Fisiopatologa de la ciclooxigenasa-1 y ciclooxigenasa-2

Garca Meijide, Juan A; Gmez-Reino Carnota, Juan J Publicado en Rev Esp Reumatol. 2000;27:33-5. - vol.27 nm 1

La ciclooxigenasa (COX) es la enzima clave en la sntesis de las prostaglandinas, a travs de la oxidacin del cido araquidnico. Las prostaglandinas realizan tanto funciones relacionadas con la homeostasis de diversos rganos como con el dolor, la inflamacin y el desarrollo de neoplasias. En 1971, sir John Vane sugiri que el mecanismo ms importante de accin de los medicamentos parecidos a la aspirina era la inhibicin de la biosntesis de las prostaglandinas. Hoy sabemos que la aspirina y 1 otros antiinflamatorios no esteroides interfieren con la accin de la COX . Los estudios iniciales demostraron que la actividad de 2 la COX se puede incrementar en clulas activadas, y que esta actividad no es inhibida totalmente por los corticosteroides . Esta evidencia llev al descubrimiento de la existencia de dos isoformas de la COX, denominadas COX-1 y COX-2. Aunque ambas ciclooxigenasas tienen similar afinidad por el cido araquidnico, y son homlogas en un 90%, presentan diferente afinidad por el sustrato y se encuentran en distintos lugares dentro de la clula. Tambin hay diferencias en los genes que codifican las dos enzimas. Ciclooxigenasa-1 (COX-1) La COX-1 desempea un papel importante en la sntesis de los prostanoides para propsitos fisiolgicos y regula funciones como la proteccin gastrointestinal, la homeostasis vascular, la hemodinmica renal y la funcin plaquetaria. El gen de la COX-1 mide aproximadamente 22 kb, tiene 11 exones y procede de una duplicacin de un gen comn muy ancestro. Se encuentra en el cromosoma 9 y su regin promotora no tiene caja TATA pero s que contiene muchos lugares de transcripcin, lo que sugiere que su gen es del tipo de genes de mantenimiento. En la clula, generalmente la COX-1 se encuentra en el citoplasma o cerca del retculo endoplsmico. Aunque la COX-1 se expresa constitutivamente en muchos tejidos, sus valores cambian durante el desarrollo. La estructura proteica de ambas enzimas es similar, con una homologa superior al 90%. El peso molecular de la COX-1 es aproximadamente de 69,05 kD, y los exmenes cristalogrficos han demostrado diferencias estructurales derivadas de la secuencia de aminocidos. Su estructura presenta dos dominios, el que se une a las membranas est constituido por cuatro hlices que forman un canal que permite la entrada del cido araquidnico de la membrana al lugar con actividad enzimtica. En esta regin hay dos lugares activos, uno que 3,4 cataliza la ciclooxigenacin y otro la perooxidacin . Ciclooxigenasa-2 (COX-2) Aunque la existencia de varias isoformas de la COX haba sido postulada a mediados de los aos setenta, no fue hasta comienzo de los noventa cuando se obtuvieron evidencias concretas de una segunda isoforma de la COX, que no se encuentra presente normalmente en la clula pero aparece rpidamente tras la exposicin de la clula a agentes como lipopolisacridos o citocinas proinflamatorias, y regula la produccin de los prostanoides que participan en la inflamacin y en otros procesos no 3,5 inflamatorios, tanto fisiolgicos como patolgicos . Por este motivo se denomin a la COX-2 forma inductible, y a la 6 COX-1 forma constitutiva . La COX-2 tiene un gen de menor tamao, localizado en el cromosoma 1, mide aproximadamente 8,3 kb y contiene 10 exones. Su regin promotora tiene lugares de ligadura que se sabe que reconocen a los glucocorticoides, a la interleucina-6 y a 7 otras citocinas . En la clula, la COX-2 se encuentra fundamentalmente en la regin perinuclear y en la 4 membrana nuclear . Su aparicin en las clulas puede ser 4 estimulada o inducida en muchos tipos de ellas , incluidas las relacionadas con la respuesta inflamatoria, aunque estudios recientes han demostrado que se expresa constitutivamente en diferentes puntos del aparato genital masculino y femenino y durante los procesos relacionados con la ovulacin, la implantacin ovular, la induccin del parto y la reproduccin. Tambin se expresa en diferentes tipos de neuronas y participa en la transformacin cancerosa, en este caso a travs de mecanismos de resistencia a la muerte programada (apoptosis). El mecanismo de accin en estos casos no es simplemente el de la inhibicin de las prostaglandinas sino tambin el acoplamiento o la interferencia con las funciones de otras protenas. Su peso molecular es de 69,09 kD. Estructuralmente la COX-1 y la COX-2 son parecidas, pero el sitio de unin para el cido araquidnico es diferente. La COX-2 presenta un canal ms amplio, que le permite el acceso a AINE de gran tamao que no penetraran en el canal de la COX-1. Su estructura tridimensional consta de tres unidades independientes: una similar al factor de crecimiento epidrmico 2, otra en la membrana y otra en la que contiene los dominios enzimticos. Adems de las diferencias gnicas comentadas, de distribucin, regulacin, expresin y estructura, ambas enzimas se activan por diferente estmulo, usan diferentes pooles de sustrato y se acoplan a diferentes fosfolipasas A2. En clulas murinas, cuando la actividad de la COX-2 se bloquea, el cido araquidnico liberado por ciertos

estmulos no se puede convertir en prostaglandinas, aunque exista actividad de COX-1 en la clula. Las ciclooxigenasas y el tracto gastrointestinal La PGE2 reduce la produccin del cido gstrico y produce vasodilatacin de la mucosa. Adems, aumenta la secrecin de moco, jugo gstrico y bicarbonato duodenal. En los seres humanos la mayora de las prostaglandinas con efecto protector de la mucosa gstrica son sintetizadas a travs de la COX-1. Sin embargo, en los cnceres de colon humano, la 3 COX-2 se expresa en grandes cantidades . Las ciclooxigenasas renales En condiciones normales las prostaglandinas se producen en diferentes regiones anatmicas del rin. Su supresin a travs del bloqueo de la COX-1 puede ser el mecanismo ms importante de la nefrotoxicidad producida por los AINE. Por ejemplo, las prostaglandinas PGI2, PGE2 y PGD2 disminuyen la resistencia vascular mediante la dilatacin de los vasos medulares y el aumento de la perfusin del rin. Esto produce redistribucin del flujo sanguneo desde la corteza renal a las nefronas de la regin yuxtamedular. La inhibicin de estas prostaglandinas tiende a disminuir la perfusin renal total y a redistribuir el flujo sanguneo hacia la corteza. En situaciones extremas, esto culmina en una vasoconstriccin renal aguda e isquemia medular que puede desembocar en fallo renal agudo. Adems, la PGE 2 tiene un efecto diurtico y natriurtico, de ah la retencin hidrosalina que producen los AINE. La PGE2 junto con la PGI2 mantienen el filtrado glomerular. La sntesis renal de las prostaglandinas es un mecanismo fisiolgico para contrarrestar la disminucin de la perfusin renal. La reduccin del flujo sanguneo ocurre en situaciones de contraccin volumtrica. En estas circunstancias las PG generan una vasodilatacin compensatoria de la vasculatura renal que contrarresta el efecto de la estimulacin del eje renina-angiotensina-aldosterona. El mantenimiento de las funciones renales en pacientes con fallo cardaco, cirrosis e insuficiencia renal depende de la accin vasodilatadora de las prostaglandinas. La PGE 2 y la prostaciclina que intervienen directamente en este efecto vasodilatador son sintetizadas a travs de la va de la COX1. En situaciones de deprivacin salina se ha visto expresin 9,10 de COX-2 en la mcula densa renal . Las ciclooxigenasas en la artritis Tanto en el lquido sinovial como en la membrana sinovial de los pacientes con artritis se detecta COX-1 y COX-2 a 11,13 nivel proteico y de ARNm . En ambos casos las clulas responsables son clulas mononucleadas de estirpe monoctico-fagocitario. La contribucin de cada una de estas dos isoformas a la sntesis de las prostaglandinas an no se conoce con exactitud. Existen datos que sealan que

la produccin de PG puede depender casi exclusivamente de la COX-2, incluso en presencia de la COX-1. En sistemas murinos in vitro la sntesis de PG es dependiente del acoplamiento entre las fosfolipasas y las ciclooxigenasas. Por ejemplo, el tratamiento con mitgenos de fibroblastos produce un aumento en la liberacin de PG. Si se bloquea la expresin de COX-2 no se producen PG, aun en presencia de COX-1. Esto, en humanos, explicara cmo inhibidores selectivos de la COX-2 podran inhibir la sntesis articular de PG (dolor e inflamacin), aun en presencia de grandes cantidades de COX-1 en la membrana sinovial y en las 12-14 clulas del lquido sinovial . Otras funciones de las ciclooxigenasas La COX-1 se encuentra en las neuronas de todo el cerebro, sobre todo en el rea frontal. En los neonatos existen valores elevados de expresin de COX-2 en la regin frontal, que se mantienen ms reducidos en la edad adulta. En algunos animales, y quizs tambin en seres humanos, la 15 COX-2 tambin se expresa en la mdula espinal . La COX-1 y la COX-2 se expresan en el epitelio uterino durante la etapa inicial del embarazo. Ambas pueden ser importantes para la implantacin del vulo y para la gnesis 16 y desarrollo de la placenta . Diversos estudios epidemiolgicos han encontrado relacin entre la ingestin de aspirina y el riesgo de cncer de colon. Tambin se ha visto que algunos antiinflamatorios reducen el nmero de plipos adenomatosos en pacientes con poliposis familiar. En el cncer de colon y en los carcinomas colorrectales se ha visto una elevada expresin de COX tanto a nivel proteico como de ARNm. Estudios recientes sugieren la asociacin de la COX-2 y la carcinognesis de colon. Tambin se han encontrado valores elevados de COX-2 en modelos murinos de poliposis familiar, y en roedores con carcinoma de colon incluido qumicamente se ha observado que inhibidores selectivos de la COX-2 suprimen la 8,17-20 formacin de los adenomas . La conexin entre la COX y la enfermedad de Alzheimer est basada en estudios epidemiolgicos. Se ha comprobado que el contenido de COX-2 en el tejido cerebral de los pacientes con Alzheimer es ms bajo de lo normal, lo que puede reflejar una excesiva prdida de 21 neuronas en los estadios avanzados de la enfermedad . Las ciclooxigenasas y los nuevos antiinflamatorios Una de las reas con ms futuro en la investigacin es el desarrollo de sustancias qumicas que sean inhibidores especficos de la COX-2. Se han desarrollado una variedad de ensayos biolgicos para definir la actividad de los AINE contra la COX-1 y la COX-2. Con esos ensayos se ha podido comprobar que los

diferentes AINE poseen un efecto inhibidor variable. In vitro, algunos parecen inhibir ms selectivamente la COX-2 que la COX-1, sin embargo la relevancia clnica de estos ensayos es dudosa. Contrariamente, parece tener ms significado clnico la especificidad de la inhibicin. El concepto de especificidad es un concepto in vivo que refleja la capacidad de supresin de la COX-2 clnicamente (inflamacin) sin inhibir clnicamente la COX-1 (ausencia de efectos gstricos y ausencia de efectos sobre la funcin plaquetaria). Hasta el momento, ninguno de los AINE disponibles ha demostrado tener un efecto especfico sobre la COX-2. No obstante, hay dos molculas que renen esta cualidad y que aparecern en el mercado en breve. Su efecto sobre la inflamacin y dolor y la ausencia de efectos secundarios relevantes parece que supondrn un paso importante en la teraputica de las enfermedades inflamatorias. Bibliografa:
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