El papel de la epigenética en la diabetes tipo

1
Samuel T. Jerram , 1 Mary N. Dang , 1 y R. David Leslie   1, 2
Información del autor ► Información de derechos de autor y licencia ► Descargo de
responsabilidad
Este artículo ha sido citado por otros artículos en PMC.
Ir:
Abstracto
Ir:

Propósito de la revisión
La epigenética se define como cambios hereditarios mitóticos en la expresión génica que no alteran
directamente la secuencia de ADN. Por implicación, tales cambios epigenéticos no están determinados
genéticamente, aunque pueden verse afectados por la variación genética heredada. La amplia evidencia
indica que las enfermedades autoinmunes, incluida la diabetes tipo 1, están determinadas por la interacción
de factores genéticos y no genéticos. Se sabe mucho sobre las causas genéticas de estas enfermedades,
pero los efectos no genéticos son menos claros. Además, no está claro cómo interactúan para causar el
proceso autoinmune destructivo. Esta revisión identifica los problemas clave en la interacción genética /
no genética, examinando la evidencia más reciente del papel de los efectos no genéticos en el proceso de
la enfermedad, incluido el impacto de los efectos epigenéticos en las vías clave.
Ir:

Hallazgos recientes
Investigaciones recientes indican que estas vías probablemente involucren células efectoras inmunes tanto
de la respuesta inmune innata como adaptativa. Específicamente, existe evidencia de un enriquecimiento
específico del tipo celular en la metilación alterada del ADN, cambios que fueron temporalmente estables
y enriquecidos en elementos reguladores de genes.
Ir:

Resumen
Epigenomics se encuentra en su infancia, y anticipamos que más estudios definirán cómo la interacción de
los efectos genéticos y no genéticos induce la destrucción específica del tejido y mejora nuestra capacidad
para predecir, y posiblemente incluso modificar, ese proceso.
Palabras clave: diabetes, tipo 1, epigenética, metilación
Ir:
Introducción
La epigenética se define como cambios hereditarios mitóticos en la expresión génica que no alteran
directamente la secuencia de ADN [ 1 - 3 ]. Por lo tanto, estos cambios se ven como factores no genéticos
que interactúan con los genes, aunque pueden verse afectados por la variación genética heredada. Como
reguladores de la transcripción, los mecanismos epigenéticos juegan un papel necesario en el
mantenimiento del crecimiento normal, el desarrollo, la diferenciación y la estabilidad del genoma
[ 4 ].Los genes juegan un papel importante en la patogénesis de la enfermedad; sin embargo, el ambiente
puede modificar este efecto al introducir una interacción compleja entre los dos. Esta revisión discute
brevemente cómo los factores no genéticos (ambientales) podrían interactuar con ese riesgo genético para
inducir enfermedades autoinmunes. Específicamente, discutimos la diabetes tipo 1 (T1D) y el papel
potencial de los efectos epigenéticos en ese proceso que conduce a la diabetes autoinmune.
Ir:
Riesgo genético de enfermedades autoinmunes
Se cree que el proceso destructivo que causa T1D está inmunomediado con un elemento autoinmune
potente que implica inmunidad adaptativa alterada. Existe una fuerte evidencia de que la enfermedad tiene
una base inmunológica dado que la principal susceptibilidad genética reside en los genes de respuesta
inmune y que otras enfermedades "autoinmunes" comparten los mismos o similares factores de riesgo
genéticos. Sin embargo, puede haber más patogénesis de la enfermedad que una respuesta autoinmune
agresiva, dado que el propio gen de la insulina ha estado implicado en el riesgo genético, implicando ya
sea la célula secretora de insulina o tolerancia central alterada a través de la expresión del gen de la
insulina en el timo.
La heredabilidad de una enfermedad es una estimación del riesgo genético en el contexto de una
predisposición no genética. Generalmente se estima en estudios de gemelos clásicos, y para un T1D
gemelo idéntico la tasa de concordancia (ambos gemelos afectados), independientemente de la edad en el
momento del diagnóstico, es consistentemente inferior al 100%, lo que implica un efecto no genéticamente
determinado [ 5 ]. Sin embargo, la tasa de concordancia disminuye con la edad al momento del diagnóstico
del gemelo índice, lo que indica que en la DM1 de inicio en el adulto el impacto genético es limitado y
ciertamente menor que en la enfermedad de inicio en la niñez.
Los genes asociados con T1D están bien establecidos y tienen cuatro funciones amplias:
1. Presentación de antígeno y formación de repertorio de células T;
2. Disminución de la señalización / activación de las células T;
3. Aumento del interferón T1 y respuesta antiviral;
4. Producción / señalización de citocina [ 6 ]. Sin embargo, es poco probable que la DT1 sea una sola
enfermedad ya que existe heterogeneidad de la enfermedad, especialmente en la tasa de pérdida de
células β, inmunogenotipos, respuesta a inmunoterapias y patología de islotes [ 7 ]. Por ejemplo, el
análisis de conglomerados multidimensionales mostró dos aglomeraciones de pacientes de igual
tamaño en la DM1 de inicio en la infancia caracterizadas por proinflamatorias (positivas para IFN-
γ, multi- autoanticuerpos) y parcialmente reguladas (interleucina-10-positivas, pauci-
autoanticuerpos- positivo) respuestas [ 8 ]. Además, la aparición de autoanticuerpos cercanos al
nacimiento en niños en riesgo indica dos grupos: uno asociado a una inducción muy temprana a
los 9 meses con autoanticuerpos de insulina y autoanticuerpos IA-2 con histocompatibilidad
(HLA) riesgo de enfermedad DR4, el otro con la posterior inducción de autoanticuerpos
descarboxilasa de ácido glutámico (GADA) con riesgo de enfermedad HLA DR3 [ 9 , 10 ]. Los
procesos inmunopatológicos (endotipos) que subyacen en el riesgo de T1D podrían ser distintos,
dada la diferente edad de inducción de la enfermedad y las diferencias en el inicio de la
enfermedad, siendo la primera diagnosticada en la primera infancia y la segunda a menudo mucho
más tarde [ 8 ]. Algunos pacientes, probablemente más del 50%, se presentan en la vida adulta sin
una necesidad inmediata de tratamiento con insulina, es decir, con diabetes que no requiere
insulina y que comienza en los adultos. Sin embargo, una proporción sustancial de estos últimos
tienen múltiples autoanticuerpos asociados a la diabetes y heterocigosidad genética HLA, por lo
que la heterogeneidad de la enfermedad es más probable un espectro de características, como la
edad en el momento del diagnóstico y grupos distintos de diferentes endotipos de la enfermedad
[ 11 ].
El mecanismo mediante el cual los genes HLA se asocian con enfermedades autoinmunes se ha vuelto
recientemente evidente. Existen fuertes asociaciones en trans entre la variación en el locus HLA y el uso
del gen V del receptor de células T (TCR). Fine-mapping de esa asociación identificó aminoácidos
específicos de genes del MHC que sesgaban el uso del gen V. Por lo tanto, en el receptor T cell (TCR)
-peptide-MHC complex, las variantes de MHC, algunas vinculadas a enfermedades autoinmunes, pueden
afectar directamente la interacción TCR-MHC que ilustra los efectos trans mediados por interacciones
proteína-proteína consistentes con la especificidad intrínseca de TCR-MHC [ 12 ]. Dado que los alelos
HLA pueden ser protectores contra la DT1 y otras enfermedades autoinmunes (p. Ej., La enfermedad
renal, la enfermedad de Goodpasture y la esclerosis múltiple), no es sorprendente que el efecto protector
funcione en el mismo formato. HLA-DR15 confiere un riesgo de enfermedad notablemente mayor a la
enfermedad de Goodpasture; el alelo protector HLA-DR1 es dominantemente protector en trans con HLA-
DR15 [ 13 ].Las células T autoreactivas a un antígeno renal clave, el colágeno α3135-145, se expanden en
pacientes con enfermedad de Goodpasture. HLA-DR15 y HLA-DR1 presentan distintos repertorios
peptídicos y preferencias de unión y presentan el epítopo α3135-145 en diferentes registros de unión. Las
células T en ratones transgénicos HLA-DR15 exhiben un fenotipo convencional de células T que secreta
citoquinas proinflamatorias. Por el contrario, las células T tetrámero + HLA-DR1-α3135-145 en los
ratones transgénicos HLA-DR1 y HLA-DR15 / DR1 son predominantemente células T reguladoras CD4 +
Foxp3 + (células Treg) que expresan citoquinas tolerogénicas. Los pacientes con enfermedad de
Goodpasture muestran un repertorio de células T CD4 + específicas de α3135-145 clonalmente expandidas
[ 13 ]. Por consiguiente, existe ahora una base mecanicista para el efecto protector dominante de HLA y la
susceptibilidad HLA en la enfermedad autoinmune, por lo que el polimorfismo HLA forma la abundancia
relativa de células T citotóxicas específicas del epítopo propio o células Treg que conduce a la protección
o la causalidad de la autoinmunidad. Se puede observar un patrón similar de HLA DR3 / DR4
(susceptibilidad) y HLA DR 15 (protección) en la diabetes tipo 1.
Ir:
Efectos no genéticos que causan T1D
Ahora hay evidencia sustancial de que los factores no genéticos juegan un papel en el desarrollo de
enfermedades autoinmunes. La aparición de autoanticuerpos alterados relacionados con la diabetes en la
primera infancia implica un papel para estos efectos no genéticos, probablemente ambientales, en esa
etapa [ 9 , 10 , 14 ]. Los factores ambientales que han estado implicados en la etiología de las
enfermedades autoinmunes incluyen los siguientes: clima templado, aumento de la higiene, disminución
de las tasas de infección, vacunas y antibióticos, medicamentos (donantes de metilo como hidralazina),
consumo de trigo, niveles de yodo, tabaquismo y aumento riqueza (posiblemente todas relevantes para la
mayoría de las enfermedades autoinmunes y atópicas). Tales efectos no genéticos también han sido
implicados para T1D, incluyendo: producto nacional bruto, hacinamiento en infecciones infantiles y
virales, exposición temprana a leche de vaca, tasas reducidas o duración de la lactancia y consumo de
vitamina D y nitrito [ 15 ] La evidencia clara que los efectos genéticos causan DT1 deben compararse con
las muchas hipótesis sobre la naturaleza de los efectos no genéticos y la clara deducción de que no
conocemos la identidad precisa de esos efectos no genéticos.

Incidencia de la enfermedad
Las enfermedades autoinmunes se han vuelto más frecuentes en el último siglo [ 16 ]; la incidencia de
DT1 incluso se ha multiplicado varias veces en los últimos 30 años [ 17 ], un marco temporal que descarta
la evolución genética. Además, los estudios de la incidencia de DT1 en poblaciones migrantes han
mostrado una convergencia hacia el riesgo de la población de acogida [ 18 , 19 ], incluso entre grupos de
migrantes de regiones del mundo con baja incidencia. La mayor heredabilidad de T1D en la infancia
también es consistente con un efecto genético más potente sobre la respuesta inmune en los niños. Brodin
y sus colegas, utilizando estudios clásicos de gemelos, midieron 204 parámetros diferentes, incluidas las
frecuencias de población celular, las respuestas de citoquinas y las proteínas séricas [ 20 ]. Encontraron
que el 77% de estas respuestas están dominadas (> 50% de la varianza) y el 58% están casi completamente
determinadas (> 80% de la varianza) por influencias no heredables. Además, algunos de estos parámetros
se vuelven más variables con el aumento de la edad, lo que sugiere la influencia acumulativa de la
exposición ambiental. La evidencia firme de una interacción no genética-genética proviene de la evidencia
de que hay un mayor riesgo de artritis reumatoide en sujetos que fuman y portan el alelo de riesgo HLA-
DR4 [ 21 ]. Además, un papel viral en T1D es respaldado por la observación de que cuatro variantes raras
de genes productores de interferón se asocian con un riesgo reducido de desarrollar DT1 [ 22 ]. Cada
variante se asoció con una reducción del 50% del riesgo. Las cuatro variantes se producen en el mismo
gen, IFIH, que afecta la expresión y la estructura de su proteína IFIH1, una enzima helicasa. Estos genes
son parte de la red inflamatoria del factor 7 regulador de interferón en monocitos y macrófagos, que son
antivirales en la función [ 22 ].
Dieta
Existe evidencia contradictoria de una relación entre la dieta y el desarrollo de T1D. No se ha encontrado
que la exposición a leche materna y leche de vaca en la infancia afecte el riesgo de desarrollar
autoanticuerpos de células de islotes o DT1 en la mayoría de los estudios prospectivos de cohortes de
nacimiento [ 23 - 26 ], aunque el estudio ABIS en Suecia sí informó tal efecto [ 27 ] . La relación entre la
introducción de alimentos sólidos en la infancia, y en particular los cereales, tampoco está clara, y se
piensa que el momento de la introducción desempeña un papel. El estudio de cohortes DAISY identificó
una asociación en forma de U entre el momento de introducción del cereal (no limitado a gluten) y el
desarrollo de autoinmunidad de islotes [ 25 ], mientras que en BABYDIAB la asociación solo se observó
con exposición temprana al gluten [ 26 ] y en ABIS con introducción tardía de gluten [ 28 ].

Infecciones
Si bien es posible que la infección bacteriana desempeñe un papel en el desarrollo de la inflamación
pancreática, se cree que los principales culpables infecciosos en el desarrollo de DT1 son virales, con
enterovirus firmemente en el marco tanto en animales [ 29 ] como en humanos [ 30 - 33 ]. Curiosamente,
se ha identificado un posible mecanismo para la persistencia de enterovirus en el contexto de la
miocarditis enterovira [ 34 , 35 ]. Idealmente, los restos virales se encontrarían en el islote de pacientes
con T1D pero no en la población no diabética, pero actualmente no se cuenta con evidencia crítica.

Hipótesis de higiene
Junto a la teoría de la infección viral como desencadenante ambiental para la autoinmunidad de las células
de los islotes, la hipótesis de la higiene implica la reducción de la enfermedad infantil debido a la mejora
de la higiene en el aumento de las enfermedades autoinmunes [ 16 ]. En general, los estudios prospectivos
de cohortes a gran escala no han podido identificar una relación entre infecciones infantiles reducidas y
desarrollo de autoinmunidad de islotes [ 36 ], aunque han demostrado un aumento en la autoinmunidad de
las células de los islotes tras infecciones maternas más frecuentes en el embarazo y las vías respiratorias
superiores infecciones virales en la infancia [ 37 ]. Del mismo modo, ser dueño de mascotas en la infancia
reduce el riesgo de asma con una reducción del 13% en un estudio sueco sustancial [ 38 ]. Una extensión
de la hipótesis de la higiene propone que no es una reducción de las infecciones infantiles la culpable, sino
una reducción de la inmunidad colectiva, especialmente la infección por enterovirus entre las mujeres
embarazadas como resultado de una mayor higiene, que a su vez aumenta los fetos y los recién nacidos.
'exposición al virus [ 39 ]. Esta teoría encuentra un apoyo limitado de los estudios en animales [ 40 ].

Microbiota Intestinal
La naturaleza de algunos de los factores ambientales relacionados con el desarrollo de DT1, como la dieta
para la primera infancia descrita anteriormente, el parto por cesárea y el uso de antibióticos, implican al
microbioma humano y, en particular, su desarrollo en la primera infancia. Los estudios en animales han
demostrado claramente que los cambios en el microbioma impactan en la respuesta inmune innata y
predisponen a la diabetes autoinmune, potencialmente a través de receptores tipo peaje [ 41 ]. En el
hombre, los datos son menos claros con estudios a pequeña escala que describen una menor diversidad
microbiana, incluida una reducción en bacterias productoras de butirato y degradadoras de mucina, en
niños que demuestran autoinmunidad a células de islotes [ 42 ], aunque estudios más amplios y
prospectivos más amplios son necesarios antes de tomar una decisión clara sobre esta relación. Si bien es
difícil sacar conclusiones firmes de los datos sobre factores no genéticos en el desarrollo de la DT1, está
claro que la DM1 no puede explicarse simplemente por genética, incluso teniendo en cuenta la
heterogeneidad establecida de la enfermedad. Sin lugar a dudas, los factores no genéticos desempeñan un
papel y, a medida que se emprenden nuevas investigaciones en el campo, la naturaleza exacta de este papel
debería ser más clara.
Ir:
Interacción genética y no genética que causa enfermedades autoinmunes
Dado que los efectos genéticos y no genéticos interactúan para inducir las enfermedades complejas más
comunes, lo mismo es probable que sea cierto para T1D (Fig .1 ). Ya hemos aludido al aumento del riesgo
de artritis reumatoide en sujetos que fuman y portan el alelo de riesgo HLA-DR4 [ 21 ]. Además, existe
evidencia para implicar a los genes en la red de células inmunitarias inflamatorias antirretrovirales del
factor 7 regulatorio del interferón [ 22 ]. La exposición a la droga antihipertensiva hidralazina puede
inducir lupus eritematoso sistémico en pacientes que son acetiladores lentos (un rasgo genéticamente
determinado), mujeres y con el genotipo HLA-DR4 [ 43 ]. Como la hidralazina es un agente desmetilante,
se puede considerar que el efecto secundario se debe directa o indirectamente a los cambios en la
metilación del ADN. Que los efectos no genéticos pueden interactuar con factores genéticos a través de la
epigenética para causar autoinmunidad proviene del estudio de la artritis reumatoide. Meng y sus colegas
encontraron que la metilación del ADN del sitio del promotor CpG cg21325723 puede mediar en la
interacción gen-ambiente entre el polimorfismo de nucleótido único asociado a reumatoide rs6933349 y el
tabaquismo [ 21 ]. Esta interacción, que afecta el riesgo de desarrollar los autoanticuerpos peptídicos
citrulinados asociados a la artritis reumatoide (AR), se ha duplicado tanto en poblaciones caucásicas como
asiáticas [ 21 ]. Por implicación, los factores genéticos y no genéticos pueden iniciar un proceso
autoinmune que se asocia con la enfermedad autoinmune, y esa interacción puede ser el resultado de la
expresión genética alterada vinculada a cambios epigenéticos.

Abrir en una ventana separada

Figura 1

Interacción entre los genes, el medio ambiente y la epigenética en la enfermedad. El genoma puede dar
lugar a muchos fenotipos. Aunque la genética, la epigenética y el medio ambiente pueden afectar los
resultados del fenotipo de forma independiente, es la interacción compleja la que da lugar a enfermedades
como la DT1. La evidencia de esto incluye los estudios de gemelos MZ en los que la concordancia de la
enfermedad no fue del 100%. Se ha demostrado que factores como la edad y los nutrientes de la dieta
afectan al epigenoma y algunos de estos cambios epigenéticos pueden ocurrir en el útero
Ir:
Arquitectura epigenética
Epi- es el término griego antiguo para 'arriba' como en 'epifenómeno'. Por lo tanto, la epigenética es el
estudio de las marcas 'por encima' de los genes, es decir, las etiquetas químicas (incluidas la metilación y
la acetilación) en el ADN y el ARN. Las modificaciones o marcas epigenéticas mejor caracterizadas son la
metilación del ADN, las modificaciones post-translacionales de histonas y el silenciamiento génico no
codificado por ARN [ 44 ]. La metilación del ADN, que implica la adición covalente de un grupo metilo al
carbono 5 'en un sitio CpG, se asocia con silenciamiento génico (Fig. 2 ) y se ha informado que es esencial
para el desarrollo embrionario. [ 45 ], impresión genómica [ 46 , 47 ] y X-inactivación en mamíferos
[ 48 , 49 ]. Las modificaciones post-translacionales de histonas son alteraciones en la estructura de la
cromatina que afectan la expresión y represión de los genes por modificación enzimática de las histonas
centrales [ 50] (Fig .3 ). Las enzimas que participan en este proceso se conocen como histonas
acetiltransferasas (HAT) e histonas desacetilasas (HDAC). Por último, la expresión génica puede ser
regulada por RNAs no codificantes (ncRNAs), que son transcripciones cortas de RNA que incluyen
miRNAs y siRNAs [ 51 , 52 ].

Figura 2

Metilación del ADN y expresión génica Un esquema simplificado de la metilación del ADN y su efecto
sobre la expresión génica. La metilación del ADN se produce por la adición covalente de un grupo metilo
al carbono 5 'de un nucleótido de citosina. Los sitios CpG metilados ( piruletas llenas ) están asociados
con el silenciamiento génico, mientras que los sitios no metilados ( piruletas no llenos ) están asociados
con la actividad transcripcional. En el caso de la hidroximetilación, en la posición de carbono 5 ', la
molécula de hidrógeno es reemplazada por un grupo hidroximetilo

Abrir en una ventana separada

Fig. 3

Estructura de cromatina con modificaciones de histonas. Esquema simplificado de la estructura de la

cromatina con modificaciones de histonas. Diferentes modificaciones dan como resultado cambios
conformacionales a la cromatina. El nucleosoma está formado por dos copias de cada histona H2A, H2B,
H3 y H4, envueltas por 146 pares de bases de ADN. La metilación de H3 en la lisina en la posición 4, 36
y 79 conduce a una estructura de cromatina abierta transcrita activamente. La metilación en H3 sobre la
lisina en las posiciones 9 y 27 conduce a la represión transcripcional. Fosforilación de P , acetilación
de Ac , metilación de Me
Existen diferentes mecanismos reguladores que actúan a diferentes niveles para remodelar la estructura de
la cromatina. Junto a las modificaciones de las histonas y los factores de transcripción, varios elementos
cis-reguladores, que incluyen potenciadores, promotores, silenciadores y aislantes, son cruciales para la
función del genoma. Un potenciador es una región de ADN que mejora los niveles de transcripción de un
gen a través de la unión de factores de transcripción [ 53 ]. Hay más de un millón de potenciadores; por lo
tanto, hay muchos más que genes, por lo que varios genes están regulados por el mismo potenciador, que
puede co-localizar con CpGs [ 54 , 55 ]. Los potenciadores génicos se pueden encontrar cadena arriba o
cadena abajo de los genes y no necesariamente actúan sobre el promotor más cercano, es decir, pueden
actuar como promotores distantes. Para hacer esto, el ADN gira, llevando al promotor específico al
complejo de iniciación; este lazo potenciador-promotor tiene aproximadamente 120 kilobases [ 56 ]. Los
potenciadores pueden ir acompañados de aisladores, que se encuentran entre los potenciadores y
promotores de genes adyacentes y pueden limitar la expresión del gen fenotípico a pesar de la activación
genética [ 53 ].
La activación genética ocurre después de la unión de los factores de transcripción al ADN. Se pone a
disposición una sección de ADN para la unión de los factores de transcripción desenrollando la cromatina
con densidad de nucleosomas reducida y baja metilación del ADN, haciendo disponibles los sitios
seleccionados para la escisión por enzimas DNasa (sitios de hipersensibilidad a la DNasa o DHS)
[ 57 , 58]. Los DHS representan regiones del genoma transcripcionalmente activo, y hubo
aproximadamente 2,9 millones de dichos DHS identificados por el Consorcio de la Enciclopedia de
Elementos de ADN (ENCODE) [ 57 ]. Dada la interacción entre los elementos reguladores y las marcas
epigenéticas, la regulación de la expresión génica es mucho más compleja de lo que inicialmente se había
previsto.
Aunque los componentes genéticos de las enfermedades autoinmunes se han discutido ampliamente, el
esfuerzo actual para reducir el papel determinante de los diferentes factores ambientales en el proceso de
la enfermedad es una tarea más difícil. La evidencia sugiere que a través de la compleja interacción de
factores genéticos y ambientales, la epigenética desempeña un papel en el desarrollo de enfermedades
autoinmunes.
Ir:
Epigenética de las enfermedades autoinmunes
El hecho de que las tasas de concordancia de la enfermedad autoinmune en gemelos monocigóticos son
consistentemente menores al 100% (rango 13-61%) [ 59 - 61 ], junto con evidencia de modificaciones
epigenéticas de la expresión génica, destaca la necesidad de definir más el papel de los factores externos y
cómo influyen en la expresión de genes en enfermedades autoinmunes. A continuación, discutimos la
regulación epigenética en enfermedades autoinmunes que incluyen AR, lupus eritematoso sistémico y
enfermedades tiroideas autoinmunes, antes de considerar la DT1.

Artritis Reumatoide
La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune crónica que afecta las articulaciones [ 62 , 63 ]. Las
modificaciones epigenéticas asociadas con AR incluyen cambios de metilación en las células T y B
[ 64 - 66 ] y fibroblastos sinoviales [ 67 - 69 ]. Ya hemos observado que la metilación del ADN del sitio
del promotor CpG cg21325723 puede mediar en la interacción entre el gen y el polimorfismo de
nucleótido único asociado a la AR rs6933349 y el tabaquismo [ 21 ]. En otro estudio, se comparó una
cohorte de descubrimiento de 50 participantes con AR con 75 controles [ 65 ]. Los autores encontraron una
metilación diferencial en 64 CpG en células B usando Illumina HumanMethylation450 BeadChip. Esta
observación fue validada en una cohorte independiente de pacientes. En los tejidos sinoviales de AR, el
equilibrio entre la actividad de HAT y HDAC está fuertemente desplazado hacia la actividad de HAT, en
consonancia con la hiperacetilación de histonas [ 70 ]; La hiperacetilación de la histona H3 en el promotor
IL-6 demostró aumentar la expresión de IL-6 por los fibroblastos sinoviales de AR [ 71 ]. Se han asociado
varios subtipos de ncRNAs con RA tales como miR-146, miR-155 y miR-223, como describen Kolarz et
al. [ 72 ].

Lupus eritematoso sistémico

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune caracterizada por inflamación aguda
y crónica que ataca a varios tejidos del cuerpo. Al igual que la AR, los estudios sobre las disfunciones
epigenéticas se han centrado en las células inmunes debido a su papel vital en la patogénesis de las
enfermedades autoinmunes [ 73 ]. Recientemente, se encontró que los neutrófilos y los granulocitos de
pacientes con LES estaban globalmente hipometilados, particularmente en los genes de interferón, MX1 e
IFI44L [ 74 ]. La hipometilación también se asoció con la señalización del interferón en un estudio que
investigaba aberraciones epigenéticas en células T CD4 +, células B CD19 + y monocitos CD14 + de
participantes con LES en comparación con controles sanos [ 75 ]. Modificaciones de histona se han
identificado en SLE; por ejemplo, una mayor metilación en el promotor HDAC6 condujo a una menor
expresión de ARNm de HDAC6 en personas con LES que en los controles [ 76 ]. Varios miRNAs se han
demostrado directa o indirectamente para estar involucrados con DNMT1 por medio de la metilación de
ciertos genes en las células T CD4 + [ 77 , 78 ]. Un estudio en particular observó que la expresión de miR-
125a se redujo en los participantes con LES que conducen a una expresión elevada de RANTES
[ 79 ].Esta observación se ve respaldada por el aumento de los niveles séricos de RANTES en pacientes
con LES [ 80 ]. La expresión de miR-146a aumentó en células mononucleares de sangre periférica y
sinoviocitos en pacientes con LES [ 81 , 82 ], mientras que la regulación negativa de miR-200a-3p
participó en la hipoproducción de IL-2 por células T [ 83 ].

Enfermedades tiroideas autoinmunes

Dos enfermedades tiroideas autoinmunes principales son la tiroiditis de Hashimoto y la enfermedad de
Graves; ambos se caracterizan por la pérdida de auto-tolerancia inmunológica [ 84 , 85 ]. La tiroiditis de
Hashimoto implica una destrucción autoinmune mediada por células de la tiroides que conduce al
hipotiroidismo, mientras que la enfermedad de Graves se caracteriza por autoanticuerpos específicos para
el receptor de la hormona de estimulación tiroidea que conduce al hipertiroidismo [ 86 ]. En pacientes con
enfermedad tiroidea autoinmune, se han identificado regiones metiladas diferencialmente a partir de ADN
genómico. También hubo diferencias en la metilación del ADN entre los pacientes con Graves y un grupo
de control en ICAM1, un gen implicado en el procesamiento y presentación del antígeno celular
[ 87 ].Además, en los participantes con enfermedad de Graves, las células T CD4 + y CD8 + clasificadas
se analizaron para las marcas de histonas H3K4me3 y H3K27ac [ 88 ]. Los autores observaron
hipermetilación en genes implicados en la señalización de células T con niveles disminuidos de marcas de
histonas H3K4me3 y H3K27ac en genes de señalización de células T. Un proceso epigenético conocido
como inactivación del cromosoma X también se ha asociado con enfermedades tiroideas autoinmunes
[ 89]. La inactivación del cromosoma X es un evento epigenético esencial en el desarrollo embrionario
femenino que conduce al silenciamiento transcripcional de uno de los cromosomas X. Brix y col. [ 90 ]
encontró una inactivación del cromosoma X sesgada en gemelas con enfermedad de Graves y tiroiditis de
Hashimoto, una observación respaldada por otro grupo que estudió una cohorte de pacientes más grande
[ 91 ].
Ir:
Efectos epigenéticos y riesgo de T1D
Se puede prever que las marcas epigenéticas ilustran un proceso mediante el cual los efectos no genéticos
pueden alterar la transcripción y traducción de genes. En una comprensión simplista de la epigenética,
podría decirse que la epigenética explica la diferencia entre su oído y su nariz (que tienen ADN idéntico)
como lo hace con las diferencias entre un par de gemelos MZ (que también tienen ADN idéntico).
Varias características sugieren que T1D podría estar sujeto a efectos epigenéticos. (1) Los gemelos MZ
tienen una alta tasa de discordancia, especialmente cuando tienen más de 15 años de edad al momento del
diagnóstico; (2) El riesgo de T1D ha aumentado en los últimos años más rápidamente de lo que podría
explicarse solo por los cambios genéticos; (3) el riesgo para la descendencia de un padre con T1D es más
que ese riesgo para una madre con T1D (6 vs. 1% respectivamente). (4) el uso compartido de haplotipos
HLA no tiene en cuenta el riesgo de diabetes; en cambio, es la edad al inicio de la diabetes lo que
determina ese riesgo. Para ilustrar el último punto, un estudio de haplotipos HLA extendidos determinado
en 2134 hermanos del Bart's-Oxford Study que la edad del probando en el momento del diagnóstico, pero
no el HLA haplotipo compartido, fue un determinante independiente del riesgo de hermanos. Por
implicación, los genes no HLA o los factores epigenéticos / ambientales que aceleran la progresión de
DT1 en el probando afectan fuertemente el riesgo en hermanos [ 92 ].

Metilación del ADN y riesgo de diabetes

Los estudios directos de los cambios epigenéticos han implicado cambios asociados con la secreción de
insulina y el riesgo de diabetes [ 93 ]. Se realizó un análisis del locus de rasgo cuantitativo (mQTL) de
metilación del ADN genómico en islotes pancreáticos humanos utilizando 574,553 SNPs con datos de
metilación del ADN genómicos de 468,787 sitios CpG dirigidos al 99% de los genes RefSeq en islotes de
89 donantes [ 93 ]. Los autores encontraron 383 sitios CpG (0.08% de los CpG probados), mostrando
asociaciones significativas después de la corrección para pruebas múltiples incluyendo loci conocidos de
diabetes, por ejemplo, ADCY5 , KCNJ11 , HLA-DQA1 , INS , PDX1 y GRB10 . CpGs de cis-mQTL
significativos estaban sobrerrepresentados en el cuerpo del gen y fuera de las islas CpG. Las pruebas de
inferencia causal identificaron los pares de SNP-CpG con la metilación del ADN en islotes humanos como
mediadores potenciales de la asociación genética con la expresión génica o la secreción de insulina. Los
análisis funcionales demostraron además que los genes candidatos identificados
( GPX7 , GSTT1 y SNX19) afectan directamente a procesos biológicos clave, como la proliferación y la
apoptosis en las células β pancreáticas. El estudio mostró que la variación genética y epigenética en todo el
genoma puede interactuar para influir en la expresión génica, la función de los islotes y el posible riesgo
de diabetes en humanos [ 93]. El apoyo para el papel de la modificación epigenética del ADN por
metilación también se puede encontrar en modelos de ratón [ 94 ].

Metilación del ADN y autoinmunidad

El problema con estos estudios de epigenética es su poder limitado debido a la enorme cantidad de sitios
CpG identificados. Utilizando un denso genotipo de la enfermedad autoinmune se encontró que la T1D es
más similar genéticamente a otras enfermedades autoanticuerpos positivas, más particularmente a la
artritis idiopática juvenil, mientras que la menos significativamente cercana a la colitis ulcerosa
[ 95 ••]. Los SNP T1D se localizan en las secuencias potenciadoras del timo, las células T y B y las células
madre CD34 +, y esta observación ilustra el poder del análisis epigenético para identificar las células que
utilizan activamente los genes asociados con un tejido dado, dado que todas las células contienen cada
gen: un estado que la genética por sí sola no puede resolver [ 95 ••]. Estudios epigenéticos recientes
utilizaron matrices tales como 450 K por Illumina en las que se excluyeron las regiones potenciadoras
distales. La secuenciación de bisulfito (muy cara) y las nuevas matrices ahora pueden definir la metilación
del ADN potenciador. La importancia de este déficit es evidente con algunos de los estudios anteriores
como evidencia de aquellos que indicaron que las variantes causales de T1D se encontraron en marcos de
lectura abierta en regiones potenciadoras de genes de las células CD4, CD8 y CD14 [ 96 ].
Los lectores epigenéticos son proteínas que reconocen modificaciones de histonas y facilitan la
programación transcripcional basada en código. Las proteínas que contienen bromodominio y
homeodominio de plantas (PHD) pueden servir como lectores de acetilación y metilación en histonas,
respectivamente. Un estudio reciente examinó la función del SP140, un lector que contiene bromodominio
y PHD en las células inmunitarias, y descubrió que el SP140 desempeña un papel esencial en la represión
de genes inapropiados del linaje en los macrófagos. Dado que los polimorfismos SP140 funcionalmente
dañados se asocian con la enfermedad de Crohn, los lectores epigenéticos podrían regular la respuesta
inmune en estados normales y enfermos.
Dada la evidencia de que la metilación del ADN de las regiones promotoras es fuertemente hereditaria
(con tasas de concordancia muy altas entre gemelos idénticos), se deduce que los pares de gemelos
discordantes para una enfermedad son el banco de pruebas perfecto para analizar las diferencias
epigenéticas que contribuyen a esa enfermedad. Realizamos un estudio de asociación de epigenoma
completo en 52 pares de gemelos monocigóticos discordantes para T1D en tres tipos de células efectoras
inmunes altamente seleccionados [ 97 •]. Las células inmunes fueron células T CD4 +, células CD19 + B y
monocitos CD14 + CD16- e interrogamos al ADN antes y después de la conversión de bisulfito de estas
células usando la matriz Illumina 450 K mencionada anteriormente [ 97 •]. El bisulfito convierte la
citosina no metilada en uracilo, mientras que la citosina metilada está protegida de la conversión; por lo
tanto, es posible identificar la metilación del ADN usando estas matrices. Mediante el uso de gemelos
monocigóticos discordantes con la enfermedad, nuestra estrategia redujo los principales efectos de
confusión, como la variabilidad genética interindividual y los efectos en el útero, y redujo sustancialmente
el impacto diferencial de los factores ambientales infantiles compartidos. Hubo una notable concordancia
entre los gemelos de cada par consistente con un fuerte efecto genético / no genético compartido sobre la
metilación de CpG en las regiones promotoras del ADN. El gráfico de QQ para la identificación de
posiciones CpG metiladas diferencialmente (DMP) entre pares de gemelos MZ discordantes de T1D en
diferentes tipos de células efectoras inmunes mostró que solo el DMP cg01674036 alcanzó la significación
de todo el genoma en las células T y una diferencia media de metilación de ADN del 2,3% [ 96 ]. Por el
contrario, un gráfico de QQ para la identificación de posiciones CpG metiladas diferencialmente variables
(DVP) entre los pares de gemelos de MZ encontró una sorprendente hipervariabilidad en todos los tipos de
células, particularmente pronunciada en las células B [ 96 ]. En comparación con los individuos sanos, no
relacionados, los pacientes con T1D mostraron un enriquecimiento específico del tipo de célula con
cambios, que fueron temporalmente estables y enriquecidos en elementos reguladores de genes. Estos
circuitos reguladores de genes específicos de tipo de célula identificaron las vías implicadas en el
metabolismo de las células inmunes y el ciclo celular, en particular la señalización de mTOR. Parece
probable que los DVP surgieron después del nacimiento, ya que no se detectaron en la sangre del cordón
umbilical de los recién nacidos que más tarde desarrollaron T1D clínica, aunque todavía existe la
posibilidad de que la sangre del cordón umbilical detecte cambios epigenéticos mejor definidos
[ 98 ]. Estos resultados podrían implicar cambios epigenéticos que podrían contribuir a la patogénesis de la
enfermedad. Pero igualmente, los cambios epigenéticos podrían ser secundarios al proceso de diabetes y
no a un riesgo de enfermedad o, alternativamente, que los cambios podrían afectar el resultado de la
enfermedad. Los estudios futuros de sujetos con prediabetes utilizando matrices que interrogan a las
regiones potenciadoras distales deben ser más informativos y están en marcha.
Si los análisis genéticos y epigenéticos tienen una utilidad clínica, probablemente se utilizarán en la
predicción de la enfermedad, la predicción del resultado de la enfermedad y la predicción de los mejores
enfoques terapéuticos. Ciertamente, la vía mTOR se ha visto implicada en el desarrollo del daño asociado
a la diabetes [ 99 ]. Si los cambios predicen un metabolismo diabético alterado o complicaciones asociadas
a la diabetes, su utilidad clínica sería tan valiosa en la DM1 autoinmune como en la diabetes tipo 2
[ 100 ].Por ejemplo, biomarcadores epigenéticos basados en sangre que reflejan cambios de metilación del
ADN relacionados con la edad en islotes humanos, por ejemplo, KLF14, FHL2, ZNF518B y FAM123C,
se han asociado con la secreción de insulina y la diabetes tipo 2 [ 101 ].
Epigenética y riesgo vascular
La hiperglucemia aumenta el riesgo de desarrollo y progresión de complicaciones vasculares relacionadas
con la diabetes. Dichos efectos podrían deberse a cambios epigenéticos que implican metilación del ADN
alterada, modificación de histonas y cambios en miARN. Ciertamente, las modificaciones epigenéticas
mediadas por las histonas metiltransferasas se asocian con eventos activadores de genes, incluida la
expresión mejorada de las redes proinflamatorias implicadas en la lesión vascular [ 101 - 103 ]. Una
variación genética en un gen que codifica una histona metiltransferasa es potencialmente protectora para
una complicación microvascular diabética; un alelo T menor del SNP exónico rs17353856 en el SUV39H2
se asoció con la retinopatía diabética (odds ratio genotípico 0,75) [ 103 ]. Estas redes podrían implicar
efectos inmunes innatas representados por la transcripción activa de los genes NFkappaB-p65, en sí misma
relacionada con marcas epigenéticas persistentes tales como H3K4 potenciado y reducción de la
metilación de H3K9 [ 103 ].Además, la familia de miRNA let-7 juega un papel clave en la modulación de
las respuestas inflamatorias críticas para la patogénesis de la aterosclerosis [ 104 ]. Existe evidencia de que
los cambios en la metilación del ADN epigenético asociado a la glucemia persisten durante varios años
[ 105•].
Ir:
Conclusión
Si los análisis genéticos y epigenéticos tienen una utilidad clínica, probablemente se utilizarán en la
predicción de la enfermedad, la predicción del resultado de la enfermedad y la predicción de los mejores
enfoques terapéuticos. Los efectos epigenéticos representan un mecanismo molecular por el cual los
factores genéticos y no genéticos pueden interactuar. La evidencia descrita aquí sugiere que los factores
epigenéticos desempeñan un papel en muchos aspectos de la patogénesis de las enfermedades
autoinmunes, incluida, potencialmente, la patogénesis de las consecuencias a largo plazo de la diabetes.
Ir:
Cumplimiento de los estándares éticos
Ir:

Conflicto de intereses
Samuel T. Jerram, Mary N. Dang y R. David Leslie declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.
Ir:

Derechos humanos y animales y consentimiento informado

Este artículo no contiene ningún estudio con sujetos humanos o animales realizado por cualquiera de los
autores.
Ir:
Notas a pie de página
Este artículo es parte de la Colección tópica sobre la patogénesis de la diabetes tipo 1

Ir:
Información del colaborador
Samuel T. Jerram, correo electrónico: ku.ca.lumq@marrej.s .
Mary N. Dang, correo electrónico: ku.ca.lumq@gnad.nam .
R. David Leslie, correo electrónico: ku.ca.lumq@eilsel.gdr .
Ir:
Referencias

Ir:
Los artículos de interés particular, publicados recientemente, han sido destacados como: • De
importancia •• De gran importancia
1. Allis CD, Jenuwein T. Las características moleculares del control epigenético. Nat Rev
Genet. 2016; 17(8): 487-500. doi: 10.1038 / nrg.2016.59. [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
2. Riddihough G, Zahn LM. Epigenética. ¿Qué es
epigenética? Introducción. Ciencia. 2010; 330 (6004): 611. doi: 10.1126 /
science.330.6004.611. [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
3. Ave A. Percepciones de epigenética. Naturaleza. 2007; 447 (7143): 396 - 398. doi: 10.1038 /
nature05913. [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
4. Bell JT, Spector TD. Un enfoque gemelo para desentrañar la epigenética. Tendencias
Genet. 2011; 27(3): 116-125. doi: 10.1016 / j.tig.2010.12.005. [ Artículo gratuito de
PMC ] [ PubMed ][ Referencia cruzada ]
5. Salvetti M, Ristori G, Bomprezzi R, Pozzilli P, Leslie RD. Gemelos: espejos del sistema
inmune. Immunol hoy. 2000; 21 (7): 342-347. doi: 10.1016 / S0167-5699 (00) 01658-3. [ PubMed ]
[ Referencia cruzada ]
6. Li YR, Li J, Zhao SD, Bradfield JP, Mentch FD, Maggadottir SM, y col. Metaanálisis de la
arquitectura genética compartida en diez enfermedades autoinmunes pediátricas. Nat
Med. 2015; 21 (9): 1018 - 1027. doi: 10.1038 / nm.3933. [ Artículo gratuito de
PMC ] [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
7. Cho JH, Feldman M. Heterogeneidad de las enfermedades autoinmunes: conocimientos
fisiopatológicos de la genética y las implicaciones para las nuevas terapias. Nat Med. 2015; 21 (7):
730 - 738. doi: 10.1038 / nm.3897. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
8. Arif S, Leete P, Nguyen V, Marks K, Ni NM, Estorninho M, et al. Los fenotipos de sangre e
islotes indican heterogeneidad inmunológica en la diabetes tipo 1. Diabetes. 2014; 63 (11): 3835-
3845. doi: 10.2337 / db14-0365. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
9. Leslie RD, Elliott RB. Los primeros eventos ambientales como causa de IDDM. Evidencia e
implicaciones Diabetes. 1994; 43 (7): 843-850. [ PubMed ]
10. Ziegler AG, Rewers M, Simell O, Simell T, Lempainen J, Steck A, et al. Seroconversión a
múltiples autoanticuerpos de islotes y riesgo de progresión a diabetes en
niños. JAMA. 2013; 309 (23): 2473-2479. doi: 10.1001 / jama.2013.6285. [ Artículo gratuito de
PMC ] [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
11. Leslie RD, Palmer J, Schloot NC, Lernmark A. La diabetes en la encrucijada: relevancia de la
clasificación de la enfermedad para la fisiopatología y el tratamiento. Diabetologia. 2016; 59 (1):
13-20. doi: 10.1007 / s00125-015-3789-z. [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
12. Sharon E, Sibener LV, Batalla A, Fraser HB, Garcia KC, Pritchard JK. La variación genética en
las proteínas MHC está asociada con los sesgos de expresión del receptor de células T. Nat
Genet. 2016; 48(9): 995-1002. doi: 10.1038 / ng.3625. [ Artículo gratuito de
PMC ] [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
13. Ooi JD, Petersen J, Tan YH, Huynh M, Willett ZJ, Ramarathinam SH, y col. Protección
dominante de la autoinmunidad ligada a HLA por células T reguladoras específicas de
antígeno. Naturaleza. 2017; 545(7653): 243-247. doi: 10.1038 / nature22329. [ Artículo gratuito de
PMC ] [ PubMed ][ Referencia cruzada ]
14. Uusitalo U, Liu X, Yang J, Aronsson CA, Hummel S, Butterworth M, y col. Asociación de
exposición temprana de probióticos y autoinmunidad de islotes en el estudio TEDDY. JAMA
Pediatr. 2016; 170 (1): 20-28. doi: 10.1001 / jamapediatrics.2015.2757. [ Artículo gratuito de
PMC ] [ PubMed ][ Referencia cruzada ]
15. Rewers M, Ludvigsson J. Factores de riesgo ambientales para la diabetes tipo 1. Lancet
(Londres, Inglaterra) 2016; 387 (10035): 2340-2348. doi: 10.1016 / S0140-6736 (16) 30507-4.
[ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
16. Bach JF. El efecto de las infecciones sobre la susceptibilidad a enfermedades autoinmunes y
alérgicas.N Engl J Med. 2002; 347 (12): 911-920. doi: 10.1056 /
NEJMra020100. [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
17. Patterson CC, Dahlquist GG, Gyurus E, Verde A, Soltesz G. Tendencias de incidencia para la
diabetes tipo 1 infantil en Europa durante 1989-2003 y nuevos casos previstos 2005-2020: un
estudio prospectivo de registro multicéntrico. Lancet (Londres, Inglaterra) 2009; 373 (9680): 2027-
2033. doi: 10.1016 / S0140-6736 (09) 60568-7. [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
18. Raymond NT, Jones JR, Swift PG, Davies MJ, Lawrence G, McNally PG, et al. Incidencia
comparativa de la diabetes tipo I en niños menores de 15 años de Asia del Sur y blancos o de otros
orígenes étnicos en Leicestershire, Reino Unido, de 1989 a 1998. Diabetologia. 2001; 44 (Suppl 3):
B32-B36. doi: 10.1007 / PL00002951. [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
19. Soderstrom U, Aman J, Hjern A. Nacer en Suecia aumenta el riesgo de diabetes tipo 1: un
estudio de la migración de niños a Suecia como un experimento natural. Acta paediatrica (Oslo,
Noruega: 1992) 2012; 101 (1): 73-77. doi: 10.1111 / j.1651-
2227.2011.02410.x. [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
20. Brodin P, Jojic V, Gao T, Bhattacharya S, Angel CJ, Furman D, et al. La variación en el sistema
inmune humano se debe principalmente a influencias no heredables. Celda. 2015; 160 (1-2): 37-
47. doi: 10.1016 / j.cell.2014.12.020. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Referencia
cruzada ]
21. Meng W, Zhu Z, Jiang X, Demasiado CL, Uebe S, Jagodic M, et al. La metilación del ADN
media el genotipo y la interacción de fumar en el desarrollo de la artritis reumatoide anti-
citrullinated péptido-anticuerpo positivo. Artritis, investigación y terapia. 2017; 19 (1): 71. doi:
10.1186 / s13075-017-1276-2.[ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
22. Heinig M, Petretto E, Wallace C, Bottolo L, Rotival M, Lu H, y col. Un locus trans-acting
regula una red de expresión antiviral y el riesgo de diabetes tipo 1. Naturaleza. 2010; 467 (7314):
460 - 464. doi: 10.1038 / nature09386. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Referencia
cruzada ]
23. Couper JJ, Steele C, Beresford S, Powell T, McCaul K, Pollard A, et al. Falta de asociación
entre la duración de la lactancia materna o la introducción de leche de vaca y el desarrollo de la
autoinmunidad de los islotes. Diabetes. 1999; 48 (11): 2145-2149. doi: 10.2337 /
diabetes.48.11.2145. [ PubMed ][ Referencia cruzada ]
24. Virtanen SM, Takkinen HM, Nevalainen J, Kronberg-Kippila C, Salmenhaara M, Uusitalo L, y
col. La introducción temprana de vegetales de raíz en la infancia se asoció con la autoinmunidad de
células ss avanzada en niños pequeños con susceptibilidad conferida por el antígeno leucocitario
humano a la diabetes tipo 1. Medicina diabética: un diario de la Asociación Británica de
Diabéticos. 2011; 28 (8): 965-971. doi: 10.1111 / j.1464-
5491.2011.03294.x. [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
25. Norris JM, Barriga K, Klingensmith G, Hoffman M, Eisenbarth GS, Erlich HA, et al. Momento
de la exposición inicial al cereal en la infancia y riesgo de autoinmunidad de los
islotes. JAMA. 2003; 290 (13): 1713 - 1720. doi: 10.1001 /
jama.290.13.1713. [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
26. Ziegler AG, Schmid S, Huber D, Hummel M, Bonifacio E. La alimentación infantil temprana y
el riesgo de desarrollar autoanticuerpos asociados con la diabetes tipo 1. JAMA. 2003; 290 (13):
1721-1728. doi: 10.1001 / jama.290.13.1721. [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
27. Holmberg H, Wahlberg J, Vaarala O, Ludvigsson J. Breve duración de la lactancia materna
como un factor de riesgo para autoanticuerpos de células beta en niños de 5 años de la población
general. Br J Nutr.2007; 97 (1): 111-116. doi: 10.1017 /
S0007114507210189. [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
28. Wahlberg J, Vaarala O, Ludvigsson J. Factores de riesgo dietéticos para la aparición de
autoanticuerpos relacionados con la diabetes tipo 1 en niños suecos de 21/2 años. Br J
Nutr. 2006; 95 (3): 603 - 608. doi: 10.1079 / BJN20051676. [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
29. Coppieters KT, Wiberg A, Tracy SM, von Herrath MG. La inmunología en la serie de revisiones
clínicas: se centra en la diabetes tipo 1 y los virus: el papel de los virus en la diabetes tipo 1: un
dilema difícil. Clin Exp Immunol. 2012; 168 (1): 5-11. doi: 10.1111 / j.1365-2249.2011.04554.x.
[ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
30. Stene LC, Rewers M. Inmunología en la serie de revisión clínica; centrarse en la diabetes tipo 1
y los virus: el vínculo de enterovirus a la diabetes tipo 1: revisión crítica de estudios en
humanos. Clin Exp Immunol. 2012; 168 (1): 12-23. doi: 10.1111 / j.1365-
2249.2011.04555.x. [ Artículo gratuito de PMC ][ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
31. Krogvold L, Edwin B, Buanes T, Frisk G, Skog O, Anagandula M, et al. Detección de una
infección enteroviral de bajo grado en los islotes de langerhans de pacientes vivos diagnosticados
recientemente con diabetes tipo 1. Diabetes. 2015; 64 (5): 1682-1687. doi: 10.2337 / db14-
1370. [ PubMed ][ Referencia cruzada ]
32. Richardson SJ, Leete P, Bone AJ, Foulis AK, Morgan NG. La expresión de la proteína VP1 de la
cápside enteroviral en las células de los islotes de pacientes con diabetes tipo 1 está asociada con la
inducción de la proteína quinasa R y la regulación negativa de Mcl-1. Diabetologia. 2013; 56 (1):
185-193. doi: 10.1007 / s00125-012-2745-4. [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
33. Morgan NG, Richardson SJ. Enterovirus como agentes causantes de la diabetes tipo 1: ¿cabos
sueltos o causa perdida? Tendencias Endocrinol Metab. 2014; 25 (12): 611 - 619. doi: 10.1016 /
j.tem.2014.08.002. [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
34. Las deleciones terminales de Chapman NM, Kim KS, Drescher KM, Oka K, Tracy S. 5 'en el
genoma de una cepa B2 de coxsackievirus ocurrieron naturalmente en el corazón
humano. Virología. 2008; 375 (2): 480-491. doi: 10.1016 / j.virol.2008.02.030. [ Artículo gratuito
de PMC ] [ PubMed ][ Referencia cruzada ]
35. Smithee S, Tracy S, Chapman NM. La disrupción mutacional del elemento de replicación que
actúa en cis 2C en coxsackievirus B3 conduce a deleciones genómicas 5'-terminales. J
Virol. 2015; 89 (23): 11761 - 11772. doi: 10.1128 / JVI.01308-15. [ Artículo gratuito de
PMC ] [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
36. Rasmussen T, Witso E, Tapia G, Stene LC, Ronningen KS. Infecciones del tracto respiratorio
inferior autoinformadas y desarrollo de autoinmunidad de islotes en niños con diabetes tipo 1 de
alto riesgo genotipo HLA: el estudio MIDIA. Diabetes Metab Res Rev. 2011; 27 (8): 834-837. doi:
10.1002 / dmrr.1258. [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
37. Beyerlein A, Donnachie E, Jergens S, Ziegler AG. Infecciones en la vida temprana y desarrollo
de diabetes tipo 1. JAMA. 2016; 315 (17): 1899-1901. doi: 10.1001 / jama.2016.2181. [ PubMed ]
[ Referencia cruzada ]
38. Fall T, Lundholm C, Ortqvist AK, Fall K, Fang F, Hedhammar A, et al. Exposición temprana a
perros y animales de granja y el riesgo de asma infantil. JAMA Pediatr. 2015; 169 (11):
e153219. doi: 10.1001 / jamapediatrics.2015.3219. [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
39. Viskari H, Ludvigsson J, Uibo R, Salur L, Marciulionyte D, Hermann R, y col. Relación entre la
incidencia de diabetes tipo 1 y anticuerpos maternos contra el enterovirus: tendencias temporales y
variación geográfica. Diabetologia. 2005; 48 (7): 1280 - 1287. doi: 10.1007 / s00125-005-1780-9.
[ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
40. Larsson PG, Lakshmikanth T, Svedin E, King C, Flodstrom-Tullberg M. La infección materna
previa protege a la descendencia de la infección por enterovirus y previene el desarrollo
experimental de la diabetes en ratones. Diabetologia. 2013; 56 (4): 867-874. doi: 10.1007 / s00125-
013-2834-z. [ PubMed ][ Referencia cruzada ]
41. Wen L, Ley RE, Volchkov PY, Stranges PB, Avanesyan L, Stonebraker AC, et al. La inmunidad
innata y la microbiota intestinal en el desarrollo de la diabetes tipo 1. Naturaleza. 2008; 455 (7216):
1109-1113. doi: 10.1038 / nature07336. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Referencia
cruzada ]
42. Brown CT, Davis-Richardson AG, Giongo A, Gano KA, Crabb DB, Mukherjee N, y col. El
análisis de la metagenómica del microbioma intestinal sugiere un modelo funcional para el
desarrollo de la autoinmunidad para la diabetes tipo 1. Más uno. 2011; 6 (10): e25792. doi:
10.1371 / journal.pone.0025792. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
43. Russell GI, Bing RF, Jones JA, Thurston H, Swales JD. Sensibilidad a la hidralazina:
características clínicas, cambios de autoanticuerpos y fenotipo HLA-DR. QJ Med. 1987; 65 (246):
845-852. [ PubMed ]
44. Petronis A. La epigenética como principio unificador en la etiología de rasgos y enfermedades
complejas. Naturaleza. 2010; 465 (7299): 721 - 727. doi: 10.1038 / nature09230. [ PubMed ]
[ Referencia cruzada ]
45. Feng S, Jacobsen SE, Reik W. Reprogramación epigenética en el desarrollo de plantas y
animales.Ciencia. 2010; 330 (6004): 622 - 627. doi: 10.1126 / science.1190614. [ Artículo gratuito
de PMC ][ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
46. Reik W, Walter J. Impresión genómica: influencia de los padres en el genoma. Nat Rev
Genet. 2001; 2(1): 21-32. doi: 10.1038 / 35047554. [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
47. Girardot M, Feil R, Lleres D. Desregulación epigenética de la impronta genómica en humanos:
mecanismos causales e implicaciones clínicas. Epigenomics. 2013; 5 (6): 715 - 728. doi: 10.2217 /
epi.13.66. [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
48. Robert Finestra T, inactivación del cromosoma Gribnau J. X: silenciamiento, topología y
reactivación.Curr Opin Cell Biol. 2017; 46 : 54-61. doi: 10.1016 /
j.ceb.2017.01.007. [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
49. Briggs SF, Reijo Pera RA. Inactivación del cromosoma X: avances recientes y una mirada hacia
adelante. Curr Opin Genet Dev. 2014; 28 : 78-82. doi: 10.1016 / j.gde.2014.09.010.[ Artículo
gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
50. Modificación de Li E. Chromatin y reprogramación epigenética en el desarrollo de
mamíferos. Nat Rev Genet. 2002; 3 (9): 662-673. doi: 10.1038 / nrg887. [ PubMed ] [ Referencia
cruzada ]
51. Santosh B, Varshney A, Yadava PK. ARN no codificantes: funciones biológicas y
aplicaciones. Cell Biochem Funct. 2015; 33 (1): 14-22. doi: 10.1002 /
cbf.3079. [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
52. Cao J. El papel funcional de los ARN largos no codificantes y la epigenética. Biol Proced
Online.2014; 16 : 11. doi: 10.1186 / 1480-9222-16-11. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ]
[ Referencia cruzada ]
53. Hardison RC, Taylor J. enfoques genómicos hacia la búsqueda de módulos cis-reguladores en
animales.Nat Rev Genet. 2012; 13 (7): 469-483. doi: 10.1038 / nrg3242. [ Artículo gratuito de
PMC ] [ PubMed ][ Referencia cruzada ]
54. Ziller MJ, Gu H, Muller F, Donaghey J, Tsai LT, Kohlbacher O, et al. Trazando un paisaje
dinámico de metilación del ADN del genoma humano. Naturaleza. 2013; 500 (7463): 477 -
481. doi: 10.1038 / nature12433. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
55. García-González E, Escamilla-Del-Arenal M, Arzate-Mejía R, Recillas-Targa F. Efectos de la
remodelación de la cromatina en la actividad potenciadora. Cell Mol Life Sci. 2016; 73 (15): 2897 -
2910. doi: 10.1007 / s00018-016-2184-3. [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
56. de Laat W, Duboule D. Topología de potenciadores del desarrollo de mamíferos y sus paisajes
reguladores. Naturaleza. 2013; 502 (7472): 499-506. doi: 10.1038 / nature12753. [ PubMed ]
[ Referencia cruzada ]
57. Consorcio EP. Una enciclopedia integrada de elementos de ADN en el genoma
humano. Naturaleza.2012; 489 (7414): 57-74. doi: 10.1038 / nature11247. [ Artículo gratuito de
PMC ] [ PubMed ][ Referencia cruzada ]
58. Thurman RE, Rynes E, Humbert R, Vierstra J, Maurano MT, Haugen E, et al. El paisaje de
cromatina accesible del genoma humano. Naturaleza. 2012; 489 (7414): 75-82. doi: 10.1038 /
nature11232.[ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
59. Dang MN, Buzzetti R, Pozzilli P. Epigenética en enfermedades autoinmunes con enfoque en la
diabetes tipo 1. Diabetes Metab Res Rev. 2013; 29 (1): 8-18. doi: 10.1002 / dmrr.2375. [ PubMed ]
[ Referencia cruzada ]
60. Xiang Z, Yang Y, Chang C, Lu Q. El mecanismo epigenético para la discordancia de la
autoinmunidad en gemelos monocigóticos. J Autoimmun. 2017. [ PubMed ]
61. Generali E, Ceribelli A, Stazi MA, Selmi C. Lecciones aprendidas de gemelos en autoinmunes y
enfermedades inflamatorias crónicas. J Autoimmun. 2017. [ PubMed ]
62. Singh JA, Saag KG, Bridges SL, Jr, Akl EA, Bannuru RR, Sullivan MC, y col. Guía 2015 del
American College of Rheumatology para el tratamiento de la artritis reumatoide. Arthritis Care Res
(Hoboken) 2016; 68 (1): 1-25. doi: 10.1002 / acr.22783. [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
63. Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Artritis Reumatoide. Lanceta. 2016; 388 (10055): 2023-
2038. doi: 10.1016 / S0140-6736 (16) 30173-8. [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
64. Joo YB, Park Y, Kim K, Bang SY, Bae SC, Lee HS. Asociación de células T CD8 + con erosión
ósea en pacientes con artritis reumatoide. Int J Rheum Dis. 2017. [ PubMed ]
65. Julia A, Absher D, López-Lasanta M, Palau N, Pluma A, Jones LW, et al. El estudio de
asociación de Epigenoma completo de la artritis reumatoide identifica loci metilados
diferencialmente en las células B. Humano Mol Genet. 2017. [ PubMed ]
66. Glossop JR, Emes RD, Nixon NB, Packham JC, Freidora AA, Mattey DL, y col. La
caracterización del genoma completo en la artritis reumatoide temprana no tratada con anterioridad
revela cambios en el metiloma del ADN en los linfocitos T y B. Epigenomics. 2016; 8 (2): 209-
224. doi: 10.2217 / epi.15.103.[ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
67. Frank-Bertoncelj M, Klein K, Gay S. Interacción entre los mecanismos genéticos y epigenéticos
en la artritis reumatoide. Epigenomics. 2017; 9 (4): 493-504. doi: 10.2217 / epi-2016-
0142. [ PubMed ][ Referencia cruzada ]
68. Karouzakis E, Rengel Y, Jungel A, Kolling C, Gay RE, Michel BA, y col. La metilación del
ADN regula la expresión de CXCL12 en fibroblastos sinoviales de artritis reumatoide. Genes
Immun. 2011; 12(8): 643-652. doi: 10.1038 / gene.2011.45. [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
69. Neumann E, Lefevre S, Zimmermann B, Gay S, Muller-Ladner U. Progresión de la artritis
reumatoide mediada por fibroblastos sinoviales activados. Tendencias Mol Med. 2010; 16 (10): 458
- 468. doi: 10.1016 / j.molmed.2010.07.004. [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
70. Huber LC, Brock M, Hemmatazad H, Giger OT, Moritz F, Trenkmann M, et al. Actividad de la
histona deacetilasa / acetilasa en el tejido sinovial total derivado de pacientes con artritis reumatoide
y osteoartritis.Artritis Rheum. 2007; 56 (4): 1087 - 1093. doi: 10.1002 /
art.22512. [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
71. Wada TT, Araki Y, Sato K, Aizaki Y, Yokota K, Kim YT, y col. La acetilación de histona
aberrante contribuye a la producción elevada de interleucina-6 en fibroblastos sinoviales de artritis
reumatoide.Biochem Biophys Res Commun. 2014; 444 (4): 682-686. doi: 10.1016 /
j.bbrc.2014.01.195. [ PubMed ][ Referencia cruzada ]
72. Kolarz B, Majdan M. Aspectos epigenéticos de la artritis reumatoide: contribución de los ARN
no codificantes. Semin Arthritis Rheum. 2017. [ PubMed ]
73. Teruel M, Sawalha AH. Variabilidad epigenética en el lupus eritematoso sistémico: lo que
aprendimos de los estudios de metilación del ADN en todo el genoma. Curr Rheumatol
Rep. 2017; 19 (6): 32. doi: 10.1007 / s11926-017-0657-5. [ Artículo gratuito de
PMC ] [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
74. Coit P, Yalavarthi S, Ognenovski M, Zhao W, Hasni S, Wren JD, y col. El perfil del epigenoma
revela la desmetilación significativa del ADN de los genes de la firma del interferón en los
neutrófilos lúpicos. J Autoimmun. 2015; 58 : 59-66. doi: 10.1016 / j.jaut.2015.01.004. [ Artículo
gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
75. Absher DM, Li X, Waite LL, Gibson A, Roberts K, Edberg J, et al. El análisis de metilación del
ADN en todo el genoma del lupus eritematoso sistémico revela una hipometilación persistente de
los genes de interferón y cambios en la composición de las poblaciones de células T CD4 +. PLoS
Genet. 2013; 9 (8): e1003678. doi: 10.1371 / journal.pgen.1003678. [ Artículo gratuito de
PMC ] [ PubMed ][ Referencia cruzada ]
76. Fang TJ, Lin YZ, Liu CC, Lin CH, Li RN, Wu CC, et al. Metilación y expresión génica de las
histonas deacetilasas 6 en el lupus eritematoso sistémico. Int J Rheum Dis. 2016; 19 (10): 968-
973. doi: 10.1111 / 1756-185X.12783. [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
77. Pan W, Zhu S, Yuan M, Cui H, Wang L, Luo X, y col. MicroRNA-21 y microRNA-148a
contribuyen a la hipometilación del ADN en células T CD4 + lúpicas atacando directa e
indirectamente la metiltransferasa de ADN 1. J Immunol. 2010; 184 (12): 6773 - 6781. doi: 10.4049
/ jimmunol.0904060.[ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
78. Zhao S, Wang Y, Liang Y, Zhao M, Long H, Ding S, et al. MicroRNA-126 regula la metilación
del ADN en las células T CD4 + y contribuye al lupus eritematoso sistémico al dirigirse a la ADN
metiltransferasa 1. Arthritis Rheum. 2011; 63 (5): 1376-1386. doi: 10.1002 / art.30196. [ PubMed ]
[ Referencia cruzada ]
79. Zhao X, Tang Y, Qu B, Cui H, Wang S, Wang L, et al. MicroRNA-125a contribuye a niveles
elevados de quimiocina inflamatoria RANTES a través de KLF13 como objetivo en el lupus
eritematoso sistémico.Artritis Rheum. 2010; 62 (11): 3425 - 3435. doi: 10.1002 /
art.27632. [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
80. Lu MM, Wang J, Pan HF, Chen GM, Li J, Cen H, et al. Aumento de RANTES en suero en
pacientes con lupus eritematoso sistémico. Rheumatol Int. 2012; 32 (5): 1231 - 1233. doi: 10.1007 /
s00296-010-1761-2. [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
81. Tang Y, Luo X, Cui H, Ni X, Yuan M, Guo Y, et al. MicroRNA-146A contribuye a la activación
anormal de la vía de interferón tipo I en el lupus humano al dirigirse a las proteínas de señalización
clave.Artritis Rheum. 2009; 60 (4): 1065-1075. doi: 10.1002 / art.24436. [ PubMed ] [ Referencia
cruzada ]
82. Pauley KM, Satoh M, Chan AL, Bubb MR, Reeves WH, Chan EK. Expresión de miR-146a
aumentada en células mononucleares de sangre periférica de pacientes con artritis
reumatoide. Arthritis Res Ther.2008; 10 (4): R101. doi: 10.1186 / ar2493. [ Artículo gratuito de
PMC ] [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
83. Katsuyama E, Yan M, Watanabe KS, Matsushima S, Yamamura Y, Hiramatsu S, et al. La
regulación negativa de miR-200a-3p, dirigida a CtBP2, está implicada en la hipoproducción de IL-2
en células T derivadas de lupus eritematoso sistémico. J Immunol. 2017. [ PubMed ]
84. Lee HJ, Li CW, Hammerstad SS, Stefan M, Tomer Y. Inmunogenética de las enfermedades
tiroideas autoinmunes: una revisión exhaustiva. J Autoimmun. 2015; 64 : 82-90. doi: 10.1016 /
j.jaut.2015.07.009.[ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
85. McLachlan SM, Rapoport B. Rompiendo la tolerancia a los antígenos tiroideos: conceptos
cambiantes en la autoinmunidad tiroidea. Endocr Rev. 2014; 35 (1): 59-105. doi: 10.1210 / er.2013-
1055.[ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
86. Wang B, Shao X, Song R, Xu D, Zhang JA. El papel emergente de la epigenética en las
enfermedades tiroideas autoinmunes. Front Immunol. 2017; 8 : 396. [ Artículo gratuito de
PMC ] [ PubMed ]
87. Cai TT, Muhali FS, Song RH, Qin Q, Wang X, Shi LF, et al. Análisis de metilación del ADN en
todo el genoma en la enfermedad de Graves. Genómica. 2015; 105 (4): 204-210. doi: 10.1016 /
j.ygeno.2015.01.001. [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
88. Limbach M, Saare M, Tserel L, Kisand K, Eglit T, Sauer S, et al. El perfil epigenético en células
T CD4 + y CD8 + de pacientes con enfermedad de Graves revela cambios en los genes asociados
con la señalización del receptor de células T. J Autoimmun. 2016; 67 : 46-56. doi: 10.1016 /
j.jaut.2015.09.006.[ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
89. Chabchoub G, Uz E, Maalej A, Mustafa CA, Rebai A, Mnif M, et al. Análisis de la inactivación
sesgada del cromosoma X en mujeres con artritis reumatoide y enfermedades tiroideas
autoinmunes.Arthritis Res Ther. 2009; 11 (4): R106. doi: 10.1186 / ar2759. [ Artículo gratuito de
PMC ] [ PubMed ][ Referencia cruzada ]
90. Brix TH, Knudsen GP, Kristiansen M, Kyvik KO, Orstavik KH, Hegedus L. Alta frecuencia de
la desactivación del cromosoma X sesgada en mujeres con enfermedad tiroidea autoinmune: una
posible explicación para la predisposición femenina a la autoinmunidad tiroidea. J Clin Endocrinol
Metab. 2005;90 (11): 5949-5953. doi: 10.1210 / jc.2005-1366. [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
91. Yin X, Latif R, Tomer Y, Davies TF. Epigenética tiroidea: inactivación del cromosoma X en
pacientes con enfermedad tiroidea autoinmune. Ann NY Acad Sci. 2007; 1110 : 193-200. doi:
10.1196 / anales.1423.021. [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
92. Gillespie KM, Aitken RJ, Wilson I, Williams AJ, Bingley PJ. El inicio precoz de la diabetes en
el probando es el principal determinante del riesgo en los hermanos HLA DR3-DQ2 / DR4-
DQ8. Diabetes.2014; 63 (3): 1041-1047. doi: 10.2337 / db13-0994. [ PubMed ] [ Referencia
cruzada ]
93. Olsson AH, Volkov P, Bacos K, Dayeh T, Sala E, Nilsson EA, y col. Las asociaciones genéticas
entre la variación genética y epigenética influyen en la expresión de ARNm y la secreción de
insulina en islotes pancreáticos humanos. PLoS Genet. 2014; 10 (11): e1004735. doi: 10.1371 /
journal.pgen.1004735.[ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
94. Rui J, Deng S, Lebastchi J, Clark PL, Usmani-Brown S, Herold KC. Metilación de ADN de
insulina en respuesta a citoquinas proinflamatorias durante la progresión de la diabetes autoinmune
en ratones NOD.Diabetologia. 2016; 59 (5): 1021 - 1029. doi: 10.1007 / s00125-016-3897-
4. [ Artículo gratuito de PMC ][ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
95. Farh KK, Marson A, Zhu J, Kleinewietfeld M, Housley WJ, Beik S, et al. Mapeo fino genético y
epigenético de variantes causales de enfermedad autoinmune. Naturaleza. 2015; 518 (7539): 337 -
343. doi: 10.1038 / nature13835. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
96. Onengut-Gumuscu S, Chen WM, Burren O, Cooper NJ, Quinlan AR, Mychaleckyj JC, et
al. Mapeo fino de loci de susceptibilidad a la diabetes tipo 1 y evidencia de colocalización de
variantes causales con potenciadores genéticos linfoides. Nat Genet. 2015; 47 (4): 381 - 386. doi:
10.1038 / ng.3245.[ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
97. Paul DS, Teschendorff AE, Dang MA, Lowe R, Hawa MI, Ecker S, et al. Aumento de la
variabilidad de la metilación del ADN en la diabetes tipo 1 en tres tipos de células efectoras
inmunes. Nat Commun.2016; 7 : 13555. doi: 10.1038 / ncomms13555. [ Artículo gratuito de
PMC ] [ PubMed ][ Referencia cruzada ]
98. Beyan H, Down TA, Ramagopalan SV, Uvebrant K, Nilsson A, Holland ML, y col. La
metilómica de la tarjeta Guthrie identifica epiallelos temporalmente estables que están presentes en
el nacimiento en humanos. Genome Res. 2012; 22 (11): 2138 - 2154. doi: 10.1101 / gr.134304.111.
[ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
99. Alejandro EU, Bozadjieva N, Blandino-Rosano M, Wasan MA, Elghazi L, Vadrevu S, et al. La
sobreexpresión de mTOR cinasa muerta altera la homeostasis de la glucosa regulando la secreción
de insulina y no la masa de la célula beta. Diabetes. 2017. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ]
100. Dorajoo R, Liu J, Boehm BO. Genética de la diabetes tipo 2 y utilidad
clínica. Genes. 2015; 6 (2): 372-384. doi: 10.3390 / genes6020372. [ Artículo gratuito de
PMC ] [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]
101. Bacos K, Gillberg L, Volkov P, Olsson AH, Hansen T, Pedersen O, y col. Los biomarcadores
sanguíneos de los cambios epigenéticos asociados a la edad en los islotes humanos se asocian con la
secreción de insulina y la diabetes. Nat Commun. 2016; 7 : 11089. doi: 10.1038 / ncomms11089.
[ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Referencia cruzada ]