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Mecanismo de acción de los AINEs

Fosfolipasa A2

Acido araquidónico

COX1 COX2
Prostanoides

Prostaciclina Tromboxano A2 Prostaglandina D2 Prostaglandina E2 Prostaglandina F2

Endotelio, Plaquetas, Mastocitos, Cerebro, riñón, Utero, vía aérea,


riñón, células de la cerebro, células de la células de la
musculatura musculatura vascular musculatura
plaquetas, vía aérea.
vascular lisa, lisa, plaquetas. vascular lisa, ojo.
cerebro. macrófagos, riñón.

Esplugues J.V. et al Mediadores celulares II. Eicosanoides, óxido nítrico y factor


activador de plaquetas. En: Farmacología humana. Flores J et al. Edit. Barcelona-
España. 3era Edic. 2001. Cap. 20
Clasificación de los AINEs según su
selectividad

 Inhibidores duales de COX-1 y COX-2:


Poca selectividad hacia alguna de las isoformas.
 Inhibidores preferenciales de COX-2:
Inhiben en mayor medida a COX-2 conservando su
capacidad de inhibir a COX-1.
 Inhibidores selectivos o específicos de COX-2 :
Inhiben específicamente a COX-2.
 Inhibidores específicos de COX-1:
Actúan selectivamente sobre COX-1.

Warner D et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999; 96: 7563-68
Selectividad de un AINEs hacia COX-2

 La selectividad de un AINEs hacia COX-2


se expresa en valores de Actividad
Inhibitoria IC50 o la concentración
requerida del fármaco para producir un
50% de reducción de la actividad
enzimática de COX-2

Warner D, Giuliano F et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1999; 96:7563-68.
Características de la enzima ciclooxigenasa
Ciclooxigenasa 1 Ciclooxigenasa 2
(COX-1) (COX-2)

Isoforma constitutiva. 
Isoforma inducible y constitutiva.

Se expresa en condiciones  Su expresión se incrementa bajo
fisiológicas. circunstancias patológicas.
 Se presenta en células  Se expresa constitutivamente en
endoteliales, plaquetas y células tejidos como: cerebro, riñón, hígado e
de los túbulos renales. intestino.

Responsable de la síntesis de  Participa en los mecanismos de dolor,
prostaglandinas implicadas en la fiebre e inflamación.
protección y homeostasis del  Posee una función importante a nivel
organismo. de metabolismo óseo, SNC, fisiología
reproductiva, función renal, sistema
gastrointestinal, aparato cardiovascular
y otros.

Yasohima K et al. Brain Res 1999;830:226-236


Inhibidores selectivos de COX-2

 Son fármacos que tienen como objetivo


específico una inhibición selectiva de la
COX-2 y de su participación en los
mecanismos de dolor e inflamación con
una menor inhibición de la COX-1 y de sus
efectos beneficiosos.

Warner D, Giuliano F et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1999; 96:7563-68.
Efectos de la inhibición de
COX-2 en la fisiología
corporal
Efectos de la inhibición de COX-2 en el metabolismo óseo
COX-2
Fuerzas mecánicas,
hormonas, células del
linaje osteoblástico,
Interleukinas, factores de
crecimiento

Prostaglandinas

Regulación del tejido esqueletal


Ganong. Review of medical physiology, 20 TH edition. Mc Graw Hill, 2001. Control
hormonal del metabolismo del calcio y fisiología del hueso. Cap. 21
Efectos de la inhibición de
COX-2 en la fisiología corporal
Efectos de la inhibición de COX-2 en el metabolismo óseo
Prostaglandinas
Patrón bifásico

Bajas concentraciones Altas concentraciones

Inducción de la replicación y
Estimulación de osteoblastos diferenciación de osteoclastos

Formación ósea Reabsorción ósea

Min YK, Rao Y et al. J. Bone Miner Res, 1998;13(7)1066-75


Efectos de la inhibición de COX-2 en la
fisiología corporal

Efectos de la inhibición de COX-2 en el metabolismo óseo


El empleo de inhibidores selectivos de COX-2
disminuye el aumento de COX-2 asociado a
reabsorción ósea mejorando el pronóstico de
implantes óseos de titanio.
 Los inhibidores selectivos de COX-2 podrían
ocasionar un retardo en la consolidación de
fracturas óseas por una posible alteración de la
osteosíntesis.

Okada Y, Lorenzo JA et al. J Clin Invest 2000;105(6):823-32


Pilbeam CC, Fall PM et al. J Bone Miner Res1997;12(8):1198-203
Efectos de la inhibición de COX-
2 en la fisiología corporal
Efectos de la inhibición de COX-2 en el aparato cardiovascular
Ciclooxigenasa

Prostaciclina Tromboxano

Musculatura lisa de vasos sanguíneos y plaquetas

Acción vasodilatadora Acción vasoconstrictora


Disminuyen la presión sanguínea Reparación tisular
Inhiben la agregación plaquetaria Inducen la agregación plaquetaria

Agente antitrombótico Agente protrombótico


Mitchell J, Stanford S. Cyclooxygenase-2 and the cardiovascular system. In therapeutics Roles of
selectives COX-2 inhibitors. Bane JR Botting RM Edit; William Harvey press, London, 2001, CH 12 .
Efectos de la inhibición de COX-2
en la fisiología corporal
Efectos de la inhibición de COX-2 en el aparato cardiovascular

COX-2

Prostaciclinas
Vasodilatador y anti
agregante plaquetario
COX-1 Efecto antitrombótico

Tromboxano
Vasoconstrictor y
agregador plaquetario Aumento de riesgo tromboembólico
Efecto protrombótico
Mitchell J, Stanford S. Cyclooxygenase-2 and the cardiovascular system. In Therapeutics Roles
of selectives COX-2 inhibitors. Bane JR Botting RM Edit; William Harvey press, London, 2001, CH
12 .
Efectos de la inhibición de COX-
2 en la fisiología corporal

Efectos de la inhibición de COX-2 en el aparato cardiovascular

Aterosclerosis
Aumento Efecto beneficioso
Enfermedad Isquémica de la Mecanismo de defensa
Infarto al miocardio COX-2

Inhibición de COX-2 = Progreso de la enfermedad

Mitchell J, Stanford S. Cyclooxygenase-2 and the cardiovascular system. In Therapeutics


Roles of selectives COX-2 inhibitors. Bane JR Botting RM Edit; William Harvey press,
London, 2001, CH 12 .
Efectos de la inhibición de COX-
2 en la fisiología corporal
Efectos de la inhibición de COX-2 en el sistema gastrointestinal

COX-1 COX-2
PGEs y PGI2 inhiben la Se expresa en los bordes
secreción gástrica ácida. de las úlceras gástricas en
período de cicatrización.
Inducen la secreción mucosa.

Su inhibición puede

Efecto vasodilatador,
retardar la curación de las
aumentan el flujo sanguíneo.
úlceras gástricas

Hawkey CJ, Laine L et al. Alliment Pharmacol Ther 2001;15(10):1593-1601


Katori M. et al Inflamm res 1998;47 Suppl 2: S107-S111.
Efectos de la inhibición de
COX-2 en la fisiología corporal
Efectos de la inhibición de COX-2 en la función renal
Túbulo
Túbulo contorneado distal
COX-2 contorneado
Etapa proximal
Intrauterina Aparato
Glomérulo Yuxtaglomerular
COX-2
Etapa
Extrauterina
Corteza

Médula
externa

Asa de Henle

Médula
COX-2 interna
Etapa
Extrauterina
Túbulo Colector

Ganong. Review of medical physiology, 20 TH edition. Mc Graw Hill, 2001. Control


hormonal del metabolismo del calcio y fisiología del hueso. Cap. 21
Efectos de la inhibición de COX-2
en la fisiología corporal
Efectos de la inhibición de COX-2 en la función renal

Expresión de COX-2 en Expresión de COX-2 en


la vida intrauterina la vida extrauterina

Derivan las PGs encargadas de regular


Se expresa constitutivamente en el riñón la excresión de agua y sodio.
durante período fetal Favorecen la diuresis

Su inhibición puede ocasionar Su inhibición disminuye la filtración


defectos en el desarrollo y renal ocasionando retención de
arquitectura renal. sodio, agua y edema.

Lipsky et al. The Journal of Rheumatology 1998;25:12


Komhoff M. et al. Kidney Int. 2000;57:412-422
Otros efectos de la COX-2 en la
fisiología corporal

Fisiología reproductiva

Sobre-expresión en el lugar de implantación del óvulo.

Mantenimiento de las contracciones uterinas.

Aumento de las prostaglandinas derivadas en sémen
humano facilitando su transporte.
 Fisiopatología del cáncer

Sobre-expresión en adenomas, adenocarcinomas
colorectales humanos, pólipos intestinales y cáncer de
próstata.
 Sistema nervioso central

Altas concentraciones en dendritas.

Sobre-expresión en la enfermedad de Alzheimer.
Yasohima K, Schwaw et al. Brain Res 1999;830:226-236
Lipsky et al. The Journal of Rheumathology 1998;25:12
Lineamientos para el empleo de
inhibidores selectivos de COX-2 en la
práctica odontológica.

Inhibidores selectivos de COX-2 disponibles en la industria


farmacéutica venezolana: Celecoxib, Rofecoxib y Valdecoxib.
 Indicaciones

Indicados en condiciones inflamatorias
relacionadas con la aparición de dolor tanto
agudo como crónico.

Dolor agudo: efecto similar al causado por los
AINEs convencionales.

Dolor crónico: Dolor miofascial, trastornos
inflamatorios de ATM.

Analgesia preventiva en cirugías electivas donde
se puede predecir la aparición de dolor agudo por
no interferir en la función plaquetaria.
Moore P. JADA 2001;132:451-456
Lineamientos para el empleo
de inhibidores selectivos de
COX-2 en la práctica
odontológica
Efectos adversos y precauciones
 Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal, trastornos epigástricos.
 Posibles eventos tromboembólicos.
 Precaución en pacientes con alteraciones renales.
 Precaución en pacientes con antecedentes o presencia de úlceras
gástricas.

Evaluar su administración conjunta con medicamentos antihipertensivos.

Evitar su uso en pacientes con antecedentes de estados alérgicos o
crisis asmáticas relacionados con la aspirina.
 Evitar su empleo durante el último trimestre del embarazo.

Moore P. JADA 2001;132:451-456


CONCLUSIONES

Los inhibidores selectivos de COX-2 constituyen un beneficio
para el paciente desde el punto de vista de su utilidad en el
manejo del dolor y de la inflamación.
 Resulta alarmante que frente a esta situación son capaces de
generar efectos adversos importantes que pueden significar un
riesgo potencial para el paciente principalmente en la esfera
gastrointestinal.
 El empleo de inhibidores selectivos de COX-2 debe ser cuidadoso
hasta que se hayan realizado investigaciones suficientes que
garanticen la seguridad del paciente.

 El empleo de los AINEs clásicos inhibidores de COX-1 y COX-2


continúan siendo los medicamentos de primera elección en el
manejo del dolor agudo de tipo odontológico.
Gracias