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Inmuno RIA p2

Inmunologia (Universidad de la República)

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Inmunologia Luciana Gonzalez

Respuesta inmune adaptativa

En esta imagen se puede ver la llegada de las células

dendríticas que traen los antígenos procesados y
expresados en su membrana en moléculas de MHC de
tipo 1 y 2.
Desde los tejidos llega a través de la linfa, y junto con ella
vienen antígenos de manera soluble.
Las células dendriticas se dirigen a las zonas de linfocitos
T (zona parafolicular), y comienzan a haber contactos
estrechos de aposición entre las membranas de las células
dendríticas que presentan los antígenos, y los linfocitos T
virgen que llegaron a ese ganglio.

En este esquema se ve la sinapsis inmunológica que se da en los ganglios entre

la célula presentadora de antígeno y el linfocito T virgen, en este caso, CD4, que
presenta por lo tanto una molécula co-receptora CD4.

La primera señal que le da la célula dendrítica al linfocito T es la señal de

especificidad a través de la presentación del péptido especifico que reconoce
ese linfocito T en moléculas de MHC tipo 2 que reconoce el TCR.
Las moléculas CD4 reconocen sectores específicos de la molécula MHC tipo 2.

La segunda señal es la exposición de moléculas co- estimuladoras B7.1 o B7.2,

las cuales son expresadas en grandes cantidades por las células presentadoras
de antígeno, cuando provienen de un sitio donde hay un proceso inflamatorio
que puede deberse a un proceso infeccioso.
Si la molécula proviene de un sitio donde no hay un proceso inflamatorio no va
a expresar estas moléculas co- estimuladoras, y la segunda señal no se da.
Cuando hay B7, estimula con CD28, y se da la señal de sobrevida.

La tercera señal es la diferenciación. La célula dendrítica produce diferentes

tipos de citoquinas, que tienen receptores en la superficie de los linfocitos T. En
función de cual citoquina produzca, osea, cual señal le da al linfocito T, estos
van a decidir a que tipo de linfocito T CD4 van a diferenciarse.
El tipo de citoquina que produce la célula dendrítica va a depender también del tipo de patógeno que ésta fagocitó
en el sitio de la inflamación.
De esta manera el sistema inmune sabe a que tipo de linfocito T diferenciarse para combatir al patógeno.

En ese proceso de inducción, gran parte de los linfocitos T se diferencian en células efectoras, que salen de los
órganos linfoides, cumplen su función para combatir al patógeno, y tienen una vida media corta. Luego de combatir
al bicho mueren por apoptosis.
Sin embargo, otros linfocitos T pueden diferenciarse a células de memoria que se van a quedar patruyando por el
organismo como células de memoria. En el caso de que aparezca un nuevo encuentro con el patógeno la célula ya
va a estar pronta para activarse rápidamente, y generar una nueva expansión para que el próximo encuentro con el
patógeno sea más eficiente, y más rápido.

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Los linfocitos T CD8 son una población más homogénea, y cuyas funciones una vez activados es salir a la periferia
e inducir a apoptosis a células que expresen en su superficie péptidos de un patógeno que la está infectando, en
moléculas de MHC tipo 1.

Hay diferentes poblaciones de linfocitos T CD4. Todos expresan las moléculas CD4 en su membrana pero tienen
diferentes funciones.
Los linfocitos TH1, TH2, y TH17 son meramente efectores. Una vez activados abandonan el ganglio y van a los
tejidos periféricos a cumplir su función para combatir a los diferentes patógenos.
Los linfocitos T foliculares van a cumplir su función en los órganos linfoides secundarios.
Los linfocitos T reguladores controlan otras respuestas y a otros linfocitos T.

• TH1: su principal función es ir a los tejidos periféricos y colaborar con macrófagos que le presenten péptidos de
patógenos que viven en su vesícula y no han podido eliminar, para que esos macrófagos se vuelvan mas potentes
en su mecanismo de fagocitosis, producción de ROS, etc. para poder eliminar los patógenos en sus vesículas.

• TH2: están especializados en la respuesta contra parásitos de tipo helmintos, gusanos grandes que no pueden
ser fagocitados. Células como eosinófilos y mastocitos liberan mediadores que colaboran con su destrucción.
Las TH2 colaboran con estas células para favorecer la eliminación de estos patógenos extracelulares y
pluricelulares.

• TH17: una de las citoquinas características que producen es IL-17. Favorecen las respuestas inflamatorias, las
potencian y estimulan las respuestas de neutrófilos. Por lo tanto, refuerzan la fagocitosis de bacterias
extracelulares.

Linfocitos T citotóxicos CD8

La célula presentadora de antígenos profesional les va a presentar los antígenos de los patógenos que ellos
reconocen asociados a moléculas de MHC-1, en presencia de señales de co-estimulación y con producción de
citoquinas.

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Proliferan (para eso es muy importante la IL-2 que ellos mismos producen), y se diferencien a células efectoras y de
memoria.

Los linfocitos T CD8 efectores dejan el órgano linfoide secundario, van al tejido afectado, encuentran las células que
están expresando moléculas de MHC tipo 1 con antígenos del patógeno, y esa señal, es suficiente para que el
linfocito T CD8 liberen el contenido de sus gránulos e induzcan a apoptosis a las células infectadas por virus.

Las células vecinas tienen moléculas MHC tipo 1 como todas las células nucleadas, pero expresan un péptido
propio. Mientras que la que está infectada (por un virus), presenta los péptidos del virus en moléculas de MHC tipo
1, y en ese caso, el linfocito T CD8 reconoce los péptidos específicos del patógeno por el cual fue activado, y eso
induce en el linfocito T CD8 una cascada de señalización que lleva a su degranulación, que genera un poro en la
célula que induce la cascada de la apoptosis debido a la liberación de las enzimas que estaban dentro de los
gránulos. A las células vecinas sanas no les pasa nada.

En esta imagen está la membrana del linfocito T

CD8 ya activado, y la membrana de la célula blanco
del epitelio infectada.

Esa célula está expresando en su membrana

moléculas de MHC tipo 1, con péptidos del virus
que la tiene infectada.
Esa señal es reconocida por el linfocito T efector a
través de su TCR específico, y su molécula co-
receptora CD8.
Eso produce una cascada de señalización dentro
del linfocito T que lleva a movimientos en el
citoesqueleto, y hace que el contenido de los
gránulos se mueva, se fusionen las membranas de
las vesículas con la membrana celular, y se libere el
contenido de los gránulos al espacio de la sinapsis
inmunológica. Dentro de ese contenido hay una
proteína llamada perforina que forma una especie
de poro de ataque a la membrana (es una proteína
bastante análoga a la C9 del sistema del
complemento) eso favorece un aumento de la permeabilidad de la célula blanco para que entren otras enzimas de
los gránulos citotóxicos como las granzimas, que inducen la cascada de apoptosis.

Además los CD8 tienen otro mecanismo para inducir apoptosis. Un linfocito CD8 que reconoce a su péptido
especifico en una molécula de MHC tipo 1, comienza a expresar más de una proteína de membrana llamada FAS
ligando, que interactúa con Fas de la célula blanco. Estas interacciones de membrana también prenden la cascada
de la apoptosis pero por otra vía.

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Diferentes componentes del contenido de los gránulos de los linfocitos T citotóxicos

Proteínas de los gránulos Acciones en las células blanco

Perforina Ayuda a introducir el contenido de los gránulos en el

citoplasma de la célula blanco.

Granzimas Serina proteasas que activan la apoptosis

Granulisina Tiene acciones microbicidas e induce apoptosis

El contenido de los gránulos es análogo al de las células Natural Killer, ambos tipos celulares tienen el mismo
mecanismo efector, solo varía la manera de reconocer a la célula blanco.
Los linfocitos T citotóxicos reconoce el péptido de los virus específicos que reconoce, expresados en moléculas de
MHC tipo 1. Mientras que las NK reconocen alteraciones comunes de células infectadas por diferentes tipos de virus
o por otros procesos.

Linfocitos T helper (CD4)

El linfocito T CD4 virgen que llega al ganglio es denominado es denominado TH cell. En función de cual sea la
señales de citoquinas que le libere en la sinapsis inmunológica la dendrítica, se va a diferenciar en diferentes tipos de
linfocito T helper.
Lo que hacen estos linfocitos es colaborar con algunos tipos celulares, para que esos tipos celulares se encarguen
de los patógenos.

• Si la dendrítica produce IL- 12 se va a diferenciar en un TH1 que va a producir INF gamma, y TNF alfa.
• Si la dendrítica produce IL- 4 se va a diferenciar en un TH2 que va a producir IL-4, IL-5 y IL- 13
• Si la dendrítica produce IL-6 y TGF beta se va a diferenciar en un TH17 que va a producir IL- 17.
Si el perfil de respuesta mayoritario es de tipo TH1, las citoquinas que produce la TH1, inhiben la activación de otros
perfiles de respuesta como TH2, o TH17. Para lograr que la polarización frente al patógeno sea eficiente.
Osea, si es una bacteria que resiste en las vesículas de los macrófagos, va a servir solamente el perfil de respuesta
de la TH1.

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• Linfocitos TH1: su principal función es colaborar en la eliminación de patógenos que sean especializados en
recibir en las vesículas fagocíticas de macrófagos y otros fagocitos.
Para eso, los TH1 activados en los órganos linfoides secundarios, van al tejido
donde están fagocitando los macrófagos fagocitando las bacterias pero no
pudiendo eliminarlas, entonces el TH1 lo ayuda para eliminar a las bacterias que
tiene adentro de sus vesículas.
Produce citoquinas e interacciones de membrana. Obviamente solo va a
colaborar con el macrófago que presente en su membrana moléculas de MHC
de tipo 2 con péptidos que el reconoce en su TCR, y que fue lo que lo activó
mediante la célula dendrítica en el ganglio.
Se da el reconocimiento entre el linfocito TH1 y el macrófago adecuado, se
juntan sus membranas y eso favorece la interacción entre otras moléculas de
membrana como CD40 ligando y CD40 del macrófago, y también hay
interacciones importantes mediadas por citoquinas. La principal es interferón
gamma, la cual se une a su receptor y genera cascadas de señalización en el
macrófago que hacen que se vuelva más potente para eliminar la bacteria,
aumentando la expresión de enzimas involucradas en la producción de ROS y el
estallido respiratorio, la producción de NO que produce peróxido de nitrito que
daña la pared bacteriana junto con las ROS, aumenta la expresión de MHC 2 en
el macrófago para recibir más ayuda de otros linfocitos TH1, aumenta la
expresión de moléculas co- estimuladoras para favorecer las uniones de
membrana, aumenta la expresión de moléculas del complemento, para
opsonizar las bacterias, etc.
Los Linfocitos T reconocen específicamente los antígenos del microorganismo pero son los fagocitos quienes
lo matan.

• Linfocitos TH2: están especializados para combinar

respuestas contra helmintos. Produce IL-5 y estimula la
activación de los eosinófilos para que degranulen proteínas
que generan daño sobre la cutícula de los helmintos. De esa
manera genera que ya no estén tan cómodos, comiencen a
morirse y se comienza a desprender de esas mucosas.
Además, la IL-5 potencia el reclutamiento de más eosinófilos
desde la sangre a ese sitio para favorecer esa respuesta.
Otra cosa que hacen los linfocitos TH2 es a partir de la IL- 4 e
IL-13, estimulan a los monocitos y macrófagos a terminar de
diferenciarse en un perfil de respuesta alternativo: macrófagos
tipo 2, que liberan componentes como factores de
crecimiento, citoquinas anti- inflamatorias, que estimulan la
reparación tisular.
Además, la IL-4 y IL- 13 estimulan que donde estaba el
helminto, aumente la producción de mucus y el peristaltismo
intestinal para favorecer la expulsión del patógeno a nivel
intestinal.

Al colaborar con los linfocitos B, hacen que se diferencien a

plasmocitos productores de IgE, que potencia la respuesta de
los mastocitos. Cuando la IgE se une a antígenos del
patógeno, se favorece la degranulación de los mastocitos,
liberando histamina, serotonina, etc, que favorecen el proceso inflamatorio, y le complican la vida al gusano.
Cuando la IgE se une a los helmintos estimula su reconocimiento por parte de los eosinófilos, y esa reacción
estimula más la degranulación de los eosinófilos, y el ataque a la cutícula del helminto.

• Linfocitos TH17: cuando la célula dendrítica produce IL-6 o IL-1, el linfocito virgen se diferencia a TH17. Esta
llega al tejido donde se está dando la infección y produce citoquinas.
IL- 17 estimula que los macrófagos de la zona de la infección produzca quimioquinas y citoquinas pro- inflamatorias,
que favorezcan el reclutamiento de más neutrófilos. (TH17 potencian la respuesta inflamatoria).

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Además, la IL-17 favorece que las células del epitelio cercano al
tejido infectado produzcan péptidos antibacterianos, osea,
defensinas que inhiben que más bacterias sigan entrando a ese
tejido.

Otra citoquina que produce la célula TH17 es la IL-22, que estimula a

las células epiteliales para que liberen péptidos anti- microbianos,
pero también estimula la reparación tisular y el aumento de la función
de barrera de esos epitelios para que las barreras dejen de entrar.

Tolerancia periférica de las células T

La tolerancia periférica es un mecanismo dirigido contra antígenos

específicos ausentes en el timo.

1. Ignorancia frente a autoantígenos: si un linfocito T

potencialmente autoreactivo va dirigido contra un antígeno que
está en un lugar muy especifico del organismo, y es muy difícil
que se lo encuentre dando vueltas por los órganos linfoides
secundarios, eso hace que aunque ese linfocito T exista, no se
genere una autorespuesta. Pasa con antígenos que están
localizados a nivel testicular o en la retina, que normalmente
nunca se encuentran con los linfocitos T autoreactivos.

2. Anergia: cuando un linfocito T autoreactivo que se escapó de la

selección tímica, se encuentra en periferia con una dendrítica que
le presenta un antígeno propio, pero no hay co- estimulación (osea moléculas B7), ese linfocito en vez de
activarse, queda en un estado de inactivación funcional que lo vuelve areactivo, y nunca más va a volver a
reaccionar frente a su antígeno.

3. Muerte celular inducida por activación: un linfocito que está activo mucho tiempo, puede cambiarse a
autoreactivo, porque probablemente reconozca un antígeno propio.

4. Supresión por linfocitos T CD4 reguladores: se pueden generar a nivel del timo y pasar a periferia, o generarse
directamente en los órganos linfoides secundarios.
Cuando se generan en el timo, hay ciertos linfocitos autoreactivos que conocen a su antígeno con una intensidad
media (no tan fuertes como para ser eliminados en la selección tímica, pero lo suficientemente fuertes como para
que no salgan a la periferia como efectores) son inducidos a transformarse a linfocitos T reguladores “naturales”.

Algunos linfocitos T autoreactivos que reconocen a su antígeno específico en ausencia de moléculas co-
estimuladoras, en vez de quedar anérgicos, son inducidos a transformarse en linfocitos T reguladores “inducidos”.

Los linfocitos T reguladores, expresan grandes cantidades de receptores para IL-2, y son muy importantes para
controlar las potenciales respuestas autoreactivas de otros linfocitos T en periferia.
Inhiben las funciones efectoras de linfocitos T
autoreactivos y algunos que reaccionan en
forma muy potente ante antígenos extraños,
y también inhiben la activación de las
dendríticas que activan a esos linfocitos T
autoreactivos.

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