científico

lesiones a la salud y otros
Conducta culposa Incumplimiento de las
bienes jurídicos relevantes Normas de Buena Práctica
Clínica
Conflictos de interés
En lo que respecta a la responsabilidad penal, los tipos penales que tienen relevancia con
la investigación clínica pueden ser culposos o dolosos.
La regla en varios ordenamientos jurídicos es que sólo pueden cometerse a título de

culpa, aquellos delitos en los que el legislador expresamente contempla esta posibilidad.
Esto es consecuencia del principio de legalidad: ―nullum crimen nulla poena sine
praevia lege” (Anselm von Feuerbach). De lo contrario se exige el dolo. Y si no hay dolo
y el delito no admite la culpa, la conducta es impune. Aunque podría generar todavía
responsabilidad civil.
Los delitos culposos que pueden ser cometidos en el contexto de una investigación clínica
son: lesiones culposas, aborto culposo o bien homicidio culposo. Estos hechos punibles
pueden llevarse a cabo por violación de un deber de cuidado en los procedimientos de la
investigación.
333
Las conductas dolosas son estadísticamente menos frecuen tes, pero lo s tipos penales son
un poco más variados. En general pueden cometerse dolosamente delitos contra la vida o
la salud (física o mental), tales como : homicidios, lesiones leves, graves o gravísimas.
Pero también son pensables delitos dolosos como la tortura, propagación de
enfermedades, la violación de las medidas sanitarias para impedir la introducción o
propagación de una pandemia, el tráfico de órganos, tejidos o fluidos humanos , la
extracción ilícita de órganos, tejidos o fluidos humanos. Estos delitos se encuentran
reprimidos en la gran mayoría de los sistemas jurídicos modernos y por sus características
pueden ser cometidos en relación con la actividad de investigación, por lo que forman un
marco jurídico penal que vincula al investigador y sus asistentes.
En materia civil es relevante no sólo la indemnización del daño a la salud. Hay que
aclarar que la salud tutelada es tanto la física como mental. Otros daños relevantes en el
contexto de la investigación que pueden generar responsabilidad civil para el investigador
y su equipo son : los daños a la vida, a la integridad corporal, al proyecto de vida, al
proyecto empresarial, y el daño moral o pretium doloris . En general se indemniza toda
lesión a un interés jurídicamente tutelado.
RESPONSABILIDAD PENAL
La responsabilidad penal surge del supuesto de un delito o una contravención. El delito
es: un comportamiento típico (descrito en la Ley Penal, activo u omisivo), antijurídico
(contrario a Derecho) y culpable (es decir, reprochable ). La culpabilidad es un juicio de
reproche que se le formula al que pudiendo comportarse con arreglo a Derecho , no lo
hace. Las contravenciones requieren, en general, únicamente de los elementos de la
tipicidad y la antijuridicidad, aunque no necesariamente de la culpabilidad.
La responsabilidad penal puede derivar en una acción culposa o en una acción dolosa:
1. Dolo o conducta dolosa : Dolo es conocimiento y voluntad de violar la ley

penal. Es un elemento subjetivo distinto de la intención. Muy raramente el
derecho penal exige la intención.
2. Culpa o conducta culposa implica siempre la violación de un deber de

cuidado. Ocurre cuando el profesional no actúa con el deber de cuidado
necesario en esa actividad . Este tipo de conducta es lo que se conoce como
“mala praxis”. Es frecuente que se mencionen cuatro formas de falta al
deber de cuidado:
a. Negligencia: Se produce cuando se hace menos de lo que es debido ;

cuando en la acción no se despliega la energía necesaria y por ello no
se logra evitar un resultado perjudicial.
b. Imprudencia: La característica de la imprudencia es hacer más de

aquello para lo cual se está capacitado. Supone un comportamiento
334
descuidado, no se toman las precauciones debidas; se actúa sin la
debida diligencia que la actividad requiere.
c. Impericia: el supuesto es falta de preparación y de conocimientos,

implica ignorancia o falta de actualización en una disciplina. Puede
considerarse un supuesto de la imprudencia.
d. Falta de observancia de normas o reglamentos: que produzcan un

daño en el sujeto que reclama el cumplimiento de esas normas.
Existen algunas condiciones que pueden extinguir o atenuar la responsabilidad penal. En

derecho penal existen las causas de justificación , que son autorizaciones para llevar a
cabo el hecho típico. En general, se trata del ejercicio legítimo de un derecho,
cumplimiento de un deber, estado de necesidad justificante o legítima defensa. Existen
también causas de justificación contempladas fuera del Código Penal en leyes especiale s.
Se reconocen, en general, las causas de justificación supra legales, que se verifican
cuando no se lesionó ni puso en peligro el bien jurídico tutelado.
También hay causas de exculpación , que eliminan el juicio de reproche en qu é consiste
la culpabilidad de la conducta. Se trata del caso fortuito o fuerza mayor , error de hecho o
de derecho, obediencia debida, (―el que actúa bajo coacción o amenaza ‖) y el estado de
necesidad exculpante.
En especial, téngase en cuenta que a nivel de la investigación c línica tienen especial
relevancia los supuestos de:
1. Caso fortuito: se trata de un evento imprevisible que produce un daño a
pesar de haberse actuado con diligencia. En este caso no hay culpa y,
por lo tanto, no hay responsabilidad.
2. Error médico excusable: a pesar de que la acción se realiza con

diligencia, prudencia, pericia y cumplimiento de las normas, se produce
un daño. Se trata de la imposibilidad de controlar variables o elementos
totalmente impredecibles para el investigador. Por razón de la figura de
error médico excusable, se elimina la culpa o cualquier ilícito penal.
3. Fuerza mayor: en este caso el daño no es el efecto de la conducta

humana, sino el resultado de un hecho inevitable.
Las responsabilidades penales del investigador que conduce un estudio clínico son , en
general, las mismas que tiene como profesional cuando atiende pacientes en su
consultorio o en su sitio de trabajo.
El investigador, o las personas en quienes él haya formalmente delegado
responsabilidades, son responsables a título personal por sus acciones, cuando ocurran
lesiones a pacientes , que sean codificables dentro de los delitos penales antes descritos.
No obstante, esto no aplica cuando se da el caso de la autoría mediata, donde el
investigador se sirve de otros como instrumentos y podría subsistir la responsabilidad
335
penal culposa, si el delito puede llevarse a cabo a título de culpa y el investigador no elige
o supervisa bien a su equipo.
RESPONSABILIDAD CIVIL
Los sujetos que participan en una investigac ión clínica pueden sufrir daños y perjuicios,
como consecuencia de los siguientes hechos:
1. La aplicación del producto de investigación (medicamentos, vacunas,
dispositivos o procedimientos) contemplados en el protocolo de
investigación.
2. Una conducta culposa o dolosa del investigador o algún miembro del equipo
de investigación durante la conducción del estudio.
3. Información defectuosa dada al paciente.
Cuando este tipo de imprevisto s ocurren, pueden responder solidariamente tanto el

investigador como los miembros de su equipo. En general todas las personas que son
auxiliares del investigador y que se encuentran bajo su esfera de custodia pueden generar
la responsabilidad civil de aquel por ―culpa in vigilando o in eligendo”. En materia de
protección del consumidor existe la tendencia a nivel de derecho comparado , de
establecer la responsabilidad solidaria de todo el que intervenga en la cadena de
producción del bien, servicio o información que se preste al consumidor por el daño
causado.
Por lo demás, el sujeto debe ser tratado de inmediato por el investigador. Debe
ofrecérsele el mejor cuidado disponibl e, incluyendo hospitalización si fuera necesaria.
También se deben incorporar en el equipo médico los especialistas que fuesen necesarios
para tratar de obtener una recuperación pronta y completa.
El costo de esta atención es una responsabilidad solidaria entre el investigador y el
patrocinador que, generalmente, está cubierta por pólizas de seguros, las cuales son de
dos tipos:
1. Responsabilidad civil por daños y perjuicios como consecuencia de los
medicamentos o procedimientos propios de la investigación y que se
encuentran contemplados en el protocolo de investigación.
2. Responsabilidad civil por daños y perjuicios como consecuencia de mala

praxis por negligencia, imprudencia, impericia o falta de observancia.
En ambos casos, la póliza debe cubrir los gas tos en que se incurra por el tratamiento de
las lesiones, incluyendo hospitalización, procedimientos, medicación, etc. También debe
336
cubrir la indemnización correspondiente a la compensación por lesiones que hubiera
sufrido el participante.
La responsabi lidad civil también puede originarse en lesiones provocadas por dolo, las
cuales no están cubiertas por las pólizas de seguros.
En conclusión, los sujetos que sufran lesiones físicas o morales, como resultado de su
participación en un estudio clínico, ti enen derecho a la cobertura de todos los gastos
médicos en que se incurra por el tratamiento necesario para recuperarse. También tienen
derecho a recibir una compensación económica, como indemnización por los daños y
perjuicios que haya sufrido. El derech o a compensación es irrenunciable y en caso de
muerte, los dependientes tienen derecho a reclamar una compensación material por el
daño sufrido.
RESPONSABILIDAD CIENTÍFICA
La investigación clínica es una de las mayores responsabilidades que un médico puede
asumir en su ejercicio profesional. De los resultados de esta actividad depende el futuro
de cientos o miles de pacientes que se podrían beneficiar o perjudicar con sus
descubrimientos. Por otra parte, es una actividad riesgosa pues se están probando nuevos
agentes terapéuticos, cuyos efectos y riesgos aún no se conocen.
Las responsabilidades científicas que asume el investigador se pueden agrupar en 3
categorías:
1. Integridad científica: la honestidad, el compromiso y la objetividad del
investigador, son requisitos indispensables para que una investigación sea
exitosa y meritoria. Lamentablemente, como en toda actividad humana, hay
―ovejas que se alejan del rebaño‖ y se dejan llevar por motivaciones oscuras
que comprometen su integridad profesional. Durante muchos años, los
científicos inescrupulosos que incurrieron en este tipo de delito salieron
impunes de sus actos; sin embargo, las denuncias de estos hechos, poco a
poco, han creado conciencia en la comunidad científica y en las asociaciones
profesionales dando lugar a sanciones disciplinarias y a legislaciones cada
vez más estrictas. Este tema se trata de manera extensa en el capítulo de
fraude científico de este texto.
2. Cumplimiento de las regulaciones vigentes: es responsabilidad primaria

del investigador el estricto apego a las normas de buenas prácticas clínicas y
a la legislación vigente en el sitio donde está desarrollando la investigación.
Muy destacada en este camp o ha sido la labor de la FDA de Estados Unidos
quien a través de su programa de inspecciones ha establecido altos
estándares en la ejecución de la investigación en diferentes países del
mundo. El cumplimiento de las regulaciones es supervisado a diferentes
niveles por los monitores del estudio, los auditores del patrocinador, el
comité ético científico a cargo, las autoridades regulatorias del país donde se
337
lleva a cabo el estudio y, ocasionalmente, por los auditores de las agencias
internacionales a las qu e se está aplicando para el registro del producto en
estudio (FDA en Estados Unidos, EMA en la Comunidad Europea, etc.).
3. Conflictos de interés: los conflictos de interés son situaciones que tienen el

potencial real o aparente de afectar en forma negativa el desempeño de una
persona en su trabajo, al comprometer su criterio o independencia de juicio.
Usualmente, se relacionan con aspectos financieros o de ganancia personal.
Una forma frecuente, son los conflictos de compromiso, donde el individuo
usa de ma nera inapropiada el tiempo de trabajo y recursos de la institución
donde labora, para fines personales. En in vestigación es muy importante
identificar este tipo de conflictos para declararlos, corregirlos y evitar que
lesionen la transparencia y la calidad de los estudios científicos. Esto tiene
especial relevancia en las relaciones con los comités ético -científicos, donde
la existencia de un conflicto de interés debe ser declarada y el miembro que
lo tiene no debe participar en la toma de decisiones que at añan a dicho
conflicto.
La Tabla 28 -2 resume algunos ejemplos de conflictos de interés a los que pueden verse
sometidos los investigadores clínicos en su actividad cotidiana.
Tabla 28-2 Ejemplos de conflicto de interés en investigación
1. Investigador que recibe pago del patrocinador, por servicios no relacionados con
el estudio de investigación
2. Investigador que tiene participación accionaria en la empresa que patrocina el

estudio
3. Investigador que forma parte de un comité asesor del patrocinador, que evalúa
los resultados del estudio
4. Patrocinador que da al investigador incentivos no relacionados con el estudio

(cenas, actividades sociales, viajes de placer, etc.)
5. Incentivos al equipo de investigación, condicionados a los resultados del estudio
338
LEGISLACIÓN EN INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA
La incorporación de leyes para regular la investigación biomédica ha sido un proceso
lento que se inició con el Código de Núremberg (1947) y la Declaración de Helsinki
(1964). Estados Unidos y algunos países de Europ a Occidental lideraron este proceso con
la creación de leyes que establecieron los límites y las condiciones en que se debía
desarrollar esta actividad.
En América Latina, la ruta fue diferente pues se pasó de un escenario absolutamente
desregulado, a la emisión de decretos ejecutivos o r eglamentos ad hoc para normar la
actividad, en lugar de establecer marcos legales sólidos que dieran seguridad jurídica
estable. Los decretos y reglamentos, aunque incorporaban los principios establecidos en
Núremberg y He lsinki, representaban un marco legal débil, sujeto a cambios frecuentes,
de acuerdo con el vaivén político y la autoridad o ministro de Salud de turno en cada país.
Esta volatilidad creó un ambiente de inseguridad jurídica, que perjudicó mucho el
desarrollo de la investigación en la región Latinoamericana.
Sumado a la falta de un asidero legal sólido, una serie de escándalos mediáticos sobre
abusos e irregularidades cometidas por investigadores inescrupulosos, contribuyeron a la
creación de un ambiente de d esconfianza en la opinión pública de muchos países de la
región.
El mito de que los países desarrollados se aprovechaban de los países menos
desarrollados para hacer investigaciones riesgosas que no podían hacer en sus propios
países, dio origen a la leyenda del “ conejillo de indias ‖, que ha sido capitalizada de
manera muy eficiente por los detractores de las compañías farmacéuticas y por los
enemigos políticos de Estados Unidos, encargados de diseminar la presunción de que la
actividad es abusiva y perjudicial para los participantes.
Como parte de ese ambiente de desconfianza, en muchos países se establecieron
estructuras de ―aprobación escalonada ‖ para la autorización de los proyectos de
investigación. Un comité local aprueba, uno regional tiene que aprobarlo después y, por
último, un comité central, usualmente adscrito a los ministerios de Salud, tiene que dar la
aprobación definitiva. El defecto de esta estructura es que los tiempos de aprobación se
vuelven ridículos. Cuando el proyecto finalmente s e aprueba, un año más tarde, ya el
estudio ha finalizado a nivel mundial. Este ha sido el talón de Aquiles de la investigación
en Latinoamérica: la falta de competitividad por los tiempos regulatorios muy
prolongados.
Algunos países como Chile y Costa Rica lograron aprobar leyes de investigación
biomédica que han venido a solucionar el problema de inseguridad jurídica. Estas leyes
han establecido un marco legal sólido, que ha permitido el desarrollo de la investigación
clínica en sus territorios de una manera más eficiente.
339
BASES PARA UNA LEY DE INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA
Las siguientes condiciones son indispensables en una ley de investigación biomédica ,
para que sea eficiente y promueva la investigación:
1. Ley “marco”: la ley debe establecer los lineamientos generales para la actividad,
pero dejar a cargo de las autoridades regulatorias, su reglamentación, permitiendo
así la debida actualización, conforme avanza la ciencia.
2. Descentralización del proceso de aprobación : los proyectos de investigaci ón

deben ser sometidos a un único comité ético -científico debidamente acreditado
para revisarlo y darle una aprobación definitiva. Este es el sistema de aprobación
en los países desarrollados, donde ha demostrado que es el más eficiente y seguro.
3. Ente reg ulatorio centralizado: debe existir un ente rector multidisciplinario e

independiente, con participación de las principales instituciones del país que
tengan interés legítimo en la investigación. En algunos países se le conoce como
Consejo Nacional de Investigación en Salud (―CONIS‖). Las responsabilidades de
este ente son:
a. Velar por el estricto cumplimiento de la ley de investigación biomédica y
el apego a la normativa vigente, incluyendo las Normas de Buena Práctica
Clínica. Garantizar que todos los actores en el proceso cumplan a
cabalidad la legislación y las normas vigentes.
b. Promover el desarrollo y la capacitación en investigación clínica a nivel
nacional.
c. Acreditar los comités ético-científicos a nivel nacional, supervisarlos y
auditar su funcionamiento.
d. Llevar un registro nacional actualizado de investigadores y proyectos de
investigación activos e históricos.
e. Servir como instancia de alzada ante los conflictos que pueda existir entre
los comités ético-científicos, los investigadores y los participantes.
4. Comités ético–científicos: su constitución y funcionamiento se debe apegar a lo

establecido en las normas de buenas prácticas clínicas . Son responsables de
revisar y aprobar o reprobar l os estudios de investigación en que participa n seres
humanos. Deben supervisar su ejecución, con especial énfasis en la protección del
bienestar de los participantes, como un guardián independiente de sus derechos.
5. Protección de los derechos de los participantes : los derechos deben ser

respetados y debidamente protegidos por la ley. Esto incluye el establecimiento de
pólizas de seguros que garanticen el adecuado tratamiento de lesiones que puedan
sufrir a consecuencia de los estudios y la debida indemnización por daños y
perjuicios sufridos, cuando así corresponda.
340
6. Penalización de los incumplimientos y violaciones : la ley debe garantizar que
los abusos e incumplimientos serán debidamente castigados y que los infractores
recibirán las sanciones correspondientes.
La estructura regulatoria idónea es aquella en donde los proyectos de investigación

requieran de una aprobación única, emitida por un comité institucional debidamente
acreditado, responsable del seguimiento y supervisión de la ejecución del estudio en
estricto apego a la ley y a las Normas de Buenas Prácticas Clínicas. La Tabla 28-3 resume
los elementos fundamentales que debería tener una ley de investigación clínica, aplicable
en los países en vías de desarrollo.
Tabla 28-3 Contenidos de una ley de investigación biomédica
Capítulo Principales contenidos
Disposiciones generales Objeto, definiciones y principios éticos aplicables

Derechos de los Retractarse, confidencialidad, privacidad, gratuidad,
participantes beneficios del estudio, información, atención médica y
compensación por daños
Responsabilidades del Obligaciones del investigador, patrocinador, participantes,
estudio CRO y SMO
Estructura regulatoria Estructura, funciones, acreditación de comités ético-
nacional científicos, auditorías y control de calidad y registro de
investigadores e investigaciones
Comités ético-científicos Integración, acreditación, funciones, sometimientos y
aprobaciones, auditorías y supervisión de investigadores
Procedimientos Sometimientos, aprobaciones, inicio de los estudios,
administrativos pólizas de seguros, autorización de importaciones y
exportaciones de suministros y muestras, conservación de
la información
Consentimiento informado Definición, contenidos, aprobación y modificaciones
Investigación en grupos Menores de edad, discapacitados, grupos subordinados,
vulnerables dependientes de la atención en salud, privados de libertad,
comunidades autóctonas y emigrantes, mujeres
embarazadas o en lactancia
Muestras biológicas Recolección, traslado, uso, conservación, destrucción,
donación y cesión de muestras
Infracciones y sanciones Estudios sin aprobación, investigación sin consentimiento
informado, violación a la privacidad, fraude científico
341
1. Bacigalupo, E. 1984. Manual de Derecho Penal parte general. Editorial Temis –
ILANUD.
2. Borell Macia, A . 1958 . Responsabilidades Derivadas de la Culpa Extra

Conductual Civil 2.ª Edición. Barcelona; Editorial Bosch.
3. Creus, C. 1990. Derecho Penal. Buenos Aires; Editorial Astrea.
4. Jiménez de Asúa, L . 1954 . La Ley y el Delito . 2.ª Edición. México; Editorial

Hermes.
5. Morales Fernández, E . 1994. La Responsabilidad Penal y Civil del Médico por

Negligencia Profesional. Investigaciones Jurídicas. Costa Rica.
6. Pérez Vargas, V . 1984. Principios de Responsabilidad Civil Extra C onductual.

San José, Costa Rica; INS.
7. Rogel Vide, C . 1977. La Responsabilidad Civil Extra Conductual en el Derecho

Español. Madrid; Editorial Civitas.
8. Santos Briz, J. 1977. La Responsabilidad Civil. Madrid; Editorial Montecorvo.
342
SECCIÓN V: BIOESTADÍSTICA Y DISEÑO DEL ESTUDIO
343
344
CAPÍTULO 29
CONCEPTOS BÁSICOS DE BIOESTADÍSTICA
INTRODUCCIÓN
La estadística es la ciencia que se dedica a la recolección, procesamiento, análisis e

interpretación de datos. Utiliza un conjunto de métodos para recolectar y analizar datos
con el fin de facilitar su comprensión e interpretación y resolver interrogantes planteadas.
Hay dos tipos de estadística:
1. Estadística descriptiva: también conocida como estadística deductiva, que se
encarga de recolectar, organizar, resumir y sintetizar conjuntos de datos, para
describir la información de una manera fácil y comprensible, utilizando gráficos,
cuadros y tablas, que faciliten el análisis de la información obtenida. Examina,
organiza, resume, informa y analiza eventos pasados, sin aplicarles leyes de
probabilidades.
2. Estadística analítica: conocida como estadística inductiva o inferencial , que
realiza estimaciones e hipótesis sobre características de una población, basándose
en los resul tados obtenidos en una muest ra de dicha población. Para ello utiliza
métodos y procedimientos conocidos como inferencias, que le permiten
extrapolar los resultados de la muestra, al resto de la población . Estima, predice e
induce o infiere lo que pasará, basándose en probabilidades.
La bioestadística es la aplicación de la estadística a las ciencias de la vida como la

medicina, la microbiología y la biología . Su aplicación en las ciencias de la salud
permite: medir la frecuencia de fenómenos biológicos, establecer relaciones entre factores
causales y enfermedades, estudiar el efecto de diversas intervenciones diagnósticas,
profilácticas o terapéuticas en muestras de población y extrapolar sus resultados a otros
individuos.
El propósito de este capítulo no es convertir al lector en un bioestadístico, conocedor de
las fórmulas necesarias para hacer los cálculos y las matemáticas detrás de cada prueba
estadística. Para eso están los expertos en la materia. El objetivo es proveer los
instrumentos necesarios para interpretar los resultados de dichos cálculos de modo que se
comprendan, ordenadamente, su significado y sus alcances.
¿Por qué es importante el análisis estadístico en la investigación clínica? Porque la
mayoría de las intervenciones médicas no son suficientemente efectivas como para
demostrar su eficacia de manera obvia y a simple vista. El comportamiento de los
345
fenómenos biológicos está sometidos al efecto del azar y se requiere del uso de la
estadística para determinar cuáles resultados ocurren por casualidad y cuáles no.
ESTADÍSTICA DESCRIPTIVA: LOS DATOS O VARIABLES

Los datos son la materia prima de la estadística. Antes de iniciar cualquier estudio
científico, el investigador debe definir cuáles aspectos o elementos de la población le
interesa medir. Estos aspectos se conocen como datos o variables del estudio. Es
importante determinar el tipo de datos y cómo se encuentran agrupados.
1. TIPOS DE DATOS. Las variables o datos pueden ser de dos tipos: cualitativas o
cuantitativas. La Tabla 29-1 muestra la clasificación de las variables.
Tabla 29-1 Clasificación de las variables de una investigación
Variables Clasificación Característica Ejemplo
Nominales Carecen de un orden Sexo, etnia, tipo de

preestablecido sangre, vivo o
muerto…
Cualitativas
Ordinales Pueden ordenarse de Grado de
acuerdo con una satisfacción…
escala
Métricas discretas Números redondos, Número de hijos,

número de cosas, número de muertes,
―datos que se pueden grados de severidad
contar‖ de una
Cuantitativas enfermedad…
Métricas continuas Datos que se pueden Edad, peso, pulso,

medir en números presión arterial, nivel
exactos de hemoglobina,
glicemia…
346
a. Variables nominales: son aquellos datos en los que no se puede aplicar
ningún tipo de ordenamiento . Pueden ser policotómicos como la raza , el
grupo sanguíneo, grados de severidad de una enfermedad (leve, moderada,
severa), el grado de respuesta a un tratamiento (curado, mejorado, sin
cambios) o dicotómicos, cuando los datos pueden tener solo dos valores,
como, por ejemplo, vivo/muerto, hombre/mujer, etc.
b. Variables ordinales: son datos que pueden clasificarse por grados,

mediante una escala con algún criterio de orden. Son ejemplos de este tipo
de variables los grados de satisfacción de un grupo de personas, estadios
de tumores, escala de Apgar al nacer, escala de Killip en infarto del
miocardio, etc.
c. Variables métricas discretas: solo pueden tener un número finito de

valores en su intervalo de medida. Son datos que tienen un orden
específico, aunque el intervalo entre las mediciones consecutivas no tiene
que ser constante. Comprenden datos con un mínimo de tres valores
posibles, aunque su número total es limitado. Son ejemplos de da tos
ordinales: el número de hijos, el número de episodios de infección
urinaria, etc.
d. Variables métricas continuas: son datos numéricos medibles que

usualmente tienen un número infinito de valores entre dos puntos
cualesquiera de su intervalo de medida. Entran en esta clasificación, datos
como la edad, el peso y los niveles sanguíneos de diversas sustancias (Ej.
hemoglobina, colesterol y otros). Estas variables se expresan en escalas
continuas. Para facilitar su manejo, los datos continuos pueden ser
reubicados en un nivel inferior y agruparse en intervalos, entonces se habla
de una escala interválica. Se debe notar que dicha reagrupación
representa una pérdida relativa de información.
Una vez seleccionadas las variables, el investigador escoge cuál va a ser la variable
dependiente para investigar la hipótesis. Esta variable se identifica como el efecto o
desenlace principal del estudio (ejemplo: muerte, curación, enfermedad coronaria…).
Es importante hacer la diferencia entre e sta y las variables independientes, que son
aquellas cuya relación con la variable dependiente se intenta determinar, por ejemplo:
edad, sexo, tabaquismo, fármaco aplicado, factor de riesgo, etc.
347
2. MÉTODOS ESTADÍS TICOS PARA ANÁLISIS DE DATOS. Los métodos
estadísticos para el análisis de los datos de un estudio dependen del número de
variables involucradas.
a. Análisis univariable. Si lo que nos interesa es determinar el riesgo anual
de una enfermedad, sin considerar sus factores de riesgo, el método de
elección es el análisis univariable . En este caso, las observaciones solo
incluyen una variable dependiente y ninguna variable ind ependiente. En
esta categoría se incluyen las series de casos y los estudios descriptivos o
de prevalencia.
b. Análisis bivariable. Cuando lo que interesa es estimar el riesgo de
desarrollar una enfermedad como consecuencia de un factor determinado,
el método utilizado sería el análisis bivariable. En esta categoría se
incluyen muchos de los estudios observacionales, como son los de cohorte
y los de casos y controles, que tienen una variable dependiente y una
independiente.
c. Análisis multivariable. Por último, si el interés del estudio es conocer el
riesgo de la enfermedad en individuos con edad, sexo y factores de riesgo
diferentes, se aplicaría un método de análisis multivariable. Los mé todos
de este análisis se utilizan para ―ajustar‖ los resultados y eliminar la
influencia de las variables independientes que podrían estar actuando
como variables de confusión. La mayoría de los estudios clínicos caen en
esta categoría.
La Tabla 29 -2 muestra los métodos estadísticos para el análisis de datos y sus
características más relevantes.
Tabla 29-2 Métodos estadísticos para el análisis de datos
Método Variables Aplicaciones
Estudios descriptivos (series de

Una variable dependiente casos, estudios transversales)
Análisis univariable y ninguna variable
independiente Validación de una muestra para un
ensayo clínico
Una variable dependiente Estudios de casos y controles

Análisis bivariable
y una independiente Estudios de cohorte
Una variable dependiente Eliminación de la influencia de las

Análisis multivariable y más de una variable variables de confusión
independiente Ensayos clínicos controlados
348
3. AGRUPACIÓN DE LOS DATOS. Para poder interpretar y utilizar las
observaciones de un estudio, los datos se deben resumir y describir de manera que
nos den una idea clara de su distribución, su agrupación y su dispersión. La
estadística utiliza una serie de métodos numéricos mediante los cuales, los datos
se pueden reducir a una forma compacta y comprensible que muestre su tendencia
y su variabilidad, utiliz ando lo que se conoce como ―medidas descriptivas‖, que
se discuten a continuación.
a. MEDIDAS DE TENDENCIA CENTRAL: resumen en un solo número

la representación del total de observaciones y nos indican cómo se
encuentran agrupados los datos. Hay 3 medidas de tendencia central que
son:
i. La media o promedio aritmético: es la medida de tendencia

central más utilizada por su facilidad de cálculo y por ser el
promedio mejor conocido. Se calcula sumando todas las
observaciones y dividiendo por el número de observaci ones.
Ejemplo: serie de datos abcde; la media sería “(a+b+c+d+e) / 5”.
ii. La moda. Es el valor que se repite el mayor número d e veces en

una serie de datos. Se denomina Mo. Ejemplo: en una serie de
datos aabbbccdddde, la moda es “d”. Hay que tener en cuenta
que, en algunos casos, una serie puede tener dos modas o
ninguna.
iii. La mediana. Es el valor que cae en el centro de la serie cuando

los datos se han ordenado de acuerdo con su magnitud. Se
denomina Me y divide la serie en dos mitade s iguales. Ejemplo:
en una serie abcdefg, la mediana es “d”, que es el valor central de
la serie. Cuando el número de observaciones es par, la mediana
está en medio de los dos valores centrales.
Tabla 29-3 Medidas de tendencia central
Moda Mediana Media
Valor que ocurre con más Es el valor central de la Es el promedio de la

frecuencia en la serie serie suma de todos los valores
de la serie
aabbbccdddde abcdefg (a+b+c+d+e) / 5
349
b. MEDIDAS DE DISPERSIÓN: son medidas de variabilidad que miden
cuán dispersos se encuentran los datos en relación con un punto central y
expresan la variabilidad de la distribución de los datos mediante un
número.
i. Amplitud o r ango. Es la medida de dispersión más simple y se

calcula mediante la diferencia entre el valor más pequeño y el
más grande. El hecho de que utilice solo dos valores, la vuelven
una medida ineficiente, especialmente cuando se trata de series
grandes de datos.
ii. La varianza: es la distribución de los valores alrededor de la

media. A mayor val or de la medida de dispersión, mayor
variabilidad de los datos.
iii. Desviación estándar. La desviación estándar es la raíz cuadrada

de la varianza y se denomina con la letra griega sigma “σ”,
cuando se refiere a una población; o con la letra “s” cuando
representa la desviación estándar de una muestra . Es un concepto
más intuitivo y de más fácil comprensión que la varianza, lo que
la ha convertido en la medida de dispersión más común. Cuanto
mayor es la desviación estándar, más dispersos están los datos.
iv. Coeficiente de v ariación. Es una medida de dispersión relativa

que se utiliza para comparar conjuntos de datos de poblaciones
diferentes. El cálculo se obtiene dividiendo la desviación típica
entre el valor absoluto de la media y se expresa como u n
porcentaje.
v. Percentiles. Son medidas de posición que indican la ubicación

de la variable, por debajo de la cual se encuentra un porcentaje
dado de observaciones en un conjunto ordenado de datos. Se
representa con la letra “P”, seguido de un número que expresa el
porcentaje correspondiente. Por ejemplo, cuando decimos P50,
esto quiere decir que el valor analizado se encuentra al nivel del
50% de la muestra; o sea, a nivel de la mediana de la muestra.
Cuando un niño se encuentra en el P 25 en cuanto a est atura, esto
quiere decir que, en un grupo de 100 niños, hay 24 que están por
debajo de su estatura, y 75 que son más altos.
350
4. DISTRIBUCIÓN NORMAL O CAMPANA DE GAUSS. La representación
gráfica de la mayoría de las variables continuas de la naturaleza, exhiben una
distribución simétrica y acampanada conocida como ―distribución normal‖.
En esta representación, la mayoría de las observaciones están alrededor del
promedio y, conforme se alejan del promedio, las observaciones van
disminuyendo.
Esta distribución fue descrita por el matemático, astrónomo y físico alemán Carl
Friedrich Gauss (1777-1855) y su representación gráfica es lo que se ha
denominado la Campana de Gauss.
La peculiaridad que tiene esta distribución es que, partiendo del punto medio de la
curva (media), los datos se distribuyen con el siguiente resultado:
68% de los datos estará a más y menos de 1 desviación estándar de la media.
95% de los datos estará a más y menos de 2 desviaciones estándar de la media.
99,99% de los datos estará a más y menos de 3 desviaciones estándar de la media.
351
MEDICIÓN DE ENFERMEDAD: INCIDENCIA Y PREVALENCIA
La epidemiología es la ciencia que estudia la distribución de las enfermedades en las
poblaciones y es la base sobre la que se sustenta la salud pública. Uno de los aspectos
fundamentales en esta ciencia es la medición frecuencial de las enfermedades. Para ello
utiliza una serie de índices estadístico. Los siguientes son los más utilizados:
1. INCIDENCIA: es el número de casos nuevos de una enfermedad, que se

presentan en un período de tiempo. Se reporta como casos nuevos por número de
habitantes (1000, 10 000, 100 000 o 1 000 000 personas) por año.
Incidencia = Número de casos nuevos en un lugar y período dados * 10n habitantes

Total de personas en riesgo en mismo lugar y período
Representa una medida del riesgo de la enfermedad. Como son casos nuevos, no
se ve afectado por la sobrevida del padecimiento pues los pacientes que ya tenían
la enfermedad, de previo al período estudiado, no cuentan para la incidencia.
2. PREVALENCIA: es el número de casos existentes con un padecimiento en una

población, en un momento dado. Igualmente se reporta como número de casos por
número de habitantes (por 1000, 10 000, 100 000 o 1 000 000 habitantes). Por
tratarse de un corte transversal en un mome nto dado, no se reporta por período de
tiempo como la incidencia.
Prevalencia = Número de casos presentes en un lugar en un momento * 10n habitantes

Total de personas en el mismo lugar y tiempo
En contraposición a la incidencia, la prevalencia sí se ve afectada por la sobrevida

del padecimiento pues padecimientos con baja mortalidad tienden a incrementar su
prevalencia a lo largo del tiempo por acumulación de casos. No identifica los casos
nuevos; por lo tanto, no mide el riesgo. Refleja la carga que representa la
enfermedad en la comunidad.
352
MEDIDAS DE MORBILIDAD Y MORTALIDAD
Adicionalmente a estas dos medidas fundamentales, existen otras medidas que se utilizan
a menudo para medir la frecuencia de diferentes hechos o fenómenos en las poblaciones,
que se conocen como “tasas”. Algunas de las tasas más frecuentes son las siguientes:
1. Tasa bruta de n atalidad: es el cociente entre los nacimientos y la población

total media estimada para el año correspondiente.
Tasa de natalidad = N.º de nacimientos en un año * 1000

Población total media en el año
2. Tasa bruta de mortalidad: es el número total de fallecimientos registrados en

un año, dividido por la media de la población total en ese año.
Tasa bruta de mortalidad = N.o de defunciones en un año * 1000

Población total media en el año
3. Esperanza de vida al nacer: se define como el número promedio de años que

vivirán los integrantes de una cohorte hipotética de personas que permanecieron
sujetas a los niveles de mortalidad de la población en estudio, desde su
nacimiento hasta su extinción.
4. Tablas de v ida: conocidas también como ―Tablas de mortalidad‖. Son métodos

de análisis diseñados p ara mostrar con qué frecuencia y cuá ndo se producen los
desenlaces adversos en una población. Son de mucha utilidad en los estudios
demográficos, epidemiológicos y actuariales, para los cálculos que realizan las
compañías de seguros.
5. Mortalidad infantil: es el número de niños que fallecen durante el primer año de

vida, del total de nacidos vivos en un período de un año, y se expresa por cada
mil nacimientos.
6. Tasa global de fecundidad: es el número promedio de hijos que tienen las

mujeres de una población, al final de su periodo reproductivo.
353
7. Tasa de letalidad: es la probabilidad de morir de quienes han contraído una
enfermedad.
Tasa de letalidad = N.o de muertes por la enfermedad

N.º de casos que presentaron la enfermedad
8. Tasa de ataque: número de personas que contraen una enfermedad relacionado

con el número de personas expuestas al riesgo de contraerla.
Estos indicadores con frecuencia se utilizan para evaluar el grado de desarrollo de los
países con indicadores de salud, y aparecen en los informes periódicos de lo s ministerios
de Salud y de organismos internacionales como la Organización Mundial de la Salud
(―OMS‖).
ESTADÍSTICA ANALÍTICA: LA PRUEBA DE HIPÓTESIS

Uno de los usos más importantes de la estadística aplicada a la investigación es
determinar la influencia del azar en los resultados de las observaciones que se realizan en
una población.
La mayor parte de las investigaciones se efectúan en una muestra o subgrupo de
individuos que no son la totalidad de la po blación o universo en estudio. El investigador
se enfrenta, a menudo, con la duda de si hubiera obtenido resultados similares en toda la
población, o si el azar pudo haber producidos resultados diferentes en la muestra
escogida.
Lamentablemente no existe un método directo para responder a esta pregunta, y los
investigadores se ven obligados a probar sus hipótesis de estudio, empleando un método
indirecto de prueba por eliminación conocido como la ―prueba de significación
estadística‖. Mediante esta prueba se determina si una diferencia en los resultados
observados es real o es el producto de un error de muestreo generado por el azar.
Ahora bien, este ti po de prueba no es infalible pues se basa en probabilidades, que dejan
siempre la posibilidad de un pequeño margen de error. Siempre existe la probabilidad de
que los resultados sean imprecisos o inexactos, simplemente por el azar; sin embargo,
esta probabilidad disminuye a medida que se aumenta el tamaño de la muestra.
Las pruebas de significancia estadística o pruebas de hipótesis parten de una hipótesis

nula (H o), que asume que la diferencia observada se debe enteramente a un error de
354
muestreo (i.e. al azar) y que no hay relación entre exposición y enfermedad o entre
intervención y desenlace.
A esta hipótesis de base se le contrapone una hipótesis alternativa (Ha, en algunos textos
también se utiliza la notación numérica H1 … Hn) que afirma la existencia de una
asociación y sugiere una relación causal entre la exposición y la enfermedad o la causa y
el efecto.
Hipótesis nula (Ho) No hay relación causal
De manera que la demostración de que el efecto es real depende de que se logre descartar
la hipótesis nula, que afirma que el efecto es producto del azar. Es una prueba por
exclusión: si la hipótesis nula es falsa, la hipótesis alternativa es verdadera.
Para aplicar este razonamiento, debe decidirse cuál es el nivel de probabilidad, que se
considera suficientemente pequeño, para decidir que la posibilidad de que los resultados
sean producto del azar es muy poco probable, y rechazar la hipótesis nula.
En la mayoría de los estudios de investigación médica se considera que una probabilidad

del 5% o menor es lo suficientemente baja para permitir el rechazo de la hipótesis nula.
Esa probabilidad se denomina “p” y representa la probabilidad de obtener los valor es
observados si la hipótesis nula fuera cierta. Si se acepta el valor anterior y el resultado
obtenido muestra una p menor de 0,05, el investigador puede rechazar la hipótesis nul a
con un alto grado de certeza.
¿Qué sucede cuando la probabilidad de que la diferencia observada oc urra por azar es
mayor del 5%? La interpretación es que no se puede rechazar la hipótesis nula; o sea, que
las diferencias encontr adas podrían ser atribuibles exclusivamente al azar. Esto no
garantiza que la hipótesis de que no hay diferencias, sea cierta o incluso probable.
Simplemente indica que la probabilidad de obtener los resultados observados, si la
hipótesis nula fuera cierta, es demasiado grande para rechazarla en favor de la hipótesis
alternativa del estudio. La Tabla 29 -4 muestra los pasos que se siguen en la aplicación de
las pruebas de significación estadística.
355
Tabla 29-4 Aplicación de las pruebas de significación estadística
1. Formulación de hipótesis nula: los resultados son producto del azar

2. Escogencia del nivel de significación estadística: p < 0,05
3. Recolección de los datos
4. Cálculo de la prueba de significación estadística
5. p > 0,05: se acepta la hipótesis nula y se asume que el efecto es por azar
6. p < 0,05: se rechaza la hipótesis nula y se acepta la hipótesis alternativa
El valor de p de 0, 05 no es un valor mágico, sino que se basa en la conveniencia de

algunas propiedades estadísticas, aunque su escogencia es , de cierta forma, arbitraria. El
objetivo de las pruebas de significación estadística es el cálculo de p a partir de las
observaciones de la investigación, convirtiéndolas en una distribución estándar.
Un connotado bioestadístico contó una anécdota, durante una confere ncia sobre el t ema
de ―p‖, acerca de un famoso matemático y filósofo que se había propuesto determinar
cuál era el valor del significado estadístico. Estando en una tina, dándose un baño, el
filósofo elevó uno de sus pies, lo sacó de la espuma de la tina y vio sus cinco dedos. Ahí
resolvió su dilema y decidió que el valor de ―p‖ iba a ser 5. Fuera o no cierta esta historia
representa una forma muy didáctica de recordar ese importante punto de referencia y lo
arbitrario de su escogencia.
La Tabla 29-5 muestra las pruebas de significación estadística más utilizadas y sus
aplicaciones.
Tabla 29-5 Pruebas de significancia estadística más utilizadas
Pruebas Aplicación
 Distribución normal Z
 Variables continuas
 t de Student
 Chi-cuadrado
 Variables discretas y cualitativas
 F de Fischer
356
La selección de una prueba estadística depende del tipo de hipótesis que va a ser
evaluada, así como d el tipo de datos recolectados. En términos generales, se puede decir
que las pruebas de mayor uso en el análisis clínico son la prueba Z, y la t de Student para
los datos continuos, y el Chi-cuadrado para las variables cualitativas o cuantitativas
discretas.
La prueba de hipótesis permite validar los resultados encontrados en grupos pequeños de

individuos, considerados muestras representativas de una población y establecer si los
hallazgos pueden ser producto del azar. La extrapolación de estos resultados a la
población del estudio es lo que se conoce como inferencia estadística.
SELECCIÓN Y TAMAÑO DE LA MUESTRA

El segundo elemento estadístico que el investigador debe considerar, después de haber
escogido las variables que va a utilizar, es la población del estudio. ¿En quiénes va a
medir las variables?
La estadística se ocupa de grandes números: ¡multitudes y no individuos! Los estudios

epidemiológicos se realizan en extensas poblaciones, considerando que una ―población”
es un grupo de individuos que comparten una característica cuantificable en común. El
término población tiene, también, otras connotaciones: el número total de personas que
habitan un país, una ciudad, etc. o una colección de cosas que comparten una
característica común cuantificable. Las poblaciones son dinámicas, cambiantes.
Constantemente hay individuos que ingresan a la población y otros que salen de ella. Por
ejemplo, cuando hablamos de una población de pacientes con hipertensión arterial, hay
individuos que abandonan la población porque fallecen o porque se mudan a otras
localidades; pero, también, hay individuos en los que se diagnostica la enfermedad e
ingresan a la población.
En la mayoría de los estudios científicos, la población que tiene las cara cterísticas o
variables que se pretenden investigar es muy numerosa y resulta prácticamente imposible
hacer la medición en toda la población o ―universo‖. Además del costo, el personal
necesario y el tiempo que requeriría para hacer los estudios en toda la población, esta
estrategia no elimina la posibilidad de errores sistemáticos y sesgos de medición. Por
estas razones, la mayoría de las investigaciones seleccionan una pequeña parte del
universo –la muestra– que sea representativa de la población total , para realizar en ella el
estudio.
La muestra es un grupo más pequeños de individuos dentro de la población en estudio y

que se considera como representativo de toda la población. La selección de la muestra
debe asegurar que cada miembro de la población tiene igualdad de oportunidades para ser
seleccionado. Esto se conoce como muestreo aleatorio. La muestra debe ser una
población representativa del universo del estudio. Para que la muestra sea representativa
debe contener las características de la población sobre la cual se van a generalizar los
357
resultados. El tamaño de la muestra depende de la variabilidad de la población. La
muestra debe ser una población representativa del universo del estudio. Su esc ogencia no
puede ser arbitraria sino, más bien , aleatoria, con el fin de que cada elemento de la
población tenga la misma probabilidad de ser incluido. Un error de concepto muy común
es creer que, si la población en estudio es muy grande, se necesita una muestra mayor que
si la población fuera más pequeña.
Si la muestra se escoge correctamente, el resultado que se obtendrá de la investigación de

ese grupo será muy similar al resultado que se hubiera obtenido si se investigara el total
de la población.
El cálculo del tamaño de la muestra es un tema muy especializado que requiere la

intervención de un experto en la materia.
Sin embargo, es muy importante que el investigador esté familiarizado con los factores
que influyen en esta decisión . Los siguientes son los factores estadísticos que determinan
el tamaño de la muestra:
1. Diseño del e studio. De acuerdo con el tipo de estudio de investigación, así va a

ser el tamaño de la muestra. El tamaño varía si se trata de un estudio de casos y
controles, un estudio de cohorte o un ensayo clínico. El número de hipótesis que
tenga el estudio también influye sobre el tamaño de la muestra: a mayor número
de hipótesis, mayor el tamaño de la muestra.
2. Nivel de confianza. Está determinado por la posibilidad de error aleatorio tipo I o

error α que se acepte . El criterio más u tilizado es aceptar un riesgo de α < 0,05.
Esto se simboliza como ―p‖ < 0,05 y se interpreta que hay una probabilidad del
5% de inexactitud y que la probabilidad de exactitud es del 95%. En la literatura
médica se acepta un valor de α que oscila entre el 1 y el 5%.
3. Poder estadístico. Está determinado por el error tipo II o error β que se acepte. Es
la probabilidad de que el estudio detecte como estadísticamente significativa una
diferencia que realmente existe. Se define como 1 – β y se considera que el
mínimo aceptado en la literatura médica (1 – β) > 0,8 o sea un poder > 80%.
4. Variabilidad. Es la dispersión esperada de los datos. Se calcula dependiendo de

la variable de interés. Si e stas son numéricas continuas el tamaño de muestra
estará determinado por la variable con el mayor coeficiente de variación
(desviación estándar / la media); cuando las variables de interés son categóricas,
se recomienda utilizar la estimación de la pr oporción que más se acerque a 0, 5,
para proporcionar el mayor número muestral. Para determinar la variabilidad , se
debe recurrir a la literatura. Si el dato no está disponible , se debe hacer un estudio
piloto para tener un estimado que permita calcular el tamaño de la muestra . Como
última instancia se podría recurrir a estimaciones hechas por expertos en la
materia.
358
5. Magnitud del efecto. La magnitud de la diferencia del efecto que se desea
detectar entre los grupos evaluados es la condicionante más importante para el
cálculo del tamaño de la muestra.
6. Pérdidas en el seguimiento. En todo estudio de investigación hay pérdidas de

participantes por diversas razones: exclusiones por eventos adversos, abandonos
del protocolo, pérdidas de seguimiento, fallecimientos, etc. La muestra mínima
necesaria para obtener resultados estadísticame nte significativos depende del
número de sujetos al final del estudio y no del número inicial. Se recomienda
agregar un 10 – 20% de participantes adicionales al número calculado, para cubrir
eventuales pérdidas.
El costo del estudio es directamente proporcional al tamaño de la muestra seleccionada.

Este puede convertirse en un factor muy importante para la selección del tamaño de la
muestra, ya que una muestra muy grande podría imposibilitar la realización del estudio
por factores puramente económicos.
ERRORES ESTADÍSTICOS EN INVESTIGACIÓN

Ninguna investigación está libre de errores. Hay dos tipos de errores que pueden afectar
los resultados de los estudios de investigación y las inferencias que se hagan de ellos.
1. ERROR METODOLÓGICO O SISTEMÁTICO: se debe a la presencia de

sesgos, fuentes de variación que alteran los resultados en una dirección. No se ven
afectados por el tamaño de la muestra y la única forma de reducirlos es mediante
el control de los sesgos utilizando un diseño adecuado del estudio.
2. ERROR ALEATORIO: se debe al azar; a la variabilidad innata de los sistemas

biológicos o sociológicos que se están estudiando. Tiene la probabilidad de alterar
los resultados del estudio en una u otra dirección. Este tipo de errores disminuyen
cuando se aumenta el tamaño de la muestra.
Los errores aleatorios hacen que l as pruebas de significación estadística no sean

infalibles y son propios de la metodología empleada.
a. Error Tipo 1: conocido también como error alfa, consiste en rechazar la

hipótesis nula, que es verdadera , a pesar de que no existe una verda dera
diferencia. Acepta la hipótesis alternativa del estudio en forma errónea. Se
concluye que sí hay un efecto, cuando no lo hay. Equivale a un falso
positivo.
359
b. Error Tipo 2 : conocido como error beta es la situación opuesta a la del
error alfa. En este caso, acepta la hipótesis nula, que es falsa. No se
rechaza la hipótesis nula, a pesar de que sí existe una diferencia. Se
concluye que no hay un efecto, cuando sí lo hay. Equivale a un falso
negativo.
Tabla 29-6 Errores inherentes a las pruebas de

significación estadística
Tipo de error Error de Tipo I (alfa) Error de Tipo II (beta)
Se rechaza la hipótesis nula, No se r echaza la hipótesis nula ,

Definición aunque es verdadera. aunque es falsa.
Rechaza una hipótesis verdadera Acepta una hipótesis falsa
Hipótesis nula es correcta Hipótesis nula es falsa

Realidad
No hay diferencia entre grupos Sí hay diferencia entre grupos
Falso positivo Falso negativo

Interpretación
(p > 0,05) (Poder del estudio < 80%)
Azar o
Causa Azar
Tamaño muestral muy pequeño
Probabilidad de Determinado por el nivel de Determinado por el tamaño de la

presentación significación tolerado muestra y el poder del estudio
Se concluye que, si hay relación, Se concluye que no hay

Consecuencia
aunque no la haya relación, aunque sí la hay
SESGOS Y ERRORES METODOLÓGICOS

Los errores sistemáticos o errores metodológicos se definen como una tendencia a
obtener resultados que difieren de forma sistemática de los valores reales. Se les
denomina sesgos (―bias‖) y son cualquier prejuicio u opinión formada antes de conocer
los hechos, que puede afectar la evaluación objetiva c ientífica de un estudio de
investigación e interfiere con la verdad. No dependen del tamaño de la muestra y el
incremento de esta no los modifica. Hay más de 30 sesgos descritos en la literatura, que
se pueden dividir en las siguientes categorías:
360
1. SESGOS DE SELECCIÓN: ocurren cuando la muestra seleccionada no es
representativa de la población objetivo, lo que lleva a conclusiones no aplicables a
ella.
a. Sesgo de selección: se da cuando el investigador escoge la muestra y
distribuye a l os pacientes en los grupos del estudio de acuerdo con su
criterio. Hay una tendencia a ubicar los pacientes más enfermos en el
brazo del estudio que tiene el ―mejor tratamiento‖ según la percepción del
investigador. Este sesgo se elimina mediante la distribución aleatoria de
los participantes.
b. Sesgo de autoselección : personas familiarizadas con una condición

médica tienden a ofrecerse con mayor frecuencia a participar en estudios
relacionados con esa enfermedad. Los factores de riesgo y los
antecedentes familiares pueden influir para que haya autoselección
sesgada.
c. Sesgo de deserción ( Attrition Bias): se presenta cuando ocurre una

pérdida desigual de participantes en un estudio aleatorio. Esta deserción
compromete la integridad de la muestra y del diseño estadístico del
estudio. La pérdida puede ser por diversas causas: ineficacia del
tratamiento, eventos adversos, muerte… La manera de eliminar este sesgo
es utilizando el método de análisis por intención de tratar ( Intent to Treat)
en el que todos los pacientes asignados al azar se incluyen en el análisis
estadístico y se estudian de acuerdo con el grupo en que se asignaron
originalmente, independientemente del tratamiento que hubiesen recibido
o no.
d. Sesgo de retirada : se produce por la tendencia del investigador a retirar

pacientes que se encuentran en el grupo que re cibe placebo. Este sesgo
también se evita utilizando el enmascaramiento o doble ciego.
e. Sesgo de Berkson : consiste en asumir que los pacientes atendidos en un

centro médico son una muestra representativa de la población de
referencia de dicho centro.
f. Sesgo de diagnóstico: cuando se valora una enfermedad, se tiende a

seleccionar con mayor frecuencia a aquellos pacientes que tienen los
factores de riesgo conocidos que la inducen.
g. Sesgo de respuesta : se refiere a los pacientes que no responden a las

preguntas o cuestionarios en las encuestas o los estudios de corte
transversal. La falta de respuesta debilita la validez de la muestra
seleccionada.
361
2. SESGOS DE VALORACIÓN: ocurre cuando las mediciones no son correctas
a. Sesgo de medición : se debe al sesgo que pueda tener el investigador a la
hora de evaluar la respuesta al tratamiento o los eventos adversos del
estudio. Si el investigador piensa que uno de los medicamentos del estudio
es mejor que el otro, puede ser más benévolo a la hora de evaluar los
pacientes que están recibiéndolo. Este sesgo también puede afectar al
participante, cuando tiene que evaluar respuesta al tratamiento. Hay una
tendencia a pensar que los tratamientos nuevos siempre son mejores. Esto
se elimina mediante el us o del enmascaramiento o aplicación del doble
ciego.
b. Sesgo de confirmación : es la tendencia a sobrevalorar los hallazgos o la

información que confirma nuestras creencias o nuestra manera de pensar.
c. Sesgo de los instrumentos de medida : ocurre cuando se uti lizan

instrumentos de medida diferentes o con diferente calibración
d. Sesgo de memoria: en estudios que requieren de información histórica de

los participantes, es frecuente que haya olvidos involuntarios de hechos
pasados, por parte de los participantes. Este tipo de sesgo es frecuente en
los estudios de casos y controles, en el que los sujetos deben aportar
información precisa sobre la exposición previa a factores de riesgo.
e. Sesgo de interpretación científica : es la tendencia a subestimar los

resultados experimentales inesperados o no deseados, que se contradicen
con la hipótesis planteada . Estos resultados suelen atribuirse a errores de
muestreo o de medición. Se confía más en los resultados esperables o
deseados que en los inesperados. Es más fácil repetir los conceptos ya
aceptados por líderes de opinión científica que contradecirlos. Es frecuente
que este tipo de sesgo provoque una cadena , en que nuevas
investigaciones repiten los sesgos cometidos en estudios previos en los
cuales se apoyan.
f. Sesgo de publicación : ocurre cuando los resultados de un estudio no se

publican. Es frecuente cu ando los resultados del estudio no demuestran la
eficacia de la intervención aplicada en el estudio. Se estima que un 40% de
las investigaciones nunca llegan a publicarse, la mayoría porque sus
resultados fueron negativos.
g. Sesgo comercial : los intereses c omerciales de los patrocinadores pueden

reñir con los resultados científicos de los estudios y provocar
interpretaciones erróneas de los resultados que no se apegan a la realidad
científica.
362
3. SESGOS DE CONFUSIÓN : se le atribuye a una variable un efecto qu e no se
debe a ella.
a. Efecto placebo: son los efectos positivos que reportan los pacientes que
están recibiendo una sustancia inocua que carece, por sí misma , de acción
terapéutica, pero que piensan que están recibiendo una sustancia activa. La
mejoría de los síntomas obedece a la expectativa optimista, consciente o
no, de efectos positivos del producto que están recibiendo.
b. Efecto nocebo : es el empeoramiento de los síntomas por la expectativa

pesimista, consciente o no, de efectos negativos al administrar una
sustancia inerte a un paciente.
c. Sesgo de asociación a parente: considerar como factor de riesgo a una

condición que se presente con mayor frecuencia en pacientes con una
enfermedad específica, cuando esta variable puede ser más bien un factor
de protección o una variable de confusión.
Es importante destacar que estos sesgos ocurren sin que haya una actitud intencionada del
investigador o de los sujetos participantes. En realidad, son el producto de la tendencia
del ser humano a ver aquello que espera o quiere ver . La mayoría de estos sesgos se
pueden eliminar, cuando se utiliza un diseño adecuado, que incluya la distribución
aleatoria de los participantes, doble ciego y un análisis por intención de tratar.
PODER ESTADÍSTICO
Poder estadístico es la capacidad de un estudio para demostrar significación estadística,
cuando existe una diferencia o una asociación verdadera entre los grupos estudiados.
Las pruebas de significación estadística calculan la probabilidad de que un estudio
detecte una diferencia estadísticamente significativa si esta realmente existe.
La potencia de un estudio depende de la magnitud del error Tipo 2 que se esté dispuesto a
aceptar. A diferencia del error Tipo 1, en que existe una aceptación muy generalizada de
un valor del 5%, la magnitud del error Tipo 2 es muy variable. Usualmente, se habla de
error Tipo 2 menor a un 10%; sin embargo, en estudios con muestras pequeñas este error
puede alcanzar valores de un 20% o un 30%. Un error del 20% implica una potencia
estadística del estudio de apenas 80%. O sea, una probabilidad estadística del 80% de
demostrar una diferencia significativa cuando esta realmente existe.
VALIDEZ DEL ESTUDIO
La validez del estudio es el grado de certeza con que mide lo que se pretende medir. Un
estudio es válido si sus resultados son confiables y reflejan la realidad. Los criterios de
inclusión y exclusión del estudio van a determinar su validez. Hay dos tipos de validez:
363
1. Validez interna : es el grado de certeza de que los resultados del estudio son
correctos para el grupo de personas que se está estudiando. Esta validez está
relacionada con la homogeneidad de la muestra seleccionada. Cuanto más
estrictos y selectivos sean los criterios de inclusión y exclusión del estudio, más
homogénea será la muestra y mayor será la validez interna. Puede ser afectada por
los errores sistemáticos.
2. Validez externa: es la capacidad de generalización que tiene la información

generada por el estudio. El grado en que los resultados del estudio pueden
extrapolarse a otras personas de la población general con el mismo padecimiento.
Cuanto más laxos sean los criterios de inclusión y exclusión del estudio, más
generalizables serán sus resultados. Esta validez está relacionada con la
heterogeneidad de la muestra seleccionada y la similitud de dicha muestra con la
población general.
Es importante destacar que cuanto más grande sea la muestra, más precisa será la
estimación del efecto de la intervención terapéutica que se practique, y más sólidas serán
las conclusiones que se obtengan.
AJUSTE DE LOS DATOS

En estudios comparativos, las diferencias en algunas características de los sujetos pueden
influir en los resultados. Esta s características que diferencian a los grupos se conocen
como variables de confusión potencial y su impacto puede eliminarse mediante el
proceso denominado ajuste de los datos.
El ajuste de datos consiste en separar a los sujetos en subgrupos del grupo de estudio y
del grupo control, de acuerdo con su nivel de variable de confusión. Luego, se comparan
los subgrupos que tienen el mismo nivel de variable de confusión para determinar si
tienen diferencias.
Por ejemplo, si estamos evaluando la eficacia de un t ratamiento en pacientes con
enfermedad coronaria, las variables de confusión podrían ser la edad, el consumo de
cigarrillos, etc. El ajuste consiste en comparar fumadores del grupo de estudio con
fumadores del grupo control , y no fumadores del grupo de est udio con no fumadores del
grupo control. En cuanto a la edad, el proceso sería el mismo, comparando los subgrupos
de edad correspondientes.
ASOCIACIÓN Y CAUSALIDAD
Uno de los objetivos más importantes de la bioestadística es establecer la relación entre
diferentes factores o circunstancias y el desarrollo de enfermedades. El conocimiento de
estos factores y el papel que desempeñan es muy importante para la prevención ,
364
diagnóstico y tratamiento adecuados de la enfermedad. La relación entre estos factores y
la enfermedad puede ser de diferentes tipos.
1. ASOCIACIÓN. Se considera que hay una asociación cuando existe un vínculo,

estadísticamente demostrable entre dos variables, por ejemplo, entre factor de
riesgo y enfermedad. Implica la existencia de una dependencia entre aquellos
individuos que han estado expuestos o no a un factor de riesgo. Para poder
demostrar la existencia de una asociación se requiere el cálculo de u na razón
estadística que así lo demuestre. Las razones más utilizadas para demostrar
asociaciones son el Odds Ratio en el caso de que los estudios de casos y controles
y el riesgo relativo en el caso de los estudios de cohorte.
La presencia de una asociación no implica necesariamente causalidad. Dos
variables pueden estar asociadas, sin que una sea causa de la otra. Las
asociaciones pueden ser reales, o ser producto de otras circunstancias, como el
azar, la presencia de sesgos de diversa naturaleza o la pr esencia de factores de
confusión.
2. FENÓMENO DE CONFUSIÓN. El fenómeno de confusión ocurre cuando a la

asociación entre el factor de riesgo y el desarrollo de enfermedad se le suma una
tercera variable, que también está asociada, aunque su papel sea circunstancial y
no contribuya al desarrollo de la enfermedad. Por ejemplo, en un estudio de la
asociación entre consumo de cigarrillos y el desarrollo de cáncer de pulmón, se
podría encontrar que un alto porcentaje de los pacientes consume café. La
variable de confusión sería el consumo de café, que se asocia al consumo de
cigarrillos, aunque no tiene relación causal con el cáncer pulmonar. El fenómeno
de confusión puede crear la apariencia de una relación causa -efecto que en
realidad no existe.
3. FACTORES DE RIESGO. La investigación biomédica busca demostrar las

causas de las enfermedades, aquellos factores que desempeñan un papel
importante en la producción de la enfermedad. Con excepción de algunas
enfermedades infecciosas, la mayoría no tienen un factor único que las produce,
sino múltiples factores que contribuyen al desarrollo del proceso. Estos se
conocen como factores de riesgo pues son los responsables del desarrollo de la
enfermedad. Algunos de ellos se comportan como factores predisponentes, pues
crean un estado de vulnerabilidad en el paciente como la edad, trastornos de salud
previos, etc. Otros actúan como factores desencadenantes, como es el caso de la
exposición a un agente patógeno , y otros son factores causales reales , cuando
generan el proceso patológico propiamente dicho.
4. CAUSALIDAD. La relación de causalidad ha sido un tema muy controversial a

lo largo de la historia. Fue descrita por Koch, en el siglo XIX, entre los agentes
microbiológicos y las enfermedades infecciosas, utilizando una serie de criterios
365
que se denominaron los Postulados de Koch . De acuerdo con estos postula dos,
para demostrar que un agente es la causa de una enfermedad, se requería que el
agente estuviera presente en todos los casos de la enfermedad, que se pudiera
aislar del enfermo en forma de cultivo puro, que produjera la enfermedad al
inocularse en un a nimal susceptible sano y que se pudiera aislar de nuevo a partir
de este segundo huésped. Este aborde era válido para las enfermedades
infecciosas, en las que un único agente era el causante de una enfermedad; sin
embargo, sus postulados no son adecuados p ara la gran mayoría de las
enfermedades, las cuales tienen un origen multifactorial.
El concepto de etiología, como causa única de una enfermedad, ha sido sustituido
por el concepto de causas contribuyentes, donde múltiples factores se aglutinan
en un individuo para desencadenar un padecimiento.
Para que haya causalidad se debe dar una relación etiológica entre una exposición
o causa (factor de riesgo) y el efecto (desarrollo de una enfermedad). Las causas
pueden ser de varios tipos:
a. Causas suficientes : son condiciones cuya presencia inevitablemente
produce la enfermedad. Si están presentes, hay enfermedad.
b. Causas necesarias: son condiciones que, si están ausentes, la enfermedad
no se produce. Si no están presentes, no hay enfermedad.
c. Causas componentes : son condiciones que participan o contribuyen al
desarrollo de la enfermedad, pero no son la única causa o etiología del
proceso. Contribuyen a formar un conglomerado que constituirá una causa
suficiente.
5. CRITERIOS DE CAUSALIDAD . El concepto moderno de causalidad requiere

del cumplimiento de los criterios de causalidad , para determinar si un factor de
riesgo es o no causa de una enfermedad. Los siguientes son los criterios:
a. Relación temporal: la causa debe p receder al efecto. La temporalidad es

una condición esencial de causalidad.
b. Intensidad de asociación : la fuerza de la asociación debe demostrar que

el efecto ocurre en el individuo con más frecuencia de lo esperado por el
azar. Un riesgo relativo mayor de 2,5 o un Odds Ratio mayor de 4 apoyan
fuertemente la relación causal.
c. Verosimilitud: la asociación debe tener una explicación plausible y lógica

en el contexto biológico existente. Sin embargo, la falta de verosimilitud
puede reflejar la falta de conocimientos existente sobre el tema.
366
d. Coherencia: cuando varios estudios y muchos datos de diverso tipo llegan
a la misma conclusión, se fortalece la hipótesis de relación causal.
e. Relación dosis -respuesta: debe existir una gradiente biológica con una
relación dosis-respuesta o exposición-efecto.
f. Reversibilidad: la reducción en la exposición al factor de riesgo o la

eliminación de la causa hipotética debe reducir el riesgo de enfermedad.
Esto se conoce también como reversibilidad del fenómeno.
g. Diseño del e studio: los estudios experimentales, específicamente los

ensayos clínicos controlados, d e distribución aleatoria y doble ciego, son
el diseño más poderoso para demostrar causalidad. La capacidad
probatoria de los estudios observacionales es muy limitada, y está
encabezada por los estudios de cohorte, los de casos y controles, los
estudios de corte transversal y los estudios ecológicos.
La Tabla 29-7 resume estos criterios:
Tabla 29-7 Criterios de causalidad
1. Relación temporal: ¿Precede la causa al efecto?
2. Intensidad de asociación: ¿Existe una asociación contundente?
3. Verosimilitud: ¿Es plausible la relación en el contexto biológico?
4. Coherencia: ¿Hay resultados similares en otros estudios?
5. Relación dosis-respuesta: ¿A mayor exposición, mayor efecto?
6. Reversibilidad: ¿Al disminuir exposición se reduce el riesgo?
7. Diseño del estudio: ¿El diseño de los estudios es adecuado?
Lamentablemente, los criterios de causalidad no son infalibles, lo que hace que la

inferencia causal sea un término tentativo que puede cambiar con el tiempo, a la luz de la
nueva evidencia que se sume al conocimiento científico.
367
MEDICIÓN DEL RIESGO O DEL EFECTO
La gran mayoría de los estudios de investigación clínica, buscan medir “riesgo”. Desde
el punto de vista bioestadístico, riesgo es probabilidad . Se mide el riesgo de que los
individuos desarrollen un padecimiento si se exponen a un factor determ inado. También
se mide la probabilidad de que un paciente sometido a una intervención terapéutica
mejore o se cure de su padecimiento. En otros casos, se mide la probabilidad de que los
pacientes desarrollen una enfermedad si fueron inmunizados con una vacuna, etc.
El tema se reduce a una relación muy simple: causa–efecto, donde la causa es la variable
independiente y el efecto es la dependiente. Cuando medimos un riesgo, estamos
midiendo la probabilidad de que un evento, un desenlace o una enfermedad ocu rra en una
población particular expuesta a un factor independiente. Se miden dos cosas: la fuerza de
las asociaciones entre variables o la magnitud del efecto de una variable en otra. Las
siguientes son las razones bioestadísticas que más se utilizan para medir los efectos en
investigación clínica. Para el cálculo de estas razones, se utiliza la Tabla Tetracórica de
2 x 2, que se muestra a continuación.
Tabla Tetracórica 2 x 2
Variable Enfermos Controles Total

independiente
Expuestos a b a+b
No expuestos c d c+d
Total a+c b+d a+b+c+d
368
1. RIESGO ABSOLUTO (―RA‖). Es la probabilidad de que ocurra un desenlace o
un efecto en una población durante un período determinado . Es una medida de la
incidencia del desenlace en la población total y se expresa como un porcentaje. Su
valor se obtiene dividendo el número de desenlaces entre el número de expuestos.
2. REDUCCIÓN DEL RIESGO ABSOLUTO (―Absolute Risk Reduction –

ARR‖). Es la diferencia en los porcentajes d e incidencia del desenlace entre el
grupo control y el grupo en el que se aplicó la intervención.
3. RIESGO RELATIVO. Es una relación de riesgos: el riesgo absoluto de los

expuestos dividido entre el riesgo absoluto de los no expuestos. Compara la
frecuencia con que ocurre un desenlace entre los que recibieron la intervención y
los que no la recibieron. Se calcula mediante la siguiente fórmula:
Riesgo relativo = Incidencia en los expuestos

Incidencia en no expuestos
Riesgo relativo = a / (a + b)
b / (c + d)
Se utiliza para medir la fuerza de asociación en los estudios de cohorte y en los

ensayos clínicos y se expresa como un número con decimales.
Cuando el riesgo relativo es igual a 1, se interpreta que la incidencia en los
expuestos y en los no expuestos es la misma; por lo tanto, no existe asociación. En
cambio, un riesgo relativo mayor a uno significa que sí existe tal asociación.
Cuando el riesgo relativo es menor que uno, el resultado se interpreta como que el
factor en estudio, lejos de ser un factor de riesgo para la enfermedad, podría ser,
más bien, un factor protector. Se considera que un riesgo relativo mayor de 2,5 es
una prueba contundente de asociación entre el factor de riesgo y la enfermedad.
Se considera una relación de incidencia que mide la probabilidad de que un

evento particular o un desenlace ocurra a lo largo del tiempo. El riesgo es un
elemento que solo se puede determinar en un estudio prospectivo. Cuando se
calcula la tasa de riesgo se está comparando la incidencia de la enfermedad en un
grupo expuesto con la incidencia en un grupo no expuesto.
369
Ejemplo 29-1. En un estudio de cohorte en pacientes fumadores, se determina qu e el
riesgo relativo en el grupo que fuma es 5,6. Esto significa que, por cada caso de cáncer
de pulmón en el grupo de no fumadores, hay 5, 6 casos en el grupo que consume
cigarrillos.
4. REDUCCIÓN DEL RIESGO RELATIVO (Relative Risk Reduction -RRR).

Refleja la mejoría en el desenlace, dividiendo la red ucción en el riesgo absoluto
del grupo en estudio entre el riesgo absoluto en el grupo control (placebo). La
reducción de riesgo relativo (RRR) tiende a exagerar el beneficio que se asocia
al tratamiento experimental. No debería utilizarse si no se acompaña de la
reducción de riesgo absoluto y del número necesario a tratar (NNT) pues puede
dar una visión distorsionada de la realidad.
5. RAZÓN DE POSIBILIDADES (ODDS RATIO). Es un estimado del riesgo

relativo y aunque en rigor, no es un riesgo relativo, su interpretación es muy
similar. Se utiliza en los estudios de casos y controles , en los estudios de corte
transversal y en los metaanálisis. Se le conoce, también, como ―Razón de
Momios‖ o ―Razón de Productos Cruzados‖, por la aplicación de la fórmula para
su cálculo en la Tabla Tetracórica.
Posibilidades (Odds Ratio) = Probabilidad de exposición

Probabilidad de no exposición
Posibilidades (Odds Ratio) = a * d

b * c
Si la fracción de enfermos expuestos es mayor que la fracción de controles

expuestos, entonces se dice que existe una asociación. Esto significa que la
proporción de exposición al factor de riesgo en los enfermos es mayor que la
proporción de exposición en los controles o no enfermos.
Cuando el Odds Ratio es igual a 1, podemos decir, que la frecuencia de

exposición en los casos es igual a la frecuencia de exposición en los controles; por
lo tanto, no existe una asociación. Cuando es mayor de 1, se interpre ta que hay
asociación entre causa -efecto. Se considera que un valor mayor de 4 representa
un resultado contundente de que existe una asociación. Cuando su valor es menor
que uno, se considera que el factor más bien tiene un efecto protector para el
desarrollo de la enfermedad.
370
El Odds Ratio es un estimado del riesgo relativo. No mide el riesgo pues este es la
tasa de ocurrencia de un fenómeno a lo largo del tiempo, que solo puede medirse
en estudios de tipo prospectivo. En realidad, se trata de una r elación de
prevalencia.
Ejemplo 29-2. En un estudio de casos y controles sobre el uso de anticonceptivos y su

relación con tromboembolismo pulmonar, se encontró que en las mujeres que
utilizaban anticonceptivos por más de dos años, comparadas con las que tenían menos
de un año de hab erlos utilizado, había un Odds Ratio del 7,9. Esto significa que , por
una mujer que desarrolle tromboembolismo pulmonar en el grupo de menos de un año,
hay 7,9 mujeres que lo desarrollan en el grupo de más de dos años.
La Tabla 29-8 resume la interpretación de las pruebas de asociación.
Tabla 29-8 Interpretación de las pruebas de asociación
Razón de Posibilidades
Resultado Riesgo Relativo
(Odds Ratio)
Estudios casos y controles
Estudios de cohorte prospectivos
Aplicación Estudios corte transversal
Ensayos clínicos
Metaanálisis
No hay asociación No hay asociación
<1
¿Factor protector? ¿Factor protector?
=1 No hay asociación No hay asociación
>1 Existe asociación (+) Existe asociación (+)

Resultado
>4 >2,5
contundente
El riesgo relativo nos dice cuánto más probable es que un grupo de sujetos
desarrolle una enfermedad respecto de otro, mientras que el Odds Ratio indica
cuánto se le puede atribuir a ese factor en mención, como causante de la mayor
frecuencia de enfermedad en el grupo expuesto con respecto del grupo no
expuesto.
La finalidad última de la gran mayoría de los estudios de investigación clínica es
demostrar si la aplicación de una intervención terapéutica o diagnóstica tiene o no
eficacia para el tratamiento o diagnóstico de una condición médica determinada.
Esto se logra mediante una cuidadosa valoración del desenlace relacionado con la
intervención y del análisis comparativo con el desenlace en el grupo control del
371
estudio. Solo mediante un análisis estadístico de los resultados, se podrá
determinar si las diferencias encontradas son reales o son producto del azar.
Una vez demostrado que hay diferencias, el siguiente paso es cuantificarlas para
determinar si se trata de diferencias estadísticas significativas mínimas sin
significado clínico o se trata de diferencias importantes que tengan un valor
clínico relevante.
6. RIESGO ATRIBUIBLE. Es la diferencia entre la incidencia de enfermedad en

el grupo expuesto y la incidencia de enfermedad en el grupo no expuesto.
Representa el riesgo atribuible exclusivamente a la exposi ción al factor de riesgo,
después de restarle el riesgo basal que tiene la población de desarrollar la
enfermedad, si no se hubiera expuesto al factor de riesgo. Se le conoce también
como fracción de exceso y representa la fracción de enfermedad en una
población, que se evitaría reduciendo o eliminando la exposición a un agente
etiológico, en el supuesto de que este sea causal.
7. NÚMERO NECESARIO A TRATAR (Number Needed to Treat – NNT). Es el

número de pacientes que se debe tratar para ver un evento beneficioso en el
periodo de tiempo del estudio. El evento puede ser evitar un infarto del miocardio,
un accidente vascular cerebral o una mu erte. Es, esencialmente, el mismo ARR ,
pero expresado en una forma más amistosa, intuitiva y comprensible. Se calcula
mediante la siguiente fórmula:
NNT (Number Needed to Treat) = 1 / ARR
Al evaluar el NNT, también hay que tomar en cuenta el impacto clínico que
conlleva el desenlace. No es lo mismo evitar una muerte, donde se pueden aceptar
NNT más elevados cuyo beneficio es mayor, que disminuir discretamente el
colesterol, que tiene beneficios a más largo plazo y cuyo impacto es menor.
Como regla general, cuanto más pequeño es el NNT, más eficaz es el tratamiento.
Un NNT menor de 10, por lo general, representa un resultado con alto significado
clínico en la mayoría de los casos. En condiciones de riesgo moderadas, son
aceptables NNT menores de 25. En condiciones de alto riesgo, como muerte o
infarto del miocardio, NNT mayores de 100 pueden ser valores con significado
clínico importante.
372
El Ejemplo 29 -3 detalla el uso de estos índices en un estudio de investigación
clínica.
Ejemplo 29-3. Un grupo de 200 pacientes con hiperlipidemia se estudia por un

período de 5 años, durante el cual , la mitad del grupo recibe una estatina y la otra
mitad recibe placebo. Al final del período, se encuentra que 8 pacientes (8%) en el
grupo de la estatina y 12 pacientes (12%) en el grupo de placebo han sufrido un
infarto del miocardio.
Riesgo absoluto sería del 8% en el grupo de la estatina, y 12% en el grupo de placebo.
Riesgo relativo se calcula como: RR = 12% / 8% = 1,5
Reducción de riesgo absoluto: ARR = 12% - 8% = 4%
Reducción de riesgo relativo: RRR = (12% - 8%) / 12% = 33%
Número necesario a tratar: NNT = 1 / 4% = 25
Interpretación: la interpretación de los resultados es muy sencilla. El efecto beneficioso

de la estatina del ejemplo analizado es que, por cada 25 pacientes que se traten por 5
años, se va a evitar un caso de infarto del miocardio.
El NNT al igual que el NNH, que se e xplica más adelante, se conocen como medidas de
impacto y se utilizan para valorar el riesgo beneficio de los medicamentos y las
intervenciones terapéuticas. Cuanto más pequeño sea el NNT y más grande sea el NNH,
mejor será el perfil del producto en estudio. Lamentablemente, los criterios de beneficio y
de riesgo no siempre son comparables. Un medicamento puede ser muy beneficioso para
aliviar el dolor o la i nflamación, mejorando la calidad de vida del paciente, pero puede
ser riesgoso porque incrementa la posibilidad de eventos cardiacos fatales. No estamos
comparando ―manzanas con manzanas‖: el alivio del dolor no se compara con la muerte.
Esto hace que la d eterminación del balance riesgo beneficio sea una tarea muy compleja,
con un importante componente subjetivo. A la fecha no existe un método simple de
aceptación universal que permita establecer un valor cuantitativo para medir el balance de
riesgo/beneficio de una medida terapéutica.
373
El Ejemplo 29-4 pone en evidencia cómo la reducción de riesgo relativo no discrimina
entre diferencias absolutas grandes y pequeñas y puede exagerar el impacto positivo
de un tratamiento experimental:
Ejemplo 29-4. La sig uiente tabla representa los resultados de 3 estudios clínicos
controlados en los cuales los participantes recibieron un medicamento experimental (A,
B, C) y placebo como control. Los 3 estudios tuvieron el mismo número de
participantes. La tabla muestra lo s riesgos absolutos (RA), riesgos relativos y número
necesario a tratar en los grupos control y experimental.
Estudio RA RA RRR ARR NNT

Control Experimental
A 70% 35% 50% 35% 3
B 7% 3,5% 50% 3,5% 29
C 0,7% 0,35% 50% 0,35% 286
Interpretación: como se puede ver, los 3 estudios muestran una reducción de riesgo
relativo de un 50%. Esto induce a pensar que los medicamentos utilizados en los 3
estudios son igualmente eficaces; también señala que los 3 medicamentos experimentales
son muy eficaces pues pro ducen una mejoría en el 50%. Sin embargo, la realidad es otra.
El tratamiento experimental en el estudio A es muy superior al de los estudios B o C y
esto lo evidencia el NNT. Con el tratamiento C habría que tratar a 286 pacientes para
beneficiar a uno; en cambio, con el tratamiento experimental del estudio A, por cada 3
pacientes que sean tratados, uno de ellos se va a beneficiar. Un resultado muy superior.
8. NÚMERO NECESARIO PARA DAÑAR (―Needed Number to Harm – NNH‖).

Es una medida epidemiológica que indica cuántas personas en promedio necesitan
estar expuestas a un factor de riesgo durante un período de tiempo para que una
persona sufra un daño por esa causa que, de otra forma, no lo habría sufrido. Por
ejemplo, el número de sujetos que tienen que recibir un medicamento, para que
uno de ellos sufra un efecto adverso relacionado con el medicamento.
9. ÍNDICE DE RIESGO ( Hazard Ratio). Es una razón o cociente que se utiliza en

los estudios de supervivencia para medir el riesgo de que un evento negativo
ocurra en el brazo experimental del estudio, comparado con el riesgo de que
ocurra en el grupo control. Mide la magnitud de la diferencia entre las dos curvas
de supervivencia (Kaplan Meir) correspondientes a cada una de las ramas del
estudio.
374
Índice de Riesgo = Probabilidad del evento en grupo experimental
Probabilidad del evento en grupo control
La interpretación de los resultados permite establecer si el riesgo es igual en

ambas ramas del estudio cuando el cociente es uno (HR = 1) o si es mayor o
menor en uno de ellos. Es estudios oncológicos es una razón que se utiliza
frecuentemente para medir la sobrevida en el grupo de pacientes que recibe n un
medicamento experimental comparado con el grupo control.
10. INTERVALOS DE CONFIANZA . Los intervalos de confianza son un método

que combina la fuerza de asociación con las probabilidades del azar. Son un rango
de valores cuya distribución es normal y en el cual se encuentra, con alta
probabilidad, el valor real de una determinada variable. Generalmente, se trabaja
con un intervalo de confianza del 95%. Tienen dos aplicaciones básicas:
a. Estimación del valor de un parámetro y el cálculo del intervalo de

confianza de esa estimación
b. Estiman la magnitud del efecto o de la asociación y determinan la

precisión de dicha estimación.
Hay algunas reglas generales para la interpretación de los intervalos de

confianza:
a. Cuanto más amplio sea el intervalo, menos precisos son los resultados. Un
intervalo de confianza estrecho refleja que su estimación es más precisa.
b. Si el estimado de un grupo está dentro del intervalo del otro grupo, no hay
diferencia estadísticamente significativa entre ambos.
c. Si la puntuación media de un grupo y su respectivo intervalo de confianza

están fuera del intervalo del otro grupo, es muy probable que sí haya
d. Cuando se estima la magnitud de una asociación y el valor ―1‖ está

incluido en el rango del intervalo de confianza, los resultados no son
estadísticamente significativos.
e. Cuando se utiliza como medida de efecto una diferencia y el intervalo

incluye el ―0‖ los resultados, no son estadísticamente significativos.
375
Ejemplo 29-5. En un estudio de casos y controles, se reporta un Odds Ratio de 8
(6,10). Esto se debe interpretar con una confianza del 95% de que la Razón de
Productos Cruzados (Odds Ratio) se encuentra entre 6 y 10.
LAS PRUEBAS DIAGNÓSTICAS
En un mundo ideal, la prueba diagnóstica perfecta sería aquella que fuera siempre
positiva en los pacientes que sufren la enfermedad y siempre negativa en los individuos
que no la padecen. Sin embargo, el mundo no es perfecto y tampoco las pruebas
diagnósticas. Toda prueba diagnóstica tiene resultados negativos en pacientes que sufren
la enfermedad (falsos negativos) y resultados positivos en individuos que no padecen la
enfermedad (falsos positivos). El valor de cada prueba depende de su capacidad para
predecir la probabilidad de que un resultado positivo o negativo coincida con la presencia
o a usencia del padecimiento estudiado. Esta capacidad está determinada por los
siguientes elementos:
1. SENSIBILIDAD: es la proporción de sujetos con la enfermedad que tienen una

prueba positiva (―positiva en enfermedad‖).
2. ESPECIFICIDAD: es la proporción de s ujetos sin la enfermedad que tienen una

prueba negativa (―negativa en salud‖).
TEST POSITIVO TEST NEGATIVO
Positivos verdaderos Negativos verdaderos

SENSIBILIDAD ESPECIFICIDAD
Falsos positivos Falsos negativos
376
3. VALORES PREDICTIVOS: a diferencia de la sensibilidad y la especificidad
que son valores teóricos, intrínsecos a la prueba diagnóstica, los valores
predictivos miden la eficacia real de la prueba diagnóstica pues son índices que
evalúan el comportamiento de la prueba en una población que tiene un porcentaje
de enfermos con un padecimiento cuya incidencia y prevalencia son propias:
a. Valor predictivo positivo: probabilidad de que un sujeto con prueba

positiva tenga la enfermedad.
b. Valor predictivo negativo: probabilidad de que un sujeto con prueba

negativa no tenga la enfermedad.
4. PROBABILIDAD PRETEST: es la probabilidad de que un sujeto tenga una

condición o enfermedad, antes de realizarle una o varias pruebas diagnósticas.
Se basa en las características clínico -epidemiológicas del paciente y en la
prevalencia de la enfermedad.
5. PROBABILIDAD POS TTEST: es la probabilidad de que un sujeto tenga una

condición o enfermedad, una vez que se le ha realizado una o varias pruebas
diagnósticas. Además de los factores que determinan la probabilidad pre test, la
probabilidad posttest depende de precisión de las pruebas que se hayan realizado.
6. RAZÓN DE VEROSIMILITUD (Likelihood Ratio): permite evaluar el valor de

realizar una prueba diagnóstica. Utiliza tanto la sensibilidad como la especificidad
de la p rueba para determinar si su resultado cambia la probabilidad de que exista
un padecimiento específico. Existen dos versiones, una para resultados positivos
(LR+) y otra para resultados negativos (LR-):
Razón de verosimilitud Cálculo Interpretación
Likelihood Ratio + Sensibilidad >1 positivo verdadero

1 – Especificidad >10 alta probabilidad
Likelihood Ratio - 1 – Sensibilidad <1 negativo verdadero

Especificidad <0,1 descarta posibilidad
377
7. PRECISIÓN DE UNA PRUEBA (Accuracy of a Test): es la proporción de
diagnósticos correctos que da una prueba . Incluye los positivos verdaderos y los
falsos verdaderos
Precisión de la prueba = Positivos verdaderos + Falsos verdaderos

Total de la muestra
8. ESCALA DE UMBRALES : un método muy útil para entender el uso de las

pruebas diagnósticas es crear una barra imaginaria en donde se representan las
probabilidades de un diagnóstico clínico, con una escala del 0% al 100%. En esta
barra hay dos puntos de referencia muy importantes: el umbral de prue ba y el
umbral de tratamiento. El umbral de prueba marca el nivel debajo del cual la
posibilidad del diagnóstico es tan remota que no se necesita hacer una prueba para
descartarlo. En el otro lado de la barra, está el umbral de tratamiento, que
representa el p unto por encima del cual , el diagnóstico es tan obvio que no se
requiere hacer una prueba para confirmarlo . Entre estos dos puntos, se encuentran
la zona gris donde está la mayoría de los casos a los que el médico se enfrenta en
su práctica diaria, en los cuales el criterio clínico no es suficiente y se requieren
pruebas diagnósticas adicionales para confirmar o descartar el diagnóstico. Las
pruebas diagnósticas buscan trasladar la posición del paciente en la barra,
descartando la hipótesis diagnóstica o confirmándola.
0% 100%
Probabilidad Probabilidad
posttest ↙ Probabilidad pretest ↗ posttest
Umbral de prueba Umbral de tratamiento
378
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Kingdom: Oxford University Press.
380
CAPÍTULO 30
TIPOS DE INVESTIGACIÓNCLÍNICA
INTRODUCCIÓN
La investigación clínica es aquella ―rama de la investigación biomédica en la que
participan seres humanos vivos o información identificable sobre seres humanos
vivos‖. Puede ser observacional o intervencional, lo cual depende de si se practica alguna
intervención diagnóstica o terapéutica en los participantes. Dada la diversidad de
disciplinas médicas existentes y la variedad de preguntas que dichas disciplinas plant ean,
hay múltiples tipos de investigaciones clínicas.
Los siguientes son algunos de los tipos más frecuentes:
1. Estudios epidemiológicos sobre la historia natural, el comportamiento y la
distribución de las enfermedades.
2. Estudios diagnósticos sobre métodos para la detección de enfermedades.
3. Estudios de prevención e identificación de factores de riesgo.
4. Estudios de calidad de vida.
5. Estudios genéticos que permiten identificar y predecir las enfermedades de
origen genético.
6. Estudios sobre tratamientos con medicamentos, vacunas, dispositivos médicos o
procedimientos quirúrgicos para tratar o curar las enfermedades, mediante los
cuales se determina la eficacia y seguridad de terapias novedosas. Este tipo de
investigación clínica se conoce como ―ensayos clínicos‖.
Si utilizamos el tiempo como criterio de referencia, los estudios de investigación clínica

se dividen en dos categorías básicas: los estudios descriptivos y los longitudinales.
Los estudios descriptivos, valoran situaciones en un momento dado, como si fuera un
―corte‖ en el tiempo y describen sus hallazgos de ese momento, asemejando una
―fotografía‖ de ese instante.
Los estudios longitudinales, en cambio, valoran una situación a lo largo de un período
de tiempo, que puede ser mirando hacia el pasado, en cuyo caso son retrospectivos, o
mirando hacia adelante y dándole seguimiento a los participantes en el caso de los
estudios prospectivos. La clasificación utilizada en este texto no utiliza el criterio
temporal, sino que se basa en el papel del investigador como observador o interventor e n
el proceso de investigación.
381
CLASIFICACIÓN
Según el rol del investigador, la investigación clínica se divide en dos grandes categorías:
1. Estudios observacionales: en los cuales el investigador es un observador pasivo

de los eventos que ocurren durante la investigación. Estos estudios también se
conocen como ―Estudios de historia natural‖.
2. Estudios experimentales: en los cuales, el investigador manipula alguna de las

variables y observa el resultado de dicha manipulación. Estos estudios también se
conocen como ―Estudios intervencionales‖.
Cada una de estas modalidades tiene diferentes tipos, que se utilizan de acuerdo con la
naturaleza de la pregunta que el investigador esté planteando.
Por ejemplo, si la pregunta es sobre la incidencia de un padecimiento, el tipo de estudio
será observacional. Si la pregunta es determinar la eficacia de un nuevo tratamiento para
un padecimiento específico, la escogencia será un estudio clínico intervencional.
La Tabla 30-1 muestra los tipos más frecuentes de estudios en seres humanos.
Tabla 30-1 Tipos de estudios de investigación en seres humanos
Estudios observacionales Estudios experimentales
DESCRIPTIVOS
Reporte de casos Ensayos clínicos controlados
Series de casos
Estudios ecológicos
Experimentos naturales
Estudios de corte transversal
Estudios de población
Encuestas
ANALÍTICOS
Estudios de casos y controles
Estudios de cohorte prospectivos
Estudios de cohorte no concurrentes
Estudios de la vida real
382
ESTUDIOS DESCRIPTIVOS
Son aquellos estudios que describen las características de las enfermedades, sus
manifestaciones más frecuentes, su frecuencia y su distribución en diferentes
poblaciones, así como su distribución geográfica. Estas investigaciones s on simples de
realizar y poco costosa s, pero carecen del poder estadístico para establecer relaciones de
asociación o causalidad. Estos estudios suelen realizarse con los ―datos‖ del paciente y no
con el paciente, mediante la revisión retr ospectiva de expedientes médicos. Dado que son
los más sencillos de todos, hay una tendencia errónea a subestimar su valor; sin embargo,
la historia de la medicina está plagada de ejemplos de grandes descubrimientos que se
generaron a partir de un estudio descriptivo.
REPORTE DE CASOS Y SERIES DE CASOS

Representan la forma más sencilla de investigación médica. En ellos se describen casos
individuales o grupos de pacientes con características interesantes, experiencias
personales, fenómenos inexplicables, tratamientos innovadores , etc. Aunque no puedan
probar ninguna asociación causal, representan una fuente de información vital para el
conocimiento de las enfermedades. La mayoría de las descripciones de las enfermedades
que afectan a los seres humanos, han nacido a partir de uno de estos estudios.
Ejemplo 30-1. Un ejemplo muy ilustrativo del valor de estos estudios fue el reporte
de un caso en 1959, hecho por un grupo de investigadores ingleses que ejecutaban un
trabajo de campo en África, de un paciente joven que misteriosamente murió víctima
de un extraño padecimiento caracterizado por pérdida de peso, fiebre, sudoración
nocturna, tos productiva y extrañas lesiones cutáneas en la espalda, cuya causa nadie
pudo determinar en ese momento. Lamentablemente no se le prestó mucha atención a
la publicación, que décadas más tarde se reconoció como el primer caso de SIDA de
la historia.
Cuando el estudio incluye un grupo de pacientes, con un padecimiento o alguna

peculiaridad clínica interesante, se habla de una serie de casos.
383
Ejemplo 30-2. Un ejemplo relacionado con el caso a ntes mencionado fue e l reporte
de 5 pacientes masculinos jóvenes, homosexuales, en San Francisco , California, en
1980, que desarrollaron un tipo de tumor de piel poco frecuente, el sarcoma de
Kaposi, en un período de pocas semanas. Los pacientes sufrían de diarrea, pérdida de
peso y se les documentó una reducción severa de los linfocitos, por lo que se
concluyó que se trataba de un padecimiento del sistema inmunológico. Esta
publicación fue la voz de alarma de que una nueva enfermedad había aparecido. Es
interesante destacar que, en ese momento, nadie sabía cuál era la causa de la
enfermedad y nadie conocía su fisiopatología ni su forma de transmisión. ¿Quién
hubiera i maginado, cuando se publicó esta serie de casos, que era el inicio de la
pandemia del siglo XX que le costaría la vida a millones y millones de personas en
los siguientes 30 años? Pocos ejemplos podrían ilustrar de una manera más
convincente el valor de los estudios descri ptivos observacionales, como lo hizo esta
serie de casos que marcó el inicio del Síndrome d e Inmunodeficiencia Adquirida
(SIDA) en la historia del mundo.
Una situación muy particular es la de los ―Estudios de Todo o Nada ‖. Son series de
casos, en los cua les, a pesar de que no se utilizó controles, la respuesta terapéutica es tan
contundente, tan categórica, que no deja duda alguna sobre la eficacia de la intervención
practicada. Por ejemplo, ―todos los pacientes tratados se curaron y todos los no tratados
murieron‖. Esta situación ha sido excepcional en la historia, sin embargo, algunos
ejemplos ratifican su existencia. Tal fue el caso del uso de la Penicilina en la neumonía
neumocócica o de la vacuna de la viruela, en que todos los pacientes mostraron un
beneficio incuestionable, comparado con histórica natural de estos padecimientos.
ESTUDIOS ECOLÓGICOS
Los estudios ecológicos examinan la asociación entre exposiciones y desenlaces,
utilizando datos agregados a nivel grupal y no individual. Se les conoce, también, como
―Estudios de tendencias‖ o de lugar (―Estudios geográficos‖). Generan hipótesis sobre
las variaciones de las enfermedades, diagnósticos o respuestas a tratamientos. Estudian la
correlación entre los cambios en las tasas de las enfermedades y los cambios en los
factores de riesgo o las intervenciones que pudieran haberse realizado. Requieren de la
existencia de datos sobre exposiciones y desenlaces a un mismo nivel de a grupación (Ej.
provincia, país…) durante un período de tiempo determinado.
384
Tabla 30-2 Fortalezas y limitaciones de los estudios ecológicos
Fortalezas Limitaciones
Generan hipótesis para otros estudios No confirman asociación a nivel individual
Estudian asociaciones en grandes grupos Dependen de la existencia de datos

de población confiables
Utilizan datos ya existentes Pueden dar falsos positivos por

asociaciones no existentes ―Falacia
ecológica‖
Ejemplo 30-3. Un ejemplo clásico de este tipo de estudio fue el publicado por Émile
Durkheim, en 1897, en la provincia de Bavaria, Alemania. Encontró altas tasas de
suicidio en provincias con poblaciones predominantemente protestantes , y tasas
menores en aquellas cuya población era predominantemente católica. Concluyó que
los protestantes tenían mayor posibilidad de cometer suicidio que los c atólicos. Un
análisis posterior mostró que los suicidas en las provincias protestantes eran
predominantemente católicos, invalidando su conclusión inicial. El error se consideró
una ―falacia ecológica‖ pues, al agrupar los datos, no se tomó en cuenta información
fundamental que era la orientación religiosa de los suicidas. Aunque el estudio no dio
una prueba definitiva, creó la hipótesis de que las minorías religiosas eran más
proclives al suicidio, probablemente por aislamiento social.
Los estudios ecológicos, algunas veces, proporcionan evidencia controversial sobre

relaciones causales que puede provocar situaciones de incertidu mbre con graves
consecuencias. Un ejemplo de esta situación fue el escándalo sobre el uso de
broncodilatadores inhalados en Inglaterra y Gales, en 1968, que llevó a la prohibición del
uso de estos productos, basado en un estudio ecológico que demostró un a umento en las
muertes por asma que coincidía con un incremento en las ventas de estos fármacos. A
pesar de que las pruebas fueron ―circunstanciales‖ y el diseño del estudio carecía de la
fortaleza probatoria, sembró una duda razonable que se ha prolongado hasta nuestros
días.
385
EXPERIMENTOS NATURALES
En ocasiones, la aplicación de medidas de salud pública o la ocurrencia de fenómenos
naturales o provocados por el hombre, pueden crear condiciones ―experimentales‖ a una
población, sin que el investigador haya intervenido. Estas situaciones, se presentan con
poca frecuencia en la historia y se conocen como ―Experimentos naturales”.
Son estudios observacionales, pues el investigador no tiene control sobre la intervención
y tienen la particularidad de que permiten estudiar y medir el impacto y las consecuencias
de la medida aplicada, en la salud de la población y compararla con una población
similar, que no haya estado expuesta a la misma situación. La naturaleza esporádica y
aleatoria de estos experimentos, no permite que sean aplicables a la mayoría de las
situaciones que requieren de respuestas en el mundo científico.
Ejemplo 30-4. En el año 1854, hubo un brote de cólera en la ciudad de Londres, en

el que murieron más de 600 personas. Construyendo un mapa de la distribución
geográfica de las víctimas, el Dr. John Snow logró determinar que se concentraban
en una zona de la ciudad que recibía el suministro de agua de una bomba específica,
que se abastecía del río Támesis , lugar donde se descargaban las aguas residuales de
la ciudad. Con el mismo mapa pudo demostrar que las áreas de la ciudad que recibían
el suministro de agua de otras bombas, cuya fuente era río arriba, donde no se habían
descargado las aguas residuales, no mostraban la presencia de casos de cólera.
ESTUDIOS DE POBLACIÓN
Los estudios demográficos modernos datan del siglo XVII y representan un instrumento
fundamental para el establecimiento de políticas de salud pública y para la medición del
impacto de las políticas de salud. Estos estudios se realizan mediante censos de
población, revisión de registros médicos, reportes de egresos hospitalarios, informes
médicos de enfermedades de reporte obligatorio, certificados de nacimiento y certificados
de defunción.
La frecuencia de las enfermedades se puede medir por 3 métodos diferentes: conteo del
número de casos, la prevalencia o la incidencia. A estos estudios se les conoce como
estudios de morbilidad y son fundamentales para conocer el comportamiento de las
enfermedades y para el establecimiento de políticas de salud.
1. CONTEO DE CASOS: es el número absoluto de casos reportados con un

padecimiento específico en un periodo de tiempo. Es la medida más básica
para cuantificar la frecuencia de una enfermedad. No permite
comparaciones, dado que las poblaciones que originan los casos pueden
ser de diferente tamaño.
386
2. PREVALENCIA: es la proporción de individuos con una condición
específica en un momento dado (―Prevalencia de punto‖) o en un período
de tiempo (―Prevalencia de p eríodo‖). Son estudios de corte transversal
que cuantifican la proporción de individuos en una población que
presentan la enfermedad en un momento o período específico y son
particularmente útiles en el estudio de enfermedades crónicas. A
diferencia del conteo de casos, tienen la ventaja, de que relaciona el
número de casos con el tamaño de la población.
Prevalencia = N.o de individuos que tienen la enfermedad en un momento específico

N.º de individuos de la población en ese mismo momento
Como todas las probabilidades, su valor oscila entre 0 y 1; si se expresa en porcentaje,

oscila entre 0 y 100
3. INCIDENCIA: es la medida básica de ocurrencia de una enfermedad y

cuantifica el número de casos nuevos que se desarrollaron en una
población específica, durante un período de tiempo. Indica el riesgo o
probabilidad de adquirir una enfermedad en un período de tiempo
(―Incidencia acumulada ‖) y se estima mediante estudios de cohorte o
seguimiento o mediante registros médicos como, por ejemplo, los registros
de cáncer
Incidencia = N.o de casos nuevos en un período de tiempo

Población total de riesgo
Su valor es, también, una probabilidad y oscila entre 0 y 1. A la hora de presentar la tasa
de incidencia, es necesario mencionar la unidad de tiempo utilizada.
387
Ejemplo 30-5. Se ilustra en la siguiente tabla, de manera figurada la prevalencia e
incidencia de una enfermedad, en un período de un año.
Durante el mes de mayo, la prevalencia (casos presentes) fue de 3 casos y la incidencia
fue de 1 caso (casos nuevos):
Prevalencia versus incidencia
Caso Ene Feb Mar Abr May Jun Jul Ago Set Oct Nov Dic
1 x x x x x
2 x x x x
3 x x x x
4 x x x x x
5 x x x x x
Mientras que la incidencia mide casos nuevos en un período de tiempo, la prevalencia

mide todos los casos, nuevos y viejos en un momento o un período dados. Por lo tanto, la
prevalencia depende de la incidencia, del tiempo que dure la enfermedad y de su
mortalidad. Los pacientes salen del registro de prevalencia cuan do se curan o cuando
mueren.
ESTUDIOS DE CORTE TRANSVERSAL

Los estudios de corte transversal son fundamentalmente descriptivos y aportan
información sobre la frecuencia y distribución de exposición o desenlaces en una
población bajo escrutinio. Ayudan a determinar la presencia o ausencia de una condición
en una población específica. Estos estudios pueden convertirse en analíticos, cuando
investigan la asociación entre una determinada exposición y un desenlace.
Su diseño no permite demostrar causalidad . Generan hipótesis que, a menudo, dan origen
a estudios de casos y controles que permita n demostrar la relación de asociación.
Evalúan una situación en un momento dado, miran al presente, al ―ahora‖. Su ventaja más
importante es la conveniencia, pues toda la información se colecta al mismo tiempo de
fuentes disponibles al momento del estudio , lo que baja su costo y acorta
significativamente su duración.
Los sesgos de selección y de medición, son su mayor limitante, dentro de ellos e l sesgo
de respuesta . Se estima que para que un estudio de esta naturaleza tenga validez, el
índice de res puesta debería de ser mayor al 80% de los participantes. Lamentablemente,
mucho de ellos no logran ni siquiera un 50% de respuestas en sus cuestionarios.
388
Ejemplo 30-6. Un estudio para determinar la prevalencia de estudiantes HIV
positivos en poblaciones universitarias sería un estudio de corte transversal. Una meta
secundaria de este estudio podría ser determinar cuáles factores de riesgo podrían
estar asociados a la condic ión presente en cada uno de los grupos, en cuyo caso, por
estar investigando una asociación con factores de riesgo, se consideraría analítico.
Tabla 30-3 Fortalezas y limitaciones de los estudios de corte transversal
Convenientes pues toda la información Los sesgos en la selección de la
está disponible al momento del estudio población son muy frecuentes ya que , a
menudo, responde a factores de
conveniencia más que a una selección
representativa de la muestra, escogida al
azar
Disponibilidad inmediata de los Tienden a incluir pacientes con

resultados enfermedades crónicas más que
enfermedades agudas, ya que solo
incluyen los casos prevalentes
Menos costosos que los de casos y Sesgo de respuesta puede comprometer

controles y que los de cohorte el resultado del estudio
Proveen información de una amplia Ausencia de una relación temporal de

variedad de exposiciones y desenlaces hechos. La coincidencia de
al mismo tiempo características en un momento dado no
establece una relación causal entre
variables.
Pueden repetirse periódicamente, para

establecer la tendencia de los
problemas de salud en una población
específica
Los estudios de corte transversal que miden actitu des, opiniones o comportamientos, se
les conoce como ―encuestas‖. A menudo se utilizan para evaluar la opinión de la
población sobre temas políticos o comerciales.
389
ESTUDIOS ANALÍTICOS
A diferencia de los estudios descriptivos, los estudios analíticos buscan establecer
asociaciones entre factores de riesgo y desenlaces. Los ejemplos clásicos de este tipo de
investigación son los estudios de casos y controles y los de cohorte. Los estudio s de corte
transversal suelen ser puramente descriptivos; sin embargo, también pueden ser analíticos
si establecen asociaciones medibles entre causas y efectos.
Los estudios analíticos son estudios observacionales. El investigador observa la
naturaleza, pero no controla la aplicación o distribución de ninguna intervención en los
participantes. Lo que hace es comparar grupos de sujetos: expuestos versus no expuestos,
para determinar potenciales relaciones causa/efecto usand o métodos estadísticos. Pueden
―mirar‖ hacia atrás, como en los estudios de ―casos y controles‖, hacia adelante como los
estudios de ―cohorte‖ o mirar al momento actual, como es el caso de los estudios
analíticos de corte transversal.
Es importante destacar que estos estudios pueden identificar posibilidades sospechosas de
relación causal; sin embargo, la comprobación inequívoca de dicha relación requiere de
un estudio experimental, que en muchas ocasiones no es factible por razones éticas o
metodológicas.
ESTUDIOS DE CASOS Y CONTROLES

Son estudios que parten de un grupo de personas que ya tienen una condición (casos) el
cual se compara con un grupo control, que tiene características demográficas similares
excepto que no sufre de dicha condición. La exp osición de los sujetos a posibles factores
de riesgo en el pasado, se realiza en ambos grupos mediante interrogatorios, entrevistas,
encuestas o revisión de registros médicos existentes. El análisis se hace en forma
comparativa entre los dos grupos seleccionados.
De manera retrospectiva buscan establecer la exposición a l factor de riesgo , para
determinar si existe una asociación entre dichos factores y la enfermedad en estudio.
Parten de pacientes que tienen una enfermedad y ven hacia atrás para determinar si estos
pacientes estuvieron o no expuestos a los factores de riesgo propuestos.
Estos estudios van del efecto a la causa . Son relativamente simples, de un costo no muy
elevado y permiten el estudio de factores causales en enfermedades de baja frecuencia.
Estudios de casos y controles
Factor de riesgo Enfermos (casos)
Factor de riesgo Controles
390
Para establecer si existe o no asociación entre la enfermedad y el factor de riesgo, se
utiliza una relación estadística denominada el Odds Ratio o ―relación de productos
cruzados‖ que se calcula utilizando la Tabla Tetracórica.
Se considera que un Odds Ratio > 4 es una prueba contundente de asociación entre dos
variables y que descarta el azar como causa de dicha asociación.
El aspecto más complica do de los estudios epidemiológicos es la selec ción de los grupos
de control. En este proceso, muchos sesgos pueden frustrar al investigador, en su intento
por evitar factores de confusión que invaliden los resultados. Los controles son
seleccionados dentro de la misma población para que sus características demográficas
sean similares a las de los casos en estudio . Una vez seleccionados, se determina la
presencia o ausencia del factor de riesgo en ellos.
Muchas veces hay que utilizar múltiples controles por cada caso, para validar las
observaciones. Es frecuente recurrir a una relación de 2 a 4 controles por cada caso.
Tabla 30-4 Interpretación del resultado del Odds Ratio
Odds Ratio o razón de posibilidades Interpretación
Existe asociación entre el factor de riesgo

>1
y la enfermedad
No existe asociación entre el factor de

=1
riesgo y la enfermedad
El factor de riesgo tiene un efecto

<1
protector contra la enfermedad
391
Los estudios de casos y controles son particularmente útiles en el estudio de
enfermedades poco frecuentes, donde la búsqueda de casos en estudios prospectivos,
requerirían del seguimiento de grandes poblaciones por largos períodos de tiempo.
La facilidad para recolectar los casos permite que los resultados se obtengan con relativa
rapidez.
La Tabla 30-5 muestra las fortalezas y debilidades de los estudios de casos y controles.
Tabla 30-5 Fortalezas y limitaciones de los estudios

de casos y controles
Fácil recolección de los casos pues son Dificultad para seleccionar casos y
sujetos que ya tienen la condición en controles que sean verdaderamente
estudio. Esto hace que los resultados se comparables
obtengan con relativa rapidez
Requieren de muestras más pequeñas y Dificultad para establecer la relación

son mucho menos co stosos que los temporal entre la exposición y la
estudios de cohorte enfermedad
No hay que esperar años para que la El sesgo de memoria dificulta la

enfermedad se manifieste, pues ya está recolección y pureza de los datos. Es
presente desde el inicio del estudio. Se difícil que los pacientes recuerden detalles
obvia el período de latencia precisos de su exposición a factores de
riesgo que muchas vece s ocurrieron
mucho tiempo atrás
Muy útiles en condiciones poco frecuentes Utilizan una relación de prevalencia que
donde la búsqueda de casos en estudios se afecta por la hi storia natural del
prospectivos requeriría del seguimiento de padecimiento
grandes poblaciones por largos períodos
de tiempo
392
Ejemplo 30-7. Uno de los estudios más famosos de casos y controles en la historia,
fue el que llevaron a cabo los epidemiólogos Richard Doll y Bradford Hill en la
década de los años cuarentas y que publicaron en el British Medical Journal en
setiembre de 1950. Alarmados por el incremento en la incidencia de cáncer de
pulmón en la población londinense en las últimas décadas, llevaron a cabo un estudio
de casos y controles en el que seleccionaron 649 hombres y 60 mujeres con cáncer de
pulmón y los compararon con 649 hombres y 60 mujeres que no padecían de la
enfermedad, pero que compartían características similares con los enfermos, excepto
por el cáncer pulmonar. El factor de riesgo a evaluar fue el fumado de cigarrillos.
Sorprendentemente, la gran mayoría de los hombres estud iados en ambos grupos
consumía cigarrillos. Sin embargo, al analizar los resultados, se pudo demostrar que
el Odds Ratio para los fumadores era de 14. Un resultado contundente de asociación
entre cigarrillo y cáncer de pulmón.
ESTUDIOS DE COHORTE
En contraposición a los estudios de casos y controles, los estudios de cohorte parten de la
exposición al factor de riesgo y de ahí dan seguimiento a los pacientes para determinar si
desarrollan o no la enfermedad en estudio.
Los estudios de cohorte longitudinal con controles concurrentes son de tipo
prospectivo. En ellos se da un seguimiento a una cohorte de pacientes, que se selecciona
con base en su exposición a un factor de riesgo. Paralelamente, se selecciona otra cohorte
que comparte características demográficas similares con la primera pero que no ha estado
expuesta al factor de riesgo, la cual sirve como grupo de control. Después de un período
de seguimiento, por un tiempo generalmente prolongado, se compara el número de
individuos que han desarroll ado la enfermedad en cada uno de los grupos. De esta forma
se establece si existe o no una asociación entre el factor de riesgo y la enfermedad en
estudio.
En lugar de partir de pacientes con la enfermedad y retroceder para buscar una exposición
previa al factor de riesgo, como lo hacen los estudios de casos y controles, los estudios de
cohorte parten de la exposición a una variable causal sospechosa y de allí se les da
seguimiento a pacientes expuestos y no expuestos, para determinar cuáles desarrollan la
enfermedad. Van de la causa al efecto , son más laboriosos y de un costo mucho más
elevado que los de casos y controles, pues requieren el seguimiento de los participantes
durante largos períodos de tiempo.
393
Estudios de cohorte concurrentes
Expuestos al factor riesgo ¿Enfermedad?
No expuestos al factor riesgo ¿No enfermedad?
Los estudios de cohorte también pueden ser retrospectivos, cuando se utilizan datos o
eventos que tuvieron lugar en el pasado. Esta modalidad también se conoce como
―Estudios de base de datos” o “Estudios de cohorte históricos” o “Estudios de
cohorte no concurrentes” . En ellos, la cohorte expuesta se identifica utilizando
información histórica, mediante revisión de expedientes médicos. La exposición puede
haber ocurrido años antes. Son esencialmente estudios de cohorte que inician en el
presente, pero utilizan datos o eventos que ocurrieron en el pasado. Las cohortes se
separan en base a la exposición o no exposición al factor de riesgo. En realidad, aunque
se les llama retrospectivos, su seguimiento es prospectivo, pero utilizan información
histórica.
Los estudios de cohorte son menos susceptibles a sesgos y su diseño es más robusto que
los estudios de casos y controles , pues mide la incidencia de enfermedad entre expuestos
y no expuestos. Sin embargo, tienen desventajas importantes que los hace menos útiles en
la práctica. En términos generales, su costo es mucho mayor que el de casos y controles.
Otra desventaja dado q ue, en la mayoría de las enfermedades, la tasa de incidencia para
cualquier grupo de exposición es baja, es que se necesitarían muestras de gran tamaño
para poder encontrar un número suficiente de pacientes que desarrollen la enfermedad y
permita un anális is estadístico con resultados significativos. Por ser estudios de
seguimiento prospectivo longitudinal , muchas veces requieren años para completar se.
Esto puede ser muy frustrante para el investigador. En forma alegórica se les conoce
como estudios ―de aquí a la eternidad‖.
Para establecer la asociación entre la causa y el efecto, se utiliza la razón estadística

denominada ―riesgo relativo‖, la cual se interpreta de la siguiente forma:
394
Tabla 30-6 Interpretación del resultado del riesgo relativo
Riesgo relativo Interpretación
Existe asociación entre el factor de riesgo

>1
y la enfermedad
No existe asociación entre el factor de

=1
riesgo y la enfermedad
El factor de riesgo tiene un efecto

<1
protector contra la enfermedad
Se considera que un riesgo relativo > 2,5 es una prueba contundente de asociación
entre dos variables y que descarta el azar como causa de dicha asociación.
Ejemplo 30 -8.Probablemente, el estudio de cohorte más famoso de la historia fue

llevado a cabo en Inglaterra por los investigadores Richard Doll y Bradford Hill en la
década de los cincuenta s. Motivados por su estudio de casos y controles sobre el
mismo tema, llevaron a c abo un estu dio de cohorte en 40 000 médicos, los cuales
fueron divididos entre fumadores y no fumadores y les dieron seguimiento por 40
años. El estudio arrojó resultados definitivos de la asociación entre fumado y cáncer
de pulmón y muerte por cualquier otra causa. Este estudio fue tan contundente que la
comunidad científica no dudó en aceptar una relación de ca usalidad. Los reportes
entre 1951 y el 2001 mostraron la relación inequívoca entre la magnitud del fumado
y el desarrollo de cáncer, con la consecuente dismin ución en la expectativa de vida
de los fumadores.
La Tabla 30 -7 muestra las fortalezas y debilidades de los estudios de cohorte y la Tabla

30-8 los compara con los estudios de casos y controles.
395
Tabla 30-7 Fortalezas y limitaciones de los estudios de cohorte
 Se puede establecer sin dudas la  Tiempo prolongado para completar el

secuencia temporal entre la exposición estudio, pues los resultados dependen
y el desarrollo de la enfermedad del período de latencia entre la
exposición y el desenlace
 Minimizan el sesgo de memoria pues la  Costo más elevado por el tamaño de la
exposición se determina al inicio del muestra y el período de seguimiento
estudio
 Permite examinar diferentes desenlaces  No son útiles para estudiar
para una misma exposición enfermedades poco frecuentes pues se
requeriría de una cohorte muy grande
 Requieren de una muestra de mayor
tamaño que los de casos y controles
 La pérdida de seguimiento de los
participantes a lo largo del estudio
introduce un sesgo muy inconveniente
 Cambios de hábitos en los sujetos
durante el estudio, puede afectar la
exposición al factor de riesgo e
introduce un nuevo sesgo
 Cambio en los criterios diagnósticos de
la enfermedad o en la metodología para
su diagnóstico son también factores que
afectan los resultados del estudio
396
Tabla 30-8 Comparación entre estudios de casos y controles
y cohorte
Características Estudios casos y controles Estudios de cohorte
Tipo de estudio Prevalencia Incidencia
Modalidad Retrospectivos Prospectivos o retrospectivos
Punto de partida Enfermos y no enfermos Expuestos y no expuestos
Exposición en enfermos vs. Incidencia en expuestos vs.

Compara
exposición en no enfermos incidencia en no expuestos
Criterio de evaluación Odds Ratio Riesgo relativo
Costo Moderado Elevado
Tamaño de muestra ++ +++++
Dirección Efecto Causa Causa Efecto
ESTUDIOS ANIDADOS DE CASOS Y CONTROLES

En los estudios de casos y controles anidados o nested case control studies, los casos y
los controles se extraen de un estudio prospectivo de cohorte.
Esta metodología tiene la ventaja de que elimina el sesgo de memoria, pues los eventos y
exposiciones ocurrieron y fueron documentados durante el estudio de cohorte . Además,
se logra una mayor homogeneidad de los grupos de estudio, pues ambos vienen de una
misma población.
Su limitación más importante es que solo cuentan con la información recolectada durante
el estudio de cohorte, incluyendo la recolección de las muestras. Muchas veces, las
muestras almacenadas no tienen las condiciones para realizar algunos de los análisis
necesarios para el estudio.
397
ESTUDIOS DE VIDA REAL
Los ensayos clínicos controlados son el instrumento que se utiliza para la aprobación y
registro de nuevos medicamentos para el tratamiento de enfermedades. Por su
metodología, estos estudios experimentales tienen estrictos criterios de selección para la
escogencia de los pacientes participantes y suelen excluir a una gran cantidad de sectores
de la población, como las mujeres embarazadas, los adultos mayores y los niños. Esto
hace que los grupos participantes sean homogéneos y con características específic as, que
muchas veces los hacen muy diferentes a la mayoría de la población general.
Los estudios de vida real , en cambio, son estudios observacionales en los cuales se les
da seguimiento a pacientes que están recibiendo un tratamiento ya aprobado, para e valuar
sus efectos en el mundo real, en una población que no se ha sometido a criterios de
exclusión, en contraste con las poblaciones de los estudios clínicos, altamente
seleccionadas por razones metodológicas.
Estos estudios pueden ser:
1. Prospectivos l ongitudinales, en los que se le da seguimiento a pacientes que

están recibiendo un tratamiento que no fue indicado como parte del estudio y se
evalúa su eficacia y seguridad.
2. Retrospectivos, cuando analizan datos generados en el pasado sobre el uso de un

medicamento, mediante la revisión de expedientes médicos o registros de bases de
datos.
La información que generan es muy valiosa pues no solo validan los resultados de los
ensayos clínicos que originaron la aprobación de un tratamiento, sino que amplían la
información sobre su eficacia y seguridad y permiten identificar nuevas indicaciones o
condiciones de uso de este.
398
ESTUDIOS EXPERIMENTALES
La característica fundamental de la investigación experimental, que la diferencia de la

observacional es que el investigador aplica una intervención en los sujetos participantes,
cuyo impacto se pu ede medir y se evalúa comparativamente con otra intervención
similar, aplicada en el grupo control.
Existen 3 clases de diseños experimentales:
1. Preexperimentos: diseños de un solo grupo al que se aplica una intervención y se
valora el cambio en la variable dependiente. Sin embargo, su grado de control es
mínimo, carecen de grupo control, no establecen causalidad con certeza ni
controlan las fuentes de invalidación internas.
2. Cuasiexperimentos: experimentos en los cuales los sujetos no se asignan al azar
a los grupos de tratamiento, ni se emparejan, porque los grupos ya existían de
previo. Eran ―grupos intactos‖ formados antes del experimento y que se conocen
como ―controles históricos‖.
3. Experimentos “ verdaderos‖: son experimentos que reúnen dos requisitos para
lograr el control y la validez interna: equivalencia de los grupos de tratamiento y
control de los resultados mediante los grupos de comparación en los qu e se miden
las variables dependientes e independientes.
La investigación experimental verdadera en seres humanos se lleva a cabo mediante los

ensayos clínicos, que son experimentos planeados, comparativos, que buscan determinar
la relación causa -efecto entre una intervención aplicada al sujeto participante y el
desenlace que dicha intervención provoca.
El ensayo clínico controlado es reconocido como el método más poderoso con que
cuenta la epidemiología, para establecer y comparar la eficacia de los tratamientos
médicos.
Un subgrupo de los estudios experimentales, son los “estudios ad hoc” que analizan
datos recolectados en otros e studios, para responder a preguntas específicas de acuerdo
con determinadas necesidades de información. Se diseñan con un propósito específico y
se pueden hacer de manera prospectiva o de manera retrospectiva. Cuando se hacen de
manera retrospectiva se conocen como ―estudios post doc‖.
Hay estudios clínicos que valoran una serie de variables diferentes de la eficacia y la
seguridad de la medida terapéutica aplicada. Dentro de estos estudios se incluyen los
estudios de calidad de vida o QALYs, los estudios de uso de medicamentos y l os
estudios de costo beneficio o de farmacoeconomía.
399
1. Austrian R .; Mirick GS .; Rogers DE . et al. 1951. The efficacy of modified oral
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13. Zelen M. 1979. A new design for randomized clinical trials. N Eng J Med
300:1242-1245.
400
CAPÍTULO 31
LOS ENSAYOS CLÍNICOS
INTRODUCCIÓN
Hasta mediados del siglo XX, la aceptación de nuevas intervenciones terapéuticas se
basaba en los resultados de su aplicación a pequeño s grupos de pacientes cuyos
resultados se comparaban con los de pacientes similares que habían recibido el
tratamiento estándar para su padecimiento. La comparación era informal y requería del
uso de información históri ca, muchas veces sesgada por fallas en la memoria o por la
falta de precisión en los expedientes utilizados. Aunque el método hoy día nos parezca
artesanal, en algunos casos los resultados de los nuevos tratamientos fueron tan
dramáticos y contundentes que no dejaron duda alguna sobre la eficacia del producto
estudiado. Ejemplos memorables de estos tratamientos excepcionales fueron la vacuna
para la rabia de Pasteur y la introducción de la penicilina para el tratamiento de la
neumonía neumocócica. Estos estudios cuyos resultados fueron tan evidentes que no
dejaron dudas, aunque no se contara con un grupo de control hoy día se les conoce como
―series de casos de todo o nada‖.
Sin embargo, en la mayoría de los casos, las diferencias entre los tratamientos no s on tan
obvias y se necesita de investigaciones bien diseñadas, que permitan demostrar
diferencias que no son evidentes a simple vista. Este concepto obtuvo aceptación
universal a mediados del siglo XX, con el nacimiento de los ensayos clínicos modernos.
En la actualidad, es una premisa fundamental que todo estudio de investigación debe
incluir un grupo de control para comparar la eficacia y la seguridad de la nueva
intervención que se está evaluando.
HISTORIA DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS

El primer ensayo clínico bien documentado en la historia fue realizado por James Lind,
cirujano de la Marina británica, en 1747. Lind estudió a un grupo de doce pacientes con
escorbuto y los dividió en seis grupos a los que les suministró diariamente uno d e los
siguientes tratamientos: ¼ de botella de sidra , 25 gotas de elixir de vitriolo, dos
cucharadas de vinagre, agua de mar, dos naranjas y un limón o nuez moscada. Es
interesante el esmero con que se mantiene la homogeneidad de los grupos en cuanto al
resto de la dieta y las características de selección para cada uno de los seis grupos
estudiados. Irónicamente, a pesar de que los dos sujetos que recibieron naranjas y limón
demostraron una respuesta terapéutica positiva en contraste con los otros cinco gru pos, la
401
conclusión a la que llegó Lind fue que el tratamiento de elección para el escorbuto era el
―aire puro y seco‖. Esta paradoja demuestra el peso del criterio de los líderes de opinión
científica de la época, que difícilmente alguien se atrevía a contradecir.
En 1784, Luis XVI, rey de Francia, nombró una comisión de notables figuras científicas,
liderada por Benjamín Franklin, para que estudiara el efecto del uso de magnetos para la
cura de enfermedades. Estos estudios fueron notables, por ser los primeros estudios
―ciegos‖ de los que se tiene conocimiento histórico.
Dos contribuciones científicas a principios del siglo XX sentaron las bases para llegar al
ensayo clínico moderno, como lo concebimos hoy en día. La primera de ellas se debió a
Ronald A. Fisher, que en 1923 propone la distribución aleatoria como un proceso
necesario para garantizar la homogeneidad de los grupos en estudio.
Ocho años más tarde, en 1931, JB Amberson publica el primer ensayo clínico aleatorio
(―randomizado‖) de la historia, en el que se compara un compuesto de oro llamado
Sanocrisina con placebo (agua destilada) para el tratamiento intravenoso de la
tuberculosis.
En 1946 Sir Austin Bradford Hill , considerado el padre del ensayo clínico moderno,
dirige, a petición del Br itish Medical Research Council, un ensayo clínico controlado
para probar la eficacia de estreptomicina comparándola con el reposo en cama, para el
tratamiento de la tuberculosis pulmonar. Es importante destacar que, tanto los pacientes
como los investigadores, permanecieron ciegos durante la ejecución del estudio. El
seguimiento a los 107 pacientes participantes se hizo durante 6 meses y los resultados se
publicaron en el British Journal of Medicine, en 1948. El estudio demostró claramente la
eficacia de la estreptomicina: la mortalidad en el grupo tratado con Estreptomicina fue de
un 7,3% versus 35, 7% en el grupo que fue tratado con reposo en cama. Con este estudio
dio inicio la era de los ensayos clínicos controlados.
Cinco años más tarde, en 1951, Robert Austrian publica en el Boletín del Johns Hopkins
Hospital, el primer ensayo clínico realizado en los Estados Unidos, sobre el uso y eficacia
de la penicilina para el tratamiento de la neumonía neumocócica.
La Tabla 31 -1 resume las figuras más destacad as en la historia del ensayo clínico y sus
contribuciones más importantes.
402
Tabla 31-1 Historia del ensayo clínico
1747 James Lind Ensayo clínico para el tratamiento del escorbuto
1923 Ronald A. Fisher Distribución aleatoria de sujetos en investigación
1931 JB Amberson Primer ensayo clínico randomizado: sanocrisina vs.

placebo en tuberculosis
1946 Sir Austin Bradford Hill Primer ensayo clínico moderno: estreptomicina
versus reposo en cama en pacientes con tuberculosis
pulmonar
1951 Robert Austrian Primer ensayo clínico publicado en Estados Unidos:

penicilina en neumonía neumocócica
DISEÑO DEL ENSAYO CLÍNICO
El diseño del estudio es el plan o estrategia que se desarrolla para obtener la información
que se busca en una investigación. Hay cinco elementos que determinan el diseño de un
ensayo clínico son: la escogencia de la población del estudio, el uso de un grupo control,
el método utilizado para asignar el tratamiento (randomización), el enmascaramiento del
investigador y de los participantes (ciego) y el formato del estudio.
De acuerdo al número de centros que participan en su ejecución, los estudios pueden ser
unicéntricos, cuando sólo participa un centro o multicéntricos cuando participan varios
centros, utilizando el mismo protocolo de investigación.
La combinación de estos cinco elementos hace del ensayo clínico controlado, de
distribución aleatoria (―randomizado‖) y doble ciego el diseño más poderoso para la
investigación clínica en el siglo XXI.
403
La Tabla 31-2 destaca las variables más importantes de cada uno de estos elementos.
Tabla 31-2 Elementos que determinan el diseño de un ensayo clínico
Población Control Asignación Enmascaramiento Formato
No controlado No aleatoria Abierto (no ciego)

(no comparativo) Grupos paralelos
Criterios de Aleatoria simple Ciego simple
inclusión Controles históricos Grupos cruzados
Aleatoria Doble ciego
Criterios de Autocontroles balanceada Diseño factorial
exclusión Triple ciego
Controles Aleatoria Cuadrado latino
concurrentes estratificada Doble simulación
LA POBLACIÓN DEL ESTUDIO

La selección de la población en estudio es una de las decisiones más importantes en e l
diseño de un ensayo clínico. Dicha selección está determinada por los criterios de
inclusión y de exclusión, establecidos en el protocolo.
La validez de los resultados de un estudio va a depender de las características de la
población que se seleccione. Hay dos tipos de validez:
1. Validez interna: ―es el grado de confianza que se tiene de que los resultados del
experimento se interpreten adecuadamente y sean válidos‖.
2. Validez externa: posibilidad de generalizar los resultados del experimento a
situaciones no experimentales, así como a otros sujetos y poblaciones diferentes a
la población del estudio. Se conoce también como ―generalizabilidad‖.
Desde el punto de vista metodológico, la posibilidad de contar con una población
homogénea es muy atractiva ya que disminuye factores de confusión, interferencias
(―ruido de fondo‖) y errores de interpretación, aumentando la sensibilidad para detectar
un determinado efecto farmacológico o terapéutico. Por ello, la selección con criterios
muy estrictos aumenta la validez interna de los estudios. Sin embargo, est o crea una
población que se diferencia de la población real de pacientes con la enfermedad en
estudio y hace que la validez externa del estudio, o sea, la posibilidad de extrapolar sus
resultados a distintos grupos de pacientes, se vea debilitada.
La escogencia ideal es una población suficientemente homogénea que permita una
adecuada interpretación y análisis de los resultados (validez interna), pero que , a la vez ,
sea similar a la población general, para poder extrapolar los resultados del estudio
(validez externa).
404
EL GRUPO DE CONTROL
Un estudio ―controlado‖ es un estudio ―comparativo‖. Estos estudios incluyen en su
diseño a un grupo control para comparar la efectividad y seguridad de la intervención que
se está aplicando. Los estudios ―no controlados‖ son aquellos que no tienen un grupo
control y, por ende, no son comparativos.
El grupo ―control‖ permite hacer una valoración objetiva de las intervenciones
terapéuticas, aumentando exponencialmente el poder o fuerza estadística del estudio.
Existen tres tipos de controles:
1. CONTROLES HISTÓRICOS: utilizan como controles pacientes que sufrieron

previamente el padecimiento y recibieron algún tratamiento. Lamentablemente,
estos controles no estuvieron sometidos a las mismas condiciones que el grupo
actual que está recibiendo la nueva intervención en estudio. No fueron aleatorizados
y tampoco se les aplicó los mismos criterios de inclusión y exclusión. Dados los
rápidos avances de la ciencia médica, los métodos y los criterios diagnósticos que
se aplicaron en los controles históricos, usualmente son diferentes a los que se
utilizan en los pacientes actuales. Otros inco nvenientes de los controles históricos
son la falta de datos importantes en el grupo de control y la diversidad en las
terapias concomitantes a las que estuvieron sometidos. Cuando los controles
históricos se toman de estudios previamente publicados, se ag rega a los problemas
antes mencionados, el sesgo de publicación, por la tendencia que existe en el
mundo científico de publicar solo aquellos estudios que mostraron resultados
positivos. Hay quienes piensan que el uso de controles históricos es casi
equivalente a no usar controles. Algunos defensores de este diseño destacan la
ventaja de que todos los sujetos reciben el mismo tratamiento activo, obviando la
necesidad de usar placebo.
2. AUTOCONTROLES: en este diseño el mismo grupo de pacientes participa como

población en estudio y como grupo con trol ―antes-después‖. Los participantes
reciben un primer tratamiento por un período de tiempo y se evalúa su respuesta.
Después de un período de ―descanso‖, el mismo grupo de pacientes recibe el otro
tratamiento. Tiene la ventaja de que ambos grupos, experimental y control son
idénticos, pero tiene una limitación muy importante que es la imposibilidad del
análisis simultáneo de ambos grupos. Además, su aplicación está restringida a
enfermedades crónicas estables por limitaciones metodológicas y éticas, lo que
hace que este diseño sea poco utilizado en la práctica clínica.
3. CONTROLES CONCURRENTES: el diseño con controles concurrentes elimina

todas las limitaciones apunta das en los diseños anteriores. Los pacientes se as ignan
al grupo experimental o al grupo control y ambos reciben el tratamiento en el
mismo período de tiempo y en forma paralela. Es la modalidadmás robusta y
utilizada en la mayoría de los ensayos clínicos actuales.
405
LA ASIGNACIÓN DE LA INTERVENCIÓN
La asignación de los pacientes al grupo de estudio o al grupo control puede llevar a

sesgos muy importantes que invaliden el estudio. En los estudios no aleatorios, esta
asignación queda en manos del investigador, y se abre la posibilidad de que pacientes con
alguna característica peculiar queden selectivamente en uno de los grupos de tratamiento.
La distribución al azar de los pacientes se conoce como randomización y se hace con

base en métodos matemáticos conocidos, utilizando las tablas de números ale atorios. El
método debe quedar claramente documentado en el protocolo del estudio, debe ser
reproducible y garantizar que la asignación es desconocida e impredecible.
La distribución aleatoria o randomización es un proceso en el que cada participante tien e

el mismo chance de ser asignado al grupo experimental o al grupo control. El método
tiene dos grandes ventajas: (a) minimiza el sesgo de selección y el sesgo accidental,
cuando no se logra que los grupos alcancen un balance en sus factores de riesgo o
variantes pronosticables, y (b) es el mejor método para obtener comparabilidad entre
los grupos del estudio, que es la base para la inferencia estadística.
1. ASIGNACIÓN ALEATORIA SIMPLE: es la forma más simple de distribución

aleatoria; deja la distribución del tratamiento en manos del azar. Para lograrlo, se
utilizan una serie de estrategias que incluyen desde el lanzamiento de una moneda
al aire, hasta el uso de tablas o complejos métodos computarizados de distribución
aleatoria. Su mayor ventaja es lo fáci l de implementar. Sin embargo, tiene el
problema de que, durante el curso del estudio, suelen producirse desbalances en el
número de participantes en cada rama del estudio; aunque, al final, los números
alcanzan el balance. Esta situación se acentúa cuando la muestra es menor de 100
sujetos. Cuando el protocolo contempla la realización de análisis interinos, los
desequilibrios en la distribución de los grupos pueden representar un obstáculo
para la interpretación de los resultados, un inconveniente importante cuando se
trata de estudios multicéntricos.
2. ASIGNACIÓN ALEATORIA BALANCEADA: utiliza el mismo principio de

la asignación aleatoria simple, pero la distribución se hace por bloques. Cada
bloque se somete a su propia distribución aleatoria ( randomización), asegurando
el mismo número de sujetos en cada grupo de tratamiento. De esta forma, se
evitan desbalances importantes en el número de participantes en cada rama del
estudio. Comúnmente se usa en estudios multicéntricos pues permiten análisis
parciales interinos durante la ejecución del estudio. La ventaja de la asignación
por bloques es que el balance en el número de participantes en cada grupo está
406
garantizado durante toda la randomización. La desventaja de este método es que,
desde el punto de vista teórico, el análisis de los datos se vuelve más complicado.
En estudios grandes, que involucren cientos de pacientes, la distribución aleatoria
debería ser en bloques, especialmente si el estudio es multicéntrico.
3. ASIGNACIÓN ALEATORIA ESTRATIFICADA : este método separa a los

participantes en estratos o categorías antes de realizar la distribución aleatoria, de
acuerdo con la presencia o ausencia de ciertas características, factores de riesgo o
elementos de pronóstico. Cada estrato se somete a un proc eso de randomización
independiente, propio de la categoría. Algunos ejemplos de categorías pueden ser
grupos de edad, presencia o no de diabetes mellitus, fumadores versus no
fumadores, etc. Los pacientes de cada categoría son asignados de manera
independiente a las diferentes ramas del estudio, de manera que no haya
desbalances creados por la mayor acumulación de uno de estos factores en una
rama del estudio.
4. ASIGNACIÓN ALEATORIA CENTRALIZADA: se utiliza en estudios

multicéntricos, y permite la inclusió n de los pacientes en un orden único,
independientemente del centro de procedencia. La asignación se hace por vía
telefónica o por fax. El investigador contacta el centro de aleatorización cuando
un paciente va a entrar al estudio y ahí se le asigna el tratamiento correspondiente.
5. ASIGNACIÓN ALEATORIA ADAPTATIVA: a diferencia de los métodos

antes descritos, que tienen una estrategia de distribución aleatoria fija, que no se
modifica durante el estudio, la asignación adaptativa se modifica conforme avanza
el estudio, cambiando las probabilidades de asignación de acuerdo con ciertos
criterios. Uno de estos criterios puede ser el “apuéstele al ganador” , donde, al
tratamiento que esté dando mejores resultados, se le aumentan las probabilidades
de asignación. La flexibilidad del modelo permite acelerar la ejecución del estudio
y obtener resultados más rápidamente.
407
ENMASCARAMIENTO
Es la estrategia mediante la cual se evita que el paciente, el investigador, el monitor o
todos ellos, conozcan la asignación de los tratamientos que se están aplicando en el
estudio. El término “ciego” se utiliza para denotar el desconocimiento del tratamiento.
Para que el paciente se mantenga ―ciego‖ durante el estudio, se recurre a la elaboración

de preparaciones farmacéuticas idénticas en apariencia, para ambos tratamientos.
En el caso del investigador y del monitor del estudio se requiere, además, el ocultamiento
de la lista de asignaciones de pacientes. Para ello, se elaboran sobres opacos que no
permiten ver, a trasluz, un número que se asigna al paciente, relativo al tratamiento que
debe recibir. Estos sobres solo pueden abrirse en caso de emergencia, cuando es
indispensable conocer cuál tratamiento está recibiendo el paciente, porque su condición
médica así lo requiera. El procedimiento de abrir el sobre se conoce como ―romper el
ciego‖.
El objetivo primordial del enmascaramiento es evitar los sesgos de valoración del

investigador y los efectos placebo o nocebo en el participante. Los tipos de
enmascaramiento que se utilizan en los ensayos clínicos se dividen en las siguientes
categorías:
1. ABIERTO O NO CIEGO: en esta modalidad, tanto el paciente como el
investigador saben cuál tratamiento se está administrando. Estos estudios son
atractivos por varias razones: son simples de implementar, menos costosos y
reflejan, de manera más exacta, la práctica clínica cotidiana. Los investigadores se
sienten más tranquilo pues sus decisiones, durante el estudio, se toman con
conocimiento de causa. La desventaja más importante de este diseño son los
sesgos, que involucran no solo al participante sino también al investigador. Esta
modalidad se utiliza en la mayoría de los estudios de procedimientos quirúrgicos
y dispositivos médicos, por la dificultad para el enmascaramiento que acarrean.
2. SIMPLE CIEGO: el sujeto participante desconoce el grupo de tratamiento en

que se encuentra. Esto reduce los sesgos del paciente (efectos placebo y nocebo)
pero no elimina los sesgos del investigador, que sí conoce el tratamiento que se le
está aplicando.
3. DOBLE CIEGO: ni el sujeto participante, ni el investigador, conocen el

tratamiento que se está administrando. La ventaja más importante de este diseño
es que el riesgo de sesgo se minimiza. Usualmente, requieren de un comité
externo de monitoreo para vi gilar por toxicidad y eficacia, especialmente en los
estudios de larga duración.
4. TRIPLE CIEGO: en este caso, tanto el paciente, como el investigador, el

monitor del estudio y la persona que realiza el análisis estadístico, desconocen el
tratamiento asignado al sujeto. Son una extensión de los estudios de doble ciego;
408
pero, en este caso, el comité de monitoreo desconoce la identidad de los
tratamientos. Únicamente se les indica, codificado, qué está recibiendo cada
sujeto: tratamiento A o tratamiento B.
5. DOBLE SIMULACIÓN: cuando los tratamientos vienen en formas

farmacéuticas muy diferentes, por ejemplo, uno oral y otro parenteral, se recurre a
la técnica de ―doble simulación‖ (Double Dummy), mediante la cual se le
administra al paciente ambas formas farmacé uticas, de manera que en un grupo la
presentación oral será el medicamento en estudio y la parenteral será el control o
el placebo y lo contrario en el otro grupo. Este diseño es mucho más complejo y
también más costoso.
FORMATO DEL ESTUDIO

El orden y la forma en que se administra el tratamiento a los sujetos det ermina el formato
del estudio. Los formatos más comunes son:
1. GRUPOS PARALELOS: los sujetos se distribuyen en dos grupos que corren en

forma paralela. Cada sujeto recibirá únicamente, un tratamiento.
FIGURA 31-1 ESTUDIOS DE GRUPOS PARALELOS
DISTRIBUCIÓN Tratamiento A
MUESTRA EVALUACIÓN
ALEATORIA Tratamiento B
2. GRUPOS CRUZADOS (CROSS OVER): el sujeto se asigna a uno de los grupos

de tratamiento en el cual recibe el medicamento por un período de tiempo; pasa,
posteriormente, a una fase de lavado (washout) con placebo y se reasigna al grupo
opuesto. Cada sujeto recibe los dos tratamientos dura nte el estudio, de forma que
cada sujeto es su propio control. Los períodos de tratamiento suelen ser cortos (2 a
3 meses). Son útiles para el estudio de patologías crónicas estables, pero no
funcionan en patologías agudas o de evolución poco estable.
409
FIGURA 31-2 ESTUDIOS CRUZADOS
E
TX. A V
TX. A PLACEBO A
DISTRIBUCIÓN L
U
MUESTRA A
C
ALEATORIA LAVADO I
TX. B TX. B Ó
N
3. DISEÑO FACTORIAL: este diseño es una forma de estudio de grupos paralelos

en que los sujetos pueden recibir uno o más tratamientos, de acuerdo con el grupo
asignado. Tiene la ventaja de que permite valorar el efecto de la combinación de
tratamientos.
FIGURA 31-3 ESTUDIOS DE DISEÑO FACTORIAL
E
A V
A
B L
U
MUESTRA A
A+B C
I
PLACEBO O
N
4. CUADRADO LATINO: es una forma de estudio cruzado en la que cada uno de

los sujetos recibe todos los posibles tratamientos en un orden determinado. Este
diseño se utiliza con frecuencia en los estudios Fase I de investigación de
medicamentos.
Figura 31-4 Cuadrado latino

1 2 3
2 3 1
3 1 2
410
DISEÑO ADAPTATIVO DE ENSAYOS CLÍNICOS
El incremento progresivo en el costo de desarrollo de nuevos productos farmacéuticos ha
llevado a la búsqueda de nuevos diseños de ensayos clínicos que sean más flexibles,
eficientes y rápidos que los tradicionales. Estos nuevos diseños se conocen como
“diseños adaptativos” y se caracterizan por permitir adaptaciones en los procedimientos
y el plan de análisis estadístico durante el estudio, sin comprometer su validez e
integridad. Dada la flexibilidad que conllevan, estos diseños se conocen también como
―diseños flexibles‖. Es importante destacar que la flexibilidad tiene sus límites: la
adaptación tiene que ser pre planeada y basada en los resultados que se van colectando en
el estudio.
La FDA promovió su desarrollo a partir del año 2004 y los clasifica en dos categorías:
bien comprendidos y menos comprendidos, dependiendo de que se hubiesen utilizado
históricamente o no.
La estrategia de estos diseños consiste en realizar modificaciones en el estudio durante su

ejecución, basándose en los resultados que se van generando durante los análisis interinos
de los resultados. Esta flexibilidad hace una gran diferencia, pues permite hacer
correcciones que ahorran tiempo y costos muy valiosos. Al haber sido previstos, estos
cambios ya cuentan con el aval del com ité ético-científico y las autoridades regulatorias,
por lo tanto, no requieren de una enmienda al protocolo para su implementación.
Los diseños adaptativos más conocidos se dividen en 10 grupos:
1. DISEÑO DE RANDOMIZACIÓN ADAPTATIVA: asignar más sujetos al

tratamiento más promisorio del estudio, una vez que se tienen los resultados de
los primeros participantes: ―apuesta al ganador‖.
2. DISEÑO ADAPTATIVO DE GRUPOS SECUENCIALES : en un diseño

clásico secuencial, se establecen opciones preespecificadas para adaptar el tamaño
de la muestra, la posibilidad de brazos de tratamiento adicionales, etc.
3. REESTIMACIÓN FLEXIBLE DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA : permite

reestimar el tamaño de la muestra, basado en los datos obtenidos durante la
ejecución del estudio.
4. DISEÑO ADAPTATIVO DE ELIMINACIÓN DE PERDEDORES: ―Drop

the Looser ” es un diseño que permite eliminar los grupos con tratamientos que
muestran ser inferiores, modificar tratamientos o agregar brazos de tratamiento
adicionales, de acuerdo con el resultado de los análisis interinos.
5. DISEÑO ADAPTATIVO DE BÚSQUEDA DE DOSIS : permiten la

modificación de dosis para obtener la dosis máxima tolerada utilizando estrategias
similares a las que se utilizan en las fases tempranas de investigación.
411
6. DISEÑO ADAPTATIVO DE BIOMARCADORES : permite la adaptación del
estudio en base a los resultados de biomarcadores, que permitan identificar
pacientes con mejor respuesta a un tratamiento específico.
7. DISEÑO ADAPTATIVO DE CAMBIO DE TRATAMIENTO : p ermiten

cambiar a los pacientes de un brazo del estudio a otro si hay evidencia de falta de
eficacia.
8. DISEÑO DE HIPÓTESIS ADAPTATIVA : permiten modificar la hipótesis con

base a los resultados de los análisis interinos durante el estudio.
9. DISEÑO ADAPTATIVO DE COMBINACIÓN DE FASES : combina los

objetivos que tradicionalmente se hacen en diferente s fases como, por ejemplo ,
Fase I-II o Fase II-III, con lo cual se logra un ahorro de tiempo muy importante.
10. DISEÑO ADAPTATIVO MÚLTIPLE : incluye diversas combinaciones de los

diseños antes mencionados.
412
1. Chow, SC. 2014. Adaptative Clinical Trial Design. Annu. Rev. Med. 65:405-415.
2. Friedman L.; Furberg C. and DeMets D. 1998. Fundamentals of Clinical Trials.

3.rd Edition. New York: Mosby.
3. Hackshaw, A. 2009. A Concise Guide to Clinical Trials. Wiley Blackwell. BMJ

Books. Oxford. United Kingdom.
4. Hernández-Sampieri R.; Fernández-Collado C .; Baptista-Lucio P. 2003.

Metodología de la Investigación. 3.ª Edición. México: McGraw Hill
Interamericana.
5. Hulley, SB . et al. 2008. Diseño de Investigaciones Clínicas. 3.ª Edición.

Barcelona: Walters Kluwer. Lippincott Williams & Wilkins.
6. Iber, FL.; Riley, WA .; Murray, PJ. 1987. Conducting Clinical Trials. New York:
Plenum Publishing Corp.
7. Mahajan, R.; Gupta, K. 2010. Adaptive design clinical trials: Methodology,

challenges, and prospect. Indian J Pharmacol. 42 (4): 201–207.
8. Modern Methods of Cli nical Investigation. 1990. Washington DC: National

Academy of Science.
9. Namakforoosh NN. 2002. Metodología de la Investigación. 2.ª Edición. México:

Limusa Noriega Editores.
10. Spilker, B. 1996. Guide to Clinical Trials. Philadelphia: Lippincott-Raven

Publishers.
413
414
CAPÍTULO 32
METAANÁLISIS Y REVISIONES SISTEMÁTICAS
INTRODUCCIÓN
Durante la segunda mitad del siglo XX, la literatura médica se vio inundada por una
astronómica cantidad de publicaciones científicas que pusieron a prueba a los
profesionales médicos, para tratar de mantenerse al día con los avances más reci entes en
sus especialidades. Si en el año 1940 había 1300 revistas médicas, para el año 2000 este
número se había incrementado a 14 000. Hoy en día se publican más de 1,2 millones de
artículos médicos por año, 100 000 publicaciones por mes. La necesidad de una
estratégica que permita aprovechar este cúmulo de conocimientos acumulados promovió
el desarrollo de un nuevo tipo de investigación: las investigaciones secundarias.
1. Investigación primaria es aquella que utiliza datos primarios, tal y como se
obtienen en un estudio observacional o un ensayo clínico.
2. Investigación secundaria: es un reanálisis de los datos primarios, utilizando
técnicas estadísticas. Los datos secundarios, provienen de estudios de
investigación previos, expediente s clínicos, historias clínicas, certificados de
defunción, certificados de nacimiento, archivos de laboratorio, archivos
radiológicos, etc.
Las modalidades de investigación secundaria más conocidas son los metaanálisis y las
revisiones sistemáticas. Estas modalidades lo que hacen es estudiar investigaciones
primarias, analizarlas, interpretarlas y presentarlas de una manera comprensible para los
usuarios. Al ser investigaciones secundarias, la calidad de sus resultados va a ser tan
buena o mala como sea la calidad de los estudios que incluyan en su análisis.
REVISIONES SISTEMÁTICAS
Las revisiones sistemáticas son investigaciones secundarias de tipo observacional,
retrospectivas, en las cuales, el investigador sintetiza los resultados de varios estudios
originales y los reporta de una manera condensada. A diferencia del metaanálisis, no
realizan una combinación numérica de los datos de los estudios originales.
Se diferencian de las revisiones clínicas tradicionales, que son actualizaciones sobre un
tema específico, en las cuales los autores citan algunos artículos de la literatura, que
consideran relevantes y sintetizan sus resultados . Son revisiones cualitativas, similares a
lo que hacen los libros de texto, solo que más actualizadas. Suelen reflejar los sesgos de
sus autores, los que les imprimen un carácter subjetivo.
415
Las revisiones sistemáticas, en cambio, v ersan sobre una pregunta específica, tienen un
protocolo de estudio, una metodología y una estrategia de selección de los estudios
claramente definida.
La Tabla 32-1 muestra las diferencias más importantes entre ambos tipos de revisiones.
Tabla 32-1 Diferencia entre revisiones sistemática y tradicionales
Revisiones sistemáticas Revisiones clínicas tradicionales
Pregunta específica Tema específico
Cuantitativas Cualitativas
Estricto protocolo de estudio definido Estrategia de revisión variable, según el

antes del inicio de la investigación investigador
Criterios estrictos de selección de estudios Criterios de selección no especificados
Sistemáticas Narrativas, no sistemáticas
Objetivas, rigurosas, reproducibles y con Subjetivas, selectivas, sin un método

minimización de sesgos estandarizado
En este tipo de investigaciones, e l planteamiento de la pregunta es fundamental . Para

establecer la pregunta se utiliza el Formato PICO, sigla de las palabras en inglés
Population, Intervention, Comparison and Outcome. El Ejemplo 32-1 muestra el uso del
formato PICO para plantear una pregunta.
Ejemplo 32 -1. Se desea realizar una revisión sistemática sobre el uso de un

anticoagulante en pacientes con infarto agudo de miocardio. La estructura de la
pregunta utilizando formato PICO sería:
1. Población: pacientes con infarto agudo de miocardio con menos de 24 hora s de

evolución
2. Intervención: tratamiento con anticoagulante en estudio
3. Comparación: placebo
4. Outcome (efecto o desenlace): muerte por cualquier causa
416
La revisión sistemática debe seguir una serie de pasos que se deben cumplir de manera
estricta, para darle su estructura esencial y solidez científica. La Tabla 32 -2 muestra los
pasos a seguir en el protocolo de una revisión sistemática.
Tabla 32-2 Pasos de una revisión sistemática
1. Formular una pregunta de investigación (formato PICO)
2. Búsqueda sistemática de todos los estudios relacionados con la pregunta.

Definir las bases de datos que se van a revisar y las palabras claves que se
utilizarán en la búsqueda
3. Seleccionar los estudios que se incluirán en la revisión, mediante una

valoración crítica de los estudios, utilizando criterios predefinidos estrictos y
rigurosos
4. Obtención de información: extraer la información y los datos de los

estudios primarios, utilizando una metodología definida para interpretar,
sintetizar y presentar los resultados
5. Valorar el riesgo de sesgos: en los estudios seleccionados para establecer la

validez de la evidencia. Incluir la estimación del sesgo de publicación o de
reporte por métodos estadísticos
6. Determinar homogeneidad de los estudios incluidos utilizando métodos

estadísticos
7. Consolidar la información y reportar los resultados
La revisión sistemática es una metodología controvertida, pues no puede corregir o

ajustar las discrepancias entre los estudios evaluados. Una especial atención se debe
prestar al tema de los sesgos que pueden jugar un papel muy importante en algunos
estudios, y generar resultados contradictorios. El sesgo de publicación es uno de los
grandes obstáculos que enfrentan las revisiones sistemáticas pues existe la tendencia en la
comunidad científica a solo publicar los resultados positivos y no así los negativos. Este
sesgo se debe estimar utilizando métodos estadísticos. Cuando es muy elevado, puede
invalidar la revisión.
417
METAANÁLISIS
El metaanálisis es el análisis estadístico de la colección de resultados de un grupo de
ensayos clínicos, seleccionados mediante una revisión sistemática de la literatura, con el
propósito de integrarlos. ―Es una técnica estadística que resume en un único valor los
resultados de dos o más estudios clínicos‖. Usualmente lo que hace es reconciliar
múltiples estudios que muestran resultados diferentes para tratar de llegar a una
conclusión.
El concepto fue introducido por Glass en 1976 y no se popularizó sino hasta años más
tarde, en la década de los noventas. Se trata, en realidad, de un pool de estudios primarios
similares, en los que se r ealiza una suma matemática de los resultados , para tener una
muestra de mayor tamaño y obtener un resultado estadístico más contundente.
Al aumentar el tamaño de la muestra se disminuye el Error Tipo II del azar y se aumenta
el poder estadístico del estudio . Esto permite ver diferencias o tendencias
estadísticamente significativas, que son difíciles de identificar en un estudio clínico
aislado con una muestra menor.
Hay algunas condiciones esenciales que deben cumplir los estudios incluidos en un
metaanálisis, y que determinan su la calidad. La Tabla 32-3 los enumera.
Tabla 32-3 Requisitos para incluir estudios en un metaanálisis
1. El diseño de los estudios debe ser similar
2. La pregunta planteada debe ser la misma
3. Debe haber homogeneidad estadísticamente demostrada entre ellos
4. El sesgo de publicación debe medirse estadísticamente y ser bajo
5. Se debe considerar el tamaño de la muestra y la magnitud del efecto a la hora

de establecer el peso relativo de cada estudio
Su fortaleza principal reside en incrementar el tamaño de la muestra. Esto aumenta el

poder del estudio y permite evidenciar pequeñas diferencias entre modalidades
terapéuticas las cuales podrían no ser evidentes en un estudio aislado.
Sin embargo, el método entraña grandes dificultades, pues requiere que los ensayos
escogidos sean lo suficientemente parecidos para que sus datos sean com parables.
Requiere que el tipo de intervención, las poblaciones en estudio y los efectos evaluados
418
sean homogéneos. Sus dos grandes debilidades son el sesgo de publicación y la
heterogeneidad de los estudios que se incluyen, cuyas diferencias muchas vece s son
irreconciliables.
Como regla general, siempre se considera más creíble la información de un ensayo
clínico de gran tamaño, de alta calidad que la información de un metaanálisis de varios
estudios clínicos pequeños.
La Tabla 32-4 muestra los pasos esenciales de un metaanálisis.
Tabla 32-4 Pasos esenciales de un metaanálisis
1. Adecuada búsqueda y selección de los estudios primarios que se van a incluir en

el análisis
2. Evaluación crítica de los estudios primarios
3. Extracción correcta de los datos de los estudios seleccionados
4. Ordenamiento, análisis y cálculo de los resultados con el pool de datos
5. Presentación adecuada de los resultados del análisis mediante un Forest Plot
EL FOREST PLOT
El Forest Plot es un tipo de gráfico que se utiliza para mostrar los resultados de los
metaanálisis en una forma integral, fácil e intuitiva. Para su correcta interpretación, se
deben tener en cuenta las siguientes consideraciones:
1. El eje vertical central representa el Odds Ratio con un valor de 1.
2. Los estudios incluidos se listan en una columna al lado del gráfico, y sus
resultados se muestran mediante figuras cuadradas (―cajas‖) cuyo tamaño se
relaciona con el peso relativo del estudio representado.
3. Cuanto más alejada esté la ―caja‖ del eje vertical, más elevado fue su Odds Ratio
y más significativo es el resultado.
4. Cada caja está atravesada por una línea horizontal que representa el intervalo de
confianza de 95% de dicho estudio.
5. Los cuadrados ubicados a la izquie rda del eje 1, representan los resultados que
favorecen al tratamiento A, usualmente el tratamiento en estudio.
419
6. Los cuadrados ubicados a la derecha del eje 1, representan los resultados que
favorecen al tratamiento B, usualmente el grupo control.
7. En la parte inferior del gráfico, se incluye una figura con forma de diamante, que
representa el resumen de resultados de todos los estudios combinados, atravesada
por una línea horizontal que representa su intervalo de confianza del 95%.
8. La agrupación de las c ajas a un mismo lado del eje vertical refleja homogeneidad
de los estudios y muestra mayor contundencia del resultado a favor del
tratamiento donde se ubican
9. La dispersión de las cajas a ambos lados del eje vertical refleja heterogeneidad de
los estudios y menor contundencia del resultado.
La Figura 32 -1 ilustra los resultados de un metaanálisis de 4 estudios clínicos

controlados que comparan la eficacia de dos medicamentos A y B. Los estudios 1, 2 y 4
se ubican a la izquierda del eje vertical que repre senta un Odds Ratio de uno; esto se
interpreta como que en ellos el tratamiento A fue superior al B. En cambio, el estudio 3 se
ubica a la derecha del eje vertical, lo que indica que el tratamiento B fue superior al A en
ese estudio. La figura de diamante, debajo de los estudios, resume la posición de la suma
de todos los estudios analizados, la cual se ubica a la izquierda del eje vertical, lo que
favorece la eficacia del tratamiento A.
Figura 32-1 Forest Plot
Odds Ratio
Tratamiento Tratamiento
A B
---□--- Estudio 1
----□---- Estudio 2
--□-- Estudio 3
----□---- Estudio 4
----◊----
1
420
La Figura 32-2 también muestra un gráfico Forest Plot de un metaanálisis de 4 estudios
clínicos controlados que compararon la eficacia de dos tratamientos, A y B. A diferencia
del ejemplo anterior, en este caso, los resultados de los estudios están todos a la izquierda
del eje vertical. Esto se interpreta como que todos los estudios mostraron superioridad del
tratamiento A sobre el B. Lógicamente, la figura de diamante que representa la
consolidación de todos los estudios se ubica a la izquierda del eje vertical, representando
la mayor eficacia del tratamiento A.
Figura 32-2 Forest Plot
Odds Ratio
Tratamiento Tratamiento
A B
----□---- Estudio 1
----□---- Estudio 2
--□— Estudio 3
----□---- Estudio 4
---◊---
1
En conclusión, el metaanálisis solo afirma o rechaza las hipótesis surgidas de los ensayos
clínicos primarios que analiza y, en muchas ocasiones, solo genera una hipótesis que
requiere comprobación mediante un ensayo clínico cuidadosamente diseñado.
Es un complemento, pero no sustituye a los ensayos clínicos de gran tamaño, que
continúan siendo el instrumento más poderoso con que cuenta la epidemiología para
demostrar la superioridad de un tratamiento sobre otro.
421
1. Fernández-Chinguel, J.E. e t al. 2019. Aspectos básicos sobre la lectura de
revisiones sistemáticas y la revisión de metaanálisis. Acta Med. Perú. 36 (2): 157 -
169.
2. Hulley, SB. et al. 2008. Diseño de Investigaciones Clínicas. 3.ª Edición. Walters
Kluwer. Lippincott Williams & Wilkins. Barcelona, España.
3. Mayer, D. 2004. Essential Evidence-Based Medicine. Cambridge University Press

Cambridge, United Kingdom.
4. Mc.Govern, DPB. et al. 2001. Key Topics in Evidence -Based Medicine. First
Edition. BIOS Scientific Publisher Limited.
422
CAPÍTULO 33
EL PROTOCOLO DE INVESTIGACIÓN
INTRODUCCIÓN
Toda investigación científica se inicia con la identificación de un problema, la
observación de un hecho que no ha sido explicado y el planteamiento de una pregunta
que aún no tiene respuesta. El éxito de los grandes científicos de la historia reside en su
capacidad de observación y en su imaginación. Albert Einstein, el máximo genio del siglo
XX, así lo reconocía en su conocida frase: “El verdadero signo de la inteligencia no es el
conocimiento, sino la imaginación”.
Cuando un investigador ha sido ―iluminado‖ con una idea inteligente que puede generar
un proyecto de investigación, el primer paso a seguir es realizar una revisión preliminar
de la literatura para establecer si el interrogante ya había sido resuelto con anterioridad. Si
no es así, el investig ador se encuentra ante un potencial proyecto de investigación y debe
abocarse a la elaboración de un protocolo investigativo para estudiar el fenómeno.
El protocolo de investigación es el documento formal que describe el proceso de

investigación que se v a a realizar. Se podría decir que es el ―manual de procedimientos‖
del estudio: el plan de trabajo. La elaboración de un protocolo de investigación es el
proceso de desarrollo de u na infraestructura capaz de convertir una idea en información
clínica válida.
El protocolo cumple varias finalidades: proporciona un marco de referencia a los

investigadores para la ejecución del estudio, sirve de base al comité ético -científico del
estudio, para su revisión y eventual aprobación del proyecto, y permite informar a las
instituciones participantes en el estudio, todos los aspectos del proyecto. En términos
generales es un documento que se debe mantener sin cambios, a menos que por razones
justificadas, se realicen enmiendas, las cuales deben contar con la aprobació n del comité
ético-científico que supervisa el estudio, antes de ser implementadas.
423
ELEMENTOS DE UN PROTOCOLO DE INVESTIGACIÓN
El protocolo es el documento esencial más importante en un estudio de investigación. En
él se encuentran todas las instrucciones y el ―plan de vuelo‖ del estudio. No existe un
único formato para elaborar un protocolo ni tampoco hay consenso sobre cuáles so n sus
elementos. La Tabla 33 -1 muestra un formato práctico que contiene los elementos
esenciales de un protocolo de investigación clínica:
Tabla 33-1 Elementos del protocolo de investigació
1. Información general
2. Resumen
3. Planteamiento
4. Marco teórico conceptual
5. Metodología
a. Diseño del estudio
b. Consideraciones éticas
c. Procedimientos
d. Aspectos de seguridad
e. Información y documentos
f. Aspectos administrativos
6. Referencias bibliográficas
7. Anexos
a. Manual o brochure del investigador
b. Currículum del equipo de investigación
c. Declaraciones de conflictos de interés
d. Formulario de consentimiento informado
e. Cuadernillo para la recolección de datos
f. Presupuesto del estudio y patrocinio
g. Tablas de valores normales de laboratorio
424
INFORMACIÓN GENERAL
En este apartado se debe incluir la siguiente información:
1. Título completo del estudio
2. Número o código que identifica al estudio
3. Enmiendas que haya tenido el protocolo original con sus fechas correspondientes
4. Patrocinador del estudio, su nombre y la dirección
5. Investigadores: investigador principal y subinvestigadores con sus títulos,

ubicación e información de contacto (dirección, teléfonos y correos electrónicos)
6. Centros que participan en el estudio, con sus direcciones, teléfonos y personas

responsables del estudio en cada una de ellas.
7. Índice o tabla de contenido
8. Abreviaturas
RESUMEN
Se debe expresar en 300 o 400 palabras, de una manera clara y concisa el objetivo de la
investigación, el diseño del estudio, las intervenciones que se van a practicar, e l tamaño
de la muestra y los sitios donde se va a realizar el estudio.
PLANTEAMIENTO
Este apartado incluye varios elementos:
1. Introducción: una visión panorámica general del problema que se va a investigar
y de la población que lo sufre.
2. Definición del problema: ¿En qué consiste? Se define el problema que se

pretende resolver mediante la inve stigación de una manera clara. Se debe
sustentar en hallazgos de estudios similares que permitan comprender su
importancia.
3. Justificación y propósito de la investigación: ¿A quiénes afecta el problema?

¿Qué tan importante es el problema? ¿Qué impacto social tiene? ¿Para qué se va a
realizar? Hay que destacar la importancia de la investigación y su aporte al campo
del conocimiento.
425
4. Hipótesis: es la propuesta del investigador que responde a las interrogantes
planteadas al definir el problema. La hipótesis debe estar teóricamente
fundamentada y no basarse en apreciaciones subjetivas. La redacción de la
hipótesis debe ser en forma afirmativa y cat egórica, evitando el uso de términos
ambiguos o que tengan varios significados que se presten a confusión.
La Tabla 33-2 muestra las características que debe tener la hipótesis.
Tabla 33-2 Características de la hipótesis
 Debe tener valor predictivo

 Debe señalar la relación que se espera entre variables
 Debe ser comprobable
 Debe tener un razonamiento científico lógico
5. Objetivos de la investigación : ¿Qué se espera obtener de la investigación? Los

objetivos se derivan del planteamiento del problema y se formulan con base en las
interrogantes que se desean contestar. Usualmente, los estudios tienen una
pregunta primaria y otras secundarias, por lo tanto, hay un objetivo primario y
objetivos secundarios. En algunos casos , estos objetivos secundarios solo se
aplican a algún subgrupo específico de pacientes. La Tabla 33-3 muestra las
características que deben tener los objetivos del estudio.
Tabla 33-3 Características de los objetivos del estudio
Característica Descripción
Capaces de explicarse por sí mismos, sin introducir palabras que se

Concretos
presten a imprecisión o ambigüedad
Ajustados al problema planteado, sin introducir aspectos

Concisos
innecesarios ni dejar fuera los que son importantes
Medibles Pueden ser medidos
Pueden realizarse dentro del espacio, el tiempo y los recursos

Alcanzables
disponibles
426
MARCO TEÓRICO CONCEPTUAL
En este capítulo se exponen todos los fundamentos teóricos que sustentan la
investigación. ¿En cuáles teorías y en cuáles antecedentes se apoya el estudio? Es el
cuerpo de teorías, conceptos, referencias y supuestos correspondientes al estudio que se
pretende realizar.
Explica los criterios teóricos y conceptuales en que se basa específicament e el autor para
el abordaje del problema. Complementariamente, se espera que, una vez desarrollado el
marco teórico-conceptual, la metodología de la investigación propuesta sea coherente con
él.
En estudios de nuevos medicamentos o tecnologías, el protocol o debe incluir una
detallada descripción del producto o del procedimiento, un detalle de los resultados de los
estudios preclínicos y de los estudios clínicos que den soporte a la investigación. Esta
información se complementa con un documento que se denomina Manual del
Investigador ( Investigator’s Brochure), donde el patrocinador proporciona toda la
información que tiene sobre el producto en estudio. Este documento forma parte de los
anexos del protocolo.
METODOLOGÍA
Este es el elemento principal del protocolo, donde se explican el diseño y la metodología
que se van a utilizar para la investigación. Se divide en los siguientes apartados:
1. DISEÑO DEL ESTUDIO
a. Tipo de estudio : aquí se define ¿cómo va a ser el estudio? Si se trata de una

investigación cualitativa o cuantitativa, si es un estudio observacional o es un
estudio intervencional. También se describe cuál es el diseño del estudio:
controlado o no controlado, abierto o ciego, de grupos paralelos, grupos
cruzados, diseño factorial, etc.
b. Población del estudio: se define la población de donde se van a seleccionar

los participantes en el estudio. ¿En quiénes se va a hacer el estudio? En este
apartado se define el universo del estudio y los criterios que se utilizar án para
seleccionar la muestra. Se establecen los criterios de inclusión y exclusión
que, en última instancia, son los que determinan la muestra por estudiar.
c. Tamaño de la muestra : este número se establece de acuerdo con el

estadístico, para que los núme ros permitan obtener resultados que sean
estadísticamente válidos. Es importante que la muestra no sea tan pequeña que
no permita un análisis válido pero que tampoco sea tan grande, que exponga a
un número excesivo e innecesario de sujetos a la intervenció n experimental
que se está estudiando. El tamaño de la muestra también tiene impacto
427
considerable en el costo y se debe justificar indicando el método que se va a
seguir para calcularla, en función de la validez de las conclusiones y la
pertinencia en relación con el marco teórico y con los objetivos planteados.
d. Asignación del tratamiento: esto va a depender del diseño del estudio que se
vaya a realizar. Si el estudio es de distribución aleatoria, se debe describir qué
modalidad se va a utilizar para la as ignación de los tratamientos, si existe una
aleatorización centralizada o no, si se van a utilizar sobres sellados para ca da
paciente y cuál es el procedimiento para abrir el ciego en caso de emergencia.
e. Variables del estudio : ¿Qué se va a medir? En este apartado se definen los

parámetros para evaluar eficacia y seguridad de la intervención planeada.
Como se an otó previamente, los distintos tipos de variables (discretas y
continuas) corresponden a distintos tipos de escalas (nominales, ordinales,
interválicas y escalas de razón) y, de acuerdo con el tipo de escala que
utilicemos, serán factibles ciertos tipos de análisis posteriores. Por ejemplo, las
variables con escala cualitativa solo permiten calcular porcentajes,
distribuciones de números absolutos y graficar, mientras que las variables
cuantitativas permiten el cálculo de medidas de tendencia central, dispersión,
posición, correlación, etc. Desde el punto de vista metodológico, l as variables
se dividen en 3 categorías principales: dependientes, independientes y
extrañas. La variable independiente es la característica que manipula el
investigador para valorar las modificaciones que sufre la variable dependiente
como producto de dicha manipulación. Las variables extrañas son
características que pueden aparecer concomitantemente con la variable
independiente para determinar un cambio en los valores de la variable
dependiente.
2. CONSIDERACIONES ÉTICAS
a. Comité ético-científico: ¿Cuál comité estará a cargo del estudio? ¿Cuáles son
los procedimientos para la aprobación?
b. Consentimiento informado: metodología y procedimiento que se va a utilizar

para su obtención. El informe de consentimiento se incluye en los anexos.
c. Compromisos del investigador : compromiso de conducir el estudio de

acuerdo con las normas de buenas prácticas clínicas en investigación clínica,
en apego a los principios éticos establecidos en el Informe Belmont y a los
instrumentos regulatorios y leyes aplicables en el país.
d. Posibles riesgos y beneficios : se deben enumerar los posibles riesgos y

beneficios que podrían tener los sujetos que participen en el estudio.
428
e. Compensación económica a los participantes : se debe incluir la
compensación económica que recibirá el participante para compensar su
tiempo, esfuerzo y costos de transporte y viáticos, cuando proceden.
f. Los mecanismos adicionales de protección a los participantes: resguardo

de la confidencialidad de la información personal, pólizas de seguro que se
han tomado para cubrir l a posibilidad de daños ocasionados por el estudio,
garantía de atención médica en caso de eventos adversos relacionados con el
estudio. Si el estudio tendrá un Comité de Seguridad y Monitoreo, se deberá
describir cómo estará integrado y cuál será su papel en el estudio.
g. Comunicación de los resultados : la mayoría de los comités ético -científicos

son estrictos en su normativa de que los resultados de las investigaciones
deben publicarse. El investigador debe manifestar en este apartado, su
compromiso de publicar los resultados de la investigación, aunque estos sean
negativos o contrarios a su hipótesis.
3. PROCEDIMIENTOS
a. Método de reclutamiento: aquí se explica cómo se va a reclutar a los

participantes del estudio : mediante referencias de médicos, anuncios en los
periódicos, bases de datos autorizadas, consulta particular, consulta del centro
médico donde se realiza el estudio, etc.
b. Valoración basal : debe describirse a cuáles exámenes serán sometidos los

participantes, una vez que han firmado el consentimie nto, para definir si
califican para el estudio. Usualmente se realiza una historia clínica completa,
un examen físico completo y una serie de exámenes de laboratorio y gabinete.
c. Intervención experimental: en este apartado se describe la intervención que

el investigador va a aplicar a los participantes del grupo experimental y a los
del grupo control. Se detallan las intervenciones a que se someterán los
pacientes, incluyendo la dosis, las vías de administración, la presentación del
producto, la duración de los tratamientos, etc. En los estudios observacionales,
simplemente se anota que no se aplica ninguna intervención a los
participantes.
d. Medición de la respuesta : debe quedar claramente definido cuál o cuáles

variables dependientes se van a medir para definir la eficacia de la
intervención terapéutica. Estos son los puntos finales ( end points) que pueden
ser sólidos o ser valores subrogados. En muchos casos, esta respuesta se mide
utilizando una escala, por ejemplo, cura, mejoría o falla.
429
e. Visitas de segui miento: se debe establecer un cronograma o diagrama de
flujo (Flow Chart) que muestre la secuencia y duración de los diferentes
periodos del estudio. Las visitas de seguimiento deben describirse en detalle
con todos los procedimientos y exámenes a los que será sometido el paciente.
Esto usualmente se acompaña de un diagrama de flujo que es una tabla donde
se muestra todas las actividades del protocolo. La Tabla 33-4 muestra un
ejemplo ilustrativo del diagrama de flujo de un estudio clínico.
Tabla 33-4 Diagrama de flujo del estudio
Visita V-0 V-1 V-2 V-3 V-4 Final

Cita Día 1 Día 10 Mes 1 Mes 2 Mes 3 Mes 5
Día (ventana) 1 5 – 15 35 – 45 75 –85 85-95 115-125
Consentimiento x
Historia clínica x x
Examen físico x x
Valoración clínica de
x x x x x
seguimiento
Valoración de eventos
x x x x x
adversos
Exámenes de laboratorio x x x x x x
Prueba de embarazo x
EKG x x x x x x
Rayos X de tórax x
Entrega y conteo de
x x x x x
medicamento
f. Finalización y c ierre del estudio : se toman en este apartado las previsiones

para la terminación del estudio. ¿Cuáles son los criterios para darlo por
finalizado? Se debe definir en qué condiciones se puede dar por terminado el
estudio en forma anticipada, al igual que los criterios para excluir algún
participante antes de completar su participación. También se incluye el
procedimiento a seguir cuando se cierra el estudio (comunicaciones a
instituciones involucradas, almacenamiento de documentos, comunicaciones
con el comité ético-científico y con el patrocinador).
430
4. ASPECTOS DE SEGURIDAD
a. Eventos adversos: la documentación y el reporte de los eventos adversos que

ocurran durante la investigación son el método fundamental para evaluar la
seguridad de las intervenciones que se realizan en el estudio. Se debe definir
claramente el procedimiento para dicha documentación y la forma de
reportarlos. Especial énfasis se debe poner en los eventos adversos serios y la
forma y plazo para su reporte.
b. Comité de seguridad y análisis interinos : es aconsejable que en algunos

estudios cuya ejecución requiere un período largo de tiempo, se realicen
análisis intermedios ( interim analysis) de los resultados, con el fin de
determinar si existen datos que demuestren una clara tendencia a favor o en
contra de alguno de los tratamientos del estudio. Estos análisis permiten
terminar prematuramente el estudio, si estuviera justificado, y evitan someter a
los sujetos participantes a un riesgo innecesario . Cuando el estudio incluya un
comité de s eguridad, se debe explicar cómo estará conformado, quiénes serán
los miembros, cuándo se reúnen, etc. Este apartado contempla , también, el
procedimiento para la terminación del estudio si se encontrara una incidencia
inaceptable de algún efecto adverso o si los análisis interinos demostraran que
la interrogante científica ya ha sido resuelta y que no es necesario continuar.
5. INFORMACIÓN Y DOCUMENTOS
a. Documentos del estudio: en este apartado se define cuáles serán los

documentos del estudio:
i. Documentos fuente: expedientes clínicos de los participantes con

sus notas médicas y de enfermería, reportes originales de
laboratorio y de exámenes de gabinete, reportes de patología,
diarios de los pacientes, placas radiográficas originales,
expedientes de visitas a servicios de emergencias, etc.
ii. Documentos propios de la investigación: Expedientes de

investigación, f ormulario de consentimiento informado,
cuadernillos de recolección de datos…
iii. Documentos de respaldo: Agendas de visitas, registros de entrega

de medicamentos, recibos de estipendios, controles de asistencia a
laboratorios, etc.
iv. Documentos regulatorios: Protocolo del estud io, paquet e de

sometimiento al comité ético-científico, cartas de aprobación, etc.
431
b. Recolección de la información: aquí se debe definir cuál será el instrumento
para recolectar información. ¿Cuadernillos para recolección de datos (CRF) o
sistemas electrónicos para captura de datos? Cuando se utilicen cuestionarios,
estos deben estar debidamente codificados. Cuando se requiera realizar trabajo
de campo, se deben describir los procedimientos que se seguirán,
mencionando cómo se seleccionará y supervisará a los entrevi stadores.
También se han de especificar los procedimientos para el análisis de fiabilidad
de los datos recolectados. En la actualidad, una gran cantidad de estudios
utilizan métodos electrónicos para recolectar la información. Cualquier
método que se utilice debe quedar claramente descrito en el protocolo.
c. Aseguramiento y control de calidad : las normas de buenas prácticas clínicas

son muy estrictas en cuanto a la calidad de la información que generan los
estudios de investigación que se llevan a cabo bajo su normativa. Se debe
describir el plan de aseguramiento de calidad que se va a seguir y el programa
de control de calidad que se utilizará. Los monitores del estudio desempeñan
un papel primordial en esta labor.
d. Recopilación y análisis estadístico de los datos: un elemento fundamental en

una propuesta de investigación es la descripción del plan de análisis de los
datos y el porqué de su elección, tomando en cuenta que el nivel de análisis
debe ser coherente con los objetivos, la hipótesis y el diseño de l a
investigación. En la actualidad, el análisis de los datos se realiza por medio de
paquetes de informática. Esto no exime de la revisión de los cuestionarios una
vez llenos, en busca de omisiones, incongruencias y errores, lo cual debe
realizarse antes de iniciar el proceso de digitación. Para muchas personas
resulta más fácil grabar los datos en una hoja electrónica ( Lotus, Qpro, Excel)
y luego exportarlos a paquetes de análisis estadístico ( SPSS,
STATGRAPHICS) para su posterior análisis. Otros prefieren crear una base de
datos (DBASE, ACCESS) y luego exportarlos para el análisis. También se
puede realizar todo el proceso en paquetes que ofrecen ambas posibilidades,
los dos de mayor uso actualmente son el EPI-INFO y SPSS. Las técnicas
estadísticas que se v an a emplear se deben mencionar y justificar su uso. En
este caso, no es suficiente mencionar ―paquetes estadísticos‖ (SPSS, EPI-
INFO, STATG); es preciso dejar claro cuáles técnicas se piensa emplear y
cuáles resultados se espera obtener de su aplicación (distribución de
frecuencias, análisis gráfico, cálculo de medidas de tendencia central,
dispersión y posición, correlación, asociación, regresión, análisis de
contingencia, análisis de varianza, análisis factorial, etc.).
e. Almacenamiento y custodia de los documentos: el investigador principal es

el responsable de la custodia de todos los documentos del estudio. Esto
incluye documentos fuente, cuadernillos de recolección de datos, formularios
de consentimiento informado, formularios de control de medicamento s,
reportes de eventos adversos, reportes de exámenes y exámenes de gabinete,
cartas de aprobación del estudio, correspondencia con el comité ético -
432
científico, etc. Cuando el estudio se realiza en una institución en la que el
investigador no tiene control sobre los expedientes de los pacientes, dichos
documentos fuente quedan a cargo de la institución; sin embargo, es una
buena práctica conseguir las autorizaciones respectivas para fotocopiarlos o
digitalizarlos para asegurar su disponibilidad en el futuro. Estos documentos
se deben mantener almacenados y custodiados por un período de tiempo
variable, según la legislación vigente en el territorio donde se ejecuta el
estudio, que varía de 3 a 30 años.
6. ASPECTOS ADMINISTRATIVOS
a. Equipo de investigación : se incluye una lista de todo el equipo de

investigación que participará en el estudio, y sus respectivos currículos. El
equipo varía de acuerdo con el tipo de estudio que se va a realizar. Algunos de
los puestos más frecuentes son los siguientes:
- Investigador principal
- Subinvestigadores / coinvestigadores
- Coordinadores clínicos
- Farmacéutico
- Enfermera de investigación
- Encargado de regulatorio
- Encargado de control de calidad
- Monitor del estudio
- Estadístico
b. Distribución de responsabilidades: la forma más eficiente de completar este

apartado es elaborar una tabla con todas las funciones y agregar el nombre de
quién las realizará:
433
Tabla 33-5 Distribución de responsabilidades del estudio
Actividad Persona responsable
Historia clínica y examen físico

Explicar consentimiento informado
Firma de consentimiento informado
Valoración en visitas de seguimiento
Toma de muestras de laboratorio
Análisis de muestras de laboratorio
Empaque y exportación de muestras
Interpretación de EKG
Interpretación de rayos X
Desalmacenaje de suministros
Recibo e inventario de medicamentos
Proceso de randomización
Entrega de medicamento al paciente
Recibo e inventario de medicamento
Control de calidad
Monitor del estudio
Auditor del estudio
c. Sitios de investigación: son los espacios donde serán vistos los participantes,
se procesarán las muestras de laboratorio y se harán los exámenes de gabinete.
También deben definirse los hospitales donde serán atendidos aquellos
pacientes que pudieran sufrir un evento adverso serio. Finalmente, se debe
señalar en dónde serán archivados los documentos durante el estudio y al final
de este. En cada uno de los sitios de investigación se debe aportar sus
permisos sanitarios de funcionamiento y la dirección física del centro.
434
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Las referencias bibliográficas utilizadas para la elaboración del protocolo, se deben

escribir en forma de listado en orden alfabético, por los apellidos y nombre del autor o
autores. En el caso de libros, especificando el año de publicación, título de la obra, la
edición, país donde se editó y nombre del editorial. En el caso de revistas, especificando
el año de publicación, el título del artículo, el nombre de la revista, el volumen y la
paginación. La Tabla 33-6 muestra un ejemplo de citas bibliográficas.
Tabla 33-6 Ejemplos de citas bibliográficas
Libros Sacket, D.; Richardson, WS.; Rosenberg, W.; Haynes RB.

1997. Evidence-based medicine. How to practice and teach
EBM. New York: Churchill Livingstone.
Revistas Feinstein AR. 1994. ―Clinical Judgment‖ revised: the

distraction of quantitative models. Ann Intern Med.
120:799-805
ANEXOS
1. Brochure o manual del investigador
2. Currículum de los miembros del equipo de investigación
3. Declaraciones de conflictos de interés de los investigadores
4. Cuadernillo para la recolección de datos
5. Formulario de consentimiento informado
6. Contrato con el patrocinador (cuando aplique)
7. Presupuesto del estudio
8. Tabla de valores normales de laboratorio con los rangos
normales para los exámenes que se van a realizar
435
1. Ashish, K.; Goel, G. 2014. 9 Steps Guide on How to Write a Clinical Trial
Protocol. Janakpur: O2 Publications.
2. Friedman, L.; Furberg, C.; DeMets, D. 1998.Fundamentals of Clinical Trials. 3 .rd
Edition. Springer.
3. Gallin, J.; Ognibene, F . 2007. Principles and Practice of Clinical Research, 2 .nd
Edition. Burlington MA. Elsevier.
4. Hernández-Sampieri R.; Fernández-Collado C.; Baptista-Lucio. 2003.

Metodología de la Investigación. 3.ª Edición. México; McGraw -
Hill/Interamericana Editores
5. Iber, F.; Riley, A.; Murray, P. 1989. Conducting Clinical Trials. Plenum Medical
Book Company.
6. Pineda, Alvarado y Canales. 1994. Metodología de la Investigación. Serie Paltex

N.° 35, 2.ª edición, OPS.
7. Venegas-Jiménez, P. 1997. Algunos Elementos de Investigación. San José, Costa

Rica: EUNED.
436
CAPÍTULO 34
VALORACIÓN DE LA RESPUESTA
INTRODUCCIÓN
La valoración de la respuesta a una intervención terapéutica o diagnóstica representa un

paso vital en la conducción de un estudio clínico. Los resultados de esta medición son los
que determinan si la respuesta es superior, igual o inferior al procedimient o o
intervención con la cual se está comparando.
La respuesta se conoce como ―desenlace‖, ―efecto‖ o ―punto final‖ (outcome) y es el
producto de la intervención que el investigador aplica mediante una variable
independiente. Los métodos que se utilizan p ara evaluar el desenlace son muy variados y
van desde la opinión subjetiva del sujeto participante, hasta mediciones muy precisas de
parámetros totalmente objetivos como exámenes de laboratorio o mediciones de
instrumentos de alta tecnología, por ejemplo, una resonancia magnética. Cuando la
evaluación se basa en la respuesta clínica del paciente, el criterio y la pericia del
investigador principal se convierten en la herramienta clave para dicha medición.
PUNTOS FINALES O DESENLACE
Los estudios experimentales se realizan para valor el efecto de diferentes intervenciones

terapéuticas en los seres humanos. En ellos, el investigador aplica una intervención para
provocar un efecto en los pacientes. Ese efecto o desenlace se debe medir a través del
cambio que produzca en la variable dependiente que se haya escogido para medirlo. La
variable se conoce como punto final (end point) y puede ser de dos tipos:
1. Puntos duros o ―sólidos‖: variables claramente definidas (end point ), que no

están influenciadas por factores externos y cuya definición care ce de
ambigüedades. Generalmente son variables binarias cuya interpretación no deja
dudas: mortalidad, desarrollo de una enfermedad (Ej. cáncer, infarto del
miocardio, accidente vascular cerebral trombótico), etc.
2. Puntos intermedios o “medidas subrogadas”: variables como la medición de la
presión arterial en hipertensión , los niveles de glicemia en diabetes mellitus , los
niveles de lípidos en enfermedad coronaria, etc. Estas medidas, aunque carecen
de la contundencia de los puntos sólidos , son fáciles de medir y permiten obtener
resultados en un período muy corto de tiempo. Sin embargo, las medidas
437
subrogadas requieren de estudios previos que hayan demostrado su relación con
un punto duro. Por ejemplo, si la medició n de la presión arterial va a ser el punto
final para demostrar la eficacia de un antihipertensivo, se requiere de un estudio
previo que haya demostrado que disminuir la presión arterial conlleva una
disminución de la mortalidad en el paciente hipertenso.
La credibilidad y contundencia de los estudios que utilizan puntos finales duros es mucho
mayor que la de aquellos que utilizan medidas subrogadas. Por ejemplo, si el punto final
del estudio es mortalidad, no cabe ninguna duda de interpretación al final d el estudio: el
paciente está vivo o está muerto. Algo similar sucede con otros de estos puntos duros
como el desarrollo de un infarto de miocardio, un accidente vascular cerebral, una
fractura de cadera, etc. Sin embargo, estos puntos duros muchas veces re quieren de años
para mostrar el efecto.
Las medidas subrogadas, en cambio, son de fácil medición y se pueden valorar a un plazo
mucho menor. Cambios en la presión arterial, los niveles de glucosa sanguínea o niveles
de lípidos o densidad ósea, pueden documentarse en meses de tratamiento y no en años.
POBLACIÓN SOMETIDA A VALORACIÓN
Es importante destacar que no todos los pacientes que firman el informe de

consentimiento y que se incluyen en un proyecto de investigación, completan su
participación en é l. De manera que en todo estudio vamos a encontrar una población de
pacientes, en los cuales hubo intención de dar tratamiento, aunque algunos de ellos nunca
lo recibieron. Se considera que todo paciente que firma el consentimiento informado está
incluido en el estudio.
La Tabla 34-1 muestra los diferentes momentos en que se pueden perder participantes en
un estudio clínico y las causas más frecuentes de estas pérdidas.
438
Tabla 34-1 Abandonos en diferentes fases del estudio
FASE DEL ESTUDIO MOTIVO DE ABANDONO
Invitación a participar Falta de interés por participar en el estudio
Valoración preliminar No cumple con los criterios clínicos de selección
Firma de consentimiento No aceptan las condiciones del estudio
Valoración clínica, No cumple con los criterios de selección de laboratorio

laboratorio y gabinete o gabinete
Randomización Dudas sobre placebo
Fase de tratamiento Reacciones adversas a los medicamentos
Fase de seguimiento Desmotivación por exigencias del estudio
Finalización del estudio Pérdidas de seguimiento
Hasta hace algunos años los pacientes que no completaban todas las visitas del estudio
porque se descubría que no habían cumplido con todos los criterios de inclusión y
exclusión, o que abandonaban el estudio por cualquier otra razón, eran excluidos del
análisis de resultado para efectos de eficacia. Sin embargo este criterio ha cambiado, pues
la integridad de la valoración depende de que todos, o la gran mayoría de los
participantes, puedan ser sometidos a la valoración d el desenlace y que su seguimiento
haya sido completo. Las valoraciones incompletas dejan la incertidumbre de que el
resultado del desenlace en los sujetos no incluidos sea diferente al de los incluidos.
Para eliminar el sesgo creado por los sujetos que abandonaron el estudio y cuyo
desenlace pudo cambiar los resultados del estudio, se desarrolló el concepto de
“intención de tratar” (intent-to-treat), mediante el cual, se incluye en el análisis a este
grupo de pacientes, a la hora de analizar los resultados. En esta modalidad, todos los
participantes que ingresaron al estudio (firmaron un consentimiento informado), aunque
no hayan recibido el tratamiento, deben ser incluidos en el análisis de los resultados.
439
VALORACIÓN DE LA RESPUESTA
Para medir el efecto o la respuesta a una intervención terapéutica, se pueden utilizar

diferentes estrategias. La precisión de estas medidas varía significativamente, según el
método empleado. La Tabla 34-2 describe algunos de estos métodos.
Tabla 34-2 Métodos para evaluar la eficacia terapéutica
 Evaluación clínica del proceso por el investigador principal

 Cambios en signos o síntomas
 Percepción subjetiva del sujeto participante
 Resultados de exámenes de laboratorio clínico
 Resultados de estudios microbiológicos
 Resultados de radiografías o estudios de imágenes
La confiabilidad de estos métodos es muy variable; por ejemplo: un descenso en las cifras
de presión arterial o un descenso en las cifras de colesterol, son hallazgos mucho más
fáciles y precisos de medir que la percepción subjetiva de un participante de mejoría de
un síntoma; la erradicación de una bacteria de una herida infectada es un criterio mucho
más sólido que la disminución del enrojecimiento local en el sitio de la infección.
Cuando se utilizan instrumentos para medir, la exactitud de la medida está en función del
instrumento utilizado y de los probables sesgos de medición.
El instrumento ideal de medición es aquella prueba o criterio que permita definir de

manera inequívoca el desenlace. Estas pruebas se conocen como ―pruebas de oro” (Gold
Standard) y se usan como punto de comparación para nuevas pruebas. Para escoger el
instrumento que se va a utilizar, el investigador debe definir cuál es el de senlace que va a
medir.
Es frecuente la creación de escalas para calificar la respuesta clínica a la hora de evaluar

eficacia; la mayoría de ellas incluyen categorías de respuesta bien definidas.
440
La Tabla 34-3 es un ejemplo de categorías de respuesta en un protocolo de investigación
para el tratamiento de infecciones.
Tabla 34-3 Categorías de respuesta en infecciones
Curación Resolución completa de signos y síntomas de la infección

Mejoría Resolución incompleta de los signos y síntomas de la infección
Falta de resolución de cualquiera de los signos y síntomas de la
Fracaso
infección
Pacientes que no completaron el estudio o que se perdieron en el
Indeterminado
seguimiento
Este mismo tipo de escalas puede aplicarse a otras variables. Tal es el caso de la
evaluación de la respuesta bacteriológica en infecciones, cuyo ejemplo se detalla en la
Tabla 34-4:
Tabla 34-4 Respuesta bacteriológica en infecciones
Eliminación del organismo causal original del sitio de infección

Erradicación
durante el tratamiento o al completar terapia
Erradicación Ausencia de material para cultivo adecuado porque el paciente está
presunta clínicamente curado o mejorado
Fracaso en la erradicación del organismo causal original del sitio
Persistencia
original
Reaparición del organismo causal original en el sitio original de la
Recaída
infección, después de que un cultivo había sido negativo
Desarrollo de una nueva infección durante el estudio causada por un
Superinfección
patógeno nuevo
Cultivo positivo (exudado, frotis o aspirado) que produce una cepa
Colonización bacteriana diferente del aislamiento causal primario y no se asocia
con fiebre u otros signos y síntomas de una infección
Persistencia Uso de terapia antibiótica concomitante debido a persistencia de los
presunta signos clínicos de la infección en ausencia de datos microbiológicos
Indeterminada Imposibilidad de valorar el desenlace por pérdida del seguimiento.
441
USO DE PRUEBAS DIAGNÓSTICAS
La medición del desenlace o respuesta, en ocasiones requiere del uso de alguna prueba
diagnóstica específica. La escogencia de dicha prueba se hace con base en su sensibilidad
y su especificidad. La sensibilidad es la proporción de sujetos que padecen la
enfermedad y que resultan positivos al efectuar la prueba. Especificidad se refiere a la
proporción de sujetos sanos en los cuales la prueba es negativa. La prueba ideal es
aquella que tenga una sensibilidad y una especificidad lo más cercana al 100%. Las
pruebas que tienen esas características se consideran la prueba de oro ( Gold Standard)
para esa condición clínica. Sin embargo, son pocas las pruebas que alcanzan estos niveles
de excelencia. Otras características que influyen en la escogencia de un examen son: su
exactitud, que es su coincidencia con el valor real; y su p recisión, que es s u
reproducibilidad cuando se repite el examen con la misma muestra. El examen ideal sería
uno exacto y, a la vez preciso, que sea muy sensible, y a la vez muy específico.
Los rangos normales de un examen de laboratorio usualmente se determinan en

poblaciones pequeñas de individuos sanos, voluntarios, utilizando dos desviaciones
estándar del promedio como parámetro para definir el rango normal. Por lo tanto, se
pueden obtener resultados anormales en exámenes efectuados en individuos normales,
por razones pu ramente estadísticas (5% de los normales que no caen dentro de las dos
desviaciones estándar). De cada 20 pruebas de laboratorio que se realicen en un individuo
sano, normal, una va a dar un resultado fuera del rango normal.
INTERPRETACIÓN DE LOS RESULTADOS
La interpretación de los resultados va a estar en función de la variable dependiente que se

utilice como punto final del estudio. Usualmente, los resultados se presentan como una
―reducción de riesgo‖. Por ejemplo, disminución del riesgo de muerte, disminución del
riesgo de desarrollar un infarto de miocardio, disminución del riesgo de sufrir una
fractura, etc.
Ahora bien, dicha reducción se puede presentar utilizando diferentes razones estadísticas.
Una de las que se utiliza con más frecuencia es la reducción de riesgo relativo. Es
importante entender la diferencia entre disminución de riesgo relativo y disminución de
riesgo absoluto pues, a primera vista los resultados pueden confundirnos y llevarnos a
una interpretación errónea. El ejemplo 34-1 puede aclararnos la situación.
442
Ejemplo 34–1. En un estudio clínico sobre el tratamiento de neumonía nosocomial
comparando dos antibióticos en el que participaron 200 pacientes, la mitad de ellos
recibieron el antibiótico A (experimental) y la otra mitad el B (con trol). El criterio que
se utilizó para valorar la respuesta fue mortalidad a los 30 días. Los resultados fueron
los siguientes: en el grupo A murieron 45 pacientes, en el grupo B murieron 50.
1. Disminución de riesgo relativo: el antibiótico A disminuyó el riesgo

relativo de muerte en un: (50% - 45%) / 50% = 10%
2. Disminución de riesgo absoluto: el antibiótico A disminuyó el riesgo
absoluto de muerte en un: 50% - 45% = 5%
3. Número necesario por tratar: 1 / 5% = 20 pacientes
Como se puede ver, la disminución de riesgo relativo da la impresión de una mayor

eficacia que la disminución de riesgo absoluto. El número necesario por tratar nos da
una visión de realidad: por cada 20 pacientes que tratemos con el antibiótico A en lugar
del B, vamos a salvar a un paciente.
EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD
La seguridad de las intervenciones experimentales se mide en los ensayos clínicos,
mediante el reporte de eventos adversos. Las reacciones adversas frecuentes (tipo A), que
son las más frecuentes, se detectan en su mayoría durante las diferentes fases de
investigación y desarrollo de los productos. Sin embargo, hay reacciones adversas poco
frecuentes, de naturaleza idiosincrática (tipo B) o que tienen períodos de latencia muy
prolongados (tipo D), que no se descubren sino hasta que muchos miles de personas
hayan recibido el tratamiento. Como se discutió anteriormente, el número de
exposiciones necesarias para asegurar una probabilidad del 95% de observar un efecto
secundario poco frecuen te, se obtiene multiplicando por 3 el denominador de la
frecuencia de aparición del efecto (―regla de tres‖); de manera que, para documentar un
efecto adverso que ocurre con una frecuencia de 1/10 000, habría que tratar a 30 000
sujetos. Este número es casi 10 veces el número de sujetos requeridos para una aplicación
de NDA ante la FDA.
Para evitar omisiones peligrosas, durante las investigaciones clínicas todo evento no
deseado o inesperado, se reporta inicialmente como ―evento adverso‖. Esto incluye tanto
las reacciones adversas a medicamentos, como cualquier otro evento fortuito que pudiera
ocurrir durante el estudio, aunque no tenga ninguna relación con los medicamentos. Es
una forma de ir a la segura y no pasar por alto algún efecto negativo de los productos en
estudio. El análisis de los eventos adversos no guarda relación causal con los
medicamentos en estudio y pueden ser producto de trastornos concomitantes, efecto
nocebo o de la enfermedad de fondo del paciente.
443
La Tabla 34 -5 describe los diferentes medios por los cuales se pueden documentar los
eventos adversos durante un ensayo clínico.
Tabla 34-5 Modalidades para detectar eventos adversos

en un ensayo clínico
1. Síntomas reportados espontáneamente por los participantes.

2. Síntomas obtenidos al interrogar a los pacientes
3. Anormalidades al examen físico
4. Anormalidades en los exámenes de laboratorio
5. Anormalidades en los exámenes de gabinete (rayos X, EKG, ultrasonidos, etc.)
1. Gelijns, AC. 1990. Modern Methods of Clinical Investigation. Washington, D.C.;
National Academy Press.
2. Riegelman, RK.; Hirch RP. 1992. Cómo Estudiar un Estudio y Probar una
Prueba. Lectura Crítica de la Literatura Médica. Washington, D.C.; Publicación
científica N.° 531. OPS.
444
CAPÍTULO 35
EL USO DE PLACEBO EN INVESTIGACIÓN
INTRODUCCIÓN
―Gran señor es don placebo‖, satanizado por algunos, venerado por otros, pero respetado
por todos aquellos que lo llegan a entender… Se conoce como ―efecto placebo ‖ a la
respuesta terapéutica favorable experimentada por una persona que recibe una
preparación farmacéutica (tableta, cáp sula, líquido, etc.) que no contiene ningún
ingrediente activo, conocido como ―placebo‖. Píldoras de azúcar, inyecciones de solución
salina o incluso falsas cirugías, son algunas de las formas de placebo que se han utilizado
en la práctica clínica. Es una respuesta a la expectativa del paciente de que dicho
tratamiento va a beneficiarlo y producirle un efecto positivo.
Íntimamente ligado con este efecto favorable o deseado, existe el efecto opuesto, que se
conoce como el ―efecto nocebo‖, que es la respuesta terapéutica desfavorable que
experimenta una persona que recibe placebo, cuando su expectativa es que el producto le
cause daño o no vaya a ser eficaz. El ―lado oscuro‖ del placebo.
También llamado el ―poder de la mente‖ o ―poder de la imaginación‖, el efecto placebo
tiene una base neurobiológica. Estudios del mecanismo neurobiológico del efecto
placebo, han demostrado que se produce por la liberación de sustancias endógenas,
opioides, endocannabinoides, dopamina, oxitocina y vasopresina, ante estímulos psico –
neuroendocrinológicos. Estudios con neuroimágenes han podido demostrar, que los
tratamientos con placebo activan estructuras del cerebro específicas como la corteza
prefrontal y la corteza del cíngulo anterior rostral.
En el año 1978, un ingenioso experimento conducido por Jon Levin y colaboradores
demostró que el uso de placebo era muy efectivo para el tratamiento de dolor
posoperatorio. Sin embargo, la parte más interesante del estudio fue que al administrarle a
estos pacientes Naloxone, un antagonista de la morfina, el dolor retornó de inmediato a su
intensidad previa. Este estudio ha sido muy valioso para comprender el papel de las
endorfinas (morfina endógena) en el efecto placebo en dolor.
Las diferentes formas en que los pacientes responden a los tratamientos y experimentan
los síntomas de las enfermedades que padecen, se deben en una buena parte a los efectos
placebo y nocebo. Estudios clínicos sobre dolor o padecimientos psiquiátricos, doble
ciegos y controlados con placebo, han demostrado que la respuesta al placebo puede ser
igual a la del producto activo en estudio.
En esos mismos estudios se ha encontrado que un 20% de los pacientes que reciben
placebo, sufren de efec tos adversos que los pacientes atribuyen al placebo que están
recibiendo y que, muchas veces, los hacen abandonar la investigación.
445
HISTORIA DEL CONCEPTO PLACEBO
La palabra ―placebo‖ viene del latín y significa ―complaceré‖. Se menciona en la Biblia ,

en el salmo 116. En el siglo XVIII el término se incorpora al léxico médico para
denominar ―remedios falsos‖. En 1807 el presidente Tomas Jefferson, de Estados Unidos,
se refirió al placebo como un ―fraude piadoso‖.
El concepto moderno se remonta a los años cuarentas, durante la Segunda Guerra

Mundial, cuando el anestesista estadounidense Henry Beecher observó que una de las
enfermeras apli có solución salina en lugar de m orfina a un herido , y logró aliviarle el
dolor. Al regresar de la g uerra, Beecher estudió el fenómeno con un grupo de colegas de
Harvard y, en 1955, escribió su artículo clásico llamado ―The Powerful Placebo‖,
publicado en JAMA, y que convirtió al placebo en un ente respetable.
En 1957 el psicólogo estad ounidense Bruno Klopfer describió el caso de un paciente que
identificó como ―Mr. Wright‖ portador de linfoma terminal refractario. Este paciente dijo
haber escuchado sobre un medicamento llamado ―krebiozen‖, pidió que se lo aplicaran y
experimentó una remisión milagrosa. Dos meses despué s los periódicos anuncia ron que
el producto no era efectivo. Cuando el paciente se enteró de la noticia, el tumor
reapareció y hubo que hospitalizarlo de nuevo. Su médico le mintió: dijo que los
periódicos estaban equivocados, le aplicó agua destilada dici éndole que era krebiozen,
con lo que logró una nueva remisión milagrosa del tumor. Una nueva publicación en los
periódicos con el criterio de la American Medical Association, que aseguraba que el
producto no era efectivo desencadenó una nueva recaída en el paciente, y en pocos días
murió.
Los efectos placebo y nocebo no solo se presentan cuando se administra una sustancia
inerte, también ocurren con los medicamentos activos genuinos. Lo característico en este
caso es que el efecto no se puede atribuir de manera exclusiva al medicamento que se está
aplicando. Un ejemplo frecuente de esta situación son los pacientes con cuadros
depresivos que reportan mejoría desde el día siguiente que iniciaron el antidepresivo,
aunque, bien se sabe, que estos productos nece sitan de un período de 3 a 4 semanas para
iniciar su efecto.
446
EL EFECTO PLACEBO EN LA PRÁCTICA CLÍNICA
El efecto placebo acompaña a la práctica de la medicina desde sus mismos orígenes. Una
buena relación terapéutica, el apoyo y la empatía de un médico a tento y considerado, la
simple práctica de un ritual, como la gabacha blanca, los títulos colgados en la pared,
tienen un efecto poderoso sobre la respuesta del paciente al tratamiento.
La forma en que el médico le presenta el medicamento al paciente, y c ómo describe sus

efectos, genera una expectativa muy importante que va a condicionar los efectos placebo
y nocebo en el paciente. Se ha demostrado que el efecto placebo es más poderoso en
aquellos padecimientos en los cuales hay un elemento de autoevaluaci ón, como el caso
del dolor y los trastornos psiquiátricos. Sin embargo, no se ha logrado asociar la respuesta
al placebo con la personalidad, género o temperamento del paciente.
En un estudio con betabloqueadores para enfermedad cardiaca e hipertensión arterial, la

incidencia de efectos adversos de índole sexual y disfunción eréctil fue muy diferente
cuando se previno a los pacientes de dichos efectos (31%) que cuando no se les advirtió
de dicho efecto (16%).
En un estudio en pacientes asmáticos que se n ebulizaron con solución salina, pero se les
dijo que estaban inhalando un alérgeno, la mitad de ellos sufrió de disnea, incrementaron
la resistencia en la vía aérea y disminuyeron su capacidad vital.
Recibir información de la experiencia de otros pacientes o el acceso a información a

través de los medios de comunicación o a través de Internet, pueden desencadenar efectos
placebo (―favorables‖) o nocebo (―negativos‖) en los pacientes que están recibiendo un
medicamento. Un ejemplo reciente de esta influenci a ha sido el incremento en el reporte
de reacciones adversas a estatinas, asociado a la cobertura de los medios de comunicación
sobre ese tema.
Los efectos placebo y nocebo pueden ocurrir, aunque el paciente no haya tenido contacto
físico con el producto q ue desencadena el proceso. Tal es el caso de pacientes alérgicos,
que sufren una reacción alérgica al ver el alérgeno, aunque este se encuentre en un
recipiente sellado.
El uso del efecto placebo en la práctica clínica no siempre está exento de problemas
éticos. El conflicto se presenta entre dos principios morales: el médico tiene la
responsabilidad de tratar a sus pacientes y, si es posible, curarlos de sus enfermedades;
por otro lado, tiene la responsabilidad de decirles la verdad. ¿Será mejor que un pa ciente
pase los últimos meses de su vida en una ignorancia feliz recibiendo un placebo, o con la
carga de una muerte inminente, si nada se puede hacer por evitarla?
447
IMPORTANCIA DEL PLACEBO EN INVESTIGACIÓN
El uso de placebo en investigación ha sido un tema de grandes y apasionadas discusiones

entre sus detractores y sus defensores. A finales de la década de los noventas y principios
del siglo XXI, este fue un tema ―caliente‖ en la comunidad científica. Afortunadamente,
los nublados del día se han ido acl arando y ya existe una posición más clara sobre este
tema a nivel mundial.
La Tabla 35-1 describe los requisitos necesarios para justificar el uso de placebo en
investigación.
Tabla 35-1 Requisitos para el uso de placebo

en investigación clínica
1. Cuando no existe una intervención terapéutica de eficacia probada para la
condición que se va a estudiar.
2. Cuando por razones metodológicas, científicas y apremiantes, el uso de placebo
es necesario para determinar la eficacia y la seguridad de una intervención,
siempre y cuando esto no implique un riesgo de sufrir efectos adversos graves o
daño irreversible para los pacientes que reciben el placebo.
Esta posición fue ratificada, tanto en la Declaración de Helsinki versión 2013, en el

artículo número 33, co mo en las Pautas de CIOMS, de la Organización Mundial de la
Salud, en su pauta número 5, de la versión 2016. Ambos documentos coinciden y abordan
el tema con un enfoque muy similar.
El uso de placebo en investigación clínica es particularmente útil en las investigaciones

de enfermedades con remisiones espontáneas frecuentes, en padecimientos psiquiátricos
o en condiciones que se acompañan de dolor. El placebo evita que se le atribuyan a un
medicamento nuevo efectos beneficiosos no relacionados con el fárma co en estudio. Por
ello, los estudios controlados con placebo, doble ciego y de distribución aleatoria, gozan
de una enorme aceptación dentro de la comunidad científica.
Se ha estimado que el efecto placebo se presenta en un 20–50% de los pacientes que

reciben algún tratamiento. Su impacto depende en mucho de la patología que se esté
tratando. Por eso es tan importante su uso en investigación, para evitar que dicho efecto
se le atribuya erróneamen te al producto de investigación cuando, en realidad, este no es
eficaz para el tratamiento de la dolencia en estudio.
A pesar de lo frecuente de su uso, muy pocos estudios clínicos describen el contenido del
placebo utilizado. La formulación de los placebos utilizados debería declararse en los
reportes de los estudios que incluyan esta modalidad, ya que algunos podrían contener
ingredientes que no sean totalmente inertes.
448
1. Benedetti, F. 2005. Neurobiological mechanisms of the placebo effect. The
Journal of Neuroscience. 25 (45): 10.390-10.402.
2. Brown, W. 2013. The Placebo Effect in Clinical Practice. Oxford University

Press. New York.
3. Colloca, L.; Barsky, A. 2020. Placebo and Nocebo Effects. NEJM 382: 554 – 561.
4. Evans, D. 2004. Placebo. Oxford University Press. New York.
5. Levine, JD.; Gordon NC. et al. 1978. The mechanism of placebo analgesia.
Lancet 2: 654 – 657.
6. Rid, A. et al. 2014. Placebo use in vaccine t rials: recommendations of a WHO

experts’ panel. Vaccine 32 (37): 4708 – 4712.
449
450
SECCIÓN VI: ELEMENTOS BÁSICOS DE FARMACOLOGÍA
CLÍNICA
451
452
CAPÍTULO 36
PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA
INTRODUCCIÓN
La farmacología es la ciencia que estudia los fármacos, sus propiedades, sus efectos
bioquímicos y fisiológicos, sus mecanismos de acción y sus usos terapéuticos.
Comprende diferentes ramas como la farmacocinética (qué le hace el organismo a la
droga), farmacodinámica (qué le hace la droga al organismo), biofarmacia
(biodisponibilidad de los fármacos), toxicología (efectos tóxicos de los fármacos),
farmacología clínica (eficacia y seguridad de la terapia con fármacos), farmacovigilancia
(vigilancia post comercialización de reacciones adversas a medicamentos), etc.
FARMACOCINÉTICA
Los cambios que el cuerpo le realiza a una droga que se le administra, se conocen como
farmacocinética. Estos cambios son los que determinan el inicio, la intensidad y la
duración de la acción de una droga e incluyen cuatro pasos fundamentales:
1. ABSORCIÓN: es la entrada de la droga desde el sitio de administración hasta el

plasma. La absorción puede estar afectada por múltiples factores, dependiendo de
la ruta que se utilice para administrar la droga. La absorción desde el tracto
gastrointestinal, por ejemplo, ocurre por cuatro mecanismos diferentes: a)
difusión pasiva generada por la diferencia de gradientes entre el lumen intestinal
y el medio interno, b) difusión facilitada por proteínas tran sportadoras, c)
transporte activo o por d) endocitosis y exocitosis en el caso de moléculas de
gran tamaño. Esta absorción puede verse alterada por los cambios de pH en el
contenido gastrointestinal o por la presencia de alimentos. Cuando la
administración se da por vía parenteral intravenosa, la absorción es inmediata y no
se requiere de ninguno de los mecanismos descritos para la vía enteral.
2. DISTRIBUCIÓN: es el proceso mediante el cual una droga pasa del plasma al

intersticio, líquido extracelular y ll ega hasta los tejidos. En este proceso, la droga
se distribuye en los diferentes compartimentos del cuerpo, dependiendo de su
lipofilicidad, su ligamen a proteínas plasmáticas y su ligamen a proteínas
tisulares. El volumen aparente de distribución de la droga es el volumen de fluido
que se requiere para contener el total de la droga que hay en el cuerpo a la
453
concentración medida en el plasma. Dicho fluido se encuentra distribuido entre el
compartimento plasmático que es, aproximadamente, de 4 litros en un individuo
de 70 kg, el líquido extracelular que es, aproximadamente, de 14 litros, o sea, un
20% del peso corporal; o bien el total de agua corporal, que es un 60% del peso
corporal, o sea 42 litros en un individuo de 70 kg. Las drogas de bajo peso
molecular y lipofílicos, se distribuyen en los 3 compartimentos de manera
homogénea. Las drogas de alto peso molecular o que se ligan ávidamente a
proteínas plasmáticas, tienen un volumen de distribución menor pues se
concentran fundamentalmente en el compartimiento plasmático.
3. METABOLISMO: recién ingresan las drogas al organismo, sufren una serie de

reacciones metabólicas y transformaciones que modifican su estructura. Estas
reacciones ocurren, fundamentalmente, a nivel hepático. Una de las
transformaciones más importantes es la de los productos lipofílicos, que no
pueden ser eliminados eficientemente por el riñón, en productos más polares o
hidrofílicos que son de más fácil eliminación por vía renal. Este proceso de
transformación se lleva a cabo mediante dos g rupos de reacciones denominadas
Fase I y Fase II.
a. Reacciones de Fase I: son reacciones de oxidación, reducción o

hidrólisis que incorporan a la droga grupos hidroxilo o amonio,
convirtiéndola en una molécula más polar e hidrofílica. Estas reacciones
pueden disminuir, incrementar o no modificar la actividad farmacológica
de la droga. La mayoría de estas reacciones son catalizadas por el sistema
Citocromo P 450, que es una superfamilia de isoenzimas , que se
encuentran fundamentalmente en el hígado y el tracto gastrointestinal.
Este sistema enzimático tiene una variabilidad genética importante y es
susceptible a interacciones farmacocinéticas, con productos que pueden
actuar como inductores o inhibidores del sistema y, por lo tanto, tienen la
capacidad de incr ementar o disminuir el proceso metabólico mediado por
dichas enzimas. Dentro de las reacciones de Fase I, existen también
reacciones que no son mediadas por el sistema P 450 y que incluyen
aminooxidación, deshidrogenación, esterasas e hidrólisis.
b. Reacciones de Fase II: consiste en una serie de reacciones de

conjugación con substratos endógenos como el ácido glucurónico, ácido
sulfúrico, ácido acético o aminoácidos convirtiéndolos en productos más
polares e hidrosolubles.
4. ELIMINACIÓN: una vez que la droga ha ingresado al cuerpo, se inicia el

proceso de eliminación de esta. La eliminación ocurre fundamentalmente por vía
renal a través de la orina, pero también ocurre por excreción a través de la bilis,
las heces, el sudor, la leche, las lágrimas, cabello, piel, etc. La eliminación de la
droga o sus metabolitos por la vía renal incluye tres procesos: la filtración
454
glomerular, la secreción activa en el túbulo proximal y la reabsorción pasiva a
nivel del túbulo distal y de los túbulos colectores.
El proceso de eliminación de la mayoría de las drogas sigue una curva exponencial, o sea
se elimina una fracción constante de la droga por unidad de tiempo, que es proporcional a
la dosis de la droga, en lo que se conoce como cinética de primer o rden. Sin embargo,
hay algunas drogas, como la aspirina, el etanol y la fenitoína, cuya cinéti ca de
eliminación sigue una curva linear, independiente de la dosis del producto, dado que las
enzimas se saturan por lo alto de las dosis utilizadas. Esta cinética se conoce como
cinética de orden-cero.
RUTAS PARA LA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS

Las principales rutas que se utilizan para la administración de drogas son:
a. Enteral: es la ruta más común, conveniente y segura para administrar
medicamentos. Utiliza preparaciones orales tradicionales (Ej.: cápsulas,
tabletas, jarabes…), preparaciones con cobertura entérica para proteger la
droga de los efectos del ácido gástrico y prepa raciones de liberación
prolongada o extendida. Además, incluye la vía sublingual/oral y la vía
rectal, la cual tiene la ventaja de que el 50% del drenaje venoso de la
región rectal no pasa a la circulación portal, evitando el primer paso
hepático del medicamento.
b. Parenteral: se utiliza para administrar drogas que tienen pobre absorción

desde el tubo digestivo, y son inestables en el tracto gastrointestinal o en
pacientes que no pueden tomar medicamentos orales (Ej.: pacientes
inconscientes). Tiene la vent aja de que tiene la máxima biodisponibilidad
y un inicio de acción casi inmediato. Evita el primer paso metabólico a
través del hígado. Sin embargo, tiene la desventaja de que, una vez
administrada, su efecto no puede ser revertido con medidas que
disminuyan la absorción. Esta vía también causa dolor, miedo, daño tisular
local y conlleva riesgo de infección. Las rutas parenterales más frecuentes
son la intravenosa, la intraarterial, la intramuscular y la subcutánea.
c. Otras: incluyen la inhalación oral o nas al de drogas, que produce una

rápida absorción, casi tan rápida como la vía intravenosa; la vía
transdérmica utilizando parches, la vía tópica, la cual es muy útil cuando
se desea un efecto local predominante. Otras rutas menos utilizadas son las
vías intratecales o intraventriculares , que se utilizan cuando se desea
obtener altas concentraciones de la droga a nivel del sistema nervioso
central, evitando así el obstáculo de la barrera hematoencefálica
455
NIVELES PLASMÁTICOS Y ÁREA BAJO LA CURVA
Los niveles plasmáticos de una droga varían de acuerdo con la vía que se utilice para
administrar el producto y con la dosis que se suministre. Cuando se administra en forma
de bolus intravenoso, los niveles plasmáticos de la droga siguen una curva con un pico
máximo inicial, seguido de un descenso exponencial de los niveles, hasta su total
eliminación. Si se aplican dosis subsecuentes, los niveles plasmáticos muestran un
incremento escalonado, hasta llegar a un nivel estable que se conoce como nivel
plasmático estable, que se mantiene con pocas variaciones mientras se mantenga el
suministro de la droga. Los niveles máximos después de cada dosis se conocen como
nivel pico y los niveles mínimos que se alcanzan antes de la siguiente dosis se conocen
como nivel v alle. Este último es de gran utilidad para monitorizar los niveles
terapéuticos de drogas como los antibióticos y los anticonvulsivantes y ajustar sus dosis
para mantener un régimen terapéutico óptimo.
BIODISPONIBILIDAD
Se conoce como biodisponibilidad de un producto la tasa o cantidad de una droga
administrada que alcanza la circulación sistémica. Se asume que la administración
intravenosa tiene una biodisponibilidad del 100%. Si se grafican los niveles de la droga
en plasma contra el tiempo, se pu ede establecer un área bajo la curva que refleja la
cantidad de droga que llegó a la circulación. La comparación de las áreas bajo la curva de
la administración intravenosa con la de la administración enteral del producto, se obtiene
una fracción que representa la biodisponibilidad del producto. Cuando una droga se
absorbe a nivel del tracto gastrointestinal e ingresa a la circulación portal antes de llegar a
la circulación sistémica, puede ser rápidamente metabolizada a nivel hepático en lo que
se conoce c omo metabolismo de primer paso h epático. Esto hace que la cantidad de
droga que llega a la circulación sistémica se vea considerablemente disminuida, por lo
que se requiere un ajuste importante en la dosis para obtener niveles terapéuticos.
EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA
Dos formulaciones de una droga son terapéuticamente equivalentes, si son
farmacéuticamente equivalentes y tienen perfiles clínicos y de seguridad similares. Se
considera que son farmacéuticamente equivalentes si tienen la dosificación, contien en los
mismos ingredientes activos y usan la misma ruta de administración. Dos productos son
―bioequivalentes” si muestran biodisponibilidad y tiempos similares para alcanzar las
concentraciones pico sanguíneas.
456
Las acciones que las drogas producen en el cuerpo se conocen como farmacodinámica.
La mayoría de las drogas ejercen sus efectos beneficiosos o da ñinos, mediante su
interacción con macromoléculas especializadas, conocidas como receptores, que se
encuentran en la superficie o en el interior de las células del organismo. Al ponerse en
contacto la droga con el receptor, se ligan para formar un complejo droga -receptor, que
inicia una respuesta biológica, compuesta por una serie de actividades moleculares y
bioquímicas conocidas como transducción de señal , que dan como resultado final una
respuesta intracelular específica.
Las drogas actúan como señales, y los receptores o dianas macromoleculares que se
encuentran en la superficie o el interi or de las células actúan como detectores de señal .
Los receptores se encuentran usualmente en estado inactivo, que cambia a un estado
activo al ligarse a la droga.
Hay varios tipos de receptores, los más importantes son los receptores transmembrana
ligados a canales iónicos, los receptores transmembrana acoplados a proteína G, los
receptores ligados a enzimas y los receptores intracelulares. Los receptores ligados a
proteína G y los receptores ligados a enzimas, tienen la capacidad de amplificar la
intensidad y la duración de la señal, permitiendo que el efecto de la droga se prolongue.
Igualmente, algunos receptores pueden proteger a la célula de una estimulación excesiva
mediante un fenómeno conocido como taquifilaxis, a través del cual, el receptor se
desensibiliza al estímulo excesivo, protegiendo a la célula de la estimulación excesiva.
Por su parte, las drogas pueden comportarse como agonistas completos cuando producen
una respuesta biológica máxima, similar a la respuesta de los ligandos endógenos,
agonistas parciales , cuando tienen actividad mayor a cero , pero inferior a la máxima,
agonistas inversos, que impiden la activación de receptores o antagonistas, que se ligan
al receptor con alta afinidad, pero no poseen actividad intrínseca.
A medida que la concentración plasmática de una droga aumenta, su efecto

farmacológico se aumenta gradualmente hasta llegar a un máximo, lo cual ocurre cuando
el total de los receptores están ocupados y se logra el efecto máximo. La potencia de la
droga es una medida de la cantidad de droga necesaria para producir un efecto
predeterminado. Usualmente se utiliza para medir la potencia, la concentración de droga
necesaria para producir el 50% del efecto máximo. La eficacia, en cambio, es la
magnitud de respuesta que una droga produce cuando interactúa con los receptores. De
manera que una droga más eficaz, tiene mejor perfil terapéutico pues logra un mayor
efecto.
457
EL EFECTO DE LOS MEDICAMENTOS
Los medicamentos, se desarrollan con una finalidad específica. Se diseñan para buscar un
efecto primario sobre un receptor específico. Sin embargo, la mayoría de ellos tienen,
además, de este efecto primario, acciones sobre otros receptores, dando lugar a otros
efectos farmacológicos que, también, son propios del medicamento. A estos efectos, que
no son el primario, se les conoce como efectos colaterales . Por ejemplo, la
difenhidramina (Benadryl) es un antihistamínico que se utiliza para la prevención y
tratamiento de reacciones alérgicas. Cuando se administra a un paciente, es muy
frecuente que se queje de somnolencia. Este efecto es producto de su acción sobre un
receptor diferente a la diana biológica para la cual fue diseñado y no es el efecto primario
de la molécula. Este efecto colateral tiene utilidad terapéutica importante. De hecho, la
difenhidramina es muy utilizada como inductor del sueño, aunque no fue diseñada para
ese fin. En este caso, el efecto colateral no se puede catalogar como una reacció n adversa
a medicamentos, pues no es nociva y puede ser intencionada. Otro ejemplo de efecto
colateral beneficioso es la hipertricosis provocada por el antihipertensivo Minoxidil, que
dio lugar al desarrollo de una presentación transdérmica de este product o, para su uso en
el tratamiento de la alopecia androgénica.
Tal vez uno de los efectos colaterales beneficiosos más notorio, es el del Sildenafil,
fármaco que se había diseñado para el tratamiento de enfermedad cardiovascular y cuyo
efecto colateral para tratar la disfunción eréctil masculina cambió la estrategia de
desarrollo y mercadeo del producto, revolucionando el manejo de esta patología. En
todos estos ejemplos, tanto en el efecto primario como en el efecto colateral, hay una
respuesta farmacológica que puede ser beneficiosa para el paciente y puede tener
trascendencia clínica.
Ahora bien, tanto el efecto primario como el efecto colateral pueden dar lugar a efectos
secundarios, que son consecuencia indirecta de la acción del medicamento. Por ejempl o,
una paciente que recibe un antibiótico para una infección urinaria puede desarrollar,
como efecto secundario, una candidiasis vaginal. La candidiasis es un efecto secundario
no deseado producto de la alteración en la flora bacteriana normal de la vagina . Otro
ejemplo muy frecuente de efecto secundario es la diarrea asociada con antibióticos, por
alteración de la flora intestinal normal. Cuando los efectos colaterales o los efectos
secundarios son perjudiciales para el paciente, se consideran que son reac ciones adversas
del medicamento.
La Tabla 36 -1 ilustra la diferencia de estos conceptos que, a menudo, son confusos y

llevan a interpretaciones erróneas.
458
Tabla 36-1 Diferentes tipos de efectos de los medicamentos
Tipo de efecto Definición Ejemplos
Efecto primario Efecto sobre receptor Minoxidil para el

específico para el que se tratamiento de hipertensión
diseñó la droga arterial
Efecto colateral Efecto sobre un receptor Minoxidil transdérmico

secundario para tratar alopecia
androgénica
Efecto secundario Consecuencia indirecta del Edemas y taquicardia con

efecto primario o colateral Minoxidil oral para
hipertensión arterial
RESPUESTAS ANORMALES A MEDICAMENTOS
No todas las personas responden de una misma forma a la administración de un

medicamento. Condiciones genéticas hacen que algunas personas respondan de una
manera particular cuando se le administra a un medicamento. Dentro de estas respuestas
―anormales‖ o diferentes a la mayoría de la población, se destacan tres de ellas que son
las siguientes:
1. RESPUESTA PARADÓJICA : En algunas ocasiones, los pacientes pueden

responder de manera paradójica a la administración de un medicamento,
produciendo un efecto farmacológico opuesto al efecto que usualmente produce el
medicamento. Esto se conoce como respuesta paradójica. Un ejemplo de este
fenómeno es el paciente que presenta agitación e insomnio con el uso de un
sedante.
2. RESPUESTA IDIOSINCRÁTICA: son respuestas anómalas cualitativas,

particulares y peculiares de un individuo a un medicamento, distintas de la
respuesta farmacológica esperada. Pueden ser de dos tipos:
a. Idiosincrasia verdadera: debidas a un déficit de alguna enzima o proceso
metabólico por condiciones genéticas propias del paciente. Un ejemplo es
la anemia hemolítica en los pacientes con deficiencia de g lucosa-6-fostato
deshidrogenasa, cuando reciben primaquina, sulfas o aspirina.
b. Idiosincrasia adquirida o hipersensibilidad: respuesta anormal
idiosincrática a un medicamento, producida por un mecanismo
inmunológico. Un ejemplo frecuente de este tipo de respuesta, son las
reacciones alérgicas a medicamentos.
459
3. INTOLERANCIA: son efectos farmacológicos adversos producidos por
pequeñas dosis del medicamento, inferiores a la dosis normal. No son mediados
por mecanismos inmunes.
SOBREDOSIS DE MEDICAMENTOS
La administración accidental o intencional de una dosis de un medicamento, superior a la
dosis terapéutica n ormal, se conoce como una sobredosis. Este exceso de medicamento
en el organismo puede ocurrir, también, debido a una alteración en los mecanismos
normales de eliminación de la droga o por la interacción con otros fármacos que puedan
aumentar sus niveles sanguíneos. Las sobredosis de medicamentos pueden provocar
efectos tóxicos en el organismo que varían de acuerdo con el medicamento y sus
propiedades farmacológicas. Esto es especialmente crítico en medicamentos con una
ventana terapéutica estrecha, en los cuales una pequeña variación en sus niveles
sanguíneos puede provocar efectos tóxicos importantes.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
La combinación de diferentes fármacos es una práctica clínica común que se utiliza en el
tratamiento de algunas enfermedades, como la hipertensión arterial, la insuficiencia
cardiaca, el cáncer, las enfermedades mentales, la epilepsia, etc., o para el tratamiento de
enfermedades coexistentes. Esta práctica se denomina ―polifarmacia‖ (uso concurrente
de 3 o más fármacos).
La polifarmacia tiene el inconveniente de que los diferentes medicamentos pueden
interactuar, magnificando alguno de sus efectos, antagonizando alguno de ellos o
provocando un nuevo efecto que no se produzca con el uso aislado de cada droga. De esta
forma, tanto sus efectos terapéuticos como tóxicos se pueden ver incrementados o
disminuidos. La mayoría de estas interacciones pasan desapercibidas y pueden llevar a
fallas terapéuticas inexplicables, provocadas por el uso inadecuado de los medicamentos.
Las interacciones medicamentosas ocurren por tres mecanismos diferentes:

1. Interacciones farmacológicas: se producen por reacciones fisicoquímicas entre
los productos administrados, al mezclarse en una misma solución.
2. Interacciones f armacoquinéticas: son interacciones debid as a que el efecto de

un medicamento interfiere con el movimiento de otro medicamento en el cuerpo.
Dicha interferencia puede afectar la absorción, distribución, metabolización o la
excreción del otro medicamento.
3. Interacciones farmacod inámicas: estas interacciones se deben a la influencia

que un medicamento pueda tener, sobre el efecto de otro a nivel del receptor o el
460
órgano blanco deseado y ocurren por competencia entre agonistas y antagonistas a
nivel de receptores.
La mayoría de l as interacciones medicamentosas son de tipo farmacoquinético y ocurren

por competencia a nivel de los sistemas enzimáticos hepáticos, que se encargan del
metabolismo de los medicamentos. La gran mayoría de las interacciones clínicamente
importantes, ocurren a nivel del sistema P -450 (Citocromo P-450), en el cual, seis
enzimas son las responsables del 90% de su actividad metabólica.
La frecuencia de las interacciones aumenta dependiendo del número de medicamentos

que el paciente está recibiendo: es menor de un 5%, cuando el paciente recibe unos pocos
medicamentos, y alcanza niveles de hasta un 20% en pacientes que reciben entre 10 y 20
medicamentos diferentes.
FARMACOGENÉTICA
La farmacogenética es el estudio de cómo los seres humanos responden diferente a los
medicamentos, debido a su herencia genética. Esta variabilidad determinada
genéticamente, hace que algunos pacientes respondan bien a un medicamento y otros no.
Igualmente, hace que algunos pacientes sufren una reacción adversa y otros no. El
objetivo último de la farmacogenética es individualizar la terapia con medicamentos, de
manera que la escogencia de un medicamento para una dolencia en un paciente dado se
base en una identificación de su individualidad genética, con lo cual se podría obtener
una eficacia óptima con una toxicidad mínima. Este es el principio fundamental de la
medicina personalizada.
MARGEN E ÍNDICE TERAPÉUTICO

Se conoce como índice terapéutico (IT) de un medicamento la relación entre la dosis que
produce un efecto tóxico y la que produce un efecto terapéutico. Esto se expresa mediante
la fórmula:
IT = DL50/DE50
donde DL50 es la dosis letal media y DE50 la dos is efectiva media. Cuanto más amplia
sea la diferencia entre estas dos dosis, más seguro es el medicamento. De manera inversa,
cuanto más se aproxima a 1 el valor de la fórmula, más riesgoso es el uso de dicho
medicamento. Este rango, se conoce como ventana terapéutica. Aquellos medicamentos
que tienen una ventana terapéutica estrecha, requieren de un control más estricto de sus
dosis, para evitar los efectos tóxicos.
461
1. Aristil, Pierre. 2015. Manual de Farmacología Básica y Clínica. 5.ª Edición. Mc

Graw Hill Education.
2. Brunton, L.; Hilal-Dandan, R.; Knollmann, B. 2019.Goodman & Gilman, Las

Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 13.ª Edición. Mc Graw Hill Education.
3. Claramunt, RM. et al. 2015. Fármacos y Medicamentos. Universidad Nacional de

Educación a Distancia, Madrid.
4. Hilal-Dandan, R.; Brunton, L. 2015. Goodman & Gilman, Manual de

Farmacología y Terapéutica 2.ª Edición. Mc Graw Hill Education.
5. Whalen, K. 2019. Farmacología. 7.a Edición. Lippincott Illustrated Reviews.

Wolter Kluwer
6. Wynn, G.H. et al. 2009. Clinical Manual of Drug Interaction. Principles for
Medical Practice. Virginia: American Psychiatric Publishing Inc.
7. Xiu, P.; Datta, S. 2019. Lo esencial en Farmacología 5.ª Edición. Elsevier.
462
CAPÍTULO 37
REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS
INTRODUCCIÓN
Ningún medicamento es completamente seguro. Las reacciones adversas a medicamentos

son todas aquellas reacciones nocivas, no intencionadas, que ocurren en un ser humano,
provocados por el uso de un medicamento utilizado en su dosis terapéutica habitual. Son
un fenómeno que ocurre con mucha frecuencia y representan la enfermedad iatrogénica
más frecuente que existe. Los pacientes de mayor edad y los pacientes pediátricos son los
más vulnerables a estas reacciones.
Casi cualquier medicamento, hasta los más triviales y cotidianos, tienen el potencial de
provocar una reacción adversa. Algunas ocurren en el momento de la aplicación del
medicamento, mientras que otras pueden ocurrir días, meses o hasta años más tarde. En
raras ocasiones, pueden manifestarse como un aumento en la incidencia de enfermedades
que ocurren espontáneamente, lo cual hace que su diagnóstico sea sumamente difícil.
Su mecanismo de producción puede ser inmunológico; sin embargo, la mayoría de ellas
tienen un origen farmacocinético o tóxico. En algunas ocasiones, estas reacciones son
producto de interacciones entre diferentes medicamentos que el pacient e está recibiendo,
lo cual es cada vez más frecuente dada la práctica común de la polifarmacia.
INCIDENCIA DE LAS REACCIONES ADVERSAS

Se estima que las reacciones adversas a medicamentos se presentan entre el 5 y el 15%
de los tratamientos aplicados a pacientes en la práctica clínica. Entre un 3 a 5% de todas
las admisiones hospitalarias, son atribuibles a una reacción adversa a medicamentos. En
pacientes ya hospitalizados, las posibilidades de desarrollar una reacción a dversa a los
medicamentos pueden ser tan altas como un 30%; un 10% de ellas pone en peligro la vida
del paciente. La Tabla 37 -1 destaca algunos datos relevantes sobre la incidencia de las
reacciones adversas a medicamentos.
463
Tabla 37-1 Estadísticas relevantes en reacciones
adversas a medicamentos
 Incidencia: 6% – 15% de los tratamientos aplicados
 Severidad: 57% significativos, 30% serios, 12% ponen en peligro la vida y
1% fatales
 Causa de hospitalización: 3 – 5% de los ingresos hospitalarios
 Incidencia en pacientes hospitalizados: 30%
 Ponen en peligro la vida de pacientes hospitalizados: 10%
CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES ADVERSAS

Hay diferentes formas de clasificar las reacciones adversas a medicamentos. Las de uso
más frecuente se basan en el momento de su aparición, su mecanismo de producción, el
sistema u órgano que se ve afectado o su gravedad. Estas reacciones también pueden ser
ocasionadas por interacciones entre medicamentos, por supresión súbita de un
medicamento, o por el uso inadecuado del medicamento. La Tabla 37 -2 ilustra las
diferentes formas de clasificarlas
Tabla 37-2 Diferentes clasificaciones de las reacciones adversas a

medicamentos
Según Según Según Según
relación temporal mecanismo de origen órganos afectados gravedad
Reacciones inmediatas Farmacológicas Dermatológicas Graves

Reacciones tempranas Citotóxicas Cardiovasculares No graves
Reacciones tardías Inmunológicas Neurológicas
Idiosincráticas Hematológicas
Teratogénicas Oculares
Oncogénicas Renales
Suspensión de droga Hepáticas
464
Las reacciones adversas a medicamentos también se pueden clasificar de acuerdo con la
frecuencia con que se presentan. La Tabla 37 -3 muestra las categorías por frecuencia y
los criterios que se utilizan para definirlas.
Tabla 37-3 Categorías de reacciones adversas según la frecuencia
Categoría Criterio frecuencia Porcentaje por usuarios del

producto
Muy frecuentes > 1/10 > 10%
Frecuentes 1 : 10 a 100 1 – 10 %
Poco frecuentes 1 : 100 a 1000 0,1 – 1 %
Raras 1 : 1000 a 10 000 0,01 – 0,1 %
Muy raras < 1 : 10 000 < 0,01%
TIPOS DE REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS

Desde el punto de vista de la investigación Clínica, las reacciones adversas a
medicamentos se suelen clasificar en 5 tipos, de los cuales A y B son los más frecuentes.
La gran mayoría de las reacciones adversas muy frecuentes y frecue ntes se producen por
efectos farmacológicos propios de la molécula del compuesto responsable del efecto. No
así las reacciones raras y muy raras, que generalmente se deben a meca nismos
inmunológicos o idiosincráticos. De acuerdo con su mecanismo de producción, los
siguientes son los 5 tipos de reacciones adversas a medicamentos:
1. REACCIONES TIPO “A” O FARMACOLÓGICAS: son las reacciones

adversas más frecuentes y se deben a efectos farmacológicos del producto,
diferentes del efecto primario para el cual fue diseñado. Son predecibles,
guardan relación con la dosis y rara vez son fatales. La gran mayoría de los
individuos que reciben el medicamento a cierta dosis van a presentar dicho
efecto. Algunos ejemplos de este tipo de reacciones son: el estreñimiento con
el uso de opiáceos, la somnolencia con el uso de antihistamínicos de primera
generación, la sequedad de la mucosa bucal con los anticolinérgicos, etc. Dada
su frecuencia, estas r eacciones generalmente se identifican durante los
ensayos clínicos, que se realizan para el desarrollo e investigación del
producto. En estos ensayos participan usualmente de 3000 a 5000 pacientes,
465
de manera que estos efectos adversos se identifican con facilidad en ese
proceso.
2. REACCIONES TIPO “B” o IDIOSINCRÁTICAS : estas reacciones se

deben a alguna característica genética particular del paciente, que lo
diferencian de la mayoría de la población y lo hace susceptible a desarrollar
esta reacción adversa. Esta idiosincrasia puede ser de dos tipos:
a. Idiosincrasia verdadera, por déficit de alguna enzima o proceso

metabólico, como el caso del déficit de glucosa -6-fosfato
deshidrogenasa que hace que los portadores sean sensibles al uso de
primaquina.
b. Idiosincrasia adquirida o alérgica , que son de origen inmunológico,

en las cuales, el paciente se vuelve sensible al producto y desarrolla
reacciones de hipersensibilidad por alguno de los cuatro tipos de
reacciones alérgicas:
i. Tipo I o i nmediata, mediada por IgE (asma, reacciones

anafilácticas).
ii. Tipo II o citolítica, mediada por anticuerpos IgG o IgM

(anemia hemolítica, agranulocitosis, etc.).
iii. Tipo III o mediada por complejos i nmunes IgG (vasculitis,

glomerulonefritis, artritis, neumonitis).
iv. Tipo IV o c elular mediada por linfocitos T (Dermatitis de

contacto, enfermedad celíaca , rechazo de trasplante de
órganos).
A diferencia de las reacciones idiosincráticas adquiridas, que son impredecibles,

infrecuentes, no guardan relación con la dosis del medicamento y po nen en peligro la
vida del paciente, las reacciones idiosincráticas verdaderas son predecibles, dosis
dependientes y con baja mortalidad. La Tabla 37 -4 muestra las diferencias entre los dos
tipos de reacciones adversas a medicamentos de tipo idiosincrático.
466
Tabla 37-4 Grupos de reacciones idiosincráticas a medicamentos
Característica Idiosincrasia verdadera Idiosincrasia adquirida
Predecible Sí No
Dosis dependiente Sí No
Mortalidad Baja Alta
Ejemplos Deficiencia G6PD Reacción anafiláctica

Acetilación lenta isoniazida Hepatitis medicamentosa
Anemia hemolítica
Vasculitis aguda
Artritis aguda
3. REACCIONES TIPO “C” POR USO PROLONGADO: son el producto de

mecanismos adaptativos del organismo, cuando ha recibido el medicamento
por períodos largos de tiempo. Un ejemplo es la disquinesia tardía con el uso
prolongado de neurolépticos.
4. REACCIONES TIPO “D” CON PERÍODOS LARGOS DE LATENCIA:

son las más difíciles de detectar. Primero, porque aparecen meses, o incluso
años, después de haber suspendido el medicamento y , segundo, porque
muchas veces se manifiestan como enfermedades que ya existen en la
naturaleza y que ocurren espontáneamente. Incluy en tres grandes grupos: los
trastornos de la fertilidad, la teratogénesis y la carcinogénesis. Un buen
ejemplo de este tipo de reacciones adversas es el caso del síndrome de
focomelia asociado al uso de talidomida durante el embarazo. Otro ejemplo es
el desarrollo de cáncer de vagina en niñas cuyas madres recibieron
dietiletilbestrol durante su embarazo.
5. REACCIONES TIPO “E” REBOTE POR SUSPENSIÓN DE LA

DROGA: este tipo de reacciones se presenta, cuando se realiza una
suspensión abrupta de algunos medicamen tos. Un ejemplo frecuente de este
tipo de reacciones, son los cuadros de hiperfunción adrenérgica, que se
observan con la suspensión de bloqueadores betaadrenérgicos. La reacción
suele manifestarse por taquicardia, hipertensión arterial, palpitaciones,
arritmias cardiacas, angina pectoris y en casos extremos infarto del miocardio.
Algo similar sucede cuando se suspende abruptamente un medicamento
anticonvulsivante, lo cual suele provocar crisis convulsivas de difícil manejo.
467
Otro ejemplo frecuente, son los síndromes de abstinencia al suspender
opiáceos que se hayan utilizado por períodos largos de tiempo.
La Tabla 37-5 resume las características más importantes de los diferentes tipos de
reacciones adversas a medicamentos.
Tabla 37-5 Tipos de reacciones adversas a medicamentos

Tipo de Tipo A Tipo B Tipo C Tipo D Tipo E
reacción
Mecanismo Farmacológico Idiosincrático Adaptativo Tóxico Rebote
Frecuencia Alta Baja Intermedia Baja Intermedia
Predecible Sí No Sí No Sí
Depende de
Sí No Sí No Sí
dosis
Mortalidad Rara Alta Intermedia Alta Intermedia
ENSAYOS CLÍNICOS Y REACCIONES ADVERSAS A DROGAS

Los ensayos clínicos suelen detectar la gran mayoría de las reacciones adversas a
medicamentos del Tipo A. No sucede lo mismo con las reacciones Tipo B que, por ser
poco frecuentes, pasan desapercibidas durante los ensayos clínicos y que requieren que
miles o cientos de miles de pacientes reciban el medicamento para que se manifiesten.
Se ha establecido que para detectar una reacción adversa que se presente con una
frecuencia de 1/10 000 casos, se necesita estudiar 30 000 casos (denominador
multiplicado por 3) para detectarla. De forma que una reacción que se presenta con una
frecuencia de 1/80 000 requiere que, al menos, 240 000 pacientes hayan recibido el
medicamento, para poder identificarla. Esto ocurre cuando el medicamento ya está en el
mercado y la detección solo se logra mediante los programas de farmacovigilancia.
468
La Tabla 37-6 enumera algunas de las limitaciones que tienen los ensayos clínicos y por
las cuales no son un método infalible para detectar reacciones adversas a medicamentos.
Tabla 37-6 Limitaciones de los ensayos clínicos

para detectar reacciones adversas
1. Poblaciones homogéneas: excluyen pacientes con otras patologías,

embarazadas, niños, ancianos, etc.
2. Tamaño de la muestra: número limitado de pacientes que impide que

reacciones poco frecuentes se presenten en los ensayos.
3. Duración limitada: exposición suele ser por un período corto de tiempo lo que
impide detectar efectos a largo plazo.
4. Diferencias con el mundo real: en la práctica clínica, los pacientes suelen tener
varias patologías y reciben múltiples medicamentos que pueden interactuar o
modificar los efectos del medicamento en estudio.
De estos factores, la limitante más importante que tienen los ensayos clínicos para
detectar reacciones adversas a medicamentos es el tamaño de la muestra. Considerando
que los pacientes que participan en ensayos clínicos para la aprobación de un nuevo
medicamento usualmente no pasan de 5000, todas aquellas reacciones que tengan una
incidencia menor de 1/2000 no serán detectada s en ellos. Las reacciones raras o muy
raras, dada su baja frecuencia, sólo serán detectadas cuando el medicamento ha sido
suministrado a miles o millones de pacientes, una vez que ha sido comercializado.
La Tabla 37 -7 muestra los tamaños de muestra necesarios para detectar una reacción
adversa, según su incidencia.
469
Tabla 37-7 Incidencia de la reacción adversa versus tamaño de la
muestra necesario para detectarla
INCIDENCIA DE LA REACCIÓN TAMAÑO DE LA MUESTRA
1 / 100 300
1 / 500 1500
1 / 1000 3000
1 / 5000 15 000
1 / 10 000 30 000
1 / 30 000 90 000
1 / 50 000 150 000
1 / 80 000 240 000
Fuente: Carvajal, Alfonso. Farmacoepidemiología. Valladolid, 1993.
El tamaño de la muestra se calcula multiplicando el den ominador de la incidencia x 3
(probabilidad de error 5%).
PRESENTACIÓN CLÍNICA DE LAS REACCIONES ADVERSAS

Algunos medicamentos presentan reacciones adversas con mayor frecuencia que otros;
pero, prácticamente, cualquier medicamento puede provocar una reacción indeseable en
un paciente.
Las reacciones cutáneas severas, las reacciones hepáticas severas y los trastornos del
ritmo cardíaco son las más temidas , por asociarse a una alta mortalidad. La mayoría de
ellas son impredecibles, independientes de la dosis administrada y no tienen relación con
las acciones farmacológicas del medicamento. Están relacionadas con las particularidades
genéticas e inmunológicas del sujeto que lo hacen susceptible.
1. REACCIONES CUTÁNEAS : representan la forma más frecuente de reacción

adversa a medicamentos. La manifestación inicial suele ser un exantema, que
sigue un curso progresivo, llegando a comprometer las palmas de las manos, las
plantas de los pies y las mucosas. El exantema progres a a la formación de
vesículas confluentes que llevan a una necrolisis epidérmica tóxica, más conocida
como el síndrome de Steven Johnson . Los fármacos que con mayor frecuencia
provocan estos cuadros son antibióticos, sulfas, antiepilépticos (carbamacepina) y
los antiinflamatorios no esteroidales.
470
2. HEPATITIS TÓXICA: el daño hepático inducido por drogas es una causa
común de muerte por fallo hepático agudo. Es la principal reacción adversa
implicada en el abandono del desarrollo de futuros medicamentos en fase
experimental, rechazo de registros por agencias reguladoras y retiro del mercado
de medicamentos ya aprobados. Se manifiesta por elevación de las enzima s
hepáticas (transaminasas, glutamil transpeptidasa y fosfatasa alcalina) y elevación
de las bilirrubinas. El cuadro puede evolucionar a una falla hepática aguda con un
desenlace fatal en un alto porcentaje de los casos.
3. ARRITMIAS CARDIACAS: el síndrome de QT largo es una alteración de la

actividad eléctrica del corazón, que puede ser de origen hereditario o causado por
el uso de algunos medicamentos. Su importancia reside en que puede dar lugar a
arritmias cardiacas fatales. Las manifestaciones clínicas pueden ser desde cuadros
sincopales, palpitaciones, mareos hasta muerte súbita por arritmias ventriculares.
Una de las arritmias asociadas con este síndrome es la taquicardia ventricular
polimórfica conocida como Torsade de Points.
La prolongación del intervalo QT, al igual que la hepatotoxicidad, constituyen las causas
más frecuentes retiro de fármacos comercializados del mercado. Algunos de los
medicamentos que se han tenido que retirar por esta s causas, son: Cisaprida, Astemizol,
Terfenadina y la Grepafloxacina.
La pronta suspensión del agente causal y las medidas de soporte, mejoran de manera
importante el pronóstico de los pacientes que sufren reacciones medicamentosas graves.
Los órganos o sistemas afectados pueden ser muy variados.
Para diagnosticar una reacción adversa a medicamentos, se necesita un a actitud vigilante

del médico tratante, con un alto índice de sospecha. Muchas de estas reacciones pasan
desapercibidas o se confunden como parte de los síntomas del padecimiento que se está
tratando.
La Tabla 37-8 muestra algunas de las manifestaciones clínicas más frecuentes provocadas
por reacciones adversas a medicamentos.
471
Tabla 37-8 Reacciones adversas a medicamentos
Sistema Manifestaciones clínicas
General Fiebre Reacciones anafilácticas
Dolores osteomusculares Náuseas y vómitos
Piel Reacciones eritematosas Urticaria
Dermatitis exfoliativa Fotosensibilidad
Eritema fijo Vasculitis cutáneas
Eritema multiforme Síndrome Steven Johnson
Orofaríngeo Trastornos del gusto Úlceras orales
Glositis Estomatitis
Gastrointestinal Esofagitis Gastritis y úlceras gástricas
Náuseas y vómitos Diarrea
Estreñimiento Pancreatitis
Hígado Elevación transaminasas Hepatitis aguda
Hepatitis crónica Esteatosis hepática
Esteatohepatitis Cirrosis hepática
Tumores hepáticos Colestasis
Riñones Elevación creatinina Necrosis tubular aguda
Glomerulonefritis Síndrome nefrótico
Nefritis intersticial aguda Proteinuria
Vías urinarias Retención aguda de orina Hematuria
Cardiovascular Hipotensión arterial Hipertensión arterial
Insuficiencia cardiaca Arritmias cardiacas
Respiratorio Tos Broncoespasmo
Fibrosis pulmonar Edema pulmonar
Neumonitis Edema laríngeo
Reproductor Infertilidad Amenorrea
Disfunción sexual Galactorrea
Endocrino - Metabólico Aumento de peso Pérdida de peso
Hipotiroidismo Hipertiroidismo
Hipoglicemia Hiperglicemia
Neurológicos Convulsiones Extrapiramidalismo
Neuropatía periférica Cefalea
Náuseas y vómitos
Psiquiátricas Insomnio Somnolencia
Reacciones paranoides Ansiedad
Cuadros confusionales Hiperactividad
Hematológico Leucopenia Anemia
Trombocitopenia Eosinofilia
Hidroelectrolítico Hipokalemia Hiponatremia
Hipercalcemia Acidosis metabólica
Oftalmológico Cataratas Midriasis
Glaucoma Opacidades corneales
472
RELACIÓN CAUSAL DE LAS REACCIONES ADVERSAS
Dada la variedad de formas en que se pueden presentar las reacciones adversas a

medicamentos, su detección puede ser una tarea muy difícil. Es frecuente que se
confundan con manifestaciones de la enfermedad misma que se está tratando o pueden
estar relacionadas con otras causas diferentes, incluyendo el efecto placebo y el efecto
nocebo.
Aunque no existe ningún método infalible para determinar la relación causal de un
medicamento, con una reacción adversa, hay una serie de pasos que ayudan a establecer
con bastante certeza dicha relación. Las siguientes preguntas ayudan a determinar si una
reacción adversa fue provocada por un medicamento o no:
1. Relación temporal : ¿se presentó la reacción después de administrado el

medicamento? ¿Cuánto tiempo después? Las reacciones anafilácticas suelen
presentarse minutos u horas después de administrado el medicamento
responsable, en cambio, las reacciones idiosincráticas Tipo II, III o IV, se
presentan semanas después de iniciado el tratamiento.
2. Plausibilidad: ¿tiene lógica la posibilidad de que el medicamento haya causado la

reacción desde el punto de vista científico? ¿Hay una explicación biológica al
evento?
3. Exclusión: ¿se han descartado otras causas probables como origen de la reacción
adversa que se está evaluando? La confirmación de la relación causal muchas
veces es un diagnóstico por exclusión pues no existen pruebas de laboratorio
definitivas que lo confirmen.
4. Novedad: ¿se ha reportado esta reacción adversa antes, asociada a este

medicamento? Cuando existen casos reportados, la asociación es más fácil de
establecer que cuando se trata de una reacción adversa que no se ha reportado
previamente.
5. Suspensión: ¿desapareció el efecto adverso al suspender el medicamento? La

mayoría de las reacciones adversas a medicamentos mejoran al suspender el
agente causal; sin embargo, la mejoría no siempre es inmediata, lo cual tiende a
confundir.
6. Reexposición: ¿reaparecen los síntomas al reiniciar el medicamento? Esta es una

prueba muy convincente de rel ación causal; sin embargo, no está libre de riesgo.
Cuando se trata de reacciones severas y que ponen en peligro la vida del paciente,
la mayoría de las veces, esta prueba se omite y, sencillamente, se asume que la
reacción tiene relación causal con el med icamento y se evita exponer al paciente
al riesgo de un nuevo evento.
473
REACCIONES ADVERSAS A DROGAS EN EL EMBARAZO
El embarazo representa una situación muy particular desde el punto de vista de la
administración de medicamentos, pues no solo la paciente está expuesta al fármaco
administrado, sino que el feto, que por naturaleza es muy vulnerable, se ve expuesto a los
efectos del medicamento administrado.
Se estima que un 80% de las mujeres embarazadas reciben medicamentos durante su
gestación. Muchos de estos medicamentos pueden ser tóxicos para el feto y provocar
daños letales o malformaciones congénitas. La relación causal de estos productos en los
desenlaces negativos es difícil de establecer, sobre todo considerando que un 10 al 20%
de los embarazos, espontáneamente, terminan en abortos y que de un 2% a un 3% de los
niños, producto de un embarazo normal, nacen con malformaciones congénitas.
Por ese motivo, en los ensayos clínicos se excluye la participación de mujeres

embarazadas. La información sobre los efectos de los medicamentos en el feto y sus
efectos tóxicos o teratogenicidad, es el producto de los estudios preclínicos en animales
de laboratorio o de los reportes de casos aislados, en que el medicamento se administró
en una mujer sin saber que estaba embarazada.
Por muchos años, la Food and Drug Administration (FDA) utilizó una clasificación de los
medicamentos en cinco categorías de riesgo, de acuerdo con la posibilidad de que
causaran defectos en el feto. En esta clasificación, aquellos productos incluidos en la
categoría ―A‖ se consideraban seguros para utilizar en el embarazo; las categorías ―B‖ a
―D‖ tenían un riesgo creciente para el feto; y los que se clasifican en la categoría ―X‖
estaban contraindicados. Esta clasificación fue retirada en el 2015 por considerar que era
confusa y se prestaba a malas interpretaciones. Actualmente, la FDA sustituyó las
categorías por un formato en los insertos con indicaciones específicas sobre la seguridad,
riesgos y beneficios de los productos con relación a embarazo y lactancia.
LA TRAGEDIA DE LA TALIDOMIDA
La tragedia de la talidomida es la historia más conocida de una reacción adversa a un
medicamento. El producto fue sintetizado por la empresa farmacéutica suiza Ciba en
1953 y, un año más tarde, en 1954 por la alemana Grünenthal. Esta última lo patentó bajo
el nombre ―Contergan‖ y lo comercializó como somnífero. En octubre de 1957, el
producto salió al mercado. Su baja toxicidad en animales lo posicionaron como un
competidor muy superior a los barbitúricos y el meprobamato que se utilizaban en esa
época. Su actividad an tiemética fue el motivo para que miles de mujeres lo utilizaran
como tratamiento de la hiperémesis gravídica.
474
Los estudios realizados previo a su aprobación no mostraron evidencia de toxicidad
importante en más d e 300 pacientes a los que se les administró. Entre octubre de 1957 y
noviembre de 1961, más de 5 millones de personas habían utilizado el medicamento y los
reportes de efectos secundarios lev es habían sido muy escasos. La t alidomida no había
sido sometida a pruebas para descartar teratogenicidad.
Poco tiempo después de su lanzamiento, el mundo se sorprendió ante un fenómeno no

antes visto: el nacimiento de miles de niños con severas malformaciones congénitas,
consistentes en la ausencia de brazos o piernas, ausencia de pabellones auriculares,
defectos del paladar y malformaciones esofágicas y gastrointestinales.
El misterioso fenómeno se atribuyó, inicialmente, a una nueva enfermedad y se denominó

―Síndrome de dismelia‖. Unos 10 000 niños en Europa, Canadá y América Latina
nacieron con severas malformaciones . El 40% de ellos fallecieron durante su primer año
de vida.
Recién nacido con Síndrome de dismelia provocado por talidomida
El 18 de noviembre de 1961, el clínico y genetista alemán, Widkind Lenz, comunicó la

posible relación entre el consumo de la talidomida por mujeres embarazadas y las graves
malformaciones observadas en sus recién nacidos. El misterio se había resuelto. Aunque
la empresa fabricante inicialmente negó la relación de las malf ormaciones con el
producto, el 27 de noviembre de 1961 lo retiró del mercado, no sin antes haber provocado
daños permanentes en miles de niños inocentes que sufrieron las consecuencias por el
resto de sus vidas.
475
Niña con síndrome de Dismelia por talidomida
Más de medio siglo no ha bastado para borrar el estigma que dejó la tragedia de la
talidomida en la opinión pública. El recuerdo de este desafortunado evento revive cada
vez que aparece un escándalo mediático por alguna reacción adversa a medicamentos.
Irónicamente, esta droga recuperó su lugar en el arsenal terapéutico a finales del siglo
XX, cuando se demostr ó que su efecto antiangiogénico era útil para el tratamiento de
algunos tipos de cáncer.
1. Brunton, L., Hilal -Dandan, R. Knollmann, B. 2019. Goodman & Gilman. Las
Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 13.ª Edición. Mc Graw Hill Education.
2. Beers. M. 2005. Physician´s Drug Handbook. 11th Edition. Lippincott Williams &
Wilkins.
3. Hilal-Dandan, R.; Brunton, L. 2015. Goodman & Gilman, Manual de

Farmacología y Terapéutica. 2.ª Edición. Mc Graw Hill Education.
4. Lee, A. 2006. Adverse Drug Reactions. 2.nd Edition. London: Pharmaceutical

Press.
5. Whalen, K. 2019. Farmacología. 7 .a Edición. Lippincott Illustrated Reviews.

Wolter Kluwer.
6. Wynn, G . 2009 . Clinical Manual of Drug Inter action - Principles for Medical
Practice 1.st Edition. American Psychiatric Publishing Inc.
7. Xiu, P.; Datta, S. 2019. Lo esencial en Farmacología. 5.ª Edición. Elsevier.
476
CAPÍTULO 38
FARMACOVIGILANCIA
INTRODUCCIÓN
Las reacciones adversas a medicamentos son un problema importante de salud pública.
Se estima que de un 3% a un 5% de los ingresos hospitalarios se deben a efectos nocivos
y no intencionados de algún medicamento. Hasta un 30% de los pacientes hospitalizados
sufren de alguna reacción adversa a medicamentos.
Los primeros estudios de reacciones adversas a medicamentos se inician en los años 1950
con los casos de anemia aplásica por cloranfenicol . En 1952 se publica el primer libro
sobre reacciones adversas de medicamentos, y ese mismo año la Asociación Médica
Americana (AMA) y el Council on Pharmacy and Chemistry establecen el primer registro
oficial de efectos adversos de drogas.
La tragedia de la talidomida de los años cinc uentas y sesentas , hizo que la comunidad
científica tomara conciencia del riesgo de los efectos adversos de los medicamentos y de
la necesidad de desarrollar estrategias para contrarrestarlos.
La fármaco epidemiología nace en Estados Unidos, en la década de los sesentas, con los
programas de monitoreo de reacciones adversas a medicamentos del Hospital Johns
Hopkins y el Programa Colaborativo de Vigilancia de Drogas en Boston.
Paralelo a este desarrollo y a raíz del desafortu nado evento de la talidomida, na ce la
Farmacovigilancia, que es la disciplina que se dedica a la detección temprana de
reacciones adversas a medicamentos (RAM), para identificarlas y minimizar el impacto
que puedan tener si no se reconocen a tiempo. La Organización Mundial de la Salud
(OMS) la ha definido como la ―ciencia que trata de recoger, vigilar, investigar y evaluar
la información sobre los efectos de los medicamentos, productos biológicos, plantas
medicinales y medicinas tradicionales, con el objetivo de identificar información sobre
nuevas reacciones adversas y prevenir los daños en los pacientes‖.
LIMITACIONES DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS

El proceso de aprobación de nuevos medicamentos por las agencias regulatorias requiere
de su prueba en los ensayos clínicos, que incluyen usualmente de 3000 a 5 000 personas.
Este proceso es muy eficiente para determinar la eficacia de estas nuevas drogas y para
detectar los efectos adversos frecuentes que pueden asociarse con ellas , que son los más
frecuentes (80%).
Sin embargo, este proceso no es adecuado para detectar aquellas reacciones adversas
poco frecuentes, que se presentan con i ncidencias menores a 1: 1500 (t ipos B, C o D),
477
que solo se manifiestan cuando muchos miles o millones de personas han recibido el
producto.
La tragedia de la talidomida dejó 3 enseñanzas muy importantes:
1. La valoración de la seguridad y los riesgos asociados a la exposición a los

productos farmacéuticos es parte crítica de su desarrollo.
2. Este proceso de valoración debe mantenerse a lo largo de todo el ciclo de vida del
producto y no limitarse al período previo a su aprobación.
3. Los medicamentos que ya han sido apr obados por las agencias regulatorias no
están libres de reacciones adversas.
La información que se genera durante las fases de investigación y desarrollo de un a

nueva droga no es suficiente para identificar sus posibles efectos adversos a corto o a
largo plazo, por varias razones:
a. Pruebas en animales son insuficientes para predecir la seguridad en seres

humanos.
b. Reducido número de participantes : e l número de participantes en el

desarrollo de un nuevo medicamento es escaso, lo que hace que las reacciones
adversas poco frecuentes (tipo B, C o D) no se detecten durante las fases de
investigación.
c. Tiempo de exposición muy corto : en la mayoría de los ensayos clínicos, el

tiempo de exposición de los participantes al medicamento es relativamente
corto, lo que impide que se manifiesten algunas de las reacciones adversas.
d. Excluyen grupos de riesgo : los ensayos no incluyen niños, mujeres

embarazadas, ancianos o pacientes con enfermedades de fondo cardíacas,
renales o hepáticas. Cuando estos pacientes reciben el medicamento, una vez
que esté aprobado por las agencias regulatorias , su respuesta puede ser
diferente a los de la muestra seleccionada para los estudios
precomercialización y sus reacciones adversas también pueden ser muy
diferentes.
e. Evitan el uso de medicamentos concomitantes : lo que hace que muchas

interacciones medicamentosas podrían pasarse por alto.
478
DETECCIÓN DE LAS REACCIONES ADVERSAS
Los medicamentos pasan por 2 etapas durante su ciclo de vida: el período antes de que las
agencias regulatorias lo aprueben, y el período a partir de su comercialización.
La forma de detectar las reacciones adversas asociadas a un medicamento varía de
acuerdo con la fase en que se encuentra. La Tabla 38 -1 resume las variables en cada una
de estas etapas.
Tabla 38-1 Detección de reacciones adversas a medicamentos
Etapa Preaprobación Postaprobación

Premercadeo Postmercadeo
Metodología Experimental Observaciona
Pruebas in vitro Vigilancia postmercadeo

Pruebas en animales Estudios clínicos Fase IV
Formas de detección
Ensayos clínicos Reportes de pacientes en la
práctica clínica
BASES DE DATOS DE REACCIONES ADVERSAS

Existen múltiples bases de datos que registran las reacciones adversas a medicamentos a
nivel de Estados Unidos, Europa y la Organización Mundial de la Salud. Los reportes son
generados por diferentes fuentes que incluyen los pacientes mismos, los médicos tratantes
y los ministerios de salud de los países afiliados. Las siguientes son algunas de las más
conocidas:
1. Centro Colaborativo para el Monitoreo Internacional de Drogas de la
Organización Mundial de la Salud– VIGIBASE: creado en el año 1968 con
sede en Upsala, Suecia, el programa para la vi gilancia de medicamentos inició
con la participación de 10 países: Australia, Canadá, Checoslovaquia, Alemania,
Irlanda, Holanda, Nueva Zelanda, Suecia, Reino Unido y Estados Unidos.
Actualmente e sta es la base de datos más grande del mundo de esta naturaleza,
con más de 17 millones de notificaciones de sospechas de efectos adversos a
medicamentos, recolectadas desde 1968 por más de 130 países miembros del
programa.
2. Programa de farmacovigilancia de la FDA – MEDWATCH: es un programa

de reporte de seguridad sobre productos médicos, para profesionales de la salud,
pacientes y consumidores.
479
3. Base de datos europea de informes de presuntas reacciones adversas :
establecida por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en el año 2012, para
proporcionar acceso público a los reportes sobre presuntas reacciones adversas a
medicamentos.
4. Sistemas de farmacovigilancia de las compañías farmacéuticas: las compañías

farmacéuticas de investigación y desarrollo, cuentan con departamentos de control
de calidad que dan seguimiento a las posibles reacciones adversas de sus
productos.
SOSPECHA DE UNA REACCIÓN ADVERSA

El proceso de evaluación de una probab le reacción adversa a un medicamento se inicia
con la identificación de una ―señal‖ o una ―alerta‖. La señal puede ser un síntoma, un
signo o una alteración en un examen de laboratorio. Es usual que estas señales pasen
inadvertidas hasta que llaman la atención del médico por su repetición. Se requiere de un
alto índice de sospecha por parte del médico tratante para identificar una reacción adversa
a medicamentos.
Las fuentes que generan las señales son muy variadas: reporte espontáneo de médicos o
pacientes, publicación de reporte de casos, programas especiales de vigilancia mediante
notificaciones voluntarias conocidas como ―tarjeta a marilla‖ (Yellow card ), monitoreo
hospitalario de eventos de prescripción, ligamen con expedientes clínicos, estudios de
seguimiento, ensayos clínicos postmercadeo (Fase IV), etc. La Tabla 38 -2 enumera las
fuentes más frecuentes de señales de farmacovigilancia.
Tabla 38-2 Fuentes de generación de “señales”
1. Reporte espontáneo de médicos o pacientes

2. Programas de notificación médica (Yellow card-Tarjeta Amarilla)
3. Reportes de casos publicados
4. Estudios de seguimiento
5. Estudios postmercadeo (Fase IV)
6. Programas de monitoreo hospitalario intensivo
7. Programas de monitoreo de eventos de prescripción
8. Revisiones de expedientes médicos
Lamentablemente existe un marcado subreporte de estas reacciones. Las causas son

diversas siendo la más importante, la falla para reconocerlas, por confundirlas con
manifestaciones de la enfermedad de fondo del paciente. Esto se encuentra reforzado por
480
la falsa creencia de que todas las drogas aprobadas están libres de reacciones adversas. El
desconocimiento de las regulaciones, la sensación de culpa del médico por haber
prescrito un medicamento que provocó un daño y la desidia son algunas de las otras
causas para la falta de un reporte.
EVALUACIÓN DE UNA PROBABLE REACCIÓN ADVERSA
Los siguientes son los pasos por seguir para evaluar una probable reacción adversa a
medicamentos:
1. Detección de la señal : esto ocurre cuando ha habido reporte de 3 a 9 casos de un
mismo evento, que generan la sospecha de una reacción adversa.
2. Revisión de la literatura : esto permite determinar si hay otros reportes similares

con el mismo medicamento, lo cual reforzaría la hipótesis.
3. Recopilación de la información faltante : revisión cuidadosa de los expedientes

de los casos reportados a fin de completar información detallada sobre el uso del
producto sospechoso, medicación concomitante, cronología del evento, exámenes
de laboratorio, etc.
4. Consulta concentro de farmacovigilan cia: el Centro Colaborativo para el

Monitoreo Internacional de Drogas de la Organización Mundial de la Salud o el
MedWatch de la FDA son fuentes muy útiles que pueden aportar información
valiosa para la evaluación.
5. Contactar la compañía farmacéutica que p roduce el medicamento ya que la

vigilancia postmercadeo es una de sus responsabilidades, y es muy probable que
este tipo de información llegue a ellos en forma temprana.
6. Grupo de e xpertos: se debe crear un equipo de profesionales ad hoc para que

analice la información disponible y emita su criterio sobre la atribución de
causalidad del evento.
7. Generación del reporte: el grupo de expertos deberá generar un reporte que

incluya una descripción detallada del evento y los argumentos a favor y en contra
de la r elación causal con el medicamento bajo sospecha. En caso necesario, el
grupo puede sugerir la necesidad de estudios adicionales para confirmar sus
sospechas.
481
ATRIBUCIÓN DE CAUSALIDAD
La determinación de la relación causal entre un evento adverso y un medicamento ha sido
motivo de cuidadoso análisis por expertos en la materia. Hay una serie de criterios que se
utilizan para establecer esta relación:
1. Fuerza de asociación : para atribuir causalidad, debe haber una fuerte asociación
entre la administración del producto y el desarrollo de la reacción adversa.
2. Consistencia de los datos : los datos deben ser consistentes y apoyar la relación
entre el medicamento y el evento adverso sospechoso.
3. Relación entre exposición y respuesta : debe haber una cronología d e causa-

efecto que apoye la relación del evento con el uso de la droga.
4. Plausibilidad biológica : la relación debe ser admisible desde el punto de vista

científico.
5. Hallazgos experimentales : la revisión de los resultados de la investigación del

producto, tanto en su fase preclínica como en las fases clínicas, pueden
retrospectivamente apoyar la hipótesis de que la droga esté produciendo la
reacción
6. Analogía: efectos similares en otros medicamentos, de grupos terapéuticos

similares, refuerzan la hipótesis
7. Naturaleza y calidad de los datos : la calidad y contundencia de los datos

recopilados al revisar los casos, es un factor importante para la toma de la
decisión de causalidad.
La hipótesis de causalidad usualmente se plantea en base a estudios descriptiv os: reporte

de casos, reportes espontáneos de médicos o pacientes. Sin embargo, la jerarquía de dicha
información no es suficiente para demostrar causalidad. Para poder demostrarla, se
necesita de estudios analíticos o estudios experimentales, los cuales no siempre se pueden
realizar por motivos prácticos o éticos.
La prueba inequívoca de la hipótesis requiere de estudios de casos y controles, estudios
de cohorte o estudios experimentales de Fase IV. En algunas circunstancias en que se
encuentran suficientes publicaciones de números pequeños de casos, un metaanálisis
puede resolver la duda.
Hay otros criterios que complementan a los anteriores y que se resumen en la Tabla 38-3.
482
Tabla 38-3 Criterios de causalidad para reacciones adversas a drogas
Criterios de Evans Criterios de Karch y Lasagna
1976 1977
La frecuencia de la enfermedad debe ser Secuencia cronológica

significativamente más alta en los Plausibilidad o admisibilidad científica
individuos expuestos
Desaparición o mejoría del efecto adverso
La exposición al agente debería ser más al suspender el agente causal
común en individuos con la enfermedad
Reaparición o empeoramiento del efecto
La eliminación del agente debería reducir adverso al reiniciar el agente causal
la incidencia de la enfermedad
El Cuadro 38 -1 muestra un diagrama de flujo con los diferentes pasos a seguir en la

valoración de una probable reacción adversa a medicamentos:
Cuadro 38-1 Algoritmo para la valoración de una reacción adversa
Reporte
espontáneo
Evaluación
de la señal y
Causalidad
Detección
Reporte de casos de la señal
(3-9 Casos)
Acción por
seguir
Programas de -Ninguna
farmacovigilancia -Estudios adicionales
-Alerta en el inserto
-Retiro del mercado
483
La evaluación de una reacción adversa a medicamentos puede concluir con diferentes
resultados y llevar a las siguientes acciones:
1. Ninguna: si se concluye que el evento no tiene relación con el medicamento bajo

sospecha, el caso se cierra y se considera como una falsa alarma.
2. Realizar e studios adicionales: cuando la información no es concluyente y se

debe hacer estudios adicionales para tratar de demostrar si la relación existe o no.
3. Incluir una alerta en el inserto del medicamento: cuando la relación se

demuestra, pero se considera que los beneficios de la droga superan al riesgo que
acarrea. Por lo tanto, se alerta a la comunidad científica y a los consumidores
sobre el riesgo descubierto, pero el medicamento se mantiene en el mercado.
4. Retiro del mercado: si la reacción adversa se atribuye al medicamento y el riesgo

supera sus potenciales beneficios, el medicamento suele retirarse del mercado.
RETIRO DE MEDICAMENTOS DEL MERCADO

Investigadores británicos realizaron un estudio de los medicamentos retirados del
mercado, a causa de reacciones adversas, en el período 1953 al 2013. El estudio demostró
que, en esos 60 años, 462 medicamentos fueron retirados del mercado en todo el mundo.
Una cuarta parte de los retiros fueron por efectos adversos mortales.
La Tabla 38-4 muestra las causas del retiro de los medicamentos.
Tabla 38-4 Retiro de medicamentos por reacciones adversas

1953 – 2013
Tipo de reacción Número de medicamentos Porcentaje
Hepatotoxicidad 81 18%
Inmunidad 79 17%
Neurotoxicidad 76 16%
Cardiotoxicidad 63 14%
Carcinogenicidad 58 13%
Toxicidad hematológica 53 11%
Abuso y dependencia 52 11%
TOTAL 462 100%
484
Estos retiros mostraron 3 características distintivas:
1. En un 71% de los casos la alerta por la reacción adversa se origina en un reporte

espontáneo. Esta tendencia ha cambiado, y los estudios epidemiológicos y los
ensayos clínicos cada vez contribuyen más a la detección de estos eventos.
2. La respuesta de las agencias reguladoras ha sido muy lenta. La espera por estudios
epidemiológicos o ensayos clínicos que confirmen la relación del medicamento
con el efecto adverso, hacen que el intervalo promedio de tiempo entre el ingreso
del producto al mercado y su retiro sea de 10 años.
3. Las regiones en que mayor número de retiros han ocurrido son Europa, seguida de
Asia y Norteamérica.
En Estados Unidos, 548 fármacos fueron autorizados y comercializados entre 1975 y

1999. Un 20% de estos productos tuvieron que incluir en sus insertos un ―recuadro
negro‖ como advertencia por reacciones adversas graves. La gran mayoría de estas
reacciones se documentan en los primeros 7 años de comercialización del producto. El
50% de los productos que fueron retirados, lo hicieron en los primeros 2 años después de
su lanzamiento; por ello, algunas agencias de protección al consumidor, recomiendan no
usar los nuevos medicamentos , hasta después de 7 años de haber sido lanzados, cuando
ya ―pasaron la prueba del tiempo‖.
La Tabla 38-5 muestra algunos de los más connotados retiros de fármacos, por sus
reacciones adversas.
Tabla 38-5 Algunos medicamentos retirados del mercado

por reacciones adversas graves
Producto Indicación Reacción adversa Fecha
Temafloxacina Antibiótico Anemia hemolítica 1992
Reacciones alérgicas
Dexfenfluoramina Obesidad Valvulopatías 1997
Hipertensión pulmonar
Terfenadina Antialérgico Arritmias cardiacas 1997
Prolongación del QT
Troglitazona Diabetes mellitus Hepatotoxicidad 2000
Rofecoxib Antiinflamatorio Infarto del miocardio 2004

Accidente vascular cerebral
Ximelagatran Anticoagulante Hepatotoxicidad 2006
Rimonabant Obesidad Trastornos neuropsiquiátricos 2008

Suicidio
Benfluorex Obesidad Valvulopatías 2009
Hipertensión pulmonar
485
La farmacovigilancia ha adquirido una importancia cada vez mayor en la medicina del
siglo XXI. Los siguientes son algunos de los factores que han contribuido a ese
desarrollo:
1. Número creciente de nuevos medicamentos que se suman al armamentario

terapéutico. Cada año, se incorporan cerca de 60 nuevos medicamentos.
2. Tiempos de aprobación cada vez menores por presiones de la industria

farmacéutica y de los pacientes, deseosos de tener nuevos medicame ntos para sus
padecimientos. Ejemplos claros de esa presión se ha visto con los grupos
organizados de pacientes con cáncer o con SIDA.
3. Imposibilidad de conocer todos los efectos adversos de los medicamentos

durante su proceso de investigación, por las razones antes mencionadas.
Todo fármaco tiene un inevitable potencial dañino. Este es un riesgo inherente a los
medicamentos que, en muchas ocasiones, es impredecible. Por otra parte, los beneficios
que los medicamentos han traído a la humanidad son incuestionables. De ahí que la
decisión de retirar un medicamento del mercado requiere de un cuidadoso balance de
riesgo, beneficio. Por ejemplo, la droga más infame de la historia, la talidomida fue
retirada del mercado, en 1961, por sus efectos teratogénicos; sin embargo, años más
tarde, este mismo medicamento fue reivindicado para utilizarlo en el tratamiento de la
lepra y de algunos tipos de cáncer, precisamente por sus efectos antiangiogénicos que
causaron la tragedia que ocasionó su retiro. Como bien dijo un connotado conferenc ista
refiriéndose al tema: ―No hay drogas seguras, solo hay doctores seguros‖.
1. Cobert, B. 2007. Manual of D rug Safety and Pharmacovigilance. Massachusetts:
Jones and Bartlett Publishers.
2. Farmacoepidemiología. 1995. Barcelona, España: Xunta de Galicia.
3. Onakpoya, I.J. et al. 2017. Retirada del mercado debido a los efectos adversos:
frecuente pero muchas veces tardía. Revue Prescrire 37 (402): 299 – 301.
4. Papale, RM .; Schiaffino, S .; García, MG . 2018. Manual de Buenas Prácticas de

Farmacovigilancia. Buenos Aires, Argentina: Ediciones Farmacológicas.
5. Vasen, W.; Fiorentino, R. 2006. Farmacovigilancia: una herramienta poco

utilizada. MEDICINA (Buenos Aires) 66: 257-262.
486
SECCIÓN VII: CONDUCCIÓN DEL ESTUDIO CLÍNICO
487
488
CAPÍTULO 39
ORGANIZACIÓN DEL CENTRO DE INVESTIGACIÓN
INTRODUCCIÓN
La implementación de los proyectos de investigación puede llevarse a cabo en escenarios

muy diversos. Históricamente, los estudios se realizaban en centros académicos, ligados a
prestigiosas universidades. En la segunda mitad del siglo XX, el proceso se se cularizó y
se abrió una enorme gama de alternativas que incluyen desde centros especializados
privados o gubernamentales, hasta los consultorios de los médicos que participan en los
estudios. Independientemente de la localización o el tamaño del sitio dond e se vaya a
llevar a cabo la investigación, hay una serie de actividades que deben llevarse a cabo para
la exitosa ejecución del estudio y cuya responsabilidad debe estar asignada a una persona
o a una división de la organización a cargo del proyecto.
ESTRUCTURA ORGANIZATIVA
El siguiente es el modelo de estructura organizativa utilizado por el Instituto
Costarricense de Investigaciones Clínicas, un centro de investigación privado localizado
en Costa Rica y que se mantiene en operaciones desde el año 1991.
Este modelo organizativo ha experimentado una serie de modificaciones a través del
tiempo, para ajustarse a las necesidades y cambios que ha habido en la Industria
Farmacéutica y en las regulaciones y marco jurídico en los últimos 30 años.
El Cuadro 39-1 muestra el organigrama propuesto para un centro especializado en la

489
Cuadro 39-1 Organigrama de un centro de investigación clínica
JUNTA
DIRECTIVA
GERENCIA GENERAL
CEO
COMITÉ ÉTICO CONTROL DE

CIENTÍFICO CALIDAD
GERENCIA
GERENCIA GERENCIA
ADMINISTRATIVA
OPERACIONES CLÍNICAS DESARROLLO DE NEGOCIO
FINANCIERA
COORDINACIÓN CLÍNICA SERVICIOS GENERALES MERCADEO Y DESARROLLO
REGULATORIO CONTABILIDAD Y TESORERÍA

CONTRATACIONES
FARMACIA
RECURSOS HUMANOS Y
RELACIONES PÚBLICAS E
CAPACITACIÓN
IMAGEN
CENTRO ATENCIÓN
TELEFÓNICA
TECNOLOGÍA DE
INFORMACIÓN
PUBLICACIONES
OPERACIONES CLÍNICAS
Esta Gerencia concentra las principales actividades del centro de investigación. Ahí se
desarrolla la implementación y ejecución de los proyectos de investigación. Dentro de sus
responsabilidades se incluye:
1. Evaluación y análisis de factibilidad de los proyectos de investigación que se

presenten al centro.
2. Planeamiento de la estrategia y logística para la ejecución de los estudios que el

centro vaya a realizar.
3. Escogencia del equipo humano y los servicios de apoyo que van a llevar a cabo el
estudio.
4. Mantener actualizado un manual de operaciones que resuma todos los

procedimientos de cada uno de sus departamentos.
5. Supervisión del trabajo de cada uno de los departamentos a su cargo.
490
6. Mantener un programa de aseguramiento de calidad y de control de calidad sobre
todas las actividades de investigación que realice el centro.
Para cumplir con sus responsabilidades, la Gerencia de Operaciones cuenta con los
siguientes departamentos:
1. DEPARTAMENTO DE COORDINACIÓN CLÍNICA: los coordinadores

clínicos representan la pieza angular en la conducción de un estudio clínico. En
ellos, los investigadores principales delegan una parte importante de las tareas
que hay que realizar para completar el estudio. Dentro de sus funciones están:
a. Búsqueda de participantes
b. Explicación del consentimiento informado a los participantes
c. Programación de citas para visitas del estudio
d. Coordinación de exámenes de laboratorio y gabinete
e. Llenado de los formularios de reporte de caso o captura electróni ca de
datos
f. Mantenimiento y custodia de los documentos del estudio tanto los
regulatorios como los documentos de los participantes
g. Elaboración de los informes periódicos de avances del estudio.
2. DEPARTAMENTO REGULATORIO : prepara los paquetes de sometimiento

de los proyectos de investigación ante el comité ético -científico. Dentro de sus
responsabilidades está mantener la comunicación con el comité y responder a sus
requerimientos, realizar los informes periódicos de los avances del estudio,
reportar las reacciones adversas y mantener los documentos esenciales. También
es responsable por la custodia y archivo de los documentos al finalizar el estudio.
3. DEPARTAMENTO DE FARMACIA: la importación, inventario, custodia y la

dispensación de los suministros del estudio, son responsabilidad de este
Departamento. Esto incluye los trámites administrativos para la importación de
los productos, los trámites aduanales para su ingreso al país y su transporte en las
condiciones óptimas hasta el sitio donde va a a lmacenarse para dispensarlo
durante el estudio. En ocasiones, el medicamento puede ser enviado a los sitios
donde se atiende a los pacientes. El registro meticuloso de los inventarios y de las
fechas de caducidad de los productos son indispensables.
4. CENTRO DE ATENCIÓN TELEFÓNICA : este servicio es indispensable

cuando se realizan estudios con grandes números de participantes, como los
estudios de vacunas en Fase III. El centro de atención telefónica debe contar con
protocolos para recolectar la información de los voluntarios que lo contactan para
participar en los estudios. Una estrategia muy frecuente es el uso de anuncios en
491
los periódicos o en la radio, invitando a voluntarios a participar en los estudios.
Dichos anuncios deben contar con la autorización del comité ético-científico.
5. DEPARTAMENTO DE PUBLICACIONES: ofrece el apoyo a los

investigadores para la preparación y publicación de los resultados de sus
investigaciones.
ADMINISTRACIÓN Y FINANZAS
Una buena gestión administrativa y financiera es esencial, para la ejecución exitosa de un
ensayo clínico. Esta Gerencia es responsable de brindar el apoyo necesario para que la
División de Operaciones Clínicas pueda cumplir con sus responsabilidades. Para ello,
requiere de los siguientes departamentos:
1. SERVICIOS GENERALES: aquí se incluye mensajería, mantenimiento, aseo,

secretarias, recepcionistas, telefonistas, seguridad y vigilancia. Es frecuente que
muchos de estos servicios se subcontratan con empresas especializadas en la rama.
2. CONTABILIDAD Y TESORERÍA: se encarga de llevar un control riguroso de

la ejecución de los presupuestos y de los pagos por los servicios brindados por los
proveedores. Un tema que, a menudo, causa serios problemas a los centros con
menos experiencia son los ―costos ocultos‖ de los estudios, que suelen omitirse en
el presupuesto y que tienen consecuencias desastrosas para las finanzas del
proyecto. En esta categoría se incluyen los casos que fallan en el tamizaje y no
califican para ser enrolados en el estudio. Es muy salud able, desde el punto de
vista administrativo, contar con un servicio de auditoría externa independiente.
3. RECURSOS HUMANOS Y CAPACITACIÓN: el activo más valioso de una

empresa de servicios es su recurso humano. Los años de experiencia y la continua
actualización del personal son la clave del éxito. Un archivo completo con el
currículo y el historial laboral de cada funcionario es indispensable. El manual de
personal con la descripción de puestos, relaciones jerárquicas y responsabilidades
es un elemento que genera confianza y seguridad en los colaboradores del centro.
4. TECNOLOGÍA DE INFORMACIÓN: cada vez más, este recurso se vuelve más

necesario. La adecuada protección de la información y el uso de recursos
novedosos para la captura de datos y transmisión de información son algunas de
las aplicaciones más utilizadas en la investigación clínica del siglo XXI.
492
DESARROLLO DE NEGOCIO
La investigación clínica es una actividad de contactos. La mayoría de los estudios que se
presentan a un centro de investigación llegan referidos por otros patrocinadores que lo s
recomiendan, basados en experiencias previas exitosas. Sin embargo, la labor de esta
división es muy importante para el crecimiento del centro pues los contactos hay que
mantenerlos ―vivos‖ mediante la retroalimentación periódica con los patrocinadores. La
Gerencia de Desarrollo es el principal contacto con los patrocinadores y representa la
imagen del centro con sus clientes.
1. MERCADEO Y DESARROLLO: este Departamento es el responsable de

atender a los patrocinadores cuando visitan el centro con potenciales nuevos
estudios. Dentro de sus responsabilidades está la participación en eventos
internacionales de la Industria F armacéutica como la reunión anual de l a DIA
(Drug Information Association).
2. CONTRATACIONES: el proceso de formalización contractual de los estudios

de investigación es un paso esencial para el éxito del centro. Debe estar
estandarizado y manejarse con un ―check list‖, para que no ocurran omisiones que
pueden perjudicar o crear confusiones en la ejecución del estudio. El proceso
debe ser expedito pero minucioso. Usualmente, no existe una plantilla única de
contrato. Cada patrocinador tiene su propio formato de contrato, que se ajusta al
país donde se desarrolla la actividad.
3. RELACIONES PÚBLICAS E IMAGEN: el posicionamiento del centro en el

mercado de la investigación clínica, requiere del desarrollo de una imagen
corporativa sólida. Logos, papelería, página en Internet, tarjetas de presentación,
son algunos de los detalles que marcan la diferencia. La presencia periódica de los
investigadores en los medios de comunicación, prensa, radio, tel evisión,
promueven la imagen del centro. Hay que hacerlo de manera prudente y dentro de
los más altos estándares ético-científicos.
COMITÉ ÉTICO-CIENTÍFICO
El comité ético-científico funciona como un observador independiente que vela por los
derechos de los participantes y estima si los proyectos que se someten a su revisión
cumplen o no, con los princi pios éticos, con las normas de Buena Práctica C línica y con
la legislación vigente aplicable. Esta es una unidad que debe gozar de absoluta libertad e
independencia para poder cumplir sus funciones de una manera cabal. No reporta a la
estructura administrativa del centro, sino que tiene su relación directa con la Gerenci a
493
General, la cual no debe tener ningún poder de decisión en el proceso de revisión de los
proyectos ni debe participar en las decisiones de aprobación o rechazo de los proyectos.
El centro debe proporcionarle todos los recursos necesarios para que cumpla su labor de
guardián y protector de los derechos y el bienestar de los participantes en los estudios.
Está constituido por un grupo de 5 o más personas, de reconocidos atributos ético-
científicos. Debe ser multidisciplinario y heterogéneo. El centro debe cubrir el pago de
los honorarios de sus miembros y personal de apoyo, sin que exista ningún
condicionamiento relacionado con las decisiones que tomen. Por lo menos uno de sus
miembros tiene que ser un representante de la comunidad. Su absoluta independenci a es
la única forma de evitar los conflictos de interés con el centro de investigación. Desde el
punto de vista financiero, se debe ver como un servicio y no como un negocio.
CONTROL DE CALIDAD
Esta es otra unidad de debe operar de manera independiente a la estructura administrativa
del centro de investigación. Su labor de auditoría incluye un programa de aseguramiento
de calidad y un programa de control de calidad que vele por el óptimo desempeño de
todas y cada una de las ―piezas‖ del centro. Su labor es de auditor de calidad y es
responsable de velar porque los procedimientos de operación estandarizados del centro se
cumplan de manera estricta. Debe participar en visitas de monitoreo y en las auditorías
que realicen los patrocinadores o los entes regulatorios a las que sea sometido el centro de
investigación. Debe reportar directamente a la Gerencia General del centro de
investigación y su objetivo fundamental es mantener la integridad ético -científica de la
institución.
1. Gallin, J.; Ognibene, F. 2007. Principles and Practice of Clinical Research. 2 .nd
Edition. Elsevier.
2. Ginsberg, D. 2002. The Investigator´s Guide to Clinical Research. 3 .rd Edition.

Thomson-CenterWatch. 2002.
494
CAPÍTULO 40
EMPRESAS DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA
INTRODUCCIÓN
La conducción de un estudio clínico es un proceso complejo, que implica la realización

de una gran cantidad de tareas. Hay dos actores principales, responsables de la ejecución
de estas tareas: el patrocinador y el investigador.
Hasta la década de los ochentas, los estudios clínicos se realizaban en centros académicos
de prestigio reconocido, utilizando la infraestructura de dichos centros para dar apoyo al
investigador. El patrocinador, por su parte, contaba con los recursos necesarios, dentro de
su estructura corporativa, para cumplir con sus responsabilidades.
El aumento en la complejidad de los estudios, el incremento en el número de los
participantes y la ineficiencia de los centros académicos, cuyo principal interés era la
enseñanza y la investigación básica, aunado a sus altos costos administrativos, puso
presión en la Industria para explorar la naciente iniciativa de empresas especializadas en
la investigación clínica.
Es así como surgen las CRO y las SMO, empresas dedicadas exclusivamente a la
investigación que vienen a imprimir un nuevo estilo a la investigación patrocinada por la
Industria F armacéutica. Con el nacimiento de estas entidades, los patrocinadores
delegaron parte de sus responsabilidades a los CRO como la búsqueda de sitios de
investigación, el monitoreo de los estudios, la recopilación y análisis de los datos y la
elaboración de los manuscritos con los resultados para su publicación. La subcontratación
les simplificó el proceso de investigación y disminuyó sus costos fijos de operación.
Los investigadores, por su parte, delegaron a las SMO parte de sus responsabilidades, con
la economía de escala que implicó la centralización de las tareas de coordinación clínica,
farmacia, trámites regulatorios, control de calidad y manejo administrativo.
La Tabla 40-1 ilustra la redistribución de tareas de patrocinadores e investigadores, con la

incorporación de las empresas dedicadas a la investigación clínica en la ca dena de tareas
en los proyectos de investigación.
495
Tabla 40-1 Distribución de tareas en un ensayo clínico
PATROCINADOR INVESTIGADOR
Patrocinador CRO SMO Investigador
Fondos Selección sitios Investigadores Experticia
Producto investigación Contratación Coordinación clínica Valoración pacientes
Protocolo del estudio Monitoreo Regulatorio Enrolamiento
Auditorías Farmacia Consentimiento
Comité ético- Reacciones adversas
científico Publicación
Promoción
Mercadeo
CENTROS ACADÉMICOS DE INVESTIGACIÓN

Hasta principios de los años ochentas, el 80% de los estudios de investigación clínica
patrocinados por la Industria Farmacéutica se desarrollaban en centros académicos.
Los investigadores eran escogidos por los patrocinadores, por su posición dentro de e stas
instituciones o por ser líderes de opinión en su área de investigación. Estas instituciones
recibían los fondos en sus arcas y utilizaban su infraestructura para desarrollar los
proyectos. Los investigadores, muchas veces, no recibían incentivos adici onales por su
trabajo en las investigaciones y hacían los estudios, ―cuando tenían tiempo‖, como una
actividad secundaria a su responsabilidad académica y asistencial. Ponían poco interés en
los detalles y sus tiempos de respuesta, a menudo, incumplían con las metas del estudio.
El resultado final era que las metas de enrolamiento rara vez se cumplían y los proyectos
sufrían retrasos importantes en su ejecución.
El pobre desempeño de los investigadores sumado a los altos costos administrativos
(overhead) que cobraban las instituciones académicas por llevar a cabo los estudios (en
algunos casos, hasta un 60% del presupuesto) motivó que la Industria Farmacéutica
buscara otras opciones a mediados de los ochentas.
Ahí nacen las empresas especializadas en la investigación clínica, que vienen a erosionar
de manera importante la participación de los centros académicos tradicionales. Para el
año 1996 esta participación había disminuido de un 80% a un 55% de los fondos
invertidos por la Industria Farmacéutica en ensayos clínicos. La pérdida de la hegemonía
forzó a la mayoría de las universidades y hospitales académicos a desarrollar sus propias
oficinas y centros dedicados a la investigación, para competir con las nuevas alternativas.
Las compañías farmacéuticas apostaron por el outsourcing, la subcontratación de muchas
de las tareas para llevar a cabo el proceso de investigación y desarrollo logrando así
reducir sus costos fijos e incrementar de manera exponencial su capacidad de
496
crecimiento. El mundo había cambiado y los arrogantes centros académicos nunca
lograron recuperar su pérdida.
SITIOS INDEPENDIENTES DEDICADOS A INVESTIGACIÓN

A partir de la década de los ochenta s, un gran número de médicos con prácticas clínica s
independientes, empezaron a participar en investigaciones clínicas. Inicialmente en sus
consultorios, y algunos de ellos, con espíritu emprendedor, crearon sus propios centros
dedicados a investigación. El número de investigadores independientes en el mu ndo se
incrementó de 5000 en 1990, a más de 100 000 en la actualidad. Este modelo ―solitario‖
resultó de bajo costo y muy eficiente para estudios de baja complejidad y con número
reducido de participantes. Su rápida respuesta al patrocinador, la ausencia de burocracia y
tramitología y su eficiente acceso a los pacientes, fueron sus ventajas competitivas más
importantes. Sin embargo, cuando tenían éxito, llegaban rápidamente a su capacidad
máxima y se saturaban. Por ese motivo, solo aquellos que invirtieron en el desarrollo
corporativo y en una infraestructura adecuada, pudieron crecer para hacerle frente a su
propio éxito. Varios cientos de centros dedicados se desarrollaron en Estados Unidos,
Latinoamérica, Europa y Asia en los últimos 20 años.
“SITE MANAGEMENT ORGANIZATIONS” (SMO)

Los SMO nacen como empresas dedicadas a la investigación clínica para dar apoyo al
investigador, centralizando algunas de sus tareas. Se les conoce, también, como
―Organizaciones de Administración por Contrato‖ en Investigación Clínica, ―son los
socios del investigador”.
Son centros de investigación especializados. Algunos de ellos tienen sus sitios de
investigación propios y sus investigadores exclusivos. Otros operan mediante
asociaciones de sitios independientes, brindá ndoles el apoyo en aquellas tareas que se
pueden centralizar y creando una economía de escala. Por ejemplo, en lugar de que cada
sitio tenga un farmacéutico, la farmacia del SMO brinda el servicio a todos los sitios
asociados. Las siguientes son algunos d e los servicios que brindan las SMO a sus sitios
asociados:
1. Promoción y mercadeo
2. Contratación con patrocinadores
3. Centro de atención telefónica para enrolamiento y seguimiento de participantes
4. Servicios regulatorios
5. Comité ético-científico
6. Coordinación clínica
7. Archivo y custodia de documentos
8. Contabilidad y tesorería
9. Tecnologías de la información
10. Instalaciones físicas para reuniones y monitoreo
497
El SMO puede proveer también los Procedimientos Estandarizados de Operaciones
(PEOs) a los sitios asociados. S u apoyo principal es en los campos de logística, estrategia
y administración. Los ingresos del SMO se generan a través del cobro de los servicios
prestados, los cuales se incluyen en el presupuesto del estudio, sin afectar los honorarios
del investigador.
Los clientes más importantes que contratan los servicios de los SMO son:
1. Compañías farmacéuticas
2. Compañías biotecnológicas
3. Compañías de dispositivos médicos
4. Investigadores independientes
5. Organizaciones de Investigación por Contrato (CRO)
Las ventajas competitivas más importantes de las SMO se resumen en la Tabla 40-2.
Tabla 40-2 Ventajas competitivas de las SMO
1. Ahorro de costos y trámites. Contratar múltiples sitios a través de una única

organización: un único contrato, pagos a un solo proveedor, contacto
regulatorio centralizado, envíos de suministros y medicamentos a un único
centro… One stop shopping
2. Documentación consistente y precisa . Homogeneidad de sitios operando con

los mismos procedimientos estandarizados
3. Reducción de tiempos del estudio . Dedicación exclusiva: la investigac ión es

su actividad principal ( core business ) no una actividad secundaria, para
realizarse ―cuando se pueda‖. Tiempos de enrolamiento menores
4. Personal capacitado. Investigadores, coordinadores clínicos y personal de

apoyo experimentado y con capacitación adecuada: ―no vienen a aprender con
el estudio‖
498
Algunos SMO funcionan como una verdadera ―red de investigación‖ que asocia un grupo
de sitios capaces de ofrecer diversidad de especialidades médicas o concentrarse en un
área médica específica. El riesgo más importante que corren estas asociaciones es que ―la
cadena tiene la fortaleza del más débil de sus eslabones‖. Si uno de los sitios sufre un
descalabro en su desempeño, la reputación de toda la red sufre un daño importante que
lesiona su credibilidad. Este tipo de redes en Estados Unidos se conoce como “General
Clinical Research Centers”(GCRC).
La Tabla 40-3 muestra algunas de las SMO más conocidas en el continente americano.
Tabla 40-3 Algunas SMO en el continente americano
 Clinical Research Advantage Inc. - USA

 Med Fusion - USA
 FOMAT Medical Research - USA
 ICIC – Instituto Costarricense de Investigaciones Clínicas – Costa Rica
 CEPIC – Centro Paulista de Investigaciones Clínicas - Brasil
 OSMO – Oaxaca Site Management Organization – México
 AMIC – Asociación Mexicana para la Investigación Clínica
 TRIAL – Guatemala
 GML – Global Medical Logistics – Centro América y Caribe
La adquisición de Radiant por Clinical Research Advantage, en el año 2012, consolidó a

Clinical Research Advantage Holdings, compañía propietaria de ambas, como el SMO
más grande del mercado, con 57 sitios y más de 550 profesionales en investigación.
A pesar de que se su modelo de negocio se sustenta en las premisas de un enrolamiento

más rápido de pacientes, a un costo menor y con un producto de mejor calidad, los SMO
no han logrado consolidarse en el mercado con el mismo éxito que lo han hecho los CRO.
499
“CONTRACT RESEARCH ORGANIZATIONS” (CRO)
Los CRO, conocidas también como ―organizaciones de investigación por contrato‖ son
empresas dedicadas a la investigación clínica que dan apoyo a los patrocinadores,
realizando algunas de sus tareas. “Son los soci os del patrocinador” y sus principales
clientes son las compañías farmacéuticas, las compañías biotecnológicas y las compañías
de dispositivos médicoquirúrgicos.
Las siguientes son algunas de las tareas que desempeñan los CRO para los
patrocinadores:
1. Diseño del protocolo de investigación
2. Búsqueda y selección de sitios para llevar a cabo el estudio
3. Contratación de los investigadores o del SMO que va a ejecutar el estudio
4. Administración del presupuesto y pagos a proveedores
5. Monitoreo del estudio
6. Valoración de los reportes del estudio
7. Análisis estadístico de los resultados
8. Preparación de los materiales para someter ante las agencias regulatorias (FD A,
EMA…)
De todas estas tareas, la más característica de un CRO es el monitoreo del estudio. Para
ello, la empresa utiliza los monitores clínicos (CRA – Clinical Research Associate),
profesionales de la salud encargados de supervisar los estudios clínicos y velar por el
estricto cumplimiento del protocolo de investigación y por el apego a las normas vigentes
en el sitio donde se desarrolla el estudio.
La estrategia de subcontratación de servicios (outsourcing) ha seguido una tendencia
creciente en la última década. En el año 2013, en un 35,7% de los estudios clínicos, había
participación de un CRO. Se estima que para el año 2020, un 45% de los estudios clínicos
patrocinados por la Industria Farmacéutica tienen la participación de un CRO. La razón
es muy sencilla: la subcontratación de servicios simplifica el proceso para los
patrocinadores, convirtiendo costos fijos en costos variables y disminuyendo la necesidad
de personal de planta. Esta tendencia ha promovido el crecimiento exponencial de
algunas de estas empresas, concentrando las actividades en un grupo relativamente
pequeño de ellas.
El CRO más grande del mundo es IQVIA, que se originó en el año 2017 de la fusión de
Quintiles y el grupo IMS de información y tecnología. Su historia se remonta al año 1982
cuando su fundador, Dennis Gillings, profesor de bioestadística de la Universidad de
Carolina del Norte c rea la compañía, para ofrecer servicios a la Industria Farmacéutica.
Una de las innovaciones que permitieron su consolidación, fu e la creación de una unidad
para estudios Fase I en Austin, Texas. Actualmente, tiene sucursales en 60 países
alrededor del mundo y reportó ingresos por más de $10 000 millones en el año 2018.
500
La Tabla 40-4 muestra algunas de las CROs más conocidas en el mundo:
Tabla 40-4 Algunas de las principales CRO
 IQVIA
 PAREXEL
 SYNEOS HEALT
 COVANCE
 ICON
 PRA HEALTH SERVICES
 PPD
EMPRESAS HÍBRIDAS DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA

En la última década la división de territorios entre las SMO y las CRO se ha ido
perdiendo: algunos CRO han desarrollado sus propios sitios de investigación y algunos
SMO han incursionado en el monitoreo de estudios.
La justificación de ambos bandos ha si do que, al asumir estas tareas, se eliminan una
serie de interfases que entorpecen el desemp eño de los estudios clínicos. So lo el tiempo
dirá si este modelo híbrido logra consolidarse y establecerse como lo han hecho sus
predecesores.
1. EvaluatePharma. 12th Edition. World Preview 2019-2024.
2. Ginsberg, David. 2002. The Investigator´s Guide to Clinical Research. 3 .rd

Edition. Boston, MA: Thomson - CenterWatch.
3. Miskin, B. 2002. How to Grow Your Investigative Site. Boston, MA: Thomson -
CenterWatch.
4. Parexel Statistical Sourcebook 2017-2018.
5. Speid, L. 2010. Clinical Trials. What patients and Healthy Volunteers need to
know. New York. Oxford University Press.
501
502
CAPÍTULO 41
PLANEAMIENTO E IMPLEMENTACIÓN DEL ESTUDIO
INTRODUCCIÓN
La ejecución de un estudio de investigación clínica requiere de un planeamiento

cuidadoso y del cumplimiento de una serie de pasos que garantice un exitoso desarrollo
del proyecto. El seguimiento metódico de los pasos que se describen a continuación
permite evaluar objetivamente las posibilidades de éxito y determinar si un proyecto tiene
o no viabilidad. Algunos de estos pasos no se aplican en el caso de investigaciones
independientes, en las cuales no existe un patrocinador. La siguiente tabla muestra u n
esquema general de los pasos a seguir. Estos pasos pueden variar, dependiendo de las
regulaciones y legislación vigente en el país donde se va a llevar a cabo el estudio.
Tabla 41-1 Pasos para la conducción de un ensayo clínico
Planificación Ejecución
1. Inicio del estudio
1. Identificación del problema
2. Inclusión de los participantes
2. Revisión bibliográfica
3. Recolección de datos
3. Elaboración del protocolo
4. Análisis e interpretación de
4. Determinar factibilidad
resultados
5. Selección del equipo de trabajo
5. Conclusiones y recomendaciones
6. Trámites regulatorios
6. Preparación del informe final
7. Obtención de los suministros
7. Publicación de los resultados
503
FACTIBILIDAD DEL ESTUDIO
El cuidadoso análisis de la factibilidad de un proyecto de investigación es un paso
fundamental para evitar fracasos innecesarios. La accesibilidad a pacientes con las
características establecidas en el protocolo debe valorarse con prudencia y sin exceso de
optimismo. Es mejor declinar una oferta de un estudio por considerarla poco factible, que
enfrentar la imposibilidad de incluir participantes cuando ya el estudio se ha iniciado.
Esta valoración preliminar es una tarea compartida entre el investigador y el patrocinador.

La información histórica del centro, que documente la experiencia previa con estudios
similares y el caudal de pacientes incluidos en ellos, son elementos valiosísimos en este
proceso.
Una gran parte de las ofertas que recibe un centro de investigación, no logran superar esta
etapa, por motivos muy diversos: la población de sujetos es insuficiente, los recursos del
centro no cumplen con las expectativas del patrocinador, no ha habido exp eriencia
suficiente con ese tipo de estudios, etc.
En los estudios clínicos que cuentan con un patrocinador comercial (farmacéutico,

biotecnológico o de dispositivos médico -quirúrgicos), el protocolo de investigación
usualmente es suministrado por quien patrocina el estudio. El investigador debe realizar
una revisión cuidadosa de dicho protocolo, para establecer si es factible de desarrollar en
su sitio de investigación. Se debe prestar especial atención a los criterios de inclusión y
exclusión para determinar si realmente se tiene acceso a un número significativo de
sujetos con las características establecidas en el protocolo. Para ello se puede recurrir al
análisis retrospectivo o a experiencias previas en el manejo de ese tipo de patología.
Muchos de los fracasos en la implementación de ensayos clínicos, se deben a una
estimación errónea de la factibilidad del estudio.
Es esencial la revisión del manual o brochure del investigador en el cual se describe en

detalle las características y experiencias pre vias con el producto en estudio. Igualmente,
se debe revisar el cuadernillo de recolección de datos y el informe de consentimiento que
se va a utilizar. Se asume que , antes de aceptar un proyecto, el investigador de be estar
familiarizado con las normas de Buenas Prácticas Clínicas en investigación.
Un ejercicio indispensable en el proceso de evaluación es determinar el grado de

complejidad del estudio clínico. La siguiente tabla muestra las 4 categorías de
complejidad de los estudios:
504
Tabla 41-2 Grado de complejidad de los ensayos clínicos
Categoría Simple Moderado Complejo Muy complejo

Riesgo + ++ +++ ++++
Tipo de padecimiento Agudos o Agudos o Condiciones Oncológicos
crónicos muy crónicos menos serias poco Procedimientos
frecuentes frecuentes frecuentes quirúrgicos
Disponibilidad de ++++ +++ ++ +
pacientes
Duración de las visitas 15 minutos 30 minutos 60 minutos > 60 minutos
Procedimientos + ++ +++ +++
Medicamentos Oral Oral / IM / SC Intravenoso Intravenoso
Sitio de atención Ambulatorio Ambulatorio Ambulatorio o Intrahospitalario
intrahospitalario
Ejemplos Faringitis Neumonía Neumonía Cáncer
aguda ambulatoria intrahospitalaria
Infección Diabetes Sepsis Stents
urinaria simple vasculares
Enfermedades
Hipertensión raras
Una vez tomada la decisión de que el estudio es factible y que el patrocinador ha

aprobado el sitio de investigación, se inicia la fase de planeamiento y estrategia.
PLANEAMIENTO Y ESTRATEGIA
La investigación clínica es una disciplina comple ja y altamente regulada. El investigador
debe estar familiarizado con la legislación del país donde se va a realizar el estudio, con
las regulaciones internacionales, incluyendo las ―Normas de Buenas Prácticas Clínicas y
con la normativa del comité ético-científico al que va a someter el estudio para su
revisión y eventual aprobación.
505
Planear un estudio clínico implica una serie de acciones que se detallan a continuación:
1. Equipo de investigación : seleccionar el equipo de investigación que va a

participar en el estudio, asegurándose que cada uno de ellos tenga la idoneidad
ético-científica, capacitación y los atestados necesarios para desempeñar las
funciones que se le van a asignar.
2. Funciones: definir claramente las tareas que cada miembro del equipo va a
desempeñar y cómo se va a implementar el apoyo logístico y administrativo.
¿Quién se va a hacer cargo de las tareas como mensajería, desalmacenaje de
suministros en aduanas, embalaje y envío de muestras al exterior, toma de
muestras de sangre, custodia y almacenamiento del producto de investigación y
los suministros del estudio, explicación del consentimiento informado a los
participantes, asignación aleatoria del tratamiento, búsqueda de participantes para
incluir en el estudio, etc.? Se debe r ealizar una reunión con todo el equipo de
trabajo que va a participar en el estudio, para dejar claramente definidos sus roles
y responsabilidades. Dichas tareas y responsabilidades deben quedar establecidas
por escrito en un documento refrendado con la firma de cada uno de ellos.
3. Planta física, e quipos y suministros : comprobar que se cuenta con todos los
equipos y suministros necesarios para la ejecución del estudio. Que la planta física
donde se va a atender a los participantes es adecuada y cumple con los requisi tos
establecidos por ley y por el protocolo de investigación.
4. Producto de investigación: establecer un lugar adecuado para el almacenamiento

del producto de investigación y un procedimiento seguro para su importación,
custodia, inventario, dispensa, devolución y destrucción del producto no utilizado.
5. Estrategia de r eclutamiento: definir la estrategia que se va a utilizar para tener

acceso a los participantes. Tener a mano soluciones alternativas, en caso de que la
estrategia inicial no dé el resultado esperado.
6. Comunicación: informar oportunamente a las autoridades del centro donde se va

a realizar el estudio y solicitar su autorización. Informar a los colegas sobre el
estudio, a fin de obtener referencia de pacientes. Las contrapartes del investigador
son el comité ético -científico y el patrocinador; una comunicación fluida y
oportuna con ambos, es esencial para lograr un resultado satisfactorio. El
investigador principal debe asistir a las reuniones de investigadores promovidas
por el patrocinador.
7. Documentos y archivo: establecer un lugar adecuado para el archivo de la

documentación del estudio: la carpeta del investigador, los documentos esenciales
y los expedientes de investigación de los participantes.
506
SOMETIMIENTO AL COMITÉ ÉTICO-CIENTÍFICO
El investigador o quien esté a cargo de los trámites regulatorios, debe preparar un paquete
de información para someter el estudio clínico a la revisión y aprobación o rechazo de un
comité ético-científico debidamente acreditado.
Cada comité tiene su reglamentación propia y sus requisitos particulares para dicha
aplicación. Hay al gunos documentos que son mandatorios, prácticamente, en todos los
casos:
1. Protocolo de investigación
2. Formulario de consentimiento informado y asentimiento cuando aplica
3. Manual del investigador
4. Atestados de los investigadores y su personal de apoyo
5. Recursos y permisos de operación del centro donde se llevará a cabo el estudio
6. Contrato con el patrocinador
Todo proyecto de investigación en el que participan seres humanos debe ser sometido,
para su aprobación, a un comité ético -científico formalmente constitu ido y debidamente
acreditado. El estudio no puede iniciarse hasta no contar con la aprobación de dicho
comité.
La solicitud de aprobación la debe someter el investigador principal, cumpliendo con

todos los requisitos que establezca dicho cuerpo colegiado y en estricto cumplimiento con
las regulaciones locales y legislación vigente en el país donde se llevará a cabo la
investigación. El investigador debe estar familiarizado con la normativa del comité, para
presentar los documentos pertinentes. La velocidad de respuesta del comité es muy
variable. En algunos países se requiere de un trámite adicional ante las autoridades
sanitarias, antes de que se dé la autorización para iniciar el proyecto. Esta aprobación
escalonada es uno de los obstáculos más serios q ue sufren los estudios de investigación
en los países en vías de desarrollo.
Las t ablas 41 -3 y 41-4 enumeran los documentos que el patrocinador y el investigador

deben suministrar, para el trámite de aprobación de un proyecto de investigación clínica.
507
Tabla 41-3 Documentos que aporta el patrocinador
1. Protocolo de investigación (última versión aprobada)

2. Consentimiento informado (modelo)
3. Brochure del investigador
4. Número IND del producto farmacéutico o biológico en estudio para estudios
Fase I a III que van a ser sometidos a la FDA o el número DEA en el caso de
dispositivos médicos
5. Carta de compromiso de indemnizar a pacientes y al investigador y su equipo,
en caso de que ocurrieran lesiones derivadas del estudio (dicho compromiso
usualmente se acompaña de una póliza de seguro y varía de acuerdo con las
legislaciones locales)
6. Presupuesto del estudio
7. Contrato del estudio
Tabla 41-4 Documentos que aporta el investigador
1. El protocolo (Agreement page) firmado y fechado por el investigador principal

2. Consentimiento informado revisado y adaptado a las regulaciones locales
3. Currículum vitae del investigador principal y de los demás investigadores
participantes, firmados por ellos.
4. Certificados del laboratorio clínico donde se realizarán los exámenes (incluye el
permiso de funcionamiento, el currículum vitae del director y la lista de rangos
normales).
5. Fórmula 1572 debidamente llena y firmada por el investigador principal
(únicamente para estudios Fases I a III que van a ser sometidos a la FDA para
solicitar un NDA).
6. Presupuesto del estudio (el cual requiere de la aprobación del patrocinador, para
hacer válido el contrato)
7. El nombre del comité ético-científico que supervisará el estudio, su dirección y
la lista de sus integrantes
8. Carta de aprobación del protocolo por el comité ético-científico
508
El proceso de revisión del proyecto de investigación por el CEC varía de acuerdo con la
normativa establecida por el comité. Es usual que se asigne la revisión del caso a uno de
los miembros del comité, y que sea este quien lo presente en la sesión del grupo. Los
criterios para la aprobación o rechazo del proyecto se analizan con detalle en el Capítulo
17 de este texto. Hasta que no se cuente c on una carta de aprobación del comité, el
investigador no puede ni debe dar inicio al estudio o realizar cualquier procedimiento
relacionado con el estudio.
EVALUACIÓN DEL CENTRO DE INVESTIGACIÓN

Antes de aceptar a un centro de investigación como parti cipante en un estudio
multicéntrico, el patrocinador realiza una visita de evaluación, para determinar su
idoneidad. En esta visita, se establece si el centro cuenta con los recursos y calificaciones
necesarias para llevar a cabo el estudio en cuestión. La evaluación objetiva del centro, de
sus recursos y de la disponibilidad de sujetos con la patología en estudio, son los
elementos básicos para determinar la factibilidad del proyecto.
Lamentablemente, con mucha frecuencia se sobrestima la población de pac ientes
disponibles y se subestiman las necesidades de recursos. El exceso de entusiasmo por
parte del investigador puede tener consecuencias lamentables, que impidan la ejecución
satisfactoria del proyecto.
VISITA DE INICIO
Una vez que el investigador ha obtenido las aprobaciones necesarias y ha recibido los
suministros del estudio (medicamentos, envases para la recolección de muestras,
formularios de recolección de datos, diarios del paciente, etc.), el patrocinador procede a
realizar la visita de inicio, en la cual verificará que todo esté listo, que se cuenta con todos
los recursos necesarios y que el estudio puede dar inicio. En esta visita el patrocinador
revisa en detalle, con el investigador y su equipo de trabajo, todos los aspectos del
protocolo. Este es el momento de aclarar las dudas existentes. La Tabla 41 -5 resume las
actividades que se debe realizar, previo al inicio del estudio.
509
Tabla 41-5 Actividades previas al inicio del estudio
1. Firma del acuerdo de confidencialidad del investigador con el patrocinador

2. Visita de evaluación del centro por el patrocinador
3. Revisión y aceptación del protocolo
4. Formalización de acuerdo contractual con el patrocinador
5. Trámites de aprobación del protocolo ante el comité ético-científico y
autoridades sanitarias locales
6. Identificación de recursos para la ejecución del proyecto: planta física y equipos
7. Organización del equipo de trabajo, contrataciones y definición de
responsabilidades
8. Recibo e inventario de suministros y medicamentos
9. Plan estratégico para reclutamiento de pacientes
10. Visita de inicio del patrocinador
La clave del éxito de un estudio clínico se puede resumir en los 5 factores que se señalan
en la Tabla 41-6.
Tabla 41-6 Las claves del éxito en un ensayo clínico
1. Investigador principal involucrado y con conocimiento en la materia
2. Planeamiento cuidadoso del estudio con estrategias bien definidas
3. Escogencia de un equipo de investigación idóneo con roles y responsabilidades

claramente definidas
4. Cumplimiento cabal de todos los requisitos regulatorios aplicables al estudio
5. Orden riguroso en el manejo de la documentación del estudio
510
2. Iber F, Riley A, Murray P. 1987. Conducting Clinical Trials. New York: Plenum
Medical Book Company.
3. Spilker, B. 1996. Guide to Clinical Trials. New York: Lippincott – Raven.
511
512
CAPÍTULO 42
RESPONSABILIDADES EN EL ESTUDIO
INTRODUCCIÓN
La ejecución de un estudio de investigación clínica conlleva responsabilidades éticas,
científicas, administrativas y legales. Estas son compartidas por el promotor o
patrocinador, el equipo de investigación, el equipo de apoyo logístico y el comité ético -
científico.
El investigador principal es la persona a cargo de la supervisión médica del estudio. Es
el responsable de (a) velar por la seguridad y el bienestar de los sujetos participantes, (b)
por el cumplimiento estricto de las regulaciones nacionales e internacionales, bajo las
cuales se realiza el estudio y por (c) el seguimiento estricto de lo que establece el
protocolo de investigación. Los investigadores que trabajan bajo su supervisión se
denominan subinvestigadores.
La Tabla 42 -1 resume las responsabilidades más i mportantes de cada uno de los
protagonistas en el proceso de investigación.
Tabla 42-1 Principales responsabilidades del estudio

EQUIPO DE
EQUIPO DE COMITÉ ÉTICO-
PATROCINADOR APOYO
INVESTIGACIÓN CIENTÍFICO
LOGÍSTICO
Elaborar protocolo Selección participantes Trámites Revisión y

regulatorios aprobación del
Aportar producto Enrolamiento
protocolo,
de investigación Custodia y
Proceso de consentimiento y
dispensa de
Financiar estudio consentimiento enmiendas
medicamentos y
Monitorear estudio Recolección de suministros Revisión de reportes
Auditar el estudio información Resguardo y de reacciones
Valoración de la adversas
almacenamiento
respuesta de documentos Relación con
Atención de reacciones agencias regulatorias
adversas locales o
internacionales
Auditar el estudio
513
PROMOTOR O PATROCINADOR
El patrocinador del estudio es aquel i ndividuo, compañía, entidad u organización
pública o privada, nacional o extranjera, con fines de lucro o sin él, que asume la
responsabilidad de promover el estudio. Es el que provee el producto de investigación,
aporta los fondos para financiar los costos de su ejecución y asume la responsabilidad de
su supervisión. Además, se hace cargo de los costos e indemnizaciones por las lesiones
que pudieran sufrir los participantes a causa de la investigación.
En algunos casos, los estudios son promovidos por el mismo investigador, sin contar con
un patrocinio externo, en cuyo caso la figura se denomina ―patrocinador-investigador”.
Las obligaciones de un patrocinador-investigador incluyen la de ambos puestos.
Para cumplir con sus responsabilidades, el patrocinador puede utilizar personal de planta
de su empresa o subcontratar a otras empresas, denominadas organizaciones de
investigación por contrato (―CRO‖), en las que delega dichas responsabilidades. Dicha
delegación debe realizarse de manera formal y por escrito. Las principales
responsabilidades del patrocinador incluyen:
1. Protocolo de investigación. Elaborar el protocolo de investigación que es el
principal documento donde se establecen todos los lineamientos para conducir el
estudio de investigación.
2. Manual del investigador : que es el documento que provee toda la información

básica, preclínica y clínica del producto.
3. Apoyo científico al investigador: con personal calificado especializado para

resolver dudas sobre el estudio.
4. Selección del Investigador. Debe ser un profesional capacitado, con amplio

conocimiento en el tema que se va a estudiar y que se comprometa a realiza r el
estudio en estricto apego con las n ormas de Buenas Prácticas Clínicas y la
legislación vigente aplicable. Debe comprometerse, también, a conducir el estudio
de acuerdo con el protocolo aprobado por el comité ético -científico y a cumplir
con las disposiciones de dicho ente, incluyendo el reporte oportuno de los eventos
adversos y las eventuales desviaciones del protocolo.
5. Cumplimiento regulatorio. El estricto apego a la legislación y a las normas

éticas y regulatorias vigentes , es una responsabilidad p rimordial para todos los
participantes en un estudio de investigación clínica . Todo estudio clínico debe ser
sometido a la revisión y aprobación de un comité ético -científico debidamente
acreditado.
6. Producto de investigación y los suministros del estudio. El producto de

investigación debe ser fabricado de acuerdo con las normas de Buenas Prácticas
de Manufactura. Debe ser suministrado de manera oportuna y en cantidad
suficiente para cumplir con lo establecido por el protocolo. Al finalizar el estudio,
si dich o producto no se encuentra disponible, es indispensable para preservar la
514
salud del participante y no hay alternativas terapéuticas, el patrocinador deberá
proveérselo de manera gratuita a los participantes por tanto tiempo como sea
necesario.
7. Integridad de la información. Supervisar la conducción del estudio mediante un

monitoreo periódico y auditorías que aseguren la precisión y veracidad de los
datos recolectados. Se debe contar con un sistema de garantía de calidad y un
programa de control de calidad p ara el estudio, basado en un manual de
procedimientos normados para la ejecución del estudio. Los sistemas electrónicos
de datos deben cumplir con los requerimientos de integridad, exactitud,
confiabilidad y consistencia adecuados y mantener un sistema de seguridad que
impida el acceso no autorizado a los datos. El patrocinador debe mantener en
custodia un archivo con la información del estudio, por el período que establezca
la ley vigente.
8. Fondos para ejecutar el estudio. Debe proveer los recursos financi eros
suficientes para la debida conducción del estudio. Esto debe quedar plasmado en
un contrato formal con el investigador y la empresa de investigación (SMO)
cuando se aplique.
9. Tratamiento e indemnización por lesiones a los participantes . Los

participantes que sufrieren lesiones como consecuencia del estudio clínico, se les
deberá ofrecer el mejor tratamiento disponible para su dolencia, cuyos costos
serán cubiertos por el patrocinador del estudio. También serán indemnizados
apropiadamente, cuando sus lesiones sean consecuencia directa de la
investigación y tengan relación con los procedimientos de esta, siempre y cuando
estos no sean riesgos inherentes de los medicamentos y/o procedimientos
estándares utilizados. Es una práctica usual que el patrocinador adquiera una
póliza de seguro que cubra estas eventualidades: tanto los riesgos del participante
como la responsabilidad civil del investigador y su equipo de trabajo. Esto último
con el fin de enfrentar posibles reclamos por daños o lesione s atribuibles a la
investigación y que no sean producto de negligencia, impericia o violaciones al
protocolo del estudio.
10. Información novedosa. Informar de manera oportuna sobre todos los eventos
relevantes que ocurran durante la ejecución d el estudio , sobre todo aquellos que
tienen que ver con aspectos de seguridad. En los estudios multicéntricos, los
eventos adversos serios deben ser del conocimiento de todos los centros
participantes y sus respectivos comités ético -científicos. Cuando un estudio
requiera ser suspendido de manera prematura, las razones deben ser notificadas
claramente y se debe velar porque los participantes no se vean afectados por esta
decisión. Cuando haya información que sea relevante para la salud de los
participantes, esta debe comunicárseles de manera oportuna.
11. Informe final. Al concluir el estudio y una vez que los resultados hayan sido
analizados, debe enviar una copia del informe fi nal a los investigadores y a los
515
comités ético-científicos involucrados. Igualmente debe enviarles copia de las
publicaciones que genere el estudio.
Una de las piezas fundamentales del patrocinador para la debida ejecución de un estudio
clínico es el ―Monitor” del estudio. Este profesional, también conocido como CRA
(―Clinical Research Associate ‖), es el representante del patrocinador o de la CRO en el
sitio de investigación, creando una línea de comunicación expedita entre el investigador y
el patrocinador. En sus visitas periódicas al sitio, cumple una serie de funciones muy
importantes para el estudio. Sus responsabilidades más importantes incluyen:
1. Supervisar la idoneidad del investigador y su equipo de trabajo
2. Supervisar que los derechos y el bienestar de los sujetos estén protegidos
3. Verificar la firma oportuna del consentimiento en su versión actualizada
4. Supervisar la conducción del estudio en estricto apego al protocolo y a sus
enmiendas
5. Verificar la consistencia de la información entre los formularios de reporte de
casos (CRF-Case Report Forms) y los documentos fuente
6. Confirmar el adecuado ma nejo del producto de investigación, su adecuado
almacenamiento, control de inventarios y dispensa
7. Asegurarse que se reporta oportunamente todos los eventos adversos serios y las
desviaciones, errores o violaciones al protocolo
8. Verificar que los documentos esenciales en el ―file‖ o carpeta del investigador se
encuentran debidamente archivados y actualizados
Al final de cada visita de monitoreo , se debe realizar una reunión con el investigador
principal y con su equipo de trabajo, para informarle de los hal lazgos de la visita y
establecer las medidas correctivas, cuando fuese necesario. Es usual que de cada visita se
generen una serie de Queries (consultas) o aclaraciones, que el investigador debe resolver
mediante las correcciones necesarias en los formular ios de reporte de casos. El monitor
debe emitir un informe de dicha visita dirigido al patrocinador, comunicándole el
resultado de la visita.
Cuando los hallazgos del monitoreo generan dudas importantes al patrocinador, él debe
proceder con una auditoría del sitio de investigación, para asegurarse de que no hay
problemas serios con la investigación. Las auditorías del patrocinador también pueden
ocurrir de manera aleatoria, o cuando un centro tiene un número muy importante de
pacientes, que va a impactar significativamente el resultado del estudio.
516
EQUIPO DE INVESTIGACIÓN
El equipo de investigación que realiza un estudio clínico está integrado por 3 tipos de
profesionales que son:
1. Investigador principal: es la persona responsable de la conducción de l estudio

clínico en el sitio donde se realiza la investigación. Si un estudio es conducido por
un grupo de individuos, es el líder responsable del grupo . Usualmente, es una
persona con experiencia y vasto conocimiento en el tema que se está investigando.
En algunos países, para poder desempeñar este rol, se requiere de un proceso de
acreditación ante una agencia regulatoria.
2. Subinvestigadores: cualquier profesional del grupo de trabajo, designado y

supervisado por el investigador principal, para realizar algunas tareas del estudio,
procedimientos críticos relacionados con el estudio y que debe tomar decisiones
importantes relacionadas con este. Sus funciones son delegadas por el
investigador principal quien es el responsable último del estudio.
3. Coordinador clínico: un buen coordinador es la clave para el éxito de un estudio

clínico. Son profesionales en quien es el investigador principal delega una serie de
funciones del estudio. Su formación profesional es muy variada: médicos
generales, farmacéuticos, enfermeros, psicólogos, terapistas respiratorios,
fisioterapistas, etc. La mayoría de ellos han adquirido sus destrezas a través de
una formación tutorial, trabajando con investigadores de carrera. Sus funciones y
responsabilidades más frecuentes incluyen:
a. Colaborar en la identificación de pacientes que califiquen para ingresar al

estudio
b. Explicar el consentimiento informado a los participantes y sus familiares
c. Supervisar la firma de los consentimientos por participantes, testigos e
investigador
d. Obtener los resultados de los exámenes de laboratorio y estudios de
gabinete de los participantes
e. Llenar los formularios de reporte de casos (CRF)
f. Coordinar las citas para las visitas de seguimiento de los participantes
g. Brindar apoyo en las visitas de monitoreo, con el aporte de documentos y
coordinación de reuniones
h. Brindar apoyo en las auditorías que realicen al estudio el CEC, el
patrocinador o las agencias reguladores nacionales o internacionales
517
Las responsabilidades del investigador principal y su equipo de trabajo se pueden
resumir de la siguiente forma:
1. Protección y cuidado de los participantes: La responsabilidad más importante

de un investigador clínico es velar por la seguridad y el bienestar de los
participantes en el estudio. Asegurarse de que todos sus derechos se respetan y
todos los beneficios que les correspondan son recibidos oportunamente. Mantener
una comunicación abierta con ellos para aclarar dudas y para explicarles cualquier
cambio relevante que ocurra durante el estudio.
2. Protocolo de investigación: conocer a fondo el protocolo y el producto de

investigación que se va a utilizar. Contar con la formación académica,
adiestramiento y experiencia suficientes para asumir la responsabilidad de
conducir el estudio con rigurosidad científica y respeto a los principios de bioética
y de buenas prácticas clínicas en investigación.
3. Trámites regulatorios: someter el proyecto a la revisión y aprobación por un

comité ético-científico acreditado. Cumplir con la reglamentación vigente y con la
normativa del comité.
4. Formalización contractual: firmar un contrato con el patrocinador para conducir

el estudio de acuerdo con el protocolo de investigación, con las normas ético -
científicas vigentes y a las normas de buenas prácticas clínicas. El contrato debe
incluir el acuerdo económico.
5. Inclusión de participantes: velar por que la inclusión de participantes en el

estudio se haga de acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión establecidos
en el protocolo. Si esta responsabilidad se delega en los subinvestigador es, en
caso de duda, el investigador principal debe tomar la última decisión.
6. Consentimiento informado: velar por que el procedimiento de consentimiento

informado se cumpla a cabalidad, respetando los derechos de los participantes.
Aunque este procedimiento sea delegado, es su responsabilidad asegurarse de que
se cumpla de manera rigurosa. Asegurarse que ningún participante sea sometido a
ningún procedimiento del estudio sin antes haber dado su consentimiento.
7. Valoración del desenlace: la respuesta al tra tamiento es un criterio que descansa

sobre los hombros del investigador principal. Cuando la función se delega, debe
supervisar muy de cerca las decisiones que se toman al respecto, pues son
determinantes para la valoración de la eficacia de los productos en estudio.
8. Eventos adversos: piedra angular para la valoración de la seguridad del producto

en estudio. La calificación de los eventos adversos serios y su relación causal con
el producto de investigación son potestad del investigador principal. La atención y
el cuidado de los participantes que sufrieran de un evento adverso serio es
responsabilidad del investigador principal del estudio.
518
9. Recursos humanos y físicos para el estudio: contar con suficiente personal
idóneo y calificado e instalaciones física s adecuadas para cumplir con todas las
necesidades del estudio. Hacer una delegación formal y por escrito de las tareas
que cada miembro de su equipo de trabajo tiene que realizar , y supervisar que
dicha delegación se cumpla de manera estricta. Verificar q ue todo el equipo de
trabajo conoce las normas de buenas prácticas clínicas.
10. Producto de investigación, equipos y s uministros: almacenar en un sitio seguro

todos los equipos, medicamentos y suministros que se van a utilizar en el estudio.
Llevar un inventario riguroso de la utilización de los productos incluyendo fechas
de ingresos, salidas y caducidad de estos.
11. Comunicación con el CEC: mantener una comunicación frecuente con el comité
ético-científico a cargo del estudio, suministrando los informes que establezca su
normativa y la legislación vigente. Someter a su conocimiento todas las
enmiendas al protocolo o al consentimiento informado que se presenten, al igual
que informar de cualquier desviación al protocolo que ocurra durante el estudio.
Reportar todos los eventos adversos serios o inesperados que se presenten durante
la conducción del estudio. Presentar los informes de avance del estudio y el
informe de finalización.
12. Monitoreos y auditorías: preparar los materiales para las auditorías con el
personal designado y participar de manera presencial en las reuniones de apertura
y de cierre de monitoreos y auditorías. Aplicar las medidas correctivas que surjan
de dichas reuniones a fin de subsanar los problemas que se documenten.
13. Publicación de los resultados: todo estudio clínico debe culminar con una
publicación científica, tanto si sus resultados prueban la hipótesis planteada como
si la contradicen. En estudios multicéntricos, cuando el patrocinador prepara el
manuscrito, es re sponsabilidad de todos los investigadores principales que
participaron en el estudio revisarlo y aprobarlo antes de su publicación. Presentar
ante el comité ético -científico el informe final del estudio y suministrar una copia
de las publicaciones que se generen de este.
14. Archivo y resguardo de documentos: los documentos del estudio se deben

archivar a buen resguardo al finalizar el estudio y conservarlos por el período de
tiempo que establezca la legislación vigente o el contrato con el patrocinador,
privando el período mayor de ambos.
519
EQUIPO DE APOYO LOGÍSTICO
Hay 5 funciones que el investigador suele delegar o a una SMO o a l personal a su cargo.
En operaciones pequeñas, el investigador solitario puede también realizar estas tareas por
sí mismo. En las SMO, suele haber un director para cada una de ellas.
1. DIRECTOR DE OPERACIONES CLÍNICAS : el director de operaciones es la

persona que coordina toda la logística del estudio. Selecciona los coordinadores
clínicos y distribuye su tiempo, supervisa el cumplimi ento de los requerimientos
regulatorios, supervisa la operación de la farmacia, facilita las labores de control
de calidad y coordina con el Departamento Administrativo Financiero para la
realización de la facturación y los pagos del estudio. En esta funci ón de
coordinación y supervisión, es primordial el contacto continuo con el Investigador
Principal, que en última instancia es el responsable del estudio.
2. DIRECTOR DE ASUNTOS REGULATORIOS : prepara los paquetes de

sometimiento para el comité ético-científico, colecta todos los documentos para
dicho sometimiento y obtiene todas las firmas respectivas para dicho
sometimiento. Durante el estudio, apoya al equipo de investigación en la
preparación de los informes de avance del estudio para el comi té ético-científico,
el reporte de eventos adversos serios y desviaciones del protocolo. Una de sus
responsabilidades más importantes es mantener actualizada la carpeta de
documentos esenciales del estudio. Al finalizar el estudio, colabora con el
investigador en la preparación y sometimiento del informe final del estudio y en el
archivo de todos los documentos para su custodia a largo plazo. Otra
responsabilidad es el apoyo durante las visitas de monitoreo y durante las
auditorías del estudio.
3. DIRECTOR DE FARMACIA Y SUMINISTROS : su funciones incluyen:

mantener un inventario detallado y actualizado de todos los productos de
investigación, agentes comparativos y suministros para toma de muestras y otras
actividades del estudio. Recibo de los envíos del patr ocinador, registro de fechas,
lotes y fechas de caducidad. Verificar que las condiciones de almacenamiento son
las correctas y que los productos se mantienen rigurosamente bajo dichas
condiciones. La dispensa de los productos durante la conducción del estu dio y el
recibo de los medicamentos no utilizados para su almacenamiento y posterior
destrucción, de acuerdo con las instrucciones del patrocinador. Coordinar el
transporte y destrucción del producto no utilizado, debidamente documentado
mediante un acta de destrucción.
520
4. DIRECTOR DE CONTROL Y GARANTÍA DE CALIDAD : se encarga de
mantener actualizado el Manual de Procedimientos Estandarizados de
Operaciones, en coordinación con la Dirección de Operaciones, Regulatorio,
Farmacia y Suministros y el equipo de investigación. Mantener actualizado el
programa de aseguramiento de calidad e implementar un programa permanente de
control de calidad para todos y cada un o de los estudios clínicos que se estén
realizando. También da apoyo en las visitas de monitoreo y auditorías.
5. DIRECTOR ADMINISTRATIVO FINANCIERO : Coordina los servicios de

apoyo general que incluyen desalmacenaje de aduanas, transporte, mensajería,
courier, limpieza y apoyo secretarial. Tiene a su cargo la coordinación con los
proveedores externos. Servicios de tesorería para pagos de personal de planta,
investigadores, laboratorios y proveedores. Pago de servicios públicos.
Facturación y cobros a pa trocinadores. Manejo de cuentas bancarias. Manejo de
recursos humanos: contrataciones, perfiles de trabajo, expedientes de personal,
control de vacaciones, pago de salarios.
COMITÉ ÉTICO-CIENTÍFICO
La responsabilidad fundamenta l del comité é tico-científico es proteger los derechos, la
seguridad, la libertad, la dignidad y el bienestar de los sujetos que participan en una
investigación biomédica. El comité cuenta con el apoyo de una Secretaria Técnica que es
la encargada del recibo y envío de documentos, la transcripción de las actas de las
reuniones y la interfase de comunicación entre los investigadores y CEC.
El comité cuenta con un presidente, que coordina a este cuerpo colegiado, integrado con
un mínimo de 5 miembros, diversidad de género, forma ción profesional y con
representación de la comunidad. Sus responsabilidades incluyen:
1. Protección de los participantes: asegurar el respeto a la vida, la salud, el interés,

el bienestar y la dignidad humana en todos los estudios clínicos que sean
sometidos a su análisis y aprobación.
2. Normativa i nterna: dictar su normativa interna de funcionamiento y mantener

actualizado un Manual de Procedimientos Estandarizados de Operaciones.
Realizar reuniones ordinarias periódicas programadas y extraordinarias cuando
fuese necesario . Llevar un registro de actas detalladas de todas las sesiones del
comité que incluya las resoluciones y su justificación al igual que el resultado de
las votaciones. El comité establecerá un tarifario razonable por sus servicios, que
le permita operar de manera eficiente y con autosuficiencia.
521
3. Capacitación de sus miembros: los miembros del comité deben recibir
capacitación periódica en bioética y en normas de buenas prácticas clínicas en
investigación.
4. Análisis, revisión y aprobación o rechazo de estudios: someter a revisión

estricta todos los estudios clínicos que se presenten para su análisis, teniendo en
cuenta la idoneidad y experiencia de los investigadores, las condiciones del centro
donde se va a realizar la investigación, la rigurosidad científica del proyecto y el
apego a las normas éticas que rigen la materia. Especial interés se debe poner al
proceso de consentimiento informado como instrumento de protección para los
participantes. Aprobar l a publicación de anuncios que se vayan a utilizar para
invitar a la población a participar en el estudio. Verificar que se tomen las
previsiones para evitar lesiones a los participantes y que existan los mecanismos
para tratarlas en caso de que ocurran. Revisar y aprobar los pagos a los
participantes. Comunicar por escrito las aprobaciones, rechazos o aprobaciones
condicionadas de los estudios sometidos.
5. Seguimiento de estudios: el papel del comité como supervisor y vigilante se debe

mantener a lo largo del estudio, al cual se le da seguimiento a través de los
informes periódicos de avance y el reporte de eventos adversos serios. Al terminar
el estudio, recibir el informe final y la eventual publicación del estudio.
6. Revisión y aprobación o rechazo de enmiendas, desviaciones y renovaciones :

conocimiento, análisis y aprobación o rechazo de todas las enmiendas y
renovaciones que tenga el estudio. Conocer y analizar los reportes de todas las
desviaciones que ocurran en la aplicación del protocolo.
7. Comunicación con agencias r eguladoras: manten er una vía de comunicación

fluida y continua con las agencias reguladoras, en estricto apego a la legislación y
normativa vigente.
8. Apoyo a participantes : proveer información a todos aquellos participantes que

así lo soliciten en relación con el estudio, s us derechos y sus obligaciones.
Evacuar sus consultas de manera expedita y recibir y tramitar todas aquellas
quejas de participantes con relación al estudio y apoyarlas cuando proceda, para
que haya un debido cumplimiento de la legislación vigente.
9. Auditorías: realizar auditorías periódicas a los estudios bajo su supervisión para

verificar el debido cumplimiento de la normativa y legislación vigentes.
10. Suspensión o cancelación de e studios: cuando se documenten irregularidades,

incumplimientos o circunstancias que pongan en riesgo la seguridad de los
participantes, el comité tiene la responsabilidad de suspender o cancelar
definitivamente un estudio, imponiendo las sanciones que la ley contempla para
este tipo de infracciones.
522
11. Archivo de documentos: abrir un expediente para cada estudio que sea sometido
a su consideración. Mantener un registro completo de estudios y un archivo
completo con su documentación de respaldo. Conservar en custodia dicho archivo
por el período que determine la ley vigente.
1. Anderson, R. 2010. Career Opportunities in Clinical Drug Research. New
York: Cold Spring Hargor Laboratory Press.
2. Careers in Clinical Research. O bstacles and Opportunities. 1994. Institute of

Medicine. Washington: National Academy Press.
3. Fisher, J. 2009. Medical Research for Hire. The political economy of
Pharmaceutical Clinical Trials. New Jersey: Rutgers University Press.

5. Ginsberg, D. 2005. Becoming a Successful Clinical Research Investigator.

Boston, MA: Thomson CenterWatch.
6. Iber F, Riley A, Murray P. 1987. Conducting C linical Trials. New York:
Plenum Medical Book Company.
7. Norris, D. 2009. Clinical Research Coordinator Handbook. 4 .th Edition. New

Jersey: Plexus Publishing Inc.
8. Sather, S.; Woodin, K. 2016. The CRC´s Guide to coordinating Clinical

Research. 3.rd Edition. Boston, MA: Thomson-CenterWatch.
9. Speid, L. 2010. Clinical Trials: What patients and healthy volunteers need to
know. New York: Oxford University Press.
11. Woodin, K. 2011. The CRA´s Guide to Monitoring Clinical Research. 2 .nd
Edition. Boston, MA: Thomson-CenterWatch.
523
524
CAPÍTULO 43
CONDUCCIÓN DEL ESTUDIO
INTRODUCCIÓN
La conducción de un estudio clínico es un proceso que debe realizarse de una manera
sistemática y ordenada. Los pasos ocurren de una manera secuencial, con puntos críticos
en los cuales, sin el cumplimiento de un requisito específico, no se puede pasar al
siguiente paso. Dos de estos puntos críticos son (1) la comunicación por escrito de la
aprobación del estudio por el comité ético -científico, sin la cual no se puede iniciar el
estudio y (2) la firma del consentimiento informado por el participante, sin la cual no se
le puede someter a ningún procedimiento contemplado en el estudio.
Durante la ejecución del estudio, el investigador pone en práctica las estrategias que
estableció durante la fase de planeamiento: ―Es la hora de la verdad‖.
En el presente capítulo se detallan las actividades más importantes durante la conducción
del estudio clínico, una vez que el comité ético -científico ha dado su aprobación. La
Tabla 43-1 detalla los pasos a seguir.
Tabla 43-1 Conducción del estudio clínico
1) Búsqueda de participantes
2) Obtención del consentimiento informado
3) Selección de los participantes
4) Asignación del tratamiento
5) Administración del producto de investigación
6) Documentación y recolección de datos
7) Seguimiento de los participantes
8) Trámites regulatorios
9) Finalización y cierre del estudio
525
BÚSQUEDA DE PARTICIPANTES
Los problemas de reclutamiento s on la causa más frecuente de fracaso en los ensayos
clínicos. El acceso a poblaciones de pacientes con las características requeridas por el
protocolo representa un reto inmenso para la mayoría de los investigadores. Cuanto más
estrictos sean los criterios de inclusión y exclusión del estudio, más difícil será encontrar
los participantes.
Los siguientes son algunos de los aspectos más importantes que debe considerar el
investigador a la hora de planear su estrategia de búsqueda de participantes para el
estudio:
1. FUENTES DE PARTICIPANTES: cada estudio tiene población blanco

diferentes y su identificación es parte de la estrategia de búsqueda. Las fuentes
más frecuentes de participantes son:
a. Pacientes de la consulta del investigador
b. Pacientes de las consultas de otros colegas profesionales
c. Consulta médica de las instituciones participantes
d. Pacientes hospitalizados en instituciones participantes
e. Asociaciones de pacientes con patologías específicas
f. Grupos de medicina de prepago
g. Pacientes de la comunidad
h. Expedientes médicos y bases de datos de pacientes: cabe destacar que, en

algunos países, esta práctica está prohibida pues se considera violatoria de
la privacidad de los pacientes
i. Bases de datos autorizadas con consentimiento de los pacientes
2. MOTIVACIÓN DE LOS PARTICIPANTES: hay múltiples razones por las

cuales un paciente puede querer participar en un ensayo clínico. Las más
frecuentes son:
a. Por la oportunidad de acceso a una terapia novedosa para su padecimiento.
b. Por inconformidad con su terapia actual.
c. Para tener acceso a tratamiento por especialistas experimentados.
526
d. Para obtener atención médica personalizada gratuita.
e. Remuneración por el tiempo y los costos en que incurra.
f. Por altruismo, para ayudar a otras perso nas que sufren su mismo
padecimiento.
g. Para ayudar a su médico con la investigación.
h. Como una forma de entretenimiento para contrarrestar su soledad.
i. Como un reto personal en su vida.
3. BENEFICIOS PARA LOS PARTICIPANTES : los participantes en un ensayo

clínico suelen recibir beneficios importantes por su participación:
a. Posible beneficio al recibir un medicamento novedoso para su

padecimiento.
b. Atención médica personalizada gratuita por especialistas experimentados.
c. Pago por su tiempo invertido e inconvenientes.
d. Atención médica integral por el personal del estudio.
e. Acceso temprano a un nuevo tratamiento para su padecimiento.
f. Posibilidad de continuar recibiendo el tratamiento de manera gratuita,

después de concluido el estudio (en algunos países esta es una obligación
del patrocinador).
4. RETICENCIA DE ALGUNOS MÉDICOS A PARTICIPAR : una tendencia

creciente en los últimos años es la reticencia de algunos médicos a participar
como investigadores en ensayos clínicos. Las razones más importantes para e sa
tendencia son:
a. El tiempo que consume la actividad.
b. Remuneración inferior a la que reciben en su práctica privada.
c. Responsabilidades legales que asume el investigador.
d. Exceso de papeleo que hay que hacer en el estudio.
527
e. Falta de apoyo logístico y administrativo.
f. Requerimientos de capacitación adicional en investigación.
g. Percepción que el esfuerzo requerido no beneficia su carrera profesional.
h. Los múltiples obstáculos burocráticos para hacer investigación.
5. ESTRATEGIAS DE ACCESO A PARTICIPANTES : el acceso a potenciales

participantes en los estudios clínicos se puede lograr utilizando diferentes
estrategias:
a. Invitación a los pacientes de la consulta del investigador.
b. Invitación a otros colegas para que refieran pacientes de sus consultas.
c. Colocando anuncios en los centros médicos participantes.
d. Invitando a pacientes hospitalizados en los centros participantes.
e. Invitando a miembros de asociaciones de pacientes con padecimientos

específicos.
f. Anunciando el estudio en los medios de comunicación (prensa, radio,

televisión, etc.).
g. Invitaciones a través de redes sociales.
h. Revisión de bases de datos o expedientes médicos (se hace la salvedad de

que, en algunos países, esta práctica está prohibida por considerarse que
viola la privacidad de los pacientes).
i. Creando bases de datos autorizadas, con el consentimiento de los pacientes

que se ingresan, para recibir invitación personal cuando haya algún estudio
que se relacione con sus padecimientos.
6. CAUSAS DE ENROLAMIENTOS INSUFICIENTES : cuando no se lo gra el

enrolamiento planeado, hay que considerar las siguientes posibilidades:
a. Protocolo: criterios de inclusión y exclusión muy estrictos, participación

exige mucho tiempo y esfuerzo de los participantes.
528
b. Enfermedad: incidencia de la enfermedad cambió o su historia natural se
modificó por la aparición de algún tratamiento nuevo.
c. Investigador: no le dedica suficiente tiempo al estudio, mala relación con

los pacientes.
d. Personal de apoyo : personal insuficiente, desmotivado o con poca

empatía con los pacientes.
e. Pacientes: percepción de que el beneficio no justifica el esfuerzo,

demasiadas visitas, requerimiento de tiempo es muy alto, problemas de
transporte.
La identificación oportuna de la causa de enrolamiento insuficiente y su eventual

corrección, son medidas indispensables para lograr que el estudio sea exitoso.
Una vez que los potenciales participantes son identificados, se debe realizar un pre-
tamizaje para seleccionar aquellos que realmente tienen posibilidades de ingresar al
estudio. Al grupo preseleccionado se le presenta el estudio y se le realiza el proceso de
consentimiento informado.
CONSENTIMIENTO INFORMADO
Se considera que un estudio da inicio en el momento que el primer sujeto participante
firma su consentimiento informado. Dicha firma es la culminación de un proceso
mediante el cual, el participante recibe información detallada de sus riesgos, beneficios,
derechos y responsabilidades por participar en la investigación. El consentimiento debe
ser no solo informado sino, también, comprendido y documentado por escrito frente a un
testigo independiente y debe contar con la aprobación del comité ético -científico que
tiene a su cargo el estudio. Es fundamental que todo partic ipante firme el consentimiento
informado, antes de que se le practique algún procedimiento del protocolo. Este tema fue
ampliamente discutido en el Capítulo 1 8 de este texto, y es una pieza angular para la
protección de los derechos de los participantes en una investigación clínica.
SELECCIÓN DE LOS PARTICIPANTES

Una vez que el consentimiento informado ha sido otorgado, el participante se somete al
proceso de tamizaje, que usualmente incluye una historia clínica, examen físico y
exámenes de laboratorio y gabinete. En esta etapa se revisan, cuidadosamente, los
criterios de inclusión y exclusión para determinar si el sujeto realmente califica para el
estudio. Aquellos que no cumplen con estos criterios, se les califica como Screen
Failures o fallas de tamizaje y no continúan en el estudio.
529
La historia natural del reclutamiento de pacientes para estudios clínicos se resume en la
Tabla 43-2.
Tabla 43-2 Historia natural de los participantes en ensayos clínicos

Etapa Ingresan Continúan Porcentaje Causas de salida
de fallas
Pretamizaje 100 33 67% Edad
Tratamiento concomitante
Criterios diagnósticos
Neoplasias
Consentimiento / 33 13 61% No da consentimiento

enrolamiento Temor a riesgos
Requerimientos del estudio
Tamizaje 13 9 29% No cumplen criterios de

(Screening) inclusión y exclusión
Randomización / 9 7 15% Eventos adversos

Tratamiento Falla terapéutica
Pérdida de seguimiento
Nótese que, de cada 100 personas a las que se les invita a participar en un ensayo clínico,
solamente 13 llegan a firmar el consentimiento informado, y apenas 7 completan el
estudio para el que fueron invitados.
ASIGNACIÓN DEL TRATAMIENTO

En los estudios controlados de distribución aleatoria, los participantes se distribuyen al
azar a alguno de los grupos de tratamiento. Para ello se utilizan diversos medios que van
desde una lista de distribución con códigos preestablecidos, hasta métodos más
sofisticados de distribución centr alizada computarizados. En los C apítulos 30 y 31 se
describe con detalle los diferentes diseños de estudios clínicos y las formas de asignación
de tratamiento en cada uno de ellos.
530
MANEJO DEL PRODUCTO DE INVESTIGACIÓN
La recepción, el inventario, el almacenamiento, la dispensa del producto de investigación
a los participantes y la rec olección del producto no utilizado son algunas de las
actividades más delicadas en la conducción de un estudio clínico . Muchos de los errores
que se cometen están relacionados con estas actividades. Algunas de las fallas más
frecuentes incluyen errores en la contabilidad de los productos, uso inadvertido de
productos expirados, error en la asignación del código al participante, etc. Una vez que al
participante se le ha asignado su grupo de tratamiento o el código del producto que va a
recibir, el investigador o la persona a cargo, le entregará el producto y le darán las
instrucciones de cómo debe utilizarlo. En los estudios de doble ciego, ni el investig ador
ni el participante conocen la identidad del producto. En el Capítulo 47 de este texto se
analiza este tema de manera mucho más extensa.
DOCUMENTACIÓN Y RECOLECCIÓN DE DATOS

Una de las contribuciones má s importantes que trajeron las n ormas de Buenas Prácticas
Clínicas a la investigación, fue la rigurosidad en la documentación de los resultados de
los estudios. Antes de iniciar el estudio de investigación, se debe definir claramente qué
tipo de documentación se va a utilizar para la cap tura de los datos , cuáles serán los
documentos fuente y asegurarse de que los monitores del estudio y las autoridades
reguladoras pueden acceder a ellos en el momento en que lo requieran. El manejo de la
información generada por el estudio es clave para el éxito del proyecto. Cuando se
utilizan cuadernillos para registrar los datos, la información debe anotarse en forma
completa y legible. Se deben conservar todos los documentos originales de las pruebas
realizadas y de los exámenes complementarios. El Capí tulo 46 trata de manera extensa
este tema.
SEGUIMIENTO DE LOS PARTICIPANTES

Las visitas de seguimiento se realizan de acuerdo con un calendario preestablecido en el
protocolo. En ellas, el investigador valora la respuesta al tratamiento y los eventos
adversos que pudieran presentarse. Durante la visita se realiza los procedimientos
establecidos en el protocolo como la toma de muestras de laboratorio y la realización de
exámenes de gabinete. Igualmente, el participante debe traer el excedente de
medicamento para que el investigador lo contabilice, lo reciba y le entregue una nueva
provisión que sea suficiente para cubrir el período hasta su próxima cita. Hay que
destacar que ―investigación clínica‖ trasciende los aspectos puramente relacionados con
el pro tocolo de investigación y que el investigador a cargo de un estudio debe ver al
paciente en forma integral y velar por su bienestar. Para ello, cada paciente debe recibir
una tarjeta en la que se indica su participación en el estudio y el nombre del médic o que
puede contactar en caso de urgencia. Un aspecto esencial en la conducción del estudio es
la adherencia y cumplimiento del protocolo por parte de los participantes. Es muy
531
importante asegurarse de que se respeten las fechas programadas de las visitas de los
pacientes, para evitar las denominadas ―violaciones de ventana‖.
Durante las visitas de seguimiento, el investigador debe realizar la valoración de la
respuesta al procedimiento aplicado. El Capítulo 34 analiza en detalle los aspectos
relacionados con la valoración del desenlace.
Una buena relación médico-paciente es la clave del éxito para lograr que los participantes
tengan una buena adherencia al protocolo.
TRÁMITES REGULATORIOS
Los ―trámites regulatorios” durante la conducción de un estudio c línico son los
procedimientos administrativos que ocurren entre el investigador o el centro donde se
conduce el estudio y el comité ético -científico que lo autoriza y le da seguimiento. El
trámite más importante es el sometimiento del proyecto a la conside ración del comité
ético-científico que va a tener el estudio a su cargo, para su revisión y eventual
aprobación.
Sin embargo, hay una serie de comunicaciones y procedimientos que ocurren posteriores
a dicha aprobación, igualmente importantes y de cumplimiento obligatorio. La Tabla 43-3
muestra los procedimientos regulatorios más importantes, que tienen lugar durante la
conducción del estudio y cuyo estricto cumplimiento es uno de los pilares fundamentales
de las Buenas Prácticas Clínicas en Investigación.
Tabla 43-3 Trámites regulatorios durante el estudio
1. Enmiendas del protocolo

2. Cambios administrativos
3. Informes de avance del estudio
4. Reporte de eventos adversos serios
5. Informe de finalización del estudio
532
1. ENMIENDAS AL PROTOCOLO : algunos proyectos de investigación sufren
cambios significativos durante su ejecución, capaces de modificar el riesgo que
corren los participantes o la calidad científica del estudio . Estos cambios,
conocidos como enmiendas, deben someterse al comité ético -científico para su
aprobación. El consentimiento informado debe modificarse de manera que refleje
el contenido de la enmienda. Antes de implementar los cambios de una enmienda,
estos deben contar con la aprobación escrita del CEC. Los sujetos que estén
participando en el estudio en el momento en que la enmienda se aprueba, deberán
firmar en su próxima visita, el nuevo consentimiento informado, si este se
modificó con la enmienda.
En ocasiones, el investigador se ve obligado a implementar un cambio de manera

inmediata para el iminar un riesgo y salvaguardar el bienestar de sus pacientes. En
estos casos, debe notificarlo al comité ético -científico a la mayor brevedad posible, en
un plazo máximo de 5 días hábiles, según está establecido.
2. CAMBIOS ADMINISTRATIVOS : se consideran ca mbios administrativos,

aquellas modificaciones al protocolo que no afectan la estructura científica del
estudio y que no aumentan el riesgo o las molestias para los sujetos participantes.
Estos cambios se deben notificar al comité ético -científico mediante una carta,
aunque no requieren de su aprobación para ponerse en práctica.
3. INFORMES DE AVANCE DEL ESTUDIO : el investigador principal tiene la

responsabilidad de conocer a fondo el avance en la ejecución del proyecto de
investigación. Aunque algunas funciones hayan sido delegadas a otros miembros
del equipo de trabajo, debe estar al tanto del número de pacientes incluidos: los
eventos adversos documentados, disponer de todos los formularios de recolección
de datos para que el monitor los pueda verific ar cuando así lo disp onga, etc. Es
una práctica sana reunirse semanalmente con todo el equipo de trabajo, por cuanto
permite identificar los problemas logísticos del proyecto , los factores
obstaculizantes al enrolamiento y mantener a todo el personal del e studio
motivado e informa do del estado del proyecto. El i nvestigador principal tiene la
obligación de presentar informes periódicos al comité ético -científico, sobre los
avances del estudio. La frecuencia con que se deben presentar varía de acuerdo
con el reglamento interno de cada comité. La Tabla 43 -4 detalla el contenido que
debe incluir cada reporte. Algunos comités requieren que se les presenten los
informes a partir del momento que se aprueba el estudio, aunque no se haya
iniciado la inclusión de suj etos, con el fin de mantenerse mejor informad os del
desarrollo del estudio. De acuerdo con las regulaciones de la FDA, con el primer
reporte de avance se debe adjuntar una copia del consentimiento informado
vigente
533
Tabla 43-4 Contenido del informe de avance
1. Fecha de presentación
2. Nombre completo del estudio
3. Nombre del investigador principal
4. Fecha de inicio de la investigación
5. Número de sujetos que han firmado el consentimiento
informado
6. Enmiendas al protocolo o al consentimiento informado
desde el último informe
7. Eventos adversos serios ocurridos desde el último informe
4. REPORTE DE EVENTOS ADVERSOS : este tema se cubre de manera amplia

en el Capítulo 45 de este texto. Los eventos adversos serios, son el criterio de
seguridad más importante del estudio. Por ello su reporte representa un requisito
regulatorio indispensable.
5. INFORME DE FINALIZACIÓN : el estudio se considera finalizado cuando se

completa la última visita de seguimiento de todos los participantes. Es en ese
momento cuando el investigador debe presentar al comité un inform e de
finalización del estudio. En el caso de estudios multicéntricos, el patrocinador
prepara un informe final que es firmado por todos los investigadores como
ratificación de su contenido y de sus conclusiones. La Tabla 43 -5 incluye los
elementos que debe contener este informe.
534
Tabla 43-5 Contenido del informe de finalización del estudio
1. Fecha de presentación
2. Nombre completo del estudio
3. Nombre del investigador principal
4. Fecha de inicio de la investigación
5. Número de sujetos que firmaron el consentimiento informado
6. Número de sujetos que fueron tratados en el estudio
7. Fecha de finalización de la investigación
8. Eventos adversos serios ocurridos a lo largo del estudio
9. Resumen de los resultados del estudio
TERMINACIÓN ANTICIPADA
Cuando el estudio se termina prematuramente, el investigador debe notificarlo a la mayor
brevedad posible a los sujetos participantes y asegurarse de que reciban el tratamiento y
los cuidados apropiados para la condición por la que se les estaba tratando.
La finalización prematura del estudio es una decisión que pueden tomar el investigador,
el comité ético -científico o la compañía patrocinadora. Las ca usas más comunes para
suspender prematuramente un estudio se enumeran en la Tabla 43-6.
Tabla 43-6 Causas de terminación anticipada de un estudio
1. Nuevos descubrimientos sobre el producto en estudio que revelan un peligro para

la seguridad de los pacientes
2. Resultados de análisis interinos del estudio que permiten llegar a una conclusión
definitiva y no se requiere la inclusión de más sujetos
3. Haber completado el enrolamiento global de sujetos antes de lo previsto
4. Hallazgos durante el estudio que demuestran que los sujetos en el estudio puedan
correr un riesgo mayor al previsto inicialmente
535
FINALIZACIÓN Y CIERRE DEL ESTUDIO
La finalización del estudio es un período muy importante que requiere de mucho orden
para organizar y archivar todos los documentos. La siguiente es la lista de tareas que se
deben completar en el proceso de cierre del estudio:
1. ARCHIVO DE DOCUMENTOS : archivar todos los documentos del estudio en

un lugar seguro, para su custodia por el plazo que establece la ley.
a. Asegurarse de que la carpeta del investigador se encuentra completa y con

todos los documentos esenciales, incluyendo el registro de pacientes.
b. Revisar que todos los formularios de recolección de datos estén firmados y
con las correcciones de monitoreo resueltas y debidamente firmadas
c. Verificar que todos los consentimientos informados firmados por los
pacientes se encuentran presentes.
d. Verificar que los documentos de asignación de tratamientos, los sobres
codificados de distribución aleatoria, los controles de dispensa de
medicamentos y los controles de inventarios están presentes.
2. PRODUCTO DE INVESTIGACIÓN: el remanente de medicamentos, al igual

que el producto no utilizado que fue devuelto por los participantes, se debe
contabilizar y disponer de él, según las instrucciones del patrocinador. En algunos
casos, la indicación es devolverlo al patrocinador y en otras es destruirlo. En este
último caso, se debe realizar un proceso de incineración, que debe quedar
documentado mediante un acta notarial con fe pública. Algo similar s e debe hacer
con los suministros no utilizados.
3. COMUNICAR LOS RESULTADOS DEL ESTUDIO : preparar el informe

final del estudio, con una opinión razonada sobre la eficacia y la seguridad del
producto de investigación e studiado, a la luz de los resultados del estudio. Este
informe se debe enviar al comité ético -científico que tiene a cargo el estudio y es
la base para la divulgación de los resultados que debe hacer el investigador. Esta
divulgación puede hacerse mediante presentaciones en eventos científicos o a
través de publicaciones en revistas científicas.
4. BIENESTAR Y SEGURIDAD DE LOS PARTICIPANTES: asegurarse del

control médico y de la continuidad del tratamiento de los pacientes que han
participado en el estudio. Agradecer a los pacientes su participaci ón e informarles
de los resultados del estudio.
536
1. Anderson, D. 2004. A Guide to Patient Recruitment and Retention. Boston MA:
Thomson-CenterWatch.
2. Ginsberg, D. 2005. Becoming a S uccessful Clinical Research Investigator. Boston,

MA: Thomson CenterWatch.
3. Iber F, Riley A, Murray P. 1987. Conducting Clinical Trials. New York: Plenum
4. Parexel: Biopharmaceutical R&D Statistical Sourcebook 2016/2017. Parexel

International Corporation.
6. Spilker, B.; Cramer, J.A. 1991. Patient Recruitment in Clinical Trials. New York:
Raven Press.
537
538
CAPÍTULO 44
DESVIACIONES DEL PROTOCOLO
INTRODUCCIÓN
El protocolo de investigación es un contrato, entre el investigador, el paciente, el comité

ético-científico, el patrocinador y las agencias regulatorias. El concepto de ―desviación
del protocolo‖ se refiere a cualquier cambio, incumplimiento, divergencia o separación
del diseño o procedimientos establecidos en el protocolo de investigación. El
incumplimiento del ―contrato‖ por parte del investigador, puede traer consecuencias
negativas, al socavar la credibilidad del estudio, comprometer la seguridad del
participante, obligar a descalificar el caso e incluso comprometer la integridad de los
datos del estudio.
En el pasado, se utilizaron diferentes términos para caracterizar esta situación como

―violación de protocolo‖, ―separación del protocolo‖, ―dispensa del protocolo‖, etc.
Todos estos términos han sido sustituidos por el de ―desviación‖, ya que refleja, de
manera más precisa y real la naturaleza del evento.
Las desviaciones del protocolo son inevitables, sin embargo, existen una serie de medidas
que pueden disminuir su ocurrencia y mitigar los efectos que puedan tener sobre la
integridad del estudio. Es fundamental establecer un procedimiento que permita su
detección oportuna, su pronto manejo y su apropiado reporte, con el fin de salvaguardar
la integridad de los participantes y la calidad de los datos que genera el estudio.
En algunas circunstancias, las desviaciones del protocolo son aceptables. Uno de estos
casos se da cuando se toma la decisión de enrolar un paciente que, por alguna razón, no
califica, pero se hace de manera consciente y proactiva, se documenta adecuadamente,
cuenta con la aprobación del patrocinador, se le informa debidamente al participante y se
toman las precauciones necesarias para reducir el riesgo que podría correr.
539
PREVENCIÓN, DETECCIÓN Y REPORTE
La gran mayoría de las desviaciones del protocolo de investigación, son situaciones
prevenibles, si se siguen procedimientos claramente establecidos y se capacita
adecuadamente al equipo de investigación para cumplir con dichos procedimientos.
Las acciones preventivas se inician con un protocolo de investigación cuidadosamente
elaborado. Se deben utilizar ventanas de tiempo realistas para las visitas y los
procedimientos; limitar las valoraciones a aquellas que sean realmen te necesarias para
evaluar los puntos de desenlace fundamentales; prestar un cuidado especial a cuáles serán
las medicaciones no permitidas y los criterios de inclusión y exclusión que definen la
población blanco del estudio.
Las desviaciones del protocol o suelen ser detectadas por el person al del sitio de
investigación (investigador principal, subinvestigadores, coordinadores clínicos,
farmacéutico, etc.), por los monitores del estudio o por el patrocinador. Algunas veces,
los mismos sujetos que participa n en el estudio , son los que detectan la ocurrencia de
dichas desviaciones, como es el caso del reporte del participante sobre la omisión en la
toma del medicamento.
Una vez identificado e l hecho, el siguiente paso es su documentación apropiada y su
reporte a las entidades correspondientes. Usualmente, dicho reporte se hace al
patrocinador del estudio, sin embargo, en casos calificados en que se compromete el
bienestar o se asocia a un riesgo para los participantes, el comité ético -científico y las
autoridades regulatorias deben ser notificadas.
Hay tres instrumentos fundamentales para el manejo apropiado de las desviaciones del
protocolo, los cuales se deben desarrollar antes del inicio del estudio y con los que debe
estar familiarizado el personal que va a conducir el proyecto:
1. PLAN DE MANEJO DE DESVIACIONES DEL PROTOCOLO (PDHP –

Protocol Deviation Handling Plan). Se trata de un SOP (Procedimiento
Estandarizado de Operación , por sus siglas en inglés ) en el cual se describe, en
detalle, el propósito, el ámbito de acción, las responsabilidades de cada uno de los
miembros del equipo de investigación, las definiciones de las diferentes categorías
de eventos, el procedimiento de reporte y seguimiento de los casos. Dicho plan
incluye una plantilla para reporte que asegura que toda la información necesaria
está incluida en el reporte.
2. PROGRAMA DE ACCIONES PREVENTIVAS Y CORRECTIVAS (CAPA

– Corrective and Preventive Actions). Este programa, que debe ser implementado
antes del inicio del estudio, tiene como finalidad tratar de prevenir la ocurrencia
de desviaciones durante la conducción del estudio.
3. FORMULARIO PARA EL REPORTE DE DESVIACIONES. Los

patrocinadores, las empresas especializadas en investigación y los comités ético -
540
científicos, utilizan diferentes formularios para el reporte y seguimiento de las
desviaciones de protocolo en los estudios de investigación. Dichos formularios
tienen algunos elementos fundamentales que son comunes a todos ellos y que se
enumeran en la Tabla 44-1.
Tabla 44-1 Elementos del formulario de reporte de

desviación de protocolo
1. Nombre y número del protocolo

2. Número del sitio
3. Fecha del evento
4. Identificación del sujeto (iniciales y número)
5. Descripción de la desviación de protocolo
6. Clasificación de la desviación: importante versus no importante
7. Categoría de la desviación
8. Acciones tomadas
9. Reporte al patrocinador, comité ético-científico, autoridad regulatoria…
10. Seguimiento de la desviación y resolución final
11. Nombre y firma de quien reporta
12. Nombre y firma del investigador
CLASIFICACIÓN DE LAS DESVIACIONES AL PROTOCOLO
Las desviaciones del protocolo se pueden clasificar en dos tipos:
1. DESVIACIONES IMPORTANTES: son aquellas que tienen un impacto

significativo sobre la integridad o credibilidad de los datos del estudio o que
ponen en peligro el bienestar, los derechos o la seguridad de los participantes. Se
incluye dentro de esta categoría cualquier forma de frau de o conducta
inapropiada, independientemente de que ponga en peligro la calidad del estudio o
la seguridad de los participantes. Son ejemplos de este tipo de desviaciones, las
siguientes:
a. Errores en dosificación
b. Administración de tratamiento incorrecto
c. Uso de medicaciones concomitantes excluidas en el protocolo
541
d. Inclusión de pacientes que no califican de acuerdo con los criterios de
inclusión y exclusión del estudio
e. La no exclusión de sujetos que desarrollaron un criterio de exclusión

durante el estudio y que debían haber sido excluidos de este.
2. DESVIACIONES NO IMPORTANTES : son aquellas que no tienen un efecto

significativo sobre el bienestar y seguridad de los participantes y que no ponen en
riesgo la calidad e integridad de los datos que se están ge nerando del estudio.
Algunos ejemplos frecuentes de este tipo de desviaciones incluyen el
incumplimiento de una ventana establecida, para la toma de un examen que no es
pivote para la valoración del sujeto participante.
La Tabla 44-2 resume las características más importantes de estos dos tipos de desviación
e incluye algunos ejemplos frecuentes de cada uno de ellos.
Tabla 44-2 Clasificación de las desviaciones de protocolo
Desviaciones importantes Desviaciones no importantes
 Ponen en peligro el bienestar,  No comprometen el bienestar,

seguridad o derechos de los seguridad o derechos de los
participantes participantes
 Impacto significativo sobre  No tiene impacto significativo
integridad y confiabilidad de los sobre la integridad y confiabilidad
datos del estudio de los datos del estudio
 Cualquier forma de fraude
 Errores de dosificación  Incumplimiento de ventanas para

 Administración de medicamento toma de exámenes no
equivocado fundamentales
 Incumplimiento en criterios de
inclusión/exclusión
 No exclusión de sujetos que
deberían haber salido del estudio
542
CATEGORIZACIÓN DE LAS DESVIACIONES
Las desviaciones al protocolo de investigación deben ser categorizadas se gún el tipo de
desviación. Hay 9 categorías que engloban la gran mayoría de las desviaciones y que se
detallan en la Tabla 44-3.
Tabla 44-3 Categorías de desviación del protocolo
1. Criterios de inclusión y exclusión

2. Consentimiento informado
3. Medicación concomitante
4. Calendario de visitas del estudio
5. Procedimientos y valoraciones del estudio
6. Administración del tratamiento
7. Cumplimiento de trámites regulatorios
8. Notificación de eventos adversos serios / procedimientos de seguridad
9. Privacidad y protección de datos
MANEJO DE LAS DESVIACIONES
El manejo de las desviaciones al protocolo varía de acuerdo con el tipo de desviación y a

la importancia que tenga. El incumplimiento de una ventana para la toma de un examen,
que no sea vital para la evaluación del sujeto participante, no ti ene las mismas
implicaciones que la administración de un medicamento equivocado o el error en su
dosificación.
Una vez detectada la desviación del protocolo, el siguiente paso es la decisión de qué
medidas de contención o acciones inmediatas deben implementarse, para proteger el
bienestar y la seguridad de los sujetos participantes. Algunas desviaciones pueden
requerir de intervenciones urgentes para proteger al sujeto participante, como es el caso
de las sobredosis o la administración de medicamentos equi vocados. Otras, en cambio,
son desviaciones no importantes, como el incumplimiento de la ventana en una cita de
seguimiento, que no requieren de una acción inmediata.
Resuelta esa primera etapa, el siguiente paso es reportar el caso a las entidades
correspondientes. Este reporte usualmente es al patrocinador, sin embargo, cuando la
situación lo amerite, puede requerirse el reporte al comité ético científico y a las
autoridades regulatorias.
543
La decisión de cómo se va a resolver la desviación, usualmente está en manos del
patrocinador del estudio. El patrocinador puede dar una dispensa (waiver), si se considera
que la desviación no tiene un impacto significativo sobre la evaluabilidad del sujeto en
cuestión, o puede descalificar el caso si considera que el suj eto no es evaluable, debido a
la desviación. En casos extremos, cuando las desviaciones son importantes y reiterativas,
la decisión podría ser el cierre del sitio de investigación y la cancelación del estudio en
dicho centro.
Las desviaciones o incumplimi entos en los trámites de aprobación y seguimiento del

estudio, usualmente se consideran una desviación importante. Tal es el caso del no
sometimiento y aprobación de la versión vigente del protocolo de investigación al comité
ético-científico a cargo del estudio, el uso de un informe de consentimiento incorrecto, la
falta de reporte oportuno de eventos adversos serios, etc.
Toda desviación al protocolo debe ser un llamado de atención al equipo de investigación,

de que no se están haciendo bien las cosas. Por ello, el análisis de las causas y el
establecimiento de medidas correctivas y preventivas, son muy importantes para evitar la
recurrencia de los errores. Finalmente, una vez implementadas estas medidas, hay que
verificar su efectividad para determina r si hay que establecer medidas adicionales o si el
problema fue resuelto en forma adecuada.
La Tabla 44-4 resume los pasos en el manejo de las desviaciones en protocolos de

Tabla 44-4 Pasos en el manejo de las desviaciones al protocolo
1. Detección de la desviación del protocolo

2. Contención y acción inmediata para proteger el bienestar y seguridad del
participante
3. Reporte de la desviación en el formulario correspondiente
4. Dispensa de la desviación o exclusión del sujeto del estudio como no evaluable
5. Análisis de las causas y raíces del problema
6. Acciones correctivas
7. Acciones preventivas
8. Verificación de la efectividad de las medidas correctivas
544
1. Gallin, J.I.; Ognibene, F.P. 2007. 2.nd Edition. Burlington, MA: Elsevier.
2. Iber F .R.; Murray P. 1987. Conducting Clinical Trials. New York; Plenum
3. Mohan, S. et al. 2016. A Toolkit for the Management of Protocol Deviations.

Therapeutic Innovation & Regulatory Science 50 (6): 791-800.
545
546
CAPÍTULO 45
EVENTOS ADVERSOS EN INVESTIGACIÓN
INTRODUCCIÓN
En investigación clínica, se define como evento adverso cualquier experiencia negativa

asociada con el uso de un medicamento, una vacuna, un dispositivo o un procedimiento
médicos o quirúrgico en un ser humano, tenga o no relación con la intervención aplicada.
Su reporte y análisis representan el instrumento m ás valioso para evaluar la seguridad de
una intervención en un estudio de investigación clínica.
El evento puede ser evidente para el sujeto, como es el caso de un síntoma (ejemplo:
cefalea), o puede no haberlo notado, como es el caso de una alteración e n una prueba de
laboratorio.
Al no requerir de la existencia de una relación causal, permite la amplitud de criterio

suficiente, para asegurar que no se va a omitir o pasar por alto, algún evento que
inicialmente no parezca relacionado con la intervención en estudio. Por ejemplo, un
accidente de tránsito, que parecería no tener relación con el uso de un medicamento,
podría estar relacionado si el medicamento afecta las funciones neurológicas del paciente.
El concepto se diferencia de las ―reacciones adversas a medicamentos‖, en donde se

presupone que el evento tiene una relación causal con el medicamento que se está
administrando.
547
CLASIFICACIÓN DE LOS EVENTOS ADVERSOS
Los eventos adversos se clasifican ut ilizando diferentes criterios. La Tabla 45 -1 describe

algunos de los criterios de clasificación más utilizados.
Tabla 45-1 Clasificación de los eventos adversos
 Serios versus no serios

 Esperados versus inesperados
 Relacionados versus no relacionados
EVENTOS ADVERSOS SERIOS

Se incluye en esta categoría una serie de condiciones específicas, algunas de las cuales
requieren de una intervención médica inmediata, para salvaguardar la salud y la vida del
paciente. En todos los casos, se requiere de un reporte inmediato al comité ético -
científico. Nótese que el concepto de ―serio‖ no tiene que ver con la severidad del evento,
sino con una serie de cinco condiciones predefinidas.
La Tabla 45-2 enumera las condiciones que se consideran eventos adversos serios.
Tabla 45-2 Condiciones que se consideran

“eventos adversos serios”
1. Muerte por cualquier causa
2. Eventos que ponen en peligro inminente la vida del sujeto
3. Eventos que requieren hospitalización o prolongación de la estancia
hospitalaria
4. Eventos que resulten en incapacidad permanente
5. Eventos que involucren anomalías congénitas
Aquellos eventos adversos que, a criterio del investigador, puedan dañar al sujeto y
requieran intervención médica o quirúrgica para evitar que esto ocurra, deberán
considerarse como serios y re portarse como tales. Ejemplos de esta situación son:
broncoespasmo severo por reacción alérgica, discrasias sanguíneas, convulsiones o
desarrollo de una dependencia o abuso de drogas.
548
Se define como hospitalización, el internamiento de un sujeto en un centro hospitalario,
aunque sea por un período menor de 24 horas. Se excluyen de esta categoría las
admisiones hospitalarias que se enumeran en la Tabla 45-3.
Tabla 45-3 Condiciones que no califican como “hospitalización”

para efectos de eventos adversos serios
1. Admisiones para tratar una condición preexistente que esté documentada en la

historia clínica de ingreso y que hayan sido planeadas previo al estudio
2. Admisiones por problemas sociales
3. Admisiones contempladas en el protocolo, como parte de los procedimientos
del estudio
4. Admisiones opcionales (ejemplo: cirugía cosmética)
Todos los eventos adversos que no correspondan a las categorías definidas como ―serios‖
se consideran eventos adversos no serios.
EVENTOS ADVERSOS INESPERADOS

Se considera que un evento adverso es inesperado, si no está descrito en el manual del
investigador (Brochure), ya sea por su naturaleza, su gravedad o su frecuencia. Todos los
eventos descritos en el manual del investigador se consideran ―esperados‖ o esperables.
Algunos patrocinadores y comités ético -científicos tratan los eventos inesperados con la
misma rigurosidad y premura que a los eventos adversos serios.
EVENTOS ADVERSOS RELACIONADOS

Establecer la relación causal entre un evento adverso y el producto en estudio, es una de
las responsabilidades más importantes a las que se enfrenta un investigador durante la
conducción de una investigación clínica. Para ello, el investigador debe recurrir a toda su
pericia médica y apoyarse en la mayor cantidad de evidencia clínica, que le permita
justificar su criterio.
Lamentablemente, como en muchas situaciones médicas, la decisión no siempre es fácil y
frecuentemente hay situaciones en que no se puede asegurar con certeza absoluta si es ta
relación causal existe.
Con el fin de estandarizar las interpretaciones de causalidad, se han desarrollado
categorías para clasificar el evento según su relación con el producto en estudio. Las
549
Tablas 45-4 y 45-5 destacan las características más relevantes de cada una de estas
categorías.
Tabla 45-4 Relación del evento adverso con la droga en estudio

Explicación Relación Desaparece al Reaparece al
Categoría
alternativa temporal suspenderlo reanudarlo
Sin relación Sí No No No
Dudoso Sí No No No
Posible No concluyente Sí No No
Probable Poco probable Sí Sí No
Definitivo No Sí Sí Sí
Tabla 45-5 Relación causal del evento adverso por categorías

Categoría Descripción
Evento adverso que no está relacionado con el uso del

No relacionado
fármaco
Evento adverso en que una explicación alternativa es más
probable (enfermedad concomitante u otro fármaco). La
Dudosa
relación en el tiempo sugiere que una relación causal es poco
probable.
Evento adverso podría deberse al uso del fármaco. Una
explicación alternativa (enfermedad concomitante u otros
Posible
fármacos) no es concluyente. La relación en tiempo es
razonable; por lo tanto, no se puede excluir la relación.
Evento adverso que podría deberse al uso del fármaco. La
relación en tiempo es sugestiva y se confirma cuando al
Probable suspender el fármaco, desaparece el evento. Una explicación
alternativa es menos probable (enfermedad concomitante u
otros fármacos).
Evento adverso que no puede explicarse por una causa
alternativa. (enfermedad concomitante u otros fármacos).
Definitivo La relación en tiempo es muy sugestiva. El evento
desaparece al suspender el fármaco y reaparece al
reanudarlo.
550
FRECUENCIA DE LOS EVENTOS ADVERSOS
La frecuencia con que se presentan los eventos adversos es muy variable. Para clasificar
su frecuencia se utiliza la misma clasificación que se aplica a las reacciones adversas a
medicamentos, dividiéndolos en las categorías que se muestran en la Tabla 45-6.
Tabla 45-6 Clasificación de los eventos adversos según frecuencia

Categoría Criterio frecuencia Porcentaje de participantes
que lo sufren
Muy comunes > 1/10 > 10 %
Comunes 1: 10 a 100 1 – 10 %
Poco comunes 1: 100 a 1000 0,1 – 1 %
Raros 1: 1000 a 10 000 0,02– 0,1 %
Muy raros < 1: 10 000 <0,01 %
REPORTE DE LOS EVENTOS ADVERSOS

Cada compañía patrocinadora y cada comité ético-científico tienen sus propias directrices
para el reporte de los eventos adversos. Estas directrices, se encuentran establecidas en su
manual de procedimientos (Standard Operating Procedures Manual).
El evento se debe reportar tan pronto como se descubra, utilizando la vía telefónica o por
vía electrónica. Este reporte preliminar inicial, debe ir seguido de un reporte completo por
escrito en un plazo máximo de 72 horas.
Cuando un evento adverso serio ocurre después de que el participante haya completado
su participación en el estudio, este debe reportarse prontamente si se sospecha que existe
una relación causal con el producto en estudio.
Cada patrocinador utiliza su propio formato para dicho reporte. Sin embargo, la mayoría
de los reportes comparten una serie de elementos en común, que se describen en la Tabla
45-7.
551
Tabla 45-7 Contenido del reporte de un evento adverso serio
1. Nombre del protocolo, número y compañía patrocinadora

2. Nombre del investigador principal y centro donde ocurrió el evento
3. Datos demográficos del sujeto incluyendo número de distribución aleatoria
4. Categoría de evento adverso serio
5. Descripción del evento adverso
6. Tratamiento que recibió el sujeto, incluyendo medicación concomitante. En
casos de estudios doble ciego reportar ambos medicamentos
7. Indicación por la que le administró el tratamiento (ej.: neumonía)
8. Relación temporal: fechas de inicio del tratamiento, aparición del evento…)
9. Opinión del investigador sobre relación causal con el fármaco en estudio
10. Acción tomada: disminución de dosis, suspensión temporal o definitiva del
medicamento, administración de tratamiento adicional…
11. Desenlace resultado del evento: resuelto, persiste…
12. En caso de muerte: reporte de autopsia, dictamen médico de defunción,
dictamen médico-forense, etc.
1. European GCP Guidelines. EE.UU. 1993. Brookwood Medical Publications.
2. FDA GCP Regulations. 1994. Investigational New Drug Application: 21 CFR

Part 312. EE.UU.; Brookwood Medical Publications.
3. FDA GCP Regulations 1994. Protection of Human Subjects: 21 CFR Parts 50 and
56 and Guideline for the Monitoring of Clinical Investigations. EE.UU.;
Brookwood Medical Publications.
4. Guideline for Good Clinical Practice. 1996. ICH Harmonized Tripartite

Guideline.
5. The Trial Investigator’s GCP Handbook: a practical guide to ICH requirements.

1997. EE.UU.; Brookwood Medical Publications.
552
CAPÍTULO 46
DOCUMENTOS DEL ESTUDIO
INTRODUCCIÓN
Existe un proverbio en investigación que dice: “si no está escrito , no se hizo” . Este
principio es una de las bases fundamentales de la buena práctica c línica: todo
procedimiento, toda intervención, todo hecho, debe documentarse debidamente por
escrito. Una buena investigación es aquella que permite a una persona ajena al estudio,
corroborar sus resultados con base en los documentos disponibles. La integridad de estos
documentos es funda mental para la confirmación de los hallazgos del estudio. De ellos
dependen el resultado de los monitoreos y las auditorí as científicas del patrocinador, del
comité ético-científico o de las agencias regulatorias que supervisan la investigación.
Los documentos del estudio se pueden dividir en cuatro grandes categorías: documentos
fuente, documentos propios de la investigación, documentos de respaldo y documentos
regulatorios.
DOCUMENTOS FUENTE
Son los documentos originales, propios del paciente, escritos por el médico o el personal
de apoyo, cuya existencia es independiente de la participación del paciente en el estudio
de investigación. En ellos se recopila la información del paciente en forma original.
En esta categoría se incluyen los expedientes propios del paciente, con su historial clínico
y resultados de exámenes previos a la investigación, que no fueron generados para el
estudio, así como la información relacionada con el estudio clínico propiam ente dicho.
En esta categoría se encuentran los expedientes hospitalarios, los expedientes de clínicas
de consulta externa o ambulatoria y los expedientes de los consultorios médicos
particulares. Estos documentos ofrecen una información insustituible, tan to para verificar
la existencia del paciente, como para documentar sus antecedentes médico -quirúrgicos a
la hora de evaluar los criterios de inclusión y exclusión en el estudio.
También se incluyen en esta categoría los reportes originales de exámenes de l aboratorio
y gabinete y los documentos generadores de dichos reportes. Tan documento fuente es el
reporte del radiólogo, como la radiografía que originó dicho reporte y el investigador está
en la obligación de preservar ambos documentos como registros fuen te de su estudio. Lo
mismo se aplica a trazos de EKG o de EEG, a laminillas de patología, las imágenes de
ultrasonido, tomografía computarizada, resonancia magnética, etc. La Tabla 46 -1
describe algunos de los documentos fuente más frecuentes.
553
Tabla 46-1 Documentos fuente
1. Expedientes clínicos del paciente tanto de hospitales como de

clínicas, expedientes de consultorios privados, hojas de atención en
servicios de emergencias…
2. Reportes originales de exámenes de laboratorio, ECG, EEF, TAC,
ultrasonido, biopsias…
3. Placas de rayos X, trazos de EKG o EEG, laminillas de patología de
biopsias, imágenes de ultrasonografía o tomografías
DOCUMENTOS PROPIOS DE LA INVESTIGACIÓN

En esta categoría se incluyen los documentos elaborados específicamente para recopilar
información generada por la investigación clínica. En ellos se recopila la información
propia del estudio que, posteriormente, será reportada al patrocinador. Los más utilizados
son los siguientes:
1. EXPEDIENTE DE INVESTIGACIÓN: es un registro médico del paciente,

elaborado con el fin de recopilar toda la información del participante, relacionada
con el estudio de investigación en el que colabora . Incluye la información
recolectada durante el estudio , la verificación de los criterios de inclusión y
exclusión, los resultados de los exámenes de laboratorio y de gabinete y una copia
del consentimiento informado.
La Tabla 46 -2 detalla el contenido que usualmente se incluyen en el expediente de

investigación.
554
Tabla 46-2 Contenido del expediente de investigación
1. Historia clínica completa

2. Examen físico completo
3. Hoja de referencia del médico de cabecera del paciente que lo refiere al
estudio, cuando sea el caso
4. Fotocopias de otros expedientes médicos del paciente
5. Notas de evolución correspondientes a cada visita del protocolo
6. Hojas especialmente diseñadas para colectar información específica del
protocolo, como escalas de evaluación, etc.
7. Consentimiento informado, firmado por el sujeto o su representante
legal
8. Reportes de los exámenes de laboratorio y gabinete establecidos por el
protocolo
9. Notas de médicos que hayan participado como interconsultores
10. Memorando de conversaciones telefónicas con el paciente
11. Copia de los reportes de eventos adversos serios cuando los haya
El expediente de investigación no es un sustituto de los otros expedientes médicos del

paciente. Más bien, es un respaldo en caso de extravío del expediente hospitalario . Es un
registro donde se centraliza toda l a información del paciente, relacionada con la
investigación, y donde se resguarda de manera más segura su confidencialidad. Aunque
se clasifica como un documento propio del estudio, en él se registra información de
primera mano, por lo que se podría considerar también como documento fuente.
Es importante destacar que todos los pacientes que fue ron considerados para el estudio y
que di eron su consentimiento , deben tener su expediente de investigación. Esto incluye
tanto a los que calificaron según los criterios de inclusión y exclusión y pasaron al
proceso de distribución aleatoria del tratamiento como a las fallas de tamizaje ( Screen
Failures).
2. EL CUADERNILLO O FORMULARIO DE RECOLECCIÓN DE DATOS

(CRF): en él se reportan los resultados del caso al patrocinador. Puede ser un
documento impreso con papel de copia incorporado, o bien puede ser sustituido por
un sistema electrónico de registro de datos. En este documento se transcribe la
información que fue r ecopilada en el expediente de investigación y en los
555
documentos fuente del estudio. El monitor del estudio debe comprobar que la
información incluida en este documento coincide de manera exacta con la
información del expediente de investigación y de los do cumentos fuente del caso.
Una vez completada la información y verificada por el monitor, se procede a enviar
una copia al patrocinador, quien utilizará esos datos para el análisis de los
resultados del estudio. Los errores de transcripción son una falla f recuente en el
proceso de registro de la información en los estudios clínicos. Sin embargo, existe
una tendencia a que los sistemas electrónicos de registro de datos vayan
reemplazando de manera progresiva al sistema tradicional de registro en papel.
3. DIARIOS DEL PACIENTE : son cuadernillos o cuestionarios que el sujeto

participante completa a título personal, con información sobre los efectos del
tratamiento y la presencia o ausencia de síntomas. El investigador, usualmente, los
revisa con el participante para asegurarse de que se completaron correctamente,
pero no puede modificarlos ni agregarles información.
4. HOJAS PARA CORRECCIONES ( QUERIES): son formularios donde el

monitor del estudio solicita aclaraciones o correcciones para el formulario de
recolección de datos, cuando encuentra discrepancias con los documentos fuente o
falta de información. Con estas hojas de corrección, el coordinador c línico procede
a aclarar las dudas, completar la información faltante y corregir las discrepancias
documentadas. U na vez resueltos los Queries y realizadas las correcciones en el
CRF, se procede a enviar la información al patrocinador. Es responsabilidad del
investigador completar este documento y devolverlo al patrocinador a la mayor
brevedad.
DOCUMENTOS DE RESPALDO
En esta categoría se incluyen todos aquellos registros que permiten comprobar la

asistencia de los pacientes a las citas relacionadas con el protocolo. Los más utilizados
son las agendas de citas y los registros de laboratorio. Estos documentos t ienen una doble
finalidad:
1. Son útiles para organizar el estudio y ayudan a que los pacientes acudan
a las citas programadas en la ventana correspondiente, en estricto apego al
protocolo y
2. Son una prueba fehaciente de la participación del sujeto en el estudio.
556
A continuación, se describen algunos de estos documentos:
1. AGENDAS DE CITAS. Son una herramienta muy útil en la conducción del

estudio, cuando se mantienen con información completa y actualizada. Deben
incluir la siguiente información:
a. El nombre completo del sujeto, la fecha y la hora de la cita
b. El estudio en que participa y la visita que corresponde
c. Si el sujeto asistió o no a la cita
d. Las citas de cada día (señalar los días feriados)
e. El nombre del investigador que vio al paciente
f. Las citas en que participan subespecialistas
g. Los días de monitoreos o auditorías y quién las realizó
h. Las inspecciones de la FDA y de otras autoridades sanitarias
Al igual que en todos los documentos del estudio, en las agendas no se debe borrar
ninguna de las anotaciones que se hayan hecho, ni usar líquido corrector para
enmendarlas.
2. REGISTRO DE FIRMAS. Un documento de apoyo muy valioso es el

registro de firmas de los sujetos, cuando acuden a las citas. Se utiliza en
centros muy activos con un volumen de pacientes import ante. Tiene mucha
credibilidad pues contiene la información de puño y letra del paciente. Estos
registros de firmas también se utilizan para documentar las visitas de los
monitores del estudio , con lo cual queda registrada la intervención del
patrocinador en el estudio.
3. REGISTROS DE FARMACIA. Los registros para dispensar los

medicamentos del estudio representan otro documento de soporte muy
importante. Estos registros deben señalar:
a. ¿A quién se le dispensó el medicamento?
b. ¿Cuál medicamento y cuánto se le dispensó?
c. ¿Quién dispensó el medicamento?
d. ¿En qué fecha se dispensó?
4. REGISTROS DE LABORATORIO . Los registros de laboratorio permiten

corroborar la asistencia de los pacientes a las citas y su participación real en el
estudio. Estos registros usualmente incluyen la siguiente información:
a. Nombre del paciente y estudio en el que participa
b. ¿Cuál examen se hizo?
c. Fecha y hora en que se hizo el examen
d. Fecha y hora en que se reportó el resultado del examen
557
5. REGISTROS DE PAGOS A LOS SUJETOS PARTICIPANTES : los
pagos por concepto de transporte, alojamiento o alimentación, cuando se
registran adecuadamente, representan otra forma de confirmar la visita del
sujeto. Esta información puede reforzarse con los recibos originales por los
servicios prestados, boletas de caja chica, etc.
DOCUMENTOS REGULATORIOS
En esta categoría se incluyen todos los documentos de índole administrativa, necesarios

para la conducción del estudio en estricto cumplimiento de la legislación vigente y las
normas de buena práctica clínica.
Los documentos regulatorios representan la contraparte administrativa de los regist ros

clínicos de los pacientes. Se componen en su mayor parte de documentos presentados por
el investigador al patrocinador y al comité ético-científico a cargo del estudio y por
documentos enviados por ellos al investigador. Algunos de los documentos regulatorios
más importantes son los siguientes:
1. Protocolo de investigación fechado y firmado con sus enmiendas

2. Consentimiento informado con todas sus versiones aprobadas
3. Carta de aprobación del comité ético científico con todas sus enmiendas
4. Atestados del investigador y todo su equipo de trabajo incluyendo laboratorio
5. Fórmula FDA 1572/3 debidamente firmada por el investigador
6. Contrato investigador-patrocinador con su acuerdo financiero
7. Registros de medicamentos e insumos del estudio
Estos documentos se archivan en un file que se conoce como ―file o carpeta del
investigador‖. La Tabla 46-3 detalla los documentos que debe contener el file o carpeta
del investigador.
558
Tabla 46-3 Documentos de la carpeta del investigador
1. Protocolo de investigación firmado y fechado por el investigador principal

2. Enmiendas o revisiones al protocolo firmadas y fechadas por el investigador
principal
3. Consentimiento informado aprobado por el comité ético-científico (todas las
versiones)
4. Muestra del cuadernillo de recolección de datos con las instrucciones para
llenarlo
5. Documentos del comité ético-científico (IRB)
 Lista de los miembros
 Carta de presentación o sometimiento del estudio
 Carta de aprobación del estudio por el comité ético-científico
 Presentación y aprobación de enmiendas
 Informes sobre datos de seguridad del medicamento
 Informes periódicos de avance e informe final
 Reportes de los eventos adversos serios
 Renovación anual del protocolo
6. Lista de pacientes admitidos y tratamiento asignado y lista de pacientes que
fueron sometidos a escrutinio, pero no ingresaron (Screen Failures)
7. Fórmula FDA 1572 /3 firmada por el investigador principal y todas sus
actualizaciones presentadas durante la ejecución del estudio (para estudios
Fases I a la III que se van a utilizar para un NDA ante la FDA).
8. Documentos de laboratorio: certificado de acreditación con su fecha de
expiración, currículo vitae del director, lista de rangos normales.
9. Correspondencia con el patrocinador y documentación de los contactos
telefónicos
10. Lista de todo el personal del estudio, sus funciones, fechas en que se
incorporaron, currículum vitae y registro de sus firmas completas y
abreviadas
11. Registro de medicamentos con inventario de entradas y salidas
12. Contrato y acuerdo financiero
559
La fórmula 1572/3 de la FDA es un documento de presentación obligatoria ante la FDA
de Estados Unidos para todos los estudios que involucren una nueva droga, una nueva
indicación para una droga aprobada o un nuevo dispositivo y que vayan a someterse a
aprobación por la agencia para uso en seres humanos. Es un contrato entre el
investigador principal y la FDA, en el cual el investigador se compromete a conducir el
estudio en estricto apego al protocolo y al Código de R egulaciones Federales de la FDA,
como se expone a continuación:
560
561
El investigador principal es el responsable absoluto de la conducción del estudio
clínico. Como líder del equipo de investigación debe velar por el apego a los principios
de Buenas Prácticas Clínicas. Su firma en la fórmula 1572/3 significa que acepta dicha
responsabilidad. El docume nto debe actualizarse cada vez que haya un cambio de los
sitios autorizados para realizar el estudio o en el equipo de trabajo.
El formulario contiene un apartado para anotar a los colaboradores o subinvestigadores,

que son aquellos miembros del equipo de investigación designados p or el investigador
principal para realizar procedimientos o tomar decisiones críticas relacionadas con el
estudio, tales como la realización de procedimientos invasivos, la obtención del
consentimiento informado, etc. Esta delega ción de funciones debe formalizarse por
escrito y no exime al investigador principal de su responsabilidad de supervisar a sus
colaboradores en el cumplimiento de estas actividades.
La Tabla 46 -4 resume las 4 categorías de documentos del estudio y enumer a algunos

ejemplos de cada uno de ellos.
Tabla 46-4 Documentos del estudio
Documentos de Documentos de Documentos

Documentos Fuente
Investigación Respaldo Regulatorios
Expedientes clínicos Expediente de Agendas de citas Carpeta del

ordinarios del paciente Investigación investigador
Registros de firmas
Exámenes de Cuadernillos de Registros de
laboratorio recolección de datos laboratorio
(CRF)
Exámenes de gabinete: Registro de pagos
EKG, radiografías, etc. Diarios del paciente
Hojas de Queries
562
DOCUMENTOS ESENCIALES
De acuerdo con las Normas de Buena Práctica Clínica de la Conferencia Internacional de

Armonización, se considera ―documentos esenciales‖, todos aquellos d ocumentos que
individual y colectivamente permiten una evaluación de la conduc ción de un estudio y de
la calidad de los datos generados. El concepto es muy amplio, pues incluye la mayoría de
los documentos que se describieron en las 4 categorías antes mencionadas. Una forma
simplista de verlo sería todos aquellos documentos del estudio que requieren de una
firma. La siguiente es una lista de los documentos esenciales, que no pretende ser
exhaustiva, pues en algunos estudios, hay algunos documentos adicionales que no se
encuentran en esta lista. Los hemos dividido en grupos según su origen:
1. DOCUMENTOS DEL PATROCINADOR:

a. Acuerdo de confidencialidad con el investigador principal
b. Manual o Brochure del investigador y todas sus enmiendas
c. Protocolo de investigación con todas sus enmiendas
d. Cuadernillo o formulario de recolección de datos
e. Copia de la etiqueta adjunta al producto de investigación
f. Instrucciones para el manejo del producto de investigación
g. Registros de los envíos de producto al centro de investigación
h. Certificados de análisis de los productos de investigación a utilizar para
cada lote que se envíe
i. Procedimiento para la asignación aleatoria de tratamientos y
decodificación del ciego en caso de necesidad.
j. Lista de códigos de identificación de los sujetos
k. Contrato con el investigador principal incluyendo acuerdo económico
l. Cartas de compromiso del patrocinador para cubrir costos de atención en
caso de lesiones a los participantes , indemnizar por lesiones, póliza de
responsabilidad civil cubriendo al equipo de investigación, compromiso de
suministro del producto después del estudio, cuando así proceda.
m. Informes de visitas al centro de investigación: visita pre-estudio, visita de
inicio, visitas de monitoreo y visita de cierre del estudio.
n. Informe de auditorías al centro
o. Reportes al investigador y al CEC de eventos adversos serios o eventos
relevantes en otros centros donde se lleva a cabo el estudio.
563
2. DOCUMENTOS DEL COMITÉ ÉTICO CIENTÍFICO
a. Registro de todos los miembros del CEC y sus curricula
b. Certificado de acreditación del CEC ante las autoridades regulatorias
(cuando así aplique)
c. Carta de aprobación del protocolo de investigación
d. Cartas de aprobación de todas las enmiendas realizadas al estudio
e. Copia del informe de consentimiento aprobado y de todas sus enmiendas
f. Informes de auditoría realizadas al estudio por el CEC
g. Copia de los informes periódicos del investigador y del informe final del
estudio
h. Reporte de todos los eventos serios, su seguimiento y su desenlace.
i. Carta de aprobación de todo el material promocional utilizado en el
estudio incluyendo anuncios en medios de comunicación, posters,
volantes…
3. DOCUMENTOS DEL PACIENTE:

a. Copia del expediente clínico ordinario (documento fuente)
b. Copia de los exámenes de laboratorio y gabinete del estudio
c. Expediente de investigación
d. Informe de consentimiento debidamente firmado y de todas sus enmiendas
e. Cuadernillo de recolección de datos con todas sus aclaraciones (queries)
f. Diarios completados por el participante durante el estudio
g. Registro de pagos efectuados a los participantes
4. DOCUMENTOS DEL INVESTIGADOR:

a. Currículum vitae y acreditaciones profesionales del investigador y del
equipo de investigación
b. Permiso sanitario de funcionamiento del sitio donde se atenderán los
participantes en el estudio
c. Registro de delegación de responsabilidades con las funciones de cada
miembro del equipo de investigación debidamente firmado
d. Acreditación profesional del investigador y su equipo ante las autoridades
correspondientes cuando aplique
e. Documentos de sometimiento del estudio al CEC para su aprobación
f. Reporte de todos los eventos adversos serios al patrocinador y al CEC
564
g. Reporte de todas las desviaciones del estudio al patrocinador y al CEC
h. Agendas de visitas de los participantes , tomas de exámenes , visitas de
monitoreo del patrocinador, auditorías del patrocinador, el CEC o las
autoridades regulatorias.
i. Registro de firmas de todo el equipo de investigación
j. Informe final al patrocinador y al CEC
5. DOCUMENTOS DEL PRODUCTO DE INVESTIGACIÓN:

a. Curriculum vitae del regente de la farmacia (cuando procede)
b. Permiso sanitario de funcionamiento de la far macia que maneja el
producto
c. Instrucciones del patrocinador para manejo del producto de investigación
d. Inventario de todos los recibos de producto enviados por el patrocinador
con sus fechas, inventario, números de lote, fechas de expiración
e. Registro de dispensa de medicamento por pa rticipante con sus códigos,
fechas, cantidades, lotes, etc.
f. Registro de retorno de producto no utilizado por los participantes
g. Acta de devolución o destrucción del producto y suministros no utilizados
al concluir el estudio
6. DOCUMENTOS DEL LABORATORIO:

a. Certificado de acreditación del laboratorio ante las autoridades locales
b. Curriculum vitae del Director del Laboratorio
c. Registro de rangos normales del laboratorio
d. Certificado de a creditación para el empaque y exportación de muestras
(IATA)
565
PRINCIPIOS DE LA RECOLECCIÓN DE DATOS
Existen algunas reglas generales que se consideran fundamentales para la recolección y

registro de datos en investigación clínica:
Tabla 46-5 Reglas de oro para llenar correctamente

un cuadernillo de recolección de datos
1. Escribir de manera legible y siempre con tinta de color negro. De esta

manera, las fotocopias del documento son más claras
2. Firmar todas las entradas de datos. La persona que ingresa información en el
documento del estudio, que cambia cualquier información o corrige cualquier
error, debe firmar y anotar la fecha en que lo hace
3. Nunca borrar información. La corrección de errores se debe hacer pasando
una raya transversal sobre el dato erróneo y anotando a la par el dato correcto.
El cambio se debe acompañar siempre de las iniciales de quien lo hace y de la
fecha en que se hace. Es prohibido borrar o usar líquido corrector
4. Evitar inconsistencias. Cuando se documenten inconsistencias se debe anotar
la explicación correspondiente. El formulario de recolección de datos debe
reflejar fielmente la información de los documentos fuente. No puede tener
datos sin respaldo de un documento fuente.
5. Evitar omisiones. Se debe evitar omitir información necesaria en los
documentos fuente o en los cuadernillos. Cuando se detecte una omisión, la
información se debe incluir en el documento, con una justificación de por qué
se incluyó extemporáneamente.
6. No dejar espacios en blanco. Todos los espacios del cuadernillo deben
contener la información correspondiente; cuando esta no exista, el espacio debe
tacharse con una línea para evitar confusiones posteriores. Se debe revisar cada
página del cuadernillo una vez completado
7. Ser cuidadoso al firmar documentos. Hay que asegurarse de que la
información incluida en el documento sea precisa y verdadera antes de
firmarlos
566
ALMACENAMIENTO Y CUSTODIA DE LOS DOCUMENTOS
El almacenamiento y custodia de los documentos del estudio son una responsabilidad del
investigador principal, del patrocinador y del comité ético -científico del estudio. Esta
custodia se debe mantener por un período de tiempo que permita la verificación oportuna
de su contenido por una agencia reguladora local o internacional como la FDA o la EMA.
Tabla 46-6 Períodos recomendados de custodia de documentos
1. Al menos 2 años después de la última aprobación de una solicitud de

comercialización en una región ICH, y hasta que no queden solicitudes
pendientes o en proyecto en una región ICH
2. Hasta que hayan pasado, al menos 2 años desde la suspensión formal del
desarrollo clínico del producto en investigación
3. Períodos más prolongados si la legislación local o el patrocinador así lo
establecen
Un buen investigador nunca destruye ningún documento antes de los períodos

mencionados y hasta no haber recibido una autorización escrita del patrocinador para
hacerlo. Aquellos documentos sensibles al deterioro por el tiempo, como registros en
papel termosensible, se deben de fotocopiar o escanear para evitar su pérdida.
La Tabla 46-7 enumera los documentos que se deben empacar para custodia al concluir el
estudio.
Tabla 46-7 Documentos que se debe almacenar al concluir el estudio
1. File de documentos regulatorios

2. Expedientes de investigación (incluyendo los consentimientos informados) de
todos los sujetos que ingresaron al estudio
3. Cuadernillos de recolección de datos (CRF)
4. Expedientes de investigación de los sujetos que no fueron admitidos en el
estudio (Screen Failures)
5. Documentos fuente, cuando no forman parte de un expediente institucional o de
los archivos de un médico privado
6. Documentos de respaldo (agendas de citas, registros de firmas…)
567
El almacenamiento de los documentos se debe realizar en un lugar que garantice su
preservación a largo plazo, idealmente con medidas de protección contra incendios,
humedad o vandalismo. Cuando un investigador cambia de domicilio o se retira de su
práctica profesional, debe informarle al patrocinador su nueva dirección y dónde
continuará la custodia de los documentos. En caso de transferir la custodia a otra
persona, se hará por escrito y de común acuerdo entre el investigador, la nueva persona
responsable y el patrocinador.
CONFIDENCIALIDAD DE LA INFORMACIÓN
La confidencialidad es un requisito fundamental en investigación clínica, y se aplica tanto

al manejo del protocolo y el producto en investigación como a la identidad de los
participantes.
La identidad de los sujetos participantes debe mantenerse en absoluta confidencialidad.
Para preservar su privacidad, se utilizan diferentes estrategias, entre las cuales se incluyen
las siguientes:
1. Identificar al paciente con iniciales
2. Asignar a cada sujeto un código adicional a las iniciales, para evitar confusiones
3. Mantener los expedientes de investigación separad os de los expedientes
ordinarios del paciente.
Es aconsejable que los exámenes de laboratorio, radiología, etc., se rotulen con el nombre
completo del paciente para reducir al mínimo los errores de identificación. La
transcripción de estos datos al CRF sin indicar el nombre del paciente, asegura su
confidencialidad, lo cual puede ser un tema especialmente sensible en estudios de SIDA,
cáncer o enfermedades mentales.
SECRETO INDUSTRIAL
Los protocolos, las fichas o cuadernillos para recolección de infor mación, el manual o
brochure del investigador y otros materiales que el patrocinador confía a los
investigadores, se consideran secreto industrial y deben manejarse con gran celo, en un
área de acceso restringido.
El resguardo de estos materiales se inicia con la firma de un documento llamado acuerdo
de confidencialidad, mediante el cual, el investigador se compromete a preservar la
información que se le suministre para la ejecución del estudio, de manera confidenci al y
que solo lo utilizará para los fines propuestos. En ese mismo documento, se autoriza al
investigador a suministrar los datos necesarios a los comités ético-científicos y a las
entidades reguladoras, para la aprobación del estudio.
568
En centros donde s e realizan estudios para diferentes compañías farmacéuticas, las
medidas para salvaguardar la confidencialidad deben ser más estrictas. Todos los
materiales y suministros del estudio deben custodiarse en lugares cerrados, de acceso
restringido y fuera del alcance de las personas ajenas al estudio.
1. Creating Effective Data Collection Forms. 1994. Applied Clinical Trials.
2. Source Documentations. 1996. A Key to GCP Compliance in Clinical Trials.

Applied Clinical Trials.
3. Source Documentations. 1996. Definitions, Verification Procedures, and

Archiving. Applied Clinical Trials.
569
570
CAPÍTULO 47
MANEJO DEL PRODUCTO DE INVESTIGACIÓN
INTRODUCCIÓN
El uso de un medicamento de investigación impone una serie de responsabilidades, tanto

para el investigador como para el patrocinador del estudio. Su fabricación, empaque,
rotulación, embarque hasta el centro de investigación y su entrega al investigador s on
algunos de las acciones que debe realizar el patrocinador, para llevar a cabo el estudio. El
recibo, almacenamiento en las condiciones requeridas, dispensa a los participantes de
acuerdo al esquema de aleatorización, el recibo del remanente, su almacena miento y el
retorno de dicho sobrante al patrocinador o su destrucción, son algunos de l os pasos que
debe cumplir el investigador o su equipo de apoyo. Toda esa cadena de procesos es
necesaria para que un medicamento de investigación se le administre a un sujeto
participante.
En el caso de los investigadores independientes, la mayor parte de estas responsabilidades
recaen en el investigador principal; en los centros más desarrollados, estas funciones se
delegan en un farmacéutico.
Los errores en el manejo del producto de investigación, son un hallazgo frecuente durante
los monitoreo s o auditoría s de los estudios clínicos. El registro inadecuado , la dispensa
del producto equivocado, la omisión de las fechas de expiración de los productos, son
solo algunos de estos errores, que pueden dar al traste con el esfuerzo de todo un equipo
de investigación. Por ello, el manejo del producto de investigación es uno de los pasos
más importantes en la ejecución de un ensayo clínico.
RESPONSABILIDADES EN EL MANEJO DEL MEDICAMENTO

El manejo del medicamento del estudio, es una responsabilidad compartida entre el
patrocinador y el investigador. La Tabla 47 -1 enumera algunas de estas
responsabilidades.
571
Tabla 47-1 Responsabilidades en el manejo del medicamento
PATROCINADOR INVESTIGADOR
1. Suministrar la información del 1. Recibir y llevar un registro

producto (manual del investigador) detallado de todo el medicamento
que envía el patrocinador;
2. Manufactura siguiendo las normas incluyendo la cantidad, el número
de GMP (Good Manufacturing de lote, la fecha de expiración, etc.
Practices) de la farmacopea de los
EUA. 2. Almacenar el medicamento en un
lugar seguro, de acceso restringido
3. Empaque, rotulación y codificación y con condiciones de temperatura,
de manera que: se proteja el ciego luz, etc., de acuerdo con sus
(si se aplica) especificaciones
4. Establecer condiciones de 3. Suministrar el medicamento

almacenamiento del producto únicamente a los sujetos del
estudio, en estricto apego a lo que
5. Establecer la forma de
establezca el protocolo
reconstitución y suministro
4. Llevar un inventario cuidadoso de a
6. Establecer el procedimiento para
quién se le dispensa el
devolver o destruir el medicamento
medicamento, cuánto utiliza y
no utilizado al final del estudio
cuánto devuelve
5. Recibir el medicamento devuelto

por los sujetos, contabilizarlo y
almacenarlo hasta el final del
estudio
6. Devolver o destruir el medicamento

no utilizado al final del estudio,
siguiendo las instrucciones del
patrocinador
572
FUNCIONES DEL FARMACÉUTICO
Las ventajas de incorporar a un farmacéutico al equipo de investigación son múltiples,

pues no solo puede asumir muchas de las responsabilidades del investigador principal,
antes mencionadas, sino que puede hacerse cargo de otras funciones ta les como: obtener
autorizaciones para la importación del producto, custodiar las claves aleatorias, vigilar
que haya suficiente cantidad de medicamentos y demás materiales del estudio, hacer los
pedidos de medicamentos y materiales al patrocinador en forma oportuna, monitorear las
fechas de expiración de los productos del estudio, instruir a los sujetos en cuanto a la
forma de utilizar el medicamento, etc.
ERRORES COMUNES EN EL MANEJO DEL MEDICAMENTO
Hay una serie de errores muy comunes en el manejo de medicamentos de investigación,

que toma por sorpresa al investigador principiante y puede dar al traste con un buen
estudio clínico. La Tabla 47-2 enumera algunos de los más frecuentes:
Tabla 47-2 Errores frecuente en el manejo del medicamento
1. Registro incompleto del ingreso, salida o reingreso de medicamentos

2. Despacho del número aleatorio equivocado
3. Suministro del medicamento en la secuencia equivocada
4. Suministro inadvertido de productos expirados
5. Despacho de medicamento de otro estudio clínico
6. Almacenamiento del medicamento en condiciones inadecuadas
7. Agotamiento de las existencias del medicamento durante la ejecución del
estudio
573
CONTABILIDAD Y REGISTRO DEL MEDICAMENTO
El registro cuidadoso de todas las transacciones que se hagan con el medicamento de
investigación es uno de los elementos más importantes a la hora de evaluar o auditar un
estudio clínico. Existen 3 pasos fundamentales para una buena contabilidad del
medicamento:
1. INVENTARIO DE TODOS L OS SUMINISTROS RECIBIDOS: es requisito

indispensable anotar la cantidad, la fecha, el número de lote, la fecha de expiración
y la presentación del producto que se reciba. Una buena práctica es tomar una
fotografía de los suministros y adjuntarla al inventa rio. Esta me dida es de gran
utilidad cuando, años más tarde , se trate de recordar pormenores del estudio y ya
no se cuente con los productos.
2. REGISTRO CRONOLÓGICO DEL DESPACHO Y DEVOLUCIÓN DE

LOS MEDICAMENTOS. La persona responsable de entregar el medicamento al
sujeto y de recibir el que el sujeto devuelve, debe anotar su nombre en este
registro, al igual que las cantidades exactas despachadas y recibidas con su
respectivo código de identificación.
3. INVENTARIO FINAL: al finalizar el estudio, se debe realizar un inventario

completo de todo el medicamento no utilizado, los excedentes devueltos por los
participantes y todos los materiales no utilizados. Todo esto debe quedar
debidamente documentado en un informe escrito.
MEDICAMENTO NO UTILIZADO
Al finalizar el estudio, el investigador debe hacer un recuento cuidadoso de todo el

medicamento que no fue utilizado en el estudio , y del que fue devuelto por los
sujetos. El destino de ese producto lo determinará el patrocinador, mediante una
indicación por escrito al investigador. En la mayoría de los casos, el producto se
devuelve a la casa matriz para su destrucción. En otros, el patrocinador autoriza que
sea destruido en el centro de investigación. La destrucción del producto no utilizado
es un procedimiento formal, que se debe documentar mediante un acta notarial.
574
Tabla 47-3 Pasos para la destrucción del medicamento no utilizado
1. Cartas del patrocinador autorizando la destrucción del medicamento
2. Inventario detallado de todo lo que se va a destruir
3. Levantamiento de un acta de destrucción, con testigos que incluyan un

funcionario local de la compañía farmacéutica patrocinadora
4. Destrucción del producto mediante incineración o disolución en agua
5. Envío de copia del acta de destrucción al patrocinador y archivo de otra copia

con el resto de los documentos del estudio
1. Iber F .; Riley WA .; Murray P. 1987. Drug Accountability. Conducting Clinical

Trials. New York; Plenum Medical Book Company.
2. Nimmo R.; Scott R. 1995. New Drug Delivery. Churchill Livingston, UK, pp 25 -
45.
3. OPS. 1997. Guía para el desarrollo de servicios hospitalarios. Logíst ica del
suministro de medicamentos. Medicamentos esenciales y tecnología. OPS, pp: 1-
35.
4. Rogers HJ.; Spector RG. 1986. Handbook of clinical drug research. London;
Blackwell Scientific Publications.
575
576
SECCIÓN VIII: CALIDAD DEL ESTUDIO Y FRAUDE
CIENTÍFICO
577
578
CAPÍTULO 48
MONITOREOS Y AUDITORÍAS DEL ESTUDIO
INTRODUCCIÓN
La verificación de la integridad y veracidad de los datos de una investigación clínica es

una responsabilidad del patrocinador del estudio. Para cumplir con este cometido, la
compañía puede utilizar monitores de planta o contratar el servicio a un tercero,
usualmente una CRO, para que verifiquen que todas las actividades del estudio se hayan
realizado correctamente y en estricto apego a las normas de Buenas Prácticas Clínicas.
La labor del monitor, en ocasiones, se ve complementada por las visitas de los auditores
internos de la compañía que, desde una posición más neutral, supervisan la calidad del
trabajo del equipo de investigación.
El monitoreo de los estudios clínicos es un componente fundamental para la debida

ejecución de un estudio clínico. Es el control interno de calidad, gestionado por el
patrocinador de la investigación, para verificar la integridad de los datos y los
documentos del estudio . Para cumplir con sus funciones a cabalidad, el monitor debe
contar con la siguiente información:
1. ¿Quiénes conforman el equipo de investigación y cuáles funciones y

responsabilidades tiene cada uno de ellos?
2. ¿Cuáles son los documentos del estudio? ¿Cuáles son los documentos fuente, los
documentos de investigación, y qué documentos de respaldo se utilizaron?
3. ¿Cuál fue el trámite regulatorio seguido para la aprobación de la investigación, y

cuál comité ético -científico tiene a su cargo el estudio? Para ello, debe tener a su
mano el file del investigador, donde se archivan todos los documentos esenciales.
579
TIPOS DE VISITAS DE MONITOREO
Las visitas de monitoreo se pueden agrupar en 4 categorías:
1. VISITA DE VALORACIÓN PRE -ESTUDIO: cuya finalidad es determinar si

el centro de investigaciones cuenta con los recursos y la experiencia para
desarrollar el estudio.
2. VISITA DE INICIO : una vez que el proyecto ha sido aprobado por el comité
ético científico, se realiza una visita para autorizar el inicio del estudio. El
objetivo principal de esta visita es verificar que el centro cuenta con todo lo
necesario para la ejecución del proyect o y que todos los trámites regulatorios han
sido cumplidos de manera correcta.
3. VISITAS DE MONITOREO : durante el desarrollo del estudio, el monitor debe

hacer visitas periódicas al centro de investigación para darle seguimiento al
proyecto y supervisar su ejecución. Los objetivos fundamentales de una visita de
monitoreo se pueden resumir de la siguiente manera:
a. Verificar que l os derechos y el bienestar de los sujetos humanos han sido

respetados a cabalidad
b. Confirmar que los datos obtenidos en el estudio sean exactos, completos y

verificables a partir de los documentos fuente
c. Verificar que el estudio siga al pie de la letra el protocolo aprobado y sus

enmiendas
d. Confirmar que se han respetado las normas de B uenas Prácticas Clínicas,

los principios éticos fundamentales en investigación y las regulaciones y
marco legal vigentes
4. VISITA FINAL : se realiza cuando el estudio ha terminado y todos los

participantes han concluido sus visitas de seguimiento. El objetivo fundamental de
esta visita es hacer un cierre del proyecto, una revisión final de todos los
documentos para su archivo y un recuento e inventario final del producto de
investigación y los suministros utilizados.
580
RESPONSABILIDADES DEL MONITOR
La función del monitor no se limita al control de calidad. Es el representante del

patrocinador para efectos de coordinación con el centro de investigación. Es quien ayuda
a aclarar dudas de interpretación, quien redirige las consultas científicas relacion adas con
el producto de investigación, etc. Es un gran aliado que trabaja mano a mano con el
investigador y le ayuda a mantener la ruta correcta durante el desarrollo del estudio.
Sus funciones incluyen:
1. FUNCIÓN FACILITADORA: este rol es muy importante pues el monitor actúa

como interlocutor entre el investigador y el patrocinador, facilitando su
comunicación. Es un propiciador del trabajo del equipo de investigación.
2. DOCUMENTOS ESENCIALES: asegurarse de que el investigador esté

utilizando la última ver sión del protocolo y del informe de consentimiento y que
todas las enmiendas han sido aprobadas por el comité ético -científico. Comunicar
al investigador cualquier información relevante que ocurra durante la conducción
del estudio y cualquier cambio en el manual del investigador.
3. APEGO AL PROTOCOLO DE INVESTIGACIÓN: verificar que el estudio se

lleva a cabo en estricto apego a lo establecido en el protocolo, incluyendo: la
administración de los medicamentos, la toma de exámenes de laboratorio y
gabinete y el cumplimiento de ventanas para las citas.
4. CRITERIOS DE SELECCIÓN: confirmar que cada uno de los participantes en

el estudio cumplió con todos los criterios de inclusión y exclusión establecidos en
el protocolo de investigación.
5. CONSENTIMIENTO INFORMADO: verificar que todos los sujetos

participantes en el estudio fueron sometidos al procedimiento de consentimiento
informado en el momento debido y que todos los informes de consentimiento
fueron firmados y fechados correctamente.
6. CONSISTENCIA DE LOS DATOS : verificar que los datos ingresados a los

formularios de reporte de casos coinciden de manera exacta con la información de
los documentos fuente que los respaldan. Cuando encuentra inconsistencias u
omisión de información, generar una hoja de reporte para que el investigador
realice la corrección correspondiente. Asegurar la trazabilidad de las correcciones.
7. PRODUCTO DE INVESTIGACIÓN : supervisar que el producto de

investigación ha sido administrado correctamente, tramitar los pedidos de
suministros y medi camentos para garantizar un inventario suficiente durante el
estudio. Contabilizar los medicamentos suministrados y el inventario existente.
Asegurarse que las fechas de expiración están correctas.
581
8. EVENTOS ADVERSOS SERIOS: asegurarse de que todos los eventos adversos
serios que hayan ocurrido se reporten oportunamente al patrocinador, al comité
ético-científico y a las autoridades regulatorias correspondientes, cuando proceda.
9. DESVIACIONES DEL PROTOCOLO: verificar que todas las desviaciones del

protocolo hayan sido reportadas oportunamente y que las acciones correctivas
necesarias se hayan tomado.
La Tabla 48 -1 resume las actividades del monitor durante una visita de seguimiento al
centro de investigación.
Tabla 48-1 Actividades durante las visitas de monitoreo
1. Revisar que los documentos regulatorios estén completos y actualizados

2. Comparar los documentos fuente con los cuadernillos de recolección de
información en busca de faltantes de información o discrepancias
3. Deshojar los cuadernillos que se hayan completado
4. Revisar que todos los consentimientos informados estén completos y firmados
5. Revisar los inventarios de medicamentos y suministros del estudio
6. Verificar que el estudio se esté conduciendo en estricto apego al protocolo
7. Reunirse con el equipo de investigación para aclarar dudas y dar apoyo
8. Reunirse al final de la visita con el investigador principal para comunicarle el
resultado del monitoreo
9. Firmar y fechar la hoja de registro de firmas de monitoreo
Los documentos fuente tienen especial relevancia pues son los que permiten confirmar la
realidad del estudio. En la Tabla 4 8-2 se resumen los datos que el monitor debe verificar
en estos documentos.
582
Tabla 48-2 Datos por verificar en el documento fuente
1. Existencia del paciente

2. Eventos adversos
3. Validez del consentimiento informado
4. Terapia concomitante
5. Correcta interpretación de los criterios de inclusión y exclusión
6. Fechas de las visitas y el cumplimiento de ventanas de tiempo
DETECCIÓN DE ERRORES DURANTE MONITOREOS

Hay algunos errores que documentan con frecuencia los monitores durante sus visitas y
que se agrupan en las siguientes categorías:
1. REGULATORIOS: uso de una versión incorrecta del protocolo de
investigación, no sometimiento de enmiendas al comité ético -científico, no
notificación de desviaciones del protocolo.
2. CONSENTIMIENTO INFORMADO: ausencia de firmas en el informe de

consentimiento, firmas por personal no autorizado , versión errónea del
consentimiento, nombres ilegibles, fechas incompletas o erróneas, correcciones
inadecuadas.
3. MEDICAMENTO: Administración del medicamento equivocado, uso fuera del

periodo especificado por protocolo , equivocaciones en la randomización,
inconsistencias en el inventario y recuento de medicamento, uso de producto
expirado.
4. DATOS: inconsistencias entre el documento fuente y el formulario de reporte de

caso (CRF), pérdida de información original (reportes de exámenes, hojas del
expediente, etc.), exámenes sin firmas, errores sin corregir en los formularios de
reporte de casos, etc.
5. DESVIACIONES DEL PROTOCOLO : v isitas fuera del periodo de ventana ,

incumplimientos de los criterios de inclusión y exclusión, imposibilidad para
verificar los criterios de ingreso en el documento fuente.
6. EVENTOS ADVERSOS SERIOS: fallas en el reporte oportuno de eventos

adversos serios, seguimiento inadecuado de los eventos adversos serios.
583
MONITOREO BASADO EN RIESGO
La necesidad de convertir el monitoreo en un proceso más eficiente, que permita reducir

los tiempos de duración y el costo de los estudios, dio origen a una nueva modalidad de
control que se ha denominado monitoreo basado en riesgo. A diferencia del monitoreo
tradicional o estándar, que consiste en confrontar en sitio la información de los
cuadernillos de reporte de casos con los documentos fuente en el 100% de los casos, este
sistema consiste en analizar de manera centralizada, la información generada en los
centros de investigación, utilizando plataformas tecnológicas que permiten comparar los
datos que se obtienen por medios virtuales, incluyendo la transmisión de datos desde el
centro, llamadas telefónicas, etc. De esta forma, se logra identificar atipias en el
comportamiento de los centros que requieran verificación en sitio. La modalidad ha sido
avalada por las agencias regulatorias y generó cambios en las normas de buenas prácticas
clínicas (ICH E6-R2) que le dieron un sustento regulatorio. La tendencia de la industria
farmacéutica va en esa dirección y el método se ha popularizado a partir del 2010.
Estudios recientes muestran que esta modalidad de monitoreo detecta más del 95% de los
errores documen tados en un monitoreo tradicional, a un costo mucho menor y con un
ahorro de tiempo muy sustancial. La Tabla 48-3 resume las características de este nuevo
tipo de monitoreo comparado con el modelo tradicional.
Tabla 48-3 Sistemas de Monitoreo en investigación clínica
Monitoreo Tradicional Monitoreo Basado en Riesgo
Visitas periódicas en sitio Centralizado con información generada en

el sitio
Presencial Virtual - Remoto
Confronta físicamente CRF con Utiliza plataformas tecnológicas para

documentos fuente analizar los datos obtenidos virtualmente
y documentar patrones inusuales y atipias
Fijo y calendarizado Adaptativo y flexible
Revisa el 100% de los casos Enfocado en datos y procesos críticos
584
AUDITORÍAS
A diferencia de los monitoreos, las auditorías las realizan grupos independientes del
equipo de investigación. Los auditor es se limitan a una función de control de calidad. La
Tabla 48-4 resume los 3 principales objetivos de una auditoría de un estudio clínico.
Tabla 48-4 Objetivos de las auditorías a los estudios clínicos
1. Confirmar el estricto apego a las regulaciones vigentes y a las normas de

Buenas Prácticas Clínicas
2. Confirmar que el estudio se esté conduciendo con absoluto apego al protocolo
3. Confirmar que los datos del estudio sean válidos y que coincidan con la
información existente en los documentos fuente
En las auditorías no solo se evalúa el trabajo del e quipo de investigación, también se

verifica la calidad del trabajo de los monitores del estudio.
La cobertura ideal de la revisión de documentos fuente contra los cuadernillos de

recolección de datos es de un 100%; sin embargo, esto no es posib le en la mayoría de los
casos. En la realidad, muchas veces los auditores se tienen que limitar a revisar el 100%
de los eventos adversos serios u otra información de seguridad y un 20% del resto de los
documentos. Este porcentaje puede aumentarse cuando se documenta un númer o
importante de inconsistencias o discrepancias.
Las auditorías son una gran ayuda para el investigador clínico, pues le permiten detectar
los errores cometidos e implementar las medidas correctivas correspondientes y, además,
lo preparan para una eventual inspección de la FDA u otras autoridades reguladoras.
585
1. Agrafiotis, DK.; Lobanov, VS.; Farnum, MA. et al. 2018. Risk-based Monitoring
of Clinical Trials: An Integrative Approach. Clinical Therapeutics: 40 (7): 1204 –
1212.
2. Arias Valencia, S.; Hernández Pinzón, G . 2009. El monitoreo de estudios: una

herramienta útil para la investigación de salud con calidad . Rev Panam Salud
Publica / Pan Am J Public Health 25 (5): 462 – 468.
3. Dictionary of Clinical Research. 1992. United Kingdom: Brookwood Medical

Publications.
4. Skillcorn, S.A. 1980. Quality and accountability: A new era in American
hospitals. San Francisco: Editorial Consultants.
5. Spath P. 1984. Cost effective quality assurance. Portland: Brown -Spath and
Associates.
6. Woodin, K. 20 11. The CRA´s Guide to Monitoring Clinical Research. 2 .nd

Edition. Boston, MA: CenterWatch. USA.
586
CAPÍTULO 49
AUDITORÍAS DE LA FDA DE ESTADOS UNIDOS
INTRODUCCIÓN
En 1977, la Food and D rug Administration (FDA) de Estados Unidos, alarmada por las
múltiples denuncias de conductas científicas inapropiadas por parte de algunos
investigadores, y preocupada por la integridad y validez de los datos que recibía como
requisito para la aprobación del registro de nuevos medic amentos, estableció una serie de
normas legales y una oficina para la conducción de auditorías científicas a los
investigadores, a los centros de investigación y a los comités ético -científicos que
participaban en estudios de investigación para el registro de nuevos productos en ese país.
Esta función auditora se complementó con una función punitiva, mediante la cual la
agencia estableció una serie de sanciones tendientes a castigar a aquellos investigadores
que incurrieran en faltas graves. Las penas pued en ir desde suspensiones temporales o
restricciones de las actividades del investigador, hasta su descalificación como tal. La
descalificación implica que el investigador no podrá volver a participar en un proyecto de
investigación cuyos datos vayan a ser utilizados para el registro de un producto en los
Estados Unidos. Los investigadores que sufren esta penalización son incluidos en una
―lista negra‖, un documento público que prohíbe a las compañías patrocinadoras realizar
investigación con estos individuos.
El programa de monitoreo de bioinvestigación (Bioresearch Monitoring Program),

conocido como FDA BIMO, se lleva a cabo tanto dentro de los Estados Unidos como a
nivel internacional, mediante 7 programas multicéntricos que supervisan el cumplimiento
de las ―Normas de Buenas Prácticas Clínicas en Investigación‖ (GCP) y de las ―Normas
de Buenas Prácticas de Laboratorio‖ (GLP-Good Laboratory Practices).
Más de 1000 inspecciones anuales evalúan a investigadores clínicos, patrocinadores,

organizaciones de investigación (CRO), monitores clínicos, centros de bioequivalencia in
vivo, comités ético-científicos y laboratorios.
587
Estas inspecciones se llevan a cabo a través de los diferentes centros de la FDA que
incluyen:
1. Investigaciones de nuevos fármacos (CDER – Center for Drug Evaluation and
Research)
2. Investigaciones de productos biológicos (CBER – Center for Biologics
Evaluation and Research)
3. Investigaciones de dispositivos médico -quirúrgicos (CDRH – Center for
Devices and Radiological Health)
4. Investigaciones de productos veterinarios (CVM – Center for Veterinary
Medicine)
OBJETIVOS DE LAS INSPECCIONES
La finalidad de este programa es garantizar que las regulaciones de Buenas Prácticas

Clínicas se estén cumpliendo y que los datos suministrados para el registro de nuevos
fármacos en Estados Unidos cuenten con un respaldo en expedientes clínicos precisos y
confiables.
El programa ha sido muy exitoso, por cuanto ha permitido detectar y descalificar a
investigadores que han conducido estudios fraudulentos o con negligencia.
A través de los años, los resultados de las auditorías han mostrado una tendencia a
mejorar, lo cual evidencia un efecto correctivo que redunda en una mejoría en la calidad
de los estudios de investigación clínica.
Tabla 49-1 Objetivos de las inspecciones de la FDA
1. Verificar el apego a las normas de Buenas Prácticas Clínicas en la ejecución del

estudio
2. Comprobar la veracidad de los datos reportados
3. Dejar una enseñanza al investigador sobre la correcta conducción de una
investigación clínica
4. Detectar y penalizar el fraude científico
588
TIPOS DE INSPECCIÓN
Existen dos tipos de inspección de la FDA: las inspecciones de rutina y las inspecciones
―por causa‖ o investigaciones orientadas al investigador. Estas últimas se producen
cuando una investigación de rutina encuentra irregularidades que levantan la sospecha de
fraude o bien cuando hay una denuncia de conducta inapropiada en contra del
investigador o del centro de investigación. La Tabla 49 -2 muestra las características de
cada una de ellas.
Tabla 49-2 Razones por las que se realiza una inspección de la FDA
RUTINA “POR CAUSA”
1. Hallazgos irregulares en una

1. Inspecciones al azar, de datos
inspección de rutina
sometidos a la FDA para una
aplicación de IND o NDA 2. Enrolamientos muy altos (por
encima de la realidad)
2. Estudios pivote que contribuyen de
manera importante para el registro 3. Datos ―demasiado‖ limpios
del producto. 4. Denuncias de conducta inapropiada
PROCEDIMIENTO DE LA INSPECCIÓN
El proceso de inspección sigue los pasos que se detallan a continuación:

1. La FDA notifica al investigador o al patrocinador sobre la inspección y
coordina la fecha para efectuarla
2. El inspector de la FDA se presenta al centro y muestra su identificación oficial
3. El inspector revisa los documentos del estudio y verifica la integridad de los

datos
4. El inspector entrevista al investigador principal y al resto del personal
5. El inspector hace la entrevista de salida e informa al investigador del resultado

de la auditoría
589
6. El inspector entrega al investigador una fórmula FDA 483 con la descripción
de sus hallazgos, cuando así lo amerita. En caso de que la inspección no haya
tenido hallazgos relevantes, no entrega una FDA 483
7. El investigador elabora una respuesta escrita a la fórmula 483, lo cual es

optativo, si el resultado es una VAI
8. El inspector elabora un informe de la inspección a la FDA
9. La FDA envía una carta al investigador con el resultado final de la inspección
ALCANCES DE UNA INSPECCIÓN DE RUTINA
Las inspecciones de rutina están orientadas a dos áreas fundamentales: el proceso de

investigación y la integridad y veracidad de los datos reportados. La Tabla 49 -3 describe
los alcances de la inspección.
Tabla 49-3 Alcances de una inspección de rutina de la FDA
Revisión del proceso Verificación de los datos
1. Proceso del I.R.B. 1. Elegibilidad de los participantes
2. Monitoreo del patrocinador 2. Apego y cumplimiento del

protocolo
3. Protocolo/consentimiento
3. Confirmación de aplicación del
4. Manejo del producto en estudio tratamiento
5. Expedientes de los participante 4. Calidad del laboratorio
590
CLASIFICACIÓN DE LOS RESULTADOS DE LA INSPECCIÓN
El resultado de las inspecciones de rutina se clasifica en 3 categorías:
1. N.A.I. (No action indicated): la inspección no documentó ninguna deficiencia

importante y, por lo tanto, no se requiere de ninguna acción administrativa. Se
considera el resultado como libre de deficiencias, la FDA no emite ningún
documento y el investigador no está obligado a dar ninguna respuesta.
2. V.A.I. (Voluntary action indicated): la inspección documentó condiciones o

prácticas objetables; sin embargo, no revisten la gravedad para requerir de una
acción administrativa de la agencia. Se considera que corresponden a deficiencias
menores que requieren de una acción voluntaria por part e del investigador para
corregirlas. En estos casos, la FDA emite un documento conocido como el
formulario FDA 483 en el que se describen los hallazgos. No requiere de una
respuesta escrita del investigador, aunque lo aconsejable es responder con el
punto de vista del investigador y las justificaciones, si estas existen.
3. O.A.I. (Official action indicated): la inspección documentó deficiencias serias, la

FDA establece una serie de acciones obligatorias para el investigador que, de no
cumplirlas, llevarían a un proceso de descalificación. Cuando las deficiencias
documentadas representan violaciones graves a las normas , la FDA procede
administrativamente estableciendo sanciones que pueden ir desde restricciones al
investigador, suspensión temporal o su descal ificación definitiva prohibiéndole
que participe en estudios que van a someter sus datos para el registro de productos
en Estados Unidos.
Cuando el caso se califica como fraude científico, la agencia procede con la

notificación al responsable y la acusación penal correspondiente.
La Tabla 49 -4 detalla las características de las 3 categorías en que se clasifican los

resultados de una inspección de la FDA.
591
Tabla 49-4 Clasificación de las inspecciones de la FDA
Categoría I II III
Libre de
Hallazgos Deficiencias leves Deficiencias graves
deficiencias
Frecuencia 70% 29% 1%
Resultado N.A.I. V.A.I. O.A.I.
Acción de FDA Ninguna F.D.A. 483 Notificación
Objetivo Educativo Educativo Correctivo o sancionatorio
Respuesta del No requiere

Ninguna Requiere respuesta escrita
investigador respuesta escrita
Corrección mandatoria de
las deficiencias
Consecuencias
para el Ninguna Ninguna Restricción para investigar
investigador Descalificación
Acusación penal por fraude
RESULTADOS DE LAS INSPECCIONES DE LA FDA

Los siguientes son los resultados de las inspecciones de la FDA, tanto en Estados Unidos
como a nivel internacional durante el período 2015 al 2019.
1. TOTAL DE LAS INSPECCIONES:
Se evidencia una tendencia a la baja en el número de inspecciones por año, lo cual

se atribuye al desarrollo de capacidades de auditoría en varias regiones del
mundo, sobre todo en la Unión Europea y el Acuerdo de Reconocimiento Mutuo
que reduce la duplicidad de inspecciones. Otro factor que incide en esta
disminución es la contracción presupuestaria de los últimos años.
592
Tabla 49-5 Inspecciones de la FDA en diferentes tipos de estudios
Tipo de estudio 2015 2016 2017 2018 2019
Biológicos 115 106 97 98 88
Medicamentos 656 649 581 1153 1053
Dispositivos 301 270 287 347 201
Bioequivalencia 275 362 355 241 200
TOTAL 1347 1387 1320 1839 1542
En términos generales, un 20% de las inspecciones son internacionales y un 80% s on

domésticas en Estados Unidos.
La Tabla 49 -6 muestra cómo se distribuyen estas inspecciones según el tipo de sitio que
fue inspeccionado.
Tabla 49-6 Distribución de las inspecciones de la FDA 2015–2019
SITIO INSPECCIONADO PORCENTAJE

Investigadores clínicos 55%
Comités ético-científicos 10%
Patrocinadores y CRO 10%
Centros de bioequivalencia 14%
Laboratorios 4%
Otros 7%
593
2. INSPECCIONES A INVESTIGADORES CLÍNICOS
Los resultados de las inspecciones a los investigadores clínicos se muestran en la

Tabla 49-7.
Tabla 49-7 Resultados de inspecciones a investigadores clínicos

2015 – 2019
NAI VAI OAI
70% 29% 1%
No existen grandes diferencias en los resultados de las inspecciones domésticas y las

internacionales, aunque actualmente hay una discreta superioridad en los resultados de
los sitios internacionales. Se debe destacar que, cuando el programa dio inicio, la
superioridad de los centros domésticos era clara, lo que evidencia la mejoría que ha
habido a nivel internacional. La Tabla 49-8 muestra los resultados por año.
Tabla 49-8 Inspecciones a investigadores clínicos 2015 – 2019
Región USA INTERNACIONAL TOTAL
Resultado NAI VAI OAI Subtotal NAI VAI OAI Subtotal

2015 526 271 25 822 110 74 2 186 1008
2016 512 248 15 775 120 43 1 164 939
2017 512 182 7 701 132 42 0 174 875
2018 651 244 9 904 -- -- -- -- ---
2019 445 152 3 600 147 32 0 179 779
Promedio 529 219 12 760 127 48 1 186 900
% 70% 29% 1% 100% 72% 27% 1% 100%
594
Las deficiencias más frecuentes encontradas en los investigadores clínicos son las
siguientes:
a) Desviaciones del protocolo de investigación
b) Incumplimiento de los requerimientos de la fórmula FDA 1572.
c) Expedientes clínicos inadecuados o inexactos
d) Contabilidad inadecuada del producto de investigación
e) Fallas en la protección de los participantes: problemas de
consentimiento informado
f) Fallas en la documentación y reporte de los eventos adversos serios
g) Fallas en el cumplimiento de los requerimientos de comité ético -
científico (21 CFR parte 56 del Código de Regulaciones Federales de
la FDA)
3. INSPECCIONES A PATROCINADORES, MONITORES Y CRO
Un 10% de todas las inspecciones de la FDA se realizan a patrocinadores, monitores y

CRO. Los resultados de dichas inspecciones se resumen en la Tabla 49-9.
Tabla 49-9 Resultados de inspecciones a patrocinadores-monitores-CRO
NAI VAI OAI
61% 31% 8%
Las deficiencias que se documentan con mayor frecuencia en las inspecciones de FDA a
patrocinadores, monitores y CRO son las siguientes:
a. Monitoreo inadecuado
b. Incapacidad para hacer que el investigador cumpla su función
c. Contabilidad inadecuada del producto de investigación
d. Falla en la obtención de la aprobación de la FDA o el comité ético-
científico antes del inicio del estudio
595
4. INSPECCIONES A LOS COMITÉS ÉTICO-CIENTÍFICOS
Las inspecciones a comités ético -científicos representan un 10% de las inspecciones que
realiza la FDA en su Bioresearch Monitoring Program o FDA BIMO Program. Los
resultados de estas son muy similares a los resultados de las inspecciones a los
investigadores clínicos. La Tabla 49-10 resume los hallazgos.
Tabla 49-10 Resultado de inspecciones a comités ético-científicos
NAI VAI OAI
79% 20% 1%
Las deficiencias más frecuentes documentadas en los comités ético-científicos son:
a) Fallas en las actas de las reuniones del comité por omisiones en la

asistencia de los miembros, las votaciones y el quórum de las reuniones
b) Composición inadecuada del comité que no cumple con los criterios del
Código de Regulaciones Federales 21 CFR 56.107
c) Falla en la conducción de las revisiones iniciales y de seguimiento de los

estudios
d) Falta de manual de procedimientos escritos para el reporte oportuno de

incumplimientos y la suspensión o terminación del estudio
e) Falla en la preparación y el mantenimiento de documen tación de las

actividades del comité
f) Copias inadecuadas de los proyectos de investig ación y documentos

relacionados
596
DEFICIENCIAS GENERALES MÁS FRECUENTES
En los más de 40 años que lleva activo el programa de inspecciones de la FDA, hay
algunas deficiencias que se han documentado con mayor frecuencia. La Tabla 49-11
resume los hallazgos.
Tabla 49-11 Deficiencias más frecuentes en las inspecciones de FDA
Tipo de deficiencia Hallazgos Frecuencia

Falta de expedientes
Expedientes clínicos Expedientes incompletos 67%
Errores e inconsistencias
Visitas y ventanas
Desviaciones del protocolo Procedimientos 63%
Medicación concomitante
Falta de elementos
Firma y fecha
Informe de consentimiento 51%
Versión incorrecta o no aprobada
No dar copia al paciente
Registros inadecuados
Contabilidad de la droga Inventarios con errores 35%
Almacenamiento inadecuado
Enmiendas no aprobadas
Aprobación del IRB Eventos adversos no reportados 8%
Falta de informe de finalización
REGLAS DE ORO EN LAS INSPECCIONES DE LA FDA
Hay una serie de reglas, que ayudan a pasar satisfactoriamente una inspección de la FDA.
La Tabla 49 -12 resume lo que se ha denominado las ―Reglas de Oro‖ para aprobar una
inspección de la FDA.
597
Tabla 49-12 Reglas de oro para una inspección de la FDA
1. Responder únicamente lo que le pregunten

2. Responder la verdad, solo la verdad y nada más que la verdad
3. Preparar todos los materiales con anticipación: file del investigador,
consentimientos, CRF, expediente s de los participantes, reporte de exámenes,
registro de medicamentos, etc.
4. Revisar los procedimientos del estudio con el personal que participó y cuáles
fueron las responsabilidades de cada quién
5. Revisar y conocer el protocolo de investigación de manera exhaustiva
6. Preparar un re sumen del estudio que incluya el diseño, las ramas de
tratamiento, fechas de inicio y finalización, número de sujetos participantes, el
equipo de investigación y sus responsabilidades y los eventos adversos serios
1. Barton, B. 1990. FDA’s Inspections of US and Non -US Clinical Studies. Drug
Information Journal. 24:463-468.
2. Department of Health and Human Services, FDA. Inspections of Clinical

Investigators, 1989.
3. Ross, N. 1984. FDA inspections: The limits of authority, Pharmace ut. Technol.
March: 64-70.
4. Shapiro ME .; Charrow RP. 1985. Scientific misconduct in investigational drug

trials. N. Eng. J. Med. 312:731-736.
5. Sloboda W .; Lisook, A. 1987. Food and Drug Administration Audit of Foreign

Clinical trials. Psychopharmacology Bulletin 23 (1): 193-5.
6. www.fda.gov – Inspections Database 2020.
598
CAPÍTULO 50
FRAUDE CIENTÍFICO
INTRODUCCIÓN
Fraude es un intento consciente de obtener un beneficio que no pertenece a quien realiza
la acción. Requiere que quienes lo realizan actúen intencionalmente, conscientes de que
su conducta no es adecuada. Se excluyen de esta categoría los errores honestos y las
diferencias científicas propias del proceso de investigación.
El fraude científico se conside ró, por mucho tiempo, una situación poco frecuente. En
1987 Koshland publicó, en la revista Science, que el 99% de los reportes científicos eran
―precisos y verdaderos‖. Lamentablemente, en los últimos años han salido a la luz
pública una gran cantidad de denuncias de casos de falsedad ideológica en el mundo
científico. La pureza científica de las publicaciones médicas, aún en revistas de mucho
prestigio, ha sido cuestionada con argumentos bien establecidos y, en algunos casos, se
ha demostrado las acciones fraudulentas de sus autores.
La FDA de Estados Unidos, mediante su programa de auditorías científicas de rutina,

reveló que un 12% de las auditorías realizadas entre 1977 y 1985 presentaba deficiencias
serias. Estos hallazgos y las sanciones aplicadas a los responsables provocaron un
cambio muy positivo en la comunidad científica, lo cual pudo medirse mediante ese
mismo programa de auditorías ya que la frecuencia de deficiencias serias, documentadas
a partir de 1985, disminuyó a un 7% y, en la actualida d, apenas alcanza apenas un 1% de
los estudios auditados por el programa.
Lamentablemente, en números absolutos, los casos de fraude científico que han requerido
retracciones de artículos publicados en las revistas científicas más prestigiosas han
seguido una tendencia creciente. Esto ha activado una alerta en la comunidad científica
que nos obliga a mantener una actitud vigilante y crítica ante las publicaciones
científicas.
599
NORMAS DE MORAL CIENTÍFICA
Robert K. Merton (1910 –2003) es uno de los pensador es más importantes de la actividad
científica del siglo XX. Su amplia producción literaria con 28 libros y más de 200
artículos, lo convirtieron en uno de los sociólogos más reconocidos e influyentes del
pensamiento científico.
Existen cuatro normas generales de moral científica que fueron descritas por Merton en
1942 y en 1973, detalladas en la Tabla 50-1.
Tabla 50-1 Normas de moral científica
1. Universalismo: la ciencia es objetiva, impersonal y universal, sin distingos

de raza, credo, nacionalidad, estrato social o económico.
2. Comunidad: los descubrimientos científicos significativos son patrimonio
de la comunidad como parte de una herencia común. Esto no riñe con la
existencia de patentes o derechos de autor.
3. Neutralidad: el investigador debe buscar la verdad científica sin dejar que
su trabajo se vea sesgado por intereses personales o de la institución que
patrocina la investigación
4. Escepticismo: la ciencia requiere la liberación de los prejuicios empíricos o
de los ―criterios lógicos‖
TIPOS DE FRAUDE CIENTÍFICO

Si la ciencia es la rama del conocimiento humano que busca la verdad . E n el lenguaje
científico no caben las ―verdades a medias‖ ni ―las mentiras blancas‖. La verdad solo es
una y el científico honesto debe luchar por encontrarla, aunque sus hallazgos echen por
tierra sus propias teorías o vayan en contra de sus intereses profesionales o económicos.
El fraude científico, o mala conducta científica, es un espectro de comportamientos que

va desde las interpretaciones sesgadas hasta la fabricación de datos inexistentes.
La Tabla 50-2 resume las categorías más frecuentes de fraude científico.
600
Tabla 50-2 Categorías más comunes de fraude científico
1. Fabricación: consiste en la creación de datos inexistentes por un

investigador. El acto es deliberado y se asocia a una ganancia secundaria ,
ya sea beneficio económico, prestigio, reconocimiento profesional, etc.
En muchos de los casos documentados de este delito en los últimos años,
los culpables han inventado pacientes inexistentes para apoyar sus teorías
2. Falsificación: cambio de resultados o de datos para ―acomodarlos‖ a los

intereses de quien comete el fraude
3. Plagio: apropiación indebida de propiedad intelectual ajena (Ej.: ideas o

escritos) y presentarla como propia
4. Omisión de resultados : la eliminación de datos que no convienen a los

intereses del investigador, sin una justificación científica
Además de estas cuatro formas de fraude científico, existe una serie de conductas menos
obvias, pero que también riñen con las buenas man eras y la etiqueta científica. Entre las
más conocidas están:
1. Omitir reconocimientos de las contribuciones de los colaboradores científicos,

cuando su participación y aportes han sido significativos e importantes para la
investigación
2. Autoenaltecimiento: aprovecharse de un descubrimiento para hacerse

propaganda y enaltecerse
3. Exhibicionismo: dar los resultados de una investigación en forma prematura a los

medios de publicidad, antes de someterlos a la revisión y publica ción por una
revista científica argumentando, con frecuencia, que se busca el bien de la
humanidad, cuando en realidad lo que se busca es el exhibicionismo publicitario
4. Mentiras marginales: manipular la interpretación de los datos o resultados para

que calcen con la hipótesis del investigador
601
FACTORES QUE PUEDEN INDUCIR AL FRAUDE CIENTÍFICO
Existen múltiples factores que pueden inducir a los investigadores a cometer fraude
científico; los más conocidos son:
1. ESTÍMULO ECONÓMICO: este es un elemento que con frecuencia les puede

crear conflictos de interés y hacerles perder su objetividad científica. La
investigación es una actividad que debe ser remunerada adecuadamente; sin
embargo, esta remuneración no debe nublar la objetividad y neutralidad del
investigador a la hora de realizar los estudios y de interp retar sus resultados. Es
fundamental no olvidar que la misión del investigador es la búsqueda de la
verdad.
2. PRESIÓN ACADÉMICA: en muchas instituciones académicas los funcionarios

son evaluados por su productividad científica que, a su vez se mide por los
artículos publicados. Esta presión puede llevar a conductas inapropiadas por parte
de algunos investigadores, con el fin de ―cumplir su cuota‖.
3. BÚSQUEDA DE NOTORIEDAD: el exhibic ionismo y la ambición de fama

pueden inducir a investigadores poco escrupulosos a cometer fraude científico,
con tal de lograr notoriedad por sus logros. Muchos de los casos de grandes
fraudes científicos califican para esta categoría.
PRÁCTICAS CUESTIONABLES EN INVESTIGACIÓN
Además de los ejemplos anteriores, existe una serie de situaciones que, aunque no se
pueden tipificar fácilmente dentro de las categorías de fraud e científico, se consideran
prácticas cuestionables en investigación científica y, en ocasiones, califican dentro del
concepto de fraude científico. Estas son:
1. Falla en la retención de datos significativos de investigación por un período

razonable. Mantenimiento inadecuado de registros de investigación.
2. Conferir autorías por contribuciones insignificantes en la investigación.
3. Rehusar el acceso a revisores al material o datos de la investigación que

respaldan artículos publicados.
4. Uso inapropiado de la estadística o de otros métodos para destacar o exagerar el

significado de los hallazgos de una investigación.
5. Supervisión inadecuada del personal que apoya al investigador.
602
El fraude científico ha avergonzado repetidamente a la comunidad científica en los
últimos 50 años. Las auditorías científicas realizadas por la FDA de los Estados Unidos
han venido a poner un freno a científicos inescrupulosos que cometieron delitos
científicos y que, de otra forma, habrían salido impunes de sus fechorías.
El científico hone sto debe ser objetivo, sin prejuicios, preciso, meticuloso, nunca debe
manipular sus datos ni crear información inexistente o que no pueda demostrar con
documentos adecuados y verdaderos.
CASOS FAMOSOS DE FRAUDE CIENTÍFICO

En los últimos 50 años, más de 2000 artículos han sido retirados de diversas revistas
científicas, por considerárseles fraudulentos. Los siguientes son ocho de los casos más
conocidos de fraude científico de la historia:
1. LAS VACUNAS Y EL AUTISMO . Uno de l os casos más connotados de fraude

científico en la historia fue protagonizado por el médico inglés, Andrew
Wakefield quien, en 1998, publicó en la revista Lancet un artículo en el que
afirmaba que la vacuna contra el sarampión, la parotiditis y la rubeola producían
autismo. Diferentes investigadores independientes trataron de reproducir sus
resultados sin lograrlo. En el 2004, una publicación del reportero Brian Deer en el
Sunday Times denunció una serie de conflictos de interés relacionados con la
investigación, lo que hizo que la mayoría de los coautores de la investigación le
retiraran su apoyo. En el 2010 un tribunal del Consejo Médico General del Reino
Unido aceptó 32 acusaciones contra el investigador, 4 por fraude y el resto por
realizar procedimiento s invasivos injustificados (colonoscopías y punciones
lumbares) en niños autistas, sin la aprobación de un comité ético -científico. El
Consejo le revocó su licencia para ejercer la medicina en el Reino Unido. La
revista Lancet retiró el artículo señalando que los datos habían sido falsificados.
Lamentablemente, el daño ya estaba hecho. Su publicación creó un ambiente de
desconfianza hacia las vacunas, y muchas personas dejaron de usarlas, lo que
provocó el resurgimiento de algunas enfermedades que ya estaban controladas.
2. EL HOMBRE DE PILTDOWN . Uno de los fraudes conocidos más antiguos,

ocurrió en el año 1912, pero no fue descubierto hasta 40 años más tarde. El
arqueólogo aficionado Charles Dawson y el eminente paleontólogo Smith
Woodward del Museo Británico anunciaron el hallazgo de un cráneo en una
cantera de grava en Piltdown, Sussex, Inglaterra. El cráneo fue atribuido al
eslabón perdido entre el simio y el humano, al que llamaron Eoanthropus
dawsoni. Estudios del cráneo en el año 1953, mostraron que los restos eran una
combinación de un cráneo humano medieval, con dientes de chimpancé y
603
mandíbula de orangután. Investigaciones recientes sugieren que hubo otros
funcionarios del Museo involucrados en el engaño.
3. LA CLONACIÓN HUMANA . En el año 2004, el investigador coreano Hwang

Woo-suk, reconocido líder científico en el campo de las células madre, publicó la
noticia de que había logrado clonar un embrión humano. En diciembre del 2005
se comprobó que dos de los estudios que habían sido publicados en la revista
Science se basaron en datos falsificados. Cuando se demostró la falsedad de su
reporte y se demostró que había malversado fondos estatales y violado principios
bioéticos fundamentales, fue condenado a prisión por su delito.
4. LA VACUNA CONTRA EL VIH. En el año 2013, el científico surcoreano

Dong-Pyou Han, profesor de ciencias biomédicas de la Universidad de Iowa
desarrollaba una vacuna para el VIH. Gracias a los resultados positivos que
reportaba, él y su equipo de trabajo recibi eron fondos del Instituto Nacional de
Salud (NIH) por 19 millones de dólares. Dos meses después de haber dejado su
puesto en la universidad, se descubrió que los experimentos habían sido
manipulados para simular los resultados positivos. Había agregado com ponentes
de sangre humana a la sangre de los conejos de sus experimentos, para hacer cre er
que la vacuna era efectiva. En julio del 2015, Han fue condenado a 57 meses de
encarcelamiento y a pagar una multa de 7 millones de dólares, por haber recibido
dinero público, utilizando información falsificada.
5. LAS CÉLULAS MADRE : en el año 2011, la científica japonesa Haruko

Obokata publicó un artículo donde aseguraba haber descubierto un nuevo método
para obtener células madre. Los cuestionamientos no se hicieron esperar, cuando
otros científicos no pudieron replicar sus resultados. El artículo publicado en la
revista Nature fue retirado y ella misma no fue capaz de repetir la investigación
bajo supervisión de un tercero independiente. En el año 2014, su mentor y
compañero en el Instituto Riken de Biología del Desarrollo en Japón, Yoshiki
Sasai, cometió suicidio abrumado por la vergüenza del evento, pues se le
responsabilizó por no haberla supervisado debidamente. La investigación del
Instituto Riken concluyó que l a investigadora había falsificado y fabricado datos
del experimento. En diciembre del 2014, Obokata renunció a su puesto.
6. EL CASO POEHLMAN. Eric Poehlman fue el primer investigador académico

estadounidense encarcelado por falsificación de datos. Inició sus investigaciones
en 1987 y publicó más de 200 artículos sobre genética de la obesidad y del
604
envejecimiento. En el año 2005 fue condenado a prisión por publicar
investigaciones manipuladas sobre el uso de hormonas en menopausia. Reconoció
haber falsificado solicitudes para obtener fondos del Instituto Nacional de Salud
(NIH) y haber fabricado los datos en 10 de sus publicaciones entre 1992 y 2000.
Fue condenado a encarcelamiento en una prisión federal por un año y un día, y se
le estableció una prohibició n de participar en ninguna investigación con fondos
federales. Tuvo que retractarse de varios de sus artículos ante las revistas
científicas que los publicaron.
7. EL CASO FUJII. El médico anestesiólogo japonés Yoshitaka Fujii es el

investigador con más artículos científicos retirados de la historia: 183 fueron
retractados. La primera alerta sobre las publicaciones de Fujii la presentaron un
grupo de colegas ante la revista Anesthesia & Analgesia, en el año 2000, cuando
notaron que los efectos adversos de los medicamentos de los estudios eran
idénticos en varias de sus publicaciones. La Sociedad Japonesa de Anestesiología
condujo una investigación en el año 2010, en la que descubrió sus fraudes que
fueron, desde falsedad de los datos estadísticos, hasta fabricación de datos de
pacientes inexistentes. Concluyeron que 172 artículos tenían datos fabricados, y
en 126 de ellos la información había sido completamente fabricada. En junio del
2012, Fujii fue expulsado de la Universidad d e Toho donde fungía como profesor
asociado de Anestesiología.
8. EL CASO GONZÁLEZ . El caso de la bióloga española Susana González tuvo

mucha notoriedad en el 2017, cuando se descubrieron una serie de irregularidades
en cuatro de sus publicaciones generadas en el Centro Nacional de
Investigaciones Cardiovasculares, en Madrid, España, entre los años 2006 y 2015.
Tres prestigiosas revistas, Nature, Nature Communications y Cell Biology
tuvieron que retractarse de sus publicaciones. Incluso, la revista de la Sociedad
Americana de Microbiología, Molecular and Cellular Biology tuvo que retirar un
quinto artículo publicado en el año 2003, cuando se desempeñaba como
investigadora en el centro oncológico Memorial Sloan Kettering de Nueva York.
Dentro de los delitos que se le achacan está la presunta invención de experimentos
nunca realizados.
605
1. Bell, R. 1992. Impure Science. John Wiler & Sons Inc.
2. Hulley, SB. et al. 2008. Diseño de Investiga ciones Clínicas. 3.ª Edición. Wolters
Kluwer. Lippincott Williams & Wilkins. Barcelona, España.
3. López-Cózar E.; Torres D.; Roldán A. 2007. El fraude en la Ciencia: reflexiones a

partir del caso Hwang. El Profesional de la Información. 16 (2): 143 – 150.
4. Miller DJ .; Hersen M. 1992. Research Fraud in the Behavioral and Biomedical

Sciences. New Jersey: John Wiley & Sons Inc.
5. Orozco, LA .; Chavarro, DA; Merton RK. 2010. La ciencia como institución.

Revista de Estudios Sociales. 37: 143 – 162.
6. Schultz y Katime. 2003. Los fraudes científicos. Revista Iberoamericana de

Polímeros. 4 (2): 1 – 90.
7. Tudela, J.; Aznar, J. 2013. ¿Publicar o Morir? El fraude en la investigación y las

publicaciones científicas. Persona y Bioética. 17 (1): 12 – 27.
606
SECCIÓN IX: PRESENTACIÓN Y PUBLICACIÓN DE
TRABAJOS CIENTÍFICOS
607
608
CAPÍTULO 51
MEDICINA BASADA EN EVIDENCIA
INTRODUCCIÓN
En el año de 1 956 el Dr. Sydney Burnell, decano de Harvard Medical School, dijo una
frase que dejó atónitos a todos los presentes en la graduación de la Escuela de Medicina:
“La mitad de lo que les hemos enseñado durante su carrera, en 10 años se habrá
demostrado que es erróneo. El problema es que ninguno de sus profesores sabe
cuál es esa mitad”.
Esa frase en ese momento sonó como algo terrible; sin embargo, 10 años más tarde,
quedó demostrado que la afirmación del Decano Burnell era totalmente cierta.
El mayor legado que nos dejó el siglo XX en la práctica médica fueel paso de la
medicina basada en opiniones, a la medicina basada en evidencia.
A principios del siglo XX, la opinión de los expertos era lo que prevalecía. Su criterio
determinaba si un medicamento o una intervención quirúrgica era el tratamiento correcto
para una determinada condición médica. Se carecía de pruebas científicas que validaran
la eficacia y seguridad de los tratamientos que se recetaban a los pacientes.
A partir de la publicación del primer ensayo clínico moderno, en 1946, el mundo médico
se vio saturado por una verdadera explosión de investigaciones, que sometieron a prueba
a la mayoría de los tratamientos que se utilizaban para el manejo de las enfermedades. El
conocimiento y las opiniones de los ―expertos‖ se pusieron a prueba, y muchas de las
creencias que habían sido dog mas médicos no pasaron las rigurosas pruebas del método
científico. ¡La práctica de la medicina había cambiado!
Si bien el gran reto del siglo XX fue la obtención de evidencia científica para el
tratamiento de las enfermedades, e l gran reto del siglo XXI es cómo utilizar de una
manera correcta y eficiente e l astronómico volumen de información que se produce. Hoy
en día, se publican más de 1 200 000 artículos médicos por año en unas 22 000 revistas
médicas, muchas de las cuales ostentan un muy buen nivel científico y requieren que sus
publicaciones sean revisadas por pares. Esto equivale a 100 000 artículos por mes, o sea
más de 3000 artículos diarios , 138 artículos por hora, ¡2,3 artículos por minuto!
Mantenernos a ctualizado con todo este volumen de información se convierte en algo
prácticamente imposible.
609
HISTORIA DEL CONCEPTO
El concepto de medicina basada en evidencia fue concebido como una metodología para
la correcta aplicación de la evidencia científica en la práctica médica.
La definición clásica dice a la letra : ―Medicina basada en evidencia es el uso
concienzudo, explícito y juicioso de la mejor evidencia científica disponible para la toma
de decisiones en la atención de pacientes individuales‖. La aceptación de este principio
implica un compromiso de utilizar la evidencia científica más actualizada, para tratar a
los pacientes
El concepto se origina de un grupo de epidemiólogos de la Universidad de McMaster en

Canadá, liderados por el Dr. David Sackett en la década de los setentas. El grupo
publicó una serie de artículos sobre la lectura crítica de la literatura médica en el Journal
de la Canadian Medical Association en 1981. El término que acuñaron fue ―valoración
crítica‖. En 1990, deciden cambiar el término por ―medicina basada en evidencia‖, que
tuvo mucho más éxito y se popularizó en la década de los noventas. Para promover el
concepto, se creó el Evidence Base Medicine Working Group , que se encargó de
diseminar el concepto y popularizó el uso del t érmino. De una manera casi simultánea, el
mismo concepto fue desarrollado por un grupo en el Reino Unido en la Universidad de
Oxford.
El análisis sistemático y concienzudo de la evidencia científica vino a promover un mejor

tratamiento para los pacientes, cambió la práctica de la medicina en la segunda mitad del
siglo XX y tuvo una aceptación generalizada, casi intuitiva, dentro de la comunidad
científica.
METODOLOGÍA
Para aplicar la medicina basada en evidencia, hay que seguir una serie de pasos.
El primero de ellos consiste en formular una pregunta que plasme el problema del
paciente de manera adecuada . No podemos encontrar la evidencia de cómo tratar un
paciente, si no formulamos correctamente la pregunta que sintetice su problema.
Existe un modelo estándar para la formulación de la pregunta en esta disciplina, conocido

como el Modelo PICO: Paciente, Intervención, Comparación y Outcome (resultado). La
aplicación de este modelo se resume en la Tabla 51-1:
610
Tabla 51-1 Pasos en la aplicación de la medicina basada en evidencia
1. Formular la pregunta adecuada: plasmar correctamente el problema del

paciente; se debe caracterizar el paciente al que se va a tratar, la intervención
que se plantea y cuál es el desenlace que se quiere medir
2. Revisar la literatura médica: cuidadosa búsqueda en la literatura disponible;

buscar la mejor evidencia disponible para responder a la pregunta
3. Seleccionar los estudios que mejor responda n a la pregunta planteada

determinando la magnitud del efecto y la precisión de los resultados
4. Valorar críticamente la evidencia: determinar su validez, su utilidad y sobre

todo su aplicabilidad clínica en el caso que nos ocupa. ¿Son los resultados
extrapolables? ¿Cuál es la validez externa del estudio?Buscar posibles sesgos
5. Implementar los resultados: aplicarlos a los pacientes en la práctica clínica
6. Evaluar el resultado de la aplicación de la medida terapéutica escogida y

valorar su eficacia y seguridad en la práctica clínica
JERARQUÍA DE LA EVIDENCIA
La selección y evaluación de la información que se va a utilizar es uno de los pasos

críticos en medicina basada en evidencia. Para facilitar dicho proceso, la evidencia se
puede dividir en categorías (de la I a IV), utilizando la figura de una pirámide.
Las categorías se establecen de acuerdo con el tipo y diseño del estudio clínico del cual se
obtiene la evidencia, considerando la base de la pirámide como la evidencia más débil y
la punta o nivel superior, como la evidencia de mayor jerarquía y, por lo t anto, la más
creíble.
A cada categoría de evidencia, le corresponde un nivel de Recomendación (A a D) , de
manera que, cuanto más sólida sea la evidencia, más fuerte será la recomendación. A una
evidencia de categoría I, le corresponde una recomendación de Grado A.
611
La Figura 51-1 ilustra la pirámide de jerarquía de la medicina basada en evidencia.
Sin embargo, no basta con el tipo y diseño del estudio para determinar su jerarquía de
evidencia. Un ensayo clínico bien diseñado puede ser más útil que un metaanálisis
mediocre. Los metaanálisis y las revisiones sistemáticas son formas secundarias de
investigación, cuya jerarquía va a depender de la calidad de los estudios originales que
utilicen para su análisis.
612
Lógicamente, cuanto más sólida sea la e videncia de que una terapia es eficaz y segura,
más firme será la recomendación para su uso. En cambio, cuando la evidencia es laxa y
débil, la recomendación para utilizarla será dudosa.
Lamentablemente, en la práctica clínica, con frecuencia encontramos que algunos de los
tratamientos que se aplican a los pacientes no tienen un sustento científico adecuado y no
hay una evidencia sólida que permita justificar su uso.
TIPOS DE RECOMENDACIÓN
Con base en la información disponible, para un problema dado, se puede establecer una
escala de recomendaciones para la aplicación de una medida terapéutica. Los niveles de
recomendación utilizados son los siguientes:
1. Recomendación de nivel A : hay evidencia científ ica sólida de categoría I, que
indica que el tratamiento es beneficio y que dicho beneficio es superior a los
riesgos potenciales. Esta información se debe dar al paciente y discutir la
posibilidad de aplicar el tratamiento.
2. Recomendación de nivel B : evidencia científica categoría II que sugiere que

existen beneficios superiores a los riesgos, pero esta evidencia no es tan
contundente como en el nivel A . Se debe discutir con el paciente potencial los
pros y los contras de aplicar el tratamiento.
3. Recomendación de nivel C: existe alguna una evidencia de nivel III que sugiere
algún beneficio, pero el balance riesgo/ beneficio es muy estrecho . La alternativa
de utilizar el tratamiento no requiere que se le presente al paciente, salvo
consideraciones especiales.
4. La recomendación de nivel D: evidencia débil Nivel IV sugiere que los riesgos

pueden ser mayores que los beneficios y, por lo tanto , no estaría indicado
recomendarle al paciente recibir este tratamiento . No se debe ofrecer de rutina
esta información a pacientes asintomáticos.
5. La recomendación de nivel I se da cuando no hay evidencia concluyente sobre

los riesgos y beneficios de la intervención y los resultados son inciertos.
613
BASES DE DATOS MÁS UTILIZADAS
Existen múltiples bases de datos que se pueden utilizar para conseguir información
médica. Las siguientes son algunas de las más utilizadas:
1. MEDLINE: es la B iblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos y contiene

más de 26 millones de artículos de referencia sobre tópicos médicos, public ados a
partir de 1966, con algunos artículos selectos más antiguos. Cuenta con más de 25
millones de referencias de más de 5 200 revistas de diversas partes del mundo en
más de 40 idiomas. La plataforma que utiliza desde 1996 es PubMed, una base de
datos gratuita, que no requiere de registro y se actualiza semanalmente
(www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/).
2. EMBASE: es el competidor de Medline, pero no cuenta con apoyo

gubernamental; por lo tanto, no es gratuito. Es el motor de búsqueda de la base de
datos Excerpta Medica, publicada por la Fundación Elsevier. Se inicia en 1974 e
incluye 3800 revistas de más de 110 países (www.embase.com).
3. SCIENCE CITATION INDEX : con información bibliográfica desde 1945, que

incluye más de 6300 revistas técnicas y se actualiza semanalmente
(www.isinet.com/products/citation/sci/).
4. Colaboración COCHRAN E: contiene revisiones sistemáticas sobre diferentes

intervenciones en salud, lo que la convierte en una herramienta muy útil para la
medicina basada en evidencia (www.cochrane.org/spa/).
LIMITACIONES
La medicina basada en evidencia tiene limitaciones importantes. Las siguientes son
algunas de ellas:
1. Se están extrapolando resultados experimentales a un caso particular, lo cual no

garantiza que sean necesariamente aplicables a dicho paciente.
2. Se favorecen aquellas intervenciones que tienen patrocinio comercial pues son las
que más se publican.
3. La búsqueda y el acceso a la información es un proceso difícil. Un médico que no

esté familiarizado con el uso de internet o con el uso de bases de datos puede
tener dificultades para acceder a esta información.
614
4. Un riesgo importante de la medicina basada en evidencia es que la información
puede ser malinterpretada y mal utilizada.
5. Finalmente, existe un sesgo muy importante: el de publicación. La evidencia q ue

se utiliza es aquella que ha sido publicada. Sin embargo, hay una gran cantidad de
ensayos clínicos y estudios científicos que nunca se publican y a los cuales no
tendríamos oportunidad de acceder.
FUTURO DE LA MEDICINA BASADA EN EVIDENCIA

El futuro de l a medicina basada en evidencia es promisorio. Es muy probable que , en los
próximos años, veamos cambios importantes en esta disciplina, dentro de los que
quisiéramos destacar los siguientes:
1. CAMBIOS EN LA FORMA DE INVESTIGAR: especialmente en el diseño de

los estudios de investigación:
a) Fases de desarrollo más flexibles : las fases de desarrollo se van a

simplificar para disminuir el tiempo de desarrollo de los productos (Ej.:
combinaciones de fases I-II, fases II-III, etc.).
b) Ensayos clínicos cada vez más difíciles de realizar por diferencias

marginales en tratamientos.
c) Estudios de la vida real : multiplicación de los estudios de ―vida real‖

como medio para acumular información sobre productos ya aprobados a
un costo mucho menor que la tradicional Fase IV.
d) Grandes bases de datos de pacientes que faciliten los estudios de casos y

controles.
e) Estudios in vitro: mucho más sofisticados con el uso de robots, que

permitan descartar aquellos productos que no van a tener éxito de una
manera temprana.
f) Farmacoeconomía y calidad de vida: evaluación de aspectos de

fármaco-economía y de calidad de vida que , hasta el momento no se han
evaluado.
615
2. PUBLICACIONES MÁS EXPEDITAS : l a publicación de los resultados va a
ser cada vez más abundante, lo que llevará a:
a) Lectores cada vez más educados que serán sus propios revisores. Los
revisores tradicionales irán desapareciendo poco a poco.
b) Tendencia a desaparecer las publicaciones tradicionales en papel.
c) La publicación en internet facilitará el acceso rápido y fluido a la
información.
3. REGISTRO OBLIGATORIO DE LOS ESTUDIOS: esta práctica llevará a la

publicación forzosa de resultados negativos , los cuales enriquecerán de manera
muy importante la información disponible de los médicos para la toma de
decisión.
4. ENSEÑANZA DE LA MEDICINA BASADA EN EVIDENCIA: se convertirá

en parte esencial del currículum de las ciencias de la salud . El público en general
llegará a utilizarla para su beneficio. Tendremos pacientes con un mayor
conocimiento sobre sus enfermedades y sus opciones terapéuticas.
5. FUENTES DE INFORMACIÓN MAS PRECISAS : las bases de datos se irán

consolidando y depurando y habrá:
a) Menor cantidad de bases de datos que consoliden la información,
b) Señalización de la calidad y jerarquía de los estudios,
c) Acceso al texto completo de las publicaciones por Internet,
d) Estudios deberán incluir NNT, NNH y ARR para reflejar mejor la utilidad
de los resultados.
Finalmente, la medicina basada en evidencia va a generar un cambio en la cultura

médica y en el uso de la información . La práctica tradicional de memorizar la
información va a cambiar por la destreza para la búsqueda rápida de la evidencia
científica disponible.
La información deberá estar accesible en la cabecera del paciente con formatos sencillos
que permitan fácil acceso, no solo a la evidencia primaria sino a los resúmenes y
revisiones sistemáticas. Se tendrá a cceso a probabilidades diagnosticas de acuerdo con
sintomatología o resultados de exámenes: ―diagnostico basado en evidencia‖.
Otra herramienta que debería pon erse al servicio del clínico es el acceso a probabilidades
diagnósticas de acuerdo con la sintomatología o resultados de exámenes.
No está muy lejos un escenario en el cual se pueda generar un estudio rápido del código
genético del paciente, que permita establecer cuál sería el tratamiento más adecuado para
ese paciente específico y para esa enfermedad específica . Una verdadera medicina
personalizada. Se podrán seleccionar los tratamientos no con base a estadísticas y a
616
extrapolaciones, sino con base al perfil genético del paciente. Esa será la medicina basada
en evidencia del futuro.
En conclusión: la medicina basada en evidencia es una metodología para la correcta

aplicación de la evidencia científica en la práctica médica diaria. La correcta aplicación
de este método requiere del planteamiento de una pregunta que lleva a la búsqueda de la
información correcta para tratar a un paciente específico . La evidencia debe ser evaluada
de acuerdo con su jerarquía y solidez antes de aplicarla al paciente
1. Cochrane AI. 1971. Effectiveness & Efficiency: Random Reflections on Health

Services. London: Royal Society of Medicine.
2. Evidence Based Medicine Working Group. 1992. Evidence Based Medicine. A

new approach to teaching the practice of medicine. JAMA 268: 2420-5
3. Goodman, KW. 2003. Ethics and Evidence -Based Medicine. United Kingdom:
4. Gross, R. 2001. Decisions and Evidence in Medical Practice. Missouri: Mosby

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5. Guyatt, G.; Rennie, D. 2004. Guías para usuario s de Literatura Médica. Manual
para la Práctica Clínica Basada en la Evidencia. Barcelona: American Medical
Association. Grupo Ars XXI de Comunicación.
6. Mayer, D. 2004. Essential Evidence-Based Medicine. United Kingdom: Press

Syndicate University of Cambridge.
7. McGovern, DPB.; Valori, RM .; Summerskill, WSM.; Levi, M. 2001. Key Topics

in Evidence-Based Medicine. United Kingdom: BIOS Scientific Publishers Ltd.
8. Sackett DL. et al. Evidence Based-Medicine. 1996. BMJ 310:71-72.
9. Sackett DL . et al. 2000. E vidence-Based Medicine. How t o practice and Teach

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10. Sox, H. et al. 2007. Medical Decision Making. American College of Physicians.
Yuchak Printing Inc. USA.
617
618
CAPÍTULO 52
CÓMO ESCRIBIR UN ARTÍCULO CIENTÍFICO
INTRODUCCIÓN
Dice un viejo adagio que ―lo bueno, si es breve, es dos veces bueno ‖. La brevedad es
una regla elemental de la escritura científica. La verbosidad tiende a desenfocar al lector
y a oscurecer los conceptos. No se debe abusar de la paciencia de los lectores. La lógica y
la claridad deben privar sobre el desorden y la rimbombancia.
La presentación de los resultados de una investigación científica debe transmitir un
mensaje claro, fácil de seguir, con un leitmotiv, un tema central que se repite hasta
consolidar el mensaje. Es importante no distraer al lector con observaciones que desvían
su atención o con palabras superfluas e innecesarias que oscurecen el significado de los
resultados que se están presentando.
EL LENGUAJE CIENTÍFICO
Existen una serie de reglas generales para la producción de un artículo científico -médico.
Aunque no son de aplicación obligatoria, le dan al artículo mayor claridad y elegancia,
haciendo que el lector lo encuentre más atractivo. Las siguientes son alg unas de estas
reglas:
1. IDIOMA: más del 90% de los artículos incluidos en Index Medicus están
escritos en idioma inglés. Las cuatro revistas médicas más prestigiosas en el
mundo, New England Journal of Medicine, Annals of Internal Medicine, Lancet
y British Journal of Medicine están escritas en inglés. Lo mismo sucede con las
dos revistas de ciencia más connotadas Nature y Science. Aunque esto
representa un obstáculo muy importante para algunos autores de países cuya
lengua natal no es el inglés, los artículos escritos en ese idioma tienen una
ventaja muy importante sobre otras lenguas en el mundo científico.
2. LEITMOTIV: el artículo debe tener un mensaje principal claro y bien definido.

Se debe evitar todo aquello que desvíe la atención del lector y que lo d esenfoque
del mensaje que se le quiere transmitir.
619
3. BREVEDAD: hay que omitir las palabras y las frases innecesarias. Los lectores
de artículos científicos usualmente no cuentan con mucho tiempo y prefieren leer
documentos cortos y bien enfocados. Se debe evitar ser reiterativo a la hora de
expresar los conceptos. Hay que tratar de decir las cosas una sola vez, pero con
claridad y contundencia.
4. PRECISIÓN DEL LENGUAJE : evitar frases ambiguas o que permiten

diversas interpretaciones. El mensaje debe ser claro. Un error frecuente es el uso
inapropiado de los términos ―prevalencia‖ e ―incidencia‖. La precisión debe
prevalecer sobre la elegancia literaria. No se debe recur rir al uso de sinónimos
menos precisos, para evitar la repetición de un término, con el fin de obtener un
producto literario más atractivo.
5. EVITAR TIMIDEZ INNECESARIA: es frecuente el uso reiterativo de

construcciones gramaticales ―defensivas‖ cuando no se tiene certeza absoluta de
lo que se está diciendo. Palabras como ―pareciera que‖, ―es probable‖, ―es
posible‖, ―sugiere‖, ―indican‖, ―tal vez‖, generan dudas en el lector y quitan
fuerza y contundencia al mensaje.
6. ABREVIATURAS: el uso de abreviaturas se debe mantener al mínimo, pues

obligan al lector a regresar continuamente a la tabla de referencia para
traducirlas. Únicamente deberían utilizarse unas pocas abreviaturas que son
ampliamente conocidas en la jerga científica como es el caso de ADN, AIDS ,
Kg, mg, pH y unas pocas más. Cuando se utilizan, se debe incluir el significado
completo en el texto la primera vez que se mencionan. Por ejemplo:
―antiinflamatorios no esteroidales (AINES)‖. Cuando se van a utilizar varias
abreviaturas, se debe crear un a tabla que puede colocarse al pie de la página del
resumen.
ALGUNAS RECOMENDACIONES DE LENGUAJE
Las siguientes son algunas recomendaciones de uso práctico en el lenguaje científico:
1. Pronombres personales: evitar el uso de ―el/ella‖ en la construcción

gramatical. Es preferible utilizar el plural ―ellos‖. No caer en la trampa de
utilizar expresiones como ―ellos y ellas‖, con el fin de evitar críticas por
discriminación de género, cuando en realidad no tienen asidero lingüístico y
tienen una motivación populista y política, más que científica.
2. Tiempo verbal: tradicionalmente se ha utilizado el tiempo pasivo por

considerar que el uso de primera persona era algo pretencioso. Esto ha ido
620
cambiando y muchos autores utilizan el ―yo‖ y el ―nosotros‖ en sus
publicaciones.
3. No utilizar “respectivamente”: su uso obliga al lector a devolverse en su

lectura para determinar quiénes son los involucrados. Es mejor utilizar lenguaje
directo.
4. Evitar el uso de “y/o”: este tipo de construcción altera la fluidez del texto.
5. Números: los números se deben expresar en figuras y no en letras, excepto

cuando inician una frase. Ejemplo: Se trataron 153 pacientes (no ―ciento
cincuenta y tres pacientes‖). Ciento cincuenta y tres pacientes fueron tratados
(no ―153 pacientes fueron tratados‖)
6. Decimales: en la literatura anglosajona, los decimales se expresan con puntos,

no con comas. Ejemplo: 0.5 (no ―0,5).
7. Porcentajes: su uso depende de los números totales que se está analizando. La

Tabla 52-1 resume los criterios para el manejo de los porcentajes.
Tabla 52-1 Uso correcto de los porcentajes
Número total Uso de porcentajes Ejemplo
< 25 No usar porcentajes No se aplica

25 - 100 No usar decimales 5%
100 – 100 000 Usar 1 decimal 5,4%
> 100 000 Usar 2 decimales 5,43%
8. Miles: en la literatura anglosajona, los miles se expresan con una coma

(ejemplo 1,000 = mil). Esto no es así en otros países, donde se expresa con un
punto. Para evitar confusiones, algunas revistas han adoptado la práctica
señalada por la Real Academia Española de utilizar un espacio para señalar los
miles a partir de cuatro cifras: Ejemplo: 10 000 en lugar de 10.000 o 10,000.
9. Evitar uso de expresiones no numéricas: se debe evitar el uso de estimaciones
que no tienen un marco numérico. Ejemplo: “frecuentes”, “la mayoría”…
¿Qué significa? Es mejor ponerle números: “frecuentes (60%)…
621
ELEMENTOS DE UN ARTÍCULO MÉDICO CIENTÍFICO
Cada persona tiene su forma de escribir. Hay quienes prefieren escribir un borrador
completo del documento y, luego, lo de puraran; otros prefieren hacer una lista con las
ideas principales y a partir de ellas desarrollan cada uno de los elementos del artículo.
Habrá, también, quienes prefieren utilizar un dictáfono, y que luego alguien digite su
trabajo. Una buena costumbre es ir escribiendo las ideas conforme va progresando la
investigación y utilizar esa lista cuando se va a escribir el manuscrito.
Independientemente de cuál método se utilice, los artículos científicos tienen los
siguientes elementos básicos:
1. TÍTULO: debe describir en pocas palabras los aspectos relevantes de la

investigación realizada. ¿Qué condición se estudió? ¿Qué tipo de estudio se
realizó? ¿Observacional? ¿Intervencional? ¿Cuáles fueron las intervenciones
aplicadas? Por cada persona que lee un ar tículo completo, hay 500 que solo leen
el título. El ideal es que los títulos sean declarativos, que digan no solo qué tema
se cubre sino, también, qué se hizo en la investigación y cuál fue el diseño del
estudio. Deben iniciar con una palabra clave que identifique la investigación.
2. AUTORES: los criterios para determinar quiénes se deben considerar autores de

una publicación científica, se revisa de manera amplia en el Capítulo 54 de este
texto. Las calidades y afiliación de los autores pueden enumerarse
inmediatamente después de la lista de autores, identificándolas con un número o
letra entre paréntesis. Algunas revistas lo hacen al pie de la primera página del
artículo.
3. RESUMEN ( ABSTRACT): es la primera sección del artículo que, usualmente,

tiene entre 250 y 300 palabras. Muchos autores experimentados lo escriben antes
de hacer el artículo y lo utilizan como guía para desarrollar el resto del
documento. Hay dos tipos de resúmenes:
a. Resúmenes convencionales: compuestos por un párrafo único, no

dividido, que resume el artículo. Son los preferidos para los reportes de
casos y las comunicaciones breves.
b. Resúmenes estructurados: cuyo contenido está dividido en secciones:

Antecedentes, incluyendo la hipótesis y el propósito del estudio, Métodos,
Resultados y Conclusiones. Algunas revistas subdividen la sección de
métodos en diseño, escenarios, pacientes, intervención y medidas. Este
tipo se utiliza , preferentemente, en los ensayos clínicos y artículos más
extensos. Esta modalidad ha s ido criticada porque requieren de trabajo
adicional y, además, tienen una estructura rígida que deja poco espacio
para la creatividad del autor. Sin embargo, sus beneficios superan por
622
mucho sus desventajas pues ofrecen una visión integral del estudio a
aquellos lectores rápidos que suelen limitar su lectura a esta sección.
4. INTRODUCCIÓN: es la sección en la cual se logra capturar el interés del lector.

Un buen título y una buena introducción suelen ser las cartas ganadoras para
lograr interesar a los lectores. Debe incluir una descripción breve de 3 cosas:
a. Descripción del problema: el propósito del estudio, la hipótesis propuesta

y los objetivos específicos.
b. Antecedentes: hallazgos de otros autores so bre el tema de la

investigación.
c. Metodología: ¿Cómo se propuso realizar el estudio para demostrar la

hipótesis propuesta? ¿Es un estudio controlado? ¿Cuáles intervenciones se
van a comparar?
Es fr ecuente mencionar en esta sección, las publicaciones preliminares que el autor

haya realizado sobre la información que se está reportando, como presentaciones en
congresos científicos o reportes preliminares de los resultados.
5. MATERIAL Y MÉTODOS : Debe des cribir con suficiente detalle el

procedimiento efectuado, para que otros científicos puedan repetir la
investigación. En esta sección se debe incluir:
a. Diseño del estudio: controlado, grupos paralelos, diseño cruzado, diseño

factorial, distribución aleatoria, enmascaramiento, etc.
b. Participantes: criterios de selección (inclusión y exclusión). Sitio donde

se llevó a cabo la investigación. ¿De dónde provinieron los participantes?
c. Intervenciones: ¿Cómo y cuándo se aplicaron las intervenciones en cada

grupo del estudio?
d. Desenlaces: ¿Cuáles fueron los puntos finales primarios y secundarios del

estudio de las intervenciones aplicadas? ¿Cómo y cuándo se hicieron las
mediciones de la respuesta a la intervención?
e. Tamaño de la muestra: ¿Cómo se determinó el tamaño de la muestra

para el estudio? Resultados de los análisis interinos del estudio.
f. Randomización: ¿Cómo se asignaron las intervenciones? Método

utilizado para la distribución de las intervenciones. ¿Tipo de distribución
aleatoria? ¿Randomización simple, en bloques, etc.? ¿Quién generó la
secuencia de asignaciones?
623
g. Enmascaramiento: ¿Se utilizó la técnica del ciego? ¿Qué modalidad:
simple, doble, triple? ¿Cómo se preservó el ciego?
h. Métodos estadísticos : ¿Qué métodos estadísticos se utilizaron para

comparar los resultados de los desenlaces primarios y secundarios? ¿Se
hizo análisis de subgrupos?
6. RESULTADOS:
a. Flujo de participantes: ¿Cuántos sujetos fueron sometidos a pretamizaje,

cuántos declinaron participar, cuántos aceptaron ingresar al estudio,
cuántos firmaron el consentimiento, cuántos no calificaron para ingresar al
estudio durante el tamizaje , cuántos ingresaron al estudio y cuántos
completaron su participación? Esta información, usualmente, se presenta
en el formato de un diagrama de flujo.
b. Reclutamiento: períodos de reclutamiento y de seguimiento. ¿Por qué se

finalizó el estudio?
c. Información demográfica: características demográficas basales de los

diferentes grupos de tratamiento.
d. Análisis de los resultados: número de participantes y respuesta a las

intervenciones en cada grupo de tratamiento. Estimación del efecto y su
grado de precisión en números absolutos y relativos.
e. Daños y lesiones: ¿cuáles efectos negativos, lesiones o daños se

documentaron en los participantes con cada una de las intervenciones
aplicadas?
f. Análisis adicionales: ¿Se hizo análisis de subgrupos?
7. DISCUSIÓN
a. Limitaciones del estudio: sesgos, imprecisiones, interpretaciones

alternativas.
b. Generalización: validez externa del estudio. ¿Son los resultados

generalizables?
c. Interpretación de los resultados: ¿qué significan los resultados? ¿Cómo

interpreta el autor estos hallazgos? ¿Cuál es el balance riesgo/beneficio?
624
8. OTRA INFORMACIÓN:
a. Registro del estudio: ¿se registró el estudio en una base de datos públ ica?
¿Se registró en clinicaltrials.gov?
b. Fuentes de financiamiento : ¿q uién financió el estudio? ¿Hay conflictos

de interés?
c. Aspectos éticos: ¿fue el estudio revisado y aprobado por un Comité Ético

Científico? ¿Fueron todos los participantes sometidos a un proceso de
consentimiento informado? ¿Firmaron todos los participantes un
consentimiento informado?
d. Agradecimientos: ¿quiénes contribuyeron en el estudio sin calificar como

autores? Es justo que reciban un reconocimiento. Institu ciones que
participaron deben mencionarse en esta sección. Cuando ha habido apoyo
financiero, este debe ser reconocido y agradecido.
9. CONCLUSIONES: interpretación final de los resultados por los autores de la

investigación. Debe incluir las posibles implicaciones biológicas o clínicas y
sugerir, si procede, la realización de investigación adicional para aclarar dudas no
resueltas.
10. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS: listado de los artículos de referencia

utilizados por el autor para apoyar su hipótesis y la racionalidad d e la
investigación realizada. Los errores en las citas bibliográficas son muy frecuentes.
Se debe evitar citar artículos que no han sido revisados por el autor o libros que
no están accesibles para el público. Se deben utilizar las abreviaturas de las
revistas incluidas en el Index Medicus (www.nlm.nih.gov ).
625
La Tabla 52-2 resume los componentes básicos de un artículo científico, requeridos por la
mayoría de las revistas científicas.
Tabla 52-2 Componentes de un artículo científico para publicación
Componente Descripción
Declarativo: qué tema se cubre, qué se hizo en la

Título
investigación y cuál fue el diseño del estudio
Lista de todas las personas que califican como autores en
Autores
el desarrollo del proyecto, sus calidades y afiliaciones.
Resumen < 250 palabras que describe la hipótesis,
Resumen (Abstract)
material y métodos, resultados y discusión del estudio
¿Por qué se hizo el trabajo? Descripción general del
Introducción
problema y cuál es la pregunta que se pretende responder
¿Qué hizo usted? Diseño experimental, población en
Material y métodos
estudio, intervenciones, técnicas estadísticas.
¿Qué encontró usted? Presentación de los datos sin
Resultados
comentarlos utilizando tablas y gráficos.
¿Qué significan sus resultados? Aquí se responde la
pregunta planteada en la introducción y se debe discutir
Discusión
de manera clara y abierta los resultados controversiales
anómalos.
Interpretación final de los resultados de la investigación
Conclusiones
por los autores
Listado de referencias bibliográficas revisadas por el autor
Bibliografía
en apoyo del artículo.
ANOTACIÓN DE REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

Se han utilizado múltiples estilos para anotar referencias bibliográficas en la literatura
médica. En el año 1978, los editores de las principales revistas científicas se reunieron en
Vancouver, Canadá, para establecer un consenso para el registro de dichas referencias.
Sin embargo, a pesar de que la mayoría de las revistas utilizan el estilo Vancouver, hay
otro estilo muy popular, que se conoce como el estilo Harvard. Las siguientes son las
características de cada uno de estos estilos:
626
1. ESTILO VANCOUVER: las referencias se numeran conforme van apareciendo
en el texto y solo se anota el número de la referencia en paréntesis. Se conoce,
también, como el ―sistema de numeración‖. En la sección de bibliografía, las
citas se anotan en su orden de aparición en el te xto sin seguir un orden alfabético,
utilizando el siguiente formato:
a. Autor: apellido seguido de iniciales del nombre. Cuando hay más de un

autor, se anotan los 3 primeros, y si hay más, se agrega ―et al‖.
b. Título de la publicación
c. Revista dónde se hizo la publicación.
d. Fecha: se anota el año de la publicación
e. Detalle: volumen de la revista, cuando hay número se anota en paréntesis
y se termina con las páginas.
Ejemplo: Holmes W. Minimum ethical standards should not vary among

countries. The Lancet 1997; 314:1479.
2. ESTILO HARVARD : las referencias se anotan en el texto con el nombre del

autor y el año de la publicación, no se utiliza un número secuencial como en el
estilo Vancouver. Se le conoce como ―Sistema nombre-año‖. En la sección de
bibliografía, las citas se anotan en orden alfabético utilizando el siguiente
formato:
a. Autor: apellido seguido de iniciales del nombre. Cuando hay más de un
autor, se anotan los 3 primeros y, si hay más, se agrega ―et al‖.
b. Fecha: se anota el año de la publicación antes del título. Esta es la
principal diferencia entre ambos estilos.
c. Título de la publicación
d. Revista donde se hizo la publicación
e. Detalle: volumen de la revista, cuando hay un número de la revista, se
anota en paréntesis y se termina con las páginas.
Ejemplo: Holmes W. 1997. Minimum ethical standards should not vary among
countries. The Lancet 314:1479
627
Las diferencias principales entre los dos estilos consisten en:
1. En Vancouver las citas se numeran en el orden en que van apareciendo en el texto
mientras que, en Harvard, las citas se numeran en orden alfabético
2. El año de la publicación en el estilo Vancouver se ubica después del título de la
revista, mientras que en el estilo Harvard, se ubica después del nombre del autor
En conclusión, l a mayoría de las citas bibliográficas cuando se utiliza el estilo Harvard,

tienen 3 componentes:
1. Autores: se anotan en el mismo orden que se encuentran en el do cumento fuente.
Se utilizan el apellido primero, seguido de las iniciales del nombre. Cada uno de
los autores van separados por comas. Cuando hay más de 3 autores, después del
tercero se usa “et al” para los restantes. Algunos autores incluyen a los primeros 6
autores y luego usan et al. Cuando no hay autores, la cita se inicia con el título del
documento.
2. Año de publicación: s e coloca el año de la publicación, seguido por un punto.

Si no se logra identificar la fecha, se usa (n.d.) en paréntesis, en lugar del año.
3. Fuente de referencia: cuando se utiliza el estilo Harvard, las citas se ordenan de

la siguiente forma:
a. Artículos de revistas : se inicia con el autor, el año, el título del artículo,

revista, volumen, número y páginas
b. Libros: se inicia con el autor, el año, el título del libro, la edición, seguido
de la ciudad donde se publica y el editorial.
Ejemplo: Albert T. 2000. A-Z Medical Writing. 2.nd Edition. London: BMJ
Books.
628
1. Browner, W. 2012. Publishing & Presenting C linical Research. 3.rd Edition.

Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.
2. MLA. 2009. Handbook for Writers o f Research Papers. 7 .th Edition. New York:
Modern Language Association.
3. Myers, DG. 2019. Psychology for AP. American Psychological Association.
Normas APA. New York: Worth Publishers.
4. CONSORT Group. 2010. Consolidated Standards of Reporting Trials Check List.
5. Gustavii, B. 2008. How to Write and Illustrate a Scientific Paper. 2 .nd Edition.
New York: Cambridge University Press.
6. King, LS. 1991. Why not say it clearly: A Guide to Expository Writing. 2 .nd
Edition. Boston: Little Brown and Company.
7. Riegelman R.; Hirsch R. 1992. Cómo estudiar un estudio y probar una prueba:
lectura crítica de la literatura médica. 2.ª Edición. Washington: Organización
Panamericana de la Salud.
8. Strunk, W.; White, EB. 2000. T he Elements of Style. 4.th Edition. Massachusetts:
Allyn & Bacon.
629
630
CAPÍTULO 53
CÓMO ILUSTRAR UN ARTÍCULO CIENTÍFICO
INTRODUCCIÓN
―Una imagen bien lograda dice más que cien palabras ‖. Las ilustraciones y los gráficos
son elementos muy valiosos para la comunicación de los resultados. A lo largo de este
capítulo, se mostrarán diferentes tipos de tablas y gráficos y su utilidad como
herramientas valiosísimas, tanto en presentaciones ilustradas mediante diapositivas o
proyecciones de Power Point, como para la preparación de artículos que se van a publicar
en una revista científica.
Un conjunto de datos enumerados de uno en uno y en desorden, nos suministra muy poca
información. Cuando se resumen, se ordenan y se presentan en forma gráfica, su
interpretación y su análisis se vuelven mucho más sencillo, amigable y comprensible.
CUADROS O TABLAS.
La presentación tabular es una de las formas más populares de presentación de datos. Las
tablas muestran valores numéricos exactos. Los datos se distribuyen en líneas y columnas
organizadas lo que facilita su comparación. Cuando se elaboran correctamente, se
explican por sí solas, sin tener que recurrir al texto . Es una forma de presentación muy
versátil que facilita la comunicación e interpretación de la información. Con un poco de
ingenio permiten presentar cualquier tipo de variables, ya sean continuas, ordinales o
nominales.
Las tablas, también denominadas cuad ros pueden ser ―descriptivas‖, que muestran
información detallada o ―declarativas‖, que son aquellas que muestran tendencias o
relaciones entre los elementos. El título suele distinguir el tipo de tabla. El ideal es que
transmitan un único mensaje. Cuando los datos llevan a dos conclusiones, es mejor
dividirlos en dos tablas más pequeñas, para evitar confusiones.
En términos generales, las tablas son más útiles para reportar números precisos o
información detallada. Las tendencias se presentan mejor mediante una figura o gráfico.
631
ELEMENTOS DE UNA TABLA O CUADRO
Las tablas o cuadros científicos tienen siete elementos básicos:
1. NÚMERO: se inicia con la designación de ―tabla‖ o ―cuadro‖ y el número

correspondiente. Se coloca a la izquierda del título o en cima de este, alineado a la
izquierda del recuadro. Se debe omitir el uso de símbolos como Nº o #.
2. TÍTULO: el título debe expresar claramente el contenido del cuadro. ¿Qué?,

¿dónde?, ¿cómo?, ¿c uándo? Se coloca a la derecha del número o debajo de este.
Cuando tiene varios renglones, deben ordenarse en un formato rectangular,
siempre a la derecha del número. En ocasiones, el título se complementa con
información adicional optativa, la cual se coloca entre paréntesis después del
título.
3. COLUMNA MATRIZ: es la que contiene la clasificación principal de los datos.

Las diferentes categorías o intervalos numéricos construidos se enumeran hacia
abajo.
4. ENCABEZADOS: se utilizan para nombrar una o varias columnas con

clasificaciones adicionales, las cuales se cruzan con la columna matriz en el
segmento de contenido de la tabla.
5. CUERPO: es la sección que contiene los datos del cuadro, en casillas formadas
por la intersección de la clasificación de la columna matriz con las columnas de los
encabezados. Los datos pueden presentarse en forma de números absolutos,
porcentajes o ambos.
6. NOTAS AL PIE: al pie de la tabla, se incluyen las notas aclaratorias sobre datos
específicos o aspectos relacionados con las clasificaciones utilizadas. Cuando son
múltiples, pueden identificarse con números pequeños, letras minúsculas o
asteriscos.
7. FUENTE: cuando los datos presentados en la tabla no forman parte de la

publicación original, sino que fueron tomados de otro trabajo, se debe señalar su
fuente de origen.
632
La Tabla 53-1 es un ejemplo de una tabla científica elaborada de acuerdo con las
directrices arriba mencionadas.
Tabla 53-1 NÚMERO (1)
TÍTULO (2)
Respuesta clínica al tratamiento con p enicilina versus azitromicina ( 400 casos de
faringitis estreptocócica diagnosticada clínicamente y con Strep Test)
COLUMNA ENCABEZADOS (4)
MATRIZ (3)
Penicilina Azitromicina
Respuesta Número de Porcentaje Número de Porcentaje
casos casos
Cura 160 80 150 75
Mejoría 30 15 20 10
Falla
8 4 22 11
Terapéutica
Pérdida de 2 1 8 4
Seguimiento
CUERPO (5)
NOTAS AL PIE (6)
Nota: *Penicilina V 250 mg QID por 10 días V.O.

**Azitromicina 500 mg /día por 5 días V.O.
Fuente: FUENTE (7)
Los colores en las diferentes secciones, al igual que los nombres de cada sección
destacados en azul, se utilizan únicamente con fines ilustrativos. Igualmente, los números
en los resultados son ficticios y no reflejan ningún estudio clínico real. El fondo de las
tablas usualmente es de un solo color o se deja sin color.
633
GRÁFICOS CIENTÍFICOS
Los métodos gráficos facilitan la presentación de los resultados permitiendo interpretarlos
visualmente. Aunque ofrecen menos información que las tablas, pues sus valores son
aproximados, los gráficos representan la forma más atractiva de presentar los datos
estadísticos.
Un gráfico bien elaborado se debe ex plicar por sí mismo, sin necesidad de recurrir al
texto; debe ser sencillo, no debe incluir exceso de datos y sus esc alas deben ser
proporcionadas. Como regla general, se recomienda que la relación de tamaño sea de
1,5/1 (base/altura).
ELEMENTOS DE LOS GRÁFICOS CIENTÍFICOS

Los siguientes son los elementos esenciales de un gráfico científico:
1. Número: se coloca en la parte inferior izquierda. Al igual que con los cuadros,
se omite el símbolo de N.º ó #.
2. Título: se coloca a la derecha del número, en la parte inferior del cuadro. En

ocasiones el título del gráfico se puede complementar con información adicional,
la cual se coloca entre paréntesis. Las mismas reglas señaladas para los cuadros,
se aplican al título de los gráficos.
3. Eje horizontal: es el eje de las abscisas y representa la variable independiente o

―x‖.
4. Eje vertical: es el eje de las ordenadas y representa l a variable dependiente o eje

de ―y‖. Ambos ejes deben tener claramente rotulado lo que representan, el cero,
los valores de referenc ia y las unidades respectivas. Cuando sea necesario cortar
la escala porque los valores así lo exige n, se debe señalar claramente el sitio de
corte en el eje respectivo.
5. Las curvas: la intersección de los valores de los dos ejes representa la curva del
gráfico, la cual se puede representar por puntos separados, líneas continuas o
barras, según el tipo de gráfico.
6. Fuente: cuando el gráfico proviene de otra fuente, diferente del estudio que se
está reportando, la fuente de origen de dicha figura debe quedar claramente
establecida. Esta información s e coloca en el extremo inferior del cuadro, debajo
del número.
634
El Gráfico 1 muestra los diferentes elementos antes mencionados:
Eje Y Número
(4) de
casos
Marzo Abril Mayo Junio Julio Agosto Set. Oct.
Eje X (3)
Gráfico 1 Incidencia de infecciones por SARS – Cov-2 en Costa Rica 2020
NÚMERO (1) TÍTULO (2)
TIPOS DE GRÁFICOS
Existen múltiples tipos de gráficos; cada uno tiene una aplicación específica, de acuerdo
con las variables que se busca demostrar. Los siguientes son los tipos más comunes de
gráficos utilizados en trabajos científicos.
1. GRÁFICOS LINEALES: se usan para representar series de tiempo. Por lo

general, se coloca el tiempo en la escala horizontal y los valores o frecuencias en
la vertical. Los puntos se unen con líneas rectas. Este tipo de gráficos puede
utilizar escalas aritméticas en sus escalas o puede incorp orar escalas
semilogarítmicas. Son la forma de representación gráfica de las variables
continuas (Gráfico 2).
635
60
40
DE CASOS
NÚMERO
20
0
1990 1991 1992 1993 1994 1995
AÑOS DEL ESTUDIO

GRÁFICO 2
2. HISTOGRAMAS: son gráficos de barras verticales que se utilizan para

representar variables continuas que se han escalado a una escala interválica. Las
barras son contiguas, sin dejar espacio entre ellas. Cuando se señala el punto
medio en cada barra estos pueden unirse como en el gráfico lineal (Gráfico 3).
800
600
DE CASOS
NÚMERO
400
200
0
GRUPO DE EDAD
0-10 11-20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70
GRÁFICO 3
3. GRÁFICOS DE BARRAS VERTICALES: los gráficos de barras son los más

utilizados en las publicaciones científicas. Se utilizan para representar variables
discretas. A diferencia del histograma, las barras verticales están separadas entre
sí por un espacio de la mitad de su ancho. Son todas del mismo ancho, se colocan
en forma vertical y varían en la longitud para representar la variable. Su función
636
principal es mostrar datos agrupados en categorías, a diferencia de l os gráficos
lineales, que muestran series de tiempo donde puede haber un efecto acumulativo
(Gráfico 4).
60
50
40
DE CASOS
NÚMERO
30
20
10
CURA DOS MEJORA DOS SIN CA MBIO

GRÁFICO 4
4. GRÁFICO DE BARRAS AGRUPADAS: se pueden utilizar barras contiguas

paralelas, cuando se quiere comparar variables en cada categoría (Gráfico 5).
125
100
DE CASOS
75
NUMERO
50
25
0 CURA MEJORÍA FALLA
RESPUESTA AL TRATAMIENTO
TRATAMIENTO A TRATAMIENTO B
GRÁFICO 5
637
5. GRÁFICO DE BARRAS SEGMENTADAS: las barras se pueden partir cuando
representan más de una variable (Gráfico 6).
300
200
DE CASOS
NÚMERO
100
0
LEVE M ODERADA SEVERA
SEVERIDAD DE LA ENFERMEDAD
GRÁFICO 6 VIVOS MUERTOS
6. GRÁFICO DE BARRAS HORIZONTALES: las barras pueden colocarse en

distribución horizontal, cuando presentan variables cualitativas para facilitar su
rotulación (Gráfico 7).
638
7. GRÁFICOS PORCENTUALES: se utilizan para presentar cualquier tipo de
datos continuos o discretos, pero en forma p orcentual. Hay dos tipos de gráficos
con porcentajes:
a. Gráficos circulares o de pastel. Los sectores se construyen con un área
proporcional a la variable que representa. Los segmentos se ordenan de
mayor a menor, siguiendo la dirección de las manecillas del reloj. El
tamaño de cada segmento se calcula considerando que el pastel tiene 360º
y representa el 100% (Gráfico 8).
2%
8%
C ura do s
20% M e jo ra do s
70%
S in C a m bio s
N o E v a lua ble s
GRÁFICO 8
b. Gráficos de barras 100%: consiste en una barra única, horizontal o

vertical que se divide en segmentos para representar cada variable en
forma porcentual. Aunque menos utilizados que los pasteles, estos
gráficos cumplen los mismos propósitos (Gráfico 9).
Curad o s
M ejo rad o s
Sin Camb io s
0% 50 % 10 0 %
GRÁFICO 9
639
8. DIAGRAMAS DE VENN: son esquemas utilizados para mostrar relaciones entre
conjuntos, creando espacios que se intersecan, y dan una idea visual de sus
superposiciones y áreas comunes. Son útiles para mostrar padecimientos que se
superponen (Gráfico 10).
OTROS TIPOS DE ILUSTRACIONES
Además de las tablas y los gráficos o figuras, existe una variedad de ilustraciones que se
utilizan en las publicaciones científicas. Las siguientes son algunas de estas variedades:
1. FOTOGRAFÍAS: esta modalidad se usa mucho en estudios dermatológicos,

donde las lesiones cutáneas tienen características específicas que requieren del
uso de fotografías para representarlas.
2. IMÁGENES RADIOLÓGICAS: radiografías, imágenes de ultrasonidos,

tomografías axiales computarizadas, resonancias magnéticas, etc.
3. IMÁGENES MICROSCÓPICAS DE TEJIDOS : biopsias, frotis de

secreciones, etc.
4. DIAGRAMAS: flujogramas y otros tipos de diagramas ilustrativos
640
1. Dawson-Saunders B, Robert GT. 1997. Bioestadística Médica. México,

D.F. – Santafé de Bogotá; Editorial El Manual Moderno.
2. Gustavii, B. 2008. How to Write and Illustrate a Scientific Paper. 2 .nd

Edition. New York: Cambridge University Press.
3. King, L. 1991. Why not say it Clearly. A guide to Expository Writing.

Little Brown. Second Edition.
4. Leaverton, P. 1989. ABC de la bioestadística. Programa de

autoaprendizaje. Barcelona; Salvat Editores, S.A.
5. Moya, Ligia. 1992. Introducción a las estadísticas de salud. San José,

C.R.; Editorial de la Universidad de Costa Rica.
6. Quintana-Ruiz C. 1996. Elementos de Inferencia Estadística. San José,

C.R.; Editorial de la Universidad de Costa Rica.
7. Rielgerman R, Hirch R. 1995. Cómo Estudiar un Estudio y Probar una

Prueba: Lectura crítica de la literatura médica. Organización Panamericana
de la Salud. Publicación N.º 531.
8. Zanders, E.; Macleod, L. 2010. Presentation Skills for Scientists. New

York: Cambridge University Press.
641
642
CAPÍTULO 54
CÓMO PUBLICAR UN ARTÍCULO CIENTÍFICO
INTRODUCCIÓN
―Publica o perecerás‖. Este conocido adagio anglosajón refleja la importancia de la
publicación de los resu ltados en el mundo científico. La publicación es el medio por el
cual el investigador difunde sus descubrimientos a otros colegas y los somete a la crítica
y valoración por la comunidad científica. El mérito de los descubrimientos puede no ser
reconocido de inmediato, pero el conocimiento científico es un proceso acumulativo, y el
análisis retrospectivo de publicaciones que no tuvieron un reconocimiento justo en su
momento, puede ser gratificado años más tarde, a la luz de nuevos descubrimientos.
La publicación de los resultados no debe estar condicionada a que se demuestre la
hipótesis propuesta. Tanto los resultados positivos como los negativos pueden ser muy
valiosos y deben ser publicados. Lamentablemente la mayoría de los resultados de los
estudios de investigación se quedan en las gavetas de los investigadores y nunca llegan a
publicarse.
Publicar suele traer prestigio y reconocimiento a los autores y a los centros de
investigación donde se realizaron los estudios que les dieron origen. Son un estímulo para
el equipo de investigación y una ―estrella‖ para el currículum de los autores. Sin
embargo, su preparación requiere de un enorme esfuerzo que muchas veces se ve
frustrado, cuando no existe una disciplina y una cultura de publicación. Para lograr una
publicación exitosa hay que invertir tiempo y trabajo que no siempre va a culminar con
un aporte científico meritorio.
ORIGEN DE LAS PUBLICACIONES MÉDICAS

Una forma de determinar la distribución de la investigación clínica en el mundo es
mapeando el origen de las publicaciones médicas. Este método tiene el problema del
sesgo de publicación. Se estima que hasta un 40% de las investigaciones, nunca llegan a
publicarse.
Una revisión de la base de datos del Science Citation Index del período comprendido
entre 1991 – 1998 muestra que el 85% de las publicaciones que se originan en esos 8
años, fueron producidas en Norteamérica (Estados Unidos y Canadá), Europa Occidental
y la Región Asiática.
643
Datos similares se reportan en una revisión sistemática publicada en el año 2018, por
Fontelo y Liu, que muestra la siguiente distribución de publicaciones médicas revisadas
por pares (peer reviewed journals):
Tabla 54-1 Origen de las publicaciones médicas en el año 2015
Región Número de %
Publicaciones
Estados Unidos y Canadá 370 939 30%

Asia (China, Japón, Corea del Sur, India, Taiwán…) 303 328 24%
Europa (Alemania, Reino Unido, Italia, Francia, España) 291 155 23%
Resto de Europa (Bélgica, Austria, Polonia, Suecia…) 175 846 14%
Pacífica (Australia y Nueva Zelanda) 50 869 4%
Latinoamérica (Brasil y México) 36 340 3%
Oriente Medio (Irán e Israel) 28 589 2%
TOTAL 1 257 066 100%
Estos resultados coinciden con los mostrados en el Capítulo 13 de este texto, sobre el
registro de ensayos clínicos a nivel mundial. Con cualquier método que se utilice
(registro de ensayos clínicos, distribución de fondos para investigación u origen de las
publicaciones médicas), el resultado es el mismo: la mayor parte de la investigación
clínica que se hace en el mundo se realiza en Europa y Estados Unidos.
PRESENTACIÓN DE LOS RESULTADOS

Los resultados de un estudio se pueden difundir de varias formas. Las más comunes son
la publicación en revistas científicas y las presentaciones en reuniones profesionales.
Estas últimas pueden ser en forma oral con ayudas audiovisuales o en forma de ca rteles
(―posters‖). La presentación en carteles representa un gran reto, no solo porque el costo
de su preparación es muy elevado, sino por el inconveniente de tener que incluir los datos
en un espacio relativamente reducido.
En los últimos años, las publi caciones digitales han mostrado un crecimiento importante,
a la vez que las publicaciones tradicionales en papel tienden a disminuir. Es muy
probable que esta tendencia siga manteniéndose por factores generacionales, prácticos y
ecológicos.
644
CRITERIOS DE AUTORÍA
No todos los individuos que participan en un estudio de investigación deben aparecer
como autores en la publicación de los resultados del estudio.
Para ser autor de un artículo científico, se requiere del cumplimiento de los siguientes 5
criterios:
1. Contribución sustancial en la concepción y diseño del est udio que originó la
publicación
2. Participación en la adquisición, análisis o interpretación de los datos obtenidos
en el estudio y que se plasman en la publicación
3. Redacción o revisión crítica del contenido intelectual del trabajo
4. Aprobación de la versión final del trabajo que se va a publicar
5. Aceptación de la responsabilidad de todos los aspectos del trabajo, asegur ando

que la publicación es precisa y veraz y que la integridad de todas sus p artes ha
sido debidamente investigada y resueltas todas las dudas planteadas
Solo aquellos que cumplan con los 5 criterios anteriores tienen el mérito para
considerárseles autores de una publicación científica. Esto asegura que solo aquellos que
merecen el crédito y están dispuestos a asumir la responsabilidad de la publicación, serán
reconocidos como ―autores‖.
Aquellas personas que n o cumplan con los criterios de autor, pero que contribuyeron al
desarrollo o ejecución de la investigación y a la materialización del manuscrito, aunque
no aparezcan como autores del trabajo, se les debe dar un reconocimiento por su
participación, en una s ección de la publicación denominada ―reconocimientos‖. Estas
contribuciones pueden ser: revisión crítica del proyecto, recolección de datos, atención de
los pacientes del estudio, edición técnica del manuscrito, etc. Por la responsabilidad que
implica dicha participación, estos individuos deberían otorgar su permiso escrito para ser
mencionados en el artículo.
La autoría de un artículo científico confiere prestigio social, académico y profesional.
Además, suele acompañarse de los beneficios económicos que acompañan a los líderes de
opinión. Algunas revistas están promoviendo el desarrollo de una ―política de
contribuyentes‖ mediante la cual, se detalle la contribución que realiza cada uno de los
autores de un trabajo científico.
El investigador que public a su trabajo adquiere una responsabilidad muy importante. Es
muy probable que su artículo influya en la práctica profesional de otros colegas. Esta es
una enorme responsabilidad que se asume al publicar.
645
ESCOGENCIA DE LA REVISTA CIENTÍFICA
La mayoría de las revistas científicas tienen bien defin idas sus áreas de preferencia. Para
tener éxito a la hora de someter un artículo a publicación, el autor debe buscar aquellas
que mejor se ajusten a la naturaleza de su artículo y presentarlo en el formato que l a
revista utiliza. Un alto porcentaje de los rechazos de publicaciones se deben a que el
artículo es inapropiado para la revista. Otras causas de rechazo son la mala redacción del
artículo o el diseño deficiente de la investigación. El Documento de Vancou ver
(www.icmje.org ) es una buena guía para ayudar al sometimiento de una publicación.
Uno de los dilemas que se enfrenta al escoger la revista en que se quiere publicar un
artículo, es decidir si se presenta a una revist a prestigiosa, de alto impacto, con el riesgo
de que el artículo sea rechazado; o se somete a una revista más modesta, de menor
impacto, pero con un mejor chance de que el artículo sea aceptado.
CONDUCTAS IMPROPIAS EN LA PUBLICACIÓN CIENTÍFICA
Las siguientes son algunas acciones incorrectas que se debe eliminar de las publicaciones
científicas:
1. Autores fantasma s: personas que realizan contribuciones importantes a la
publicación, pero que no aparecen como autores. Su ocultamiento muchas veces
se debe a su afiliación laboral con la farmacéutica que patrocina el estudio.
2. Autor invitado : personas cuya contribución a la publicación fue insignificante,
pero se les incluye en la lista de autores por diversas razones. Se estima que un
20% de los autores citados e n las publicaciones médicas se podrían incluir en esta
categoría.
3. Doble publicación: la publicación redundante de los mismos resultados,
incluyendo cambios cosméticos para ocultar la duplicidad, es una práctica
inaceptable. Aunque algunos argumentan que lo que se busca es llegar a
diferentes audiencias, la realidad es que constituye un incumplimiento de las
normas éticas de la publicación científica.
4. Ocultamiento de conflictos de interés : los autores pueden tener intereses que
alteren su objetividad y que pongan en tela de juicio la credibilidad de la
publicación. Para que estos conflictos de interés no desacrediten la publicación,
los autores deben revelar de manera expresa su existencia y tratar de minimizar su
impacto en la investigación, en la medida de lo posible. Aun así, algunas veces la
situación es incompatible con la buena conducción de la investigación, como es el
caso de los intereses propietarios del investigador en la empresa q ue patrocina el
estudio. ―Nadie puede ser juez y parte‖.
646
1. Browner, W. 2012. Publishing & Presenting C linical Research. 3.rd Edition.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.
2. Chen, C. 1976. Biomedical, Scientific and Technical Book Reviewing. Metuche,
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8. Publicación Científ ica. Aspectos Metodológicos, Éticos y Prácticos en Ciencias

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9. Riegelman R .; Hirch R . 1992. Cómo Estudiar un Estudio y Probar una Prueba:
lectura de la literatura médica. Publicación científica N.° 531. Washington, D.C.:
Organización Panamericana de la Salud.
10. Style Book and Editorial Manual. 1985. Chicago: American Medical Association.
647
648
CAPÍTULO 55
CÓMO EVALUAR UNA PUBLICACIÓN MÉDICA
INTRODUCCIÓN
El fin del siglo XX se caracterizó por un aumento exponencial en las publicaciones
científicas. Este hecho, aunado a una verdadera revolución en las comunicaciones que
permite el acceso inmediato a las fuentes de información, ha convertido la labor de
actualización profesional en una misión ―casi imposible‖.
Ante esta enorme cantidad de información, el médico en ejercicio debe ser muy cauteloso
a la hora de aceptar los datos publicados y al incorporar las conclusiones derivadas de
ellos a su práctica clínica.
Es importante tener presente que ―no todo lo que está escrito es cierto‖. La literatura
médica está plagada de información, cuyo impacto sobre el ejercicio diario de la
medicina es muy pobre. El saber encontrar cuál es la información verdaderamente
importante es una destreza que requiere de un proceso de aprendizaje.
Por ello, el uso de un método simple y estructurado para la evaluación crítica de la
literatura científica representa una herramienta de gran utilidad. A continuación, se
propone un méto do muy simple para la valoración de un artículo médico, basado en el
análisis de los 6 aspectos que se detallan en la Tabla 55-1:
Tabla 55-1 Evaluación de un artículo médico científico
1. Origen de la publicación
2. Tipo de estudio
3. Metodología del estudio
4. Resultados del estudio
5. Aspectos éticos
6. Mérito de la publicación
649
ORIGEN DE LA PUBLICACIÓN
Aunque no es una regla infalible, la mayoría de las publicaciones que aparecen en las
revistas de reconocido prestigio ya pasaron por una serie de tamices que ayudan a
seleccionar aquellas que tienen buena calidad y méritos científicos. Esto, de ninguna
manera, descalifica a aquellas publicaciones de revistas menos reconocidas, pero sí ofrece
un primer elemento para calificar el artículo.
Las revistas más prestigiosas, como Annals of Internal Medicine, New England Journal
of Medicine, JAMA, British Medica l Journal, Science y Nature , se distinguen por una
característica: son ―indexadas‖.
Las revistas indexadas son publicaciones periódicas de investigación, que se encuentran

listadas en algún índice o base de datos de consulta mundial. Para ello, deben d e pasar
por un proceso de selección y cumplir con ciertos indicadores de calidad que varían en
cada una de estas bases.
Dentro de estos indicadores de calidad se destacan:
1. Selección de sus publicaciones: comités editoriales y científicos con miembros

de reconocido prestigio; revisión de las publicaciones por comités de ―pares‖ que
seleccionan qué artículos tienen la calidad para ser publicados.
2. Calidad de sus publicaciones: alto número de artículos originales inéditos,

artículos acompañados de un resumen, al menos, en dos idiomas, inclusión de
palabras claves, aprobados por un comité de ―pares‖
3. Características técnicas : periodicidad y permanencia de las publicaciones;

regularidad y homogeneidad en la línea editorial; comité editorial que razone por
qué acepta o rechaza un manuscrito; existencia de un consejo asesor de
reconocida solvencia moral y científica; diseños y formatos adecuados y con
permanencia.
4. Uso por la comunidad científica: publicaciones con una cantidad de citas

considerable por otros autores, que es un indicador denominado ―factor de
impacto”.
La Tabla 55-2 muestra una lista de algunas de las revistas médicas indexadas con mayor
influencia en la comunidad científica médica.
650
Tabla 55-2 Revistas científicas con mayor influencia
en la comunidad médica
1. The New England Journal of Medicine
2. Nature
3. The Lancet
4. The British Medical Journal (BMJ)
5. Annals of Internal Medicine
6. The Journal of the American Medical Association (JAMA)
7. Science
TIPO DE ESTUDIO
El tipo de estudio es importante pues nos da una idea clara de la jerarquía de la evidencia
que aporta la publicación. Esta jerarquía se ha comparado con una pirámide, donde los
estudios observacionales descri ptivos ocupan el lugar de rango menor en la base de la
pirámide, los estudios observacionales analíticos la porción intermedia, con un rango
medio y los ensayos clínicos controlados ocupan la cúspide con la jerarquía superior.
La Tabla 55-3 ayuda a ubicar el tipo de estudio según su orden jerárquico:
Tabla 55-3 Jerarquía de los estudios clínicos

Ensayo clínico controlado de distribución aleatoria y doble ciego
Ensayo clínico controlado de distribución aleatoria no ciego
Ensayo clínico controlado no aleatorio y no ciego
Ensayo clínico con controles históricos
Estudio de cohorte prospectiva
Estudio de cohorte retrospectiva
Estudio de casos y controles
Estudio de corte transversal
Ensayo clínico no controlado
Serie de casos
Reporte de caso
651
Para las investigaciones secundarias o artículos de revisión, la escala jerárquica se
muestra en la Tabla 55-4:
Tabla 55-4 Jerarquía de los artículos de revisión
Revisiones sistemáticas
Metaanálisis
Artículos de revisión por grupos de consenso
Artículos de revisión por autores independientes
La credibilidad de un artículo científico se incrementa cuando otros artículos similares

reportan resultados similares y coincidentes. Esto no siempre sucede, sobre todo cuando
se trata del reporte de un concepto novedoso.
METODOLOGÍA DEL ESTUDIO

Existen 6 aspectos metodológicos que se deben evaluar a la hora de analizar una
publicación científica:
1. HIPÓTESIS DE TRABAJO : ¿Está la hipótesis claramente formulada?

¿Coinciden los objetivos con la hipótesis planteada? Todo trabajo de
investigación científica debe partir de una hipótesis, la cual se demuestra o
no se demuestra al concluir el estudio.
2. POBLACIÓN DEL ESTUDIO : el tamaño de la muestra va a depender

de la diferencia esperada en los desenlaces del grupo experimental y el
grupo control y los márgenes de error qu e se esté dispuesto a aceptar. En
la mayoría de los casos, se considera aceptable un error tipo I de un 5% y
un error tipo II de un 10%. Una muestra insuficiente compromete los
resultados pues magnifica el error tipo II e impide lograr una diferencia
estadísticamente significativa entre los grupos en estudio. Como regla
general, cuanto más grande sea la muestr a, más confiables son los
resultados y mayor jerarquía tendrá el estudio.
652
La Tabla 55-5 ilustra ejemplos de algunos tamaños de muestra necesarios de acuerdo con
la frecuencia del desenlace que se espera medir.
Tabla 55-5 Tamaño de la muestra
Frecuencia de Frecuencia de
Tamaño
desenlace en el desenlace en el
de la muestra
Grupo control Grupo experimental
20% o más 5% o menos 100

3. CRITERIOS DE SELECCIÓN : los criterios de inclusión y exclusión

van a determinar qué tan selectivo fue el estudio. Cuanto más restrictivos
sean los criterios, más homogénea va a ser la población, mayor validez
interna va a tener; pero, a su vez, menos extrapolables van a ser los
resultados, pues la población en estudio va a diferir mucho del mundo real.
El ideal es que la población seleccionada sea lo más parecida posible a la
población real de pacientes que se atienden en la práctica clínica con el
padecimiento en estudio. El uso de criterios de selección muy estrictos a la
hora de escoger la muestra puede facilitar el análisis de los resultados,
pues elimina una serie de factores de confusión al tener una población
muy homogénea y sin condiciones mórbidas asociadas que puedan
provocar confusión. Sin embargo, esta táctica puede comprometer la
validez externa del estudio, pues los resultados no serán extrapolables a la
población general, que tiene condiciones muy diferentes.
Se debe verificar la similitud de grupos en cuanto a características
demográficas, presencia de enfermedades concomitantes y otros factores
diferenciadores que podrían sesgar los resultados. Las características de
los participantes deben ser similares en ambos grupos, experimental y
control. La escogencia de los controles tiene especial importancia en los
estudios observacionales analíticos, para que el estudio sea válido.
4. ASIGNACIÓN DEL TRATAMIENTO: la asignación de los

participantes al grupo de estudio o al grupo control, es muy importante
porque ahí se generan la mayoría de los sesgos que pueden invalidar los
resultados. En los estudios de casos y controles y en los estudios de
cohorte, la asignación de los sujetos se denomina ―asignación observada‖
653
pues el investigador no participa activamente en ella. En los estudios
experimentales, se utilizan 2 estrategias para disminuir los sesgos: la
distribución aleatoria y el enmascaramiento. La estrategia utilizada
confiere, también, jerarquía al estudio. La Tabla 55 -6 ilustra estas
jerarquías:
Tabla 55-6 Jerarquía según la asignación de tratamiento
ASIGNACIÓN ENMASCARAMIENTO
Aleatoria estratificada Triple ciego

Aleatoria balanceada Doble ciego
Aleatoria simple Simple ciego
No aleatoria No ciego o abierto
5. TRATAMIENTO COMPARATIVO: el diseño más poderoso desde el

punto de vista estadístico es aquel que utiliza placebo en el grupo control.
Este diseño tiene limitaciones éticas importantes que, muchas veces, lo
hacen imposible. Cuando se utiliza otro agente comparativo, es importante
que este haya demostrado su eficacia en estudios comparados con placebo.
El principio de equivalencia requiere que un tratamiento experimental
muestre su equivalencia contra un tratamiento establecido que ya haya
probado su superioridad contra placebo. Un e studio comparativo en el que
la intervención de control no haya demostrado su eficacia contra placebo,
no puede probar equivalencia pues podría estar probando la inefi cacia de
ambas intervenciones.
6. VALORACIÓN DEL DESENLACE : en los estudios experimentale s, el

efecto de la intervención aplicada se mide por varias rutas:
a. Evaluación clínica del investigador.
b. Estudios de laboratorio o gabinete (laboratorio, rayos X, TAC, …)
c. Apreciación de los propios sujetos participantes.
Las variables que se utilizan par a medir el desenlace pueden ser de dos
tipos:
i. Puntos finales sólidos (―end-points‖): muerte, infarto del
miocardio, accidente vascular cerebral, etc.
654
ii. Medidas subrogadas (―subrogate values‖): niveles de
colesterol o hemoglobina glicosilada, presión arterial, etc.
Los estudios que utilizan puntos finales sólidos o ―duros‖ tienen más
fortaleza que aquellos que usan medidas subrogadas.
Aquellos estudios que incluyen para el análisis de sus resultados a todos

los sujetos que firmaron un consentimiento informado ( Intent to Treat ),
tienen mayor credibilidad que aquellos que únicamente analizan los
sujetos que completaron el estudio y excluyen a todos los otros.
Igualmente, es importante determinar, a cuántos sujetos que se les invitó a

participar, cuántos no pasaron el pre-tamizaje, cuántos declinaron firmar el
consentimiento informado, cuantos no cumplieron con el tamizaje y
cuántos abandonaron el proyecto antes de completar su participación. Se
estima que, dependiendo de la complejidad d el estudio, menos del 10% de
los sujetos que son valorados para participar en un ensayo clínico logran
completar su participación.
Cuando se utilizan medidas subrogadas, hay que valorar cuál es la

sensibilidad y especificidad de los instrumentos de medic ión que se
utilizaron.
RESULTADOS DEL ESTUDIO

El análisis de los resultados de un estudio de investigación busca establecer una relación
causal, para probar la hipótesis de l estudio. La validez de los resultados debe analizarse
desde dos puntos de vista:
1. VALIDEZ ESTADÍSTICA. Las pruebas de significación estadística buscan

demostrar que los resultados no son producto del azar. La validez estadística se
mide utilizando diferentes medidas estadísticas:
a. Prueba de hipótesis “p”: se manera convencional, se acepta que, si ―p‖ es

menor de 0, 05, las posibilidades de que el hallazgo sea producto del azar
son remotas. Este valor mide las posibilidades de que el resultado sea
producto del azar, no mide su magnitud. Cuanto menor sea ―p‖ menos
probable es que el resultado sea producto del azar. Sin embargo, no es un
valor mágico ni refleja la magnitud del efecto.
655
b. Riesgo relativo: se utiliza para demostrar asociaciones, tanto en los
estudios de cohorte como en los ensayos clínicos. Se considera que valores
mayores de 1 demuestran asociación, pero si son > 2,5 se consideran
contundentes.
c. Razón de posibilidades (Odds Ratio): demuestra asociaciones en los

estudios de casos y controles. Valores por encima 1 muestran la existencia
de asociación y si son > 4 reflejan de manera contundente dicha
asociación.
d. Reducción de riesgo relativo : Mide la diferencia del efecto de las

intervenciones comparadas. Lamentablemente magnifica estas diferencias
y no se debería utilizar si no se acompaña de la Reducción de Riesgo
Absoluto, una medida más real de la diferencia.
2. VALIDEZ CLÍNICA: el que un resultado sea estadísticamente significativo no

quiere decir que sea clínicamente significativo. El incremento en el tamaño de la
muestra puede hacer que diferencias marginales se vuelvan estadísticamente
significativas. Para evaluar la magnitud del efecto, se utilizan los siguientes
parámetros:
a. Magnitud del efecto: hay algunos estudios en que la magnitud de la

diferencia entre los tratamientos es tal, que se vuelve evidente a simple
vista. En la historia, algunos ejemplos de esto fueron los estudios iniciales
de la penicilina en el tratamiento de la neumonía neumocócica o la vacuna
para la viruela. Lamentablemente esta contundencia no es la regla. La
mayoría de los tratamientos tienen efectos menos espectaculares y se
requiere de mediciones precisas para cuantificarlos.
b. Intervalos de confianza: son una medida de la precisión de los resultados.

Si ―p‖ denota significado estadístico, los intervalos de confianza denotan
significado clínico. La amplitud del intervalo depende de la confianza
deseada (90, 95 o 99%), la variabilidad de los datos (error estándar) y el
número de observaciones. Reflejan la magnitud del efecto clínico y de los
datos. Un intervalo de confianza del 95% sign ifica que hay un 95% de
probabilidades de que el valor real se encuentre en ese rango. La Tabla
55-7 muestra algunas reglas para la interpretación de los intervalos de
confianza.
656
Tabla 55-7 Algunas reglas sobre intervalos de confianza
1. Cuanto más amplio sea el intervalo, menos precisos son los resultados. Un
intervalo de confianza estrecho refleja que su estimación es más precisa.
2. Si la puntuación media de un grupo está dentro del intervalo del otro

grupo, no hay diferencia estadísticamente significativa entre ambos.
3. Si la puntuación media de un grupo y su respectivo intervalo de confianza

está fuera del intervalo del otro grupo, es muy probable que sí hay
4. Cuando se estima la magnitud de una asociación y el valor ―1‖ está

incluido en el rango del intervalo de confianza, los resultados no son
estadísticamente significativos.
5. Cuando se utiliza como medida de efecto una diferencia y el intervalo

incluye el ―0‖ los resultados no son estadísticamente significativos.
c. Reducción de riesgo absoluto: es una medida mucho más precisa de las

diferencias entre los tratamientos comparados, que la reducción de riesgo
relativo.
d. Número necesario a tratar (“NNT”): refleja lo mismo que la reducción

de riesgo absoluto, pero de una forma más intuitiva y fácil de explicar.
Lamentablemente un número muy importante de estudios clínicos no lo
incluyen, a pesar de que da una imagen clara de la contundencia del
efecto. Se considera que un NNT < 25 tiene una validez clínica
importante, pues refleja que, por cada 25 o menos pacientes que reciban el
tratamiento, uno se va a ver beneficiado. Cuando el punto final del estudio
es muerte, se estaría salvando una vida por cada 25 personas que reciban
el tratamiento por el período de tiempo que se llevó a cabo el estudio.
e. Validez externa del estudio: ¿Qué tan extrapolables son los resultados
del estudio a la población general? Cuanto más flexibles hayan sido los
criterios de selección, más parecida es la población del estudio a la
población general.
657
ASPECTOS ÉTICOS
La mayoría de las revistas mé dicas de prestigio no aceptan para su publicación, trabajos
que no hayan cumplido con los estándares éticos internacionales para la investigación en
seres humanos. Hoy en día es inaceptable la ejecución de un estudio clínico que no
cumpla con los requisito s éticos básicos de aprobación por un comité ético -científico
independiente, y la realización de un consentimiento informado adecuado.
La Tabla 55 -8 detalla los 4 elementos que hay que valorar desde el punto de vista ético
del estudio:
Tabla 55-8 Valoración ética de un estudio clínico
1. ¿Fue el protocolo aprobado por un comité ético-científico independiente?

2. ¿Se realizó un proceso de consentimiento informado y firmaron todos los
participantes su informe?
3. ¿Se incluyeron en el estudio poblaciones vulnerables? ¿Se les dio la protección
adecuada?
4. ¿El balance riesgo-beneficio al que se sometieron los participantes es aceptable?
MÉRITO E IMPACTO DEL ESTUDIO

Hay trabajos de investigación que contribuyen de manera muy importante al
conocimiento científico, por su originalidad, porque documentan hechos novedosos,
porque demuestran que algún concepto científico vigente no era cierto o porque
demuestran la eficacia de un nuevo tratamiento.
Otros en cambio, aunque su planteamiento, metodología y resultados sean científica y
estadísticamente válidos, contribuyen muy poco al conocimiento, ya sea porque repiten
estudios ya realizados ( me too studies) o porque las dife rencias estadísticas entre los
grupos de estudio son tan pequeñas que se necesitaría tratar enormes números de
pacientes para encontrar un efecto clínicamente significativo.
El “número de pacientes que es preciso tratar” es un elemento muy valioso para

interpretar los resultados de un estudio clínico, y se puede utilizar tanto en los estudios de
cohorte como en los ensayos clínicos.
658
La Tabla 55-9 muestra la fórmula para calcular este valor.
Tabla 55-9 Cálculo del número de pacientes que es preciso tratar
Número de pacientes por tratar = 1

_________________________________________
Probabilidad desenlace - Probabilidad desenlace
Grupo A Grupo B
Ejemplo 55-1. Un medicamento aplicado a pacientes con infarto agudo de miocardio

disminuyó la mortalidad a un año de 50 por 1000 a 40 por 1000. El número de
pacientes que sería preciso tratar para salvar una vida con este tratamiento sería:
1 1
Número de pacientes que = _________________ = ____________ = 100
es preciso tratar 50/1000 - 40/1000 10/1000
Es muy frecuente encontrar reportes de diferencias estadísticamente significativas, pero

con un efecto de muy poca magnitud. Cuando se reportan como una Reducción del
Riesgo Relativo, el efecto puede parecer importante, pues aparece magnificado. Por ello,
se debe determinar el NNT para tener un resultado más evidente e interpretable.
699
Cuando se evalúa el significado o impacto real de un artículo médico, debemos
plantearnos las siguientes preguntas:
1. ¿Cuál es la contribución del estudio al conocimiento científico?

2. ¿Ofrece algo novedoso y original?
3. ¿Serán estos resultados aplicables a la práctica clínica?
4. ¿Son los resultados extrapolables a otros grupos de pacientes?
5. ¿Cuántos pacientes sería preciso tratar para ver el beneficio?
659
La aplicación del método descrito en este capítulo para valorar una publicación científica
facilita el proceso de análisis y permite establecer de manera objetiva, la admisibilidad y
el mérito de un artículo científico. La siguiente Tabla 55 -10 resume las debilidades y
fortalezas de una publicación, para facilitar su valoración.
Tabla 55-10 Criterios para valoración de un ensayo clínico
DEBILIDADES FORTALEZAS
Revista no indexada de bajo Revista indexada de alto impacto
impacto
Tema repetido (me too study) Tema original y novedoso
Poca aplicabilidad y bajo impacto Alta aplicabilidad y alto impacto
clínico clínico
Inconsistencia con otros estudios Consistencia con otros estudios
Estudio no controlado Estudio controlado
Abierto o no ciego Doble o triple ciego
Compara con otro tratamiento Compara con placebo
Considerable posibilidad de sesgos Remota posibilidad de sesgos
Muestras pequeñas < 50 por grupo Muestras grandes > 50 por grupo
Análisis únicamente de los que Análisis Intent to Treat
completaron
Distribución no aleatoria Distribución aleatoria
Magnitud del efecto: discreta o Magnitud del efecto: contundente
marginal
No hay gradiente dosis/respuesta Sí hay gradiente dosis / respuesta
Puntos finales subrogados Puntos finales duros
No validez estadística: p>0.05 Validez estadística: p<0.005
Intervalos de confianza amplios Intervalos de confianza estrechos
Odds Ratio <4 Odds Ratio > 4
Riesgo relativo < 2,5 Riesgo relativo > 2,5
NNT > 25 NNT < 25
Abandonos del estudio > 15% Abandonos del estudio < 15%
Terminación prematura del estudio Estudio termina como planeado
Criterios de selección muy Criterios de selección menos
excluyentes selectivos
No menciona consentimiento Menciona consentimiento informado
informado
No menciona aprobación por CEC Menciona aprobación por CEC
660
1. Bowers; D. House , A.; Owens, D. 2006. Understanding Clinical Papers.

2.nd Edition. England: John Wiley & Son.
2. Godlee, F.; Jefferson, T. 2003. Peer Review in Health Sciences. 2.nd

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3. Greenhalgh, T. 2001. How to Read a Paper. 2 .nd Edition. London: British

Medical Journal Books.
4. Gustavii, B. 2008. How to W rite and Illustrate a Scientific Paper. 2 .nd

Edition. New York: Cambridge University Press.
5. Hernández Sampieri, R.; Fernández Collado, C.; Baptista Lucio, P. 2003.

Metodología de la Investigación. 3 a Edición. México: McGraw -Hill
Interamericana.
6. Hulley, SB.; Cummings, SM.; Browner, WS.; Grady, DG.; Newman, TB.
2008. Diseño de Investigaciones Clínicas. Philadelphia: Wolters
Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins.
7. May, YF. 2014. How to read and Critique a Scientific Research Article.
Singapore, USA, United Kingdom: World Scientific Publishing Co.
8. Mayer, D. 2004. Essential Evidence-Based Medicine. Oxford, United

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10. Namakforoosh, MN. Metodología de la Investigación. 2002. México:

Editorial Limusa. Grupo Noriega Editores.
11. Rielgerman RK .; Hirch RP. 1995. Cómo Estudiar un Estudio y Probar

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12. Riegelman, R. 2000. Studying a Study an d Testing a Test. 4 .th Edition.

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13. Spitzer, W. 1998. Scientific Admissibility and Merit of Published
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14. Tamayo y Tamayo, M. 2002. E l proceso de la Investigación Cie ntífica.

México: Editorial Limusa. Grupo Noriega Editores.
662
GLOSARIO DE TÉRMINOS DE USO FRECUENTE EN
INVESTIGACIÓN CLÍNICA
Anonimizar. Proceso por el cual deja de ser posible establecer el nexo entre un dato o
una muestra y el dueño de esta.
Apareamiento por grupos ( group matching). Selección de los participantes del grupo
de control y del grupo de estudio, para que la distribución de ciertas variables sea idéntica
en ambos grupos.
Aprobación del comité ético -científico. La decisión afirmativa del comité ético
científico (CEC) para que un estudio clínico pueda ser conducido en una institución,
dentro de los lineamientos establecidos por este, la institución, las Buenas Prácticas
Clínicas (BPC) y los requerimientos regulatorios aplicables.
Aseguramiento de la calidad (AC). Conjunto de acciones sistemáticas que se establecen

para garantizar que un estudio se lleve a cabo en cumplimiento con la s Buenas Prácticas
Clínicas (BPC) y los requerimientos regulatorios aplicables , para que los datos obtenidos
sean de calidad óptima.
Asentimiento. Acuerdo por parte de un menor, con edad superior a los 12 años, para
participar en un estudio de investigación. La sola falta de objeción sin un acuerdo
positivo no deberá interpretarse como asentimiento.
Asignación a ciegas . Proceso de asignación de los participantes al grupo de estudio y al

grupo control, sin que ellos sepan a cuál grupo se asignan.
Asignación aleatoria. Proceso de asignar a los participantes de un estudio a los grupos

de tratamiento o de control, utilizando el azar para determinar a cuál grupo se asignan con
el fin de reducir los sesgos.
Asociación. Medida que estima la magnitud con la que dos fenómenos se relacionan.
Cuando esta asociación es mayor que la esperada por el azar, sugiere que hay un factor de
riesgo asociado con una enfermedad. La asociación no implica una relación causa efecto,
pues puede haber asociaciones no causales.
663
Auditoría. Revisión sistemática e independiente de las actividades y documentos
relacionados con el estudio, para determinar si las actividades evaluadas fueron realizadas
y los datos fueron registrados, analizados y reportados con exactitud de acuerdo con e l
protocolo, procedimientos estándar de operación del patrocinador (PEO ), Buenas
Prácticas Clínicas (BPC) y los requerimientos regulatorios aplicables.
Autonomía. Es la garantía, el derecho y la capacidad de las personas físicas , para tomar

decisiones sin influencia de otras personas o de presiones externas.
Autoridades regulatorias. Organizaciones o entidades que tienen el poder de regular la

investigación en un territorio determinado . También se les denomina autoridades
competentes. Por ejemplo, los Ministerios de Salud.
Biodisponibilidad. Medida de la cantidad de fármaco o principio activo contenido en una

forma farmacéutica de dosificación que llega a la circulación sistémica y de la velocidad
a la cual ocurre este proceso.
Brote epidémico: aparición repentina de 2 o más casos de una enfermedad, en un

momento determinado y en un a zona, hasta entonces, libre de ella. El término,
usualmente, se aplica a enfermedades infecciosas.
Buena Práctica Clínica (BPC) . Estándar de calidad ético -científico internacional, para
el diseño, conducción, re alización, monitoreo, auditoría, registro, análisis y reporte de
estudios clínicos, que proporciona una garantía de que los datos y los resultados
reportados son creíbles y precisos y de que están protegidos los derechos, integridad y
confidencialidad de los sujetos del estudio.
Causas contribuyentes. Son condiciones que participan o contribuyen al desarrollo de la

enfermedad, pero no son la única causa o etiología del proceso. Contribuye n a formar un
conglomerado que constituirá una causa suficiente
Causas necesarias. Son condiciones que, si están ausentes, no se produce enfermedad. Si

no están presentes, no hay enfermedad.
Causas suficientes. Son condiciones cuya presencia inevitablemente produce la

enfermedad. Si están presentes, hay enfermedad.
664
Ciego/Enmascaramiento. Procedimiento mediante el cual , una o más de las personas
que toman parte en un estudio clínico se les enmascara la asignación del tratamiento que
se está aplicando . El cegamiento simple generalmente se refiere a que los sujetos
participantes desconocen la asignación y el cegamiento doble se refiere a que tanto los
sujetos participantes como el investigador desconocen el tratamiento asignado. El triple
ciego incluye además al monitor y el analista.
Código de identificación del sujeto. Un identificador único que el investigador asigna a

cada sujeto del estudio para proteger la identidad de este y que se usa en lugar del nombre
del sujeto cuando el investigador reporta eventos adversos y/o algún otro dato
relacionado con el estudio.
Cohorte. Grupo de individuos que tienen alguna característica particular en común. Por
ejemplo, la exposición a un mismo factor de riesgo.
Comité Ético -Científico (CEC): ―comité ético independiente‖, ―comité ético de

investigación‖ o ―comité de revisión institucional ‖ (Institutional Review Boards – IRBs):
grupo multidisciplinario independiente, establecido para salvaguardar los derechos, la
seguridad y el bienestar de los individuos que participan en estudios de investigación
clínica. Cualquier investigación en la que participan seres humanos o que utiliza
información privada de seres humanos, debe estar sometida a la aprobación y
seguimiento de un comité ético-científico.
Comité independiente de monitoreo de datos (CIMD) :―consejo de monitoreo de datos

y seguridad‖, ―comité de monitoreo‖, ―comité de monitoreo de datos‖. Comité
independiente que monitorea periódicamente los datos que se van generando durante el
estudio, para evaluar en intervalos, el progreso de un estudio clínico, los datos de
seguridad y los puntos críticos para la evaluación de la eficacia y r ecomendar al
patrocinador si se debe continuar, modificar o detener un estudio.
Confidencialidad. El no revelar a otros, que no sea personal autorizado, información

propiedad del patrocinador o la identidad de un sujeto.
Conflicto de interés. Son situaciones de incompatibilidad real o aparente entre los

intereses privados de la persona y sus responsabilidades públicas o que le hayan sido
delegadas.
Consentimiento informado. Un proceso mediante el cual un sujeto confirma voluntaria

y libremente su deseo de participar en un estudio de investigación, después de haber sido
665
debidamente informado sobre todos los aspectos de este, que sean relevantes para que
tome la decisión de participar. El consentimiento informado se documenta por medio de
un informe de consentimiento escrito, firmado y fechado.
Contrato. Un acuerdo escrito, fechado y firmado entre partes involucradas que establece
cualquier arreglo sobre la delegación y distribución de labores y obligaciones y , si fuera
el caso, sobre asuntos financieros. En estudios patrocinados, el protocolo de investigación
es un contrato entre el patrocinador y el investigador.
Control de Calidad (CC). Las técnicas y actividades operacionales realizadas dentro del
sistema de aseguramiento de la calidad para veri ficar que se han cumplido los
requerimientos de calidad de las actividades relacionadas con el estudio.
Criterio de referencia ( Gold standard). C riterio utilizado para definir de forma

inequívoca la presencia de la condición o enfermedad en estudio.
Cumplimiento. Apego a todos los requerimientos relacionados con el estudio, el

protocolo de investigación, las normas de Buenas Prácticas Clínicas (BPC) y los
requerimientos regulatorios aplicables.
Datos f uente. Toda la información en registros originales y copias certificadas de los

registros originales de hallazgos clínicos, observaciones u otras actividades en un estudio
clínico, necesaria para la reconstrucción y evaluación del estudio. Los datos fuente están
contenidos en los documentos fuente (registros originales o copias certificadas donde se
registra la información del paciente).
Desenlace (Outcome). Resultado final de una investigación que se obtiene utilizando un

método de medición para su valoración.
Desviación del protocolo. Cualquier cambio, in cumplimiento, divergencia o separación

del diseño o procedimientos establecidos en el protocolo de investigación durante la
ejecución de una investigación clínica.
Dispositivo médico. Es un instrumento, un aparato, un implante, un reactivo o un artículo

que se utiliza para el diagnóstico, la prevención o el tratamiento de enfermedades u otras
condiciones médicas.
Documentación. Todos los registros, en cualquier forma (incluyendo, pero no

limitándose a registros escritos, electrónicos, magnéticos, ópticos , escaneos, imágenes,
666
rayos x, electrocardiogramas, etc.) que describen o registran los métodos, conducción y/o
resultados de un estudio clínico, los factores que lo afectan y las acciones tomadas.
Documentos esenciales. Documentos que individual y colect ivamente permiten una

evaluación de la conducción de un estudio y de la calidad de los datos generados.
Documentos fuente. Documentos, datos y registros originales del paciente. Por ejemplo:
registros de hospital, hojas clínicas, notas de laboratorio, memoranda, diarios de los
sujetos o listas de verificación de evaluación, registros de entrega de la farmacia, datos
registrados de instrumentos automatizados, copias o transcripciones certificadas después
de verificarse que son copias exactas, microfichas, negativos fotográficos, medios
magnéticos o microfilm, rayos x, expedientes de los sujetos y registros conservados en la
farmacia en los laboratorios y en los departamentos médico -técnicos involucrados en el
estudio clínico.
Efecto nocebo. Respuesta terapéutica desfavorable que experimenta una persona que
recibe placebo, por la expectativa pesimista, consciente o no, de efectos negativos al
administrarle una sustancia inerte.
Efecto placebo. Respuesta terapéutica favorable que experimenta una persona que recibe
un placebo, por la expectativa optimista, consciente o no de efectos positivos al
administrarle una sustancia inerte.
Eficacia. Capacidad de lograr el efecto que se desea o se espera. Se utiliza en los ensayos
clínicos para evaluar la respuesta a la intervención aplicada.
Eficiencia. Capacidad de lograr un efecto o un fin, utilizando los mejores medios

posibles. Contempla el concepto de costo/beneficio.
Efectividad. Cuantificación real del logro de la meta que se espera. Se aplica en la

evaluación de los tratamientos en la práctica clínica real.
Empírico. Basado en la experiencia de alguien y no en una teoría científica.
Endemia. Aparición constante de una enfermedad, trastorno o agente infeccioso nocivo

en un área geográfica o grupo de población.
667
Enmienda al p rotocolo. Cambio o aclaración formal escrita a un protocolo de
investigación.
Enrolamiento. Proceso de incluir pacientes en un ensayo clínico
Ensayos Aleatorizados por Conglomerado: diseño de investigación en que grupos de

personas (conglomerados), comunidades, hospitales o unidades de un establecimiento de
salud se aleatorizan para diferentes intervenciones.
Ensayo Clínico Controlado ( Controlled Clinical Trial). Investigación clínica en la que

se aplica una intervención experimental a un grupo de sujetos y se compara los resultados
con otro grupo de control que recibe una intervención diferente.
Epidemia. Brote epidémico que se propaga activamente , se descontrola, se mantiene en

el tiempo y aumenta el número de casos de una enfermedad en un área geográfica
concreta, a niveles claramente superiores a lo que normalmente se puede esperar.
Epidemiología. Estudio de la distribución y de los determinantes de los estados o

acontecimientos relacionados con la salud en poblaciones específicas y la aplicación de
estos estudios al control de los problemas sanitarios.
Equivalente terapéutico. Productos farmacéuticos cuyos efectos, con respecto a

seguridad y eficacia después de la administración de la misma dosis molar , son
esencialmente los mismos, cuando se administran en los pacientes por la misma vía y
según las condiciones especificadas en la rotulación.
Estadística. Es la ciencia que se dedica a la recolección, procesamiento, análisis e

interpretación de datos.
Estudio o ensayo clínico. Investigación en la que participan seres humanos , a los que el
investigador les practica una intervención diagnóstica o terapéutica, con la intención de
valorar su eficacia y su seguridad.
Estudios de bioequivalencia. Son estudios con voluntarios sanos a los que se les
administra un producto farmacéutico, con el fin de medir sus niveles en líquidos o tejidos
corporales y evaluar así su equivalencia con el producto original. Tales estudios se
encuentran diseñados para medir la calidad de los productos, usualmente no tienen
beneficio terapéutico y se clasifican como estudios Fase I.
668
Estudios intervencionales. Son estudios en los cuales el investigador aplica una
intervención diagnóstica o terapéutica, para modificar el curso o el dese nlace del proceso
que se está estudiando y que produce un cambio medible en los participantes.
Estudio m ulticéntrico. Investigación biomédica conducida con un único protocolo de

investigación, en el cual participan dos o más investigadores de diferentes sitios
nacionales y/o internacionales con la participación de diferentes poblaciones.
Estudio no clínico. Estudios biomédicos en los que no participan seres humanos.
Estudios o bservacionales. Estudios biomédicos fundamentados en la observación,

descripción y análisis de eventos de interés, que pueden ser realizados con muestras
biológicas, datos existentes, personas o poblaciones . El investigador no aplica ninguna
intervención en los participantes que pudiera afectarles de cualquier manera direct a o
indirecta.
Estudio piloto. Estudio exploratorio inicial de una intervención, con el propósito de

determinar si se justifican estudios más extensos.
Evento a dverso (EA) . Cualquier acontecimiento clínico no deseado, en un paciente o

participante en una investigación clínica a quien se le administró un producto bajo
investigación y que no necesariamente tiene una relación causal con este producto. Puede
ser cualquier signo desfavorable y no intencionado (incluyendo un hallazgo anormal de
laboratorio), síntoma o enfermedad asociado en el tiempo con el uso de un producto de
investigación, esté o no relacionado con este.
Evento adverso s erio (EAS) . Cualquier acontecimiento clínico no deseado que ocurra
durante un estudio clínico y que: 1) resulta en fallecimiento, 2) amenaza la vida, 3)
requiere hospitalización del participante o prolongación de la hospitalización existente , 4)
produce incapacidad o invalidez persistente o significativa, o 5) p roduce una anomalía
congénita o defecto de nacimiento.
Factor de riesgo. Condición o factor que está asociado con un aumento de la

probabilidad de que aparezca una enfermedad o una condición específica.
Farmacocinética: Estudio de cómo el cuerpo absorbe, distribuye, biotransforma y

excreta una droga. Se refiere a lo que el individuo le hace a la droga.
669
Farmacodinámica. Estudio de cómo actúa una droga en el cuerpo, su respuesta
farmacológica y sus efectos bioquímicos y fisiológicos que influyen en la interacción del
fármaco con el receptor. Se refiere a lo que la droga le hace al individuo.
Farmacoepidemiología. Es el estudio de la utilización de los medicamentos y sus efectos

en grandes poblaciones, aplicando los métodos epidemiológicos.
Farmacovigilancia. Ciencia que trata de recoger, vigilar, investigar y evaluar la

información sobre los efectos de los medicamentos, productos biológicos, plantas
medicinales y medicinas tradicionales, con el objetivo de identificar información sobre
nuevas reacciones adversas y prevenir los daños en los pacientes
Fases del desarrollo de medicamentos. Son las diferentes etapas que se llevan a cabo
para demostrar la inocuidad, la seguridad y efectividad de una droga potencial.
Fase preclínica de medi camentos. Es el estudio de un producto de investigación en

diferentes especies de animales o en estudios in vitro para demostrar su inocuidad y
seguridad antes de aplicarse a seres humanos.
Fase I de medicamentos. Es la primera aplicación del producto de investigación en seres

humanos. Se hace en grupos reducidos de voluntarios sanos con el fin de evaluar la
inocuidad, la seguridad, los posibles efectos adversos y determinar un intervalo de
dosificación seguro. En casos calificados podría aplic arse la droga potencial a personas
voluntarias con algún padecimiento. Dentro de esta categoría se incluye , también, a los
estudios de bioequivalencia. El número de participantes es de decenas.
Fase II de medicamentos. Son ensayos clínicos controlados y e strechamente

supervisados, diseñados para demostrar la eficacia y seguridad terapéutica a corto plazo
del producto de investigación. En ellos participan c ientos de pacientes voluntarios
afectados por la dolencia para la cual está diseñada la droga.
Fase I II de medicamentos . E nsayos clínicos controlados que se realizan después de

establecer una probabilidad razonable de la ef icacia de una droga potencial o ya existente
y tienen como objetivo obtener información adicional para indicaciones específicas y una
definición más precisa de los efectos adversos asociados a la droga potencial. Esta fase se
realiza con grupos más grandes de pacientes voluntarios, usualmente miles de ellos , y es
generalmente multicéntrica. Además, esta fase permite evaluar el riesgo ben eficio del
tratamiento en cuestión mediante estudios controlados.
670
Fase IV de medicamentos. Son estudios a gran escala que se realizan después de que el
organismo nacional de registro de fármacos ha aprobado un medicamento para su
distribución o comercial ización. Estos ensayos pueden incluir investigación destinada a
explorar un efecto farmacológico específico, establecer la frecuencia de las reacciones
adversas o determinar los efectos de la administración a largo plazo de un medicamento.
Fases de l des arrollo de vacunas. Son las diferentes etapas que se llevan a cabo para
demostrar la inocuidad, la seguridad y la eficacia de una vacuna ensayada en seres
humanos.
Fase preclínica de vacunas. Son los estudios in vitro y en especies de animales que se
realizan antes del inicio de las investigaciones en seres humanos para evaluar su
inocuidad y seguridad.
Fase I de vacunas. Es la primera aplicación de la vacuna en humanos. Participan un

número reducido de voluntarios sanos, susceptibles al agente etioló gico para el cual está
diseñado el producto. Se busca determinar su seguridad, sus efectos biológicos, incluidos
la inmunogenicidad y posibles efectos adversos. Esta fase puede incluir estudios de dosis
y vías de administración. En casos calificados, podrí a aplicarse la vacuna potencial a
personas voluntarias con algún padecimiento. En esta fase participan decenas de sujetos.
Fase II de vacunas. Son estudios clínicos controlados para determinar la eficacia y

seguridad de la vacuna en un número mayor de voluntarios, susceptibles al agente
etiológico para el cual se está desarrollando la vacuna , en los cuales se va a medir la
respuesta inmune que genera, o sea su inmunogenicidad. Participan cientos de
voluntarios.
Fase III de vacunas. Ensayos clínicos en grandes poblaciones de voluntarios,

susceptibles al agente etiológico para el cual se está desarrollando la vacuna. En ellos se
mide la capacidad de protección que da la vacuna contra el agente etiológico para el cual
está diseñada. Se evalúa de forma más completa la seguridad y la efectividad biológica en
la prevención de la enfermedad e involucra un número mucho mayor de voluntarios
susceptibles, en estudio s generalmente multicéntricos, controlados, donde participan
decenas de miles de sujetos.
Folleto o manual del investigador (Investigator Brochure). Documento que recopila los
datos clínicos y no clínicos sobre del producto de investigación que se va a utilizar en un
ensayo clínico y que sean relevantes para el estudio.
671
Formulario de Reporte de Caso o Formulario de Recolección de Datos ( Case Report
Form – CRF). Un documento impreso, óptico o electrónico diseñado para registrar toda
la información requerida en el protocolo para ser reportada al patrocinador sobre cada
sujeto del estudio.
Inferencia estadística. Es el conjunto de métodos y procedimientos que permiten

inducir, a partir de una muestra, el comportamiento de una determinada población.
Información privada identificable. Es aquella información de un individuo que permite

identificarlo o relacionarlo con dicha información. El contenido puede ser muy variado y
va desde un número de identificación personal, un número telefónico, hasta los
antecedentes médicos personales y familiares o hasta una muestra de sangre de la se
pueda obtener el ADN del individuo. Un ejemplo claro es el expediente médico del
individuo, que genera información que lo identifica y que no se espera que vaya a ser
divulgada al público.
Informe de estudio clínico. Documento que contiene los resultados de un estudio clínico
con su descripción clínica y análisis estadístico totalmente integrados en un solo
documento
Informe de m onitoreo. Un informe escrito del monitor al patrocinador y/o al CEC, de

acuerdo con los PEO del patrocinador, que se emite después de cada visita al sitio del
estudio y/o cualquier otra comunicación relacionada con el estudio.
Informe intermedio de estudio clínico (Interim Analysis). Informe del análisis de

resultados preliminares de un estudio clínico durante el avance del proyecto.
Inspección. Visita de inspección oficial de una autoridad regulatoria a un centro o a un

sitio de investigación, para revisar los documentos, instalaciones, registros y cualquier
otro recurso que esté relacionado con un estudio clínico.
Intervalo de confianza. Un par o varios pares de números entre los cuales se estima que
estará cierto valor desconocido con un determinado nivel de confianza. Un intervalo de
confianza de 95% nos indica que dentro del rango dado se encuentra el valor real de un
parámetro con un 95% de certeza.
Investigador. Profesional responsable de la conducción de un estudio clínico en el sitio

donde se realiza el estudio. Si el estudio es conducido por un grupo de individuos, el
investigador es el líder responsable del grupo y se le llamará investigador principal .
También se considerarán investigadores, los estudiantes de grado y posgrado que realizan
672
trabajos finales de graduación o tesis, siempre y cuando sean evaluados, supervisados y
autorizados por las instancias correspondientes y los investigadores tutores respectivos.
Investigación básica o ―preclínica‖. Es la rama de la investigación biomédica que busca

el conocimiento de los mecanismos moleculares, bioquímicos y celulares implicados en
la etiopatogenia de las enfermedades, a la vez que determinar la importancia de los
aspectos epigenéticos en su génesis.
Investigación biomédica. Actividad ética y científica para desarrollar o contribuir al

conocimiento generalizable en materia de salud humana, que incluye la investigación
básica o preclínica, la investigación clínica observacional y la investigación clínica
intervencional.
Investigación clínica intervencional. Investigación biomédica en la que participan seres

humanos vivos o información identificable sobre seres humanos vivos, en los que se
practica alguna intervención diagnóstica o terapéutica, para determinar su eficacia y
seguridad. Incluye los ensayos clínicos de medicamentos, vacunas, dispositivos médicos
y procedimientos quirúrgicos.
Investigación clínica observacional. Investigación biomédica observacional, que se

realiza en poblaciones y sujetos humanos en los que estudia la frecuencia, distribución y
determinantes de sus necesidades de salud , sus factores de riesgo e impacto en la salud
pública, así como el impacto, calidad, y costes que las acciones y recursos de los sistemas
sanitarios tienen sobre la salud de la población con énfasis en salud pública o en servicios
de salud. Se le conoce, también, como Investigación epidemiológica. Se caracteriza
porque el investigador no practica ninguna intervención diagnóstica o terapéutica en los
participantes.
Investigación traslacional. Es la investigación biomédica de la transferencia y

aplicación de los cono cimientos generados por la investigación básica para la mejora del
diagnóstico, tratamiento, prevención y predicción, de los problemas de salud. Traslada el
progreso del laboratorio a la práctica clínica.
Medicamento. Toda sustancia o mezcla de sustancias de origen natural o sintético,

producto biotecnológico o derivado de la sangre que tenga efecto terapéutico, preventivo
o rehabilitatorio, que se presente en forma farmacéutica y se identifique como tal por su
actividad farmacológica, característi cas físicas, químicas y biológicas. Cuando un
producto contenga nutrimentos, será considerado como medicamento, siempre que se
trate de un preparado que contenga de manera individual o asociada: vitaminas,
minerales, electrolitos, aminoácidos o ácidos gras os, en concentraciones superiores a las
673
de los alimentos naturales y además se presente en alguna forma farmacéutica definida y
la indicación de uso contemple efectos terapéuticos, preventivos o rehabilitatorios.
Medicina basada en evidencia (MBE). Es el uso concienzudo, explícito y juicioso de la

mejor evidencia científica disponible para la toma de decisiones en la atención de
pacientes individuales
Monitoreo. El acto de vigilar el proceso de un estudio clínico y asegurarse de que este

sea conducido, registrado y reportado de acuerdo con el protocolo, Procedimie ntos
Estándar de Operación (PEO ), las Buenas Prácticas Clínicas (BPC) y los requerimientos
éticos y regulatorios aplicables.
Organización de administración por contrato (OAC). Personas o entidad es

contratadas por las organizaciones de investigación por contrato (OIC), los
patrocinadores o l os investigadores, para realizar algunas de las labores y funciones del
investigador relacionadas con la investigación. Dentro de las funciones más frecuentes
que realizan estas organizaciones, se encuentran: los trámites regulatorios del estudio, la
coordinación, el manejo y distribución de los productos de investigación, la organización
para enrolamiento de participantes, el archivo, mantenimiento de documento s y la
verificación del cumplimiento de procedimientos éticos y científicos estandarizados
durante la investigación. El responsable directo de que estas actividades se realicen de
conformidad con la ley es el investigador del estudio. En lengua anglosajona se les
conoce como Site Management Organization (SMO).
Organización de investigación por contrato (OIC) ). E s una persona u organización

comercial, académica o de otro tipo contratada por el patrocinador para realizar una o
más de las labores y funciones del patrocinador relacionadas con la investigación. Sus
funciones más frecuentes son las de monitoreo y recolec ción y análisis de resultados. El
patrocinador del estudio es el responsable directo de que estas actividades se ejecuten
correctamente, sin perjuicio de la responsabilidad que correspondiere asumir al
investigador del estudio. En lengua anglosajona se les conoce como Clinical Research
Organization (CRO).
Pandemia. Una epidemia que ocurre en un territorio muy amplio, que cruza las fronteras
internacionales afectando a un gran número de personas, a fecta a más de un continente y
que los casos de cada país ya no sean importados sino provocados por transmisión
comunitaria.
Participante: Persona que participa en un proyecto de investigación biomédica, ya sea

como un receptor directo de una intervención, como un control, o como un elemento de
observación. El participante puede ser una persona sana que voluntariamente participa en
674
la investigación, o un paciente voluntario, cuya condición es relevante para el uso del
producto estudiado o para respuesta a las preguntas que están siendo investigadas.
Patrocinador. Individuo, compañía, entidad u organización pública o privada, nacional o

extranjera, con o sin fines de lucro, que toma la responsabilidad del inicio, la
administración y el fina nciamiento de una investigación y que, además, asume la
cobertura de costos e indemnizaciones.
Patrocinador-investigador. Persona que inicia y conduce, solo o ju nto con otros, un

estudio clínico y bajo cuya dirección inmediata , el producto en investigación se
administra o se utiliza en el sujeto participante. Las obligaciones de un patro cinador-
investigador incluyen las de ambos puestos.
Placebo. Preparación farmacéutica (tableta, cápsula, líquido, etc.) que no contiene ningún
ingrediente activo. Sustancia inocua que carece por sí misma de acción terapéutica.
Población. Grupo de individuos que comparten una característica cuantificable en

común. N úmero total de personas que habitan un país, una ciudad, etc. Colección de
cosas que comparten una característica común cuantificable.
Procedimientos estándar de operación (PEO ). Instrucciones detalladas y escritas para

lograr uniformidad en la ejecución de funciones específicas dentro de una organización.
Productos bioequivalentes. Dos productos farmacéuticos que son similares

farmacéuticos o alternativas farmacéuticas, y sus biodisponibilidades, absorción,
distribución, metabolismo y excreción, después de administrados en la misma dosis molar
bajo las mismas condiciones, son similares a tal grado que puede esperarse que sus
efectos sean esencialmente los mismos.
Producto c omparador. Un producto de investigación o comercializado (por ejemplo,

control activo) o placebo utilizado como referencia de control en un estudio clínico.
Producto en i nvestigación. U n producto farmacéutico, biológico, vacuna o dispositivo

médico que se está probando o usando como referencia en un estudio clínico.
Protocolo de investigación. Documento que describe la hipótesis, los objetivos, el

diseño, la metodología, las consideraciones estadísticas, éticas y científicas, y la
organización de un estudio de investigación. También proporciona los antecedentes, los
fundamentos, la justificación para el estudio y la bibliografía.
675
Reacción adversa medicamentosa (RAM). Respuesta nociva y no intencional a la
administración de un medicamento, que ocurre a dosis normalmente utilizadas en el ser
humano para profilaxis, diagnóstico o tr atamiento de enfermedades o para modificación
de la función fisiológica
Reacción adversa medicamentosa inesperada. Una reacción adversa cuya naturaleza o

severidad no es consistente con la información aplicable del producto y que no está
incluida en el f olleto del investigador para un producto en investigación no aprobado, o
en el inserto de empaque/resumen de las características de un producto aprobado.
Reacción adversa medicamentosa seria (RAM seria). Cualquier acontecimiento clínico

no deseado que a cualquier dosis: 1) Resulta en fallecimiento, 2) Amenaza la vida, 3)
Requiere hospitalización del participante o prolongación de la hospitalización existente,
4) Produce incapacidad o invalidez persistente o significativa, o 5) Produce una anomalía
congénita o defecto de nacimiento.
Reacción secundaria medicamentosa. Efecto secundario del medicamento, adicional al

efecto terapéutico primario previsto
Reporte de auditoría. U na evaluación escrita por parte de un auditor del patrocinador ,

del comité ético científico o de una agencia reguladora, sobre los resultados de la
auditoría.
Representante legal. Individuo, representante legal u otro organismo autorizado bajo las
leyes aplicables para aceptar, en representación de un candidato probable, la participación
de este en el estudio clínico.
Requerimiento regulatorio aplicable. Cualquier ley o leyes y regulaciones que rigen la

conducción de estudios de investigación clínica.
Riesgo. Probabilidad de que ocurra un suceso durante un período determinado.
Riesgo absoluto. Probabilidad de que ocurra un suceso durante un período determinado

en números absolutos, donde el numerador del riesgo es el número de individuos en los
que aparece la condición durante dicho período y el denominador es el número de sujet os
sin la enfermedad al inicio del período.
676
Riesgo mayor que el mínimo . Es un riesgo similar al que se corre al practicar deportes
peligrosos como esquiar, motocross, etc.
Riesgo menor que el mínimo . Es un riesgo similar a los riesgos de la vida cotidiana. Se
considera que los estudios que requieren de procedimientos como radiografías de tórax,
recolección de orina, toma de muestras de sangre venosa, tienen este nivel de riesgo.
Riesgo mínimo. Es un r iesgo que se estima similar al riesgo que se c orre al viajar como
pasajero en un vuelo comercial Baja posibilidad de sufrir una lesión física o psíquica
trivial como malestar estomacal o insomnio. En estos estudios hay una posibilidad muy
remota de lesión grave o muerte.
Riesgo relativo. Razón entre la probabilidad de que suceda un desenlace en un período

determinado en los expuestos al factor de riesgo y la probabilidad de que suceda entre los
no expuestos durante el mismo período.
Salud. Es un estado de completo bienestar físico, mental y social y no meramente la

ausencia de enfermedad o dolencia.
Sesgo. Un factor que produce la desviación sistemática de un resultado en una dirección,

en relación con los valores reales.
Sitio (Site). Es el lugar donde se realizarán las actividades relacionadas con el estudio
clínico.
Subinvestigador. Cualquier miembro del equipo de investigación clínica, designado y

supervisado por el investigador principal, p ara realizar procedimientos críticos
relacionados con el estudio y/o tomar decisiones importantes relacionadas con este
Sujeto de investigación. Es un sujeto humano vivo del cual el investigador obtiene

información privada identificable mediante interacción o aplicación de alguna
intervención, que puede ser un procedimiento diagnóstico o terapéutico o la manipulación
del sujeto o del medio ambiente para medir respuestas.
Sujetos vulnerables. Individuos cuya aceptación de participación voluntaria en un

estudio clínico, puede estar influenciada, por menoscabo en su capacidad de comprensión
o por elementos c oercitivos que impiden el pleno ejercicio de su autonomía. Se incluyen
en esta categoría a miembros de estructuras jerárquicas, tal como estudiantes d e ciencias
de la salud, personal subordinado de hospital y laboratorio, empleados de la industria
677
farmacéutica, miembros de las fuerzas armadas y personas privadas de libertad, pacientes
con enfermedades incurables, personas en asilos, sin empleo o indigentes, pacientes en
situaciones de emergencia, grupos étnicos de minoría, personas sin hogar, nómadas,
refugiados, menores de edad y aquellos que no pueden dar su consentimiento.
Tasa de ataque . Es la proporción de personas dentro de una población expuesta que se

contagia de una determinada enfermedad, habiendo estado sanas previamente. El término
se aplica en casos de brotes o epidemias de enfermedades infectocontagiosas.
Testigo imparcial. Persona independiente de la investigación biomédica , que no puede

ser influenciada por el personal del estudio y que sirva como garante del proceso de
consentimiento informado. Puede ser algún familiar del participante . El testigo estará
presente en el proceso de información y firma del consentimiento, pero no estará presente
cuando se discuta la información confidencial del participante.
Validez externa. Posibilidad de generalizar y extrapolar los resultados de un

experimento a situaciones no experimentales, así como a otros sujetos y poblaciones.
Validez interna. Grado de confianza que se tiene de q ue los resultados del experimento
se interpreten adecuadamente y sean válidos.
Variable. Característica o cualidad de un individuo, propensa a adquirir diferentes

valores y que se puede medir. Pueden ser cualitativas (nominal, ordinal o binaria) o
cuantitativas (discreta o continua).
Variable de confusión. Factor que distorsiona la medida de asociación entre las variables
independiente y dependiente.
Variable dependiente. Es la variable del desenlace en la investigación, que depende de

cómo se modifique la variable independiente.
Variable independiente. Es la variable que el investigador modifica en un estudio

experimental y, al hacerlo, provoca cambios en la variable dependiente.
NOTA: Definiciones tomadas y adaptadas de las Normas de Buena Práctica Clínica, de

la legislación costarricense de investigación y de otras fuentes relacionadas.
678
ACRÓNIMOS FRECUENTES EN IDIOMA INGLÉS
ADR – Adverse Drug Reaction – Reacción adversa a medicamentos
AE – Adverse Event – Evento Adverso
AR – Absolute Risk – Riesgo Absoluto
ARI – Absolute Risk Increase – Incremento del Riesgo Absoluto
ARR – Absolute Risk Reduction – Reducción del Riesgo Absoluto
CFR – Code of Federal Regulations – Código de Regulaciones Federales de la FDA
CPM – Clinical Project Manager – Director de Proyecto Clínico
CRA – Clinical Research Associate –Asistente en Investigación Clínica
CRC – Clinical Research Coordinator – Coordinador Clínico
CRF – Case Report Form – Formulario de Reporte de Caso o Recolección de Datos
CRO – Contract Research Organization – Organización de investigación por contrato
EAU – Emergency Use Authorization – Autorización de la FDA para uso de emergencia
EBM – Evidence Base Medicine – Medicina Basada en Evidencia
EDC – Electronic Data Capture – Captura Electrónica de Datos
EMA – European Medicine Agency – Agencia Europea de Medicamentos
FDA – Food and Drug Administration – Administración de Drogas y Alimentos de

los Estados Unidos
FDF – Financial Disclosure Form – Formulario de Divulgación Financiera
Form 483 Formulario 483 para reporte de hallazgos de inspección de la FDA
GCP – Good Clinical Practice – Normas de Buena Práctica Clínica
GLP – Good Laboratory Practice – Normas de Buenas Prácticas de Laboratorio
GMP – Good Manufacturing Practices – Normas de Buenas Prácticas de Manufactura
679
ICH – International Conference on Harmonization – Conferencia Internacional de
Armonización
IND – Investigational New Drugs – Droga en Fase de Investigación Clínica
IRB – Institutional Review Board – Comité Ético de Investigación Clínica
NBE – New Biologic Entity – Nueva Entidad Biológica (―moléculas grandes‖)
NCE – New Chemical Entity – Nueva Entidad Química (―moléculas pequeñas‖)
NDA – New Drug Application – Solicitud de Autorización de Especialidad

Farmacéutica
NME – New Molecular Entity – Nueva Entidad Molecular (―molécula pequeña‖)
NNH – Number Needed to Harm – Número necesario de pacientes a tratar para que
uno muestre un efecto adverso particular.
NNT – Number Needed to Treat – Número necesario de pacientes a tratar para evitar
un caso
OR – Odds Ratio – Razón de posibilidades u oportunidades
PICO – Population, Intervention, Comparison and Outcome – Formato para elaborar

preguntas
PMS – Post Marketing Surveillance – Vigilancia post comercialización del

medicamento
QA – Quality Assurance – Garantía de Calidad
QC – Quality Control – Control de Calidad
QALY – Quality-Adjusted Life Year – Año de vida ajustado por calidad (AVAC)
R&D – Research and Development – Investigación y Desarrollo
RBM – Risk Based Monitoring – Monitoreo basado en riesgo
RCT – Randomized Controlled Trial – Ensayo Clínico Controlado de distribución

aleatoria
RR – Relative Risk – Riesgo Relativo
RRR – Relative Risk Reduction – Reducción del Riesgo Relativo
680
SD – Standard Deviation – Desviación Estándar
SMO – Site Management Organization – Organización de Administración de Sitios

Clínicos
SOP – Standard Operating Procedures – Procedimientos Normalizados de Trabajo
681
682
ÍNDICE ALFABÉTICO DE MATERIAS
A
Abusos en investigación: 239.
 Experimento con células cancerosas vivas: 259.
 Experimentos con radiación: 256.
 Experimentos de fiebre amarilla: 253.
 Experimento de hepatitis en Willowbrook: 258.
 Experimento de sífilis en Guatemala: 252.
 Experimento de transferencia genética: 260.
 Experimento de Tuskegee: 248, 279.
 Experimento Milgram: 254.
 Experimento Zimbardo: 256.
 Experimentos genéticos en China: 260.
 Experimentos japoneses en Manchuria: 247.
 Experimentos nazis en la Segunda Guerra Mundial: 239, 276, 285.
Acupuntura: 106.
Ajuste de los datos: 364.
Análisis bivariable: 348.
Análisis multivariable: 348.
Análisis univariable: 348.
Aprobación de nuevos medicamentos: 63, 64, 66, 145.
Asentimiento: 233, 293, 298, 314.
Asignación del tratamiento: 404, 530, 653
 Asignación aleatoria: 406, 654.
 Simple ciego: 406, 654.
 Doble ciego: 408, 654.
 Enmascaramiento: 408, 654.
 Triple ciego: 408, 654.
Asociación: 364, 482.
Auditorías de investigación: 217.
 Auditorías de la FDA: 587.
683
 Auditorías del comité ético-científico: 217.
 Auditorías del patrocinador: 585.
Autonomía: 193.
Autoría: 645.
 Autor fantasma: 646.
 Autor invitado: 646.
 Condiciones para ser autor: 645.
 Conducta científica impropia: 600, 646.
Avicena: 36.
B
Banting y Best: 39.
Beneficencia: 195.
Bibliografía, anotación de: 626.
Biodisponibilidad: 456.
Bioequivalencia: 456.
Bioética: 187.
 Concepto de bioética: 187.
 La pirámide moral: 186.
 Principios fundamentales éticos en investigación: 191.
 Universalismo versus relativismo: 186.
Biosimilares: 154.
Biotecnología: 151.
Bradford Hill, Austin: 402.
Brote epidémico: 71.
Buena Práctica Clínica, normas: 281, 323.
Campana de Gauss: 351.

Causa contribuyente: 366.
 Causa componente 366.
 Causa necesaria: 366.
684
 Causa suficiente: 366.
Causalidad: 365, 482.
Clasificación de dispositivos médicos: 91.
Clasificación de investigación biomédica: 47.
 Investigación básica: 48.
 Investigación experimental: 52.
 Investigación observacional: 49.
Clasificación del conocimiento científico: 30.
Código de Núremberg: 245, 276, 285, 288.
Colaboración Cochrane: 614.
Comité Ético-Científico (CEC): 205.
 Composición: 206.
 Conflictos de interés: 217.
 Niveles de revisión: 215.
 Origen histórico: 205.
 Responsabilidades: 207.
Conducta científica impropia: 646.
Conejillo de indias: 263, 269, 339.
Conflicto de interés: 217.
Consentimiento informado: 219.
 Contenido del informe de consentimiento: 224.
 Consentimiento en situaciones especiales: 223.
 Consentimiento por sustitución o subrogado: 233.
 Origen histórico del consentimiento informado: 220.
 Proceso de consentimiento: 220.
Coordinador clínico: 517.
Cohorte: 50, 393.
Copérnico, Nicholas: 26.
Costos ocultos: 492.
Críticas a la industria farmacéutica: 170, 173.
Cuasiexperimentos: 399
685
D
Datos, análisis: 346.
 Ajuste de datos: 364.
 Datos primarios: 415.
 Datos secundarios: 415.
 Tipos de datos o variables: 346.
Declaración de Helsinki: 200, 205, 278, 291.
Derechos de los participantes: 197.
Derechos humanos e investigación: 327.
Desarrollo de medicamentos: 57.
 Fase de síntesis y descubrimiento: 57.
 Fase preclínica de medicamentos: 58.
 Fase I de medicamentos: 59.
 Fase II de medicamentos: 60.
 Fase III de medicamentos: 60.
 Fase IV de medicamentos: 61.
 Diseños adaptativos: 62, 411.
Desarrollo de dispositivos médicos: 87.
 Fases en el desarrollo de dispositivos: 89.
 Clasificación de los dispositivos médicos: 91.
Desarrollo de procedimientos quirúrgicos: 97.
 Clasificación de los procedimientos quirúrgicos: 98.
 Procedimientos que cambiaron la historia: 98.
Desarrollo de vacunas: 69.
 Clasificación de las vacunas: 79.
 Fases del desarrollo de vacunas: 80.
 Historia del desarrollo de vacunas: 70.
 Movimientos antivacunas: 83.
Descubridor: 32.
Desenlace del estudio: 437.
Desviación del protocolo: 559.
Desviación estándar: 350
Diseño de los ensayos clínicos: 403.
Disponibilidad razonable: 200.
686
Distribución geográfica ensayos clínicos: 160.
Doble simulación: 409.
Documentos del Estudio: 553.
 Documentos esenciales: 563.
 Documentos fuente: 553.
 Documentos propios de la investigación: 554.
 Documentos regulatorios: 558.
 Documentos respaldo: 556.
Drogas genéricas: 147.
Drogas huérfanas: 148.
Drogas maravillosas: 39.
E
Ébola: 76.
Efecto nocebo: 363, 445.
Efecto placebo: 363, 445
EMBASE: 614.
Emergencias calificadas: 223.
Emergency use Authorization: 63.
Empirismo: 26, 27.
Empresas de investigación clínica: 495.
 Empresas híbridas: 501.
 Organizaciones de administración por contrato (SMO): 497.
 Organizaciones de investigación por contrato (CRO): 500.
 Sitios independientes: 497.
Enmascaramiento: 408.
 Simple ciego: 408.
 Doble ciego: 408.
 Doble simulación: 409.
 Triple ciego: 408.
Enmienda al protocolo: 533.
Enrolamiento de participantes: 526, 528, 531.
Ensayos clínicos: 401, 403.
687
 Diseño de los ensayos clínicos: 403.
 Ensayo clínico controlado: 405.
 Historia de los ensayos clínicos: 401.
Epidemias: 71.
 Cólera: 73.
 Coronavirus: 77.
 Ébola: 76.
 Fiebre amarilla: 73.
 Influenza: 74.
 Pandemias: 71.
 Peste bubónica: 72.
 Poliomielitis: 75.
 SARS: 77.
 SIDA: 75.
 Viruela negra: 72.
 Zika: 77.
Epidemiología: 352.
Epistemología: 29.
Equipo de investigación: 517.
Equipoise: 195.
Equivalencia Terapéutica: 456.
Errores en estadística: 359.
 Error aleatorio: 359.
 Error sistemático: 359.
 Error Tipo I (alfa): 359.
 Error Tipo II (beta): 360.
Escuadrón 731: 247.
Escuelas de filosofía científicas: 28.
Especificidad: 377.
Estadística: 345.
 Estadística analítica: 345, 354.
 Estadística descriptiva: 345, 346.
Estándar de referencia (Gold Standard): 440.
688
Estudios clínicos: 47, 52, 381.
 Estudios Ad Hoc: 399.
 Estudios analíticos: 390.
 Estudios anidados: 397.
 Estudios casos y controles: 390.
 Estudios cohorte: 393.
 Estudios cohorte prospectivos: 393.
 Estudios cohorte retrospectivos: 393.
 Estudios corte transversal: 394.
 Estudios cuasiexperimentales: 399.
 Estudios de desafío con vacunas: 80.
 Estudios de población: 386.
 Estudios descriptivos: 383.
 Estudios diseño cuadrado latino: 409.
 Estudios diseño cruzado: 409
 Estudios diseño factorial: 410.
 Estudios diseño paralelo: 409.
 Estudios ecológicos: 384.
 Estudios intervencionales: 399.
 Estudios longitudinales: 381, 393.
 Estudios multicéntricos: 403.
 Estudios observacionales: 382.
 Estudios preexperimentales: 399.
 Estudios prospectivos: 381.
 Estudios reporte de casos: 383.
 Estudios retrospectivos: 381, 390.
 Estudios series de casos: 383.
 Estudios series de casos ―todo o nada‖: 384.
 Estudios unicéntricos: 403.
 Estudios vida real: 51, 398.
Estudios con tejidos humanos: 209.
Estudios correlacionales: 51.
Estudios de revisión de expedientes clínicos: 210.
689
Estudios de siembra: 61.
Estudios de toxicidad: 58.
Estudios de vida real: 51, 398.
Estudios financiados por pacientes: 198.
Ética: 183.
Evaluación de una publicación médica: 649.
Eventos adversos: 547.
 Clasificación de los eventos adversos: 548.
 Evento adverso serio: 548.
 Eventos adversos inesperados: 549.
 Eventos adversos relacionados: 541.
Experimento: 52.
Experimento Milgram: 254.
Experimento Tuskegee: 248, 279.
Experimento Willowbrook: 258.
Experimento Zimbardo – Stanford: 256.
Experimentos con células cancerosas vivas: 259.
Experimentos con radiación: 256.
Experimentos genéticos en China: 260.
Experimentos japoneses en Manchuria: 247.
Experimentos naturales: 51, 386.
Experimentos nazis en la Segunda Guerra: 239, 285.
F
Fabricación de resultados: 601.
Factor de riesgo: 368.
Falacia ecológica: 385.
Falsificación de resultados: 601.
Falsos negativos: 376.
Falsos positivos: 376.
Farmacocinética: 59, 353.
Farmacodinámica: 59, 457.
Farmacogenética: 461.
690
Farmacovigilancia: 479.
 Atribución de causalidad: 482.
 Bases de datos de reacciones adversas a medicamentos: 479.
 Limitaciones de los ensayos clínicos: 477.
 Retiro de medicamentos del mercado: 484.
First in man: 59.
Forest Plot: 419.
Formulario de reporte de caso: 555.
Fraude científico: 599.
 Casos famosos de fraude científico: 603.
 Prácticas cuestionables en investigación: 602.
 Tipos de fraude científico: 600.
G
Galeno: 36.
Galilei, Galileo: 26.
Genoma humano, Proyecto: 120.
Grados de recomendación terapéutica: 611, 613.
Grandes farmacéuticas: 129.
Grupo control: 404.
Guías Éticas Internacionales de CIOMS: 303.
H
Haffkine, Waldemar: 70.
Hipócrates: 36.
Hipótesis: 418.
 Hipótesis alterna: 347.
 Hipótesis nula: 346.
 Prueba de hipótesis: 346
Historia de los medicamentos: 35.
 Medicinas de la Antigüedad: 35.
 Medicinas en Grecia y Roma: 36.
691
 Medicina en la Edad Media: 36.
 Medicina en el Renacimiento: 36.
 Medicina en el siglo XVIII: 37.
 Medicina en el siglo XIX: 37.
 Medicina en el siglo XX: 38.
 Medicina en el siglo XXI: 39.
Homeopatía: 103.
I
Ilustración de un artículo científico: 631.
Imhotep: 35.
Implementación del estudio: 503.
Incidencia: 387, 352.
Incidente Cutter: 82.
Industria farmacéutica: 127.
 Historia de la industria farmacéutica: 127.
 Las grandes farmacéuticas: 129.
Inferencia estadística: 357.
Informe Belmont: 188, 192, 280.
Informe de consentimiento: 219.
Intención de tratar: 439.
Intervalo de confianza: 375, 656.
Inventor: 32.
Investigación biomédica: 47.
 Investigación básica o preclínica: 48.
 Investigación clínica observacional: 49.
 Investigación clínica experimental: 52.
 Investigación traslacional: 52.
Investigación científica, tipos: 45.
Investigación clínica: 47.
 Importancia de la investigación clínica: 113.
 Investigación epidemiológica: 47, 49.
 Investigación intervencional: 47, 382.
692
 Investigación observacional: 48, 382.
 Investigación primaria: 415.
 Investigación secundaria: 415.
 Investigación traslacional: 52.
Investigación con expedientes médicos: 210.
Investigación con sujetos secundarios: 209.
Investigación con tejidos humanos: 209.
Investigación en regiones no tradicionales: 163.
Investigación primaria: 415
Investigación secundaria: 415
Investigador principal: 517, 518.
J
Jenner, Edward: 37, 70.
Juicio de los doctores nazis: 239, 245, 276, 285.
Juicio de Núremberg: 239, 245, 276, 285.
Justicia: 194.
L
La Jungla: 274.
Lind, James: 401.
Lobotomía prefrontal: 99.
M
Magnitud del efecto: 656.
Manual del investigador: 514.
Marcadores subrogados (medidas): 437.
Medicamentos: 141.
 Aprobación de nuevos medicamentos: 145.
 Efecto colateral del medicamento: 458.
 Efecto primario del medicamento: 458.
 Efecto secundario del medicamento: 458.
693
 Historia natural del desarrollo de medicamentos: 64.
 Interacciones medicamentosas: 460.
 Margen e índice terapéutico: 461.
 Medicamentos en fase de desarrollo: 65.
 Medicamentos falsificados: 142.
 Medicamentos genéricos: 147.
 Medicamentos huérfanos: 148.
 Precio de los medicamentos: 174.
 Reacciones adversas a medicamentos: 463.
Medicina alternativa: 101.
 Acupuntura: 106.
 Evidencia científica en medicina alternativa: 108.
 Homeopatía: 103.
 Medicina quiropráctica 107.
 Modalidades de medicina alternativa: 102.
 Regulaciones y controles de la medicina alternativa: 110.
 Usuarios de la medicina alternativa: 108.
Medicina basada en evidencia: 609.
Medicina personalizada o medicina de precisión: 40.
Medidas de tendencia central: 349.
 Media: 349.
 Mediana: 349.
 Moda: 349.
Medios de comunicación: 263.
 Estrategias para relacionarse con los medios: 266.
 Mitos y falacias sobre investigación: 269.
 Interés periodístico en investigación: 264.
Medline: 614.
Mercado de productos farmacéuticos: 141.
Metaanálisis: 370, 415, 418.
Método científico experimental: 31.
Moléculas grandes (NBE): 145, 151.
Moléculas pequeñas (NME): 145, 151.
694
Monitor: 516.
Monitoreo de investigación: 579.
 Detección de errores frecuentes en monitoreo: 583.
 Responsabilidades del monitor: 581.
 Monitoreo basado en riesgo: 584.
Moral: 183.
Movimientos antivacunas: 83.
Muestra, selección de la: 357.
N
Newton, Isaac: 27.
Niveles de evidencia: 611.
Nivel pico: 456.
Nivel valle: 456.
No maleficencia: 188.
Normas de Buena Práctica Clínica en investigación: 282, 323.
Número Necesario para dañar: 374.
Número Necesario a tratar: 372.
O
Obedience to authority: 255.
Observacional, investigación: 49.
Odds Ratio: 370.
P
Pago a los participantes: 199.
Pandemias: 71.
Paracelso: 36.
Pasteur, Louis: 38, 70.
Patentes de medicamentos: 147.
Patrocinador: 514.
Pautas Éticas de CIOMS: 281, 303.
695
Percentiles: 350.
Pirámide moral: 186.
Placebo: 445.
 Efecto placebo en práctica clínica: 447.
 Historia del concepto placebo: 446.
 Importancia placebo en investigación: 448.
Plagio: 601.
Poblaciones vulnerables en investigación: 231.
 Discapacidad mental: 232.
 Grupos marginados: 236.
 Grupos subordinados: 234.
 Menores de edad: 233.
 Mujeres embarazadas: 234.
 Personas altamente dependientes: 235.
 Privados de libertad: 235.
Poder estadístico: 363.
Polifarmacia: 460.
Positivismo: 27, 28.
Postulados de Koch: 366.
Precio de los medicamentos: 174.
Preexperimentos: 399.
Prevalencia: 352, 387.
Principios éticos en investigación: 191.
 Principio de autonomía: 193.
 Principio de beneficencia: 195.
 Principio de disponibilidad razonable: 200.
 Principio de equilibrio (Equipoise): 195.
 Principio de justicia: 194.
 Principio de no maleficencia: 188.
 Principio de respeto a la persona: 193.
Probabilidad pretest: 377.
Probabilidad posttest: 377.
Productos bioequivalentes: 456.
Producto de investigación: 571.
696
Protección de rebaño: 81.
Protocolo de investigación: 423.
Proyecto Manhattan: 256.
Pruebas diagnósticas: 376.
Q
Queries: 556.
R
Racionalismo: 27, 28.
Randomización: 406.
 Randomización balanceada en bloques: 406.
 Randomización estratificada: 407.
 Randomización simple: 406.
Reacción adversa a medicamentos: 463.
 Clasificación de las reacciones adversas: 464.
 Incidencia de las reacciones adversas: 463.
 Tipos de reacciones adversas: 465.
Reducción de riesgo absoluto: 369.
Reducción de riesgo relativo: 370.
Relativismo o pluralismo ético: 187
Reporte de casos: 383.
Responsabilidades en investigación clínica: 513.
 Responsabilidades del comité ético-científico: 521.
 Responsabilidades del investigador: 518.
 Responsabilidades del patrocinador: 514.
 Responsabilidades legales civiles: 336.
 Responsabilidades legales penales: 334.
Revisión clínica tradicional: 415.
Revisión por pares (Peer Review): 644, 650.
Revisión sistemática: 415.
Revolución científica: 26.
697
Riesgo: 368.
 Razón de posibilidades (Odds Ratio): 370.
 Riesgo absoluto: 369.
 Riesgo en investigación, clasificación: 213.
 Riesgo mayor que el mínimo: 214.
 Riesgo menor que el mínimo: 214.
 Riesgo mínimo: 214.
 Riesgo relativo: 369.
S
Sabin, Albert: 71.
Salk, Jonas: 71.
Science Citation Index: 614.
Sensibilidad: 376.
Series de casos de ―todo o nada‖: 384, 401
Sesgos: 360.
 Sesgo de publicación: 362.
 Sesgo de selección: 361.
 Sesgo de valoración: 364.
Sesgo de publicación: 362.
Shen Pung: 36.
Significancia estadística: 354, 356.
Sinclair, Upton: 274.
Subinvestigador: 513, 517.
T
Tamaño de la muestra: 357, 427.
Tasa de ataque: 354.
Tasa de letalidad: 354.
Tasas de mortalidad: 353.
Testigo imparcial: 222.
The Jungle: 274.
698
Tragedia de la talidomida: 277.
Tragedia del Strep Elixir: 275.
U
Universalismo ético: 186.
Universo: 357.
V
Validez externa: 364.
Validez interna: 364.
Valor de ―p‖: 355.
Valor predictivo negativo: 377.
Valor predictivo positivo: 377.
Valoración de la respuesta: 437, 440, 665.
Variable: 346.
 Variable de confusión: 365.
 Variable dependiente: 347.
 Variable independiente: 347.
Varianza: 350.
699

Guillermo Rodríguez Gómez Manual de Investigación Clínica 2° Ed

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Guillermo Rodríguez Gómez Manual de Investigación Clínica 2° Ed

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Manual

Guillermo Rodríguez Gómez

Título: Manual de Investigación Clínica

Primera Edición 1999

Medicina – Investigaciones Clínicas

Todos los derechos reservados

SECCIÓN I Investigación biomédica y tratamiento de enfermedades

SECCIÓN II La Industria farmacéutica

SECCIÓN III Aspectos éticos en investigación clínica

SECCIÓN IV Regulaciones en investigación clínica

SECCIÓN VI Elementos básicos de farmacología clínica

SECCIÓN VII Procedimientos y conducción del estudio clínico

SECCIÓN VIII Calidad del estudio y fraude científico

SECCIÓN IX Presentación y publicación de trabajos científicos

SECCIÓN I: LA INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA Y EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES ... 23

LA CIENCIA Y EL MÉTODO CIENTÍFICO ........................................................................................ 25

HISTORIA DE LA TERAPÉUTICA MÉDICA ...................................................................................... 35

CLASIFICACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA .............................................................. 45

EL DESARROLLO DE NUEVOS MEDICAMENTOS ......................................................................... 57

EL DESARROLLO DE VACUNAS ......................................................................................................... 69

EL DESARROLLO DE DISPOSITIVOS MÉDICOS ............................................................................ 87

EL DESARROLLO DE PROCEDIMIENTOS QUIRÚRGICOS ......................................................... 97

CAPÍTULO 8 ............................................................................................................................................ 101

MEDICINA ALTERNATIVA ................................................................................................................. 101

IMPORTANCIA DE LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA ...................................................................... 113

SECCIÓN II: LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA ................................................................................ 125

CAPÍTULO 10 .......................................................................................................................................... 127

LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA ..................................................................................................... 127

CAPÍTULO 11 .......................................................................................................................................... 141

EL MERCADO DE PRODUCTOS FARMACÉUTICOS .................................................................... 141

CAPÍTULO 12 .......................................................................................................................................... 151

LA INDUSTRIA BIOTECNOLÓGICA ................................................................................................. 151

CAPÍTULO 13 .......................................................................................................................................... 155

INVESTIGACIÓN CLÍNICA Y LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA ............................................. 155

CAPÍTULO 14 .......................................................................................................................................... 173

LO BUENO, LO MALO Y LO FEO DE LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA ................................ 173

SECCIÓN III: ASPECTOS ÉTICOS EN INVESTIGACIÓN CLÍNICA ............................................... 181

CAPÍTULO 15 .......................................................................................................................................... 183

CONCEPTOS GENERALES DE BIOÉTICA ...................................................................................... 183

CAPÍTULO 16 .......................................................................................................................................... 191

PRINCIPIOS ÉTICOS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA ............................................................ 191

CAPÍTULO 17 .......................................................................................................................................... 205

EL COMITÉ ÉTICO CIENTÍFICO ...................................................................................................... 205

CAPÍTULO 18 .......................................................................................................................................... 219

EL CONSENTIMIENTO INFORMADO .............................................................................................. 219

CAPÍTULO 19 .......................................................................................................................................... 231

INVESTIGACIÓN EN POBLACIONES VULNERABLES ................................................................ 231

CAPÍTULO 20 .......................................................................................................................................... 239

GRANDES ABUSOS EN INVESTIGACIÓN ....................................................................................... 239

CAPÍTULO 21 .......................................................................................................................................... 263

INVESTIGACIÓN CLÍNICA Y LOS MEDIOS DE COMUNICACIÓN.......................................... 263

SECCIÓN IV: REGULACIONES INTERNACIONALES EN INVESTIGACIÓN CLÍNICA ............. 271

CAPÍTULO 22 .......................................................................................................................................... 273

REGULACIONES INTERNACIONALES ............................................................................................ 273

CAPÍTULO 23 .......................................................................................................................................... 285

EL CÓDIGO DE NÚREMBERG ........................................................................................................... 285

CAPÍTULO 24 .......................................................................................................................................... 291

LA DECLARACIÓN DE HELSINKI .................................................................................................... 291

CAPÍTULO 25 .......................................................................................................................................... 303

PAUTAS ÉTICAS INTERNACIONALES DE CIOMS ....................................................................... 303

CAPÍTULO 26 .......................................................................................................................................... 323

NORMAS DE BUENA PRÁCTICA CLÍNICA ..................................................................................... 323

CAPÍTULO 27 .......................................................................................................................................... 327