EDITORIAL
Ciclooxigenasas y función renal
J. M. López-Novoa
Instituto Reina Sofía de Investigación Nefrológica. Departamento de Fisiología y Farmacología.
Universidad de Salamanca. Salamanca. España
Las ciclooxigenasas, generalidades
Los prostanoides, prostaglandinas y tromboxanos
desempeñan un papel importante regulando di-
versos aspectos de la función renal, como son la
excreción de agua y electrólitos, la tasa de fil-
tración glomerular, la resistencia vascular renal
y la secreción de renina, todas ellas con impor-
tantes repercusiones en la homeostasis del orga-
nismo1. La enzima reguladora de la síntesis de
prostaglandinas es la ciclooxigenasa (COX), tam-
bién denominada prostaglandina G2/H2 sintasa.
Esta enzima, que está localizada en el retículo
endoplásmico o en sus alrededores, cataliza la
transformación de ácido araquidónico a prosta-
glandina G2 y posteriormente a prostaglandina
H2, que después es transformada por diversas
isomerasas específicas a las diferentes prostaglan-
dinas y tromboxanos bioactivos: PGE2, PGI2, PGF2α,
PGD2, o tromboxano A2 (TxA2). Hay al menos
dos COX diferentes, denominadas COX-1 y
COX-2, que comparten alrededor de un 60% de
homología en su secuencia, pero que son pro-
ductos de dos genes diferentes y cuya expresión
se regula de forma muy distinta2. La COX-1 es
una enzima ampliamente distribuida en muchos
tejidos y tipos celulares en condiciones norma-
les, por lo que ha recibido el apelativo de “cons-
titutiva” frente a la COX-2, que aunque también
se expresa en condiciones normales en diversos
tipos celulares tiene una distribución más res-
tringida y su expresión se induce por diferentes
estímulos proinflamatorios, por lo que ha recibi-
do el apelativo de “inducible”. En 2002 se ha
sugerido la existencia de una tercera forma, lla-
mada COX-3, que se produciría por alternative
splicing del gen que codifica para COX-1 y que
se produciría por retención de su intrón 1.
Chandrasekharan et al3 describieron que esta
Correspondencia:
J. M. López-Novoa.
Instituto Reina Sofía de Investigación Nefrológica.
Departamento de Fisiología y Farmacología.
Universidad de Salamanca.
Edificio Departamental.
Campus Miguel de Unamuno.
37007 Salamanca. España.
Correo electrónico: jmlnovoa@usal.es
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isoforma se inhibía específicamente por diver-
sos antiinflamatorios no esteroideos como ace-
taminofeno y paracetamol. Aunque la existencia
de esa tercera isoforma ha sido cuestionada, re-
cientemente se ha demostrado la presencia en
algunos tejidos humanos de una isoforma de
COX-1 que retiene el intrón1. Esta isoforma tiene
tres variantes, la más abundante de las cuales,
denominada COX-1b1, retiene en su ARNm los
94 pares de bases completas del intrón 1. Las
otras dos variantes, denominadas COX-1b2 y
COX-1b3, retienen el intrón 1 completo, pero
pierden un nucleótido en dos posiciones dife-
rentes y codifican formas de COX completas y
activas. Así la forma COX-1b2 cataliza la sínte-
sis de prostaglandina F2α. Sin embargo, no se ha
encontrado una inhibición selectiva de esa iso-
forma por acetaminofeno o paracetamol4.
COX y riñón
Tanto la corteza como la médula renal contie-
nen todos los componentes necesarios para la
síntesis y acción de los prostanoides, pero pare-
ce haber cierta compartimentalización de su
síntesis, de forma que las arteriolas aferentes
producen sobre todo PGI2, probablemente en
sus células endoteliales, los glomérulos produ-
cen PGE2 y TXA2 (entre otras por las células me-
sangiales), mientras que las células intersticia-
les, los túbulos colectores y la mácula densa
producen sobre todo PGE2. Con respecto a las
COX, COX-1 se expresa constitutivamente en
diversos tipos de estructuras renales: en los glo-
mérulos se observa en las células mesangiales,
endoteliales arteriolares y epiteliales de la cáp-
sula de Bowman. También se expresa en los tú-
bulos colectores corticales y medulares. COX-2
se expresa en las células del músculo liso arterio-
lar y, sobre todo, en la mácula densa y células
cercanas del asa de Henle ascendente gruesa.
También se expresa en las células intersticiales
medulares y papilares y, en menor medida, en
los túbulos colectores medulares y en las célu-
las intercaladas de los túbulos colectores corti-
cales. Una dieta baja en sal induce un aumento
de la expresión de COX-2 en la mácula densa y
asa de Henle ascendente gruesa, mientras que
tiene el efecto opuesto sobre la expresión de
COX-2 en las estructuras medulares, donde in-
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hibe su expresión5. Una dieta alta en sal tiene el
efecto contrario, disminuyendo la expresión de
COX-2 en la mácula densa y aumentándola en
las estructuras medulares6.
COX y secreción de renina
A pesar de ciertos datos discordantes, parece
haber un acuerdo generalizado en que la sínte-
sis de prostaglandinas contribuye en gran mane-
ra a la regulación de dos de los mecanismos de
secreción renal de renina: el riñón como barorre-
ceptor y la secreción mediada por cambios en
el fluido tubular a nivel de la mácula densa. El
tercer mecanismo básico, la estimulación beta-
adrenérgica, parece ser independiente de la sín-
tesis de prostaglandinas7. Asimismo, otras ma-
niobras que inducen un aumento de liberación
de renina (tratamiento con inhibidores de la en-
zima de conversión o bloqueadores del receptor
AT-1 de la angiotensina II, diuréticos o hiperten-
sión renovascular experimental) inducen un
aumento de la expresión de COX-2 en la mácu-
la densa y células tubulares cercanas, mientras
que la angiotensina II (que inhibe la liberación
de renina) disminuye la expresión de COX-28. Es-
tos hechos, junto con el hecho de que los inhibi-
dores de la COX-2 inhiben la secreción de reni-
na9 y que en ratones KO para COX-2 (pero no
para COX-1) la dieta hiposódica o el tratamien-
to con inhibidores de la enzima de conversión
no aumenta la liberación de renina10, hacen
pensar que la expresión de COX-2 desempeña
un papel importante en la liberación de renina
por parte de la mácula densa. En esta regulación
no parece estar implicada COX-1.
COX y excreción renal de electrólitos
Hay publicaciones que dicen que los prostanoi-
des aumentan, disminuyen o no modifican la
excreción renal de sodio y agua7. En general se
acepta que la inhibición de las COX causa una
pequeña retención de sodio y que la natriuresis
de presión está basada, al menos en parte, en un
aumento de la síntesis medular de PGE2. Asi-
mismo parece que las prostaglandinas tienen
poco efecto en la excreción de sodio en condi-
ciones fisiológicas y de ingesta de sodio normal.
Sin embargo, en condiciones de depleción de
sodio o aumento de nivel de sustancias vaso-
constrictoras, las prostaglandinas regulan la ex-
creción de sodio. Precisando un poco más, la
PGE2 medular desempeña un papel importante
regulando la reabsorción de ClNa y agua en el
asa de Henle ascendente gruesa y el túbulo co-
lector medular, respectivamente. Tanto la inhibi-
ción de COX-1 como la de COX- 2, sobre todo
en condiciones de depleción de volumen (en las
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cuales hay una inducción de la COX-2) inducen
una disminución de la excreción urinaria de so-
dio, pero su mecanismo parece ser diferente11,12.
La inhibición de COX- 2 parece tener un efecto
directo sobre la reabsorción tubular de sodio,
mientras que la inhibición selectiva de COX-2
reduce el flujo sanguíneo medular, cosa que no
hace la inhibición selectiva de COX-113.
COX y hemodinámica renal
Con respecto al efecto de los prostanoides sobre
la resistencia vascular renal, los prostanoides
vasodilatadores parecen servir para mantener el
flujo sanguíneo renal y el filtrado glomerular
compensando el efecto constrictor de sustancias
como angiotensina II o noradrenalina sobre la
contracción de la arteriola aferente o las células
mesangiales. Los prostanoides derivados de la
COX-2 son fundamentalmente vasodilatadores,
lo que explica la reducción de la tasa de filtra-
ción glomerular que se observa en pacientes o
en animales de experimentación que reciben
antiinflamatorios no esteroideos o inhibidores
específicos de COX-2, sobre todo, en condicio-
nes de depleción de volumen14,15 que, como he-
mos dicho antes, se acompañan de aumento de
la expresión de COX-2. Por tanto, tanto los inhi-
bidores no específicos de la COX como los in-
hibidores específicos de COX-2 han de ser utili-
zados con mucho cuidado en pacientes con
depleción de volumen extracelular efectivo o
aumento de los niveles circulantes de vasocons-
trictores (cirrosis hepática, insuficiencia renal
crónica, deshidratación, ancianos) debido al
riesgo de que induzcan insuficiencia renal.
COX, hemodinámica renal y embarazo
Durante el embarazo normal se produce un
aumento de más del 40% en el filtrado glome-
rular y el flujo plasmático renal16. También en
las ratas preñadas se observa un aumento del fil-
trado glomerular y del flujo plasmático renal
con disminución de las resistencias vasculares
renales17 que parecen estar basados en un aumen-
to de la síntesis de óxido nítrico (NO)18,19. El pa-
pel de los productos derivados de las COX en la
vasodilatación renal asociada al embarazo ha
sido menos estudiado y no está nada claro. Por
un lado, Bobadilla et al han demostrado en la
segunda semana de gestación en ratas la pre-
sencia de una vasoconstricción renal depen-
diente de COX-1 que no se observa en las ratas
no preñadas y que se opondría al efecto vasodi-
latador del NO. Esto se asocia a un aumento de
la expresión renal de COX-120. Sin embargo, en la
tercera semana de embarazo no se encontraron
diferencias en la expresión de COX-1 o COX-2
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en la corteza o en la médula renal entre ratas
preñadas y no preñadas21. Sin embargo, Baylis
et al han sugerido que los productos derivados
de las COX no desempeñan ningún papel en las
alteraciones de la hemodinámica renal asocia-
das a la gestación22. En el presente número, Lo-
ria et al23 sugieren que la expresión renal de
COX- 2 es menor en las ratas preñadas que en
las no preñadas durante la segunda semana de
gestación. Además la administración oral de un
inhibidor de la COX-2 indujo una disminución
de las resistencias vasculares renales en las ratas
preñadas, pero no en las ratas no preñadas. Los
autores sugieren que esta vasodilatación estaría
mediada por la inhibición de la secreción de re-
nina que ocurre tras la inhibición de la COX-224.
Por tanto, y según estos autores, en las ratas pre-
ñadas hay un aumento de la actividad renal de
COX-2 que producirían prostanoides funda-
mentalmente vasoconstrictores.
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