Epilepsy

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Epilepsia
Orrin Devinsky1, Annamaria Vezzani2, Terence J. O'Brien3,4,5, Nathalie Jette6, Ingrid E. Scheffer7,8,9,
Marco de Curtis10 y Piero Perucca3,4,5
Resumen | La epilepsia afecta a todos los grupos de edad y es uno de los trastornos neurológicos más
comunes e incapacitantes. El diagnóstico preciso de las convulsiones es esencial, ya que algunos pacientes
recibirán un diagnóstico erróneo de epilepsia, mientras que otros recibirán un diagnóstico incorrecto. De hecho,
los errores en el diagnóstico son comunes y muchos pacientes no reciben el tratamiento correcto, lo que a menudo tiene
graves consecuencias. Aunque muchos pacientes controlan las convulsiones con un solo medicamento, otros requieren
múltiples medicamentos, cirugía de resección, dispositivos de neuromodulación o terapias dietéticas. Además, un
tercio de los pacientes seguirá teniendo convulsiones incontrolables. La epilepsia puede afectar sustancialmente la
calidad de vida debido a las convulsiones, los trastornos psiquiátricos y del estado de ánimo comórbidos, los
déficits cognitivos y los efectos adversos de los medicamentos. Además, las convulsiones pueden ser mortales debido
a los efectos directos sobre las funciones autonómicas y de excitación o debido a efectos indirectos, como ahogamiento
y otros accidentes. Descifrar la fisiopatología de la epilepsia ha permitido avanzar en la comprensión de los eventos
celulares y moleculares iniciados por agresiones patogénicas que transforman los circuitos normales en circuitos
epilépticos (epileptogénesis) y los mecanismos que generan las convulsiones (ictogénesis). El descubrimiento de más de
500 genes asociados con la epilepsia ha dado lugar a nuevos modelos animales, diagnósticos más precisos y, en algunos casos, terap
La epilepsia es un trastorno neurológico que se caracteriza por una El marco de clasificación de la Liga Internacional contra la Epilepsia,
predisposición duradera a generar ataques epilépticos y las consecuencias que se revisó en 2017 (REFS 2,3), es la herramienta clave para el
cognitivas, psicológicas y sociales asociadas1 . diagnóstico de las personas que presentan convulsiones. El marco de
Una crisis epiléptica es un cambio clasificación de la epilepsia comienza con el diagnóstico del tipo de ataque
de comportamiento transitorio que puede ser un signo objetivo o un epiléptico y asume que se han descartado eventos no epilépticos (FIG.
síntoma subjetivo (como pérdida de conciencia, rigidez, sacudidas, 2). Sobre la base de esto, con los hallazgos del EEG y las imágenes, se
sensación que sube del abdomen al pecho, olor a goma quemada o déjà diagnostica un tipo de epilepsia e, idealmente, un síndrome de epilepsia
vu), causado por actividad neuronal anormal excesiva o sincrónica en el (un grupo de características clínicas y eléctricas que juntas definen un
cerebro. El inicio de las convulsiones puede ser focal (cuando la actividad trastorno clínico distintivo). En todos los puntos durante el trabajo de
neuronal anormal surge en una o más regiones cerebrales o hemisferios diagnóstico, el médico debe considerar la etiología de la epilepsia del
localizados), generalizado (cuando la actividad neuronal anormal comienza paciente y buscar comorbilidades, como dificultades de aprendizaje y
en una amplia distribución en ambos hemisferios) o de inicio desconocido trastornos psiquiátricos, incluida la depresión y el trastorno del espectro
(si los datos clínicos y de laboratorio disponibles no pueden identificar si autista.
el inicio es focal o generalizado). El inicio se determina cuando hay >80
% de confianza sobre el modo de inicio en función de las características
clínicas, electroencefalografía (EEG) y hallazgos de neuroimagen2 El tratamiento de primera línea para la epilepsia son los medicamentos
(CUADRO 1; FIG. 1). Aunque se desconoce la causa de la epilepsia en anticonvulsivos (ASD), de los cuales >20 medicamentos han sido
muchos pacientes, las convulsiones pueden ser el resultado de casi aprobados por la FDA de EE. UU. y la Agencia Europea de Medicamentos.
cualquier agresión que perturbe la función cerebral. Estos insultos incluyen Sin embargo, a pesar de la disponibilidad de muchos ASD,
causas adquiridas (por ejemplo, después de un accidente cerebrovascular aproximadamente un tercio de los pacientes no logran controlar las
Correspondencia a OD
Departamentos de Neurología, o una lesión cerebral traumática), enfermedades infecciosas (como la convulsiones. La cirugía de epilepsia tiene la mayor probabilidad de que
Neurociencia, Neurocirugía y neurocisticercosis), enfermedades autoinmunes y mutaciones genéticas. estos pacientes estén libres de convulsiones, aunque solo un pequeño
Psiquiatría, Facultad de Medicina número de pacientes son elegibles para la cirugía4 .
de la NYU, Nueva York, NY,
De hecho, la mayoría de los pacientes con epilepsia resistente a los
EE. UU.
od4@nyu.edu medicamentos no son aptos para la cirugía, y para aquellos en quienes la
cirugía de la epilepsia no logró controlar las convulsiones, los dispositivos
Número de artículo: 18024
doi:10.1038/nrdp.2018.24 Hasta la fecha, se han identificado >500 genes asociados con la epilepsia. de neuroestimulación, las terapias dietéticas o los ensayos clínicos de
Publicado en línea el 3 de mayo de 2018 nuevos ASD son opciones alternativas.
RESEÑAS DE LA NATURALEZA | PRIMEROS DE ENFERMEDADES VOLUMEN 3 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18024 | 1
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La incidencia de la epilepsia tiende a ser más alta en los grupos
Direcciones de los autores
de edad más jóvenes (por ejemplo, en la infancia y la primera infancia)
1
Departamentos de Neurología, Neurociencia, Neurocirugía y Psiquiatría, Facultad y en los grupos de mayor edad (por ejemplo, más de 50 a 60 años),
de Medicina de la NYU, Nueva York, NY, EE. UU.
mientras que la prevalencia tiende a ser más baja en lactantes y
2
Laboratorio de Neurología Experimental, Departamento de Neurociencia,
niños. , aumenta en la edad adulta temprana y en la mediana edad
Instituto de Investigación Farmacológica 'Mario Negri' del IRCCS, Milán, Italia. y disminuye más tarde en la vida8 . No hay diferencia de sexo
3
Departamento de Neurociencia, Escuela Clínica Central, Universidad de Monash, Melbourne,
diferencias en la incidencia y la prevalencia se demostraron en una
Victoria, Australia.
4
Departamento de Neurología, Alfred Health, Melbourne, Victoria, Australia. revisión sistemática8 , aunque algunos estudios han
5
Departamentos de Neurología y Medicina, The Royal Melbourne Hospital, The demostrado una preponderancia masculina, posiblemente debido al
University of Melbourne, Melbourne, Victoria, Australia. subregistro de las mujeres, particularmente en regiones donde una
6
Departamento de Neurología y Departamento de Ciencias y Políticas de Salud de la Población, mujer con epilepsia sería marginada o considerada soltera si se
Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, Nueva York, NY, EE. UU. conociera su diagnóstico10.
7
Centro de Investigación de Epilepsia, Departamento de Medicina, Austin Health, Universidad de
Melbourne, Melbourne, Victoria, Australia.
Mortalidad
8 Instituto Florey de Neurociencia y Salud Mental, Melbourne, Victoria, Australia. La epilepsia puede ser letal debido a los efectos directos de las
9
Departamento de Pediatría, Universidad de Melbourne, y Departamento de Neurología, The Royal
convulsiones (por ejemplo, muerte súbita e inesperada en la epilepsia
Children's Hospital, Melbourne, Victoria, Australia.
(CUADRO 2), estado epiléptico, ahogamiento, accidentes
10Unidad de Epilepsia, Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, Milán, Italia.
automovilísticos, caídas y quemaduras) o los efectos indirectos de
las convulsiones (por ejemplo, neumonía por aspiración, suicidio y
Para muchos pacientes, las convulsiones pueden remitir y efectos adversos de TEA o fármacos psiquiátricos, como obesidad y
algunos pueden recaer, como lo demuestran los estudios de efectos cardiovasculares)11. Las estimaciones de mortalidad en la
seguimiento a largo plazo. En general, la epilepsia se considera epilepsia están influenciadas por factores metodológicos, incluidos
resuelta cuando una persona no tiene convulsiones y es mayor de la los métodos de determinación, la elección del grupo de control y la
edad aplicable para un síndrome de epilepsia dependiente de la edad falta de ajuste por factores de confusión (especialmente la presencia
o, alternativamente, cuando la persona ha permanecido sin de comorbilidades). La mayoría de los estudios informan un mayor
convulsiones durante ≥10 años sin medicación anticonvulsiva para el últimos
riesgo
5 adños1 .
e mortalidad prematura en personas con epilepsia que en
Este Manual trata sobre la epidemiología y la fisiopatología de personas sin epilepsia. La razón de mortalidad estandarizada (RME)
la epilepsia. Además, este Manual incluye una discusión detallada de para la epilepsia es la razón entre el número de muertes observadas
la evaluación diagnóstica de pacientes con sospecha de epilepsia y de personas con epilepsia y el número de muertes esperadas de
describe el manejo de las convulsiones y las comorbilidades de la personas sin epilepsia en una población. Una SMR ponderada de
epilepsia, además de los problemas de calidad de vida (QOL) que 2,3 para pacientes con epilepsia en países de ingresos altos y una
enfrentan los pacientes. SMR de 2,6 en LMIC se demostró en una revisión sistemática12,13.
La mayoría de los estudios demuestran SMR más altas tanto en
hombres como en mujeres con epilepsia que en aquellos sin epilepsia,
Epidemiología y la SMR en pacientes con epilepsia suele ser más alta en los
Incidencia y prevalencia individuos más jóvenes, en particular durante el primer año de vida
Casi el 10% de las personas experimentarán una convulsión durante (SMR 22,3)13. La epilepsia de origen estructural (por ejemplo, en
su vida5 . La epilepsia es el tercer contribuyente principal a la carga individuos con una lesión cerebral demostrable) y la epilepsia
global de enfermedad por trastornos neurológicos6 farmacorresistente se asocian a una mayor SMR13. En los LMIC, la
y afecta a 65 millones de personas en todo el mundo7 . Según un mortalidad a menudo se debe a causas prevenibles, como la falta de
metaanálisis de estudios internacionales, la prevalencia de epilepsia acceso a instalaciones médicas, el estado epiléptico y el
es de 6,4 casos por 1.000 personas y la incidencia anual es de 67,8 ahogamiento12.
casos por 100.000 personasaño8 . Se han calculado estimaciones
de prevalencia e incidencia en muchas regiones geográficas, aunque
los estudios utilizan diferentes metodologías y la infradeterminación Mecanismos/fisiopatología
es una preocupación, particularmente en países donde el estigma La mayoría de los estudios de la fisiopatología de la epilepsia utilizan
asociado con las incautaciones es rampante. Tanto la prevalencia modelos animales que imitan la epilepsia humana o muestras de
como la incidencia son más altas en los países de bajos y medianos cerebro humano y EEG. El estudio de la epileptogénesis se centra
ingresos (LMIC) que en los países de altos ingresos8 . Este hallazgo en las alteraciones celulares y moleculares provocadas
podría deberse en parte a una mayor frecuencia de accidentes de por eventos patogénicos que resultan en una condición epiléptica
tránsito, lesiones de nacimiento y trastornos neuroinfecciosos (como activa. Estos eventos pueden incluir lesiones cerebrales (TABLA 1) y
la neurocisticercosis) que pueden causar epilepsia en los LMIC9 . alteraciones genéticas (CUADRO 3). El estudio de la ictogénesis
investiga las causas de la generación y recurrencia de las convulsiones.
En general, las causas de la epilepsia incluyen
estructuras (por ejemplo, accidente cerebrovascular y tumores
cerebrales), genéticas (por ejemplo, epilepsias relacionadas con modelos animales
SCN1A), infecciosas (por ejemplo, infecciones cerebrales bacterianas Los roedores con convulsiones espontáneas que imitan las
o virales), metabólicas (por ejemplo, familia de portadores de solutos). características de la epilepsia humana se pueden utilizar para
2, deficiencia del miembro 1 del transportador de glucosa facilitado estudiar los mecanismos patogenéticos y los posibles objetivos
(GLUT1), inmune (por ejemplo, esclerosis múltiple y encefalitis terapéuticos de la epilepsia. Los modelos adquiridos de epilepsia se
autoinmune) y etiologías desconocidas3 . producen induciendo lesiones cerebrales posnatales o imitando
2 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18024 | VOLUMEN 3 www.nature.com/nrdp
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agentes infecciosos a roedores, mientras que los modelos genéticos La validación cruzada de hallazgos en animales y humanos agrega
albergan modificaciones genéticas espontáneas o inducidas que un valor considerable a la investigación de la epilepsia porque
conducen a convulsiones (TABLA 1). El sexo, la edad o la raza de contribuye a una comprensión más profunda de los mecanismos
los roedores afecta varios factores que contribuyen a la génesis de la epileptogénesis y la ictogénesis. A pesar de ello, no existen
del epilepto, incluida la respuesta cerebral aguda a la lesión14 estudios clínicos de epileptogénesis humana que demuestren los
o la expresión fenotípica de una mutación genética15, afectando efectos terapéuticos de algunos tratamientos que demostraron
así el tiempo de aparición de las crisis espontáneas, la frecuencia eficacia en modelos animales. La ausencia de estos estudios se
y gravedad de las crisis y el desarrollo de comorbilidades debe principalmente a la falta de biomarcadores validados para
neurológicas. También se han utilizado especies que no son estratificar a los pacientes con alto riesgo de desarrollar epilepsia
roedores para estudiar las convulsiones y la epilepsia. tras una lesión cerebral. Sin embargo, se han realizado estudios
Se han utilizado gatos y perros con epilepsia natural o inducida clínicos de prueba de principio en epilepsia crónica que probaron
para probar ASD y tratamientos16,17. fármacos utilizados en modelos animales, como los fármacos
Las especies no mamíferas, como el pez cebra, se pueden utilizar antiinflamatorios18.
para estudiar los genes de la epilepsia y las respuestas a los
medicamentos. Los modelos animales con hiperexcitabilidad o epileptogénesis
umbrales reducidos de convulsiones sin convulsiones espontáneas La epileptogénesis (CUADRO 1) se inicia por un evento patogénico
no se revisan aquí ya que no reproducen las convulsiones ("un insulto epileptogénico") o una alteración genética, aunque
espontáneas y recurrentes de la epilepsia humana. muchos pacientes tienen una causa desconocida. El proceso de
Los datos obtenidos de modelos animales son a menudo com epileptogénesis ocurre antes y persiste más allá de la primera
comparado con datos de tejido cerebral humano extirpado convulsión no provocada19,20; este proceso y la frecuencia y
quirúrgicamente o postmortem y con grabaciones intracerebrales gravedad de las convulsiones espontáneas pueden progresar
obtenidas durante la evaluación prequirúrgica de los pacientes. durante varias semanas en modelos animales y
Caja 1 | Términos clave
Convulsiones sintomáticas agudas Pico interictal
Convulsiones que ocurren en el momento o cerca del momento de un insulto sistémico o Descargas breves que se pueden observar mediante EEG en periodos libres de crisis en
cerebral268, como abstinencia de alcohol, intoxicación o abstinencia de drogas, infección pacientes con epilepsia.
del sistema nervioso central, trastorno metabólico, lesión cerebral traumática o alteraciones
Convulsión mioclónica
electrolíticas.
Una convulsión acompañada de espasmos musculares rápidos e involuntarios.
Electroencefalografía ambulatoria
evento paroxístico
Electroencefalografía (EEG) realizada en el entorno doméstico que permite registros
Comienzo agudo y breve duración de un síntoma o signo.
más prolongados que el EEG estándar.
Gliosis reactiva
Automatismos
Hipertrofia y proliferación de células gliales (incluidos astrocitos y células microgliales)
Comportamientos inconscientes que pueden ocurrir durante algunos ataques epilépticos,
en respuesta a una lesión del sistema nervioso central o aumento de la actividad neuronal.
como relamerse los labios y mover las manos, tocarse o frotarse.
Convulsión clónica
Convulsiones reflejas
Una convulsión acompañada de sacudidas musculares rítmicas.
Convulsiones provocadas por un estímulo específico, como luces intermitentes, agua
Ataques de caída caliente o lectura.
Caídas repentinas con o sin pérdida del conocimiento. También conocida como
Convulsión sintomática remota
convulsión atónica.
Convulsiones que ocurren meses o años después de una lesión o evento cerebral.
epileptogénesis
EEG privado de sueño
Un proceso multifactorial que subyace al desarrollo y extensión del tejido cerebral que
EEG de una persona a la que se le impidió conciliar el sueño o se le permitió dormir
genera convulsiones espontáneas.
durante un período considerablemente más corto de lo habitual la noche anterior al EEG.
Convulsiones focales
Una convulsión que se origina en una o más partes localizadas del cerebro.
Descargas de puntas y olas
Convulsión generalizada Formas de onda que se pueden observar usando EEG; comúnmente observado en
Una convulsión que se origina en regiones extensas en ambos hemisferios del cerebro. pacientes con epilepsia generalizada y modelos animales de epilepsia de ausencia.
Estado epiléptico
Esclerosis del hipocampo Convulsiones anormalmente largas que pueden ocurrir en personas con o sin epilepsia.
Cicatrización y pérdida neuronal en el hipocampo. Esta patología se encuentra Las convulsiones pueden ser convulsivas o no convulsivas.
comúnmente en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal. Convulsión tónica
Convulsión hipercinética Una convulsión acompañada de una contracción muscular sostenida.
Una convulsión acompañada de una intensa actividad motora. Convulsión tónicoclónica
ictogénesis Convulsión caracterizada por una contracción muscular inicial (fase tónica), que
Los cambios dinámicos responsables del inicio, progresión y terminación de las generalmente hace que el paciente se caiga, seguida de sacudidas musculares rítmicas
convulsiones y de la transición del estado interictal a las convulsiones. (fase clónica).
estado interictal Convulsión no provocada
El período entre convulsiones. Una convulsión que ocurre en ausencia de un factor precipitante.
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durante años en humanos19,20, lo que proporciona una amplia progresión. La disfunción neurológica puede preceder a la
ventana para intervenciones terapéuticas antiepiléptógenas. manifestación de convulsiones espontáneas, y algunos mecanismos
Descubrir las alteraciones patogenéticas que ocurren durante la comunes pueden ser la base de la epilepsia y las comorbilidades21.
epileptogénesis y conducen al inicio, recurrencia y progresión de las La plétora de mecanismos epileptogénicos que se han identificado
crisis es fundamental para las innovaciones terapéuticas. en modelos animales sugiere que la epileptogénesis depende de
Los modelos más utilizados para estudiar los mecanismos de una red de cambios patogénicos y compensatorios que interactúan
la epileptogénesis simulan lesiones cerebrales adquiridas, como (FIG. 3). Algunas de las alteraciones que se han demostrado en
neurotraumatismos, estado epiléptico, infecciones, hipoxia o múltiples modelos animales de epilepsia adquirida se han validado
isquemia (TABLA 1). Los mecanismos de la epileptogénesis en tejido cerebral resecado de pacientes con epilepsia resistente a
incluyen alteraciones generalizadas tanto en células neuronales fármacos, como la plasticidad neuronal y glial y los mecanismos
como no neuronales en varios niveles del cerebro, incluidas moleculares que generan un estado de hiperexcitabilidad asociado
alteraciones genéticas y epigenéticas y cambios moleculares y a una bajo umbral convulsivo22. Además, estos mecanismos
estructurales que dan como resultado la disfunción de los circuitos afectan al menos un resultado relevante de
neuronales. La mayoría de los mecanismos ocurren durante un
período de tiempo específico antes del inicio de las convulsiones epilepsia, como el inicio espontáneo, la gravedad o la progresión de
espontáneas, aunque algunos mecanismos persisten durante la enfermedad.
las convulsiones, los cambios histopatológicos o las comorbilidades.
Cambios celulares estructurales y morfológicos.
a
La plasticidad en la circunvolución dentada en la epilepsia del lóbulo
Inicio focal Inicio generalizado Inicio desconocido
temporal (ELT) con esclerosis del hipocampo incluye el brote de
Dañado Motor Motor axones de células granulares (también conocido como brote de

Consciente
conciencia • Tónicoclónico • Tónicoclónico fibras musgosas), que ocurre predominantemente en la capa
• Otro motor • Otro motor molecular interna y la región hiliar y podría establecer bucles de
inicio motor No motor (ausencia) no motor
Inicio no motor
retroalimentación excitatoria con los somas y dendritas de células
granulares normales y ectópicas23. Un modelo competitivo sugiere
Focal a tónicoclónico bilateral Desclasificado
que las fibras musgosas aberrantes inervan las células en cesta
inhibidoras ubicadas en la capa de células granulares y reducen la
b
excitabilidad neuronal24. Es probable que el brote de fibras
Inicio focal Inicio generalizado Inicio desconocido musgosas se inicie por la degeneración de las células musgosas
excitatorias y la pérdida de las interneuronas hiliares inhibidoras del
Dañado Motor • Motor
Consciente
conciencia Tónicoclónico • Tónicoclónico ácido γaminobutírico (GABA) érgico y neuropeptidérgico23. Además,
• Clónico • Espasmos epilépticos el brote de fibras musgosas puede ser promovido por el aumento
inicio motor • Tónico no motor de la expresión de varios factores por parte de las células
• Automatismos • mioclónico • Arresto de conducta
granulares, como la neuromodulina (también conocida como proteína
• Atónico • Mioclónicotónicoclónico
• Clónico 43 asociada al crecimiento), el factor neurotrófico derivado del
• Mioclónico–atónico
• Espasmos epilépticos • Atónico cerebro (BDNF), las proteínas de la matriz extracelular25 y el
• Hiperquinético • Espasmos epilépticos mecanismo . diana de la activación de la rapamicina (mTOR) (ver Vías moleculares
• mioclónico No motor (ausencia) La brotación de fibras musgosas también está relacionada con
• Tónico • Típico
Inicio no motor la neurogénesis de las células granulares. De hecho, la etapa de
• Atípico
• Autonómico desarrollo de las células granulares recién nacidas determina si
• mioclónico
• Arresto de comportamiento
• Mioclonía palpebral contribuyen al brote de fibras musgosas después de una lesión
• Cognitivo epileptógena27,28. Además, la neurogénesis de las células
• Emocional
granulares se acelera de forma aguda poco después de la agresión
• Sensorial
epileptogénica, pero se inhibe en la epilepsia crónica27. La migración
Focal a tónicoclónico bilateral Desclasificado ectópica y la dispersión de células granulares en la región hiliar en
TLE experimental y humano se deben en parte a una pérdida de
Figura 1 | Clasificación de las convulsiones. un | Según la Liga Internacional Contra la Naturaleza Reseñas |
Manuales de enfermedades expresión de reelina, que es causada por lesión de las interneuronas
La clasificación básica de crisis de epilepsia 2017, que está destinada a profesionales que no se
especializan en epilepsia, las crisis epilépticas se pueden clasificar como de inicio focal, inicio del hipocampo29. Curiosamente, el desarrollo de la epilepsia y los
generalizado o inicio desconocido. Cuando es posible, las convulsiones focales se dividen en déficits cognitivos se atenúan al reducir la neurogénesis aberrante
convulsiones con conciencia conservada o con conciencia alterada. Las convulsiones focales en roedores30. El brote de fibras musgosas se puede suprimir en
conscientes se denominaban anteriormente convulsiones parciales simples, y las convulsiones los modelos de epilepsia con ácido kaínico31 o pilocarpina32 usando
focales con alteración de la conciencia se denominaban convulsiones parciales complejas. Las rapamicina (un inhibidor de mTOR), pero la frecuencia de las
convulsiones de inicio focal, de inicio generalizado y de inicio desconocido pueden incluir formas
convulsiones espontáneas se reduce solo en el modelo con ácido
motoras y no motoras. Las convulsiones focales incluyen convulsiones que progresan a kaínico. Sin embargo, los medicamentos que bloquean selectivamente
convulsiones tónicoclónicas bilaterales (anteriormente denominadas convulsiones tónicoclónicas
el brote de fibras musgosas no están disponibles, lo que limita la
secundariamente generalizadas). Esta clasificación también distingue entre convulsiones
interpretación de los datos al confundir los efectos del tratamiento.
bilaterales (que se propagan a ambos hemisferios) y convulsiones generalizadas (que se originan
simultáneamente en ambos hemisferios). segundo | La clasificación ampliada de convulsiones
está destinada a médicos con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la epilepsia. Esta La gliosis reactiva ocurre en la zona epileptogénica en el tejido
clasificación tiene una estructura similar a la de la clasificación básica, pero las categorías motoras y cerebral de pacientes que se sometieron a cirugía por epilepsia y en
modelos
como agutomatismos
no motoras se dividen además según las características que pueden estar presentes durante las convulsiones, enéticos y de
ye m
pilepsia
inducida por lesiones33. Los
ioclonías.
Adaptado con permiso de REF. 2, John Wiley & Sons. cambios en el fenotipo de las células gliales son causalmente
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Tipos de convulsiones*
Focal generalizado Desconocido

Identificar la etiología
• Estructural •
Genético
Identificar • Infeccioso
comorbilidades tipos de epilepsia
• Metabólico
Focal Generalizado Combinado generalizado y focal Desconocido • Inmune
• Desconocido
Síndromes de epilepsia
Figura 2 | Marco para la clasificación de las epilepsias. Este marco comienza con el diagnóstico de un epiléptico Nature Reviews | Manuales de enfermedades
convulsión, tras lo cual, el diagnóstico de un tipo de epilepsia y, si es posible, un síndrome de epilepsia. Después del diagnóstico
de una crisis epiléptica, se debe identificar la etiología cuando sea posible. También se deben considerar las comorbilidades asociadas.
* Indica el inicio de una convulsión. Adaptado con permiso de REF. 3, John Wiley & Sons.
vinculado a la epileptogénesis34,35. Los astrocitos activados ha sido demostrado por la liberación de la quimioquina
tienen varias alteraciones moleculares que pueden promover la fractalquina por las neuronas, que activa el receptor microglial de
hiperexcitabilidad de la red neuronal, incluida la regulación a la quimioquinas CXC 1 (CXCR1). La señalización de CXCR1 afecta
baja de las conexinas de unión comunicante, los transportadores la neurogénesis, la supervivencia neuronal y la plasticidad
de glutamato, los canales de potasio (por ejemplo, Kir4.1) y los sináptica39. La microglía y los astrocitos activados liberan
canales de aqua porin 433, y conducen a una expresión neuronal citocinas (por ejemplo, IL1β y factor de necrosis tumoral),
alterada de cationes . cotransportadores de cloruro 35. Además, quimiocinas (por ejemplo, ligando 2 de quimiocina CC) y señales
la disminución de la actividad de la glutamina sintetasa (que de peligro (por ejemplo, HMGB1 y ATP) que provocan
convierte el glutamato en glutamina) en los astrocitos interrumpe hiperexcitabilidad neuronal43,44, contribuyendo a la
el equilibrio de glutamato y GABA en las neuronas glutamatérgicas epileptogénesis. Sin embargo, la administración de minociclina
y GABAérgicas en todo el cerebro, y el aumento de la actividad (un potente inhibidor de la microglía) no tuvo efectos antiepilep
de la adenosina quinasa (AK) en los astrocitos ( que regula los togénicos en ratas expuestas al estado epiléptico eléctrico, pero
niveles de adenosina al convertir el ribonucleósido de purina redujo los déficits de aprendizaje espacial y atenuó las
adenosina en 5´AMP) reduce la adenosina inhibitoria alrededor convulsiones espontáneas y la pérdida neuronal en ratones
de las sinapsis; ambos mecanismos pueden causar convulsiones inyectados con pilocarpina45,46 . La microglía puede tener
espontáneas35,36. En ratones epilépticos, la organización funciones tanto patogénicas como restauradoras47; por lo tanto,
funcional del dominio no superpuesto de los astrocitos se el bloqueo selectivo de las funciones perjudiciales de la microglía
interrumpe con astrocitos reactivos; este fenómeno está asociado es fundamental para tratar de detener la epileptogénesis.
con una mayor densidad de espinas dendríticas en las neuronas La disfunción de la BBB puede ser causada por la inflamación
excitatorias, lo que podría contribuir a la hiperexcitabilidad 37. de los vasos cerebrales debido a las citocinas y quimiocinas
Finalmente, los astrocitos activados liberan gliotransmisores y liberadas por las células gliales activadas48 o inducidas en las
citoquinas, que aumentan la sincronización de la red neuronal38. células endoteliales luego de la activación de la AK49, o por la
interacción de los leucocitos circulantes con moléculas de
La activación de la microglía es uno de los eventos celulares adhesión que están reguladas al alza en las células endoteliales
más tempranos que ocurren durante la epileptogénesis y se activadas50. La disfunción de BBB es común en epilepsias
detecta minutos después del inicio del estado epiléptico39. La adquiridas o estructurales en modelos animales y pacientes y
microglía puede ser activada por varias moléculas, como ATP, está asociada con el desarrollo de epilepsia en modelos animales51,52.
proteína B1 del grupo de alta movilidad (HMGB1) y varios La neuroprotección no previene las crisis espontáneas en
neurotransmisores que son liberados por células viables modelos de epileptogénesis inducida por estado epiléptico o
funcionalmente activadas o células dañadas (como neuronas, neurotrauma53; además, los modelos animales de epilepsia
astrocitos y células endoteliales del cerebro) y también pueden (como los modelos de convulsiones febriles) no pueden mostrar
ser activado por moléculas circulantes en sangre o moléculas evidencia de neurodegeneración40, lo que sugiere que la muerte
importadas por leucocitos a través de la barrera hematoencefálica neuronal no es necesaria para la epileptogénesis.
(BBB)39. Se ha implicado a la microglía en la neurodegeneración Sin embargo, en algunos modelos de epilepsia, como TLE con
inducida por convulsiones39, aunque no se requiere la pérdida esclerosis del hipocampo, la muerte celular contribuye a una
de células neuronales para la activación microglial, como se mala plasticidad adaptativa en la circunvolución dentada, lo que
muestra en modelos de convulsiones no lesionales40. De hecho, lleva a una hiperexcitabilidad neuronal.
la activación microglial precede a la degeneración neuronal en un
modelo de epilepsia mioclónica progresiva de UnverrichtLundborg Modificaciones transcriptómicas y epigenéticas. Los genes se
(causada por mutaciones en CSTB)41. Además, la activación de expresan de manera diferencial durante la epileptogénesis, y la
la microglía precede a la activación de los astrocitos y el mioclono, micromatriz de tejido epileptógeno de modelos animales ha
lo que sugiere un papel crítico de la microglía en la patogénesis revelado vías moleculares comunes20,54. Ambos
de la enfermedad42. La microglía también puede activar los Los mecanismos transcripcionales y epigenéticos contribuyen a
astrocitos y modular la actividad neuronal en la epilepsia 39. las alteraciones en los canales iónicos activados por voltaje y
Señalización recíproca microglíaneurona receptores durante la epileptogénesis. por ejemplo, el
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Los mecanismos epigenéticos también afectan la expresión
Caja 2 | SUDEP
génica durante la epileptogénesis e incluyen la metilación del
La muerte súbita inesperada en epilepsia (SUDEP, por sus siglas en inglés) ocurre en aproximadamente 1 de cada ADN, la modificación de histonas y la expresión de microARN
1000 adultos con epilepsia269. La SUDEP está infradeterminada, y los médicos forenses europeos y norteamericanos no
(miARN)62,63. La hipometilación del ADN (que conduce a la
logran identificar la SUDEP como una causa potencial o definitiva de muerte en la mitad o dos tercios de los casos269,270 .
activación del gen) ocurre dentro de 1 día del estado epiléptico
experimental, mientras que la hipermetilación del ADN (silenciamiento
Las personas con convulsiones tónicoclónicas generalizadas (GTC) tienen un riesgo diez veces mayor
del gen) ocurre en modelos de epilepsia crónica y en pacientes con
de SUDEP en comparación con personas sin convulsiones de GTC, mientras que las personas con más de tres convulsiones
de GTC por año tienen un riesgo 15,5 veces mayor de SUDEP271.
TLE63. Además, los inhibidores de la metilación del ADN de amplio
Por lo tanto, los médicos deben tratar de controlar las convulsiones de GTC en los pacientes. Aparte de la presencia de espectro y la hipometilación del ADN inducida por adenosina
convulsiones de GTC, otros factores de riesgo para SUDEP con niveles moderados a altos de evidencia de apoyo incluyen una reducen la actividad similar a las convulsiones en cortes de cerebro
frecuencia más alta de convulsiones de GTC, la falta de ausencia de convulsiones durante 1 a 5 años y la aleatorización de roedores y atenúan la progresión de las convulsiones in
para recibir placebo en lugar de un antiantibiótico activo. anticonvulsivos (ASD, por sus siglas en inglés) en ensayos clínicos para vivo64,65. La acetilación y fosforilación de histonas también
pacientes con epilepsia resistente a los medicamentos272. Los factores asociados con un riesgo reducido de SUDEP incluyen afectan la expresión de genes que tienen un papel en la
supervisión nocturna (por ejemplo, escuchar o medir el movimiento de la cama) y dispositivos de monitoreo nocturno
epileptogénesis. De hecho, los inhibidores de la histona desacetilasa
(por ejemplo, dispositivos que detectan movimiento o cambios en la actividad electrodérmica de la piel)272.
(como el valproato)66 reducen la neurogénesis aberrante en la
circunvolución dentada e inducen la neuroprotección en modelos
La mayoría de los casos de SUDEP siguen a las convulsiones de GTC durante el sueño, y las personas a menudo están
de estado epiléptico, pero su papel en la generación de convulsiones es controvert
se encuentra en decúbito prono. Los mecanismos SUDEP postulados incluyen la supresión postictal de la actividad
cerebral y la excitación asociada con deterioro de la función respiratoria, autonómica y cardíaca272. SUDEP es más
Finalmente, >100 miARN, incluidos los miARN dirigidos a espinas
común en personas de baja dendríticas, receptores de neurotransmisores, reguladores
nivel socioeconómico que en aquellos de nivel socioeconómico moderado a alto; en un estudio de individuos de nivel transcripcionales y señalización inflamatoria, se alteran durante la
socioeconómico bajo en Ohio, adultos jóvenes con epilepsia murieron prematuramente 16,9 años272. La prevención de epileptogénesis en roedores y en hipocampos de pacientes con
SUDEP se enfoca en reducir las convulsiones, especialmente las convulsiones GTC. Los estudios respaldan que la reducción de TLE62,67 . Intervenciones con inhibidores de moléculas pequeñas
la frecuencia de las convulsiones mediante ASD, cirugía de resección o neuroestimulación puede reducir la incidencia de de miARN (como antagomir) o con oligonucleótidos que imitan la
SUDEP272. acción de miARN en animales
los modelos demostraron que dirigirse a miARN específicos, como
miR146a, que controla la activación de la vía del receptor
la regulación positiva transcripcional de los canales de calcio de neuroinflamatorio IL1receptor tipo Toll 467, o miR134, que regula
tipo T de bajo umbral (como los canales Cav3.2) durante la negativamente
el volumen de la columna dendrítica68, inhibe
epileptogénesis aumenta la activación intrínseca de las neuronas fuertemente la epileptogénesis. Los miARN controlan amplias vías
piramidales, lo que promueve las convulsiones. Por el contrario, la epileptogénicas, pero se necesita una mayor confirmación de sus
eliminación genética de CACNA1H (que codifica Cav3.2) reduce funciones precisas en la epilepsia.
las convulsiones espontáneas y atenúa la neuropatología en
ratones expuestos a estado epiléptico55, y la inhibición farmacológica
de los canales de calcio tipo T por etosuximida antes del inicio de Vías moleculares. Varias vías moleculares con posibles funciones
las convulsiones de ausencia en ratas disminuyó el pico y descargas patogénicas u homeostáticas se alteran durante la epileptogénesis.
ondulatorias (SWD, BOX 1)56 y comportamientos depresivos Paradójicamente, la misma vía molecular podría tener cualquiera
reducidos57. Estos efectos terapéuticos se asociaron con la de las dos funciones, dependiendo del punto temporal de activación
normalización de los cambios epileptogénicos en los canales de o decaimiento y de los cambios en el microambiente del tejido20,22.
sodio dependientes de voltaje (como Nav1.1 y Nav1.6) y los
canales del canal 1 dependientes de nucleótidos cíclicos activados La señalización de BDNF a través del receptor de factores de
por hiperpolarización dendrítica de potasio/sodio. Las mutaciones crecimiento BDNF/NT3 (TrkB) se activa en la vía de la fibra musgosa
en los canales de sodio son responsables de los síndromes de del hipocampo durante la epileptogénesis en roedores.
epilepsia genética con una amplia gama de severidades58, y la La unión de BDNFTrkB potencia la neurotransmisión glutamatérgica
reducción de la función del canal dependiente de nucleótidos y altera la función inhibidora de la sinapsis69.
cíclicos activados por hiperpolarización conduce a perturbaciones De hecho, la señalización de BDNFTrkB altera la transcripción de
de la excitabilidad dendrítica en la epilepsia59, y ambas las subunidades del receptor GABAA en las células granulares del
alteraciones contribuyen a las convulsiones. giro dentado, lo que da lugar a una composición del receptor que
permite la hiperexcitabilidad70. El mimetismo farmacológico o
El factor de transcripción silenciador RE1 se induce durante la quimiogenético de la señalización de BDNFTrkB aumentó el
epileptogénesis y afecta la expresión de genes que codifican número de convulsiones, mientras que la señalización reducida de
canales iónicos, receptores y otras proteínas neuronales. El BDNFTrkB previene las convulsiones espontáneas, transmite
bloqueo de la función del factor de transcripción silenciador de RE1 neuroprotección y rescata los déficits cognitivos y los
atenúa la epileptogénesis60. Además, la vía transcripcional de los comportamientos similares a la ansiedad en modelos de epilepsia en roedores69.
transductores de señales y activadores de la transcripción (STAT) La señalización de mTOR tiene un papel en la plasticidad
de la quinasa Janus (JAK) se activa durante la epileptogénesis y sináptica, la neurogénesis, la morfología dendrítica y el brote
modifica la expresión de genes implicados en el ciclo celular y la axonal71 . La hiperactivación de mTOR se ha demostrado en
supervivencia. La inhibición de la vía JAKSTAT disminuye la pacientes con complejo de esclerosis tuberosa (TSC), en modelos
gravedad de la epilepsia en ratas61. Se han descrito otras genéticos de TSC y en modelos de epilepsia adquirida. En varios
alteraciones transcriptómicas en la epilepsia, aunque la consecuencia modelos de epilepsia, como CET genético murino, epilepsia de
de las mismas es poco conocida (FIG. 3). ausencia y epilepsia postraumática72, la supresión de la actividad
del complejo 1 de mTOR usando rapamicina
CEBADOR
reducción de la frecuencia de las convulsiones, comorbilidades efectos anticonvulsivos en pruebas de convulsiones agudas en ratones
neurológicas y patología neuronal y glial, y alteración de la sin tratar74, aunque este fármaco reduce los espasmos epilépticos en
epileptogénesis; sin embargo, algunos beneficios se revirtieron después un modelo de rata del síndrome de West (un síndrome de epilepsia)75
de la suspensión del fármaco73. La rapamicina tiene limitaciones y tiene propiedades anticonvulsivas en niños con TSC76.
Tabla 1 | Modelos animales de epilepsia
Etiología modelo de roedor tipo de epilepsia
Estructural
neurotrauma • Lesión cortical inducida por percusión de fluidos Múltiple

•Lesión inducida por impacto cortical controlada
•Lesión por socavamiento cortical
Estado epiléptico • Inducida por estimulación eléctrica, como la estimulación del trayecto perforante o del hipocampo TLE

de novo •Inducido por quimioconvulsivos, como ácido kaínico intrahipocampal, intracortical o intraamigdalino, o pilocarpina sistémica o ácido
kaínico
• Hipertermia inducida
Ataque •Fototrombosis cortical Múltiple

• Oclusión permanente de la arteria cerebral media
• Endotelina intracortical 1
Daño a la barrera •Exposición cortical a albúmina o infusión intracerebroventricular de albúmina Múltiple

hematoencefálica • Infusión intracerebroventricular de TGFβ1
Encefalopatías Lesión por hipoxiaisquemia en ratas • Múltiple

epilépticas
Modelo de rata de impacto múltiplea espasmos infantiles
del desarrollo
• Tetrodotoxina intracortical o intrahipocampal en ratas
displasia cortical • Ratones knockout para Pten, knockout para Dcx y knockout para Otx1 Múltiple

• Knockin de PAFAH1B1 humano (también conocido como LIS1)
• Mutaciones de Arx en ratones
• Irradiación en ratas en el útero Múltiple
• Agentes alquilantes intrauterinos (MAM y BCNU)
Glioblastoma •Trasplante neocortical de células de glioma humano en ratones SCID Múltiple

• Trasplante neocortical de líneas celulares de glioma en ratas
Infeccioso
Encefalitis virales Virus de la encefalomielitis murina de Theiler TLE
Paludismo cerebral Cepa ANKA de Plasmodium berghei modelo murino Múltiple
Genético o presuntamente genético
complejo de esclerosis Ratones Tsc1knockout o Tsc2knockout condicionales específicos de células complejo de

tuberosa esclerosis tuberosa
Espontáneo • Rata con epilepsia de ausencia genética de Estrasburgo Epilepsia de

mutaciones •Ratas Wistar Albino Glaxo Rijswijk ausencia en ratas
•Husos de picos y ondas de alto voltaje en ratas
• Ratones tambaleantes Ausencia
• Ratones letárgicos de epilepsia
• Ratones observadores de estrellas
• Ratones Mocha 2j
• Ratones de onda lenta
• Ratones ent
•Ratones patitos
• Mutación knockin condicional de Gabrg2 en ratones
Mutaciones • Mutaciones knockout o knockin de subunidades de canales de iones dependientes de voltaje (sodio, potasio y calcio) Múltiple

monogénicas en ratones
inducidas • Mutaciones knockout o knockin de subunidades de receptores de neurotransmisores (GABAA y nicotínicos) y transportadores
• Mutaciones knockout o knockin de proteínas sinápticas accesorias
•Ratones knockout para Cstb
Encefalopatías SCN1A o SCN1B knockin de mutaciones humanas en ratones o ratones knockout constitutivos o condicionales Síndrome de Dravet

epilépticas
• Incorporación de ARX de mutaciones humanas en ratones o ratones knockout constitutivos o condicionales spams infantiles
del desarrollo
• Ratón de eliminación condicional de Apc
SCN8A knockin de mutaciones humanas en ratones spams infantiles
Los modelos están en animales vivos e incluyen ratas y ratones a menos que se indique lo contrario. BCNU, carmustina (1,3bis(2cloroetil)1nitrosourea);
MAM, acetato de metilazoximetanol; SCID, inmunodeficiente combinado grave; TGFβ1, factor de crecimiento transformanteβ1; ELT, epilepsia del lóbulo
temporal. a Modelo de rata de impacto múltiple: inyecciones intracerebrales de doxorrubicina y lipopolisacárido, con o sin inyección intraperitoneal de pclorofenilalanina.
CEBADOR
La eficacia de la rapamicina en modelos de ELT es controvertida31,32. El epileptogénesis postlesión y en algunos modelos genéticos de epilepsia42,
mecanismo de acción preciso detrás de los efectos terapéuticos de la la neuroinflamación está asociada con el estrés oxidativo83. De hecho, las
rapamicina podría depender del modelo animal y la etiología. especies reactivas del oxígeno (generadas por la disfunción mitocondrial) y
el aumento de la actividad de la NADPH oxidasa y la xantina oxidasa
Las neuronas y los astrocitos son fuentes importantes de adenosina, inducen genes inflamatorios y promueven la liberación de IL1β y la
y los niveles celulares de adenosina están regulados por AK77. proteína sensible a redox HMGB1 de la microglía y los astrocitos
La adenosina tiene propiedades anticonvulsivas que están mediadas por activados84. Estas moléculas activan el receptor neuronal IL1 tipo 1 y el
los receptores de adenosina A1; de hecho, los ratones que carecen de receptor Tolllike 4, lo que provoca hiperexcitabilidad85, y activan la
receptores de adenosina A1 desarrollan un estado epiléptico letal78. transcripción de genes implicados en la cascada neuroinflamatoria en las
Los receptores de adenosina A1 se reducen en las áreas que generan células gliales.
convulsiones en modelos de epilepsia en roedores, lo que podría contribuir
a la epileptogénesis78. Además, la astrogliosis se asocia con hiperactividad Tanto la neuroinflamación como el estrés oxidativo (que también incluye
persistente de AK, lo que reduce los niveles de adenosina36. En ratones, el especies reactivas de nitrógeno generadas por la óxido nítrico sintasa
suministro transitorio de adenosina al cerebro después del inicio de la inducible) se han implicado en la muerte neuronal, las convulsiones, la
epilepsia inhibe la progresión de la enfermedad, incluso después de que epileptogénesis y las comorbilidades de la epilepsia44,86. Las terapias
cesa el suministro de adenosina65. Además, la administración focal de antiinflamatorias o antioxidantes han demostrado eficacia en estudios
inhibidores de AK en la zona epileptogénica o las intervenciones dietéticas preliminares en epilepsias pediátricas y adultas resistentes al tratamiento87,88.
que reducen la expresión de AK (como la dieta cetogénica) reducen las
convulsiones en modelos animales de epilepsia36,79.
Otros mecanismos. La epileptogénesis también podría ser fomentada por
La disfunción de BBB permite la extravasación de albúmina en el una deficiencia relativa de moléculas que limitan la activación neuronal.
sistema nervioso central (SNC), lo que lleva a la señalización del factor de Estas moléculas incluyen neuroactivo
crecimiento transformanteβ (TGFβ) en los astrocitos, lo que provoca la péptidos89, neuroesteroides de astrocitos que promueven la inhibición del
inducción de mediadores inflamatorios y la regulación a la baja de Kir4.1, receptor GABAA90, esfingosina astrocítica 1
acuaporina 4 y transportador de aminoácidos excitatorios. 2 (GLT1, un receptores de fosfato (que tienen actividad antiinflamatoria)91, eritropoyetina
transportador de glutamato) en astrocitos80. Los astrocitos corticales que y activación del receptorγ activado por el proliferador de peroxisomas92.
han sido expuestos a albúmina o TGFβ median la sinaptogénesis Se especula que los déficits en estas moléculas conducen a la
excitatoria52 hiperexcitabilidad.
y afectan a las neuronas inhibitorias al liberar glicoproteínas que interactúan
con la matriz extracelular. Ambos ictogénesis
efectos podría conducir a un estado de hiperexcitabilidad81. La reducción Las descargas interictales e ictales (CUADRO 1) se pueden observar y
de la señalización de TGFβ reduce la generación de convulsiones registrar con alta resolución temporal usando herramientas y electrodos
espontáneas en modelos de epilepsia adquirida51. de neurofisiología que miden eventos poblacionales (la actividad de varias
El aumento de la actividad neuronal o la lesión cerebral activa neuronas) y la actividad de una sola neurona, y se estudian idealmente
respuestas inmunitarias innatas del SNC que promueven la producción y combinando la electrofisiología con la funcional. o imagen molecular y
liberación de mediadores inflamatorios44,82. Durante optogenética93. La ictogénesis se puede modelar en animales con epilepsia
crónica o convulsiones agudas usando diferentes preparaciones
experimentales que conservan diferentes grados de conectividad y
Caja 3 | genética de la epilepsia funcionalidad cerebral94. Los experimentos in vivo con animales epilépticos
permiten un acceso limitado a los circuitos cerebrales, mientras que los
Se han identificado muchos genes de epilepsia, incluidos genes que aumentan el riesgo de diferentes
modelos de convulsiones in vitro son ideales para el análisis de redes
tipos de epilepsia, como la epilepsia generalizada y focal y las encefalopatías epilépticas y
ictogénicas locales, aunque se necesita estimulación eléctrica o
del desarrollo (EDE). Los DEE están asociados con >60 genes; estos genes tienen un papel en la
farmacológica para inducir una actividad similar a las convulsiones95. Los
disfunción sináptica y de los canales iónicos, así como en la regulación transcripcional, entre otras
funciones183. estudios que utilizan modelos in vivo e in vitro de epilepsia y convulsiones
Las variantes del número de copias genómicas, como microdeleciones y microduplicaciones, causan han demostrado redes ictogénicas sustancialmente diferentes para
4% de los EDE y contribuyen a la etiología de otros184. El 3 % de los pacientes con epilepsia convulsiones focales y generalizadas.
generalizada genética (idiopática) tiene una variante del número de copias que actúa como
un alelo de susceptibilidad en lugar de ser totalmente causal273.
La epilepsia focal, que representa el 60% de todas las epilepsias, puede ser causada por
mutaciones en varios genes, incluidos los genes que codifican los canales iónicos y los genes que
Convulsiones de inicio generalizado. Las SWD sincrónicas bilaterales se
regulan el crecimiento celular. En particular, se han implicado genes asociados con la vía mecanicista
observan con frecuencia en pacientes y en modelos animales de epilepsia
del objetivo de la rapamicina (mTOR), y las variantes patogénicas podrían dar lugar a epilepsia tanto
de ausencia96. El núcleo SWD está sostenido por redes tálamocorticales
lesional (como displasia cortical focal y malformaciones corticales) como no lesional. Los genes de la ruta
y es generado por las propiedades resonantes intrínsecas de la membrana
mTOR que causan epilepsia focal incluyen TSC1, TSC2, MTOR y los genes del complejo GATOR1
DEPDC5, NPRL2 y NPRL3 (REFS 257,274). de estas neuronas y por interacciones entre las neuronas en los núcleos de
relevo tálamocorticales, el núcleo reticularis thal ami y la neocorteza97.
Los principales avances en la genética de la epilepsia se han producido en los trastornos Aumento de las corrientes de calcio y
monogénicos. La mayoría de las mutaciones ocurren en los exones que codifican proteínas, que
comprenden ~1.5% del genoma; sin embargo, se han identificado mutaciones en regiones no codificantes, La inhibición mediada por GABA ocurre en las neuronas talámicas
incluidas expansiones repetidas no codificantes en la epilepsia mioclónica familiar del adulto275, y es probable que sen
urjan
más. genéticos y adquiridos de epilepsia de ausencia98,99.
modelos
La secuenciación del genoma completo podrá detectar estas variantes, pero el análisis sigue siendo un
Además, las mutaciones de un solo gen en ratones con SWD generalizados
desafío y es el foco de un considerable esfuerzo de investigación.
se correlacionan con un tónico mejorado (duradero).
CEBADOR
Los dos principales eventos interictales observados en focal
Plasticidad celular y funcional
epilepsia son picos epileptiformes interictales (IES) y oscilaciones
• Neurogénesis aberrante
• Gliosis reactiva de alta frecuencia (HFO). En modelos animales de epilepsia, los IES
• Brotación de fibra musgosa se generan mediante una transmisión sináptica excitadora mejorada
• Disfunción de la BHE y mediante picos de calcio en las neuronas corticales principales
• Disfunción del canal de iones
(glutamatérgicas)106,107. Los IES se asocian con una
hiperexcitabilidad transitoria de las neuronas principales corticales,
seguida de un potencial inhibitorio sináptico lento que silencia las
Vías moleculares neuronas principales (FIG. 4), lo que reduce la excitabilidad del
Alteraciones transcriptómicas
• ATF3 • Ak tejido y se ha propuesto que protege contra la generación de
• FNDC
• CREDITO convulsiones108. Apoyando esta hipótesis, los IES inducidos por
• EGR3 • mTOR
estimulación de baja frecuencia previnieron las convulsiones en
• JAKSTAT • TGFβ
• Neuroinflamación modelos animales109 y en pacientes con epilepsia110. Los datos
• MTF1
• NFκB • Estrés oxidativo de registros de unidades de modelos animales y pacientes cuestionan
• NRF2 si los IES siempre se generan por la hiperactividad de las neuronas
• DESCANSO
principales111.
Alteraciones epigenéticas
En modelos de convulsiones agudas, los IES seguidos de ondas
• MicroARN
lentas menos pronunciadas no son sensibles al ácido glutamatérgico
• Metilación del ADN
• Acetilación de histonas αamino3hidroxi5metil4isoxazol propiónico (AMPA) y Nmetild
aspartato (NMDA). antagonistas de los receptores y se mantienen
Figura 3 | Mecanismos de la epileptogénesis. Representación esquemática de las alteraciones Nature Reviews | por la hiperactivación de las interneuronas GABAérgicas112.
que ocurren en el cerebro durante la epileptogénesis. Estos datos Manuales de enfermedades
proceden de modelos animales Además, en un modelo de TLE, los IES que carecen de la onda
de epilepsia adquirida o genética. Las alteraciones celulares incluyen cambios fenotípicos y lenta inhibitoria aumentan en frecuencia durante la epileptogénesis
funcionales en las neuronas, la glía y los vasos sanguíneos, el último de los cuales puede provocar
temprana, mientras que los picos seguidos de una gran onda lenta
una desregulación de la barrera hematoencefálica (BBB). Los macrófagos circulantes se
disminuyen en frecuencia cuando surgen convulsiones
extravasan en el parénquima cerebral, lo que contribuye a la inflamación y la pérdida de
espontáneas113,114.
células neuronales. Además, los cambios transcriptómicos y epigenéticos, junto con las vías
moleculares asociadas, contribuyen a las modificaciones del canal iónico y del receptor que Los HFO ocurren en regiones epileptogénicas en pacientes y
permiten la hiperexcitabilidad neuronal. Estos cambios disminuyen el umbral de convulsiones, lo podrían ser biomarcadores de epileptogénesis115,116.
que contribuye a la aparición y progresión de la epilepsia, incluido el desarrollo de convulsiones Los HFO interictales a 80250 Hz pueden ser sostenidos tanto por
espontáneas, pérdida de células y comorbilidades neurológicas. AK, adenosina quinasa; transmisión sináptica inhibitoria como excitatoria y por mecanismos
BDNF, factor neurotrófico derivado del cerebro; CREB, proteína de unión a elementos que de redes no sinápticas en condiciones fisiológicas y en tejido
responde a cAMP; EGR3, proteína de respuesta de crecimiento temprano 3; JAK, Janus epiléptico115. Es probable que los HFO rápidos a 250600 Hz se
quinasa; MTF1, factor de transcripción regulador de metales 1; mTOR, blanco mecanicista generen por disparos desfasados de neuronas corticales en áreas
de la rapamicina; NFκB, factor nuclearκB; NRF2, factor 2 relacionado con el factor eritroide
de daño cerebral117,118.
2 nuclear; REST, factor de transcripción silenciador RE1; STAT, transductor de señales y
En general, los eventos interictales son generados por redes
activador de la transcripción; TGFβ, factor de crecimiento transformanteβ.
corticales reorganizadas patológicamente que pueden tener
diferentes funciones en la ictogénesis, ya que su papel en la
generación de convulsiones todavía se debate108,119. Los estudios
Inhibición mediada por GABA y canales de calcio de tipo T de los patrones de inicio de las convulsiones in vivo e in vitro
desactivados, los cuales promueven la actividad de ruptura del demostraron que el aumento de la actividad tanto en las neuronas
bucle cortical del tálamo100. El circuito límbico también podría excitatorias como en las interneuronas inhibidoras puede iniciar una
formar un componente integral de las SWD en las crisis de ausencia convulsión (Figura 4). Por ejemplo, en un modelo de rata de TLE
típicas y atípicas101. mesial, las neuronas principales patológicamente interconectadas
Registros multisitio en modelos de ratas de crisis de ausencia se disparan en grupos de explosión sincrónicos que aumentan de
demostraron que una región de la corteza somatosensorial inicia la tamaño y se unen para generar convulsiones límbicas con un inicio hipersincrónico1
SWD y rápidamente recluta circuitos tálamocorticales102. El papel Por el contrario, en modelos agudos y crónicos, la actividad rápida
principal de la corteza en la aparición de SWD se confirmó mediante
de bajo voltaje al inicio de la convulsión se correlaciona con la
imágenes funcionales en modelos animales de crisis de ausencia103 activación de la red interneuronal mediada por GABA sin la
y en pacientes con epilepsia generalizada104. Se desconoce si compromiso temprano de las neuronas principales121,122 (FIG.
estos mecanismos ictogénicos se aplican a otras epilepsias 4c). Este patrón de actividad neuronal durante la actividad rápida de
generalizadas. bajo voltaje se confirmó mediante registros unitarios en pacientes
con epilepsia123. La actividad inhibitoria mejorada antes de una
Convulsiones focales. La ictogénesis focal se puede estudiar en convulsión focal podría indicar un intento de prevención de convulsiones124.
cerebros ingenuos en los que las convulsiones agudas imitan Sin embargo, otros han propuesto que el aumento de la actividad
se generan patrones EEG humanos o en cerebros epilépticos mediada por GABA paradójicamente precipita las convulsiones,
expuestos a insultos epileptógenos para reproducir epilepsias posiblemente a través del aumento de los niveles de potasio
humanas105. Las descargas epileptiformes interictales e ictales no extracelular debido a la hiperactividad de las interneuronas125,126.
solo se basan en el aumento de la transmisión sináptica excitatoria De hecho, el potasio extracelular liberado durante la actividad
y la reducción de la transmisión sináptica inhibitoria, sino que neuronal se acumula en la región epileptógena y aumenta la
también se deben a mecanismos de sincronización no sinápticos y excitabilidad neuronal127. Los niveles elevados de potasio
no neuronales106. extracelular conducen a la despolarización neuronal y, finalmente, provocan una
CEBADOR
una espiga epileptiforme interictal
Neurona principal* Interneurona que contiene GABA*
Neurona principal hiperactiva interneurona hiperactiva
Neurona principal silenciada interneurona silenciada
Cambios en el espacio extracelular
b Descarga ictal (inicio hipersincrónico)
c Descarga ictal (inicio de actividad de bajo voltaje)
Figura 4 | Ictogénesis de las crisis focales. un | Secuencia esquemática de la excitabilidad neuronal. do | Patrón de convulsiones caracterizado por un Nature Reviews
predominante | Manuales de enfermedades
actividad de la red neuronal durante la ictogénesis de las convulsiones focales. compromiso de la red de interneuronas érgicas del ácido γaminobutírico (GABA)
Los picos epileptiformes interictales se caracterizan por una hiperexcitabilidad al inicio (es decir, patrón de actividad rápida de bajo voltaje en la epilepsia del
sincrónica transitoria de las principales neuronas glutamatérgicas, seguida de una lóbulo temporal). La hiperactivación inicial de las interneuronas inhibidoras y las
activación interneuronal recurrente. Eventos de red similares en una escala modificaciones del espacio extracelular asociadas reclutan descargas sincrónicas
espacial diferente son responsables de oscilaciones patológicas de alta frecuencia. de las neuronas principales. Los cambios extracelulares pueden contribuir al
segundo | Un patrón de convulsiones caracterizado por una activación predominante mantenimiento y progresión de las convulsiones (aumento de los niveles de
de la red excitatoria al inicio (es decir, un patrón hipersincrónico en la epilepsia del potasio, disminución de los niveles de calcio y alteraciones del pH) o a la
lóbulo temporal mesial). En este patrón, las neuronas principales sincronizadas terminación de las convulsiones (aumento de adenosina y ATP). El sombreado
están activas y reclutan otras neuronas principales e interneuronas en una red de más oscuro indica cambios más intensos en el espacio extracelular. * Indica
convulsiones más grande. Al mismo tiempo, las alteraciones del espacio extracelular pueden potenciar
neuronas con una actividad de fondo fisiológica.
bloqueo de despolarización de las neuronas inhibitorias, lo que perjudica La sincronización neuronal y la ictogénesis también están
la transmisión inhibitoria. Los niveles elevados de potasio inducen respaldadas por disfunciones extrasinápticas, como alteraciones en
potenciales regenerativos en las células principales y promueven la las uniones gap, cambios de iones extracelulares y efectos de campo
activación sincrónica de estas células, lo que media en la progresión y generados por la actividad sincrónica de las neuronas135,136. La
propagación de las convulsiones128–130. Estos no son los únicos disfunción glial puede causar eventos similares a convulsiones in vitro137
mecanismos de aparición de convulsiones descritos. , y las funciones modificadas de astrocitos y BBB
Un informe reciente demostró que en la corteza olfativa extratemporal, contribuyen a la generación y propagación de convulsiones38,138,139.
la actividad rápida de bajo voltaje al inicio de la convulsión se mantiene Las alteraciones en las funciones de los astrocitos y la microglía que
por un aumento rápido de potasio debido a la hiperactividad sináptica regulan las interacciones neuronaglía (por ejemplo, la producción y
de las sinapsis de la capa I, posiblemente amplificada por una mayor liberación de moléculas inflamatorias como citocinas, señales de peligro
liberación de potasio de las fibras amielínicas ubicadas en el misma y quimiocinas43,44), la homeostasis iónica y el metabolismo neuronal
capa131. también contribuyen a
Las convulsiones son eventos que terminan solos y utilizan generación de convulsiones33,140. Finalmente, la BHE y la periferia
mecanismos de retroalimentación homeoestáticos inducidos por la pueden influir en la actividad y el inicio de las convulsiones, y las
descarga ictal para terminar132. Aunque los cambios drásticos en las convulsiones pueden afectar la integridad de la BHE141; estos podrían
propiedades de la membrana neuronal y la energía o el agotamiento representar aspectos poco explorados de la ictogénesis.
de los neurotransmisores son poco probables durante las
convulsiones133, los cambios dependientes de la actividad en los iones Ictogénesis en pacientes. La difusión del registro a largo plazo (510
extracelulares y el pH y el aumento de la liberación de adenosina y otros días) con electrodos intracraneales e intracerebrales durante el
neuromoduladores inhibidores durante el estado ictal reducen la seguimiento diagnóstico prequirúrgico en pacientes con epilepsia focal
capacidad de excitación del tejido132. Durante la fase tardía de una resistente a fármacos impulsó la investigación sobre la ictogénesis
convulsión focal, la activación de las células principales y las neuronas humana. Esta investigación se centró principalmente en la identificación
GABAérgicas aumenta y se sincroniza en ráfagas de picos. El aumento de biomarcadores de la zona epileptogénica y la ictogénesis142,143, el
simultáneo y opuesto de la excitación y el aumento de la depresión estudio del procesamiento cortical durante las tareas cognitivas y la
posterior al estallido podrían detener las convulsiones cuando la función cortical, y el mapeo de redes epilépticas144. Los algoritmos
inhibición posterior al estallido es lo suficientemente grande como para evitar
asistidos
la reactivación
por computadora
de la excitación134.
pueden
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detectar y predecir la aparición de convulsiones durante registros pacientes con una lesión estructural conocida como ictus, traumatismo
prequirúrgicos intracraneales a largo plazo. Los algoritmos de predicción craneoencefálico grave o infección cerebral150); o pacientes con una o
de convulsiones se han visto limitados por la falta de reproducibilidad y más convulsiones en el contexto de un síndrome epiléptico bien definido
la variación dentro del sujeto y entre sujetos145; se necesitan conjuntos (por ejemplo, epilepsia infantil con puntas centrotemporales).
de datos más grandes y más específicos para detectar de manera
confiable los estados previos a la convulsión y lograr una predicción Después de uno o más eventos paroxísticos que sugieran un
precisa de las convulsiones146. Se han desarrollado y utilizado en ataque epiléptico, los pacientes deben someterse a una evaluación
pacientes dispositivos de predicción y/o detección de bucle cerrado, y clínica exhaustiva y un proceso de diagnóstico de varios pasos, que
en este momento solo los paradigmas de detección muestran eficacia147. incluye la evaluación de la historia clínica, el examen físico, el EEG y las
neuroimágenes. El primer paso en el diagnóstico de la epilepsia es
Ictogénesis y monitorización intracraneal establecer si el evento fue una crisis epiléptica o una crisis epiléptica151
El amplio uso de la monitorización intracraneal diagnóstica en pacientes (CUADRO 4).
con epilepsia focal que son candidatos para la cirugía de la epilepsia Distinguir una convulsión de un simulacro de convulsión puede ser un
contribuyó a nuevos datos sobre la actividad cerebral durante y entre las desafío, especialmente si el evento no fue presenciado por otras
convulsiones. Por ejemplo, los registros intracraneales a largo plazo en personas o si los informes de los testigos son inexactos. Además,
pacientes con el dispositivo Responsive NeuroStimulation (consulte distinguir estos trastornos depende del contexto, los signos y la duración
Manejo) revelaron periodicidades multidien, con mayor frecuencia de 20 del evento, además de las características posteriores al evento. El
a 30 días de duración, que son bastante estables hasta por 10 años148. segundo paso en el diagnóstico determina si la crisis epiléptica no fue
Estos hallazgos cambiaron nuestra visión sobre la ictogénesis y provocada, refleja o sintomática aguda (CUADRO 1). Las convulsiones
reenfocaron los estudios científicos básicos sobre los patrones de sintomáticas agudas tienen un riesgo menor de convulsiones no
convulsiones en humanos. provocadas posteriores que una convulsión no provocada inicial152. De
El análisis de registros humanos intracraneales ha establecido un nuevo hecho, el riesgo acumulado de convulsiones no provocadas fue del 18,7
estándar para desarrollar modelos animales que imiten las condiciones % dentro de los 10 años posteriores a una primera convulsión sintomática
humanas e informará el desarrollo de nuevos objetivos terapéuticos y aguda, en comparación con el 64,8 % después de una primera convulsión
estrategias para la epilepsia resistente a los medicamentos. Los estudios no provocada después de una lesión cerebral estática, en un estudio
neuropatológicos que utilizan tejido quirúrgico extirpado pueden basado en la población en los Estados Unidos152.
proporcionar información celular y molecular detallada sobre las lesiones El tercer paso es determinar si los pacientes que presentan una primera
cerebrales que subyacen a las convulsiones en las epilepsias focales149. convulsión refleja o no provocada tienen epilepsia.
La presentación o 'convulsión índice' puede estar precedida por
convulsiones no reconocidas, como un déjà vu epiléptico aislado.
Diagnóstico, tamizaje y prevención El déjà vu epiléptico se diferencia del déjà vu fisiológico en que dura
La definición de epilepsia, basada en evidencia clínica y epidemiológica más (típicamente >5 segundos), es intenso y desagradable y el paciente
combinada1 , incluye lo siguiente: pacientes no puede controlarlo. Otros tipos de convulsiones sutiles que podrían
con dos o más convulsiones no provocadas o reflejas con más de 24 escapar al reconocimiento incluyen alucinaciones olfativas y convulsiones
horas de diferencia; pacientes con una convulsión no provocada o refleja mioclónicas. Si se identifican convulsiones sutiles previas, la epilepsia
que tienen una probabilidad ≥60% de sufrir más convulsiones en los se puede diagnosticar en el momento de la presentación, ya que el
siguientes 10 años (por ejemplo, paciente ha tenido más de una convulsión153. Debido a los efectos
psicológicos y sociales de la epilepsia, el diagnóstico debe basarse en
pruebas sólidas154. El cuarto paso es clasificar las convulsiones en tipo
Caja 4 | Diagnóstico diferencial e imitaciones de la epilepsia o tipos2 de convulsiones , tipo de epilepsia y, cuando sea posible, un
síndrome de epilepsia (Cuadro complementario 1).
Las crisis epilépticas a menudo se confunden con otros trastornos fisiológicos y trastornos psiquiátricos151.
De hecho, muchas condiciones pueden simular ataques epilépticos (ver REF. 151 para la lista completa) y
A lo largo de la evaluación diagnóstica, debe haber intentos enérgicos
comúnmente pueden ser mal diagnosticadas como epilepsia, como vértigo posicional paroxístico
benigno, ataques de contención de la respiración, soñar despierto, migraña, parasomnias (como para identificar la etiología de la epilepsia3, ya que esto tiene importantes
trastorno de conducta del sueño REM ), narcolepsia y/o cataplejía, movimientos periódicos de las implicaciones en el tratamiento y el pronóstico.
piernas durante el sueño, ataques de pánico, discinesia paroxística, crisis psicógenas no Este marco de diagnóstico paso a paso se aplica a cualquier entorno
epilépticas, apnea del sueño, síncope, tics, amnesia global transitoria y ataques isquémicos clínico. Sin embargo, en comparación con los países de altos ingresos,
transitorios151,276. El diagnóstico erróneo de una de estas afecciones como epilepsia puede conducir los LMIC a menudo enfrentan desafíos como el acceso limitado a
al uso inadecuado de medicamentos anticonvulsivos que provocan efectos adversos asociados con los herramientas de diagnóstico clave, EEG y neuroimagen155 y, en
medicamentos anticonvulsivos, la pérdida de los privilegios de conducir, el estigma social, las dificultades
algunos entornos, acceso limitado o nulo a profesionales de la salud
laborales y la falta de diagnóstico de un trastorno potencialmente mortal. (como el síndrome de
expertos para formular un diagnóstico preciso de epilepsia155.
QT largo). Por el contrario, la falta de diagnóstico de la epilepsia puede hacer que el médico no
identifique otra afección que cause la epilepsia (como tumores cerebrales o malformaciones de los
vasos sanguíneos) o una convulsión que puede provocar lesiones o la muerte.
Para complicar aún más el diagnóstico diferencial, comúnmente coexisten ciertos trastornos. Historial médico
Por ejemplo, la epilepsia a menudo ocurre junto con: toxicidad debido a los medicamentos anticonvulsivos, La epilepsia es principalmente un diagnóstico clínico que se basa en
lo que provoca síntomas que pueden confundirse con convulsiones (lo que puede llevar a un una historia médica detallada, que incluye una evaluación meticulosa
aumento de la dosis); migraña; desórdenes de ansiedad; ataques de pánico; y trastornos cardíacos. del evento de presentación y los posibles factores desencadenantes. De
De hecho, algunos trastornos a menudo se confunden con la epilepsia y pueden tener superposiciones los pacientes que han tenido una convulsión y se presentan para recibir
clínicas y mecánicas (por ejemplo, migraña y depresión). Los pacientes con estos trastornos tienen atención médica, entre el 23% y el 57% tienen antecedentes que
más probabilidades de desarrollar epilepsia y viceversa277. Tanto los factores genéticos como los
sugieren convulsiones previas no diagnosticadas156,157. Las
ambientales podrían ser la base de esta relación278.
convulsiones anteriores pueden incluir: convulsiones conscientes focales con déjà vu int
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una sensación epigástrica ascendente o alucinaciones gustativas u olfativas; Exploración física y neurológica
breves dificultades del lenguaje u otras características; convulsiones focales de El trabajo de diagnóstico también debe incluir un examen físico completo,
alteración de la conciencia; convulsiones de ausencia; o crisis mioclónicas153. incluido un examen neurológico.
En un estudio de pacientes que presentaban una crisis epiléptica, el 11,3 % Algunas características, como morderse la lengua lateralmente, pueden
tenía una crisis previa no reconocida y el 29,5 % tenía dos o más crisis distinguir las crisis epilépticas de los eventos no epilépticos.
previas157. El período de tiempo entre la primera convulsión no reconocida y la De hecho, se observó mordedura lateral de la lengua en 22 de cada 100 personas
convulsión de presentación puede oscilar entre semanas y décadas157,158. Los después de las convulsiones tónicoclónicas, pero en 0 de cada 100 personas.
pacientes que presentan una primera convulsión aparente deben ser examinados de 47 individuos después de crisis psicógenas no epilépticas161. El síncope
en busca de convulsiones previas no reconocidas, ya que la convulsión de puede estar asociado con morderse la punta de la lengua en lugar del
presentación, como una convulsión tónicoclónica, es a menudo la primera costado162. Las características dismórficas pueden sugerir síndromes
convulsión reconocida que sugiere un diagnóstico de epilepsia153. genéticos; por ejemplo, el síndrome de Down se asocia con espasmos infantiles,
y la asimetría en el tamaño de las extremidades o las uñas podría sugerir un
accidente cerebrovascular perinatal asociado con convulsiones focales163. Los
La experiencia de la convulsión del paciente, además de los relatos de los estigmas de los síndromes neurocutáneos incluyen los siguientes: manchas café
testigos oculares de la convulsión, debe buscarse como parte del trabajo de con leche y hamartomas del iris en la neurofibromatosis; mancha facial en vino
diagnóstico. De hecho, los relatos de testigos deben obtenerse siempre que sea de Oporto en el síndrome de SturgeWeber; y angiofibromas faciales, fibromas
posible y son aún más críticos para los pacientes que no pueden proporcionar periungueales, máculas hipomelanóticas y placas de piel de zapa en TSC 164.
un historial por sí mismos, como niños pequeños, personas con discapacidad Todos los pacientes con epilepsia deben someterse a pruebas de detección de
intelectual o personas con amnesia periictal. posibles déficits cognitivos (como problemas de memoria) y alteraciones del
estado de ánimo o del comportamiento (como depresión) y deben ser
Como muchos pacientes tienen alteración de la conciencia o pérdida de la considerados para más amplia evaluación y
conciencia durante las convulsiones, pueden negar que haya ocurrido el
evento159. El uso generalizado de dispositivos móviles, como los teléfonos
inteligentes, brinda una excelente oportunidad para grabar eventos en video, tratamiento cuando esté indicado. También debe evaluarse la calidad de vida.
permite recopilar datos más detallados y precisos que los recuerdos de testigos
y EEG
puede ayudar a identificar el tipo de convulsión. Además, los videos se pueden Se debe realizar un EEG de rutina en pacientes que presentan una aparente
usar para diferenciar las crisis epilépticas de los eventos no epilépticos y se primera convulsión no provocada o sospecha de epilepsia y puede ayudar a
pueden usar para identificar características clínicas (por ejemplo, versión de la diferenciar las convulsiones epilépticas de los eventos no epilépticos, clasificar
cabeza y los ojos) que los testigos no informan. En los LMIC con acceso limitado los tipos de convulsiones y los síndromes de epilepsia y ayudar a predecir el
a pruebas de diagnóstico como EEG, los videos caseros pueden ser más riesgo de recurrencia de las convulsiones165,166 ( FIG 5). Sin embargo, un
confiables para identificar signos de convulsiones y clasificar el tipo de epilepsia EEG normal no excluye un diagnóstico de epilepsia. Por el contrario, un EEG
que la descripción de los eventos proporcionada por los cuidadores de los anormal en ausencia de un historial convulsivo convincente no es diagnóstico
pacientes160. de epilepsia. En adultos con una primera convulsión no provocada, el EEG inicial
muestra descargas epileptiformes en un promedio del 29% de los casos (rango
Los médicos deben pedir a los pacientes que describan sus experiencias 850%)
inmediatamente antes, al inicio, durante e inmediatamente después del evento,
además del contexto en el que ocurrió el evento. Los síntomas iniciales que 166. La probabilidad de detectar anomalías epileptiformes y no epileptiformes
sugieren un aura, como un intenso déjà vu, una sensación epigástrica en llega al 71% cuando el EEG se realiza dentro de las 48 horas posteriores a la
aumento y alucinaciones (olfativas, gustativas, visuales, auditivas o táctiles), a primera convulsión167.
menudo indican una convulsión focal y pueden indicar la región del cerebro de Si el EEG de rutina inicial es negativo, un EEG con privación de sueño detecta
la que proceden. surgen convulsiones. Otras características que ocurren durante descargas epileptiformes en un 1335% adicional de los casos168,167. Si
la convulsión y que podrían indicar epilepsia focal incluyen automatismos orales persiste la incertidumbre diagnóstica, se debe considerar el EEG ambulatorio a
o manuales prolongados, postura unilateral antinatural (distónica) de las largo plazo o el monitoreo de videoEEG para pacientes hospitalizados (cuando
extremidades, desviación forzada de los ojos y la cabeza hacia un lado y los eventos paroxísticos son bastante frecuentes), cuando esté disponible. La
sacudidas asimétricas o unilaterales de las extremidades. Por el contrario, las interpretación de datos de EEG a largo plazo puede ser asistida por algoritmos
convulsiones generalizadas se caracterizan por la pérdida de conciencia al inicio. automatizados para la detección de descargas epileptiformes o eventos de
pacientes169. En general, estas pruebas pueden mejorar la precisión diagnóstica,
particularmente si se registran los eventos habituales, y revisan el diagnóstico
previo al ingreso en ~60% de los pacientes170.
El historial médico del paciente debe comenzar antes del nacimiento e
incluir hitos del desarrollo, problemas de aprendizaje e identificar si el individuo
tiene antecedentes familiares de epilepsia, convulsiones febriles y otros trastornos
(incluida la discapacidad intelectual, el trastorno del espectro autista y afecciones Neuroimagen
psiquiátricas). Otros factores que deben tenerse en cuenta incluyen la edad de Se deben obtener estudios de neuroimagen en todos los pacientes con
inicio, la duración del evento, los factores desencadenantes, la variación diurna, convulsiones de nueva aparición, excepto en individuos con epilepsias genéticas
la frecuencia del evento (incluidos los patrones específicos de ocurrencia, como (idiopáticas) generalizadas, como la epilepsia de ausencia infantil y la epilepsia
la agrupación), la presencia de otros tipos de eventos, la cantidad máxima de mioclónica juvenil3,168.
eventos período libre y lesiones relacionadas con eventos. La neuroimagen puede ayudar al diagnóstico, afectar las estrategias de
manejo171,172 y puede usarse para identificar lesiones epileptógenas. Las
lesiones epileptogénicas comunes incluyen
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lesión cerebral prenatal o perinatal, malformaciones del desarrollo no controlado por los TEA. Aunque la identificación de lesiones
cortical (incluida la displasia cortical focal), tumores171, encefaloma corticales como tubérculos o ependimomas de células gigantes en
lacia postictus o postraumático, anomalías vasculares y esclerosis CET puede influir en la selección de la terapia antiepiléptica, como
del hipocampo172. los inhibidores de mTOR, en general, las lesiones quirúrgicas no
La resonancia magnética es la modalidad de imagen clave (FIG. 6) y influyen actualmente en la elección de la terapia para los TEA76.
detecta una lesión epileptógena en el 1435 % de los pacientes con Esta práctica podría cambiar a medida que se establezca el papel
convulsiones no provocadas recién diagnosticadas172. La TC suele de los inhibidores de mTOR en las epilepsias focales, ya que estos
ser la técnica inicial de neuroimagen utilizada debido a la facilidad de trastornos tienen una etiología molecular derivada de variantes
acceso, pero pasa por alto muchas anomalías epileptógenas. De patogénicas en la vía de mTOR.
hecho, el 57 % de las lesiones que se identificaron mediante RM no
se detectaron mediante TC en adultos y niños con una primera Investigaciones de laboratorio
convulsión no provocada168; preocupaciones adicionales con Después de una aparente primera convulsión no provocada, pueden
respecto al uso de la TC incluyen la exposición a la radiación, particularmente
estar
eindicadas
n niños. varias investigaciones de laboratorio, como un
Los protocolos de RM específicos para epilepsia y la interpretación, hemograma completo, evaluación de los niveles de glucosa y
y en ocasiones una nueva revisión, de las imágenes por parte de electrolitos en sangre, punción lumbar y detección toxicológica, en
neurorradiólogos expertos aumentan la identificación de lesiones circunstancias específicas165,166. El conocimiento de las etiologías
epileptógenas sutiles173. El posprocesamiento avanzado de las autoinmunes de la epilepsia está aumentando175.
imágenes de resonancia magnética puede aumentar la probabilidad En pacientes con epilepsias de nueva aparición y establecidas, entre
de detectar anomalías sutiles174 . La identificación de una lesión el 11 y el 35 % de los pacientes tienen autoanticuerpos neurológicos
epileptogénica puede informar el pronóstico y guiar el manejo, séricos detectables, como anticuerpos contra los canales de potasio
dependientes
sonde voltaje y anticuerpos contra el receptor de
incluida la consideración y planificación de la cirugía de epilepsia si las convulsiones
NMDA176,177. Sin embargo, no está claro si estos anticuerpos son
causantes en algunos pacientes. La prueba de autoanticuerpos está
a
indicada en casos raros en los que se sospecha fuertemente una
Fp2F8
F8T4 etiología autoinmune (por ejemplo, nueva aparición de convulsiones
T4T6
frecuentes, deterioro de la memoria y síntomas psiquiátricos en un
T6O2
individuo previamente sano o prueba de autoanticuerpos de proteína
Fp2F4
F4C4 1 inactivada con glioma rico en leucina en pacientes presentando
C4P4 convulsiones distónicas faciobraquiales y deterioro de la memoria)178.
P4O2
FzCz Se requieren estudios futuros para determinar si la detección de
CzPz autoanticuerpos debe extenderse a otras presentaciones clínicas.
Fp1F7
F7T3
T3T5
T5O1 Prueba genética
Fp1F3 Los avances en las tecnologías de secuenciación genética han
F3C3
C3P3 aumentado drásticamente la identificación de genes y trastornos
P3O1 genéticos asociados con la epilepsia179.
electrocardiograma
Las pruebas genéticas forman cada vez más parte de la atención
rutinaria de los pacientes; puede conducir a un diagnóstico molecular
y mejorar los resultados clínicos al alterar el manejo del paciente180.
b
Están disponibles varios tipos de pruebas genéticas para la epilepsia,
Fp2F8
F8T4 y el uso de estas técnicas debe decidirse en función del fenotipo del
T4T6 paciente, la disponibilidad de las pruebas y los costos181,182
T6O2
( CUADRO 3; TABLA 2). Las pruebas genéticas tienen el rendimiento
Fp2F4
F4C4 más alto para las encefalopatías del desarrollo y epilépticas, que
C4P4 están asociadas con muchos genes causales183. En estas epilepsias
P4O2
graves, el rendimiento diagnóstico de la micromatriz cromosómica
FzCz
CzPz (también conocida como cariotipo molecular, matriz de polimorfismo
Fp1F7 de un solo nucleótido o hibridación genómica comparativa de matriz)
F7T3
es ~5 %184 y es del 20 al 50 % para los paneles de genes o la
T3T5
T5O1 secuenciación del exoma completo185.
Fp1F3 Además, la etiología de las epilepsias focales a veces se puede
F3C3
identificar mediante pruebas genéticas. Por ejemplo, en un estudio
C3P3
P3O1 piloto, la secuenciación del exoma completo con análisis de panel de
electrocardiograma
100μV genes específicos detectó variantes patogénicas o probablemente
patogenéticas en el 12,5 % de los pacientes con epilepsia focal no
1s
lesional y antecedentes familiares de epilepsia o convulsiones febriles
Figura 5 | Alteraciones interictales detectadas mediante EEG. un Reviews
| Una amplitud
| Manuales
moderada
de enfermedades
dejó Nature
pico temporal en un paciente con epilepsia del lóbulo temporal izquierdo no lesional. segundo | Una en al menos un primer caso. familiar de grado o de segundo
ráfaga de 2 segundos de polipunta y onda bilateral, simétrica, sincrónica, de gran amplitud y de grado186 . La detección de variantes genéticas que causan epilepsia
4 Hz (un tipo de descarga de punta y onda) en un paciente con epilepsia genética generalizada. puede afectar el manejo. Por ejemplo, la detección de una mutación
Las abreviaturas a la izquierda se refieren a la ubicación de los cables de electroencefalografía (EEG). SCN1A en un paciente con resistencia al tratamiento
CEBADOR
de acción de los ASD se correlacionan pobremente con el espectro
a b
de eficacia clínica. La introducción de TEA con nuevos mecanismos
de acción no ha reducido la frecuencia de epilepsia
farmacorresistente188,189 . Además, el uso de politerapia racional
(es decir, intentar mejorar la eficacia mediante la combinación de
fármacos con diferentes mecanismos de acción) tiene una evidencia
de apoyo mínima. Sin embargo, el mecanismo de acción de los ASD
puede predecir efectos adversos en pacientes que usan politerapia
para ASD; por ejemplo, los pacientes que usan dos o más ASD que
tienen una función de modulación de los canales de sodio tienen una
mayor incidencia de efectos secundarios neurotóxicos.
efectos secundarios, como mareos, inestabilidad y diplopía193.
Figura 6 | Lesiones epileptógenas. La resonancia magnética tiene una alta sensibilidad
para detectar
Nature Reviews sutiles
| Manuales de enfermedades
lesiones epileptógenas, como la esclerosis del hipocampo y la displasia cortical focal166,172.
Cuándo comenzar el tratamiento. Ya sea para comenzar
La identificación de lesiones focales mediante resonancia magnética mejora la probabilidad de que un paciente
el tratamiento con ASD después de la primera convulsión es controvertido
sea un buen candidato para la cirugía de epilepsia. un | Esclerosis del hipocampo (flecha) en un paciente con
sial, y la decisión se basa en los riesgos relativos, los beneficios y el
epilepsia del lóbulo temporal detectada mediante imágenes de recuperación de inversión atenuada por líquido
coronal (FLAIR). segundo | Displasia cortical focal en la circunvolución frontal superior izquierda (flecha) en un estilo de vida. Después de la primera convulsión, ~50% de los
paciente con epilepsia del lóbulo frontal izquierdo detectada mediante imágenes FLAIR coronales. individuos tienen una segunda convulsión dentro de 3 a 5 años, con
la mayoría de las recurrencias dentro de 1 año194,195. Varios factores
pueden aumentar el riesgo de recurrencia de las convulsiones,
TLE condujo a la interrupción del tratamiento prolongado con incluidos los resultados anormales en el examen neurológico, las
carbamazepina (que puede empeorar las convulsiones en las imágenes cerebrales o el EEG, antecedentes familiares de epilepsia
epilepsias relacionadas con SCN1A), lo que dio como resultado que o antecedentes personales de convulsiones sintomáticas remotas195.
el paciente quedara libre de convulsiones186. Presentar convulsiones múltiples dentro de las 24 horas o con estado
epiléptico no aumenta el riesgo de recurrencia de convulsiones194.
Gestión En pacientes con uno o más factores de riesgo de recurrencia de
El cuidado de los pacientes con epilepsia tiene como objetivo eliminar convulsiones, a menudo se inicia un ASD después de la primera
o reducir las convulsiones, minimizar los efectos adversos del convulsión. La calidad de vida del paciente y los problemas de
tratamiento, mejorar las comorbilidades médicas y neuropsiquiátricas seguridad (por ejemplo, la ocupación del paciente, el estado de
y fomentar una excelente CV. Los ASD son la terapia principal para la conducción y las actividades recreativas) se deben considerar en la
epilepsia y son tratamientos sintomáticos que reducen la ocurrencia y decisión de comenzar el tratamiento. Como se mencionó
la gravedad de las convulsiones, pero no mitigan el curso del anteriormente, los pacientes con antecedentes de convulsiones
trastorno187. previas tienen epilepsia, y estos pacientes tienen un alto riesgo de recurrencia de con
Varios ensayos grandes demostraron una reducción del riesgo de recurrencia de
TEA las convulsiones en los primeros 2 años con el tratamiento temprano del TEA, pero
Los ASD suprimen la generación, propagación y gravedad de los ningún beneficio en el control de las convulsiones a largo plazo196,197.
ataques epilépticos. Los primeros fármacos (como el bromuro y el
fenobarbital) tenían perfiles de eficacia a tolerabilidad relativamente Selección de un TEA. Muchos ASD diferentes están disponibles para
desfavorables. Algunos de los nuevos medicamentos que se el tratamiento de la epilepsia. El ASD inicial debe individualizarse
introdujeron desde la década de 1990 tienen ventajas sobre los TEA según el síndrome de epilepsia y el tipo de convulsión, el perfil de
más antiguos en términos de farmacocinética e interacciones efectos adversos, el perfil farmacocinético, las interacciones
farmacológicas, y algunos medicamentos tienen mejor tolerabilidad y potenciales con otros medicamentos u otras afecciones médicas, la
potencialmente menos efectos adversos a largo plazo y teratogenicidad edad del paciente, los problemas reproductivos y el costo198 . Los
reducida, aunque esto aún no se ha demostrado. . ensayos controlados aleatorios han
Sin embargo, los nuevos fármacos no han aumentado el porcentaje demostraron una eficacia comparable de los diferentes ASD en el
de pacientes libres de crisis188,189 . control de las convulsiones en pacientes con epilepsia focal198.
Los ASD deben tomarse entre una y cuatro veces Sin embargo, en pacientes con epilepsia generalizada idiopática
por día durante el estado epiléptico, que puede persistir durante años recientemente tratada, el tiempo hasta la remisión de las convulsiones
y, a menudo, durante toda la vida del paciente. El tratamiento eficaz de 12 meses fue significativamente más largo en los pacientes que
de los TEA puede reducir la mortalidad190,191. La adherencia recibieron valproato que en los que recibieron lamotrigina, y el tiempo
inadecuada al tratamiento del TEA es común y a menudo conduce a hasta el fracaso del tratamiento (por ejemplo, debido a un control
recurrencia de convulsiones, que se asocia con mayores tasas de inadecuado de las convulsiones y/o o efectos adversos intolerables o
mortalidad, lesiones, ingresos hospitalarios y costos191. la adición de otros TEA) fue más prolongada en los pacientes que
A diferencia de otros trastornos, como la hipertensión, en los que una recibieron valproato que en los que recibieron topiramato o lamotrigina199.
adherencia del 80 % se asocia con un manejo adecuado de la En consecuencia, el valproato es el tratamiento de primera línea en
enfermedad, la falta de una sola dosis de un ASD puede provocar una pacientes con epilepsia generalizada idiopática, excepto en mujeres
convulsión fatal. en edad fértil (CUADRO 5). En niños con epilepsia de ausencia, la
Los ASD tienen diversos mecanismos de acción, y la mayoría de etosuximida y el valproato tuvieron la misma eficacia en el control de
los fármacos tienen muchos efectos celulares diferentes192 (TABLA las convulsiones, y ambos fármacos fueron superiores a la
3), aunque el mecanismo celular completo de muchos ASD, en lamotrigina. Sin embargo, la etosuximida se asoció con menos
particular el valproato, sigue siendo incierto. los mecanismos disfunción atencional que el valproato o la lamotrigina200.
CEBADOR
Efectos adversos. Después de comenzar los ASD, el 80 % de los la población en general205. En 2008, la FDA informó un mayor riesgo de
pacientes tendrán efectos adversos, y entre el 30 y el 40 % de los ideación suicida, intentos de suicidio y suicidio consumado en ensayos
pacientes tendrán efectos adversos que afectarán sustancialmente la complementarios aleatorios controlados de TEA en pacientes con
calidad de vida o provocarán el cese de la medicación o la falta de adherencia197. el agudo
epilepsia o con otros trastornos206. El aumento del riesgo fue similar en
los efectos secundarios de los ASD se minimizan al comenzar estos todos los
medicamentos en dosis bajas y aumentar lentamente la dosis, además 11 ASD examinados y en indicaciones de epilepsia y no epilepsia. Sin
de reducir la dosis si se desarrollan efectos adversos. embargo, la alerta de la FDA fue ampliamente criticada ya que otros
Los efectos adversos y la eficacia de estos fármacos son muy variables estudios y revisiones sistemáticas no informaron asociación entre el
entre pacientes; si un paciente tiene efectos adversos problemáticos con tratamiento del TEA y el suicidio.
un ASD, otro fármaco podría ser bien tolerado201. idad207. Sin embargo, un estudio de casos y controles demostró que los
TEA más nuevos que tienen un alto potencial de causar depresión se
Todos los ASD tienen efectos agudos relacionados con la dosis, asociaron con un riesgo tres veces mayor de autolesión o comportamiento
principalmente efectos neurológicos como sedación, mareos, suicida en pacientes con epilepsia208. Además, muchos TEA tienen
inestabilidad, visión borrosa, diplopía y temblor, además de síntomas efectos teratogénicos (CUADRO 5).
neurocognitivos y psiquiátricos. Estos efectos se encuentran en los
diferentes TEA188,201, pero algunos fármacos se toleran mejor que Los efectos adversos idiosincrásicos subagudos generalmente
otros; por ejemplo, lamotrigina y levetiracetam se toleran mejor que la ocurren semanas o meses después de comenzar los ASD, son más
carbamazepina en pacientes de edad avanzada202. Los efectos adversos comunes con algunos medicamentos y en su mayoría son inmunomediados.
psiquiátricos incluyen depresión, ansiedad, irritabilidad, problemas de El efecto más común es una erupción maculopapular eritematosa, que
concentración, cambios de humor, hiperactividad y, en casos raros, ocurre en 5 a 10% de los pacientes que comienzan con carbamazepina,
psicosis. Aunque los ASD más nuevos se promocionan como mejor pero también puede ocurrir con fenitoína, oxcarbazepina, fenobarbital y
tolerados que los medicamentos más antiguos, los efectos adversos lamotrigina. La incidencia de erupción maculopapular eritematosa de
psiquiátricos son comunes con levetiracetam, topiramato, zonisamida, lamotrigina se reduce al iniciar a los pacientes con dosis bajas y
vigabatrina y perampanel203. Sin embargo, lamotrigina, carbamazepina, aumentar lentamente la dosis, particularmente en pacientes que reciben
valproato, gabapentina y pregabalina tienen efectos estabilizadores del valproato concomitante. La mayoría de las erupciones inducidas por el
estado de ánimo en algunos pacientes y, con menor frecuencia, efectos TEA son autolimitadas si se detiene el TEA, pero algunas pueden ser
conductuales o psiquiátricos203. Los pacientes con antecedentes o graves, como el eritema multiforme, Stevens–
antecedentes familiares de trastornos psiquiátricos o discapacidad
intelectual tienen un mayor riesgo de efectos adversos psiquiátricos con Síndrome de Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, la última de las
el tratamiento del TEA, y el estado de ánimo de los pacientes influye en cuales puede ser fatal. En individuos chinos Han, chinos de Hong Kong o
la notificación de los efectos adversos204. Las tasas de suicidio aumentan tailandeses, el alelo HLAB*15:02 se asocia con un mayor riesgo de
significativamente en pacientes con epilepsia en comparación con síndrome de StevensJohnson con el tratamiento con carbamazepina209;
en consecuencia, estos individuos deben ser evaluados para este alelo
Tabla 2 | Pruebas genéticas de diagnóstico
Prueba genética Indicación Defecto genético detectado
Usado actualmente
Micromatriz • Epilepsias con discapacidad intelectual comórbida, trastorno Copiar variaciones del número (como

cromosómica del espectro autista o rasgos dismórficos eliminaciones, duplicaciones e inserción
•Encefalopatías del desarrollo y epilépticas eliminaciones)
Cariotipo Sospecha de síndrome del cromosoma 20 en anillo • Anomalías cromosómicas a gran escala

• Cromosomas en anillo (no detectados en
micromatrices cromosómicas)
Prueba de un solo gen • Síndromes epilépticos específicos (como el síndrome de Dravet o la Variantes patogenéticas en un solo gen (por
epilepsia asociada a PCDH19) ejemplo, SCN1A o PCDH19)
•Encefalopatías del desarrollo y epilépticas
Panel de genes •Encefalopatías del desarrollo y epilépticas Variantes patogenéticas en hasta 500 genes

• Epilepsias mioclónicas progresivas de epilepsia establecidos
• Epilepsias focales
•Otros fenotipos específicos de epilepsia (como la epilepsia genética
con convulsiones febriles plus)
Secuenciación del • Individuos en quienes la micromatriz cromosómica o los paneles de Variantes patogenéticas en regiones codificantes de

exoma completo genes no identificaron un diagnóstico molecular pero en quienes se proteínas del genoma
sospecha mucho de una causa genética
• Pacientes con fenotipos inespecíficos o amplios en los que se
sospecha mucho de una causa genética
Relevancia futura
Secuenciación del Individuos en quienes la secuenciación del exoma completo es Variantes patogenéticas en regiones codificantes y

genoma completo negativa y es probable una etiología genética no codificantes de proteínas del genoma
CEBADOR
Tabla 3 | Mecanismos putativos de acción y espectro de eficacia de los TEA
nombre de la droga Bloqueo Bloqueo Mejora de la Inhibición de la Otros Espectro de eficacia

de los de transmisión transmisión mecanismosa
canales canales de de GABA de glutamato
de sodio calcio
controlado por voltaje
controlado por voltaje
TEA de primera generación
barbitúricos – ? ++ ? + La mayoría de los tipos de crisis, excepto las crisis de ausencia
– ++ – –
Benzodiazepinas Todos los tipos de convulsiones, pero pueden precipitar convulsiones
tónicas, especialmente después de la administración intravenosa en
pacientes con síndrome de LennoxGastaut
Carbamazepina ++ + ? + + Convulsiones focales y convulsiones tónicoclónicas generalizadas.
Puede precipitar o agravar las crisis de ausencia y las crisis
mioclónicas.
etosuximida – ++ – – ? Crisis de ausencia
fenitoína ++ ? ? ? + Convulsiones focales y convulsiones tónicoclónicas generalizadas.
mioclónicas.
Ácido valproico ? + + + ++ Todos los tipos de convulsiones
TEA de segunda generación
Brivaracetam + – ? – ++ Convulsiones focales
++ – – – –
Acetato de Convulsiones focales. Puede precipitar o agravar las crisis de
eslicarbazepina ausencia y las crisis mioclónicas.
everolimus ? ? ? ? ++ Convulsiones asociadas solo con esclerosis tuberosa
Felbamato ++ + + ++ + Convulsiones focales y ataques de caída asociados con el
síndrome de LennoxGastaut
– ++ ? – ?
Gabapentina Convulsiones focales. Puede precipitar o agravar mioclónico
convulsiones
lacosamida ++ – – – + Convulsiones focales
lamotrigina ++ ++ + ++ + La mayoría de los tipos de convulsiones. Puede precipitar o
agravar las convulsiones mioclónicas. La eficacia se informa
mejor en convulsiones focales, convulsiones tónicoclónicas
generalizadas, convulsiones de ausencia y ataques de gota
asociados con el síndrome de LennoxGastaut
levetiracetam – + ? ? ++ La mayoría de los tipos de convulsiones. No se ha documentado la
eficacia contra las convulsiones tónicas y atónicas. La eficacia se
informa mejor en convulsiones focales, convulsiones tónicoclónicas
generalizadas y convulsiones mioclónicas.
Oxcarbazepina ++ + ? + + Convulsiones focales y convulsiones tónicoclónicas generalizadas.
mioclónicas.
– – – ++ –
perampanel Convulsiones focales y convulsiones tónicoclónicas generalizadas
– ++ – – –
pregabalina Tipos de convulsiones focales. Puede precipitar o agravar las
convulsiones mioclónicas
rufinamida ++ – – ? –
Convulsiones focales y ataques de caída asociados con el
síndrome de LennoxGastaut
– – ++ – –
estiripentol Solo indicado para uso en combinación con clobazam y ácido
valproico para convulsiones tónicoclónicas asociadas con el síndrome
de Dravet
– – ++ – –
tiagabina Tipos de convulsiones focales. Puede precipitar o agravar las
crisis de ausencia y las crisis mioclónicas.
topiramato ++ + ++ ++ + La mayoría de los tipos de convulsiones. No se ha informado de la
eficacia contra las crisis de ausencia. La eficacia se informa mejor en
convulsiones focales, convulsiones tónicoclónicas generalizadas y
ataques de gota asociados con el síndrome de LennoxGastaut
– – ++ – –
vigabatrina Tipos de convulsiones focales y espasmos infantiles. Puede precipitar o
agravar las convulsiones mioclónicas
Zonisamida ++ ++ + ? + La mayoría de los tipos de convulsiones. La eficacia en la mayoría
de los tipos de convulsiones generalizadas está poco documentada. La
eficacia se reporta mejor en convulsiones focales
CEBADOR
Cuadro 3 (continuación) | Mecanismos putativos de acción y espectro de eficacia de los TEA
Nombre del fármaco Bloqueo de los Bloqueo Mejora de la Inhibición del Otros Espectro de eficacia

canales de transmisión glutamato mecanismosa
de sodio canales de GABA transmisión
controlado de calcio
por voltaje controlado por voltaje
ASD en desarrollo seleccionados (estudios de fase III)
cannabidiol – ? ? ? + Convulsiones motoras asociadas con el síndrome de Dravet y
ataques de caída asociados con el síndrome de LennoxGastaut
cenobamato ++ ? ? ? ? Convulsiones focales
ganaxolona ? ? ++ ? ? Convulsiones focales y espasmos infantiles.
+ indica una acción de mecanismo secundario; ++ indica el mecanismo de acción principal; – indica que este mecanismo no ha sido descrito; ? indica controversia.
ASD, medicamentos anticonvulsivos; GABA, ácido γaminobutírico. a Incluya la modulación de la vesícula sináptica 2A (levetiracetam y brivaracetam), la inhibición de la vía del
blanco mecanicista de la rapamicina (mTOR) (everolimus) y la inhibición de la anhidrasa carbónica (zonisamida y topiramato). Adaptado con autorización de (REF. 289), Elsevier.
antes de prescribir carbamazepina. Las reacciones de hipersensibilidad sintomatología215. La epilepsia resistente a los medicamentos se asocia con
subaguda poco frecuentes a los ASD incluyen el síndrome de un mayor riesgo de lesiones y muerte, mayor carga de medicamentos y
hipersensibilidad sistémica, que causa malestar general, fiebre, linfadenitis, efectos adversos, mayores comorbilidades psiquiátricas y neurocognitivas,
artralgia, eosinofilia, hepatitis, pancreatitis hemorrágica aguda, discrasias desventajas socioeconómicas y reducción de la CdV214.
sanguíneas e hiponatremia.
Las opciones de tratamiento para la epilepsia resistente a los
Los efectos adversos a largo plazo de los TEA que se manifiestan medicamentos incluyen probar otros ASD, cirugía para la epilepsia,
después de años de tratamiento pueden afectar los sistemas metabólico, dispositivos de neuroestimulación y terapias dietéticas. De estos, la cirugía
neurológico, hematológico, dermatológico, inmunológico y otros. Los de epilepsia ofrece la mayor posibilidad de lograr el control de las convulsiones
pacientes tratados con TEA tienen un riesgo dos o tres veces mayor de a largo plazo, pero solo una minoría de pacientes son buenos candidatos.
problemas óseos. Los pacientes con convulsiones que persisten después de dos ASD
fracturas210, lo que probablemente refleja un efecto combinado de los ASD apropiados deben ser derivados a un centro de epilepsia para confirmar el
sobre la salud y la fragilidad ósea y el equilibrio en lugar de un efecto directo diagnóstico y evaluar si son aptos para la cirugía de epilepsia214. Idealmente,
de las convulsiones210. Además, el aumento de peso y grasa corporal es esta evaluación incluye el monitoreo de videoEEG de pacientes hospitalizados
común en pacientes que toman valproato, carbamazepina, gabapentina, a largo plazo y es extremadamente útil, ya que hasta el 30% de los pacientes
pregabalina, vigabatrina y perampanel y puede tener consecuencias graves con epilepsia resistente a los medicamentos tienen convulsiones no
para la salud asociadas con obesidad, aumento de grasa abdominal, epilépticas, y muchos pacientes experimentan cambios terapéuticos sobre la
síndrome metabólico y aumento del riesgo de enfermedades base de los hallazgos de videoEEG170 . Además, la pseudorresistencia a
cardiovasculares211 . Sin embargo, algunos ASD (como topiramato, los fármacos, debida a un diagnóstico erróneo, al fármaco incorrecto para el
zonisamida, felbamato, estiripentol y rufinamida) pueden causar pérdida de síndrome de epilepsia, a una dosificación inadecuada, a la falta de adherencia
peso y algunos no tienen ningún efecto sobre el peso. a la medicación o a factores relacionados con el estilo de vida (como privación
del sueño, abuso de drogas o alcohol), debe considerarse en pacientes con
convulsiones no controladas214.
Epilepsia resistente a los medicamentos
En los pacientes con epilepsia que comienzan el tratamiento del TEA, ~50 Cirugía resectiva. La cirugía de resección puede conducir a un control de
% logrará el control de las convulsiones después del primer fármaco, otro 13 las convulsiones a largo plazo en algunos pacientes, y algunos finalmente
% logrará el control de las convulsiones después del segundo fármaco, pero suspenden la terapia ASD. La cirugía de epilepsia que se realiza con más
<4 % logrará el control de las convulsiones después del fracaso de dos ASD. frecuencia es la lobectomía temporal anterior en pacientes con ELT mesial
El 36 % de los pacientes tienen convulsiones no controladas resistente a fármacos.
independientemente de cuántos TEA se prueben, ya sea en monoterapia o De hecho, esta cirugía es superior a la medicación continua para la ausencia
en combinación de fármacos212. de convulsiones a largo plazo en pacientes con TLE4 mesial resistente a los
Los resultados de la epilepsia recién tratada y las posibilidades de resistencia medicamentos .
a los medicamentos permanecen prácticamente sin cambios con respecto a Una lesión de resonancia magnética (por ejemplo, esclerosis temporal
estudios anteriores, a pesar de la disponibilidad de múltiples TEA nuevos189. mesial, displasia cortical focal o una masa neocortical) que se puede resecar
La epilepsia farmacorresistente se define como el fracaso de ensayos por completo es el factor pronóstico más fuerte para el control de las
adecuados de dos o más regímenes ASD tolerados, elegidos apropiadamente convulsiones postoperatorias a largo plazo en pacientes con epilepsia
y usados apropiadamente (ya sea que se administren como monoterapias o resistente a los medicamentos216. De hecho, ≥80 % de los pacientes con
en combinación) para lograr la ausencia de convulsiones213,214 . Esta estas lesiones permanecen libres de convulsiones durante ≥12 meses
condición es más después de la cirugía216,217. Además, después de la cirugía de epilepsia,
común en pacientes que tienen múltiples (más de cinco) convulsiones antes los pacientes libres de convulsiones han mejorado la calidad de vida (incluida
del tratamiento, una epilepsia de mayor duración antes del tratamiento, una la satisfacción del paciente, el empleo y la independencia4 ) y han reducido
resonancia magnética anormal, descargas epileptiformes detectadas mediante la carga de medicamentos216, lesiones, hospitalización, tasas de
EEG, convulsiones focales, una etiología sintomática remota y déficits mortalidad218, morbilidad psiquiátrica219
neurocognitivos o y costes directos de la atención220. Sin embargo, la cirugía de la epilepsia
CEBADOR
puede conducir a déficits de memoria o lenguaje para resecciones del epilepsia resistente a los medicamentos que no son aptos para la cirugía de
hemisferio dominante, alteraciones del estado de ánimo, dolores de cabeza, resección. El estimulador del nervio vago (VNS) fue el primer dispositivo de
infecciones y accidentes cerebrovasculares en una minoría de pacientes. neuroestimulación aprobado para la epilepsia.
Los pacientes que carecen de una lesión localizada en la RM, en Los ensayos controlados aleatorizados demostraron una reducción del 24 al
particular si la zona epileptogénica está fuera del lóbulo temporal, tienen 31 % en la frecuencia de las convulsiones durante 3 meses en pacientes que
peores resultados para el control de las convulsiones después de la cirugía recibieron un paradigma de tratamiento terapéutico VNS alto en comparación
de la epilepsia que los pacientes con una lesión localizada en la RM216. Las con una reducción del 6 al 15 % en pacientes que recibieron una estimulación
nuevas técnicas de imagen, como la TEP, la tomografía computarizada por subterapéutica baja223. Sin embargo, estudios abiertos no controlados con
emisión de fotón único (ictalinterictal) por sustracción y la períodos de seguimiento más prolongados han demostrado una reducción de
magnetoencefalografía, se pueden utilizar para identificar la zona ≥50 % en la frecuencia de las convulsiones en al menos el 50 % de los
epileptogénica en algunos pacientes con epilepsia focal no lesional resistente pacientes, con la eficacia máxima alcanzada después de solo 2 años en
a los medicamentos y mejorar las tasas de ausencia de convulsiones con algunos pacientes. La VNS también se asocia con una mejor calidad de vida,
epilepsia. cirugía221. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con epilepsia menos hospitalizaciones por estado epiléptico y una reducción de la
no lesional que tienen una zona epileptógena fuera del lóbulo temporal mortalidad 223,224. Más recientemente, un ensayo controlado aleatorizado,
requieren la implantación de electrodos de EEG intracraneales para localizar doble ciego, demostró una reducción en la frecuencia de las convulsiones
la zona epileptógena antes de la cirugía de resección de la epilepsia, pero con neuroestimulación usando electrodos implantados en el núcleo anterior
estos estudios aumentan el riesgo de morbimortalidad222. Las imágenes del tálamo225 y estimulación de circuito cerrado con el dispositivo Responsive
funcionales, como la resonancia magnética funcional, pueden identificar NeuroStimulation, que usa electrodos superficiales y/o profundos , en
regiones corticales involucradas en funciones cognitivas y sensoriomotoras comparación con estímulos simulados226. La tasa de respuesta fue similar
específicas. Estos estudios guían la resección segura para evitar la pérdida en los tres dispositivos, al igual que la evidencia de una mejor calidad de vida
de funciones críticas durante la cirugía de epilepsia. y una reducción de la mortalidad durante el estudio de seguimiento abierto,
pero ningún estudio los comparó directamente. Pocos pacientes se liberan
de las convulsiones con neuroestimulación; por lo tanto, estos dispositivos no
son alternativas a la cirugía de la epilepsia en pacientes con focos convulsivos
Neuroestimulación. La implantación de un dispositivo de neuroestimulación bien definidos que se pueden extraer de manera segura.
es una terapia alternativa para pacientes con
Recuadro 5 | Tratamiento de las mujeres en edad fértil Los dispositivos para registrar y tratar la epilepsia se están desarrollando
rápidamente, con esfuerzos continuos para predecir las convulsiones o
Los medicamentos anticonvulsivos (ASD, por sus siglas en inglés) pueden causar efectos nocivos para el feto en mujeres embarazadas.
mejorar la memoria u otras funciones cognitivas227.
De hecho, los defectos de nacimiento ocurren en el 68 % de los embarazos en mujeres con epilepsia
que usan ASD durante el primer trimestre en comparación con ~3 % en la población general o en
Terapias dietéticas. Aunque la dieta cetogénica se ha utilizado desde la
mujeres con epilepsia que no usan ASD279 . La mayoría de los ASD de primera generación, y algunos
ASD de segunda generación, se clasifican en la categoría D del embarazo (teratógenos humanos década de 1920, principalmente en niños con epilepsia grave, en las últimas
comprobados), mientras que los otros ASD más nuevos se clasifican en la categoría C del embarazo dos décadas se ha visto un resurgimiento en el uso de terapias dietéticas
(no hay suficientes pruebas que aseguren que estos medicamentos sean seguros durante el embarazo, para la epilepsia, incluidas opciones dietéticas más amplias (como la dieta
pero algunos datos de estudios en animales o la farmacología de las drogas suscitan preocupación). Atkins modificada o la dieta baja en dieta glucémica) y uso en diferentes
Sin embargo, a pesar de la teratogenicidad, muchas mujeres necesitan continuar tomando estos poblaciones de pacientes (como adultos)228,229. Más del 50 % de los
medicamentos durante el embarazo debido a los posibles efectos peligrosos de las convulsiones no pacientes tratados con una dieta cetogénica tienen una reducción de las
controladas en la salud materna o fetal.
convulsiones >50 %, un tercio tiene una reducción de las convulsiones >90
Los registros internacionales de embarazo brindan información invaluable sobre los riesgos
% y algunos pacientes quedan libres de convulsiones229 . La dieta cetogénica
teratogénicos relativos de los TEA y las dosis280. El valproato y el fenobarbital son particularmente
es el tratamiento de elección para algunos trastornos metabólicos
teratogénicos como monoterapia o politerapia. De hecho, la teratogenicidad inducida por valproato depende
de la dosis y se asocia con un mayor riesgo de espina bífida e hipospadias281,282. En
consecuencia, las pautas de la Liga Internacional contra las Epilepsias y la Academia Estadounidense de que pueden causar epilepsia (como la deficiencia de GLUT1 y la deficiencia
Neurología recomiendan evitar la administración de valproato a mujeres en edad fértil a menos que otros de piruvato deshidrogenasa) y podrían ser eficaces para el estado epiléptico
ASD no puedan controlar las convulsiones, en cuyo caso la dosis debe mantenerse lo más baja posible. refractario230. El porcentaje medio de reducción de edad en la frecuencia
De hecho, algunos pacientes con epilepsia generalizada idiopática pueden controlar sus ataques de las convulsiones en relación con el valor inicial en un ensayo controlado
solo con valproato. El aumento de los efectos teratogénicos asociados con la politerapia frente a la aleatorizado en niños con epilepsia fue menor en el grupo de dieta cetogénica
monoterapia sigue siendo controvertido283,284; la combinación de dosis bajas de valproato con que en el de control (62 % frente a 137 %), con un 38 % frente a un 6 % con
lamotrigina o levetiracetam en pacientes con epilepsia generalizada idiopática tiene menos
una reducción de las convulsiones ≥50 %231. La dieta cetogénica tiene una
riesgo de teratogenicidad que la monoterapia con dosis altas de valproato. La politerapia con topiramato
eficacia similar en pacientes con epilepsia focal y generalizada resistente a
se asocia con un mayor riesgo de teratogenicidad en comparación con la monoterapia285.
los medicamentos. Sin embargo, la dieta cetogénica tiene mala tolerabilidad
y efectos adversos (como estreñimiento, vómitos, falta de energía y hambre)
El uso de ASD durante el embarazo aumenta el riesgo de problemas neurocognitivos en
descendencia durante la infancia y la niñez, incluido el trastorno del espectro autista286,287. que limitan la adherencia en adultos, quienes se adhieren mejor a la dieta
Este riesgo es mayor con la terapia con valproato. Aunque los efectos teratogénicos se limitan en gran Atkins modificada232 . Las complicaciones a largo plazo de las terapias
medida al uso de ASD durante el primer trimestre (durante la organogénesis), los efectos sobre el dietéticas incluyen deficiencia nutricional, deterioro del crecimiento en niños,
desarrollo del cerebro pueden ocurrir con el uso de ASD durante cualquier etapa del embarazo. perfil lipídico anormal, osteopenia y cálculos renales233. Se requieren
Además, el desarrollo del cerebro continúa después del nacimiento; por lo tanto, la exposición a ASD ensayos clínicos rigurosos en adultos antes de establecer la eficacia y la
en la leche materna podría afectar el desarrollo posnatal. Sin embargo, los hijos de madres que usan seguridad a largo plazo de estas terapias dietéticas.
ASD, incluido el valproato, que fueron amamantados tienen resultados de CI al menos tan altos como
los niños que no fueron amamantados288.
CEBADOR
Calidad de vida hormonas sexuales y la síntesis de la globulina transportadora de
Los médicos tradicionalmente ven a los pacientes con epilepsia hormonas sexuales, las cuales pueden disminuir la función sexual.
utilizando las principales medidas de resultado de control de convulsiones y Sin embargo, en muchos casos, la participación de áreas que regulan
efectos adversos de medicamentos. Sin embargo, los médicos y los las emociones y los comportamientos relacionados con el impulso por
pacientes tienen preocupaciones diferentes; por ejemplo, los pacientes la causa subyacente de la epilepsia o las convulsiones también puede
están más preocupados por los déficits de memoria que los afectar la libido o la función sexual.
médicos234. En la epilepsia pediátrica y de adultos, las medidas de la
calidad de vida revelan resultados importantes de los tratamientos Manejo de comorbilidades. Las intervenciones terapéuticas dirigidas a
informados por los pacientes235,236, y las medidas abreviadas de la cambios de comportamiento y habilidades de autocontrol pueden
calidad de vida pueden incorporarse a la atención de rutina. Aunque los reducir el estrés y los síntomas depresivos en pacientes con
médicos asumen que la frecuencia de las convulsiones predice la CdV epilepsia250. El autocuidado es una parte fundamental de la atención
en pacientes con epilepsia, solo la ausencia de convulsiones (no una centrada en el paciente y puede centrarse en el cumplimiento de la
frecuencia reducida de convulsiones) se asocia con una mayor CdV medicación, los cambios en el estilo de vida (por ejemplo, mejorar la
relacionada con la salud237 . De hecho, en pacientes con epilepsia higiene del sueño y evitar el exceso de alcohol) y/o los síntomas
resistente al tratamiento, la frecuencia de las convulsiones es un mal predictor
depresivos.
de la CdV237,238.
Por ejemplo, el proyecto UPLIFT es una intervención de
Otros determinantes clave de la calidad de vida (como la presencia de autocuidado de 8 semanas que combina terapia cognitiva conductual,
trastornos del estado de ánimo, los efectos adversos de los TEA, la atención plena y técnicas de relajación y puede mejorar los síntomas
reducción de la función sexual, el estrés y los trastornos del sueño) a depresivos y la satisfacción con la vida en pacientes con epilepsia250.
menudo no son reconocidos ni tratados por los neurólogos.
Además, un estudio prospectivo aleatorizado demostró una mejora en
comorbilidades el estado de ánimo con ejercicio supervisado en adultos con epilepsia,
Salud mental. Los síntomas depresivos y otros síntomas de baja salud en comparación con aquellos sin intervención234. De hecho, el aumento
mental son el predictor independiente más fuerte de la CdV en pacientes de la actividad física se asocia con niveles más bajos de depresión en
con epilepsia238, y los síntomas depresivos subclínicos pueden pacientes con epilepsia251, y el ejercicio también podría reducir la
afectar severamente la CdV239. actividad convulsiva252 . Además, la baja aptitud cardiovascular en
Este hallazgo es particularmente importante ya que la depresión se los primeros años de vida se asocia con un mayor riesgo de
encuentra en ~30 % de los pacientes con epilepsia240 y en ≥50 % de epilepsia253. Finalmente, para las personas con disfunción sexual, se
los pacientes con epilepsia resistente al tratamiento238. debe considerar el papel potencial de los TEA y se puede considerar la
La depresión es una de las principales causas de mortalidad y remisión a terapia psicológica o sexual. El uso de medicamentos para
morbilidad en pacientes con epilepsia y se asocia con una reducción de la disfunción eréctil (por ejemplo, inhibidores de la fosfodiesterasa) o
la adherencia a la medicación, el control de las convulsiones, el sueño, para la libido baja (por ejemplo, flibanserina) es seguro para pacientes
el empleo y la función sexual, lo que deteriora aún más la CdV238,241 . con epilepsia.
Otros trastornos psiquiátricos, como la ansiedad y la psicosis, también
pueden afectar gravemente la calidad de vida en pacientes con
epilepsia242. Los intentos de suicidio y los consumados son más del panorama
triple en pacientes con epilepsia que en la población general13,243. El futuro de las personas con epilepsia se vuelve más brillante con el
Además, los pacientes con epilepsia y trastornos psiquiátricos tiempo. Se están realizando avances importantes en áreas como la
comórbidos tienen 13 veces más probabilidades de morir por suicidio, imagenología, la genética y la neurofisiología. Por el contrario, aún
accidentes de tráfico, caídas, ahogamiento e intoxicación por drogas deben abordarse algunos problemas, como el impacto debilitante y
(principalmente medicamentos psiquiátricos y opioides) que los transformador de la naturaleza impredecible de las convulsiones (por
pacientes sin enfermedad psiquiátrica243. ejemplo, cómo prevenir la cascada de eventos que lleva a que ocurra
una convulsión en un momento determinado). Las herramientas de
Las personas con epilepsia también informan niveles más altos de predicción de convulsiones están surgiendo, pero aún no se han vuelto
estrés que la población general, y el estrés puede provocar lo suficientemente sofisticadas para ayudar a la mayoría de los
convulsiones, ya sea directa o indirectamente (al afectar el sueño o la pacientes con epilepsia227. Por qué algunas epilepsias son resistentes
adherencia a la medicación)244. Además, los eventos estresantes a los medicamentos y cómo se puede cambiar esto también requiere más estudio.
pueden aumentar la actividad epileptiforme del EEG 245, la reactividad La inflamación está emergiendo como un actor crítico en la epilepsia y
de la resonancia magnética funcional dependiente del nivel de oxígeno sugiere que una mayor comprensión del papel de las terapias
en la sangre, la frecuencia cardíaca y los niveles de cortisol 246. La antiinflamatorias tiene el potencial de aliviar el impacto de este trastorno.
ansiedad, el estrés y la depresión se correlacionan con una mayor
frecuencia de convulsiones en estudios longitudinales; la depresión se
asoció con la mayor frecuencia de convulsiones247. Estos hallazgos Mejoras en la imagen
enfatizan la importancia de diagnosticar y tratar la depresión y otros Las nuevas técnicas de imagen están delineando las redes de
trastornos psiquiátricos en pacientes con epilepsia. epilepsia, incluidos los tractos de materia blanca, así como las regiones
de formación y conectividad anormales, inflamación y metabolismo. Las
Función sexual. La disfunción sexual es común en pacientes con técnicas de imágenes funcionales pueden identificar patrones de inicio
epilepsia y se asocia con una calidad de vida reducida248 . Estos y propagación de convulsiones e informar la seguridad y eficacia de los
problemas pueden resultar de mecanismos farmacológicos o enfoques quirúrgicos. Los estudios en curso en modelos animales y
específicos de la enfermedad249. Muchos ASD se metabolizan en el pacientes están investigando si las técnicas de neuroimagen pueden
sistema hepático del citocromo P450, que induce enzimas que predecir los resultados neurológicos y el desarrollo de epilepsia
aumentan el metabolismo de después de
CEBADOR
lesiones cerebrales agudas. Además, se está validando una lista cada vez Terapias de "precisión" dirigidas
mayor de biomarcadores sanguíneos de pronóstico potencial tanto en A medida que aumenta el conocimiento sobre las etiologías de la epilepsia
modelos animales como en pacientes, y estos biomarcadores también y la fisiopatología de las convulsiones, las terapias dirigidas se están
podrían predecir la respuesta terapéutica en los pacientes. convirtiendo en una realidad (Tabla complementaria 1).
Los conocimientos críticos del descubrimiento de genes en la epilepsia
están impulsando este cambio. Además, el mayor conocimiento de las
genética de la epilepsia alteraciones moleculares que conducen a cambios permanentes en la
Hace dos décadas, los factores genéticos rara vez se consideraban en la estructura y función de la red neuronal después de las lesiones cerebrales
etiología de la epilepsia. Sin embargo, el descubrimiento de muchos genes epileptogénicas ha abierto nuevas vías para el desarrollo de nuevos
de la epilepsia ha alterado radicalmente este punto de vista, con nuevos tratamientos basados en mecanismos. Se justifican más estudios sobre
e interesantes conocimientos sobre la genética de la epilepsia que surgen los mecanismos de epileptogénesis inducidos por mutaciones genéticas y
semanalmente. (CUADRO 3). la comparación con los mecanismos inducidos por lesiones cerebrales
Altos niveles de mosaicismo (en el que hay dos poblaciones de adquiridas.
células que son genéticamente distintas) se encuentran en cerebros En particular, se está considerando el uso en epilepsia de fármacos
normales y son relevantes cuando se buscan causas genéticas de la dirigidos a mecanismos epileptogénicos utilizados para otras indicaciones
epilepsia, ya que podrían causar la epilepsia del paciente254,255 . Los clínicas87,258,259 .
niveles bajos (<20 %) de una mutación en mosaico no se detectan La medicina de precisión es muy prometedora para los pacientes con
mediante la secuenciación de Sanger convencional, y es probable que se epilepsia. En la actualidad, se están empleando pequeños estudios
pase por alto una variante patogénica si se presenta con un nivel bajo de dirigidos que utilizan un compuesto nuevo o reutilizado para revertir la
mosaicismo, a menos que se realicen estudios moleculares especiales. disfunción causada por una mutación genética. Por ejemplo, in vitro, la
En algunos casos, la mutación puede ser somática y limitada al tejido quinidina (un bloqueador de los canales de potasio) contrarresta las
cerebral y no detectable en mutaciones de ganancia de función en KCNT1 (que codifica una
sangre u otros tejidos. El mosaicismo limitado a las gónadas es un tema subunidad de los canales de potasio) asociada con las epilepsias260,261.
crítico para las pruebas reproductivas, ya que aumenta considerablemente Los pacientes con mutaciones en KCNT1 desarrollan uno de los dos
el riesgo de recurrencia de una familia. A menudo, el mosaicismo de los síndromes de epilepsia grave: epilepsia de la infancia con convulsiones
padres no se reconoce hasta que la familia tiene dos hijos con epilepsia, focales migratorias o epilepsia frontal nocturna autosómica dominante grave.
lo que destaca la necesidad de enfoques más tempranos y rigurosos para epilepsia lobular (ADNFLE)261,262. Los informes de casos sugieren que
las pruebas de los padres, como una cobertura profunda de la mutación la quinidina reduce significativamente la frecuencia de las convulsiones y
de su hijo para detectar niveles bajos de mosaicismo256. mejora el desarrollo en niños con mutaciones en KCNT1263,264 ; sin
embargo, el tratamiento con quinidina fue ineficaz en un ensayo doble
Otros posibles mecanismos genéticos novedosos incluyen anomalías ciego, aleatorizado y controlado con placebo en pacientes con ADNFLE265
epigenéticas, en las que los cambios en la metilación del ADN afectan la grave. Estos hallazgos contradictorios pueden deberse al tipo de mutación
transcripción de genes. Además, se sabe poco sobre los efectos específico o la ubicación de la mutación dentro del gen, el tipo de célula
ambientales en la expresión génica, que sigue siendo un objetivo que expresa la proteína mutante, los genes modificadores u otros factores,
fundamental para futuras investigaciones, ya que la concordancia de la como el diseño del ensayo clínico. Se necesitan ensayos terapéuticos
epilepsia en gemelos idénticos varía del 40 % (para epilepsias focales) al rigurosos de medicamentos de precisión para garantizar la seguridad y la
85 % (para epilepsias generalizadas), lo que respalda una papel de las eficacia. Sin embargo, el desarrollo de medicamentos específicos para
interacciones genambiente. cada gen puede ser poco realista. Podrían surgir enfoques más "genéricos"
a medida que identifiquemos la convergencia de vías superpuestas. Por
Para los pacientes con encefalopatías del desarrollo y epilépticas, la ejemplo, los pacientes con anomalías genéticas en la vía mTOR que
detección de mutaciones (variantes patogenéticas) en el 3050 % de los provocan epilepsia focal podrían beneficiarse de los inhibidores de
pacientes ha cambiado mucho el diagnóstico y el tratamiento183. Además, mTOR. Un ensayo bien diseñado ya ha demostrado la eficacia de
identificar la base molecular de la epilepsia focal informa el manejo clínico; everolimus para reducir la frecuencia de las convulsiones en pacientes
por ejemplo, los pacientes con mutaciones en DEPDC5 deben someterse con CET76.
a una resonancia magnética de alta resolución para detectar una
displasia cortical focal sutil que podría permitir la cirugía de la epilepsia257.
Comprender las variantes patogénicas que causan la epilepsia ofrece Prevención
nuevas oportunidades terapéuticas. Las lesiones cerebrales, como la lesión cerebral traumática grave, los
tumores cerebrales y los accidentes cerebrovasculares, o las infecciones
Por ejemplo, aumentar la expresión del gen normal en pacientes con del SNC se asocian con un riesgo sustancialmente mayor de epilepsia266.
trastornos de haploinsuficiencia es una posibilidad tentadora; la pérdida Conceptualmente, estas agresiones inician un proceso epileptogénico que
de función es habitual en el síndrome de Dravet, que se debe a una culmina en una convulsión no provocada después de semanas, meses o
mutación SCN1A en >80% de los casos. En consecuencia, están en años. Este período de latencia es una oportunidad potencial para intervenir
marcha iniciativas globales para resolver la genética de las epilepsias y detener este proceso, evitando así el desarrollo de la epilepsia. Sin
comunes. Estos trastornos pueden resultar de una herencia compleja, embargo, aunque se han investigado muchos ASD por su capacidad para
que involucra múltiples genes y posibles factores ambientales. El gran prevenir la aparición de convulsiones no provocadas después de una
número de pacientes necesarios para estos estudios, junto con la lesión cerebral importante, ninguno ha prevenido la epilepsia267. La
tecnología necesaria y la experiencia en bioinformática, ahora son posibles identificación de biomarcadores de epileptogénesis y mecanismos
y se esperan resultados interesantes en los próximos años. patogénicos en modelos animales podría permitir el desarrollo de terapias
preventivas dirigidas44,266.
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Dañado Motor Motor axones de células granulares (también conocido como brote de

Focal generalizado Desconocido

Etiología modelo de roedor tipo de epilepsia

neurotrauma • Lesión cortical inducida por percusión de fluidos Múltiple

Estado epiléptico • Inducida por estimulación eléctrica, como la estimulación del trayecto perforante o del hipocampo TLE

Ataque •Fototrombosis cortical Múltiple

Daño a la barrera •Exposición cortical a albúmina o infusión intracerebroventricular de albúmina Múltiple

Encefalopatías Lesión por hipoxia­isquemia en ratas • Múltiple

displasia cortical • Ratones knockout para Pten, knockout para Dcx y knockout para Otx1 Múltiple

Glioblastoma •Trasplante neocortical de células de glioma humano en ratones SCID Múltiple

complejo de esclerosis Ratones Tsc1­knockout o Tsc2­knockout condicionales específicos de células complejo de

Espontáneo • Rata con epilepsia de ausencia genética de Estrasburgo Epilepsia de

Mutaciones • Mutaciones knock­out o knock­in de subunidades de canales de iones dependientes de voltaje (sodio, potasio y calcio) Múltiple

Encefalopatías SCN1A o SCN1B knock­in de mutaciones humanas en ratones o ratones knockout constitutivos o condicionales Síndrome de Dravet

Prueba genética Indicación Defecto genético detectado

Micromatriz • Epilepsias con discapacidad intelectual comórbida, trastorno Copiar variaciones del número (como

Cariotipo Sospecha de síndrome del cromosoma 20 en anillo • Anomalías cromosómicas a gran escala

Panel de genes •Encefalopatías del desarrollo y epilépticas Variantes patogenéticas en hasta 500 genes

Secuenciación del • Individuos en quienes la micromatriz cromosómica o los paneles de Variantes patogenéticas en regiones codificantes de

Secuenciación del Individuos en quienes la secuenciación del exoma completo es Variantes patogenéticas en regiones codificantes y

nombre de la droga Bloqueo Bloqueo Mejora de la Inhibición de la Otros Espectro de eficacia

Nombre del fármaco Bloqueo de los Bloqueo Mejora de la Inhibición del Otros Espectro de eficacia

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