Heterogeneity and Endotypes in Type 1 Diabetes Mellitus (Traducido Al Español)

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https://doi.org/10.1038/s41574-023-00853-0
nature reviews endocrinología
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Heterogeneidad y endotipos
en la diabetes mellitus de
tipo 1
1 2
Maria J. Redondo & Noel G. Morgan
Resumen Secciones
A pesar de los importantes avances logrados en la última década, la Introducción
prevención y el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 (DMT1) siguen Heterogeneidad de la

sin ser óptimos, con grandes e inexplicables variaciones en las DMT1 Endotipos de la
respuestas individuales a las intervenciones. El actual esquema de
DMT1 Implicaciones
clasificación de la diabetes mellitus no recoge
la complejidad de esta enfermedad ni guiar eficazmente la gestión Conclusiones
clínica. Uno de los enfoques para alcanzar el objetivo de aplicar la

medicina de precisión en la diabetes mellitus es identificar los
endotipos (es decir, subtipos bien definidos) de la enfermedad, cada
uno de los cuales tiene una etiopatogenia distinta que podría ser
susceptible de intervenciones específicas. Aquí describimos las
diferencias epidemiológicas, clínicas, genéticas, inmunológicas,
histológicas y metabólicas de la DMT1 que, en conjunto, sugieren una
heterogeneidad en su etiología y patogenia. A continuación,
presentamos los nuevos endotipos y su impacto en la predicción,
prevención y tratamiento de la DMT1.
Nature Reviews Endocrinology | Volumen 19 | Septiembre 2023 | 542-554 542

1Diabetes y endocrinología pediátricas, Texas Children's Hospital, Baylor College of Medicine, Houston, TX, EE. UU.
2ExeterCentre of Excellence for Diabetes Research (EXCEED), Department of Clinical and Biomedical and Science,
University of Exeter Medical School, Exeter, Reino Unido. e-mail: redondo@bcm.edu

Revisar
artículo
Puntos desde el nacimiento en el estudio Colorado Diabetes Autoimmune

clave Study in the Young (DAISY), el estudio finlandés Type 1 Diabetes
Prediction and Prevention
(DIPP) y los estudios alemanes BABYDIAB y BABYDIET9. El estudio
• La diabetes mellitus tipo 1 (DMT1) es heterogénea; definir los El riesgo a lo largo de la vida de desarrollar una DMT1 clínica es de
endotipos, o subtipos de la enfermedad, cada uno de los casi el 100% una vez que el individuo alcanza el estadio 2 de DMT1,
cuales tiene una etiopatogenia única susceptible de una que se define por niveles de glucosa anormalmente elevados durante
intervención concreta, ayudará a aplicar la medicina de una prueba oral de tolerancia a la glucosa, pero aún por debajo de
precisión a la DMT1. los umbrales de diagnóstico de la diabetes mellitus, además de los
siguientes factores
positividad múltiple de autoanticuerpos10.
• El endotipo 1 de la DMT1 (T1DE1) incluye la DMT1 diagnosticada en la Tanto la genética como los factores ambientales contribuyen
primera infancia y se caracteriza por una destrucción extensa y precoz a la iniciación de la autoinmunidad de los islotes y su progresión
de las células β, una insulitis agresiva con abundantes células T CD8+ a la DMT1 clínica. La mitad del riesgo genético de desarrollar
y células B CD20+ , un procesamiento aberrante de la proinsulina y una DMT1 está relacionado con la región HLA, en particular con la
relación elevada entre proinsulina y péptido C en circulación. clase II (HLA-DR, HLA-DQ y HLA-DP) y la clase I (HLA-DP).
(HLA-A, HLA-B y HLA-C). La asociación más fuerte se produce
• El endotipo 2 de la DMT1 (T1DE2) incluye la DMT1 diagnosticada con el alelo HLA-DR4 (OR 6,81) y con el alelo HLA-DR3 (OR 3,54)11.
en la adolescencia o en la edad adulta y se caracteriza por la Los alelos más protectores son HLA-DR2 (OR 0,21), HLA-DR5 (OR
retención de muchos islotes residuales que contienen insulina y sin 0,30) y HLA-DR7 (OR 0,24).11. Cabe destacar que, a diferencia de los
insulitis, menos células T CD8+ infiltrantes, pocas células B CD20+ , descendientes de europeos, en los afrodescendientes los
procesamiento normal de la proinsulina y una relación haplotipos DR3 y DR7 confieren, respectivamente, protección y
proinsulina/péptido C inferior a la del T1DE2. susceptibilidad, mientras que los haplotipos HLA-DR5 y HLA-DR7
confieren, respectivamente, protección y susceptibilidad.
en personas de ascendencia asiática DRB1*09:01 confiere un alto
riesgo12. Existen
• Hay indicios de que el T1DE1 podría responder mejor que el >75 loci no HLA asociados a la DMT1, la mayoría de los cuales regulan
T1DE2 a la inmunoterapia intervencionista con agentes dirigidos funciones inmunitarias.13Sin embargo, la mayoría también están
a células específicas. presentes en las células β, lo que refuerza el papel destacado de las células
subconjuntos de células inmunitarias, como rituximab o teplizumab, β en la patogénesis de la DMT1. De estos loci no HLA, la insulina
mientras que la terapia con GAD-alum podría ser eficaz para tratar el número variable de repeticiones en tándem
T1DE2.
(INS-VNTR) que se encuentra en el promotor del INS muestra el
polimorfismo
• El endotipo T1DE2 podría subyacer a un espectro de fenotipos es el más relacionado con la DMT1 y regula la tolerancia inmunitaria
con diferentes grados de gravedad del ataque autoinmune y, por lo del timo a la insulina. Otros genes fuertemente relacionados son
tanto, diferentes tasas de progresión a la dependencia de la CTLA4, PTPN22 e Il2RA14. Sin embargo, en el caso de muchos
insulina, que van desde polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) asociados a la diabetes
diabetes mellitus clásica T1DM a diabetes mellitus autoinmune latente mellitus, se desconoce el gen relevante.15.
en adultos o diabetes mellitus insulinodependiente lentamente Entre las diversas exposiciones ambientales implicadas en la DMT1,
progresiva.
la infección por el virus Coxsackie parece tener una gran influencia16 y
vari-
• Todavía se debate si existen o no los endotipos de la DMT1, de la microbioma también son cada vez más frecuentes.17. Al igual
pero se están acumulando datos que respaldan este marco, que que ocurre con los factores genéticos, los factores ambientales que
se beneficiará de nuevas investigaciones, incluidas las pruebas de promueven la autoinmunidad de los islotes pueden variar de los
intervenciones dirigidas a su etiopatogenia subyacente. que median en la progresión de la enfermedad. Además, el
entorno y la genética pueden interactuar18complicando los
estudios sobre etiología y predicción. No obstante, los algoritmos
que
incorporan aspectos demográficos, genéticos, inmunológicos y
metabólicos
sobreexpresión de HLA4 y un mayor mal plegamiento de las proteínas
Introducción
que conduce a la generación de neoantígenos.5,6. Las células B, los
La diabetes mellitus de tipo 1 (DMT1) se diagnostica actualmente en
neutrófilos, los macrófagos, las células dendríticas y las células asesinas
individuos con deficiencia de insulina atribuida a la autoinmunidad de
naturales también están implicadas en la patogénesis de la DMT1.7. La
los islotes1. Los principales actores del ataque autoinmune contra las
implicación de las células B circulantes no es sorprendente, dado que
células β son las células T autoreactivas antígeno-específicas,
la mayoría de las personas con DMT1 producen autoanticuerpos, que
presentes en el suero y en los islotes de los individuos
son secretados por células plasmáticas expandidas a partir de células
afectados2células T reguladoras que no controlan las poblaciones de
B precursoras. Sin embargo, la implicación de las células B dentro de
células efectoras3y las anomalías de las células β que favorecen la
los propios islotes pancreáticos es menos frecuente en la DMT1 y
autoinmunidad. Estas anomalías de las células β incluyen la

aún no se conoce bien. No obstante, se ha planteado la hipótesis de
Revisar
que estas células B podrían actuar como células presentadoras de
factores predicen con exactitud la DMT119,20 y, aunque la mayoría
de los estudios siguen centrándose en individuos genéticamente
antígenos en el lugar de la inflamación tisular.8.
artículo
predispuestos, se están proponiendo estrategias para detectar el
Los autoanticuerpos de los islotes, aunque no son patógenos, se
riesgo de DMT1 en la población general de forma rentable.21,22.
utilizan como biomarcadores para la predicción y el diagnóstico de la
Aunque los primeros signos de pérdida de capacidad secretora
DMT1, ya que son detectables en el suero antes, durante y, a menudo,
de insulina (medidos como niveles bajos de péptido C) pueden
años después de la aparición clínica. El riesgo a 10 años de desarrollar
observarse a menudo cuando los autoanticuerpos de los islotes
una DMT1 clínica (también conocida como estadio 3) aumentó del 15%
aparecen por primera vez en el suero23el descenso de los niveles de
con un solo autoanticuerpo positivo al 70% con múltiples
péptido C empieza a acelerarse unos 2 años antes del diagnóstico.24.
autoanticuerpos positivos (DMT1 estadio 1) en un análisis de niños
Tras el diagnóstico clínico de DMT1, el tratamiento con insulina
inscritos en un ensayo clínico.
mejora la glucemia, lo que suele ir seguido de una recuperación
parcial de la capacidad de secreción endógena de insulina (remisión
parcial o "luna de miel"). Sin embargo, esta remisión parcial es sólo
transitoria, ya que el deterioro subyacente de las células β continúa.
En un estudio a largo plazo, se observó que el descenso exponencial
de los niveles de péptido C se ralentizaba y estabilizaba unos 7 años
después del inicio de la DMT1 clínica.25. Aunque la mayoría de las
personas con DMT1 de larga evolución no producen cantidades
clínicamente significativas de insulina, puede persistir cierta
secreción de insulina durante varias décadas.26. El descenso de los
niveles de péptido C tras la aparición de la DMT1 se previene, al
menos parcialmente, mediante el tratamiento con el anticuerpo
monoclonal humanizado anti-CD3 teplizumab27el anticuerpo
monoclonal anti-CD20 rituximab28el anticuerpo monoclonal anti-TNF
golimumab29dosis bajas de globulina antitimocítica (ATG)30,31 y el
bloqueante de los canales de calcio verapamilo32entre otros. El
teplizumab ha demostrado ser seguro y eficaz para retrasar la
progresión a la fase clínica.

Revisar
artículo
DMT1 en individuos con autoanticuerpos positivos33,34. Sin embargo, La mayoría de los linfocitos están dispuestos periféricamente y muy pocos de
ellos han migrado al núcleo del islote. b, Individuo con DMT1 diagnosticado a
las respuestas al teplizumab, rituximab, golimumab, ATG,
<2 años de edad. A diferencia de la muestra del panel a, los dos islotes de esta
verapamilo y otros fármacos destinados a modificar el curso natural
muestra están muy infiltrados por linfocitos. Estos linfocitos han traspasado la
de la DMT1 antes o después de su diagnóstico clínico son variables
cápsula del islote y muchos se encuentran muy cerca de las células β, lo que
por razones aún poco conocidas.35. concuerda con una enfermedad agresiva.
La DMT1 es una enfermedad muy heterogénea, como demuestran ataque autoinmune. Estos patrones sorprendentemente diferentes son típicos
las grandes diferencias en epidemiología, etiopatogenia, evolución de los observados entre pacientes que desarrollan diabetes mellitus a diferentes
clínica y respuestas a la intervención. Esta heterogeneidad plantea edades. Imágenes por cortesía de P. Leete.
retos para la predicción, prevención, diagnóstico y tratamiento de la
enfermedad. En términos más generales, el actual esquema de
clasificación de la diabetes mellitus no capta su complejidad ni orienta
eficazmente la gestión clínica.36,37. Uno de los enfoques para
alcanzar el objetivo de aplicar la medicina de precisión en la
diabetes mellitus (definida como "el tratamiento adecuado para el
paciente adecuado en el momento adecuado"38) consiste en
identificar "endotipos", es decir, subtipos de enfermedad cada uno
de los cuales tiene una etiopatogenia distinta que podría ser
susceptible de intervenciones específicas.39,40. En esta revisión,
consideramos la heterogeneidad de la DMT1, describimos las
pruebas que apoyan el concepto emergente de los endotipos de la
DMT1 y discutimos las implicaciones de este concepto y los
esfuerzos en curso en este campo.
Heterogeneidad de la DMT1
Epidemiología y características clínicas
La incidencia mundial de la DMT1 se estima en 15 casos por cada
100.000 personas y la prevalencia en 5,9 casos por cada 10.000
personas (IC del 95%: 0,07-0,12), pero existen grandes diferencias
geográficas entre países que podrían reflejar distintos factores
desencadenantes ambientales y una predisposición genética
diferente.41 que podrían reflejar distintos factores ambientales y
predispo- siciones genéticas.42. Desde el punto de vista clínico, quizá la
variación más extrema en la mani- festación de la DMT1 se observa en
la DMT1 fulminante en la India y Asia oriental, que a menudo se
presenta asociada a HLA-DRB1*04:05-DQB1*04:01, sin una
predisposición genética a la enfermedad. b
DAPI CD45 Insulina Glucagón
Fig. 1 | Heterogeneidad inmunológica en la DMT1. Imágenes

inmunofluorescentes de muestras pancreáticas de dos individuos con
diabetes mellitus tipo 1 (DMT1) de reciente comienzo. Los islotes muestran
patrones distintos de células endocrinas (insulina en amarillo y glucagón en
azul) e infiltrados linfocíticos asociados (células CD45+ en rojo). a, Individuo
con DMT1 diagnosticada en la edad adulta. Se aprecia la retención de un
gran número de células β con una infiltración linfocítica mínima.

activos en las edades más tempranas, posiblemente durante los 2
Revisar
autoanticuerpos de los islotes y con inflamación pancreática
global43,44. Por otro lado, la forma más común de diabetes mellitus primeros años de vida, aunque no conduzcan inmediatamente a la
en Japón es la diabetes mellitus insulinodependiente lentamente aparición de la enfermedad. Así pues, otros parámetros deben dictar
artículo
progresiva (SPIDDM), que es una forma autoinmune de diabetes la velocidad a la que se produce la disfunción y muerte de las
células β (como el endotipo que se manifiesta). Si los que
mellitus que progresa a un ritmo más lento que la típica DMT1.45.
También se observa una pérdida más lenta de la función de las desarrollan DMT1 más tarde en la vida también tienen un desarrollo
células β en la diabetes mellitus autoinmune latente del adulto mucho más temprano de autoanticuerpos en los islotes (consistente
(LADA)46aunque, a diferencia de la SPIDDM, esta entidad se con un inicio temprano del proceso autoinmune) es un área que
diagnostica por definición en individuos mayores de 30 años. Las requiere más investigación en estudios longitudinales.
diferencias menores entre grupos étnicos incluyen las observadas
en EE.UU., donde los niños hispanos o negros no hispanos
desarrollan autoanticuerpos en los islotes a una edad más
avanzada, tienen un riesgo menor y tasas de progresión más lentas47
y, en el momento de la aparición de la DMT1, son mayores, tienen un
IMC más elevado y niveles de glucosa en sangre más altos que los
niños blancos no hispanos.48,49. Un estudio publicado en 2023
demostró que ciertas poblaciones africanas presentan una forma de
DMT1 en la que no están presentes los autoanticuerpos que suelen
encontrarse en las poblaciones europeas.50.
La DMT1 muestra profundas diferencias según la edad51,52. La
edad en el momento del diagnóstico refleja en parte la velocidad
de progresión a través de las fases preclínicas de la DMT1, que se
produce más rápidamente con un inicio más temprano de la
autoinmunidad de los islotes. Además, la presentación clínica es
más grave, con mayor frecuencia de cetoacidosis diabética en niños
que en adultos.53. La predisposición genética también puede diferir
entre la DMT1 de inicio en la infancia y la de inicio en la edad
adulta.54,55. Los genotipos HLA asociados a la DMT1 son menos
frecuentes y la carga de regiones genéticas relacionadas con la DMT1
(medida por las puntuaciones de riesgo genético de la DMT1, una
combinación ponderada de SNP asociados a la DMT1 en regiones
HLA y no HLA) es menor a medida que aumenta la edad en el
momento del diagnóstico.56,57. Además, la positividad de un solo
autoanticuerpo es más frecuente en la DMT1 de inicio en la edad
adulta que en la pediátrica.58. Aunque ahora se reconoce que se
diagnostican más casos en la edad adulta que en la infancia, la
DMT1 de inicio en la edad adulta sigue estando poco estudiada y,
en el ámbito clínico, a menudo se clasifica erróneamente como
diabetes mellitus de tipo 2 (DMT2).57,59.
Autoinmunidad de los islotes

La heterogeneidad en la autoinmunidad de los islotes es evidente
por las características tanto de las células inmunitarias infiltrantes en
los islotes pancreáticos y alrededor de ellos (Fig. 1) como de los
autoanticuerpos circulantes contra los islotes (por ejemplo, contra
GAD65, IA-2 (también conocido como ICA512), ZnT8 e insulina). Un
pequeño porcentaje de individuos carece de autoanticuerpos de los
islotes mensurables en suero60,61posiblemente debido a una
disfunción de los islotes por autoinmunidad celular sin marcadores
humorales circulantes o a una disfunción de los islotes por causas no
autoinmunes, como mutaciones en genes no identificados.62,63. La
diabetes mellitus propensa a la cetosis, que es más frecuente en
personas de ascendencia africana o asiática que en personas de
ascendencia europea, muestra una dependencia intermitente de la
insulina y puede carecer de autoanticuerpos y asociaciones HLA
típicas.64.
La seroconversión relacionada con la autoinmunidad de los
islotes suele producirse durante los primeros 6 años de vida, pero
tanto el curso temporal como la secuencia de aparición en suero de
tipos específicos de autoanticuerpos son variables.21,65,66. Este hecho
podría implicar un elemento de estocasticidad en la generación de
autoanticuerpos, aunque se han propuesto etiologías más específicas
asociadas a endotipos relacionados con la edad.51,67. El hecho de que
la generación de anticuerpos se produzca con frecuencia en los
primeros años de vida implica que los acontecimientos
desencadenantes de la autoinmunidad de los islotes pueden estar

Revisar
artículo
1.0
Niños hispanos con sobrepeso u obesidad
Incidencia acumulada de diabetes mellitus de tipo

Niños blancos no hispanos con sobrepeso u obesidad
Niños blancos no hispanos magros
Niños hispanos magros
0.4
0.2
0.0
0 1 2 3 4
Tiempo transcurrido desde la determinación de la positividad de los autoanticuerpos (años)
Número de personas en riesgo
Niños blancos magros no hispanos 1,521 835 561 397 275
Niños blancos no hispanos con sobrepeso u obesidad 435 222 150 96 68
Niños hispanos magros 150 79 50 33 20
Niños hispanos con sobrepeso u obesidad 82 47 30 20 12
Fig. 2 | Influencia de los factores relacionados con la diabetes mellitus tipo El sobrepeso o la obesidad aumentaron el riesgo de diabetes mellitus tipo 1 en
2 en el desarrollo de la diabetes mellitus tipo 1, y el efecto del origen étnico. un 36% en los niños blancos no hispanos (HR 1,36; P = 0,024), mientras que el
Datos del estudio Type 1 Diabetes TrialNet de familiares con autoanticuerpos riesgo casi se cuadruplicó en los niños hispanos (HR 3,8; P = 0,0026) tras el ajuste
positivos de individuos con diabetes mellitus tipo 1. Entre los niños menores de por factores de confusión.
12 años, tener Figura adaptada con permiso de ref. 47.
autoanticuerpos y que incluían a 1.088 (91,2%) de los 1.192

Varios autoantígenos detectados con frecuencia (como la
individuos estudiados. La edad en el momento del diagnóstico fue un
insulina, IA-2 y ZnT8) se sintetizan de forma coordinada y se
factor crítico para proporcionar una base para la estratificación. Se
localizan en los gránulos secretores de insulina.68lo que sugiere que
llegó a la conclusión de que los mecanismos marcados por
alguna faceta de la fisiología de las células β podría ser la base de la
elevaciones en los niveles de IFNγ, IL-10 y TNF influyen a la hora de
autoinmunidad inicial. Los anticuerpos antiinsulina tienden a
impulsar la autoim- munidad en niños menores de 8 años. En
desarrollarse durante los 2 primeros años de vida y su
comparación con este subgrupo de niños pequeños, otro subgrupo
especificidad epitópica y afinidad de unión son marcadamente
de jóvenes de más edad se caracterizaba por un entorno
heterogéneas.69. Un segundo autoantígeno importante de las
inflamatorio más benigno, en el que los niveles elevados de IFNγ, IL-
células β, la isoforma de 65 kDa de la glutamato descarboxilasa
10 y TNF influían en la autoinmunidad.
(GAD65), se enfrenta a la tendencia de la proteína del gránulo
secretor, ya que, en las células β, la GAD65 reside en pequeñas
vesículas cerradas por membrana.68,70. De los anticuerpos GAD65,
los dirigidos contra las regiones central y carboxi-terminal de la
proteína GAD65 (conocidos como anticuerpos "GAD truncados")
son los que mejor predicen la progresión a la DMT1 clínica.71. En el
estudio TEDDY, la agrupación de 370 niños según sus perfiles
longitudinales de autoreactividad a la insulina, GAD e IA-2 reveló
una estratificación de la probabilidad de progresión a DMT1
clínica.72. Un análisis más detallado reveló que la edad más
temprana en la seroconversión a cada uno de los autoanticuerpos
era la característica discriminatoria más importante para
determinar la probabilidad de progresión a la enfermedad,
independientemente de los perfiles absolutos de especificidad de
los autoanticuerpos. En el estudio alemán DiMelli se adoptó un
enfoque de árbol de clasificación y regresión para la
estratificación de los niveles residuales de péptido C de los
jóvenes <20 años de edad73en el que el estado de los
autoanticuerpos se consideró en paralelo con la edad de inicio de la
DMT1, los índices de control de la glucosa y el IMC. Surgieron diez
subgrupos diferentes, siete de los cuales eran positivos para los

Revisar
Los niveles séricos de triglicéridos y la resistencia a la insulina
eran características primarias.
artículo
En general, la edad temprana y la seroconversión precoz se
asociaron con respuestas inflamatorias más intensas. Este
hallazgo concuerda, en parte, con pruebas previas de que la edad
temprana al inicio de la DMT1 se asocia con una firma fuertemente
proinflamatoria mediada por el IFNγ74. Por el contrario, una edad más
avanzada al inicio de la enfermedad, que se extiende hasta la
adolescencia, se asocia a un entorno inflamatorio menos intenso,
caracterizado principalmente por la IL-10. Un estudio realizado en
2022 sobre el seguimiento longitudinal de las respuestas de las
células T en una pequeña cohorte de niños con alto riesgo genético
de padecer DMT1 reveló de nuevo dos perfiles75. El primero
presentaba un aumento de la respuesta IFNγ cuando las células
T se exponían a proinsulina o a péptidos derivados de la insulina
y era detectable hasta 6 meses antes de la aparición de la DMT1. El
segundo se caracterizó por una mayor respuesta reguladora de IL-10
que, al menos durante el periodo de estudio, se produjo en niños
que no mostraron progresión a DMT1.
Factores metabólicos
Algunas personas con DMT1 también presentan características
típicamente asociadas a la DMT2, como resistencia a la insulina,
obesidad o asociaciones genéticas específicas.58,76,77. Esta
observación no es sorprendente porque la DMT2 es frecuente en
la población general, por lo que es de esperar que algunas personas
con DMT1 desarrollen DMT2 de forma independiente. Se ha
demostrado que un IMC elevado acelera la aparición de la DMT1
clínica.76,78,79y este efecto fue más pronunciado en los niños
hispanos (aumento del riesgo del 400%) que en los blancos no
hispanos (aumento del 34%) incluidos en el estudio TrialNet sobre
diabetes tipo 147 (Fig. 2). También en el estudio TrialNet, el sobrepeso
o la obesidad, la edad avanzada y el hecho de tener un único
autoanticuerpo positivo se asociaron con un Índice60 más bajo, lo
que indica unos niveles de péptido C relativamente bien conservados
en relación con los niveles de glucosa.80,81. Además, utilizando
mediciones del área bajo la curva del péptido C y de la glucosa
derivadas

Revisar
artículo
Tabla 1 | Variación geográfica del riesgo genético de DMT1 13,5% y el 5,3%, respectivamente, de los participantes en el estudio
Glycaemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effec-
Región Haplotipo Prevalencia (%) tiveness Study (GRADE)88. En consecuencia, entre los adolescentes y
África DR3-DQ2.5 7.2 niños >9 años de edad, sin el alto riesgo HLA DR4-DQ8 o DR3-DQ2
DR4-DQ8.1 4.7
DR9-DQ9.3 0.0
DR15-DQ6.1 o DR15-DQ6.2 12.8
DR13-DQ6.3 o DR13-DQ6.9 5.9
Asia Oriental DR3-DQ2.5 6.8
DR4-DQ8.1 5.7
DR9-DQ9.3 15.5
DR15-DQ6.1 o DR15-DQ6.2 10.1
DR13-DQ6.3 o DR13-DQ6.9 2.7
Europa DR3-DQ2.5 12.2
DR4-DQ8.1 9.8
DR9-DQ9.3 1.0
DR15-DQ6.1 o DR15-DQ6.2 14.1
DR13-DQ6.3 o DR13-DQ6.9 6.8
Oriente Próximo DR3-DQ2.5 8.9
DR4-DQ8.1 8.3
DR9-DQ9.3 0.4
DR15-DQ6.1 o DR15-DQ6.2 9.1
DR13-DQ6.3 o DR13-DQ6.9 5.3
Sur de Asia DR3-DQ2.5 7.5
DR4-DQ8.1 8.9
DR9-DQ9.3 0.6
DR15-DQ6.1 o DR15-DQ6.2 19.1
DR13-DQ6.3 o DR13-DQ6.9 8.3
La prevalencia de cinco haplotipos HLA-DR-DQ que se asocian con la susceptibilidad o la
resistencia a la diabetes mellitus tipo 1 (DMT1) varía según las regiones geográficas
(datos de la ref. 42).
de las pruebas orales de tolerancia a la glucosa para clasificar a

los participantes de TrialNet con autoanticuerpos positivos en 25
zonas metabólicas reveló que, para el mismo nivel de glucosa, los
participantes con niveles más altos de péptido C tenían mayor
resistencia a la insulina, mayor edad y menos marcadores
inmunológicos y genéticos de DMT1 que los participantes con
niveles más bajos de péptido C.82. La heterogeneidad observada
entre estas 25 zonas metabólicas también respalda el concepto
de que, incluso entre los individuos positivos para autoanticuerpos
sin factores de riesgo evidentes de DMT2, existe una gran
variabilidad en el grado de disfunción de las células β y estrés del
retículo endoplásmico (RE).83.
Además, la obesidad podría influir en la progresión de la
autoinmunidad de los islotes a través de la inflamación, el estrés del
RE y la apoptosis de las células β84. En la DMT2, el aumento de la
proporción entre células T helper 17 y células T
reguladoras85citoquinas proinflamatorias (como CCL2 y TNF)86células
T reactivas al islote87 y autoanticuerpos de los islotes87 de los islotes.
En un estudio de 2022, se observó autoinmunidad celular de los
islotes, autoinmunidad humoral de los islotes o ambas en el 41,3%, el

pueden modular la expresión de un fenotipo sin que el resultado
Revisar
haplotipos, la autoinmunidad de los islotes tenía más
probabilidades de progresar en las personas con sobrepeso u pueda calificarse de endotipo.
obesidad que en las personas sin89. Por otra parte, un fenotipo distinto es a menudo el primer
artículo indicador de un mecanismo patogénico diferente y, cuando se
puede atribuir un mecanismo molecular o celular distintivo, y/o se
Genética
Una mayor puntuación de riesgo genético de DMT1 (que indica una demuestra la eficacia de un tratamiento específico, el fenotipo se
mayor carga genética de la enfermedad) se correlaciona con un mayor identifica mejor como un mecanismo patogénico diferente.
riesgo de DMT1 y una progresión más rápida a través de las fases
preclínicas.19. La capacidad de la genética para predecir el riesgo de
progresión a la DMT1 clínica se debilita progresivamente desde el
inicio de la autoinmunidad de los islotes con un único autoanticuerpo
hasta la transición a la multiplepositividad y el diagnóstico de DMT1.19y
las regiones genéticas específicas implicadas en cada paso varían.90. Sin
embargo, los genotipos HLA asociados a la DMT1 fueron menos
frecuentes en individuos con múltiples autoanticuerpos positivos que
no evolucionaron a DMT1 en los 10 años siguientes a la seroconversión,
en comparación con los niños que presentaron DMT1 clínica a <5 años de
edad.91. Además, las diferencias geográficas también pueden
explicarse, al menos en parte, por las diferencias en los alelos y
haplotipos HLA entre poblaciones (Tabla 1).42 (Tabla 1). Aunque la
mayoría de los estudios genéticos de la DMT1 se han realizado en
individuos de ascendencia europea, las cohortes emergentes de otras
etnias están revelando variaciones entre grupos étnicos en el riesgo
genético conferido por los alelos HLA.12. Como ejemplos adicionales de
variación genética subyacente a la h e t e r o g e n e i d a d en la DMT1,
los alelos DR3 y DR4 en el locus HLA de clase II están asociados de forma
diferencial tanto con la edad de inicio como con la primera generación
de autoanticuerpos. Los niños d e l estudio TEDDY portadores de los
haplotipos HLA-DR3-DQ2 eran mayores en el momento del diagnóstico y
tenían más probabilidades de presentar autoreactividad primaria frente
a GAD65, mientras que los portadores de HLA-DR4-DQ8 fueron
diagnosticados en una etapa más temprana de la infancia y tenían más
probabilidades de presentar autoreactividad frente a insulina como
respuesta inicial.92.
Para apoyar aún más el concepto de que los mecanismos
patogénicos típicamente asociados con la DMT1 o la DMT2 pueden
combinarse e interactuar en el mismo individuo, se ha demostrado
que las variantes genéticas TCF7L2 que confieren riesgo de DMT2
también modifican el curso natural y la presentación de la DMT1.93 y
presentación de la DMT177,94. Los individuos con DMT1 de nueva
aparición y un solo autoanticuerpo positivo (es decir, sólo una
autoinmunidad leve) tienen más probabilidades de presentar
resistencia a la insulina y, entre los adolescentes y adultos, son
portadores del alelo asociado a la DMT2 en el SNP TCF7L2 que
aquellos con positividad múltiple de autoanticuerpos77. En
consonancia con estos hallazgos, entre los donantes de la Red de
Donantes de Órganos Pancreáticos con Diabetes (nPOD) con
DMT1, aquellos con el alelo de riesgo TCF7L2, en comparación con los
donantes sin el alelo, tenían una mayor frecuencia de islotes
residuales que contenían insulina tras el ajuste por edad de inicio,
duración de la diabetes mellitus, puntuación z del IMC, sexo y raza
afroamericana.95. Además, los participantes en el T1DM Exchange con
DMT1 establecida que portaban el SNP TCF7L2 asociado a la DMT2,
en comparación con los que no lo portaban, tenían menos
probabilidades de presentar genotipos HLA asociados a la DMT1.96.
Endotipos de la DMT1
Los endotipos de enfermedad se definen como procesos patológicos
intrínsecamente únicos que requieren tratamientos
específicos y tienen implicaciones pronósticas.39. Los endotipos
difieren de los fenotipos, que representan características o rasgos
observables de una enfermedad que no siempre implican un
mecanismo distinto. Por ejemplo, los diferentes grados de
gravedad o tasas de progresión de una enfermedad son rasgos
fenotípicos que no implican necesariamente una patogenia
idiosincrásica. Del mismo modo, la edad o el sexo del paciente

Revisar
artículo
endotipo o una enfermedad independiente. Por ejemplo, la diabetes un perfil de enfermedad mucho menos agresivo, con muchos islotes
juvenil de aparición madura (MODY) se reconoció como una entidad de insulina conservados (con frecuencia >50%), la mayoría de los
independiente de la DMT1 o la DMT2 tras observar el fenotipo cuales carecen de infiltrados inflamatorios. Ha resultado difícil
diferenciado de los jóvenes con diabetes mellitus leve y antecedentes atribuir estas diferencias a una arquitectura genética subyacente,
familiares de diabetes mellitus compatibles con la herencia pero hay indicios de que ciertos SNP predisponentes en genes como
mendeliana.97. Se demostró que este fenotipo responde a IKZF3 e Il10 están asociados a niños diagnosticados a una edad
tratamientos no insulínicos.98,99 y décadas más tarde se atribuyó a inferior a los 7 años.116.
mutaciones genéticas específicas.100. Investigaciones posteriores Junto con la variabilidad en las proporciones de islotes
llevaron al descubrimiento de múltiples mutaciones genéticas inflamados, existen variaciones sustanciales en la magnitud y
únicas que causan defectos moleculares específicos que responden composición de las células inmunitarias infiltradas. En los niños más
a enfoques terapéuticos precisos, como un fármaco concreto o la pequeños (<7 años de edad), los infiltrados inflamatorios asociados a
ausencia de tratamiento médico.101. La estrategia de desarrollar los islotes comprenden un gran número de células T CD8+ y células B
una taxonomía de las enfermedades basada en firmas biológicas CD20+ , mientras que en los niños mayores (≥13 años de edad) el
diferenciadas (endotipos) ha resultado útil para avanzar en las número absoluto de células T CD8+ infiltrantes es típicamente
terapias dirigidas.102 ha demostrado su utilidad para avanzar en
terapias dirigidas en el campo del asma y también se está
probando para diseccionar enfermedades reumatológicas103. En
resumen, la heterogeneidad fenotípica puede respaldar la
heterogeneidad patogénica, pero demostrar la existencia de
endotipos separados requiere la identificación de mecanismos
patogénicos distintos susceptibles de tratamiento específico.
Endotipos 1 y 2 de la DMT1
Podría decirse que el impedimento más importante para comprender
mejor la heterogeneidad de la DMT1 es la incapacidad de monitorizar
el proceso de la enfermedad en humanos en tiempo real en el lugar
del daño tisular. En la actualidad, los estudios se basan
principalmente en tejido pancreático de personas con DMT1
recuperado después de la muerte, ya sea en el momento de la
donación de órganos o en la autopsia, aunque seis muestras de
biopsia de páncreas de pacientes vivos con diagnóstico reciente de
DMT1 también han sido muy informativas.104. Afortunadamente, en la
actualidad son pocos los individuos que fallecen cerca del momento
del diagnóstico de la DMT1; en consecuencia, la disponibilidad de
páncreas recuperados de personas (especialmente niños pequeños)
con enfermedad de reciente aparición es muy limitada.105. La colección
más extensa recuperada de niños <10 años de edad al inicio de la
DMT1 fue recopilada en el Reino Unido por Foulis y sus colegas.106 y
ahora forma parte del gran Biobanco de Archivos de Diabetes de
Exeter.107. La Network for Pancreatic Organ Donors with Diabetes
(nPOD), respaldada por la Juvenile Diabetes Research Foundation,
también posee una amplia colección temporal de muestras de
pacientes con diabetes.108,109La mayoría de los donantes de tejido
pancreático con DMT1 de inicio reciente tienen más de 10 años. El
estudio de estas muestras, junto con los especímenes disponibles
de una colección belga110,111 ha revelado una marcada
heterogeneidad de la DMT1 en múltiples niveles.
El primer nivel de heterogeneidad radica en el hecho de que
los islotes de un páncreas determinado están sujetos a ataques
inmunitarios a ritmos variables a lo largo del tiempo.112–114. El examen
del tejido revela distintos focos de destrucción de células β, con islotes
en algunas regiones aparentemente intactos, mientras que otros, a
menudo muy próximos, carecen de inmunopositividad a la insulina.
Una vez más, la edad es importante, ya que los niños menores de
10 años al inicio de la enfermedad presentan la menor
heterogeneidad, con la mayoría de sus células β destruidas y la
mayor parte de los islotes residuales que contienen insulina
sometidos a una agresión inflamatoria activa.115. Por el contrario,
los pacientes que desarrollan DMT1 en la adolescencia presentan

Revisar
mucho menor y se detectan muy pocas células B CD20 +8,115,117. Es Otras asociaciones de Enfermedad celíaca Autoinmunidad tiroidea
importante destacar que estos dos perfiles inmunológicos se enfermedades
segregan con la edad en el momento del diagnóstico y no
artículo
IAA: autoanticuerpos contra la insulina; T1DE1: diabetes mellitus tipo 1; T1DE2: diabetes mellitus
representan un continuo. Inevitablemente, sin embargo, aunque la tipo 1; T1DE2: diabetes mellitus tipo 2.
dependencia de la edad de los perfiles inmunológicos es estricta
para los <7 años o
>12 años, existe un solapamiento dentro del grupo de edad
intermedio (8-12 años). Como resultado, ambos perfiles pueden
encontrarse entre los niños de este grupo de edad intermedio. No
obstante, los dos perfiles permanecen totalmente segregados en el
sentido de que todos los páncreas examinados de niños de 8 a 12
años muestran uno u otro perfil inmunológico pancreático. Este
hallazgo apoya firmemente la propuesta de que los dos perfiles de
células inmunitarias reflejan diferencias en la etiología de la
enfermedad. En consecuencia, se han propuesto dos endotipos
inmunológicos: T1DM endotipo 1 (T1DE1) y T1DM endotipo 2
(T1DE2)118 (T1DE2) (Tabla 2). A pesar de esta evidencia, el concepto
de endotipos en la DMT1 sigue siendo controvertido y, en esta
revisión, nos esforzamos por presentar ambas perspectivas.
Otros análisis histológicos del tejido pancreático de personas
con DMT1 han revelado una marcada variación en la capacidad
de las células β residuales para procesar correctamente la insulina
entre los dos endotipos propuestos. En los niños con DMT1
definidos como T1DE1, la mayoría de los islotes muestran
evidencias de un procesamiento aberrante de la proinsulina, lo que
conduce a un marcado aumento de la proporción circulante de
proinsulina respecto al péptido C. En cambio, en los niños con DMT1
definidos como T1DE2, la mayoría de los islotes conservan un
procesamiento aparentemente normal de la proinsulina y la
proporción circulante de proinsulina en relación con el péptido
C es, en consecuencia, más baja.118. La medición de este cociente
ofrece un medio potencial para diferenciar entre T1DE1 y T1DE2
entre los niños que desarrollan DMT1 entre los 8 y los 12 años de
edad, donde puede encontrarse cualquiera de los dos endotipos
pancreáticos (Fig. 3). Por supuesto,
Tabla 2 | Características de T1DE1 y T1DE2

Endotipo T1DE1 T1DE2
Asociación genética HLA DR4-DQ8 HLA DR3-DQ2

primaria
Autoanticuerpos de IAA primero (<2 años) Autoanticuerpos GAD primero,

islotes
antiguo), luego IA-2 entonces con o sin otros
con
o sin GAD65 autoanticuerpos
autoanticuerpos
Porcentaje elevado
Títulos IAA+ e IAA
al inicio de la DMT1
Otros inmunológicos Porcentaje elevado Bajo porcentaje de CD8+

resultados de islotes infiltrantes T en comparación con
Células T CD8+ , altas T1DE1, porcentaje muy bajo
porcentaje de CD20+ de células B CD20+ en
comparación
Células B con T1DE1
Anomalías de las Alta proinsulina a Mayor porcentaje de

células β
Proporción de péptido islotes con insulina
C
en comparación con T1DE1
Bajo porcentaje de
insulina
células
Célula β anormal
maduración
Respuesta a los Sí Menos sensible que T1DE1

inmunomoduladores

Revisar
artículo
El aumento de los niveles circulantes de proinsulina no se limita predominante en los niños diagnosticados de DMT1 menores de 7 años y su
prevalencia disminuye drásticamente en los individuos diagnosticados a edades
únicamente a la DMT1, ya que también puede producirse en la DMT2
más avanzadas. T1DE2 es el tipo predominante después de los 7 a ñ o s d e
(y en personas de edad avanzada con DMT1), pero tanto nuestro
e d a d y aumenta con la edad, convirtiéndose en el endotipo predominante de
análisis como los de otros autores han puesto de manifiesto que la
DMT1 después de los 13 años de edad. En el grupo de edad intermedio (7-13
proinsulina puede aumentar en la DMT2.118 como los de otros119,120
años), algunos n i ñ o s t i e n e n T1DE2 y otros T1DE2. La diabetes mellitus tipo
indican que el aumento del cociente proinsulina/péptido C es 2, muy prevalente en adultos pero que también aparece en individuos más
especialmente elevado en niños pequeños con DMT1 (clasificados jóvenes, puede coexistir con la T1DE2 y modificar sus características, dando lugar a
como T1DE1). Esta observación es coherente con las pruebas una diabetes mellitus doble; esta interacción se representa aquí con rayas azules y
histológicas que implican que el proceso de procesamiento de la amarillas.
proinsulina se ve afectado en mayor medida en estos pacientes.
Al analizar el procesamiento de la proinsulina en niños con DMT1
definidos ulteriormente como T1DE2, un hallazgo especialmente
importante es que estos niños tienen dos poblaciones diferentes de
islotes pancreáticos118. La primera de estas poblaciones presenta una
segregación aparentemente normal de insulina y proinsulina dentro
de las células β, mientras que la segunda población muestra un
procesamiento aberrante de la insulina equivalente al observado en
T1DE1. Aún más sorprendente es el hecho de que, en muestras de
páncreas de pacientes con DMT1 de larga duración, se observó la
ausencia de esta última población de islotes, lo que sugiere que estos
islotes podrían haber sido atacados selectivamente durante el
ataque autoinmune. Los islotes residuales que contenían insulina en
estos pacientes (que representaban una proporción mucho mayor
del número total de islotes que en T1DE1, a juzgar por la co-
inmunotinción con un anticuerpo anti-glucagón) no mostraban un
procesamiento aberrante de proinsulina.118. Así pues, las diferencias
en los perfiles de células inmunitarias, el procesamiento de
proinsulina, la proporción de islotes residuales que contienen insulina
y el grado de pérdida de células β difieren entre T1DE1 y T1DE2 (Tabla
2).
Hay que reconocer que muchos de estos estudios iniciales se
llevaron a cabo tomando muestras de sólo una proporción (a veces
pequeña) de los islotes presentes en cada sección de páncreas. Esta
limitación era una consecuencia inevitable de la lentitud de la
evaluación manual. Para garantizar que las conclusiones sean
plenamente representativas de una población de islotes más amplia,
y con la llegada del escaneado de secciones completas y el análisis
basado en software, los datos se han ampliado y se han obtenido
resultados idénticos de muchos miles de islotes en lugar de los de
miles de islotes.
Inicio de la DMT1
<7 años 7-13 años 13-18 años Adulto
T1DE1 T1DE2Diabetes mellitus tipo 2Diabetes mellitus

doble
Fig. 3 | Modelo conceptual para la distribución de los endotipos de diabetes

mellitus tipo 1 según la edad de inicio. La diabetes mellitus tipo 1 (DMT1)
puede desarrollarse como endotipo 1 de DMT1 (T1DE1, representado en rojo) o
como endotipo 2 (T1DE2, representado en amarillo). El T1DE1 es el endotipo

produce en la DMT1 clásica, la autoinmunidad relativamente leve
Revisar
que de algunas decenas a centenas, como se había estudiado
anteriormente (N.G.M., trabajo inédito). de los islotes característica de la LADA y la SPIDDM tarda más
Los trabajos de 2022 han revelado que los islotes de los más tiempo en destruir las células β hasta el punto de causar diabetes
artículo
pequeños,
<4 años de edad, que evolucionan hacia una DMT1 pueden
mellitus clínica. Los pacientes con LADA o SPIDDM tienen
inicialmente suficientes células β
expresar selectivamente una variante de la neuropilina 1, que hace
que sus células β sean refractarias a la señalización del VEGF y, por
lo tanto, impide la maduración de los islotes.121. En cambio, las
células β de los niños de más edad pueden expresar una isoforma de
neuropilina 1 sensible al VEGF, y esta diferencia se ha propuesto
como posible base molecular del desarrollo de los endotipos de
DMT1 en los niños.121. Esta hipótesis está aún por verificar y sería de
interés inmediato establecer si los islotes de los niños con T1DE1
expresan preferentemente la forma variante de neuropilina 1.
Al resumir las pruebas histológicas que han dado lugar al
concepto de endotipo en la DMT1, debe aceptarse que la
existencia de endotipos se ha concluido basándose en un
número relativamente pequeño de casos. Sin embargo, hay
buenas razones para ello, ya que en todo el mundo existen pocas
muestras de páncreas tomadas de personas con DMT1 de inicio
reciente. Además, muchas de estas muestras proceden de personas
con enfermedad de inicio más antiguo, y pocos investigadores han
tenido la oportunidad de estudiar la enfermedad de inicio reciente
en el páncreas de niños pequeños. Esta falta de muestras
pancreáticas disponibles puede ser una causa de escepticismo
sobre el concepto de endotipo, ya que pocos histopatólogos han
visto de primera mano las diferencias en el perfil inmunitario
entre T1DE1 y T1DE2. Inevitablemente, este hecho puede llevar a
cuestionar la importancia de las diferencias notificadas y a pensar
que probablemente reflejen cambios en la intensidad del ataque
inmunitario más que mecanismos subyacentes materialmente
diferentes. También puede darse el caso de que algunos
consideren que la variación entre casos representa un continuo de
heterogeneidad en lugar de apuntar a distintos endotipos. No
suscribimos estas opiniones y nos gustaría hacer hincapié en la
separación absoluta de los endotipos propuestos, T1DE1 y T1DE2,
entre los niños.
<8 años de edad frente a los >13 años de edad. Aunque esta
diferenciación actual resulte ser una simplificación excesiva, ello
no excluye nuestra firme conclusión de que los perfiles
inmunitarios pancreáticos definen diferentes etiologías de la
enfermedad. Más bien, hacemos hincapié en el adagio de que "la
excepción confirma (prueba) la regla" pero, hasta ahora, no se ha
encontrado ninguna excepción.
Formas no clásicas de DMT1 con lenta disminución de la

función de las células β Aunque la DMT1DE2, el endotipo observado
en la DMT1 de inicio en la adolescencia y en la edad adulta, presenta
una progresión más lenta de la pérdida de la función de las células β
(tanto antes como después del diagnóstico) que la de los niños muy
pequeños con DMT1DE1 (Fig. 4a,b), la gravedad y la tasa de
destrucción autoinmune de los islotes varían entre los individuos con
DMT1DE2. Muchos de estos individuos desarrollan DMT1 con
características clásicas (es decir, pérdida rápida de la función de las
células β), que probablemente responden al grupo identificado como
"diabetes autoinmune grave" (SAID) por Ahlqvist et al.122. En el otro
extremo del espectro se encuentran la SPIDDM, bien descrita en la
población japonesa, y la LADA.123y LADA46que, por definición, se
diagnostica en personas mayores de 30 años.
Proponemos que la SPIDDM y la LADA son casos extremos de
T1DE2, con una autoinmunidad de los islotes más débil que la
observada en la T1DE2 típica. Esta idea de una autoinmunidad más
débil de los islotes se ve apoyada por la observación de que los
individuos con LADA o SPIDDM123 o SPIDDM a menudo desarrollan
positividad para un solo autoantígeno de los islotes, normalmente
GADA. En comparación con el ataque agresivo a las células β que se

Revisar
artículo
a T1DE1 b T1DE2
Capacidad de secreción de
insulina (%)
insulina (%)
Primera infancia Adolescencia o edad adulta
Edad Edad (años)
(años)
c LADA y SPIDDM: casos especiales de d T1DE2 con coexistencia de mecanismos de

T1DE2 T2DM (doble diabetes mellitus)
insulina (%)
insulina (%)
Adolescencia o edad adulta

Adolescencia o
edad adulta Edad (años)
Edad (años)
Umbral de diabetes mellitus Umbral de diabetes mellitus con

resistencia a la insulina (doble diabetes
mellitus)
Fig. 4 | Modelo conceptual de la variabilidad en la trayectoria de la las necesidades y la producción de insulina, lo que provoca la diabetes
capacidad secretora de insulina utilizando el marco del endotipo de la mellitus. Por lo tanto, la combinación de factores de riesgo de DMT1 y
DMT1. a, En el endotipo 1 de la diabetes mellitus tipo 1 ( DMT1) (T1DE1), la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) (es decir, doble diabetes mellitus) es
función de las células β disminuye rápidamente y la diabetes mellitus clínica se frecuente en individuos con autoinmunidad de islotes lentamente
desarrolla en la primera infancia. b, En el endotipo 2 de la DMT1 (T1DE2), la progresiva que muestran progresión a diabetes mellitus. En LADA y
función de las células β disminuye más lentamente y la diabetes mellitus clínica SPIDDM, la resistencia a la insulina es frecuente, pero no siempre
se desarrolla más tarde. (representada por la línea discontinua). d, Los factores de riesgo de la DMT2
en la vida en comparación con la T1DE1. c, La diabetes autoinmune latente pueden coexistir con la autoinmunidad de los islotes, acelerando la
del adulto (LADA) y la T1DM lentamente progresiva (SPIDDM) son casos progresión hacia la diabetes mellitus clínica a través de la resistencia a la
especiales de T1DE2 con una pérdida más lenta de la función de las células β que insulina, la inflamación, el estrés del retículo endoplásmico y otros
la T1DM clásica. Por lo tanto, la progresión a diabetes mellitus clínica, si se factores. Dado que
produce, ocurre tarde en la vida, como en la adolescencia o en la vida adulta. la acción de los factores de riesgo de la DMT2 es bastante lenta, su efecto
Si están presentes, los factores diabetogénicos adicionales (resistencia a la sobre la progresión preclínica hacia la diabetes mellitus es más apreciable en
insulina, defectos no autoinmunes de secreción de insulina) aceleran el los individuos con una disminución más lenta de la función d e las
desarrollo de un desequilibrio entre c é l u l a s β que en aquellos con una pérdida rápida de células β.
mellitus o incluso a la ausencia de progresión a diabetes mellitus

para mantener la independencia de la insulina incluso después del
clínica, excepto en presencia de factores diabetogénicos adicionales
diagnóstico, pero esta fase es sólo transitoria a medida que la
(Fig. 4c). Estas causas diabetógenas adicionales suelen ser factores
enfermedad progresa y se pierden más células β (Fig. 5).
relacionados con la DMT2, que en conjunto son muy prevalentes en la
En la DMT1 clásica, la progresión hacia la diabetes mellitus
población general. De hecho, aunque la arquitectura genética de la
clínica es más rápida que en la SPIDDM y la LADA, y los umbrales de
LADA es la más parecida a la de la DMT1, tiene cierta carga de DMT2.55
la diabetes mellitus clínica y la dependencia de la insulina se cruzan
como los SNP TCF7L2 o el locus HNF1A asociado a la DMT2.
casi simultáneamente. La SPIDDM y la LADA tienen muchos puntos
en común con la DMT1 clásica, incluyendo regiones genéticas HLA y
no HLA similares, autoanticuerpos positivos en los islotes, mayores
antecedentes personales y familiares de otras enfermedades
autoinmunes y un declive de la función de las células β. Sin embargo,
el lento declive característico de la función de las células β en la
SPIDDM y la LADA conduce a una mayor edad de inicio de la diabetes

Revisar
El fenotipo resultante de la combinación de los mecanismos
patogénicos de la DMT1 y la DMT2 ha recibido diferentes
artículo
nombres en la bibliografía, entre ellos diabetes mellitus doble
(DMD) y diabetes tipo
1,5 diabetes mellitus124 (véase el recuadro 1). La función residual
persistente de las células β, aunque no sostenida, subyace a la
respuesta de la LADA a terapias no insulínicas como ciertas
tiazolidinedionas125inhibidores de la dipeptidilpeptidasa
IV126terapias modificadoras de la enfermedad, como el GAD65
recombinante formulado con alumbre (GAD-alum)127y otros
agentes128pero sus respectivas eficacias requieren una verificación
más detallada.
Se ha propuesto que la LADA representa otro endotipo de
T1DM129. Sin embargo, en nuestra opinión, hasta la fecha no
existen pruebas de que los mecanismos patogénicos que conducen
a la pérdida de función de las células β puedan ser diferentes en la
LADA o la SPIDDM que en la T1DE2. En cambio, estas formas,
fenotípicamente diferentes de la DMT1 clásica, pueden explicarse por
un menor grado de gravedad y una tasa de progresión de la
enfermedad más lenta en comparación con la DMT1DE2. A la
controversia actual se añade el argumento de otros investigadores
de que la LADA representa una mezcla de dos subconjuntos de
individuos con DMT1 o DMT2.130.

Revisar
artículo
Mecanismos patogénicos de la DMT2 en individuos con T1DE2 insulina en las formas de diabetes mellitus tipo 1 de progresión lenta. A
diferencia de la diabetes mellitus tipo 1 clásica, el ritmo de deterioro de la función
Resistencia a la insulina, obesidad o asociaciones genéticas
de las células β en la diabetes autoinmune latente del adulto (LADA) y en la
específicas de la DMT2.58,76,77 pueden acompañar no sólo a la LADA
diabetes mellitus tipo 1 de progresión lenta ( SPIDDM) es menor. Esto explica el
o la SPIDDM, sino también a la T1DM clásica.58,76,77,80,89,94,131. Como la
largo tiempo que transcurre entre el cruce
DMT2 rara vez se desarrolla en niños prepúberes132coexiste con mayor
el umbral de la diabetes mellitus con una secreción de insulina suficiente para no
frecuencia, en las fases preclínicas, con T1DE2, que se desarrolla necesitar insulina exógena (línea rosa), y la secreción de insulina que cae por
después de los 7 años, a diferencia de T1DE1, que se observa en niños debajo del umbral de la insulinodependencia (línea roja).
menores de 13 años (Figs. 4c,d;5). Como se explica en la sección
"Heterogeneidad de la DMT1", la resistencia a la insulina, la obesidad
y los genes típicamente asociados a la DMT2 pueden modificar la
progresión de la autoinmunidad de los islotes, acelerar el
diagnóstico de la DMT1 y modificar su presentación clínica y
evolución.131. Además, la resistencia a la insulina es una
característica patogénica subyacente que puede ser objeto de
tratamiento. De hecho, la metformina, como complemento del
tratamiento con insulina, mejora la resistencia a la insulina en
adolescentes con DMT1 y obesidad.133,134. Además, la influencia de la
obesidad en el inicio y la progresión de la autoinmunidad89 Además, la
influencia de la obesidad en el inicio y la progresión de la
autoinmunidad sugiere que los mecanismos relacionados con la
obesidad podrían ser el objetivo de la prevención de la diabetes
mellitus en personas con autoanticuerpos positivos. Dado que los
endotipos se definen como subtipos de enfermedad con mecanismos
patogénicos únicos que podrían justificar estrategias preventivas y
terapéuticas específicas, la DMD podría considerarse un endotipo
de DMT1. Por otro lado, a diferencia de la clara distinción entre
T1DE1 y T1DE2 a nivel individual, los procesos relacionados con la
DMT2 (como la resistencia a la insulina) pueden combinarse con la
autoinmunidad de los islotes e influir en ella. Además, los factores de
riesgo de DMT2 son variables continuas sin umbrales definidos y,
por tanto, su uso como criterios para una clasificación rígida seguirá
dejando heterogeneidad dentro de las categorías y solapamientos
entre ellas.36. Un enfoque alternativo consiste en evitar una mayor
categorización de la diabetes mellitus y simplemente evaluar, en cada
individuo con DMT1, si la presencia y el grado de mecanismos de DMT2
justifican un tratamiento específico o medidas preventivas.
Implicaciones
Los hallazgos que resumimos aquí tienen implicaciones
potencialmente importantes para la inmunoterapia
intervencionista, como se ilustra al considerar la eficacia del
reactivo de anticuerpo monoclonal anti-CD20,
LADA y SPIDDM
Umbral de diabetes mellitus (aún
Casos especiales de
independiente de la insulina)
T1DE2
Umbral de insulinodependencia
insulina (%)
Edad (años)
Fig. 5 | Modelo conceptual de la trayectoria de la capacidad secretora de

complejo, sino que pretende facilitar el diseño de terapias
Revisar
rituximab28,135. Los datos de los ensayos clínicos apuntan a que el
retraso en la aparición de la enfermedad se consigue más (inmuno)adaptadas mecánicamente a la etiología precisa de la
fácilmente en niños pequeños, como podría predecirse si los enfermedad en cada persona. Se ha sugerido que el hecho de que la
artículo
linfocitos B CD20+ desempeñaran un papel más crítico en la DMT1 progrese más rápidamente en los niños menores de 7 años
que en los mayores no implica necesariamente que se justifiquen
destrucción de las células β a e d a d e s más tempranas, como se
observa en T1DE1. Consideraciones similares pueden hacerse enfoques terapéuticos diferentes para estos dos grupos. Los
extensivas al anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD3 investigadores han expresado su preocupación por el hecho de que
teplizumab34,136que podría predecirse que es particularmente eficaz una mayor subdivisión de un área de la enfermedad ya de por sí
en pacientes con la inflamación más intensa de los islotes, que modestamente remunerada (la DMT1) podría conducir a una menor
también es una característica de T1DE1. Sobre la base de los inversión terapéutica,
endotipos definidos histológicamente, los individuos que
responden al teplizumab serían aquellos con la mayor elevación de
las relaciones proinsulina/péptido C circulantes. De forma
consistente, la respuesta al teplizumab para prevenir la progresión
de la DMT1 de estadio 2 a estadio 3 se asocia a ser portador de
HLA-DR4-DQ8 (más común en personas con T1DE1) y carecer de
HLA-DR3-DQ2 (este haplotipo es más común en personas con
T1DE2).33. Por el contrario, el tratamiento con GAD-alum podría ser
más eficaz en pacientes con HLA DR3-DQ2 (ref. 137).
Lamentablemente, los resultados iniciales de que los títulos más
elevados de autoanticuerpos de insulina podrían predecir la
respuesta a la insulina oral no se confirmaron en un ensayo de
seguimiento.138 no fueron confirmados por un ensayo de
seguimiento139mientras que los análisis post hoc del ensayo de
seguimiento138 sugirieron que una puntuación elevada de la Diabetes
Prevention Trial Risk Score (DPTRS) (una puntuación metabólica)
estaba asociada a la respuesta al tratamiento con insulina oral.140.
Evidentemente, un objetivo importante es vincular los
endotipos pancreáticos con parámetros fácilmente medibles en la
circulación y, como se ha señalado, la relación entre proinsulina y
péptido C es una de esas medidas. Los pro- archivos de
autoanticuerpos podrían ser otra, y están surgiendo algunas
tendencias importantes. Entre ellas se encuentra la observación de
que el desarrollo precoz (<2 años de edad) de autoanticuerpos
contra la insulina y la IA-2 que luego persisten está altamente
correlacionado con la posterior aparición de diabetes mellitus en un
plazo de 5 años (es decir, a los 7 años de edad).72. Esto sugeriría que
estos niños corresponden a los definidos por el endotipo
pancreático T1DE1. Los niños en los que no persistieron los
anticuerpos IA-2 fueron menos numerosos y parece prematuro
asignarlos a un subgrupo específico. No obstante, es interesante
observar que estos niños desarrollaron síntomas de DMT1
ligeramente más tarde que los niños con otros patrones de
autoanticuerpos, lo que indica que podrían incluirse entre los niños
en los que el perfil inmunológico de los islotes se clasifica como
T1DE1 pero que desarrollan los síntomas de DMT1 en el intervalo de
edad intermedio entre los 8 y los 12 años. Se necesitan más estudios
para corroborar esta noción. Un grupo de niños en los que
persistieron anticuerpos anti-GAD estables en ausencia de
anticuerpos anti-IAD-2, desarrollaron síntomas de DMT1 a edades
aún más tardías durante la infancia y, por tanto, podría
considerarse que tienen T1DE2.
Superficialmente, estos hallazgos parecen proporcionar un
conjunto cohesivo de relaciones, donde los tipos de
autoanticuerpos se asocian de forma diferencial con grupos de
haplotipos HLA, hallazgos histopatológicos, riesgo de DMT1 y
edades de presentación, pero también está claro que muchos
niños se encuentran fuera de los grupos de autoanticuerpos
asignados. Concluimos, por tanto, que la definición de los
endotipos pancreáticos según el estado de autoanticuerpos no es
(todavía) un índice fiable. Esta advertencia puede parecer
decepcionante pero, en nuestra opinión, no debería disuadir a
quienes trabajan en este campo de emprender trabajos adicionales
destinados a verificar (o refutar) el concepto de endotipo. El "Santo
Grial" de la propuesta del endotipo no reside en la consecución de
un sistema de clasificación de enfermedades cada vez más

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artículo
Recuadro 1
Formas no clásicas de diabetes mellitus con características de DMT1 y

DMT2
Diabetes autoinmune latente del adulto (LADA) Doble diabetes mellitus (DDM)
DMT1 resultante de un ataque lentamente progresivo a las células Diabetes mellitus con elementos tanto de la DMT1
β que, para alcanzar el umbral de la diabetes mellitus, requiere (normalmente autoinmunidad de los islotes) como de la DMT2
más tiempo que la diabetes mellitus tipo 1 (DMT1) clásica (por (por ejemplo, resistencia a la insulina). Cuando están presentes
definición, la LADA aparece en personas de más de 30 años), durante las fases preclínicas de la DMT1, los factores de riesgo de
con frecuencia además de otros factores diabetógenos (como la DMT2 pueden influir en el riesgo y la velocidad de progresión
resistencia a la insulina y/o insuficiencia de de la autoinmunidad de los islotes y en el desarrollo de la DMT1
función de las células β). Los pacientes cruzan el umbral de la clínica (estadio 3). En pacientes con autoinmunidad de los islotes
diabetes mellitus pero siguen siendo insulinodependientes (como lentamente progresiva (por tanto, con riesgo de LADA o SPIDDM),
en la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2)) durante al menos 6 meses la DMT2 puede ser un factor definitivo en la progresión a
(por definición) hasta que una mayor pérdida de células β provoca la diabetes mellitus.143. No está claro si la DDM constituye un
insulinodependencia (como en la DMT1 clásica). endotipo.
Diabetes mellitus insulinodependiente lentamente Diabetes mellitus de tipo 1,5

progresiva (DMIDL) Este término se aplica a menudo en dos contextos: en primer
Causada por la destrucción autoinmune lentamente progresiva de
lugar, como sinónimo de DMD: diabetes mellitus con elementos
las células β y, por lo tanto, la progresión a la diabetes mellitus
tanto de DMT1 (normalmente autoinmunidad de los islotes)
clínica tarda más que en la DMT1 típica, como en la LADA. La
como de DMT2 (por ejemplo, resistencia a la insulina); y en
diabetes mellitus clínica se desarrolla a una edad más avanzada
segundo lugar, DMT1 lentamente progresiva que inicialmente se
que en la DMT1 típica y a menudo lo hace con la ayuda de
presenta como no insulinodependiente (lo que con frecuencia
mecanismos adicionales relacionados con la DMT2. A diferencia
conduce a un diagnóstico erróneo de DMT2, especialmente si no
de la LADA, la definición
se miden los autoanticuerpos de los islotes) pero que progresa a
de SPIDDM no se limita a los individuos >30 años que tuvieron al
insulinodependencia más rápidamente de lo esperado para la
menos 6 meses de independencia de la insulina.
DMT2, lo que a menudo provoca la realización de pruebas que
revelan la positividad de los autoanticuerpos y una revisión del
diagnóstico como DMT1.
desarrollo de la DMT1 y la respuesta a las intervenciones preventivas

sobre todo por parte de las empresas farmacéuticas. Sin embargo, al
y terapéuticas. En esta revisión, presentamos pruebas de la
predecir los respondedores a un agente específico, los endotipos
variabilidad de la DMT1 en aspectos que van desde la epidemiología
mejorarían la relación riesgo/beneficio de las terapias modificadoras
hasta las presentaciones clínicas, como las formas pediátricas, de inicio
de la enfermedad y disminuirían el número necesario para tratar a
en la edad adulta, de progresión lenta (SPIDDM o LADA) o de inicio
los pacientes.141un concepto que ha demostrado su utilidad para
fulminante. Las características histopatológicas, inmunológicas y
ayudar en la toma de decisiones. También se plantea la posibilidad
genéticas heterogéneas se agrupan en dos subgrupos principales que,
de que la propia edad sea una variable importante y que la
hasta la fecha, se definen mejor en función de la edad en la que los
autoinmunidad de los islotes se desarrolle en los niños en un
autoanticuerpos de los islotes se vuelven mensurables o se desarrolla
momento en el que su sistema inmunitario (y sus islotes
la DMT1 clínica. Además, los procesos patológicos relacionados con la
pancreáticos) está experimentando un cambio radical. En opinión de
DMT2 que pueden desarrollarse en adolescentes y adultos influyen
algunos, estas salvedades son lo suficientemente importantes como
en la progresión y la presentación de la DMT1.
para que la noción de que existen endotipos de DMT1 sea una
ofuscación impulsada por la remodelación tisular subyacente.
Nosotros no somos partidarios de esta opinión, pero sostenemos
que corresponde a quienes trabajan en este campo seguir adelante
con la importante tarea de definir las etiologías de la enfermedad en
la DMT1. Sólo cuando éstas se comprendan mejor
establecer la relevancia terapéutica del concepto de endotipo.
Conclusiones
Dentro de la amplia heterogeneidad de la DMT1, están surgiendo
endotipos que pueden utilizarse para mejorar la predicción del

Revisar
Describimos los fundamentos de la identificación de
endotipos, es decir, subtipos de enfermedad patogénicamente
artículo
únicos que requieren un tratamiento específico. Presentamos
nuestras opiniones, basadas en nuestra interpretación de los datos
disponibles hasta la fecha, sobre la posible existencia de dos
endotipos inmunológicos, T1DE1 y T1DE2. El T1DE1, que aparece en
niños menores de 13 años, se caracteriza por una pérdida casi total
de células β, un profuso infiltrado inflamatorio de linfocitos T CD8+ y
linfocitos B CD20+ y un procesamiento aberrante de la
proinsulina que conduce a una relación elevada entre
proinsulina y péptido C. Todos estos factores son notablemente
más leves en la T1DE2, que se observa después de los 7 años de
edad. Los niños de entre 7 y 13 años parecen desarrollar uno u otro
endotipo. En este marco, la SPIDDM y la LADA pueden
considerarse casos especiales del endotipo T1DE2 con una
evolución de la enfermedad especialmente prolongada. Además,
aunque se puede argumentar que la enfermedad que resulta de la
combinación de DMT1 y DMT2 (DMD) cumple la definición de un
endotipo, esta categorización se ve obstaculizada por la falta de
puntos de corte rígidos para definir la presencia o ausencia de
factores de DMT2.
Las implicaciones de T1DE1 y T1DE2 en la prevención y el
tratamiento están empezando a observarse en la respuesta
diferencial a las terapias modificadoras de la enfermedad, como
rituximab, teplizumab o GAD-alum. Hay que señalar que existen
detractores del concepto de endotipos y que, en general, se está
de acuerdo en que se necesitan más datos para abordar las
cuestiones pendientes.
La Iniciativa de Medicina de Precisión en Diabetes, apoyada
por la Asociación Americana de Diabetes y la Asociación Europea
para e l Estudio de la Diabetes, ha involucrado a un gran número
de expertos internacionales en diabetes mellitus para llevar a cabo
una revisión exhaustiva y continua de la literatura sobre medicina de
precisión en la predicción, prevención, diagnóstico y tratamiento
de la diabetes mellitus.

Revisar
artículo
fases: una caída exponencial inicial y una fase estable posterior. Diabetes Care
y prevención en la DMT1 y otros tipos de diabetes mellitus. Dado que 41, 1486-1492 (2018).
la mayor parte de los conocimientos sobre la heterogeneidad de la 26. Keenan, H. A. et al. Residual insulin production and pancreatic β-cell turnover after
DMT1 proceden de análisis post hoc y secundarios, la validación de los 50 years of diabetes: Joslin Medalist Study. Diabetes 59, 2846-2853 (2010).
27. Hagopian, W. et al. El teplizumab preserva el péptido C en la diabetes tipo 1 de inicio
hallazgos en estudios prospectivos con la potencia adecuada y en reciente: resultados de dos años del ensayo Protege, aleatorizado y controlado con
ensayos clínicos es una de las cuestiones más urgentes. Además, antes placebo. Diabetes 62, 3901-3908 (2013).
de que el concepto de endotipos pueda utilizarse en la práctica
clínica, deben desarrollarse y validarse biomarcadores que
identifiquen el proceso patogénico determinante y monitoricen la
respuesta al tratamiento.142. Se espera que estos y otros esfuerzos
aporten claridad al concepto de endotipos de la DMT1 y faciliten su
traslación e implementación en la práctica clínica y de investigación.
Publicación en línea: 19 de junio de 2023

Referencias
1. Comité de Práctica Profesional de la Asociación Americana de Diabetes. 2.
Clasificación y diagnóstico de la diabetes: normas de atención médica en diabetes-
2022. Diabetes care 45, S17-S38 (2022).
2. Babon, J. A. et al. Analysis of self-antigen specificity of islet-infiltrating T cells from
human donors with type 1 diabetes. Nat. Med. 22, 1482-1487 (2016).
3. Lindley, S. et al. Defective suppressor function in CD4+ CD25+ T-cells from patients
with type 1 diabetes. Diabetes 54, 92-99 (2005).
4. Benkahla, M. A. et al. HLA class I hyper-expression unmasks beta cells but not alpha
cells to the immune system in pre-diabetes. J. Autoimmun. 119, 102628 (2021).
5. Marhfour, I. et al. Expression of endoplasmic reticulum stress markers in the islets
of patients with type 1 diabetes. Diabetologia 55, 2417-2420 (2012).
6. Mallone, R., Halliez, C., Rui, J. & Herold, K. C. La célula β en la patogénesis de la
diabetes tipo 1: ¿víctima de las circunstancias o instigadora de trágicos acontecimientos?
Diabetes 71, 1603-1610 (2022).
7. Khosravi-Maharlooei, M. et al. Modeling human T1D-associated autoimmune processes.
Mol. Metab. 56, 101417 (2022).
8. Leete, P. & Morgan, N. G. Huellas de las células inmunitarias en el páncreas en la
diabetes de tipo 1; to "B" or not to "B": is that still the question? Front. Endocrinol. 12,
617437 (2021).
9. Ziegler, A. G. et al. Seroconversion to multiple islet autoantibodies and risk
of progression to diabetes in children. J. Am. Med. Assoc. 309, 2473-2479
(2013).
10. Krischer, J. P. Grupo de estudio TrialNet de diabetes tipo 1. El uso de criterios de
valoración intermedios en el diseño de ensayos de prevención de la diabetes tipo 1.
Diabetologia 56, 1919-1924 (2013).
11. Rich, S. S., Weitkamp, L. R. & Barbosa, J. Genetic heterogeneity of insulin-
dependent (type I) diabetes mellitus: evidence from a study of extended haplotypes.
Am. J. Hum. Genet. 36, 1015-1023 (1984).
12. Onengut-Gumuscu, S. et al. Riesgo de diabetes tipo 1 en participantes de
ascendencia africana y utilidad de una puntuación de riesgo genético específica de
la ascendencia. Diabetes Care 42, 406-415 (2019).
13. Redondo, M. J., Steck, A. K. & Pugliese, A. Genética de la diabetes tipo 1. Pediatr. Diabetes
19, 346-353 (2018).
14. Chiou, J. et al. Interpreting type 1 diabetes risk with genetics and single-cell
epigenomics. Nature 594, 398-402 (2021).
15. Grant, S. F. A., Wells, A. D. & Rich, S. S. Próximos pasos en la identificación de
dianas génicas para la diabetes tipo 1. Diabetologia 63, 2260-2269 (2020).
16. Nekoua, M. P., Alidjinou, E. K. & Hober, D. Persistent coxsackievirus B infection
and pathogenesis of type 1 diabetes mellitus. Nat. Rev. Endocrinol. 18, 503-516
(2022).
17. Girdhar, K. et al. A gut microbial peptide and molecular mimicry in the pathogenesis
of type 1 diabetes. Proc. Natl Acad. Sci. USA 119, e2120028119 (2022).
18. Blanter, M., Sork, H., Tuomela, S. & Flodstrom-Tullberg, M. Interacción genética y
ambiental en la diabetes tipo 1: ¿existe una relación entre los alelos de riesgo
genético y los rasgos moleculares de la infección por enterovirus? Curr. Diabetes
Rep. 19, 82 (2019).
19. Redondo, M. J. et al. Una puntuación de riesgo genético de diabetes tipo 1 predice la
progresión de la autoinmunidad de los islotes y el desarrollo de diabetes tipo 1 en
individuos en riesgo. Diabetes Care 41, 1887-1894 (2018).
20. Ferrat, L. A. et al. A combined risk score enhances prediction of type 1 diabetes
among susceptible children. Nat. Med. 26, 1247-1255 (2020).
21. Ghalwash, M. et al. Two-age islet-autoantibody screening for childhood type 1 diabetes:
a prospective cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 10, 589-596 (2022).
22. Redondo, M. J. En el camino hacia el cribado universal del riesgo de diabetes tipo 1.
Lancet Diabetes Endocrinol. 10, 554-555 (2022).
23. Koskinen, M. K. et al. Longitudinal pattern of first-phase insulin response is
associated with genetic variants outside the class II HLA region in children with
multiple autoantibodies. Diabetes 69, 12-19 (2020).
24. Evans-Molina, C. et al. β Cell dysfunction exists more than 5 years before type 1 diabetes
diagnosis. JCI Insight 3, e120877 (2018).
25. Shields, B. M. et al. La disminución del péptido C en la diabetes tipo 1 tiene dos

Revisar
28. Pescovitz, M. D. et al. Rituximab, B-lymphocyte depletion, and preservation of beta-
cell function. N. Engl. J. Med. 361, 2143-2152 (2009).
29. Quattrin, T. et al. Golimumab and beta-cell function in youth with new-onset type 1
diabetes . N. Engl. J. Med. 383, 2007-2017 (2020).
artículo
30. Lin, A. et al. Low-dose ATG/GCSF in established type 1 diabetes: a five-year follow-
up report. Diabetes 70, 1123-1129 (2021).
31. Haller, M. J. et al. La globulina antitimocítica (ATG) en dosis bajas preserva la
función de las células β y mejora la HbA1c en la diabetes tipo 1 de nueva aparición.
Diabetes Care 41, 1917-1925 (2018).
32. Forlenza, G. P. et al. Effect of verapamil on pancreatic beta cell function in newly
diagnosed pediatric type 1 diabetes: a randomized clinical trial. J. Am. Med. Assoc.
329, 990-999 (2023).
33. Herold, K. C. et al. An anti-CD3 antibody, teplizumab, in relatives at risk for type
1 diabetes. N. Engl. J. Med. 381, 603-613 (2019).
34. Sims, E. K. et al. El teplizumab mejora y estabiliza la función de las
células beta en individuos de alto riesgo positivos para los anticuerpos .
Sci. Transl. Med. 13, eabc8980 (2021).
35. Greenbaum, C., VanBuecken, D. & Lord, S. Terapias modificadoras de la
enfermedad en la diabetes tipo 1 : una mirada al futuro de la práctica de la
diabetes. Drugs 79, 43-61 (2019).
36. Redondo, M. J. et al. The clinical consequences of heterogeneity within and
between different diabetes types. Diabetologia 63, 2040-2048 (2020).
37. Siller, A. F. et al. Challenges in the diagnosis of diabetes type in pediatrics.
Pediatr. Diabetes 21, 1064-1073 (2020).
38. Cefalu, W. T. et al. Heterogeneity of diabetes: β-cells, phenotypes, and precision
medicine: proceedings of an international symposium of the Canadian Institutes of
Health Research's Institute of Nutrition, Metabolism and Diabetes and the U.S.
National Institutes of Health's National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney
Diseases.
Diabetes Care 45, 3-22 (2022).
39. Battaglia, M. et al. Introducing the endotype concept to address the challenge of
disease heterogeneity in type 1 diabetes. Diabetes Care 43, 5-12 (2020).
40. Deligne, C., You, S. & Mallone, R. Inmunoterapias personalizadas para la diabetes
tipo 1: ¿quién, qué, cuándo y cómo? J. Pers. Med. 12, 542 (2022).
41. Mobasseri, M. et al. Prevalencia e incidencia de la diabetes tipo 1 en el mundo:
una revisión sistemática y un metaanálisis. Health Promot. Perspect. 10, 98-115 (2020).
42. Redondo, M. J. et al. Type 1 diabetes in diverse ancestries and the use of genetic
risk scores. Lancet Diabetes Endocrinol. 10, 597-608 (2022).
43. Wang, Z. et al. Immunological aspects of fulminant type 1 diabetes in Chinese.
J. Immunol. Res. 2016, 1858202 (2016).
44. Kawabata, Y. et al. Differential association of HLA with three subtypes of type 1
diabetes: fulminant, slowly progressive and acute-onset. Diabetologia 52, 2513-2521
(2009).
45. Kobayashi, T. Subtype of insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) in Japan:
slowly progressive IDDM - the clinical characteristics and pathogenesis of the
syndrome. Diabetes Res. Clin. Pract. 24(Suppl), S95-S99 (1994).
46. Mishra, R., Hodge, K. M., Cousminer, D. L., Leslie, R. D. & Grant, S. F. A. Una
perspectiva global de la diabetes autoinmune latente en adultos. Trends
Endocrinol. Metab. 29, 638-650 (2018).
47. Tosur, M. et al. Diferencias étnicas en la progresión de la autoinmunidad de los islotes y
la diabetes tipo 1 en familiares en riesgo. Diabetologia 61, 2043-2053 (2018).
48. Tosur, M. & Redondo, M. J. Heterogeneidad de la diabetes tipo 1: el efecto del origen
étnico.
Curr. Diabetes Rev. 14, 266-272 (2018).
49. Redondo, M. J. et al. Los jóvenes de minorías raciales / étnicas con diabetes tipo 1 de
inicio reciente tienen factores de mal pronóstico. Diabetes Care 41, 1017-1024
(2018).
50. Katte, J. C., McDonald, T. J., Sobngwi, E. & Jones, A. G. El fenotipo de la diabetes tipo
1 en el África subsahariana. Front. Public Health 11, 1014626 (2023).
51. Parviainen, A. et al. Heterogeneity of type 1 diabetes at diagnosis supports
existence of age-related endotypes. Diabetes Care 45, 871-879 (2022).
52. Leete, P. et al. The effect of age on the progression and severity of type 1
diabetes: potential effects on disease mechanisms. Curr. Diabetes Rep. 18, 115
(2018).
53. Casu, A. et al. Characteristics of adult- compared to childhood-onset type 1 diabetes.
Diabet. Med. 37, 2109-2115 (2020).
54. Mishra, R. et al. Relative contribution of type 1 and type 2 diabetes loci to the genetic
etiology of adult-onset, non-insulin-requiring autoimmune diabetes. BMC Med. 15, 88
(2017).
55. Cousminer, D. L. et al. El primer estudio de asociación del genoma completo de
la diabetes autoinmune latente en adultos revela nuevos conocimientos que
vinculan la diabetes inmune y metabólica. Diabetes Care 41, 2396-2403
(2018).
56. Howson, J. M. et al. Análisis genético de la diabetes autoinmune de inicio en la edad
adulta. Diabetes 60,
2645-2653 (2011).
57. Thomas, N. J. et al. Frequency and phenotype of type 1 diabetes in the first six
decades of life: a cross-sectional, genetically stratified survival analysis from UK
Biobank. Lancet Diabetes Endocrinol. 6, 122-129 (2018).
58. Redondo, M. J. et al. Single islet autoantibody at diagnosis of clinical type 1
diabetes is associated with older age and insulin resistance. J. Clin. Endocrinol.
Metab. 105, 1629-1640 (2020).
59. Leslie, R. D. et al. Adult-onset type 1 diabetes: current understanding and challenges.
Diabetes Care 44, 2449-2456 (2021).
60. So, M. et al. Advances in type 1 diabetes prediction using islet autoantibodies:
beyond a simple count. Endocr. Rev. 42, 584-604 (2021).
61. Ross, C. et al. The prevalence of islet autoantibodies in children and adolescents
with type 1 diabetes mellitus: a global scoping review. Front. Endocrinol. 13,
815703 (2022).

Revisar
artículo
62. Oram, R. A. et al. A type 1 diabetes genetic risk score can aid discrimination between 94. Redondo, M. J. et al. Asociación de variación TCF7L2 con expresión de
type 1 and type 2 diabetes in young adults. Diabetes Care 39, 337-344 (2016). autoanticuerpo de islote único en niños con diabetes tipo 1. BMJ Open Diabetes Res.
63. Carlsson, A. et al. Absence of islet autoantibodies and modestly raised glucose values Care 2, e000008 (2014).
at diabetes diagnosis should lead to testing for MODY: lessons from a 5-year pediatric
Swedish National Cohort study. Diabetes Care 43, 82-89 (2020).
64. Balasubramanyam, A., Nalini, R., Hampe, C. S. & Maldonado, M. Syndromes of ketosis-
prone diabetes mellitus. Endocr. Rev. 29, 292-302 (2008).
65. Ilonen, J. et al. Associations between deduced first islet specific autoantibody
with sex, age at diagnosis and genetic risk factors in young children with type 1
diabetes. Pediatr. Diabetes 23, 693-702 (2022).
66. Krischer, J. P. et al. Characteristics of children diagnosed with type 1 diabetes before
vs after 6 years of age in the TEDDY cohort study. Diabetologia 64, 2247-2257
(2021).
67. Laine, A. P. et al. Non-HLA gene polymorphisms in the pathogenesis of type 1
diabetes: phase and endotype specific effects. Front. Immunol. 13, 909020 (2022).
68. Arvan, P., Pietropaolo, M., Ostrov, D. & Rhodes, C. J. Autoantígenos de los islotes:
estructura, función, localización y regulación. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2,
a007658 (2012).
69. Giannopoulou, E. Z. et al. Islet autoantibody phenotypes and incidence in children
at increased risk for type 1 diabetes. Diabetologia 58, 2317-2323 (2015).
70. Hagan, D. W., Ferreira, S. M., Santos, G. J. & Phelps, E. A. El papel del GABA en la función
de los islotes.
Front. Endocrinol. 13, 972115 (2022).
71. Wyatt, R. C. et al. The first 142 amino acids of glutamate decarboxylase do not contribute
to epitopes recognized by autoantibodies associated with type 1 diabetes. Diabet. Med.
35, 954-963 (2018).
72. Endesfelder, D. et al. El perfil de autoanticuerpos resuelto en el tiempo facilita la
estratificación de la diabetes tipo 1 preclínica en niños. Diabetes 68, 119-130
(2019).
73. Achenbach, P. et al. A classification and regression tree analysis identifies subgroups
of childhood type 1 diabetes. EBioMedicine 82, 104118 (2022).
74. Arif, S. et al. Blood and islet phenotypes indicate immunological heterogeneity in type 1
diabetes. Diabetes 63, 3835-3845 (2014).
75. Arif, S. et al. Evaluating T cell responses prior to the onset of type 1 diabetes. Diabet. Med.
39, e14860 (2022).
76. Ferrara, C. T. et al. The role of age and excess body mass index in progression to type
1 diabetes in at-risk adults. J. Clin. Endocrinol. Metab. 102, 4596-4603 (2017).
77. Redondo, M. J. et al. Las variantes genéticas TCF7L2 contribuyen a la
heterogeneidad fenotípica de la diabetes tipo 1. Diabetes Care 41, 311-317 (2018).
78. Ferrara, C. T. et al. El exceso de IMC en la infancia: ¿un factor de riesgo modificable
para el desarrollo de la diabetes tipo 1 ? Diabetes Care 40, 698-701 (2017).
79. Censin, J. C. et al. Adiposidad infantil y riesgo de diabetes tipo 1: un estudio de
aleatorización mendeliana . PLoS Med. 14, e1002362 (2017).
80. Redondo, M. J. et al. El índice60 como criterio diagnóstico adicional de la diabetes tipo 1.
Diabetologia 64, 836-844 (2021).
81. Nathan, B. M. et al. Disglucemia e Index60 como puntos finales prediagnósticos
para los ensayos de prevención de la diabetes tipo 1 . Diabetes Care 40, 1494-
1499 (2017).
82. Sosenko, J. M. et al. Phenotypes associated with zones defined by area under the
curve glucose and C-peptide in a population with islet autoantibodies. Diabetes
Care 46, 1098-1105 (2023).
83. Sims, E. K., Mirmira, R. G. & Evans-Molina, C. The role of beta-cell dysfunction in
early type 1 diabetes. Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 27, 215-224 (2020).
84. Wu, H. & Ballantyne, C. M. Inflamación metabólica y resistencia a la insulina en la
obesidad.
Circ. Res. 126, 1549-1564 (2020).
85. Tao, L., Liu, H. & Gong, Y. Función y mecanismo del equilibrio de células Th17/Treg
en el desarrollo y la progresión de la resistencia a la insulina. Mol. Cell Biochem.
459, 183-188 (2019).
86. Butcher, M. J. et al. Association of proinflammatory cytokines and islet resident
leucocytes with islet dysfunction in type 2 diabetes. Diabetologia 57, 491-501 (2014).
87. Brooks-Worrell, B. M., Reichow, J. L., Goel, A., Ismail, H. & Palmer, J. P. Identificación
de pacientes diabéticos tipo 2 autoinmunes autoanticuerpos negativos. Diabetes Care
34, 168-173 (2011).
88. Brooks-Worrell, B. et al. Islet autoimmunity is highly prevalent and associated with
diminished β-cell function in patients with type 2 diabetes in the grade study.
Diabetes 71, 1261-1271 (2022).
89. Ferrara-Cook, C. et al. El exceso de IMC acelera la autoinmunidad de los islotes
en niños mayores y adolescentes. Diabetes Care 43, 580-587 (2020).
90. Krischer, J. P. et al. Predictors of the initiation of islet autoimmunity and
progression to multiple autoantibodies and clinical diabetes: the TEDDY study.
Diabetes Care 45, 2271-2281 (2022).
91. Long, A. E. et al. Características de la progresión lenta a la diabetes en
individuos con múltiples autoanticuerpos de islotes positivos de cinco cohortes
longitudinales: el estudio SNAIL. Diabetologia 61, 1484-1490 (2018).
92. Krischer, J. P. et al. Las interacciones genéticas y ambientales modifican el riesgo de
autoinmunidad relacionada con la diabetes a los 6 años de edad: el estudio TEDDY.
Diabetes Care 40, 1194-1202 (2017).
93. Redondo, M. J. et al. Polimorfismo del gen del factor de transcripción 7-like 2 (TCF7L2) y
progresión de positividad de autoanticuerpos únicos a múltiples en individuos con riesgo
de diabetes tipo 1 . Diabetes Care 41, 2480-2486 (2018).

Revisar
95. Redondo, M. J. et al. Pérdida más leve de islotes que contienen insulina en
individuos con diabetes tipo 1 y variantes genéticas TCF7L2 asociadas a la
diabetes tipo 2. Diabetologia 66, 127-131 (2023).
artículo
96. Redondo, M. J., Grant, S. F., Davis, A., Greenbaum, C. & Biobank, T. D. E.
Dissecting heterogeneity in paediatric type 1 diabetes: association of TCF7L2
rs7903146 TT and low-risk human leukocyte antigen (HLA) genotypes. Diabet. Med.
34, 286-290 (2017).
97. Cammidge, P. J. Diabetes mellitus and heredity. Br. Med. J. 2, 738-741 (1928).
98. Fajans, S. S. & Conn, J. W. Tolbutamide-induced improvement in carbohydrate
tolerance of young people with mild diabetes mellitus. Diabetes 9, 83-88 (1960).
99. Tattersall, R. B. Mild familial diabetes with dominant inheritance. Q. J. Med. 43, 339-357
(1974).
100. Bell, G. I. et al. Gene for non-insulin-dependent diabetes mellitus (maturity-onset
diabetes of the young subtype) is linked to DNA polymorphism on human
chromosome 20q. Proc. Natl Acad. Sci. USA 88, 1484-1488 (1991).
101. Sperling, M. A. & Garg, A. in Diabetes in America Ch. 7 (eds Cowie, C. C. et al.)
(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 2018).
102. Kuruvilla, M. E., Lee, F. E. & Lee, G. B. Understanding asthma phenotypes,
endotypes, and mechanisms of disease. Clin. Rev. Allergy Immunol. 56, 219-233
(2019).
103. Winthrop, K. L. et al. Unmet need in rheumatology: reports from the
Advances in Targeted Therapies meeting, 2022. Ann. Rheum. Dis. 82, 594-
598 (2023).
104. Krogvold, L. et al. Pancreatic biopsy by minimal tail resection in live adult patients at the
onset of type 1 diabetes: experiences from the DiViD study. Diabetologia 57, 841-843
(2014).
105. Morgan, N. G. & Richardson, S. J. Cincuenta años de patología de los islotes
pancreáticos en la diabetes humana de tipo 1 : conocimientos adquiridos y progresos
realizados. Diabetologia 61, 2499-2506 (2018).
106. Foulis, A. K., Liddle, C. N., Farquharson, M. A., Richmond, J. A. & Weir, R. S. The
histopathology of the pancreas in type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus: a 25-year
review of deaths in patients under 20 years of age in the United Kingdom. Diabetologia
29, 267-274 (1986).
107. Morgan, N. G., Richardson, S. J., Powers, A. C., Saunders, D. C. & Brissova, M. Imágenes de
El Biobanco de Archivos de Diabetes de Exeter ahora accesible a través de Pancreatlas.
Diabetes Care 45, e174-e175 (2022).
108. Campbell-Thompson, M. et al. Network for pancreatic organ donors with diabetes
(nPOD): developing a tissue biobank for type 1 diabetes. Diabetes Metab. Res. Rev.
28, 608-617 (2012).
109. Kaddis, J. S., Pugliese, A. & Atkinson, M. A. Una carrera en el biobanco: ¿qué hemos
aprendido sobre la diabetes tipo 1 del repositorio de tejidos nPOD? Curr. Opin.
Endocrinol. Diabetes Obes. 22, 290-295 (2015).
110. Gepts, W. Anatomía patológica del páncreas en la diabetes mellitus juvenil. Diabetes 14,
619-633 (1965).
111. In't Veld, P. Insulitis in human type 1 diabetes: the quest for an elusive lesion. Islets
3, 131-138 (2011).
112. Powers, A. C. Diabetes mellitus tipo 1: muchos avances, muchas oportunidades.
J. Clin. Investig. https://doi.org/10.1172/JCI142242 (2021).
113. Richardson, S. J. & Pugliese, A. 100 years of insulin: pancreas pathology in
type 1 diabetes: an evolving story. J. Endocrinol. 252, R41-R57 (2021).
114. Atkinson, M. A., Campbell-Thompson, M., Kusmartseva, I. & Kaestner, K. H.
Organización del páncreas humano en la salud y en la diabetes. Diabetologia 63,
1966-1973 (2020).
115. Leete, P. et al. Differential insulitic profiles determine the extent of β-cell destruction
and the age at onset of type 1 diabetes. Diabetes 65, 1362-1369 (2016).
116. Inshaw, J. R. J., Cutler, A. J., Crouch, D. J. M., Wicker, L. S. & Todd, J. A. Las
variantes genéticas que predisponen más fuertemente a la diabetes tipo 1
diagnosticada antes de los 7 años se encuentran cerca de genes candidatos que
funcionan en el sistema inmunitario y en las células β pancreáticas. Diabetes Care 43,
169-177 (2020).
117. Smith, M. J., Cambier, J. C. & Gottlieb, P. A. Endotipos en la T1D: linfocitos B y
puesta en marcha. Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 27, 225-230 (2020).
118. Leete, P. et al. Studies of insulin and proinsulin in pancreas and serum support
the existence of aetiopathological endotypes of type 1 diabetes associated with
age at diagnosis. Diabetologia 63, 1258-1267 (2020).
119. Sims, E. K. et al. La secreción de proinsulina es una característica persistente de la
diabetes tipo 1.
Diabetes Care 42, 258-264 (2019).
120. Rodriguez-Calvo, T. et al. Altered β-cell prohormone processing and secretion in type
1 diabetes. Diabetes 70, 1038-1050 (2021).
121. MacDonald, M. J. et al. A novel intron-encoded neuropilin-1 isoform in pancreatic
islets associated with very young age of onset of type 1 diabetes. Diabetes 71, 2058-
2063 (2022).
122. Ahlqvist, E. et al. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association
with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes
Endocrinol. 6, 361-369 (2018).
123. Nishimura, A. et al. Slowly progressive type 1 diabetes mellitus: current
knowledge and future perspectives. Diabetes Metab. Syndr. Obes. 12, 2461-2477
(2019).
124. Libman, I. M. & Becker, D. J. Coexistencia de diabetes mellitus de tipo 1 y de tipo 2:
¿Diabetes "doble" ? Pediatr. Diabetes 4, 110-113 (2003).
125. Brooks-Worrell, B. M. & Palmer, J. P. Atenuación de las respuestas de células T
específicas de islotes.
se asocia a una mejora del péptido C en pacientes con diabetes de tipo 2 autoinmune.
Clin. Exp. Immunol. 171, 164-170 (2013).
126. Buzzetti, R., Pozzilli, P., Frederich, R., Iqbal, N. & Hirshberg, B. Saxagliptin
improves glycaemic control and C-peptide secretion in latent autoimmune
diabetes in adults (LADA). Diabetes Metab. Res. Rev. 32, 289-296 (2016).

Revisar
artículo
127. Agardh, C. D., Lynch, K. F., Palmer, M., Link, K. & Lernmark, A. Vacunación GAD65: 5 141. Mendes, D., Alves, C. & Batel-Marques, F. Number needed to treat (NNT) in
years of follow-up in a randomised dose-escalating study in adult-onset autoimmune clinical literature: an appraisal. BMC Med. 15, 112 (2017).
diabetes. Diabetologia 52, 1363-1368 (2009). 142. Grupo de trabajo sobre definiciones de biomarcadores. Biomarkers and
128. Buzzetti, R. et al. Management of latent autoimmune diabetes in adults: a surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. Clin.
consensus statement from an international expert panel. Diabetes 69, 2037-2047 Pharmacol. Ther. 69, 89-95 (2001).
(2020). 143. Juneja, R. & Palmer, J. P. Diabetes de tipo 1 1/2: ¿mito o realidad? Autoimmunity 29,
129. Fiorina, P. & Pozzilli, P. Desvelando un nuevo endotipo de diabetes tipo 1: 65-83 (1999).
oportunidades para la intervención. Diabetes Metab. Res. Rev. 38, e3536
(2022). Agradecimientos
130. Jones, A. G., McDonald, T. J., Shields, B. M., Hagopian, W. & Hattersley, A. T. Es La investigación de M.J.R. cuenta con el apoyo de las subvenciones R01 DK124395, R01
probable que la diabetes autoinmune latente del adulto (LADA) represente una DK121843 y U54 DK118638 de los Institutos Nacionales de Salud (NIH). Los estudios recientes
población mixta de diabetes autoinmune (tipo 1) y no autoinmune (tipo 2). Diabetes Care
realizados en el laboratorio de N.G.M. han recibido el apoyo de Diabetes UK, MRC, JDRF,
44, 1243-1251 EFSD y de la Empresa Común Innovative Medicines Initiative 2 en virtud del acuerdo de
(2021). subvención nº 115797 (INNODIA) y nº 945268 (INNODIA HARVEST). Esta Empresa
131. Redondo, M. J., Evans-Molina, C., Steck, A. K., Atkinson, M. A. & Sosenko, J. La Común recibe apoyo del programa de investigación e innovación Horizonte 2020 de la Unión
influencia de los factores asociados a la diabetes tipo 2 en la diabetes tipo 1. Diabetes
Europea, EFPIA, JDRF y The Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust.
Care 42, 1357-1364
(2019).
Contribuciones de los autores
132. Astudillo, M. et al. Diabetes tipo 2 en niños prepúberes. Pediatr. Diabetes 22, 946-950
Los autores contribuyeron por igual a todos los aspectos del artículo.
(2021).
133. Libman, I. M. et al. Effect of metformin added to insulin on glycemic control among
Intereses contrapuestos
overweight/obese adolescents with type 1 diabetes: a randomized clinical trial.
Los autores declaran no tener intereses contrapuestos.
J. Am. Med. Assoc. 314, 2241-2250 (2015).
134. Cree-Green, M. et al. Metformin improves peripheral insulin sensitivity in youth with
Información adicional
type 1 diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 104, 3265-3278 (2019).
Peer review information Nature Reviews Endocrinology da las gracias a Matthias von Herrath,
135. Pescovitz, M. D. et al. B-lymphocyte depletion with rituximab and β-cell function:
a Estefanía Masachs, Andrew Muir y Richard David Leslie por su contribución a la revisión por
two-year results. Diabetes Care 37, 453-459 (2014).
pares de este trabajo.
136. Herold, K. C. et al. A single course of anti-CD3 monoclonal antibody hOKT3γ1(Ala-Ala)
results in improvement in C-peptide responses and clinical parameters for at least 2 years
Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a las
after onset of type 1 diabetes. Diabetes 54, 1763-1769 (2005).
reclamaciones jurisdiccionales en los mapas publicados y las afiliaciones
137. Hannelius, U., Beam, C. A. & Ludvigsson, J. Eficacia de la inmunoterapia GAD-alum
institucionales.
asociada a HLA-DR3-DQ2 en diabetes tipo 1 de diagnóstico reciente. Diabetologia 63,
2177-2181 (2020).
Springer Nature o su licenciante (por ejemplo, una sociedad u otro socio) tiene derechos
138. Skyler, J. S. et al. Efectos de la insulina oral en familiares de pacientes con
exclusivos sobre este artículo en virtud de un acuerdo de publicación con el autor o
diabetes tipo 1: the diabetes prevention trial - type 1. Diabetes Care 28, 1068-
autores u otros titulares de derechos; el autoarchivo por parte del autor de la versión
1076 (2005).
139. Comité de redacción del grupo de estudio sobre insulina oral de la red de ensayos manuscrita aceptada de este artículo se rige exclusivamente por los términos de dicho
sobre diabetes tipo 1. Effect of oral insulin on prevention of diabetes in relatives of acuerdo de publicación y la legislación aplicable.
patients with type 1 diabetes: a randomized clinical trial. J. Am. Med. Assoc. 318,
1891-1902 (2017). © Springer Nature Limited 2023
140. Sosenko, J. M. et al. Ralentización del declive metabólico tras 1 año de tratamiento
con insulina oral entre individuos con alto riesgo de diabetes tipo 1 en los ensayos de
prevención de la diabetes tipo 1 (DPT-1) y de prevención con insulina oral TrialNet.
Diabetes 69, 1827-1832 (2020).

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Autoanticuerpos de IAA primero (<2 años) Autoanticuerpos GAD primero,

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