Lyonización X.

Patrones de
Herencia atípicos o no clásicos
Mariano Alberti
 A MODO DE EXPLICACION

¿Qué es este material?

Es una guía que permite remarcar los conceptos claves de cada uno de los temas
correspondientes a esta clase. Bajo ningún aspecto quiere reemplazar al libro. La finalidad
es poder acceder a la información contenida en los libros de manera más amena

¿Cuál es su finalidad?
Poder mostrar cuáles son los contenidos claves de cada tema, explicados de forma
simple.

¿Cuál es su beneficio?
Muestra una primera perspectiva a los contenidos para poder ser discutidos en la clase
presencial de los días viernes
OBJETIVOS ESPECÍFICOS

 Al terminar la clase, el alumno/a deberá estar en condiciones de:

 Entender la importancia de la Lyonización del X. Comprender las consecuencias en el
sexo femenino en condiciones fisiológicas
 Comparar las características de la herencia clásica con cada una de las no clásicas
 Comprender las características individuales de cada una
 Hablar de la hemicigosis morfológica y funcional en los patrones hereditarios y sus
consecuencias inmediatas
 Describir las características genéticas que hacen atípica a cada patrón no clásico
 Identificar los rasgos multifactoriales, valorando la importancia de la multifactoriedad
 Comprender las causas que hacen a los riesgos de recurrencia de las enfermedades
multifactoriales tan únicos
 LOS CROMOSOMAS SEXUALES

 ¿Cómo están formados?

 2 Regiones pseudoautosómicas (una por brazo) y una
región propia central (ocupa parte de ambos brazos)

 ¿ Cuál es la importancia?
 El sexo cromosómico XX tiene el doble de genes
de la región propia del X (Exceso Génico)

 ¿ Qué se necesita?
 Hemicigosis morfológica o funcional de los
genes propios sexuales
 LA LYONIZACIÓN
 ¿De qué estamos hablando?
 Inactivación de cromosomas X en individuos que tienen más de uno para compensar la dosis génica,
entre los días 8-14 post fecundación.

 ¿Qué características tiene?

 Azarosa
 Incompleta
 Permanente en células somáticas,
manteniéndose en las divisiones
 Reactivada en germinativas
 Genera dos poblaciones celulares

 ¿Cuál es la finalidad?
 Buscar la compensación de dosis génica
 ¿Sólo el sexo femenino lyoniza?
 No, se lyoniza según fórmula Nº de cromosomas X – 1. Forma el cuerpo de Barr
 LA LYONIZACIÓN EN LA NATURALEZA
 ¿ Qué ejemplo clásico se conoce?
 Los gatos calicó (bicolor o tricolor blanco-marrón(naranja)-negro
 El gen blanco está en un cromosoma autosómico (alelo salvaje), y el gen de color oscuro es
Bialélica blanco o marrón (naranja), y está en región propia del X
 ¿Puede un macho ser tricolor?
 ¿Puede una hembra ser bicolor?
 LA LYONIZACIÓN Y LAS ENFERMEDADES
 ¿Cómo se da habitualmente?
 50% lyoniza el cromosoma materno, y 50% de las células el X paterno (Equilibrada). Pero
podría ser desequilibrada por regla del azar

 ¿Qué pasaría si se desbalancea?

 En las heterocigotas toma importancia (desequilibrada)
 Heterocigota manifiesta: lyoniza en más del 75% de las células al X sano. Toma importancia en las
enfermedades recesivas.
 Inactivación desequilibrada: lyoniza en más del 75% al X enfermo. Toma importancia en las
enfermedades dominantes

 ¿Qué conclusiones podemos sacar?

 Las heterocigotas pueden ser portadoras sanas o enfermas, y las enfermas
pueden tener expresividad variable, dependiendo del grado de Lyonización
LA LYONIZACIÓN Y LAS ENFERMEDADES
 GENÉTICA DE LA LYONIZACIÓN

¿Cuál es el gen responsable?

 Gen XIST (Xq13.2)
 Se produce un ARNlnc (largo no codificante)
 Genera marcas de hipermetilaciones en islas CpG
( o islas CG) de promotores
 El primero que se activa, es el cromosoma que se
lyoniza.
 Para marear: inactiva al otro gen XIST
 HERENCIA MITOCONDRIAL
 ¿Qué genes importan en la herencia mitocondrial?
 Los 13 de ARNm mitocondriales

 ¿Sólo afectan a los genes de ARNm?

 No, pueden afectar ARNt y ribosomales

 ¿Cómo se explica?
 La afectación de genes mitocondriales afecta la
producción de las 13 proteínas de alguna manera
 Afectación final de síntesis de ATP
 PATRÓN HEREDITARIO MITOCONDRIAL
 ¿Cómo es la herencia mitocondrial?
 Estrictamente materna
 Madre enferma puede transmitir a todos los
hijos, sin importar sexo
 Padre enfermo solo padece, no transfiere

 ¿Toda madre enferma transmite la

enfermedad siempre?
 No, depende de la Segregación replicativa

 ¿Qué es la segregación replicativa?

 No, depende de la Segregación replicativa
 LA SEGREGACION REPLICATIVA Y UMBRAL
 ¿Qué es?
 Las mitocondrias tienen varias copias de ADN dentro de ellas por la fusión
 En la fisión binaria, la distribución del ADN en las células hijas es al azar
 En la división celular, las mitocondrias se distribuyen de forma azarosa en las células hijas

 ¿Y entonces?
 Si una célula tiene una o varias mitocondrias con ADN enfermo, a la hora de la división celular,
pueden distribuirse de forma igualitaria o no.
 Si ambas células hijas reciben mitocondrias sanas y enfermas, a esa condición se la llama heteroplasmia

 Si una célula hija reciben todas las mitocondrias enfermas y la otra todas las sanas, a esa condición se llama homoplasmia

 ¿Siempre una célula huevo heteroplásmica genera síntomas?

 No, depende del umbral: número mínimo de mitocondrias dañadas para que aparezcan
síntomas de enfermedad

 ¿Dónde es importante valorar todos estos datos?

 En la formación de gametas de la madre
 HERENCIA ATIPICA MITOCONDRIAL
 ¿Qué es lo que la vuelve atípica?
 Origen uniparental materno
 Segregación replicativa y umbral
 Homoplasmia y heteroplasmia
ARBOL GENEALOGICO TIPICO
 MUTACIONES DINAMICAS

 ¿Qué son las mutaciones dinámicas?

 Mutaciones que se modifican en cada generación

 ¿Qué tienen de llamativo?

 El mecanismo mutacional es la expansión por repetición de tripletes
 Se dan en genes que tienen normalmente repetido y en tándem un
trinucleótido específico
 Presentan umbral de síntomas
 Presentan estado premutacional o alelo premutado
 Presentan anticipación si el gen fue transmitido por progenitor paterno
 HERENCIA ATIPICA POR MUTACION DINAMICA

 ¿Qué es lo que la vuelve atípica?

 Mecanismo mutacional único
 Umbral
 Anticipación dependiente del progenitor afectado
 LA IMPRONTA PARENTAL

 ¿Qué es la impronta parental o genómica, o imprinting parental?

 Inactivación selectiva de genes definido según sexo, y producida en las gónadas de
cada progenitor
 Se da en 250 genes solamente (genes críticos) ubicados en regiones del ADN llamadas regiones
críticas, concentrados en cromosoma 15 (alrededor de 200 genes)

 ¿Qué características tiene?

 Los que inactiva el sexo femenino no los inactiva el masculino, y viceversa.
 La cantidad de genes imprintados femeninos es similar a los masculinos
 Se generan genes hemicigotas funcionales determinados según sexo
 LA IMPRONTA GENOMICA

 ¿Las gametas ya salen imprintadas?

 Así es. Como se hace en las gónadas, los espermatozoides tienen siempre los mismos
genes imprintados, y los ovocitos tienen los otros genes imprintados

 ¿Qué características tiene?

 Se hace por hipermetilaciones de bases de citosinas en islas CpG de los promotores.
 Permanentes en células somáticas, mantenidas en las sucesivas divisiones celulares
 Se reactiva y se reimprintan en las células germinativas de la descendencia. ¿Cuál es su
finalidad?
 EL IMPRINTING PARENTAL

 ¿Cuál es la importancia?
 Si se produce una deleción de una región crítica, dependiendo del progenitor afectado,
faltarán los genes no imprintados de ese sexo, que serán distintos al otro sexo.
 Importa el progenitor afectado, pero no importa la descendencia

 ¿Son enfermedades monogénicas?

 No, se las describe dentro de las enfermedades de impronta parental. Si
afectase un solo gen, ¿Qué enfermedad sería?

 ¿De que depende la clínica?

 De la haploinsuficiencia de los genes afectados
 Se producen dos enfermedades distintas, dependiendo del progenitor afectado
 EL IMPRINTING PARENTAL

 ¿Puede un progenitor afectado al transmitir la enfermedad

tener un hijo sano?
 Si, si al transferir la pérdida de ADN afectas genes críticos que deberían
imprintarse en ese progenitor. Muy poco frecuente
 HERENCIA MULTIFACTORIAL

 ¿Qué define la herencia multifactorial?

 Define rasgos que se dan por la interacción de varios genes en conjunto, influenciados por
factores ambientales claves

 ¿Cómo actúan esos genes?

 De forma igualitaria, sin superposiciones y con efecto aditivo

 ¿Cuáles son los rasgos poligénicos o multifactoriales?

 Dos tipos: los cuantitativos y los todo o nada
 RASGOS MULTIFACTORIALES

 ¿Qué es un rasgo cuantitativo?

 Todo aquel medible con un sistema métrico: altura, peso, índice de masa corporal, cantidad de
glucosa en sangre, recuento de glóbulos rojos
 Se distribuyen en una curva de distribución normal o de Gauss
 Presentan rango de normalidad. Pasado los valores extremos, aparecen síntomas de enfermedad

 ¿Qué es un rasgo al todo o nada?

 Rasgo que no tiene rango de normalidad: Cierre del tubo neural, migración de células de las crestas
neurales
LA CURVA DE GAUSS
 ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES
 ¿Cómo son las enfermedades multifactoriales en la sociedad?
 Son enfermedades muy comunes, muy frecuentes en la comunidad

 ¿Qué se requiere para que aparezcan?

 Número de genes mutados: umbral de susceptibilidad
 Factores ambientales claves
 RIESGOS DE RECURRENCIA
 ¿Cada hijo en forma individual tiene el mismo riesgo?
 No, es totalmente distinto a la herencia monogénica

 ¿Cuáles son los riesgos de recurrencia?

 1. Cuanto más rara la enfermedad en la población en general, mayor la frecuencia relativa de
recurrencia en el siguiente hijo o hija
 2. Cuanto más grave es la enfermedad en el individuo afectado, mayor es el riesgo de
recurrencia en un pariente.
 3. Si un matrimonio tiene dos hijos afectados, la probabilidad de una incidencia de la
enfermedad en un tercer hijo aumenta en lugar de mantenerse constante.
 4. El riesgo de recurrencia suele disminuir con rapidez en los familiares más lejanamente
emparentados
 5. Si la enfermedad tiene una incidencia definida según el sexo, el riesgo de recurrencia es
mayor cuando el sexo del paciente corresponde al sexo menos afectado en la población