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El diario Nueva Inglaterra de medicina
Del Centro Danés para el Dolor de Cabeza,
Departamento de Neurología, Rigshospitalet
Glos­trup, Facultad de Ciencias Médicas y de
la Salud, Universidad de Copenhague, Copenhague.
Dirija las solicitudes de reimpresión al Dr.
Ashina en el Centro Danés de Dolor de Cabeza, más discapacidad que todos los demás trastornos neurológicos combinados.2 El diagnóstico
Departamento de Neurología, Rigshospitalet
Glostrup, Facultad de Ciencias Médicas y de la
Salud, Universidad de Copenhague, Valdemar
Han­sen Vej 5, DK­2600 Glostrup, Dinamarca,
o en ashina@dadlnet .dk.
N Engl J Med 2020;383:1866­76.
DOI: 10.1056/NEJMra1915327
Copyright © 2020 Sociedad Médica de Massachusetts.
1866
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Artículo de revisión
Allan H. Ropper, MD, editor
Migraña
Messoud Ashina, MD, Ph.D., DMSci.
afecta aproximadamente a mil millones de personas en todo el mundo,
La migraña es un trastorno mujeres.1
predominantemente neurológico ubicuo
Según que se
el Estudio estima
sobre la Carga Global de
Enfermedades de 2016, la migraña es la segunda causa principal de discapacidad y representa
se basa en Criterios clínicos proporcionados por la Clasificación Internacional de Cefaleas, 3.ª edición (ICHD­3).
Las características clínicas generales que sugieren migraña son ataques de dolor de
cabeza recurrentes de intensidad moderada a severa, con una duración de 4 a 72
horas.3 Se debe considerar un diagnóstico de migraña si un ataque típico de dolor de
cabeza es unilateral, pulsátil y agravado. por actividad física.3 Los síntomas
acompañantes comunes son náuseas, vómitos, fotofobia y fonofobia.3 Algunas personas
informan que la migraña está precedida por un aura, que se caracteriza por síntomas
neurológicos focales reversibles, que generalmente comprenden alteraciones visuales o hemisensoriales
Aunque la patogénesis de la migraña no se comprende completamente, se
considera que afecta al nervio trigémino y sus proyecciones axonales a la vasculatura
intracraneal (denominada sistema trigéminovascular).4 Las señales nociceptivas del
sistema trigéminovascular se transmiten a áreas del cerebro que producen la percepción
del dolor de migraña.4 Se han logrado mayores avances en la comprensión de la
patogénesis con la identificación de moléculas de señalización que están involucradas
en la génesis de un ataque de migraña. Este avance ha facilitado el desarrollo de
terapias basadas en mecanismos para la migraña.5 Esta revisión describe la
comprensión actual de la patogénesis de la migraña, que se basa predominantemente
en datos clínicos publicados en los últimos 10 años, y describe las prácticas
recomendadas para tratarla. ­ment de la migraña aguda y para el tratamiento preventivo
de la migraña, enfatizando los medicamentos que han sido aprobados recientemente.
Epidemiología
La migraña es el segundo trastorno neurológico más prevalente (después de la cefalea
tensional), con una proporción de mujeres a hombres de 3:1 y una prevalencia estimada de
1 año de aproximadamente el 15% en la población general.1 La prevalencia alcanza su
punto máximo entre los edades entre 35 y 39 años, y alrededor del 75% de las personas
afectadas informan haber comenzado la migraña antes de los 35 años.1,6 La migraña
también afecta a una proporción considerable de niños, y un estudio poblacional muestra
una prevalencia anual de alrededor del 7% entre los niños en edad escolar.7 Dado que el
trastorno tiende a remitir con la edad, la aparición de migraña después de los 50 años debe
despertar la sospecha de un trastorno de cefalea secundario.1,8
Diagnóstico
La ICHD­3 proporciona criterios de diagnóstico para las tres categorías principales de
migraña: migraña sin aura, migraña con aura y migraña crónica (Tabla 1).3 El aura de
la migraña típicamente implica centelleos visuales y escotoma y, con menos frecuencia,
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Migraña
propagación de síntomas hemisensoriales o disfunción
del habla; Estos síntomas neurológicos focales reversibles
se desarrollan gradualmente durante un período de 5 a 60
minutos.3 La fase de aura de la migraña generalmente es
seguida por el dolor de cabeza dentro de los 60 minutos,
aunque los síntomas del aura pueden ocurrir durante o en
ausencia de un dolor de cabeza posterior. .3 El estudio
diagnóstico debe incluir un examen físico, aunque
generalmente no hay hallazgos anormales.
El diagnóstico diferencial de la migraña incluye otros
trastornos de cefalea primaria, principalmente cefalea
tensional, y algunos trastornos de cefalea secundarios,
como la cefalea postraumática.3 Las características que
sugieren un trastorno de cefalea secundaria incluyen
traumatismo craneoencefálico reciente, dolor de cabeza
que empeora progresivamente y dolor de cabeza en
trueno (la aparición repentina de un dolor de cabeza
extremadamente intenso). Las señales de alerta en el
examen físico que requieren la consideración de
diagnósticos distintos de la migraña son fiebre, rigidez del cuello y pérdida de peso.8
Características genéticas
Es común tener antecedentes familiares de migraña, y se
estima que la heredabilidad es aproximadamente del
42%.9 En un metanálisis de asociación de todo el genoma,
se identificaron 38 loci de susceptibilidad a la migraña y
las variantes de riesgo de migraña se enriquecieron en
genes relacionados con la migraña. y el músculo liso
visceral.10 Estos hallazgos son intrigantes porque la
participación vascular en la patogénesis de la migraña ha
sido debatida a lo largo de los años.11 En otro análisis, los
hallazgos también sugirieron un enriquecimiento neuronal
de los marcadores genéticos.12
En resumen, los estudios genéticos han demostrado que
el riesgo de migraña es poligénico, con raras excepciones
de síndromes monogénicos relacionados con la migraña,
como la migraña hemipléjica familiar.3
Patogénesis
Se considera que el sistema trigéminovascular es el
sustrato anatómico y fisiológico a partir del cual se origina
la transmisión nociceptiva y se produce la percepción del
dolor migrañoso (fig. 1A)4.
En 1984, Moskowitz propuso que el inicio de la migraña
depende de la activación y sensibilización de las neuronas
trigeminovasculares de primer orden. Las fibras aferentes
de estas neuronas inervan las meninges y sus vasos y
también se proyectan a estructuras del sistema nervioso
central.21 La activación de estas neuronas libera péptidos
vasoactivos e induce reacciones inflamatorias locales.21
Esto
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Tabla 1. Criterios diagnósticos para migraña sin aura, migraña con aura y migraña crónica.*
Tipo de migraña Criterios de diagnóstico
Migraña sin Al menos cinco ataques que cumplan los cuatro criterios siguientes:
aura
Dolor de cabeza que dura de 4 a 72 horas (cuando no se trata o se
trata sin éxito)
Dolor de cabeza con al menos dos de las siguientes cuatro características.
características:
Ubicación unilateral
Calidad pulsante
Intensidad del dolor moderado o severo.
Agravación o causa de la evitación de la rutina.
actividad física (p. ej., caminar o subir escaleras)
Dolor de cabeza acompañado de al menos uno de los siguientes
síntomas:
Náuseas, vómitos o ambos.
Fotofobia y fonofobia
No se explica mejor por otro diagnóstico ICHD­3
Migraña con aura Al menos dos ataques que cumplan los tres siguientes
criterios:
Uno o más de los siguientes síntomas de aura totalmente
reversibles:
Visual
Sensorial
Habla, lenguaje o ambos.
Motor
Tronco encefálico
De retina
Al menos tres de las seis características siguientes:
Al menos un síntoma de aura que se propaga gradualmente
durante un período ≥5 minutos
Dos o más síntomas del aura que ocurren en sucesión.
Cada síntoma del aura dura entre 5 y 60 minutos.
Al menos un síntoma de aura unilateral.
Al menos un síntoma de aura positivo.
Dolor de cabeza que acompaña al aura o sigue al aura
dentro de los 60 minutos
No se explica mejor por otro diagnóstico ICHD­3
Dolores de cabeza por migraña crónica (sugesivos de migraña o tensión en la cabeza).
dolores) en ≥15 días/mes durante >3 meses que cumplan
los siguientes criterios:
Ocurre en un paciente que ha tenido al menos cinco ataques
que cumplen los criterios de migraña sin aura o los criterios
de migraña con aura o ambos.
Durante ≥8 días/mes durante >3 meses, características de
migraña sin aura o de migraña con aura o que el paciente
cree que es una migraña de inicio que se alivia con un
triptano o un derivado del cornezuelo de centeno
No se explica mejor por otro diagnóstico ICHD­3
* Los criterios de diagnóstico provienen de la Clasificación Internacional de Cefaleas, 3.ª edición
(ICHD­3).3
Este proceso, a su vez, sensibiliza y descarga neuronas
de segundo orden en el tronco del encéfalo y luego
neuronas de tercer orden en el tálamo,4 hasta que
finalmente los impulsos nociceptivos llegan a las áreas
somatosensoriales y otras áreas corticales que están
involucradas en la percepción del dolor. .4
1867
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M1 y M2 T1

T2
ptA

VISTA SAGITAL En s

au

TEC

RS V1 y V2
tálamo

ganglio
trigémino
ganglio

número de seguro social

Dilatación dede
Dilatación losdural
vasos
sanguíneos
vasos sanguíneos
durales
esfenopalatino
ganglio ganglio
ganglio
esfenopalatino

dura

SpV

B
Trinitrato
PACAP­38
de glicerilo
CGRP receptor
PACAP

receptor
GRAMO

CGRP Modulación genética NO

C.A.
GC
atp
GRAMO

acampar
NÚCLEO
atp GTP cGMP BPF
Factores de
AMPERIO transcripción

PDE­5
PDE­3
Disminución
Disminuido
de la degradación del cGMP
degradación del AMPc PKA paquete
Fosforilación

Sildenafilo
cilostazol canal katp

Vasodilatación
levcromakalim

Migraña

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Migraña

Figura 1 (página opuesta). Anatomía y patogenia de la
migraña.
El sistema trigéminovascular (Panel A) es el sustrato
anatómico y fisiológico de la migraña. La transmisión
nociceptiva se origina a partir de la activación y sensibilización
de las neuronas trigeminovasculares de primer orden. Sus
cuerpos celulares se encuentran en el ganglio del trigémino y
sus fibras aferentes inervan las meninges y sus vasos.4 La
transmisión nociceptiva ascendente desde el ganglio del
trigémino se proyecta al tronco del encéfalo, activando y
sensibilizando las neuronas trigéminovasculares de segundo
orden, incluidas las en el núcleo espinal del trigémino.4
Esto, a su vez, activa y sensibiliza las neuronas
trigéminovasculares de tercer orden en el tálamo, que
posteriormente transmiten la transmisión nociceptiva a la
corteza somatosensorial y otras áreas corticales, lo que
finalmente resulta en la percepción del dolor de la migraña. 4
Los datos preclínicos sugieren que la activación del sistema
trigéminovascular da como resultado un flujo parasimpático
hacia las arterias intracraneales (incluidas las arterias
durales) a través del núcleo salival superior (NSS) y el
ganglio esfenopalatino. Este flujo de salida, a su vez, conduce
a la dilatación de las arterias intracraneales debido a la
liberación de moléculas de señalización como el péptido
activador de la adenilato ciclasa pituitaria (PACAP) y el
polipéptido intestinal vasoactivo. Además, numerosos datos
preclínicos han demostrado que la activación del sistema
trigéminovascular da como resultado la liberación
antidrómica de moléculas de señalización vasoactivas, como
el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP).
Estas moléculas, a su vez, también contribuyen a la dilatación
de las arterias intracraneales. Aunque los fundamentos
biológicos de la migraña no se comprenden del todo, se han
identificado vías de señalización que son supuestamente
responsables de la génesis de un ataque de migraña (Panel
B).4,5 Se han utilizado modelos de provocación de migraña
para probar si La administración de moléculas de señalización
endógenas y otras supuestas moléculas desencadenantes
induce ataques de migraña.5 Estos estudios han implicado
vías mediadas por monofosfato de adenosina cíclico (AMPc)
y monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) en la patogénesis
de los ataques de migraña y sugieren que un posible
mecanismo unificador da como resultado la apertura de
canales de potasio sensibles a ATP (KATP) .13­20 El sitio de
acción de estas moléculas desencadenantes es
probablemente dentro de las células vasculares del músculo liso de las arterias intracraneales, pero también puede incluir otras células, como las perivasculares. aferen
AC denota adenilato ciclasa, corteza auditiva Au, corteza
insular Ins, corteza ectorrinal ECT, guanilato ciclasa GC,
trifosfato de guanosina GTP, cortezas motoras primaria y
secundaria M1 y M2 (respectivamente), PDE­3 fosfodiesterasa
tipo 3, proteína PKA. quinasa A, proteína quinasa G PKG,
corteza de asociación parietal PtA, corteza retroesplenial
RS, cortezas somatosensoriales primaria y secundaria S1 y
S2 (respectivamente), núcleo espinal trigémino SpV y
cortezas visuales primaria y secundaria V1 y V2
(respectivamente) .
Los mecanismos que inician un ataque de migraña no
están claros. Algunas pruebas favorecen un origen periférico
a nivel de las aferencias perivasculares del trigémino,4,11
mientras que otros datos sugieren que la
La génesis es más probable dentro del sistema nervioso
central, lo que implica disfunción de las neuronas en el tronco
del encéfalo y el diencéfalo.4,11 Estos posibles sitios
periféricos y centrales del origen de los ataques de migraña
se muestran en la Figura S1 en el Apéndice complementario,
disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org.
Un rasgo inherente a la migraña es su carácter recurrente.
Los pacientes a menudo describen factores que perciben
como desencadenantes de sus ataques de migraña (p. ej.,
estrés, alteraciones del sueño, determinados alimentos y no
comer).22 Sin embargo, las evaluaciones retrospectivas
están limitadas por el sesgo de recuerdo y la atribución
falsa.23 La alta frecuencia La atribución errónea de los
desencadenantes de la migraña está respaldada por un
estudio que tuvo como objetivo inducir ataques de migraña
exponiendo a pacientes que tenían antecedentes de migraña
con aura a desencadenantes autopercibidos.24 Sólo 3 de 27
pacientes tuvieron ataques de migraña después de la
exposición a sus desencadenantes personales. , lo que
sugiere, contrariamente a la creencia popular, que el papel de estos desencadenantes es lim
Modelos clínicos de migraña
Se han identificado moléculas de señalización implicadas en
la génesis de un ataque de migraña en modelos clínicos de
migraña (Fig. 1B).5 Estas moléculas, que son potentes
vasodilatadores y están ampliamente distribuidas en el
sistema trigéminovascular, incluyen el péptido relacionado
con el gen de la calcitonina ( CGRP), el péptido activador de
la adenilato ciclasa pituitaria 38 (PACAP­38) y el óxido
nítrico.5 Para determinar si estas y otras moléculas tienen un
papel en la patogénesis de la migraña, mis colegas y yo las
administramos a pacientes con migraña y a voluntarios
sanos.5 Tres décadas de estudios que utilizan este modelo
han establecido que los ataques de migraña se desarrollan
en pacientes con migraña cuando están expuestos a estas
moléculas, mientras que las personas sanas reportan dolor
de cabeza leve o nulo.5 Por ejemplo, la infusión intravenosa
de ácido nítrico El trinitrato de glicerilo donante de óxido
(GTN) indujo ataques de migraña en el 80% de los pacientes
con migraña, la infusión de CGRP en el 57% y la infusión de
PACAP­38 en el 58%.13­15 Además, los fármacos que
bloquean la degradación del monofosfato de guanosina
cíclico ( cGMP) y monofosfato de adenosina cíclico (cAMP)
indujeron ataques de migraña en más del 80% de los
pacientes con migraña.16,17 La observación de que GTN
causa un aumento de cGMP intracelular y que CGRP y
PACAP­38 causan un aumento de cAMP5 intracelular ha
llevado a la especulación de que

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Estos son mecanismos neuroquímicos unificadores que

Figura 2 (página opuesta). Libertad sin dolor en 2 horas en
incitan a la migraña. Existe evidencia preclínica de que la ensayos clínicos aleatorizados de tratamientos para la migraña.
activación de las vías mediadas por AMPc y GMPc resulta
La ausencia de dolor 2 horas después del tratamiento y antes
en la apertura de canales de potasio sensibles a ATP del uso de medicación de rescate es la principal medida de
(KATP).18,19 Estos hallazgos han llevado a la hipótesis de eficacia que se ha utilizado en ensayos controlados de
tratamientos para ataques de migraña en adultos. El panel
que la modulación de la transmisión nociceptiva por canales
A muestra la proporción de pacientes que estaban libres de
iónicos, principalmente canales de potasio, pueden ser
dolor 2 horas después del tratamiento con ácido acetilsalicílico
una vía final común en la génesis de un ataque de oral, diclof­enac oral o ibuprofeno oral, según lo determinado
migraña.20 en los metanálisis de la Colaboración Cochrane.46­48 El
Esta hipótesis ha sido respaldada por la observación de panel B muestra la proporción de pacientes que estaban
libres de dolor 2 horas después del tratamiento con
que los ataques de migraña se desarrollaron en todos los
sumatriptán oral, sumatriptán subcutáneo o la combinación
pacientes con migraña después de la infusión intravenosa
de sumatriptán oral y naproxeno sódico, según lo determinado
del abridor del canal KATP levcromakalim.20 en los metanálisis de la Colaboración Cochrane.49,50 El
Explicar los hallazgos de los modelos clínicos de panel C muestra la proporción de pacientes que libre de
migraña dentro del marco del sistema trigeminovascular dolor 2 horas después del tratamiento con dosis de lasmiditán,
rimegepant o ubrogepant aprobadas por la Administración de
ha sido un desafío (Fig. S2).21 Es plausible que durante un
Alimentos y Medicamentos, según lo determinado en los ensayos de fase 3.51­54
ataque de migraña, los canales KATP se abran en las
células del músculo liso vascular en las paredes. de las
arterias intracraneales,25 causando vasodilatación.26,27 Los modelos clínicos de migraña también han generado
Esto, a su vez, activa las aferencias primarias perivasculares el desarrollo de fármacos dirigidos al CGRP o su receptor.4
del trigémino, generando impulsos nociceptivos que se Tres pequeños antagonistas del receptor han demostrado
transmiten a las regiones corticales y subcorticales del ser beneficiosos para el tratamiento inicial de la migraña, y
cerebro a través de las vías ascendentes del dolor del cuatro anticuerpos monoclonales dirigidos al CGRP o su
trigémino y, en última instancia, dando como resultado la receptor han demostrado ser eficaces para el tratamiento.
percepción del dolor de la migraña.4 Esta línea de Prevención de la migraña. Estos fármacos y su integración
razonamiento enfatiza que las elevaciones en los niveles en el tratamiento clínico de la migraña se describen a
extracelulares de iones cargados positivamente, tal vez no continuación. Medicamentos dirigidos a PACAP­38 o la
exclusivamente potasio, pueden activar y sensibilizar las adenilato ciclasa hipofisaria.
aferencias primarias perivasculares del trigémino (Fig. S2). También se han desarrollado receptores activadores del
polipéptido tipo I (PAC1) para la prevención de la
La actividad moduladora de los canales iónicos se ha migraña.33,34 Un anticuerpo monoclonal contra el receptor
descrito en otros trastornos de dolor paroxístico, como el PAC1 falló en un estudio de prueba de concepto,33
síndrome de dolor episódico familiar28,29. mientras que otro anticuerpo monoclonal, diseñado para
Los conocimientos obtenidos de los modelos clínicos atacar a PACAP, está siendo desarrollado. en la etapa inicial de desarrollo.34
de migraña y los datos preclínicos que los respaldan
también han proporcionado una base para el desarrollo de Fase de aura de la migraña
terapias dirigidas. No todos han demostrado ser eficaces
para el tratamiento de la migraña, y algunos sólo proporcionan modestos beneficios terapéuticos, los hallazgos de que
se cree que la migraña se extiende corticalmente deprimen los complejos fundamentos biológicos de la migraña. una ola
de despolarización que se autopropaga el trastorno. Por ejemplo, la evidencia inicial de toda la corteza cerebral que
interrumpe la señalización iónica a través de un pequeño ensayo clínico aleatorizado mostró que los gradientes y son
seguidos por hipoperfu­ cerebral dirigidos a la señalización del óxido nítrico a través de la falta de sesión.35 Los cambios
hemodinámicos que acompañan a la inhibición colectiva de la óxido nítrico sintasa (NOS) se ha documentado que la
depresión propagada es prometedora como tratamiento para la migraña.30
en neuroimagen en pacientes con migraña. Sin embargo,
la inhibición selectiva de la NOS inducible con aura, aunque no se han encontrado cambios (una de las tres isoformas),
no fue beneficiosa en pacientes con migraña sin aura.36
ensayos más amplios.31,32 Aún se desconoce si otras isoformas de la NOS (la NOS endotelial y la génesis de la migraña
se refiere a los mecanismos neuronales de la NOS) podrían ser efectivas para la activación inicial o subyacente del
tratamiento preventivo trigeminovascular.
sistema a través de la depresión cortical extendida,

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Migraña

A
100

75

50
pacientes)

24.7 26.2
25 23.8
Libre
dolor
(%
de

11.5 10.7 12.3

0
900 o Placebo 50 mg de placebo 400 mg Placebo
1000mg

Ácido acetilsalicílico Diclofenaco potásico (soluble) Ibuprofeno

B
100

75

59.1

50

32.1 32,5
pacientes)

27,5
25 22.9
dolor
Libre

14.9 16.0
(%
de

10.6 10.7
7.7

0
50 mg de placebo 100 mg de placebo 6 mg de placebo norte S 50 o S 50 o Placebo
500 mg 85 mg 85 mg+
norte 500 mg

Sumatriptán Sumatriptán Sumatriptán Sumatriptán (S) y naproxeno (N)

(subcutáneo)

C
100

75

50

38,8
31.4
28.6
pacientes)

25 21.3 21.2 21.2 21.8

19.2
dolor
Libre

14.3
(%
de

10.9 11.8

0
50 mg 100 mg 200 mg Placebo 75 mg Placebo 50 mg 100 mg Placebo 50 mg de placebo

Lasmiditán Rimegepant Ubrogepant Ubrogepant

(desintegrándose)

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lo que conduce a la fase de dolor de cabeza de la migraña Ent, siete triptanos orales (almotriptán, eletriptán,
con aura.4,35 En una posible cascada de eventos, la frovatriptán, naratriptán, rizatriptán, sumatriptán y
depresión que se propaga abre transitoriamente canales zolmitriptán) están disponibles para uso clínico. Se
neuronales pan­nexina­1,37 lo que resulta en la liberación recomienda a los pacientes que cambien de un triptán
de mediadores inflamatorios (p. ej., óxido nítrico y oral a otro si se han tratado tres ataques de migraña sin
prostanoides ) que son dilatadores de las arterias éxito.8 Si el tratamiento con un triptán oral proporciona
intracraneales.5 Se supone que estos procesos activan cierto alivio del dolor, pero inadecuado, los médicos
y sensibilizan las aferencias primarias del trigémino que pueden recomendar la combinación de un triptán oral
terminan en el espacio perivascular de las arterias con un triptán oral de acción rápida. AINE de acción (p.
intracraneales.38 De esta manera, la depresión extendida ej., sumatriptán y naproxeno sódico)
activa y sensibiliza las arterias intracraneales. ­aferentes (Fig. 2B).49 El sumatriptán subcutáneo es el método de
primarias geminales que se encargan de la transmisión dosificación más eficaz según la proporción de pacientes
de los impulsos nociceptivos, que posteriormente son que informan estar libres de dolor 2 horas después del
procesados en áreas corticales, dando lugar a la tratamiento (Fig. 2B), pero su uso es limitado porque
percepción del dolor migrañoso.4 cuesta más y es más caro. menos disponibles que los
triptanos orales. Por lo tanto, el sumatriptán subcutáneo
se ofrece primero cuando un paciente no ha obtenido un
Tratamiento
alivio adecuado del dolor con triptanos orales.50 Se puede
Lo ideal es que el tratamiento clínico de la migraña sea hacer una excepción para los pacientes que no pueden
iniciado y mantenido por médicos de atención primaria, ingerir triptanos orales debido a vómitos o un dolor de
con derivación a especialistas en los casos que presentan cabeza que aumenta rápidamente. Los médicos deben
dificultades diagnósticas o que no responden al ser conscientes del riesgo de dolor de cabeza por uso
tratamiento.8 La terapia farmacológica, la base del excesivo de medicamentos, que es la condición de dolor
tratamiento, incluye la terapia farmacológica inicial y de cabeza diario o aumento de la frecuencia de los
previa. Medicamentos preventivos, con terapias no dolores de cabeza como resultado del uso excesivo
farmacológicas utilizadas como complemento de la regular de medicamentos para la migraña por parte de
medicación.8 Las terapias no farmacológicas pueden pacientes que tienen al menos 15 días al mes con dolor
usarse como tratamiento preventivo independiente en el de cabeza.3 56 La retirada del medicamento usado en
caso de pacientes en quienes es mejor evitar los exceso y el inicio de un tratamiento preventivo se
medicamentos, por ejemplo, en mujeres embarazadas.8 consideran el remedio necesario en tales casos.56
,39 Existe evidencia modesta sobre el beneficio de los Ha habido un entusiasmo cauteloso por los
dispositivos neuromoduladores no invasivos, las terapias antagonistas del receptor CGRP de molécula pequeña,
bioconductuales y la acupuntura,40­42 mientras que hay llamados gepants, y los agonistas del receptor de 5­
poca o ninguna evidencia que respalde la fisioterapia, la hidroxitriptamina tipo 1F (5­HT1F), llamados ditans, en el
manipulación quiropráctica o los enfoques dietéticos para tratamiento de la migraña aguda.51­54 La Administración
el tratamiento. ­mentación de la migraña en adultos.43­45 de Alimentos y Medicamentos ha aprobado los siguientes
gepants y ditans orales para el tratamiento de la migraña
Tratamiento temprano
aguda: ubrogepant, rimegepant y lasmidi. Como principio
general, medicamentos utilizados en clini­tan (Fig. 2C). En la actualidad, los altos costos y la práctica de recalibración
para aliviar o eliminar el dolor de la disponibilidad estricta de gepants y ditans prob­migraña deben administrarse
temprano en la fase hábil de un ataque (es decir, cuando los triptanes y son ineficaces, el dolor de cabeza sigue
siendo leve).8 Los perfiles de efectos secundarios más utilizados, o están contraindicados. Los medicamentos iniciales
para la migraña no son esteroides. Miditan se asocia con problemas de conducción y medicamentos antiinflamatorios
(AINE),45 que son una incapacidad para evaluar la capacidad de conducción.57

Agentes analgésicos de bajo costo y sin receta. En consecuencia, debido a que se recomienda a los pacientes no
conducir un vehículo de motor u operar maquinaria para el uso de ácido salicílico, ibuprofeno y diclofenaco46­48
al menos 8 horas después de la ingestión,57 uso amplio
de las­(Fig. 2A). Los triptanos se consideran miditán de segunda línea y pueden ser limitados. Hay consenso en las
directrices sobre los medicamentos (Fig. 2B), y en pacientes para quienes se desaconseja el uso de opioides y barbitu­
one triptán oral es ineficaz, otros en las tasas de fármacos en el tratamiento de la migraña debido a su clase pueden
proporcionar un alivio adecuado del dolor.55 efectos pre­adversos y el riesgo de dependencia.8,58

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Migraña

Tratamiento Preventivo

La migraña es un trastorno recurrente y el tratamiento a

(mensual)
Placebo
36.0
largo plazo puede requerir tratamiento preventivo.
El objetivo es reducir la frecuencia, duración o gravedad

EVOLUCIONAR­2
de los ataques de migraña en lugar de curar la migraña.8

(mensual)
59.3
Los médicos pueden transmitir dicha información a los

120
mg

galcanezumab
pacientes para llegar a un acuerdo sobre objetivos de
tratamiento realistas. Los consejos sobre cuándo se

(mensual)
Placebo
debe iniciar un tratamiento preventivo en el curso de la

38,6
trayectoria de migraña de un paciente individual varían

EVOLUCIONAR­1
entre países, pero dicho tratamiento generalmente se

(mensual)
recomienda para pacientes que tienen al menos dos días

62.3

120
mg
de migraña por mes y cuyas vidas se ven afectadas
negativamente a pesar de la terapia.8 El uso no
autorizado de terapias se ha vuelto común debido al

(mensual)
Placebo
27,9
número limitado de medicamentos preventivos
aprobados.59 Las clases de fármacos más utilizadas son
los agentes antihipertensivos (p. ej., betabloqueantes y

Fremanezumab
(trimestral)
44.4
candesartán), agentes antidepresivos (p. ej., amitriptilina),

675
mg
anticonvulsivos (p. ej., topiramato y valproato de sodio)
y bloqueadores de los canales de calcio (gripe­narizina).45

(mensual)
47,7

225
Para la migraña crónica, se ha documentado la eficacia

mg
basada en evidencia del topiramato y la onabotu­
linumtoxina A (Botox).60,61

(mensual)
Placebo
29,5
Recientemente se han introducido nuevas terapias

SURGIR
preventivas basadas en mecanismos. Estos incluyen
cuatro anticuerpos monoclonales inyectables dirigidos al

(mensual)
39,7

mg
70
CGRP o su receptor (eptinezumab, erenumab, fremanez­
umab y galcanezumab), todos los cuales tienen eficacia
documentada en ensayos aleatorios para el tratamiento

Erenumab
(mensual)
Placebo
26.6

preventivo de la migraña episódica y crónica.62­71 A En

la Figura 3 y la Figura S3 se muestra un resumen de los
resultados de los ensayos sobre la prevención de la
ESFORZARSE
(mensual)
50.0

migraña. Estos fármacos tienen un efecto de inicio rápido

140
mg

y provocan pocos eventos adversos, siendo los más

comunes las reacciones en el lugar de la inyección,
(mensual)
43.3

mg

como eritema y dolor.62 Erenumab, fremanezumab y

70

galcanezumab también han demostrado ser beneficiosos

en pacientes que no tienen respuesta a otras clases de
medicamentos preventivos.62 En un estudio de extensión
(trimestral)
Placebo
37,4

abierto de 5 años, erenumab siguió siendo seguro en

pacientes con migraña episódica,63 aunque se necesitan
PROMESA­1

más datos para confirmar estos hallazgos y evaluar la

(trimestral)

Eptinezumab
56.3

300
mg

duración a largo plazo. ­Término de seguridad de todos

los agentes de esta clase. Los agentes no se han
comparado con los medicamentos preventivos orales de
(trimestral)
49,8

100
mg

uso común enumerados anteriormente, que son menos

costosos y más accesibles. La experiencia clínica sugiere
fremanezumab,
LEVANTARSE,
galcanezumab,
monoclonales

EVOLVE­2,73
75

50

25
100

eptinezumab
PROMISE­1
(Prevención

que se puede evaluar la respuesta al tratamiento y

anticuerpos

(Evaluación
intravenoso
EVOLVE­2,
LY2951742
evaluación.
prevención

Prevención
STRIVE,64
EVOLVE­1
evaluación
proporción
episódica.
respuesta
aleatorios

seguridad
recibieron
respuesta
reducción
Episódica
pacientes
siguiente:
momento
mediante
semanas
ensayos
receptor
migraña

Tasa de respuesta (%)

Migraña
migraña
seguida
número
eficacia
ensayo
CGRP

menos
tiempo
Figura

considerar la sustitución por otro medicamento después

meses
definió
contra
Tasas

desde
carga
hasta
como
dosis
inicio
cada
mes.
para
fase

1)68
para
50%
mes
días
tasa
120
240
una
con
por
mg
24;
12;
fue
del
los
en
de

En
su

1),
66
72
13
70
en
de
La
se
3.
la

El
6.
la
el
al
o
3

9
a
1
y

de aproximadamente 2 a 3 meses para la prevención oral.

n engl j med 383;19 nejm.org 5 de noviembre de 2020 1873

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El diario Nueva Inglaterra de medicina

Tratamiento de primera línea Tratamiento Preventivo

Antiemético para las náuseas Si está Iniciar preventivo

AINE Paracetamol
o vómitos contraindicado tratamiento
Al menos 2 migrañas
días/mes y
efectos adversos
≥3 ataques consecutivos con
a pesar de la terapia
respuesta nula o insuficiente
para la migraña
a un AINE

Antihipertensivos: Anticonvulsivos:
Si la
atenolol Valproato de sodio
triptano monoterapia es Añadir naproxeno
bisoprolol topiramato
insuficiente
Candesartán
metoprolol Antidepresivo:
≥3 ataques consecutivos con nadolol
Amitriptilina
respuesta nula o insuficiente a todos propranolol
triptanos disponibles (más naproxeno)
canal de calcio
Anticuerpos monoclonicos bloqueador:

contra CGRP o sus flunarizina

receptor:
Erenumab Onabotulinum­
Fremanezumab
Ditan gepante toxinA (aprobado
galcanezumab
solo para cronicos
Eptinezumab migraña)

Figura 4. Algoritmo de tratamiento propuesto para el manejo clínico de la migraña.

Los medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE) deben considerarse medicamentos de primera línea para el tratamiento de los ataques de migraña. A los
pacientes en quienes los AINE no proporcionan ningún alivio del dolor o éste es inadecuado se les debe ofrecer un triptán oral. Si un triptano oral no alivia el dolor,
se deben ofrecer otros triptanos. Se debe ofrecer una terapia combinada con naproxeno sódico a los pacientes que no obtienen un alivio adecuado del dolor con
trip­tan. Idealmente, los médicos deberían ofrecer primero sumatriptán subcutáneo cuando un paciente no ha obtenido un alivio adecuado del dolor con todos los
triptanos orales. Sin embargo, se puede probar el sumatriptán subcutáneo en una etapa más temprana si los triptanos orales no pueden ingerirse debido a los
vómitos o si la intensidad del dolor de cabeza alcanza su punto máximo rápidamente. Se pueden considerar los ditans y gepants para pacientes en quienes los
AINE y todos los triptanes disponibles son ineficaces, tienen perfiles de efectos secundarios inaceptables o están contraindicados. La decisión sobre cuándo
sustituir un triptán por un gepant o ditan puede diferir entre países y debe tomarse de acuerdo con las pautas de práctica locales. Se pueden ofrecer agentes
antieméticos como terapia complementaria en pacientes con ataques acompañados de náuseas o vómitos. El inicio del tratamiento preventivo depende de las
guías de práctica locales pero, en general, debe considerarse en pacientes que tienen al menos 2 días de migraña al mes y se ven afectados negativamente a pesar del tratamiento.

medicamentos, después de 3 a 6 meses para anticuerpos
monoclonales dirigidos a CGRP o su receptor, y después
de 6 a 9 meses para onabotulinumtoxinA.
Algoritmo y pautas de tratamiento
En la Figura 4 se muestra un algoritmo de tratamiento
propuesto para el manejo clínico de la migraña que puede
respaldar la toma de decisiones clínicas.
Organizaciones profesionales, incluidas la American
Headache Society y la European Headache Federation,
han publicado directrices para el tratamiento clínico de la
migraña.36,54,57
Migración en niños y niñas
Adolescentes
Si se necesita tratamiento para la migraña en un niño, el
ibuprofeno se considera el fármaco de elección inicial.74,75
Si el ibuprofeno no es efectivo, se pueden probar los
triptanes orales y la combinación de sumatriptán y
naproxeno sódico.74,75 Hay menos evidencia que
respalde ­ing el uso de medicamentos preventivos, como
topiramato, amitriptilina y propranolol en niños y
adolescentes. En un ensayo controlado con placebo, el
topiramato y la amitriptilina no fueron superiores al
placebo para la prevención de la migraña en pacientes de
8 a 17 años de edad.76 Los niños y adolescentes pueden
beneficiarse de terapias bioconductuales, como
biorretroalimentación, relajación y terapia cognitivo­
conductual.74 Se ha publicado una revisión de las
estrategias de tratamiento para niños y adolescentes.74

Las estrategias de manejo clínico de la migraña en niños

y adolescentes difieren algo de las estrategias de manejo
de la migraña en adultos y pueden requerir la participación
de miembros de la familia. Cuando un médico determina
que el medicamento
Conclusiones
Nuestra comprensión de los mecanismos subyacentes a
la migraña ha evolucionado durante la última década, con
nuevos conocimientos sobre la patogénesis de la migraña.

1874 n engl j med 383;19 nejm.org 5 de noviembre de 2020

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Migraña

Graine y el desarrollo de terapias basadas en mecanismos,
pero persisten incertidumbres con respecto a los mecanismos
y medicamentos. Estas incertidumbres incluyen el origen
exacto del dolor de la migraña, el mecanismo subyacente a la
naturaleza paroxística y las características de la migraña, y el
sitio exacto y el modo de acción de los medicamentos
específicos para la migraña.
El Dr. Ashina informa haber recibido honorarios de consultoría y honorarios
de juntas asesoras de Alder, Allergan, Amgen, Eli Lilly, Lundbeck, Novartis y
Teva, honorarios por desempeñarse como investigador principal, pagados a
su institución, de Alder, Allergan, Amgen, Electro­ Core, Eli Lilly, Lundbeck,
Novartis y Teva, y una subvención pagada a su institución por parte de Novo
Nordisk Foundation, Novar­tis y Lundbeck Foundation. No se informó ningún
otro posible conflicto de intereses relevante para este artículo.
Los formularios de divulgación proporcionados por el autor están disponibles con

Se necesita un esfuerzo para encontrar nuevos objetivos el texto completo de este artículo en NEJM.org.

farmacológicos y desarrollar biomarcadores que puedan

predecir qué pacientes tendrán una respuesta a cada terapia dirigida.

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