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Basic Res Cardiol 93: 1 - 10 (1998)
© Steinkopff Verlag 1998
A. M. Vogt
W. Kübler
Recibido: 28 de julio de 1997
Devuelto para revisión: 3 de septiembre de
1997
Revisión recibida: 29 de septiembre de 1997
Aceptado: 3 de noviembre de 1997
A. M. Vogt - Prof. Dr. W. Kübler (
) Medizinische Universitätsklinik
Abteilung Innere Medizin III
Bergheimer Straße 58
CONTRIBUCIÓN ORIGINAL
Insuficiencia cardíaca: ¿Existe un
déficit energético que contribuya a la
disfunción contráctil?
D-69115 Heidelberg
Alemania
Correo electrónico:
Wolfgang_Kuebler@krzmail.krz.uni-
heidelberg.de
Resumen Las alteraciones del
metabolismo energético miocárdico se
han demostrado tanto en experimentos
con animales como en observaciones
clínicas. La cuestión de si estos
cambios contribuyen a la insuficiencia
cardíaca es controvertida desde hace
tiempo.
I. El sistema de la creatina quinasa (CK)
y los fosfatos de alta energía en
condiciones fisiológicas y en la
insuficiencia cardiaca aguda:
1. Según experimentos in vivo e in
vitro, el sistema miocárdico de
creatina/fosfato de creatina (Cr/CP)
está directamente relacionado con la
fosforilación oxidativa mitocondrial
a través de la CK mitocondrial.
2. El desplazamiento de la relación de
acción de masa de la reacción CK
con el aumento del consumo
miocárdico de oxígeno permite una
estimulación marcada de la función
respiratoria mitocondrial a través del
sistema Cr/CP con una energía libre
casi mantenida del sistema adenosín
trifosfato/adenosín difosfato (ATP /
ADP).
BRC 072
3. En la insuficiencia cardíaca aguda,
el contenido miocárdico deprimido,
principalmente de CP, puede
considerarse un mecanismo
adaptativo relacionado con el
 aumento de las demandas de no debe interpretarse en términos
oxígeno. de "déficit energético" (es decir, el
exceso de lo que se gasta sobre lo
II. El sistema CK y los fosfatos de
que se recibe en energía).
alta energía en la insuficiencia
2. La "reserva de energía" (es decir,
cardiaca crónica:
la energía que se guarda para un
1. Las alteraciones observadas en el
uso futuro, para hacer frente a una
sistema CK en la insuficiencia
emergencia) se reduce
cardiaca crónica pueden-
notablemente en la insuficiencia
cardíaca.
3. En condiciones estables, no cabe
esperar que la disminución de la
"reserva energética" contribuya a
la insuficiencia cardíaca. Sin
embargo, en condiciones de
estrés, este mecanismo se
manifiesta reduciendo la reserva
contráctil.
4. Los mecanismos por los que la
disminución de la "reserva
energética" induce la depresión de
la reserva contráctil no se han
dilucidado.

III. Insuficiencia cardíaca

relacionada con alteraciones del
metabolismo energético
(enfermedades mitocondriales,
aturdimiento y miocardio
hibernante):

1. El fenotipo de las enfermedades

mitocondriales viene determinado
principalmente por trastornos
neurológicos y miopatías. Por lo
tanto, los pacientes rara vez son
remitidos a un cardiólogo, aunque
la afectación cardiaca puede
determinar en última instancia el
pronóstico de los pacientes.
2. El miocardio aturdido e hibernante
se caracteriza por una disfunción
contráctil prolongada en presencia
de miocardio reversiblemente
dañado. La causa
2 Investigación básica en cardiología, Vol. 93, No. 1
(1998)
© Steinkopff Verlag 1998

y sus desencadenantes son tribuyen a la progresión de la Palabras clave Insuficiencia cardíaca -

desconocidos. enfermedad. metabolismo energético - creatina
2. Sin embargo, como alternativa, cinasa - adenosín trifosfato - creatina
Interpretaciones: también puede representar un fosfato
1. La reducción de la reserva mecanismo para proteger de la
energética en la insuficiencia sobrecarga al miocardio en peligro.
cardíaca puede considerarse con-

Sin embargo, una disminución de la relación ATP/ADP

Introducción
El déficit energético en la insuficiencia cardíaca puede
deberse a un aumento de las demandas energéticas del
miocardio -como el aumento de la tensión de la pared o de la
masa muscular- o a una disminución del suministro energético
del miocardio debido al aumento de la distancia intercapilar, el
aumento de la fibrosis, el aumento del diámetro de los
miocitos y la disminución de la relación
mitocondrias/miofibrillas (35). Para evaluar el estado
energético del corazón insuficiente, muchos grupos han
investigado el contenido miocárdico de fosfatos de alta energía
(HEP). Mientras que en el caso del trifosfato de adenosina
(ATP) se obtuvieron resultados incoherentes tanto en
corazones humanos como animales en distintas fases de la
enfermedad (9, 49, 58, 61, 64), se observaron disminuciones
más bien constantes en el contenido miocárdico de HEP en los
no sólo estimula la fosforilación oxidativa mitocondrial, sino
que conduce además a una reducción de la energía libre, que
depende de la relación ATP/ADP*. Según Kammermeier et
al. (33), "el bajo nivel de cambio de energía libre de la
hidrólisis de ATP en lugar de la deficiencia de ATP, al
menos en anoxia, puede considerarse un factor causal
principal del fallo contráctil". Por lo tanto, con un aumento
del trabajo miocárdico, la reducción de la relación
ATP/ADP parece necesaria para estimular la fosforilación
oxidativa mitocondrial, pero la energía libre instantánea del
sistema ATP/ADP puede reducirse a pesar del aumento de
las demandas energéticas miocárdicas en condiciones de un
sistema de un compartimento.
La Fig. 1 muestra la relación entre la PC y el consumo
miocárdico de oxígeno en el intervalo de 0,5 a 12 ml-100 g-1-
min-1 en experimentos caninos (40). Los valores obtenidos en

corazones humanos. la insuficiencia miocárdica aguda, inducida por anestesia

se observaron niveles de fosfato de creatina (CP) (29, 46,
49, 62). La cuestión de si estos cambios en el metabolismo
energético miocárdico contribuyen a la insuficiencia cardíaca
es controvertida desde hace tiempo (8, 29, 63). El CP se
sintetiza y degrada sólo a través del ATP, por lo que, para un
compartimento dado, cualquier cambio en la relación
creatina fosfato/creatina (CP/Cr) refleja cambios similares en la
relación ATP/adenosina difosfato (ATP/ADP).
El sistema de la creatina cinasa y los fosfatos de alta
energía en condiciones fisiológicas y en la insuficiencia
cardiaca aguda
En la insuficiencia cardiaca aguda, los contenidos
miocárdicos de fosfatos de alta energía - principalmente de
CP y en mucha menor medida de ATP - se reducen (16, 38,
40). Esta disminución ha sido considerada por algunos
autores como causa de la insuficiencia miocárdica (26, 34).
Una explicación alternativa, sin embargo, sería que los
niveles reducidos de HEP pueden reflejar un mecanismo de
adaptación al aumento de la carga de trabajo miocárdico y al
aumento del consumo de oxígeno (37, 38).
Las células y los tejidos intactos emplean el control
respiratorio. Células
oxidan sólo el sustrato suficiente para sintetizar la cantidad de ATP
necesario para sus actividades metabólicas. Estimulación de contracción muscular,
una actividad metabólica que utiliza ATP, como la
con halotano y carga de presión aguda por infusión de
angiotensina II, se encuentran dentro de los límites normales
si se tiene en cuenta el aumento del consumo de oxígeno. Lo
mismo ocurre con el contenido de ATP. Corregido por el
aumento del consumo miocárdico de oxígeno, el contenido
de ATP en la insuficiencia cardíaca aguda está igualmente
dentro de los límites normales (Fig. 2). Estos resultados
sugieren que la reducción del contenido de los fosfatos de alta
energía CP y ATP en la insuficiencia cardíaca aguda no es la
causa de una función miocárdica insuficiente, sino más bien
un mecanismo adaptativo para compensar el mayor consumo
miocárdico de oxígeno.
Los experimentos in vitro han demostrado que en el
corazón el sistema CP/Cr está directamente relacionado con la
función mitocondrial por varias razones:
1. En el corazón se expresa una isoforma mitocondrial
específica de la creatina cinasa (CKmito) (18).
2. El Cr estimula la respiración mitocondrial al disminuir la
Constante de Michaelis (Km) del ADP con respecto al
control mitocondrial (66).
 A. M. Vogt y W. Kübler 3
* Energía libre del sistema ATP:
¿Insuficiencia cardíaca = [ATP]
da lugar a un mayor nivel de ADP. Esto, a su vez,energético?
déficit aumenta la ΔGATP
= ΔG 0'
ATP + R-T-
ln [ADP] - [Pi]
tasa de oxidación de los productos metabólicos en las
mitocondrias.
ΔG0'ATP = -30,5 [kJ/mol]
Por lo tanto, se supone que el consumo miocárdico de R = 8,31 [J/mol-K] (constante de
oxígeno es estimulado por la disminución de las los gases) T = temperatura
concentraciones de ATP y, principalmente, por el aumento [Kelvin].
de las de ADP. [ADP], [Pi], [ATP] = concentraciones de ADP, fosfato inorgánico y ATP
4 Investigación básica en cardiología, Vol. 93, No. 1
(1998)
© Steinkopff Verlag 1998

2. Existe una relación casi lineal entre el cociente Cr/CP y el

Fig. 1 Relación entre el contenido miocárdico de creatina fosfato (CP) y
el consumo miocárdico de oxígeno en normotermia. La variación del consumo miocárdico de oxígeno. Para el cociente
contenido de CP y del consumo de oxígeno se realizó de las siguientes
ADP/ATP no puede demostrarse tal relación. Incluso tras la
formas (grupos de izquierda a derecha):
Grupo 1: Parada cardiaca artificial con solución cardiopléjica II corrección de la parte libre y no unida del ADP, ya sea
Grupo 2: Parada cardiaca artificial con solución cardiopléjica I utilizando datos de simulación por ordenador** o
Parada cardiaca artificial con solución cardiopléjica I Grupo 3: calculando el [ADP] libre a partir de la reacción de la
Parada cardiaca artificial con KCI adenilato quinasa, no puede observarse ninguna relación
Grupo 4: Corazón latiendo vacío; anestesia con halotano
Grupo 5: Corazón latiendo vacío; anestesia con entre el [ADP] o el cociente ADP/ATP y el consumo
barbitúricos Grupo 6: Corazón trabajando; anestesia con miocárdico de oxígeno (Fig. 4 (40)).
halotano Según estos resultados, puede sugerirse que la relación
Grupo 7: Corazón en funcionamiento; anestesia con barbitúricos Cr/CP está relacionada con la regulación del consumo
Grupo "insuficiencia cardiaca": corazón en funcionamiento; anestesia
miocárdico de oxígeno. A partir de los datos presentados
con halotano y aplicación de angiotensina.
puede calcularse además que para un aumento de más de 20
Todos los experimentos se realizaron in vivo utilizando una máquina
veces en el consumo miocárdico de oxígeno, de 0,5 a 12 ml-
de circulación extracorpórea. Para los detalles experimentales véase
100 g-1-min-1, la energía libre del sistema CP/Cr se reduce en
(37). Se revela una línea de regresión hiperbólica y su desviación
estándar (SR) (A partir de (40)). más de un 20%. Sin embargo, para el mismo aumento del
consumo miocárdico de oxígeno, la reducción de la energía
3. La tasa respiratoria mitocondrial estimulada por Cr está libre del ATP/ADP miocárdico sólo es inferior al 4%. Esta
directamente correlacionada con la actividad de CKmito disminución comparativamente pequeña de la energía libre
(20), probablemente debido a un acoplamiento funcional del ATP/ADP miocárdico se debe a un desplazamiento
entre CKmito y el transportador ADP/ATP de la membrana progresivo de la relación de acción de masa de la reacción
mitocondrial interna. CK a favor de la síntesis de ATP con el aumento del consumo
4. La estimulación de las mitocondrias por Cr aumenta el miocárdico de oxígeno (Fig. 5). De este modo, en el corazón se
gradiente transmembrana [H+] (20), lo que favorece la puede conseguir una estimulación marcada de la respiración
síntesis de ATP. mitocondrial sin un deterioro importante de la energía libre
La importancia del sistema CP/Cr para el control del sistema ATP/ADP, evitando el fallo contráctil con el
respiratorio y, por tanto, para el consumo de oxígeno en todo aumento de la carga de trabajo y, por tanto, de las demandas
el corazón también puede demostrarse in vivo: energéticas (40).
1. La degradación de la PC durante la isquemia está directamente relacionada con
consumo de oxígeno antes del periodo isquémico. Para la ** Este programa de simulación por ordenador desarrollado por Achs y
mayor parte del ATP no existe tal relación (Fig. 3 (40)). Garfinkel
(1) se basa en nuestros datos experimentales (41).
 A. M. Vogt y W. Kübler 5
¿Insuficiencia cardíaca =
déficit energético?
Fig. 2 Relación entre el
contenido miocárdico de
adenosina trifosfato (ATP) y el
consumo miocárdico de
oxígeno en normotermia. Para
las condiciones experimentales,
véase la Fig. 1. Se muestra la
línea de regresión lineal y su
desviación estándar (SR) (De
(40)).

Fig. 3 Parte superior: Relación entre el consumo miocárdico de
oxígeno antes de la isquemia y la velocidad de descomposición del
fosfato de creatina (ΔCP/t) durante la isquemia. La variación del consumo
miocárdico de oxígeno y de la velocidad de descomposición del CP se
consiguió mediante los métodos indicados en la Fig.
1. Además, los experimentos se realizaron a diferentes temperaturas.
Parte inferior: La relación entre el consumo miocárdico de oxígeno antes
de la isquemia y la velocidad de descomposición de la mayor parte del
adeno- sina trifosfato miocárdico (ΔATP/t) durante la isquemia. Las
condiciones experimentales fueron las mismas que en la parte superior
de la Fig. 3 (De (40)).
Fig. 4 Se muestra la relación entre el consumo miocárdico de oxígeno y
la relación creatina/fosfato de creatina (Cr/CP), así como la relación
adenosina difosfato/adenosina trifosfato (ADP/ATP) del contenido de
metabolitos miocárdicos. Para el Cr, el CP y el ATP, se indica el
contenido celular miocárdico total: para el ADP, sólo se ha utilizado para
los cálculos la parte libre y no unida (tomada de los cálculos de Achs y
Garfinkel (1)) (De (40)).
6 Investigación básica en cardiología, Vol. 93, No. 1
(1998)
© Steinkopff Verlag 1998
Fig. 5 L a relación de acción de masa de la reacción de la creatina
cinasa (CK), calculada a partir de los contenidos celulares de Cr, CP,
ATP y de la parte libre y no unida del ADP (véase Fig. 4). Los datos se
dan en relación con el consumo miocárdico de oxígeno (De (40)).
Este concepto concuerda plenamente con el modelo de
circuito de fosfocreatina (10) en el que el sistema CP/Cr
cumple varias funciones: (a) debido a la localización de
CKmito con la translocasa de nucleótidos mitocondrial, CKmito
puede alterar la relación ATP/ADP local (68). Debido a las
altas concentraciones locales de ATP- y a las bajas
concentraciones de ADP- -como resultado de la
fosforilación oxidativa- la reacción de CKmito facilita la
formación de ADP estimulando así la función respiratoria
mitocondrial. (b) Además, se supone que el sistema CP/Cr
transporta enlaces de alta energía desde el lugar de
producción, las mitocondrias, hasta el lugar de uti- lización,
las miofibrillas (10). (c) En el sitio miofibrilar, la isoforma
CK local (CKmyofib) cataliza la resíntesis de ATP a partir de
ADP (mientras que el CP se convierte en Cr). Los niveles
locales normales de ATP se consiguen gracias a 3 factores,
que favorecen la síntesis de ATP a partir de CP:
1. La energía libre estándar de hidrólisis del CP (-45 kJ/mol)
es mayor que la del fosfato terminal del ATP (-30,5
kJ/mol) (22, 65).
2. La acidosis desplaza la reacción CK hacia la formación de
ATP*** (44).
*** La constante de equilibrio aparente (KCKapp) puede reescribirse:
3. Con el aumento del consumo miocárdico de oxígeno, la
constante de equilibrio aparente de la reacción CK se
desplaza hacia la formación de ATP, como se ha mostrado
anteriormente (Fig. 5) (40). Aunque el factor 1 sólo es
válido en condiciones "in vitro" estándar, por razones
termodinámicas cabe esperar que los 3 factores faciliten la
transfosforilación de ATP a partir de ATP.
CP.
El sistema CK y los fosfatos de alta energía en
la insuficiencia cardiaca crónica
En comparación con la insuficiencia cardíaca aguda, las
alteraciones en el sistema miocar- dial CK y en el HEP en la
insuficiencia cardíaca crónica son más pronunciadas.
En pacientes con miocardiopatía dilatada (MCD),
Neubauer et al. (50) demostraron una marcada reducción de
la relación CP/ATP. En pacientes con insuficiencia cardíaca
grave (clase III-IV de la NYHA), la relación CP/ATP estaba
más deprimida que en pacientes con insuficiencia cardíaca
leve (clase < III de la NYHA). Se observó una relación
lineal muy significativa entre la clase de la NYHA y la
relación CP/ATP (r = 0,60; p < 0,005). La recompensación
de estos pacientes -principalmente con diuréticos e
inhibidores de la ECA- restableció el cociente CP/ATP
deprimido.
En la insuficiencia cardíaca crónica humana no sólo se ha
observado una reducción de la relación CP/ATP. Además,
los niveles miocárdicos totales de Cr están igualmente
reducidos (del 40 al 57 %) (30, 45), mientras que no se
encontraron cambios significativos en las relaciones
fosfodiéster/ATP (50) ni en los niveles de nucleótidos de
adenina, incluido el ATP (controles: 36,9 ± 14,6 µmol/mg;
MCD: 33,3 ± 9,4) (54). Por lo tanto, en la insuficiencia
cardiaca crónica humana se puede suponer que los cocientes
CP/Cr miocárdicos y los niveles de ATP se encuentran
dentro de los límites normales.
Se obtuvieron resultados similares en experimentos con
animales, como el corazón de rata crónicamente infartado
(49). Al igual que en humanos, los niveles miocárdicos de
CP- (-31 %, p < 0,05) y Cr (-35 %, p < 0,05) se reducen
aproximadamente en la misma medida, de modo que la
relación CP/Cr prácticamente no varía. También los niveles
de ATP (corazones simulados: 28,3 ± 5,6 nmol/mg de
proteína, corazones infartados: 28,0 ± 3,0) y fosfato
inorgánico (P1 , 11,3 ± 0,6 nmol/mg de proteína frente a
12,6 ± 1,1), así como el pH intracelular (7,13 ± 0,01 frente a
7,15 ± 0,01) se encuentran dentro de los límites normales.
Además, en estos corazones se observó una reducción
significativa de la actividad total de la CK (6,5 ± 0,2 frente a
5,4 ± 0,3 UI/mg de proteína, p < 0,05) con una disminución
predominante de la isoforma mitocondrial (de 35,2 ± 1,4 a
22,1
± 2,1 % de la CK total).
Los niveles bajos de CP y la actividad reducida de CK se
han interpretado como signos de un "déficit energético" (58).
Sin embargo, los niveles deprimidos de CPA.en
M.presencia
Vogt y W. Kübler
de normales de ATP no indican "inanición energética". La7
¿Insuficiencia cardíaca =
una relación CP/Cr normal en asociación con contenidos alteración de los niveles miocárdicos de CP- y
déficit energético?
KCKapp =
[CP] - [ADP] - [H+] Los contenidos de Cr en la insuficiencia cardíaca se deben más
[Cr] - [ATP] bien a alteraciones en los mecanismos de captación miocárdica
de Cr (47, 68).
8 Investigación básica en cardiología, Vol. 93, No. 1
(1998)
© Steinkopff Verlag 1998

Del mismo modo, la reducción de la actividad miocárdica Tasas de síntesis de

de la CK en la insuficiencia cardíaca no indica ATP
sha
necesariamente que esta reacción se convierta en limitadora
mM I
de la transferencia de energía en la insuficiencia cardíaca en
condiciones normales de estado estacionario. En corazones de Reacción CK [mM/s] 10.8 ± 0.5 5.4 ± 0.5
rata crónicamente infartados, la síntesis de ATP a través de la = 100 % = 100 %
reacción CK se reduce aproximadamente un 50% (49). A Aeróbic (P/O-ratio 2.5) 7.3 % 14.7 %
Glicolítica anaeróbica 6.5 % 13.1 %
pesar de esta marcada y pronunciada disminución en la
actividad de la CK, la velocidad de reacción de la CK para
sintetizar ATP todavía excede por mucho las tasas de síntesis
de ATP por producción de energía glucolítica aeróbica y
anaeróbica (Tabla 1). Según estos datos, incluso en el
corazón insuficiente las tasas de síntesis de ATP por
producción de energía aeróbica o anaeróbica son más de 6
veces más lentas que la velocidad de reacción de la CK. Una
vez más, de estos valores no puede deducirse un "déficit
energético" como causa o consecuencia de la insuficiencia
cardíaca.
Aunque se ha demostrado en corazones de rata que la
velocidad de la reacción de la CK cambia en paralelo con el
rendimiento cardiaco, sigue existiendo controversia sobre la
función de la reacción de la CK en condiciones fisiológicas.
Para definir la relación entre la transferencia de fosforilo a
través de la reacción CK y la capacidad de trabajo del
corazón latiente intacto, el grupo de Joanne Ingwall inhibió
directamente la CK mediante la exposición al reactivo del
grupo sulfidrilo i o d o a c e t a m i d a (IA) (25). En estas
condiciones, en corazones de rata perfundidos aislados, la
actividad de la CK se redujo notablemente a menos del 2 %
del control (de 6,6 ± 0,3 a 0,1
± 0,1 UI/mg de proteína). El perfil isoenzimático de la CK
no se modificó, lo que sugiere una inhibición no selectiva de
todas las isoenzimas por la AI. Los niveles de ATP
miocárdico fueron normales (control: 25,0 µmol/g de peso
seco; IA: 23,0 ± 4,3) y los niveles de CP se redujeron al 78%
(control: 40,3 ± 7,3 µmol/g de peso seco; IA: 31,8 ± 6,3). Ni
la función respiratoria mitocondrial ni la actomiosina
ATPasa se vieron afectadas por la AI.
Tras la inhibición de la CK con IA, la frecuencia cardiaca
y la presión ventricular izquierda se mantuvieron sin
cambios, como cabría esperar en condiciones estables en
presencia de niveles normales de ATP y casi normales de
CP. Sin embargo, se observaron alteraciones significativas
de la función miocárdica en condiciones de estrés. El
aumento d e l a presión desarrollada en el ventrículo
izquierdo, inducido por el aumento de la concentración de
calcio en el perfusato, se redujo de 64 a 39 mmHg y durante
el per-

Tabla 1 Tasas de síntesis de ATP por la reacción CK y por la

producción aeróbica de ATP según (49) recalculada utilizando una
relación P/O más realista de 2,5. Los valores para la producción
anaeróbica de energía glucolítica se tomaron de
(41). IM: infarto de miocardio crónico; sham: animales de control
operados simuladamente.
 A. M. Vogt y W. Kübler reserva energética a través del sistema CK, los niveles de
9
de 110 a 51 mmHg, respectivamente. Según¿Insuficiencia
estos resultados,
cardíaca =
la inhibición farmacológica de la reacción
déficitCK reduce la ATP miocárdico descienden hasta tal punto que se inducen
energético?
reserva contráctil miocárdica en aproximadamente un 50 %. efectos inhibidores alostéricos. Hasta ahora esto no se ha
Experimentos recientes con corazones perfundidos aislados de demostrado, ni tampoco se han demostrado niveles reducidos
ratones transgénicos con knockouts hereditarios de la de ATP o, como indicador indirecto, relaciones CP/Cr
isoenzima CK revelaron resultados similares (60). Además, en deprimidas.
hámsteres cardiomiopáticos, se encontró una relación lineal
entre la reserva de energía a través de la reacción de la CK y
la reserva contráctil del corazón, inducida con un desafío de
Ca++ elevado (63). Estas disminuciones concomitantes de la

velocidad de reacción de la CK y de la reserva contráctil

sugieren que las alteraciones del sistema de la CK
observadas en la insuficiencia cardíaca crónica pueden ser
debidas a una disminución de la reserva contráctil.
son indicativos de una reserva de energía reducida.
Según estos resultados, las alteraciones observadas en el
sistema CK en la insuficiencia cardíaca crónica no pueden
interpretarse en términos de "déficit energético" (es decir,
el exceso de lo que se gasta sobre lo que se recibe en
energía). Sin embargo, la "reserva de energía" (es decir, la
energía que se guarda para un uso futuro, para hacer frente a
una emergencia) se reduce notablemente en la insuficiencia
cardíaca. En condiciones estables, no cabe esperar que la
disminución de la "reserva de energía" contribuya a la
insuficiencia cardíaca. Sin embargo, en condiciones de
estrés, este mecanismo se manifiesta reduciendo la reserva
contráctil.
El mecanismo por el que esta "reserva energética"
disminuida induce la depresión de la reserva contráctil es
un problema sin resolver: se ha sugerido que el fosfato
inorgánico, el producto de degradación del CP y el ATP, es
una sustancia que induce el fallo diastólico precoz en el
miocardio isquémico atrapando Ca++ y principalmente por
desensibilización de las proteínas contráctiles (39, 42). Sin
embargo, según datos publicados (49), el Pi-
en la insuficiencia cardíaca están dentro de los límites
normales.
La depleción de ATP por resíntesis insuficiente a través
de la reacción CK que afecta a los sitios de unión de ATP
de alta afinidad con valores de Km en el rango
submicromolar induciría rigor y contractura (35, 39), pero
no insuficiencia cardíaca. Además, incluso en la
insuficiencia cardiaca grave, los niveles de ATP están 3
órdenes de magnitud por encima del nivel crítico para los
sitios de unión de ATP de alta afinidad. Por estas dos razones,
es extremadamente improbable que estos sitios de unión de
ATP de alta afinidad afecten a la insuficiencia cardíaca.
Existen además sitios de unión reguladores de baja
afinidad para el ATP con valores de Km por encima del
rango de 100 micromolar. Al reducir los niveles
miocárdicos de ATP se inhiben alostéricamente las bombas
de iones, como las corrientes despolarizantes de Na+/Ca++, la
apertura de los canales de Ca++ y el intercambiador Na+/Ca++, los
canales de K+ dependientes de ATP y las bombas de Na+ y
Ca++. Estos efectos alostéricos mediados por el ATP sobre

las bombas de iones podrían explicar las taquiarritmias

ventriculares reentrantes, la disminución de la contractilidad
miocárdica y el deterioro de la relajación (35). Sin
embargo, esta hipótesis se basa en la suposición de que en
la insuficiencia cardíaca, debido a la reducción de la
10 Investigación básica en cardiología, Vol. 93, No. 1
(1998)
© Steinkopff Verlag 1998
determinar en última instancia el pronóstico de los pacientes.
Insuficiencia cardíaca relacionada con alteraciones del
Varios hallazgos apoyan la hipótesis de que estas
metabolismo energético

Enfermedades mitocondriales

Las enfermedades mitocondriales (revisadas en (4, 51))

afectan a muchos pero no a todos los sistemas de órganos del
cuerpo. La diferente afectación de los órganos puede deberse
a la heteroplasmia o a proporciones variables de ADN
mutante y salvaje en los distintos tejidos. Además, la
dependencia de la fosforilación oxidativa puede ser diferente
en los distintos órganos.

Síndrome de Kearns Sayre (oftalmoplejía y retinopatía)

Generalmente está causada por grandes deleciones del ADN

mitocondrial. Los síntomas incluyen: ptosis u oftalmoplejía,
degeneración pigmentaria de la retina, estatura baja, signos
cerebelosos, pérdida de audición, retraso mental, disfunción
del sistema vestibular y retraso de la pubertad. La afectación
cardiaca consiste en alteraciones de la conducción cardiaca,
que pueden evolucionar a ataques de Adams-Stokes o
incluso a muerte súbita.

El síndrome MERRF (epilepsia mioclónica y fibras rojas

rasgadas)

Esta enfermedad está causada por mutaciones puntuales, por

ejemplo, la mutación de adenina a guanina (A a G) en la
posición nucleotídica 8344 del ADN mitocondrial. Los
pacientes con este síndrome pueden sufrir mioclonías,
convulsiones generalizadas, ataxia cerebelosa, atrofia
muscular, EEG anormal, niveles elevados de lactato y
piruvato en sangre y fibras rojas rasgadas. La afectación
cardiaca puede consistir en cardiomegalia, que en casos
raros puede evolucionar a miocardiopatía dilatada,
hipertrofia septal asimétrica e hipocinesia difusa del
ventrículo izquierdo.

Síndrome MELA (miopatía mitocondrial, encefalopatía,

acidosis láctica y episodios similares a un ictus)

Generalmente está causada por mutaciones puntuales, por

ejemplo, mutaciones de A a G en el nucleótido 3243. Los
pacientes pueden mostrar fibras rojas rasgadas, estatus corto,
convulsiones y hemiparesia, hemianopia o ceguera cortical.
La afectación cardiaca se presenta como hipertrofia
ventricular izquierda simétrica con y sin movimiento
anormal de la pared.
El fenotipo de las enfermedades mitocondriales está
determinado predominantemente por trastornos neurológicos
y miopatías. Por ello, los pacientes rara vez son remitidos a
un cardiólogo, aunque la afectación cardiaca puede
 A. M. Vogt y W. Kübler resintetizar suficientes fosfatos de adenina de alta energía
11
las enfermedades están relacionadas causalmente concardíaca
¿Insuficiencia una =
para mantener la función contráctil (55). Los metabolitos
alteración de la producción de energía déficitmediante
energético?la
reactivos del oxígeno, generados en la isquemia/reper
fosforilación oxidativa:
Las enfermedades mitocondriales pueden detectarse
fácilmente mediante espectroscopia de RMN del músculo
esquelético durante el ejercicio leve, en el que un
se observa un rápido descenso de la PC y un aumento de Pi
(14, 32, 43). En pacientes que padecen el síndrome MELA
con afectación cardíaca, las bipsias endomiocárdicas
revelaron hallazgos característicos
similares a las observadas en biopsias de músculo
esquelético de los mismos pacientes, donde se demostraron
fibras rojas rasgadas y alteraciones de las enzimas
implicadas en la fosforilación oxidativa (56). En
fibroblastos cutáneos cultivados de una niña que padecía
una enfermedad mitocondrial sistémica mortal, las
actividades de las enzimas de la fosforilación oxidativa, la
deshidrogenasa del piruvato, la betaoxidación y otras vías
mitocondriales estaban notablemente disminuidas (2).

El miocardio aturdido e hibernante

En general, se acepta que la causa más frecuente de

insuficiencia cardíaca es la cardiopatía coronaria. La
isquemia miocárdica induce un déficit energético, que puede
ser transitorio con restablecimiento inmediato de la función
cardiaca, como en un ataque de angina, o que induce
necrosis, como en el infarto de miocardio. En estas
condiciones, la isquemia es la causa directa del déficit
energético, que se investiga a fondo tanto en pacientes como
en experimentos con animales.
Sin embargo, existen dos entidades distintas con
disfunción inducida por isquemia del miocardio viable y
reversiblemente dañado: el miocardio "aturdido" y el
"hibernante". Se discutirán brevemente. En ambos casos se
suponía un estado estable de disfunción miocárdica
reversible relacionado con alteraciones del metabolismo
energético cardiaco, hipótesis que no se ve respaldada por
los nuevos hallazgos.

El miocardio aturdido

A pesar del restablecimiento de un flujo sanguíneo

coronario adecuado, persiste una disfunción postisquémica
prolongada dependiendo de la gravedad y duración del
período isquémico precedente (revisado en (11, 15, 36, 57)).
Este miocardio responde a las intervenciones inotrópicas
positivas, como el Ca++, los digitálicos, las catecolaminas y
los sensibilizadores del calcio. Las implicaciones clínicas
son bastante sencillas: si hay signos y síntomas de
insuficiencia cardíaca, se administrarán fármacos
inotrópicos positivos. El mecanismo subyacente no se ha
dilucidado:
Dado que los niveles de ATP en el miocardio aturdido
están deprimidos y se recuperan lentamente (17), se planteó
la hipótesis de que esta disfunción postisquémica puede ser
el resultado de una incapacidad del miocardio para
12 Investigación básica en cardiología, Vol. 93, No. 1
(1998)
© Steinkopff Verlag 1998
miocardio fusionado (12), se considera que perjudican la
función mitocondrial y, por tanto, el suministro de energía
(19, 67). Sin embargo, hay varios hallazgos que no apoyan
esta hipótesis:
1. No existe correlación entre los niveles de ATP miocárdico
y la recuperación de la contractilidad en varios modelos
de disfunción postisquémica (23, 48).
2. El contenido en CP en el miocardio es normal o
supranormal ("CP-overshoot"), lo que implica que el
potencial de fosforilación de las mitocondrias no está
alterado (21, 24).
3. El miocardio aturdido responde a los estímulos inotrópicos
con un aumento marcado y sostenido de la contractilidad,
incluso por encima de los valores basales. Esta
sorprendente respuesta inotrópica se produce sin una
disminución anormal de las reservas de ATP y CP, lo que
indica que la producción de energía no está alterada y
puede seguir el ritmo incluso con altas demandas
metabólicas (3, 7).
4. Las manipulaciones para aumentar los niveles de ATP en
el miocardio aturdido no consiguen aumentar la función
miocárdica (28).
5. Aunque el aturdimiento miocárdico se asocia a una
disminución de la actividad miofibrilar de la CK y a una
reducción del ADP libre (24), la reversión de la disfunción
postisquémica mediante estímulos inotrópicos (7, 13, 31)
implica que la actividad residual de la CKmiofib sigue siendo
suficiente para generar suficiente ATP, incluso en los
casos en los que la CKmiofib no es capaz de generar
suficiente ATP.
en condiciones de mayor contractilidad.
El miocardio hibernante
Se caracteriza por una reducción adaptativa de la función
contráctil miocárdica en respuesta a una reducción del flujo
sanguíneo miocárdico (53). En condiciones clínicas, debe
realizarse una revascularización inmediata para mejorar la
función ventricular izquierda.
Los parámetros del metabolismo energético miocárdico,
como el contenido de CP y la producción de lactato, han sido
determinados por Schulz y Heusch (59). Tras 5 min de
isquemia de bajo flujo, la función contráctil regional
disminuye, el contenido de PC cae de 7,91 ± 1,33 a 4,11 ±
2,00 µmol/g de peso húmedo y el consumo de lactato (2,67
± 1,21 µmol/g/min) se invierte a producción neta de lactato
(-1,12 ± 0,61) como signo de glucólisis anaeróbica. Con la
prolongación de la isquemia de bajo flujo hasta 85 min,
cómo-
Tras la infusión de dobutamina, se observa una tendencia a la
recuperación del contenido de CP (5,78 ± 2,27) y a la
atenuación de la producción de lactato (-0,69 ± 0,44), a pesar
de una mayor disminución de la f u n c i ó n contráctil
regional. Tras la infusión de dobutamina, l a f u n c i ó n
contráctil regional aumenta a expensas de una mayor
disminución del contenido de CP ( 3 ,44 ± 0,97) y un aumento
de la producción de lactato (-2,75 ± 1,18). La respuesta
hipometabólica del miocardio en hibernación de corta
duración parece ser un proceso activo de regulación a la baja.
En el corazón porcino en hibernación, el cociente energético
(es decir, el cociente entre la producción de HEP y el
consumo de HEP en porcentaje (27)) disminuye del 0 % en
condiciones basales al -17 % 10 min después del inicio de la
isquemia regional de bajo flujo, pero posteriormente se
invierte al +12 % después de 60 min (5). En un proceso de
reducción pasiva, cabría esperar que la respuesta
hipometabólica sólo restableciera el equilibrio e n t r e el
consumo y la producción de ATP, pero el hallazgo de un
cociente energético positivo favorece la hipótesis de un
proceso de reducción activa (52). Además, la capacidad del
corazón para regular a la baja el c o n s u m o d e A T P
cuando la producción de ATP se reduce forzosamente tras
una limitación del flujo sanguíneo coronario está
estrechamente relacionada. En corazones de cerdo sometidos
a una reducción en rampa del flujo de la DAI hasta
aproximadamente el 65% durante 30 minutos, se produce una
disminución significativa de la función sistólica regional del
ventrículo izquierdo (reducción del 75%) sin una caída
sostenida de las relaciones CP/ATP y sin producción de
lactato o con una producción mínima (6). Esto sugiere una
vez más la existencia de un mecanismo de retroalimentación
que regula activamente la adaptación de la función contráctil
miocárdica a las condiciones reales de actividad.
Producción de ATP.
En la actualidad, no existe ninguna hipótesis convincente
sobre el mecanismo subyacente y su desencadenamiento.
Aunque la hibernación miocárdica se considere un evento
regulador para mantener la integridad y viabilidad
miocárdicas, es concebible que este mecanismo adaptativo se
desencadene por isquemia de bajo flujo.
El fallo diastólico precoz en la isquemia, la disminución
de la reserva contráctil en presencia de una reserva
energética reducida en la insuficiencia cardíaca crónica y la
disfunción miocárdica reversible en el miocardio aturdido e
hibernado pueden deberse a mecanismos idénticos o simi-
lares, pero aún desconocidos. En todas estas condiciones, las
alteraciones del metabolismo energético miocárdico no
explican satisfactoriamente la aparición de la disfunción
contráctil.
A. M. Vogt y W. Kübler 13
¿Insuficiencia cardíaca =
déficit energético?

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