Fármacos adrenérgicos y anti adrenérgicos

„ Adrenérgicos o simpaticomiméticos: Evocan los

efectos de la estimulación simpática.
„ Los antiadrenérgicos son fármacos que disminuyen
la acción del sistema simpático.
„ Corresponden a una gran familia de sustancias
químicas, endógenas y exógenas, con mecanismos de
acción directa sobre los receptores pero que también
actúan a diferentes niveles de la transmisión
adrenérgica.
„ La neurona noradrenergica es un importante blanco
farmacológico.
Historia
„ 1896, Oliver y Schaffer: Extractos de adrenal

„ 1913, Dale: Efecto “dual”. Efecto del ergot

„ 1948, Ahlquist: Distintos tipos de receptores

α Noradrenalina > adrenalina > isoprenalina (Ergot)

β Isoprenalina > adrenalina > Noradrenalina

„ 1955, Lands:Subtipos de α y β
Estructura
Síntesis de catecolaminas
„ L-tirosina está presente en el EC.
„ Metabolizada por células
catecolaminérgicas por tirosina
hidroxilasa citosólica. α-
metiltirosina la bloquea, uso
experimental.
„ DOPA decarboxilasa está en todas
las células, citosólica.
„ Dopamina beta hidroxilasa (DBH).
Se libera en los terminales
simpáticos y se usa como índice de
act. Simpática. Inhibida por
disulfiram y quelantes de cobre.
„ PNMT se encuentra sólo en
médula adrenal, inducida por
cortisol.
 Receptor Tejido Acciones
Músculo liso vascular inervado Contracción
Alfa 1 Músculo dilatador pupilar. Inótropo positivo
Músculo liso pilomotor
Corazón

Receptor post-sináptico SNC. Múltiples en SNC.

Alfa 2 Plaquetas Agregante
Terminales adrenérgicos y Vasoconstrictor
colinérgicos. Inhibe lipolisis
Adipocitos
Algunos lecos vasculares

Corazón Inótropo y Cronótropo positivo

Beta 1
Músculo liso bronquial, uterino Relajación músculo liso
Beta 2 vascular (lecho esquelético). Estimula captación de potasio
Músculo esquelético. Activa glucogenolisis
Hígado.
Adipocitos Lipólisis
Beta 3
Músculo liso vascular Vasodilatador renal
D1
D2 Terminal sináptico Modula liberación de
neurotransmisor
Liberación de noradrenalina
„ La noradrenalina es liberada
desde los gránulos en los
terminales simpáticos y se
recapta luego de ser unida por
el receptor. El contenido en los
tejidos se correlaciona con
inervación simpática. Tiempo
de recambio 5-15 horas.
„ La liberación depende de calcio
y está directamente relacionada
con los potenciales de ación del
botón sináptico.
„ La liberación es modulada por
receptores pre-sinápticos, feed-
back negativo. El bloqueo alfa
aumenta la liberación hasta 10
veces. Efecto similar por
fármacos que inhiben la
recaptación.
Terminal adrenérgico,
gránulos secretorios de NE
Recaptación y metabolismo de
catecolaminas
„ La acción de la NE termina con la recaptación.
„ Las catecolaminas circulantes se degradan más
lentamente en tejidos e hígado.
„ 2 mecanismos de recaptación llamados uptake 1 y
uptake 2, correspondientes a neuronal y
extraneuronal.
„ Uptake 1 es relativamente selectivo para NE. Uptake 2
también recapta adrenalina e isoprenalina.
„ Existen inhibidores para los sistemas de transporte.
Uptake 1 y 2
Metabolismo de catecolaminas
„ Dos enzimas principales:
‹ Monoamino-oxidasa (MAO)
‹ Catecol-o-metiltransferasa (COMT)
Metabolismo de catecolaminas
Metabolismo de catecolaminas
„ COMT:
‹ Metilación de uno de los grupos OH para dar
como producto un metoxi-derivado
‹ Se encuentra ampliamente distribuída en
tejido nerviosos y otros tejidos.
‹ Actúa sobre las catecoaminas y también los
productos de la acción de la MAO.
‹ Al actuar sobre DOMA genera el ácido
vainilil mandélico, principal metabolito de
norepinefrina y epinefrina.
Metabolismo de catecolaminas
„ En la periferia ni MAO ni COMT son las
principales responsables de terminar con la
acción de las catecolaminas. La mayoría e la
adrenalina es recaptada y metabolizada por
COMT.
„ En el SNC el metabolismo depende de la acción
de MAO, los aldehídos se reducen a alcoholes. El
principal producto de degradación es el
MOPEG, un derivado etilenglicol.
„ MOPEG también se puede medir en la orina.
Metabolismo de catecolaminas, excreción VMA
Receptor α1 adrenérgico, transducción
Receptor α2 y β adrenérgico, transducción.
Mecanismos de acción de fármacos
adrenérgicos y anti-adrenérgicos.
„ Acción a nivel de los receptores: unión mas o
menos específica de droga, pudiendo ser
agonista o antagonista.
„ Interacción con los mecanismos de síntesis.
„ Interacción con los mecanismos de
almacenamiento, liberación y recaptación.
„ Inhibición de los mecanismos de
metabolización
Fármacos Adrenérgicos
„ Adrenérgicos endógenos:
„ Norepinefrina: Neurotransmisor de los terminales
nerviosos postganglionares simpáticos.
„ Dopamina: Neurotransmisor de las neuronas del
sistema extrapiramidal, vías mesocorticales y
mesolímbicas del SNC.
„ Epinefrina: Médula suprarrenal
Adrenérgicos exógenos
„ Clasificados generalmente según la afinidad
por los diferentes receptores adrenérgicos
sobre los que actúan.
„ Agonistas α1, α2; β1 y β2.
Relación estructura de adrenérgicos.
Adrenérgicos endógenos
„ Las acciones de los distintos fármacos simpaticomiméticos
varía entre las grandes acciones mencionadas
anteriormente, las que dependen de la distribución de los
distintos tipos de receptores adrenérgicos en los sistemas.
„ Acciones α en general son:
‹ Vasonstricción
‹ Efecto presor

„ Acciones β en general son:

‹ Broncodilatador
‹ Efectos en miocardio
‹ Efectos en miometrio
Estructura química agonistas adrenérgicos
„La betafeniletilamina es el
compuesto madre de los
agonistas adrenérgicos.
„La estructura permite hacer
substituciones en el anillo
aromático y los carbonos α y β.
„Catecol: Nombre dado al
dihidroxibenceno substituído
con grupo OH en las posiciones
3 y 4.
„Aumento de tamaño del grupo
amino aumenta la acción β
adrenérgica. Ej: Epi, NE,
Isoproterenol.
„La máxima actividad en
recptores α y β depende de la
presencia de OH en las
posiciones 3 y 4. Ej: Phe menor
potencia que Epi y NE.
Estructura química agonistas adrenérgicos
„ Substituciones OH en posiciones 3 y 5 confieren acción β 2.
„ Substitución en carbón α las hace resistentes a la acción de la MAO. Ej:
Efedrina y Anfetamina.
„ Substitución en carbón β afecta liposolubilidad y acción en SNC.
 Epinefrina, propiedades farmacológicas

„ Potente estimulador alfa y beta adrenérgico. Sus

efectos son paricularmente importantes en el
sistema cardiovascular.
‹ Vaspressor: Inyección causa aumento PA proporcional a la dosis,
disminución por debajo de niveles basales y luego normalización. Aumenta la
presión sistólica.
‹ Efecto inótropo positivo, cronotropo positivo. Actúa sobre receptores β 1 en
miocardio y células marcapaso
‹ Vasoconstrictor (piel, mucosas, riñón, a). En dosis terapéuticas no afecta la
circulación cerebral. Aumenta la presión circ pulmonar, puede llegar a
edema. Vasodilatación coronaria por acciones indirectas.
‹ Produce vasodilatación en circulación del m. esquelético por agonismo β2
adrenérgico.
‹ Dosis pequeñas (0.1 ug/Kg) puede causar una pequeña dismuniución en la PA
o respuestas bifásicas debido a agonismo β 2.
Epinefrina, Farmacocinética

„ Inyección IV o intracardíaca (0.25 a 1.0 mg). No

suministrar vía oral por mala absorción es oxidada en
mucosas y conjugada en el hígado. Absorción sub-
cutánea ocurre lentamente (0.3 a 0.5 mg), se puede
suministrar intramuscular. Puede evocar acciones en
bronquios si se suministra por inhalación.
„ Es rapidamente inactivada en el hígado (COMT y
MAO).
Epinefrina, toxicidad efectos adversos
y contraindicaciones.
„ Miedo, ansiedad, tensión, intranquilidad, temblor,
cefaleas, palpitaiones, dificultad respiratoria, mareos y
convulsiones (raramente). Pacientes hipertiroideos e HTA
son particularmente suceptibles a las respuestas presoras.
„ Las reacciones adversas mas serias son la hemorragia
cerebral y arritmias. Generalmente por vía endovenosa,
contrarrestables con nitroprusiato de sodio. La arritmia y
fibrilación son raras pero se potencian en presencia de de
anestésicos halogenados y en pacientes con IC. Angina
también puede esperarse.
„ Contraindicada en pacientes que reciben beta-
bloqueadores no selectivos ya que se exacerban las
acciones α1 adrenérgicas.
Norepinefrina
„ Le falta la substitución metil en el grupo amino que
tiene la epinefrina.
„ Se encuentra en los terminales del SS y además en
la médula suprarrenal (20-30%).
„ Aumenta en la médula suprarrenal en el
feocromocitoma (hasta 97%).
Norepinefrina, propiedades
farmacológicas
„ Potente agonista α, agonista β1 débil y menor acción β2.
Acciones en el hombre son principalmente en el sistema
cardiovascular.
„ Aumenta presión sistólica y distólica. Aumenta la RPT y
no modifica significativamenet el gasto cardíaco.
„ Luego de inyeción se activan rapidamente los reflejos
vagales cronótropos negativos, previniendo su acción
cronótrpa positiva.
„ También disminuye el flujo sanguíneo en músculo
esquelético, a diferencia de Epi.
„ La VFG se mantiene, aunque disminuye marcadamente el
fljo sanguíneo renal.
„ Vasoconstrictor mesentérico.
„ Aumenta el fujo coronario, acción indirecta.
Norepinefrina, farmacocinética
„ No se absorve vía oral, absorción vía
subcutánea es muy lenta. Uso sólo
parenteral (2-4 ug / min, acción rápida).
„ Metabolismo similar a Epi.
Norepinefrina, toxicidad, efectos
adversos y contraindicaciones.
„ Similar e Epinefrina. El riesgo de producir
arritmia contraindica su uso en presencia de
anestésicos halogenados, contraindicada en
HTA.
„ Puede producir necrosis localizada por
extravasación en el sitio de inyeción.
„ Uso terapéutico muy limitado, sólo en casos de
shock.
Fenilefrina
„ Agonista a1 selectivo, sintético. Muy débil
agonista β en dosis altas.
„ Aumenta la RPT, aumenta la PA
„ Uso en el tratmiento de shock e
hipotensión (anestesia). También como
descongestionante nasal y midriático.
Clonidina
„ Agonista α2 selectivo, sintético
„ Utilizada en el tratamiento de la HTA. Disminuye la
liberación de NE de los terminales, particularmente
en SNC.
„ Sin embargo, utilizada por vía EV causa aumento
de la PA por activación de eceptores α2 post-
sinápticos en el músculo liso vascular.
„ Tiene 100% biodisponibilidad VO. v/2 de
eliminación 6-24 horas. 50% se elimina por vía
renal intacta. También se ha utilizado como parches
dérmicos.
„ El principal efecto adverso es sequedad de boca y
sedación.
„ También se utiliza en el diagnóstico de
Feocromocitoma.
 Dopamina, propiedades farmacológicas
„ A bajas concentraciones interactúa con receptores de tipo D1,
vasodilatador especialmente en lecho renal, coronario y mesentérico.
„ A concentraciones mayores ejerce su acción también sobre receptores
β 1 adrenérgicos, actuando como inótropo positivo.
„ Modula liberación de NE de los terminales simpáticos, por acción
D2.
„ Produce taquicardia, aunque menos marcada que el isoproternol.
„ Leve efecto presor sobre distólica.
„ En general no modifica RPT.
„ No tiene efectos en SNC ya que no cruza la barrera hematoencefálica.
Dopamina, toxicidad, efectos adversos
y contraindicaciones
„ La hipovolemia de ser corregida antes de
su uso, paciente debe ser monitorizado
(PA, PVC, diurésis).
„ Complicaciones derivadas de dosis
excesivas, con acción simpáticomimética:
‹ Nausea, vómitos, taquicardia, angina, cefalea,
hipertensión arterial.
‹ Necrosis en sitio de inyección.
‹ Gangrena extremidades.
Agonistas β adrenérgicos
„ Después del tratamiento del asma con
epinefrina en la década del 40 se
desarrolló el primer agonista beta puro :
Isoproterenol.
„ Posteriormente se han desarrollado
agonistas β 2 selectivos.
Isoproterenol, propiedades farmacológicas

„ Agonista β no selectivo de alta potencia y muy baja

afinidad por receptores α.
„ Disminuye la RPT, músculo esquelético, lecho renal y
mesentérico.
„ Disminuye presión distólica, cae la PAM.
„ El gasto aríaco aumenta por la caída de la post-carga
y las acciones inótropa y cronótra positiva.
„ Relaja el músculo liso, su ación es más pronunciada
en TD y a nivel Bronquial (inhibe la liberación de
histamina).
„ También tiene ación catabólica, menos acentuada
que Epi y NE, a que estimula la liberación de
insulina.
Isoproterenol, farmacocinética
„ Se absorve rapidamente por suministro vía
respiratoria (aerosol).
„ Se metaboliza en hígado y tejidos por la COMT.
Es pobre substrato para la MAO y no es
recaptada en terminales nerviosos. Acción corta.
 Acciones cardiovasculares de agonistas
adrenérgicos

ACCION SOBRE FENILEFRINA EPINEFRINA ISOPROTERENOL DOPAMINA

RESISTENCIA VASCULAR
Piel, mucosas (α) ++ ++ 0 0
Musculo esquelético (β2, α) + +O– -- 0O-
Renal (α, β) + + - ++
Mesentérica (α) ++ +O– - 0O+
RPT +++ +O– - O+
Tono venoso + + - 0

CORAZON
Contractilidad β1 0O+ +++ +++ 0 O ++
Frecuencia cardíaca - (vagal) +O– +++ 0O+
(predominantemente β1)
Volumen expulsivo 0 + (indirecto) + + 0O+
Gasto Cardíaco - + ++ 0O+

PRESION ARTERIAL
Media ++ + - 0O+
Sistólica ++ ++ 0 0O+
Diastólica ++ +O- -- 0O+
Dobutamina, propiedades farmacológicas

„ Se parece a la Dopamina pero con

substitución aromática en el grupo amino.
„ Inicialmente considerada agonista β1
específico, sin embargo sus acciones dependen
de la interacción con receptores α y β
adrenérgicos. El isómero – es agonista α 1 y el
+ es antagonista y 10 veces más potente sobre
β (mayor afinidad β 1 que β 2).
Dobutamina, propiedades farmacológicas
„ Acciones cardiovasculares: Es inótropo +
y con leve acción cronótropa.
„ No afecta la RPT.
Agonistas β2 selectivos
„ Desarrollados para el tratmiento del asma y el broncoespasmo.
„ Poseen un agonismo β1 poco marcado, pero clinicamente
observable a altas dosis de fármaco.
„ Las modificaciones estructurales han permitido aumentar la
vida media y la biodisponibilidad por vía oral.
„ No son substratos para la COMT debido a substituciones en las
posiciones 3 y5 del anillo. Mayor afinidad β2 por substituyentes
grandes en el grupo amino.
‹ Metaproterenol
‹ Terbutalina
‹ Albuterol (Salbutamol)
Agonistas β2 selectivos, usos
terapéuticos
„ Rápida absorción vía oral, también utilizados
por vía subcutánea.
„ Su uso más popular es en aerosol para el
tratamiento de la obstrucción bronquial. Sólo
10% de la dosis suministrada ingresa por la vía
pulmonar.
„ Vidas medias varían entre 4 a 6 horas
Agonistas β2 efectos adversos,
toxicidad, contraindicaciones
„ Derivados de acciones en β1.
„ Temblor muscular
„ Desarrollo de tolerancia.
„ Ansiedad, intranquilidad.
„ Taquicardia, acción en corazón β1. Puede llegar
a arritmias e isquemia en pacientes
predispuestos.
„ Efecto catabólico, observable en tratamientos
por vía parenteral.
Agonistas Adrenérgicos Misceláneos
„ Anfetamina:
‹ Potente acción estimuladora en el SNC, sumado a
las acciones α y β periféricas de otros
simpáticomiméticos.
‹ A diferencia de la epinefrina, tiene buena
biodisponibilidad por VO y su V1/2 de eliminación es
de varias horas.
‹ Aumenta PA sistólica, diastólica y media, puede
causar bradicardia refleja.
‹ Puede afectar la motilidad intestinal y la capacidad
miccional.
Anfetamina
acción
Anfetamina
‹ En SNC ejerce estimulación cortical y de la sutancia reticular.
‹ Efectos en el estado de ánimo varían según personallidad y estado previo a
la dosis:
) Alerta
) Disminución de sensación de fatiga
) Aumento de iniciativa
) Autoconfienza
) Elación y euforia
) Mejora de desempeño físico.
) El abuso va acompañado de depresión y cansancio.
) Cefalea, palpitaciones, mareos, confusión, delirio, fatiga.
‹ Disminución del apetito: disminución de ingesta, sin efectos metabólicos
significativos.
) Actuaría en los centros hipotalámicos en el centro del apetito, pero
no sobre el centro de saciedad.
) En el hombre su efecto sobre centro de apetito desaparece
rapidamente.
‹ Produce dependencia y tolerancia.
Efedrina
„ Agonista α y β adrenérgico.
„ Aumenta liberación de NE en terminales
simpáticos.
„ Aumenta el GC y la PA. Produce dificultades
miccionales.
„ Posee acciones estimulates similares a las de
anfetamina, pero es de menor eficacia.
„ Eliminación urinaria. V1/2 3-6 horas.
 Cocaína
„ Derivado del Erythroxylon Coca,
andino.
„ Anestésico local de acción
simpaticomimética periférica que
resulta de la inhibición de la
recaptación en las sinápsis periférica
noradrenérgica.
„ Penetra con facilidad el SNC,
produce efectos similares a la
anfetamina , pero de menor duración
y mayor intensidad.
„ En el SNC su acción principal es
inhibir la recaptación de dopamina.
„ Puede ser fumada, inhalada e
inyectada.
Cocaína, mecanismo de acción
 Cocaína, Efectos
„ CNS:
‹ Estado de bienestar y euforia. Excitación, intranquilidad.
‹ En dosis pequeñas no causa trastornos motores, en dosis habituales
desencadena temblor y hasta convulsiones tónico clónicas.
‹ Puede estimular el centro del vómito, con sensibilidad variable entre sujetos.
‹ Después de la fase de excitación rápidamente se produce fase depresora, que
puede llegar hasta el paro respiratorio y muerte.
„ Cardiovasculares.
‹ Dosis bajas causan acción sinergística con el parasimpático. Dosis mayores
aumentan el cronotropismo.
‹ Aumento inicial de la PA por efecto vasoconstrictor y cronotropismo, luego
caída de la PA.
‹ Dosis altas pueden causar isquemia, infarto o muerte por insuficiencia cardiaca.
„ Temperatura corporal:
‹ Pirogénica, aumenta la actividad muscular, Síntoma de sobredosis
„ Anestésico local:
‹ Uso oftalmológico.
 Cocaína

Anfetaminas Efedrina