4908 '„.
bR„);
Estudios de
intervencion
la tarde de trabajo llega a nuestra consulta
.-.3 paciente para control, inquieta porque ha
io en los noticieros y en la prensa que po-
-:.3 estar en riesgo de desarrollar osteoporo-
s. Quisiera saber si hay alguna manera de
nocer rcalnlente si ya tiene osteoporosis, si
1 - caso de no tenerla existe alguna manera de
-':\cnirla, o si en caso de ya estar afectada
1 / algún tratamiento disponible, qué puede
?erar como resultado del mismo y cuál se-
- : su futuro si no recibe ningún tratamiento.
La primera pregunta se responderá median.
una aproximación crítica de los exámenes
3gnósticos en osteoporosis. Cuál es el patrón
: oro en diagnóstico, cuál es la validez
3gnóstica de las otras pruebas con respecto
. patrón de oro y cuál es la concordancia
: 3gnóstica de estas pruebas. Estos interrogan-
: s se abordarán en el capítulo de exámenes
3gnósticos.
En cuanto a prevención y tratamiento, es-
=nos ante preguntas sobre posibles interven-
. 3nes. Podríamos definir una intervención en
:dicina como toda acción que busca preve-
un desenlace, o modificar el pronóstico de
. -3 entidad, por hacer un diagnóstico más
nprano, modificar la historia natural de una
Hernando Gaitán
Javier Eslava
Enrique Ardila
enfermedad, el curso clínico de la misma o la
calidad de vida de la persona afectada.
El uso de la densitometría ósea como
prueba de tamizaje para la detección precoz
de los casos de osteopenia u osteoporosis
podría ser una intervención en la comunidad,
El hacer ejercicio diariamente para fortalecer la
masa muscular, tener una dieta rica en calcio.
estar sometida a luz solar, o tomar vitamina D
son intervenciones que estarían destinadas a
prevenir la osteoporosis. La difusión de esta
información por los medios de comunicación
podría ser una intervención, si fuera progra-
mada desde el punto de vista educativo, para
modificar los hábitos alimenticios y en salud
de la comunidad joven, con el objetivo de pre-
venir a largo plazo la osteoporosis.
El uso del alendronato sódico1, la terapia
de suplencia hormonal2, el calcio3 y el
Raloxifeno4 son posibles intervenciones para
el tratamiento de la osteoporosis.
La primera premisa que se deberá tener en
cuenta cuando se quiera evaluar el efecto de
una droga, una cirugía o una instrucción edu-
cativa, será tener un grupo de comparación,
Todos conocemos enfermedades autolimitadas,
como por ejemplo la gripa o las enfermedades
 116 Estrategias de in\?es en lnedicina
Qxantemáticas en niños. Hay otras enfermeda-
des que aunque crónicas tienden a presentarse
en forma de episodios agudos con períodos de
remisión, como por ejemplo la artritis reuma-
toidea. Además recordemos que al hacer medi-
clones de variables fisiológicas como la tensión
arterial o la frecuencia cardiaca, las cifras pue-
den variar debido a diferentes causas como el
estrés, bebidas, la hora del día; sin embargo, si
repetimos estas mediciones varias veces ob-
servaremos que hay una tendencia a que los
valores se repitan en un valor medio, fenóme-
no conocido como regresión a la media. En
todas las situaciones anteriores se podrá ob-
servar un retorno al estado “normal” que poco
o nada tendría que ver con una intervención
que hubiéramos realizados.
Si tenemos un grupo de comparación y se
hace la intervención a uno de los grupos, se
podrían presentar las anteriores situaciones en
ambos grupos, y así se podría anular el efec-
to selectivo a uno de los grupos y de esta
manera descartar la coincidencia entre el uso
de la intervención y la mejoría espontánea. Al
no hacer la comparación no sabremos si la
mejoría se debió a dicho medicamento,o a tre los dos grupos podrían estar relacionadas
una remisión propia de la enfermedad. Por la
razón anteriormente descrita. las series de
casos no son los estudios más adecuados para
evaluar el valor de una intervención. a no ser
que ésta sea lo suficientemente fuerte como
para cambiar la evolución de una entidad de
una manera dramática. Un ejemplo hipotético
sería el injerto de nervio como tratamiento
quirúrgico para la sección medular. Después
de un primer caso exitoso se intentaría en otro
caso, y si éste fuera exitoso, se haría el pro-
cedimiento en otros dos o tres pacientes. Esta
serie de casos sería más que suficiente para
demostrar las bondades de esta intervención.
En la medicina puede citarse el uso de la peni-
cilina para el tratamiento de las neumonías en
la comunidad, pero como dijimos son ejem-
plos poco frecuentes, lamentablemente.
Las series de casos, además de no tener un
patrón de cornparación, están sujetas a los
sesgos conscientes y no conscientes de parte
de los investigadores, en la selección de los
individuos y en la medición de los desenlaces.
Estos sesgos también podrán influIr en estu-
dios más sofisticados como los de casos y
controles o las cohortes, donde a pesar de ha-
ber un grupo de comparación las diferencias
entre los dos grupos pueden hacer que los des-
enlaces sean diferentes, sin que sea por causa
de una medicación, por ejemplo. Así si com-
paráramos dos cohortes, una de las cuales
fuera sometida a una intervención quirúrgica
y la otra a una intervención médica para una
patología determinada, los pacientes de la
cohorte quirúrgica podrían ser sistemática-
mente distintos de aquellos sometidos a trata-
miento médico, ya que sólo serían llevados a
cirugía aquellos en mejores condiciones de
sobrevivir; por tanto, el pronóstico podría ser
diferente entre los dos grupos por sus carac-
terísticas de base y no por la intervención,
En un estudio de casos y controles, en el
que los casos fueran pacientes que hubieran
respondido a un tratamiento y los controles
aquellos que no lo hicieron, las diferencias en
con la mayor probabilidad de ser caso o con-
trol y no por la medicación a estudio; por ejem-
pIo, pacientes con infecciones adquiridas en
la comunidad podrían quedar mayormente ubi-
cados como casos y pacientes con infeccio-
nes nosocomialespodrían quedar como los
controles,
La forma ideal de estudiar una intervención
es mediante un método que permita distribuir
todas las características de los individuos
que pudieran tener relación con el desenla-
ce, de manera similar entre los dos grupos
que se van a comparar, que en este caso
supondremos es la cura de una enfermedad.
Así por ejemplo la edad, las enfermedades an-
teriores, el peso o la masa corporal, los
leucocitos, el nivel de henroglobina debieran
quedar igualmente distribuidos entre los dos
grupos de comparación. Esto se logra median-
te la asignación aleatoria al tratanriento, que

.eria como decidir a qué tratamiento va el indi-
. :duo, por un método semejante a lanzar una
:oneda al aire: cara al tratamiento A y sello al
3tamiento B. Si tiramos cien veces la molle-
:3 encontraremos que puede caer 55 veces
lara y 45 sello o viceversa o una relación
emejante. Este tipo de asignación tiene la
::opiedad de distribuir todas las variables que
:3racterizan a los individuos de una manera
milar entre los dos grupos, sean variables
:.3nocidas como las mencionadas anterior-
:ente o no conocidas, como pasa con un
;:an número de factores de riesgo en mu-
:has entidades médicas'i. Sin embargo, debe-
- 1 tenerse en cuenta que el método no siem-
--e es perfecto y habrá situaciones donde la
stribución no sea simétrica; por tanto, a pe-
. Ir de que se haga una asignación aleatoria,
.- mejor verificar siempre si las característi-
:s de los dos grupos eran similares antes de
1 intervención7.
Otra característica ideal del método de
_.ignación aleatoria es que no permite prede-
:r al investigador o al paciente a qué grupo
3 a ser asignado8. Es importante resaltar que
,-ignaciones dadas por el número de la cédula
:: manera consecutiva (este al grupo 1, el que
.-gue al grupo 2, y así sucesivamente) no son
, eatorias porque el investigador puede prede-
. :r a qué grupo va a ser asignado el individuo y
:Jdría manipular consciente o inconsciente-
-.ente la investigación. Si hay un candidato que
:1 mi opinión puede tener problemas para to-
- lar la medicación adecuadamente y además
sé a prIori que va al tratamiento nuevo, por-
:ue las cédulas pares van a este grupo y las
impares al convencional y desde mi particular
punto de vista la medicación nueva es muy
buena (no se ha comprobado adecuadamen-
:e), podría influir para que el individuo no en-
:rara en el estudio, produciendo sesgos en la
selección de los pacientes9.
El día de la semana también puede produ-
cir diferencias sistemáticas entre los grupos.
Todos sabemos que los pacientes que acuden
3 los servicios de urgencias los viernes por la
117
noche son diferentes de los de los lunes por la
mañana. Para considerar que es realmente
aleatoria habrá que describir exactamente
cómo se realizó, con base en una lista de nú-
meros aleatorios o por medio de un programa
estadístico
Las tres características ideales para evaluar
una intervención (tener un grupo de compara-
ción, asignar los pacientes por un método alca-
torio al tratamiento y controlar las variables que
pueden causar confusión en la evaluación de]
desenlace) las cumple el Estudio Clínico
Aleatorizado Controlado (ECC) (Randomized
Clinical Trial [RCT] o Controlled Clinical Trial
[CCT] en inglés)
Pasaremos ahora a describir algunas de
las características más importantes del ECC.
Debe obedecer a una pregunta .en la que
se quieren comparar la eficacia, efectividad o
eficiencia de una intervención. La eficacia nos
hablará de si en condiciones ideales, pareci-
das a las de laboratorio, un medicamento ac-
túa. Los estudios de efectividad evalúan si en
condiciones de la vida diaria la droga es útil
Los estudios de eficiencia miran la efectivi-
dad de un medicamentoen relación con los
costos
AmpIiaremos un poco las características
de los estudios de eficacia y efectividad. Los
estudios de eficacia, como dijimos, están dise-
ñados para buscar si hay asociación entre una
intervención y el efecto deseado. La medica-
ción, por ejemplo, se da puntualmente por vía
intravenosa; se controla que el individuo no vaya
a tomar nada que afecte la absorción de la dro-
ga y la toma de la droga con niveles séricos del
principio activo. Además se excluyen del análi-
sis quienes no tomaron la droga en una canti-
dad mínima prevista, quienes tomaron otra
medicación, quienes no asistieron a los con-
troles programados y, en el caso de antimicro-
bianos, quienes tenían gérmenes resistentes al
medicamento,
En cambio los estudios de efectividad, tam-
bién llamados estudios de intención de tratar,
están orientados a analizar a los individuos en
J
 8 Estrategias de inv 1/7 en nredicina clinica
las condiciones de la vida diaria. Se les admi-
nistra la intervención de acuerdo con las con-
diciones usuales: si es en la casa, se les da la
droga, y aunque se les insiste en que se la
tomen de la manera adecuada, la no toma por
ejemplo por efectos colaterales, no es motivo
para excluirlos del análisislo. Se tendrá en cuen-
ta que existe posible contaminación por otras
medicaciones. las cuales el individuo conoce
que sirven; sería el caso en un estudio para
manejo de úlcera gástrica con un nuevo me-
dicamento, en el cual el individuo conoce que
los antiácidos también se utilizan y decide to-
marlos para acelerar el proceso de mejoría.
En resumen, la principal característica es que
los individuos son analizados en el grupo al
que fueron asignados, no importa que hayan
tomado la droga de la manera ideal o no, haya
habido contaminación con otras intervencio-
nes, incluso la de comparación, o haya pérdi.
das en el seguimiento. En este último caso se
tomarán como fracasos de la intervención.
Estos estudios de intención de tratar son más
valiosos desde el punto de vista práctico. ¿Cuál
sería la utilidad real de un antihipertensivo que
funciona en condiciones de laboratorio, pero
que no es tomado por los pacientes porque
produce muchos o importantes efectos cola-
terales, por ejemplo impotencia?
Una de las características principales del
ECC es el control de las variables o carac-
terísticas del individuo que pueden afectar
el desenlace por parte de los investigado-
res. Ya vimos que un método es distribuirlas
de manera setnejante entre los dos grupos
por medio de la asignación aleatoria, pero hay
otras formas de evitar el efecto de estas va-
riables.
Una de ellas es restringicndo la entrada
de pacientes que presentan ciertas caracte-
rísticas que podrían afectar el desenlace. Por
ejemplo, si estamos utilizando un medicamen-
to formador de hueso que tiene importantes
efectos colaterales a nivel de mucosa
gástrica, ¿incluiríamos pacientes con ante-
cedente de úlcera gástrica? Probablemente la
respuesta sería no. Así mismo, si estamos
evaluando un antibiótico para el tratamiento
de la enfermedad pélvica inflamatoria, ¿inclui
ríamos pacientes trabajadoras sexuales? No.
si existe mucho riesgo de que se reinfecten
en el curso del tratamiento. De la misma ma
nera pacientes muy graves podrían ser exclui-
dos, si la severidad no permite evaluar el efecto
de una intervención quirúrgica, pues la mor-
talidad per se podría resultar muy alta. El cos-
to de esta restricción será unos resultados
menos generalizables. Si se excluyeron pacien.
tes diabéticos, no se podrán generalizar los
resultados a ellos. En la fase de diseño del pro.
tocolo, después de describir la población a la
que queremos generalizar los resultados (po-
blación blanco) con los criterios de inclusión
se hace la restricción al aplicar los criterios
de exclusión. Así al aplicar los criterios de in.
clusión - exclusión tendremos la población a
estudio (a quienes queremos estudiary '
Supongamos que dependiendo de la edad
o el tiempo de evolución, el desenlace puede
ser diferente. Si por ejemplo sospecháramos
que la aparición de una entidad en adultos
jóvenes tiene mal pronóstico en relación con
personas mayores, ¿,tendríamos en cuenta el
efecto de la edad? Probablemente la respues-
ta sería sí. Una manera de manejar el efecto
de la edad sobre el desenlace muerte sería
estratificar en dos grupos de edad; llamaría
jóvenes por ejemplo a los individuos entre 30
y 59 años y mayores a los de 60 y más años,
y luego miraría el efecto de la intervención en
la mortalidad en los dos grupos de edad. Esta
estratificación se podrá hacer en la fase de
diseño o en el análisis. Si se piensa desde el
diseño se deberá tener un importante número
de individuos en cada grupo, y si se hace en
el análisis se correrá el riesgo de no tener po-
der para encontrar diferencias en los subgru-
pos. La decisión será cuestión de recursos y
disponibilidad de sujetos
Ya habiendo dejado claro que se necesita
un grupo control, hablaremos un poco de qué
se hará con este grupo: la primera opción se-

ría no darle ningún medicamento y dejarlo sólo
para observación. A pesar de que el saber que
lo están observando produce cambios en la
condición del individuo (efecto Hawthorne),
el conocer que se le ha dejado sin la medica-
ción podría afectar la evaluación del desen-
lace en el individuo, ya que podría sentir
que se le está subvalorando su situación de
salud y por tanto referir más síntomas de los
reales o que inicie espontáneamenteotro tipo
de tratamientos. Para poner al grupo control
en igualdad de condiciones con el grupo de
la intervención, sería preferible dar una sus-
tancia que no hiciera ningún efecto benéfico
ni nocivo sobre el individuo, idéntico en apa-
riencia y sabor, conocido como placebo. De
esta manera el individuo no sabrá si está to-
mando o no el principio activo, o si afecta o
no su comportamiento en la medición de los
desenlaces. Al estudio en que se presenta esta
situación se le ha denominado ciego. Si el
investigador no conoce cuál es el placebo y
cuál el medicamento mejor aún, porque
tampoco afectará su evaluación de los desen-
laces. Si el paciente y el investigador desco-
nocen qué grupo recibió el medicamentoy
qué grupo recibió el placebo, se llamará es-
tudio doble ciego12.
Cuando ya se tiene un medicamento que
se sabe sirve para una entidad, no se debe
comparar con un placebo por razones éticas;
en este caso el grupo de comparación siem-
pre debe recibir el mejor tratamiento disponi-
ble para la entidad base12. Es el caso de los
estudios con antibióticos profilácticos en ci.
rugía obstétrica, donde los estudios con pla-
cebo fueron superados a mediados de los años
ochenta y actualmente el patrón de compara-
ción son las cefalosporinas de primera gene-
ración. En este caso se tratará de que los dos
medicamentos estén igualmente empacados
para que el paciente y el investigador no se-
pan cual es la intervención nueva que se va a
evaluar. Obviamente, la comparación entre una
intervención quirúrgica y una intervención
médica no podrá ser ciega.
Estudios de intervenciones
MEDICIÓN DE LOS DESENLACES
Se deberán tener en cuenta los desenlaces nlás
importantes en la población a estudio. Si esta-
mos hablando de hipertensos, el más impor-
tante probablemente sea la mortalidad, o la pre-
sencia de accidente cerebrovascular o de in-
fallo del miocardio. No sería muy útil un me-
dicamento que bajara la presión arterial media
10 mm Hg, si esto no está asociado a una dis-
minución de la morbimoñalidad. Por otra par-
te, en los dos grupos los desenlaces deberán
ser exp]orados de igual manera por medio de
los mismos exámenes y con la misma intensi-
dad. El estar ciego a quien recibe la interven-
ción nueva favorece la evaluación imparcial de
los desenlaces.
ANÁLISIS
En los ECC se tratará de mirar el número de
personas que presentan un desenlace, dado
que se está expuesto a una intervención. Y se
comparará con el número de personas que pre-
sentan ese desenlace, dado que no se está ex-
puesto o se está expuesto a otra intervención.
Desenlace
Consolidación fractura
Expuestos
vitamina H
Vamos a suponer que se ha encontrado una
nueva vitamina, la vitamina H, que en una serie
de casos llevada a cabo por el doctor Opti Mista
en Tasmania mostró una importante reducción
del tiempo de consolidación de las fracturas de
fémur por caídas en mujeres menopáusicas con
diagnóstico de osteoporosis. Usted está entu-
siasmado, pues las mujeres de esa nación están
sometidas a condiciones similares a las de su
país (desnutrición, multiparidad, dieta baja en
calcio, estrés) y quiere hacer un ECC para eva-
luar si la vitamina H realmente sirve para mejo-
rar la consolidación de las fracturas de fémur
en este grupo de mujeres. Se han definido ya la
intervención (dar vitamina H a un grupo) y el
desenlace (consolidación de la fractura por sig-
nos radiográficos y evolución clínica a los 30
días). Se excluyen aquellas mujeres que no po-
dían caminar sin ayuda previamente, y se in-
cluyen 200 mujeres: cien al grupo de vitamina
H y cien al grupo placebo. Los resultados fue-
ron los siguientes:
Desenlace
Consolidación fractura
SÍ NO
Expuestos
vitamina H
60 140
En el caso que nos ocupa compararemos la
proporción (incidencia) de sujetos que estando
expuestos a la vitamina H presentaron consoli-
dación de la ñactura a los 30 días, con la pro-
porción de sujetos que no estando expuestos a
la vitamina presentaron consolidación de la frac-
tura en el tiempo descrito. Estamos comparan-
do dos proporciones, pero también se habría
podido comparar el tiempo de consolidación entre
el grupo expuesto a la vitamina H y el grupo no
expuesto; aquí estaríamos comparando dos pro-
medios.
Para determinar si la proporción (o los pro-
medios) de dos grupos son diversas se utilizan
diferentes pruebas estadísticas. En el caso de
las proporciones podríamos utilizar la prueba
Z, o la prueba 12. Se trata de rechazar la hipó-
tesis nula que establece que las dos proporcio-
nes no son diferentes.
En la prueba 12 cuadrado, la más utilizada,
se trata de rechazar la hipótesis nula de no aso-
ciación entre una variable de exposición (vita-
mina H) y una variable desenlace (consolida-
ción a los treinta días). Se comparan los datos
esperados simplemente por el azar, con los
observados; si se encuentra que son muy dife.
rentes, se considerará que hay asociación en-
tre la variable exposición y el desenlace. En el
hipotético ejemplo la prueba 12, pero el méto-
do de Mantel y Haenszel tendría un valor: Ji
cuadrado = 33,17 que correspondería a un
valor P= 0,0000. Esto querría decir que los
resultados se deberían al azar sólo con una
probabilidad menor al 0,0000, con una proba-
biIidad muy cercana al 100% de que haya aso-
ciación entre la vitamina H y una consolida-
ción de la fractura. Diríamos que hay
significancia estadística,
Sin embargo como clínicos, además de co-
nocer si hay significancia estadística en la aso-
ciación entre una exposición y un desenlace,
quisiéramos conocer si esta asociación tiene
significancia clínica. Para esto se han utilizado
ciertas medidas epidemiológicas conocidas
como riesgos
La proporción de pacientes que no mos-
traron consolidación en el grupo que se está
tomando la vitamina H podría considerarse
como el riesgo de no presentar consolidación
de la fractura, dado que se está tomando la vi-
tarnina H
RH = 40/100 = 0,4.
El grupo del placebo tendría el riesgo de no
presentar consolidación sin tomar un tratamien-
to específico:
Rp= 80/100 =0,8
La primera medida epidemiológica que con-
sideraremos será el riesgo relativo, que nos in-
dicará cuántas veces es más probable que ten-
gamos un desenlace dado que se está expuesto
al medicamento y se obtiene de la razón de las
dos proporciones.
RR =RH / Rp = O,4/O,8 = O,50

La interpretación sería que las pacientes que
toman vitamina H tienen la mitad del riesgo de
no consolidar la fractura a los treinta días. fren-
te a aquellas que no toman ningún medicamen-
to específico. Cuando el riesgo relativo es me-
nor a uno (1) estaremos hablando de un factor
de protección; si es mayor a uno (1) estare-
mos refiriéndonos a un factor de riesgo.
Otra medida útil es la reducción absoluta
del riesgo (RAR). Lo miraremos como el ries-
go de que no consolide la fractura a los treinta
días. Si volvemos a la tabla de 2x2 tendríamos
que en el grupo de mujeres que tomaron vita-
mina H, este riesgo sería 40/100 = 0,4. Y en el
grupo de placebo, 80/100 = 0,8 Así la RAR
sería :
RAR = Rp – RH = 0,8 – 0,4 = 0,4
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Estudios de intervenciones 121
Otra aproximación sería el NNT o número
necesario para tratar, que correspondería al in-
verso del RAR o 1/RAR
NNT = 1/RAR = 1/0,4 = 2,5, con lo que
diríamosque por cada cinco personas tratadas
con vitamina H tendríamos dos con consolida-
ción de la fractura a los treinta días. Así tal vez
decidiéramos utilizar la vitamina H en el grupo
de mujeresmenopáusicas con fractura de fé-
mur por caída
Hemos revisado de una manera muy so-
mera los principales rasgos del ensayo clínico
controlado, por lo cual quedaron aspectos que
requerirían una mayor profundidad,pero que
sobrepasan los objetivos de este artículo. •
Raloxifene and estrogen on bone in
postmenopausal women. J C:liII Endocri-
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 O bb-act
b++'g+
Dia inC.C i(3bi
Fases del trrollo
de un nueuo fármaco
“La mitad de los medicantelrtos actuales
podrían tirarse por la ventana, si no fuera
porque podrían ser comicios por los pájaros
Martin H. Fisher, 1897 - 1962
Se dice que en promedio, para que un nuevQ
fármaco avance desde su obtención hasta su
utilización en el paciente, se deben investigar
entre 5.000_y _[Q J)_099_or_w).UQSt_QS djfer_Qrtjes;
que el proceso dura entre 12 y 15 años y que el
interesado debe irLy9nir entre_Zo_o y 50(LgÜUQ-
nes de dólares; estos datos son sólo un indica-
tivo de la magnitud de cada proyecto y pueden
variar según las características de cada nuevo
fármaco; por ejemplo, en años recientes la ur-
gencia de encontrar @rmacos útiles paq_el tra-
tamiento del síndrome de inmunodeficiencia
adcÍuiiiiá (§idg} Rizo que la Food and Drug
Administration (FDA) adoptara modificaciones
especiales en su reglamentación que permitie-
ron el rápido desarrollo e introducción a la clí-
nica de nuevos antirretrovirales.
En la ejapa inicial del desarrollo de cada
nuevo fármaco (fase preclínica) la molécula
debe ser inicialmente caracterizada desde el
punto de vista químico, luego ensayada en ani-
lp_ales de laboratorio, en órgalioi aislados, en
cultivos de tejidos o en pruebas in vitro con el
/-
123
i
1\t
Carlos Bustamante
'X'cJ CL1
fin de tener una idea sobre sus propiedades
farmacológicas y toxicológicas. Todas estas
pruebas son llevadas a cabo por grupos de tra-
bajo diferentes y pueden ser desarrolladas de
una manera simultánea.
Con toda esta información y siempre y
cuando el producto investigado ha$ 'd¿rñós-
trado una pote_rLcial eficaqia y seguridad, el iiI-
ter¿sád–o solicita autorización ante la Fóod and
DrúÉÁclr;iinistration FP'A) para iniciar los es-
tudios en seres humanos (fase clíni¿a). Si la
FDA aprueba la solicitud, él Ürmaco es decIa-
rada como NFI (NuevoFáLmaco en Investi-
gación, en inglés: IND = Investiga{ionai-NeG
DrüÉ) y se in{gia la fase clínica deinyestiga-1
ción, caracterizada por tI:es etapas o fases bien
áeñnidas y necesarianrente secuenciales: la fase
1.,en la que se investigan características
farmacocinéticas y de seguridad inicial en VD-
luntarios sanos, la fase'II en donde se hacen
los primeroiistudios de eficacia y BgH.ri@@
en peq1l_9fLos giüpos de pacientes y la fase:all
en donde se llevan a cabo ensayos clínicos
controlados con un mayor número de pa(,ten-
te,s y durante timF}QS rpá_§ prolongados. Una
vez que el interesado tiene los resultados de
estas tres fases, los presenta ante la FDA y hace
una sgl_icitud de aprobación para el nuevo
 124 medicina clínica
fármaco (SNF, en inglés NDA = New Drug
Application). La FDA e$tudia y analiza toda la
documentación presentada y si lo +onsidera
pertinente, autoriza la comercialización del nue-
vo fármaco.
Una vez comercializado, se debe hacer un
seguimiento de los efectQS producidos por el
fármaco (tanto benéficos como dañinos) en la
población que los utiliza, en los denominados
estudios de fase IV o de poscomercia]ización,
pues aunque el nuevo fármaco ha pasado sa-
tisfactoriamente las pruebas hasta este punto,
aún es mucho lo que se desconoce de él, como
por ejemplo su verdadera efectividad (fármaco
utilizado en condiciones reales de la práctica
clínica habitual, a diferencia de la eficacia que
ha sido establecida en condiciones ideales); su
seguridad cuando es utilizado masivamente y
en condiciones no controladas y por períodos
de tiempo muy largos o en grupos especiales
como los niños, las embarazadas y los ancia-
nos en donde no ha sido todavía evaluado, y
en fin, toda una serie de interrogantes que irán
surgiendo después que se comercialice el nue-
vo fármaco1'2.
Hasta la mitad del siglo XX el médico contó
con muy pocos fármacos eficaces y seguros
para el manejo de las distintas enfermedades que
aquejan a la especie humana, pero después de la
segunda guerra mundial, la práctica médica cam-
bió radicalmente debido a la introducción en te-
rapéutica de miles de compuestos químicos c-on
actividad farmacológica,
Esa “explosión terapéutica”,como la han
llamado algunos, sirvió para encontrar reme-
dio a muchas enfermedades hasta entonces
mortales, pero también originó serios prob Ie-
mas sobre todo relacionados con la eficacia y
la seguridad de los medicamentos; fue así
como se permitió lacomerciali¿ación de
fármacos completamente inútiles por su falta
de eficacia, o de otros que aun sien_do efica-
ces fueron causantes de verdaderas tragedias
con carácter de epidemia, dada su t9_xicidad.
A manera de ilustración, cabe mencionar los
siguientes episodios:
En 1961 se detectó en la Gran Bretaña )
Australia un alarmante aumento en la tasa c-
mortalidad en pacientes asmáticos en el srL-
po de edad entre 5 y 34 años. Luego de estL-
dios epidemiológicos, se demostró la relacil':
de este aumento en la mortalidad c011 cl eli'-
pleo de un nebulizador que contenía cinc -
veces la concentración normal de Isoprotere
nol y que sólo se comercializaba en dichos
países,
Entre 1961 y 1962 se produjeron en el
mundo algo más de 4000 casos de focomelia.
una malformación congénita muy rara, con
cerca de un 15'y, de fallecimientos atribuidos
al uso del nuevo hipnosedante Talidomida por
parte de mujer¿s__erñbi[azad_as.La normativa
más restrictiva de la FDA, que no había permi-
tido aún la comercialización de este producto.
libró a los Estados Unidos de la epidemia de
focomelia
Este último episodio sirvió para desper-
tar la preocupación por la evaluación de la
seguridad de los medicamentos y contribu.
yó al desarrollo de métodos adecuados para
el estudio de los beneficios y los riesgos po-
tencialeg de cualquier tipo de intervención
terapéutica, sea farmacológica o no; desde
enton-cd–s1-t-adavez que aparece una nueva
especie química con el ánimo de ser utiliza-
da como fármaco, el innovador (que gene-
ralmente es una comparTía farmacéutica)
debe someterla a una serie de pruebas exi-
gidas por las autoridades sanitarias, para de-
mostrar no sólo su eficacia sino también su
seguridad3.
1 Las normas empleadas por la Food and
Drug Administration (FDA) de los Estados
Unidos son consideradas como una de las más
serias y rigurosas, por lo que generalnrente se
toman como referencia para la investigación
de cualquier fármaco nuevo. En Colombia, la
responsabilidad de la evaluación farnracológi-
ca de un nuevo producto recae por decreto
en la Comisión Revisora del Instituto Nacio-
nal de Vigilancia de Medicamentos yAlimen-
tos (Invima)

HISTORIA NATURAL DEL
DESARROLLO DE UN NUEVO
FÁRMACO
A continuación se hará una presentación deta-
llada de las mencionadas/aies de desarrollo de
un nuevo fármaco, especialmente en lo refe-
rénte a las etapas de la fase clínica.
1. Obtención de un nun>o fármaco
En general, los candidatos a convertirse en
nuevos fármacos son obtenidos por alguno de
los siguientes métodos:
1.1 Modificación química de una molécu-
la ya conocida. Con la introducción de
pequeñas variaciones o grupos químicos
conservando la estructura básica inicial y
tratando de mantenQr o mejorar algunas
características farmacodinámicas (con-
servar algunos efectos benéficos, eliminan-
do o evitando otros efectos indeseables)o
farmacocinéticas (alteración dels
piedades fisicoquímicas para modificar
velocidad de absorción. la distribución, el
rpetabolismo o los procesos de excre-
ción). Por ejemplo la testosterona, que se
absorbe muy bien en el tracto gastroin
testinal pero que es biotransformada en
su totalidad a su primer paso por el hI-
gado, sirvió para dar origen a la metil-
testosterona simplemente adicionándole
un grupo metilo en la posición 17, con-
servandosu buena absorción pero prote-
giéndola de la destrucción metabólica a
nivel hepático; así se logró tener un
andrógeno útil para administrar por vía
oral
1.2 Extracción y purificación de un prin-
cipio activo presente en un producto
natural. Durante muchos siglos los pro-
ductos naturales fUeron la principal fuen-
te de obtención de fármacos como por
ejemplo la digital, obtenida de la Digitalis
Fases del de un nuevo 125
put'púrea, o la misma penicilina, produci-
da por el hongo Pen icill llull /lo/a/11/11,
1.3 Diseño racional de fármacos basados en
la relación estructura-actividad. El co-
nocimiento de la estructura de un deterrrli-
nado receptor permite, con ]a ayuda de mo-
delos computarizados, diseñar moléculas
que actúen como agonistas o antagonistas;
hoy en día se emplean modelos QSAR
(Quantitative Structure/Activity Relation);
así, se han podido sintetizar fármacos es-
p_ecíficos como los bloqueadores de recep-
tores de angiotensina II o los inhibidores
selectivos de la COX-2,
1.4 Utilización de la biotecnología. Los ade-
lantos en biotecnología y biología molecular
permiten actualmente insertar en bacterias
hongos o células de mamífero, genes es-
pecíficos que codifican la síntesis de
agonistas endógenos; hoy en día ya se dis.
pone de numerosos fármacos obtenidos
pro- por esta técnica como la insulina, eritro-
la poyetina, hormona de crecimiento, entre
otros, y se piensa que en un futuro no muy
lejano la mayor parte de los fármacos que
se utilicen tendrá este origen4.
2. Estudios de la fase preclínica
(o fase O)
2.1 Fase química. Caracterización fisicoquí-
mica y desarrollo farmacéutico. Antes que
una nueva entidad química sea sometida a
estudios toxicológicos y clínicos, se deben
establecer todas sus propiedades ñsicoquí-
micas (estado fisico, estructura química,
peso molecular, solubilidad en agua y en
lípidos, punto de fusión y de ebullición,
densidad, pK.., espectros infrarrojo y uI-
travioleta, espectrometría de masas, ter-
molabilidad, fotosensibilidad y estabilidad
en disolución o en presencia de hunledad,
etc,), con el fin de poderla identificar y
caracterizar de la mejor manera posible
:i':
49 0 8
P.
 126 Estrategias a
Simultáneamente con todo el trabajo
anterior que es desarrollado por quími-
cos orgánicos, los farmacéuticos inician el
proceso de desarrollo de una forma farma-
céutica adecuada para el eventual uso de la
nueva molécula CQmo un medicamento en
el hombre.
2.2 Fase biológica. Es necesario efectuar
pruebas con la moléculadel nuevo fárma-
co, con el fin de tener una idea de su acti-
vidad biológica y de evaluar su potencial
toxicológico, antes de iniciar las pruebás
clínicas; estas pruebas se realizan en ani-
males íntegros, en órganos aislados, a nivel
celular o a nivel molecular, dependiendo
de cuál sea el objetivo farmacológico; ade-
más proporcionandatos muy importantes
que permiten conocer cómo es el compor-
tamiento farmacocinético y farmacodiná-
mico al menos en dos especies animales
diferentes.
La evaluación toxicológica incluye la rea-
lización de las siguientes pruebas: toxicidad
aguda (efectos de dosis únicas), toxicidad
subaguda y crónica (efectos de dosis mal-
tiples durante tiempos prolongados, dato
muy importante si el fármaco va a ser utili-
zado de manera crónica en el ser humano),
efectos sobre el comportamiento repro-
ductivo (conducta de apareamiento, re-
producción, preñez, parto, descendencia,
teratogénesis y defectos congénitos), po-
tencial carcinogénico, mutagénico y otras
pruebas de toxicología de investigación
como la dosis sin efecto (dosis máxima a la
cual el efecto tóxico específico no se ob-
serva), la dosis letál mínima (dosis más pe-
queña que produce la muerte de cualquier
animal) y la dosis leta] media (dosis que oca-
siona la muerte en el 50% de los animales).
Aunque son un requisito indispensable
para poder iniciar la fase de investig?ción
clínica, es importante destacar que las prue-
bas preclínicas tienen una serie de limita-
ciones, entre las cuales se destacan:
a) Se necesita un número muy grande de
anirnales para obtener resultados válidos.
por eso cada día se utilizan má$ 1as prue-
bas en cultivo de células y tejidos, pero
éstas también tienen un valor muy limi-
tado.
b) Los datos de toxicidad obtenidos en ani-
males io siempre son extrapolables al
ser humano y en ocasiones se encuen.
tran resultados muy diferentes de toxi-
cidad entre el humano y distintas espe-
cies animales,
c) Por razones estadísticas, la probabilidad
de detectar efectos adversos poco fre-
cuentes es muy baja4’s.
3. Estudios clínicos (o ensayos
clínicos)
El término “ensayo clínico” (sin el adjetivo
“controlado”) es muy amplio y se refiere en
general a los procesos de evaluación de un nue-
vo medicamento en el ser humano. A manera
de ilustración podemos ver la definición que
sobre “ensayo clínico” acepta la legislación
española: “Un ensayo clínico es toda evalua-
ción experimental de una sustancia o medica-
mento mediante su administración o aplicación
al hombre con alguno de estos fines: a) poner
de manifiesto sus efectos farmacodinámicos o
farmacocinéticos; b) establecer su eficacia para
una indicación terapéutica, profiláctica o diag-
nóstica determinada;c) conocer el perfil de sus
reacciones adversas y establecer su seguridad”.
Según esta definición, el término eirsayo ChIli-
co es aplicable a todas las fases (I a IV) de
desarrollo de un nuevo medicamento,
3.1 Estudios de fase I. Los estudios de fase
se pueden definir como el inicio de la inves-
tigación de los fármacos en el ser humanoS
se llevan a cabo en pequeños glupos de vo-
luntarios sanos y su objetiyo fundamental
es establecel los rangos de dosis acepta-
bIes y conocer acerca de características pro-
pias del producto investigado,
 Fases del desarrollo de un nuevo
Los rangos de dosis aceptables, es de-
cir, aquellas que pueden ser administradas
sin producir efectos advers9s serios, se de-
terminan administrando esquemas de dosis
única crecientes, previamente establecidas;
también se suelen hacer estudios de dosis
múltiples, con el fin de determinar Qsque-
mai de administración adecuados p_ara ser
administrados en las fases II y III.
Los estudios para conocer acerca de ca-
racterísticas propias del producto investi-
gado incluyen pruebas de biodisponibilidad
y de farmacocinética clínica en donde se
establece córiro es §u absorción por diferen-
tes vías de administración, su distribución a
los distintos fluidos, compartimientos y tej i-
dos del organismo, su met abolisnto o
biotransÍormación y los mecanismos por
los cuales es excretado del organismo; por
este motivo no se utilizan sujetos enfermos
que podrían confundir la interpretación de
las pruebas. Sólo cuando se sospecha o co-
noce por la fase preclínica que el fármaco
en estudio tiene una toxicidad nluy elevada,
se acepta como una excepción que en esta
fase participen pacientes voluntarios, como
por ejemplo en el caso de la evaluación clí-
nica de agentes antineoplásicos, antirretro-
virales o inmunosupresores.
Esta fase sirve además para confirmar
si el fármaco estudiado tiene o no un com-
portamiento similar en el h_umanoal que se
registra en los animales de experimentación;
en general, participan entre 20 y 50 indivi-
duos sanos, y con el fin de disminuir el ta-
maño de la muestra requerida para obtener
resultados estadísticamenteválidos, se uti-
lizan diseños experimentales en donde cada
individuo sirve como su propio 99lltpl; los
más empleados en esta fase son los diseños
de estudios cruzados, bloques completa-
mente aleatorizados y cuadrado latino. Es-
tas pruebas no son enmascaradas, es decir,
que tanto los investigadorescomo los suje-
tos palticipantes en el estudio conocen el
producto y la dosis que se utilizará4 6.
3.2 Estudios de fase II. En esta fase de la
investigación participan pagientes--volunta-
_rios que padecen la enfermedads_obrqla_cual
se espera que actúe el fármaco estudiado.
Aunque el objetivo principal es t_qIQr una
primera aproximación de la 9ficacia tera-
péutica del fármaco, también se puede ir
afinando el conocimiento en cuanto a ran-
go de dosis 1’1.tiles, tolerabilidad y segurÜiad
del producto.
Con el-objetQ de no modificar sustancial-
mQDte el comportamiento farmacocinético del
fármaco en el ser humano, que ya ha sido
establecido en la fase I, se deben seleccionar
pacientes que preferiblemente no tengan otros
procesos patológicos asociados, que no es-
tén recibiendo otro tipo de medicamentos y
que no presenten, en lo posible, ningún gra-
do de daño hepático o renal
El tamaño del grupo estudiado es algo
mayor que en la fase I y, en promedio, se
acepta incluir entre 50 y 500 pacientes vo-
luntarios. Con el fin de evitar}esgos, sé debe
tener un grupo control que recibirá placebo
(cuando sea éticamente aceptable) o el me-
dicamento más eficaz que se conozca hasta
ahora; además, la asignación de lostratamien-
tos debe ser completamente al azar y se debe
hacer un enmascaramiento sencillo en don-
de el paciente no conozca cuál es el gnlpo
de tratamierlto al que per\ene_ce4’ 6.
3.3 Estudios de fase III. El ensayo clínico
controlado (ECC). Después que un nuevo
fármaco ha mostrado ser razonablemente
eficaz y seguro, se hace necesario compa-
rarlo con el tratamiento estándar liara la
misma condición en un gran ensayo que
incluya un sustancial número de pacientes;
hoy en día se reconoce al ensayo clínico
controlado (o aleatorizado, o randomizado)
como el patrón de oro y la heITamienta más
fidedigna y evolucionada del método epide-
miológico para establecer y comparar la
efLcacia de una intervención, en este caso
farmacológica.
 28 Estrategias de investigación en medicina
En la actualidad ningún nuevo fármaco
es aprobado en el nrundo para su uso en
humanos, si no ha sido evaluado en fornra
adecuada nrediante ensayos clínicos con-
trolados.
El término controlado se refiere a que
en el estudio se deben incluir por lo menos
dos grupos: el grupo experimental de inter-
vención o de estudio, integrado por los pa-
cientes que recibirán el nuevo fármaco, y
un grupo de cont ia, conformado por pa-
cientos que recibirán placebo (cuando sea
éticamente aceptable) o el 'tratamiento que
haya sido utilizado hasta ahora o que haya
demostrado la mayor efectividad en el tra-
tamiento de la patología_gn estudio.
El término alearumdo (o randorniza-
do) significa que la asignación de los pa-
cientes a cada uno de los grupos del es-
tudio debe hacerse de una fórrña total y
verdaderamente aleatorizada (al azar), de-
finida mediante tablas de númerós áléatorios
o aleatorización mediante programas de
computador. Otros tipos de distribución sis-
temática (por ejemplo asignar los pacientes
que sean reclutados los lunes, miércoles y
viernes a un grupo de tratamiento y los que
sean reclutados los martes, jueves y sába-
do al otro grupor.o los días pares un grupo
y los impares el otro grupo, o números de
identidad pares e impares, etc.) se conside-
ran inconvenientes, pues por azar podrían
generar sesgos en la asignación de pacien-
tes a cada grupo y finalmente quedar con-
formados grupos desbalanceadoso no
comparables' . \ de pacientes con la enfermedad de interés
Para que los resultados de un ensayo clí-
nico sean válidos, es ob Ügatoño que se cum-
plan las dos característi¿aileñaladas, es jl
decir, que el.{iénsayo incIL_ly_4_un grup_o_de ~ cer lugar, se aplican las interyenciones pre-
control y que la asignación a los distintos
tratamientos sea aleat¿rizada; cualquier en- ?.’
sayo en que falte uni de estas dos caracte- '
rísticas no podrá ser considerado ensayo í:) evalúan los resultados 5
clínico. La otra característica, el(éñ/ñ¿sca-,,,
¿l:dñiiellt o , es deseable pero no
es un procedimientopor el que se busca
que los pacientes participantes en un en-
sayo clínico, los investigadores o ambos,
no conozcan el tratamiento recibido por
cada paciente u otra característica que pu-
diera sesgar los resultados: si el estudio no
es enmascarado, se denomina abierto 1 si
es enmascarado sólo para el paciente, se
llama ciego sinlple, si también lo es para el
investigador, se llama ciego doble\ y si
además lo es para el bioest4dbtlco que
procesará los datos y analizará los resulta-
dos del estudio, se denomina ciego triple .
En esta fase del desarrollo, cada nuevo
fármaco es evaluado en un número mucho
mayor de pacientes, por lo general entre
1.000 y 3.000, aunque excepcionalmente se
llega a estudiar hasta 15.000 pacientes (ver
más adelante ensayos clínicos explicativos
vs ensayos clínicos praRmdlicos)
Estos estudios son mucho más com
pIejos y costosos, duran más tiempo (1 -
5 años) y además de establecer la eficacia
de una intervención farmacológica, permi.
ten profundizar aún más en la detección
de efectos adversos (seguridad),
Aunque existen diferentes tipos de di-
seño de ensayos clínicos, el más utilizado
es el diseño qQn grupos paral€1ós. en el
cual uno o varios grúpbslie Óácientes son
asignados a recibir el nuevo tratamiento en
investigación mientras que al mismo tiem-
po otro grupo recibe el tratamiento con-
trol (ver figura 1); en primer lugar, se se-
lecciona una muestra (M) de la población
1; a continuación se realiza la asignación
aleatoria de los participantes a cáda--tIña-de
las modalidades de tratamiento 2. En ter-
yistas a los grupos de tratamiento 3, se
hace el seguimiento de los grupos durante
un tiempo preestablecido 4 y finalmente se
En cada uno de estos pasos hay posibi.
ob]Üá-tbria; ' ' lidades de introducir sesgosque distorsionen
 Fases del
0
q. ' )
p . 1/
Figura 1. Fases de un ensayo clínico con grupos paralelos
la impresión que el investigador puede ha-
cerse de cada uno de los tratamientos pro-
bados; de ahí que las consideracionesacer-
ca de cada uno de los pasos de un ensayo
clínico deban ser cuidadosamente valoradas
antes de su inicio y quedar claraméríte dc-
talladas en el protocolo de investigación .
Otros diseños de ensayos clínicos son
el diseño cruzado (ambos tratamientos en
estudio, el experimental y el control, se
administran a cada paciente en períodos su-
cesivos determinados aleatoriamente, sepa-
rados por un perí_o_do de lavado o blanqueo
para eliminar la influencia del tratamiento
previamente administrado, lo que permite a
cada sujeto ser su propio control, con lo
cual disminuye el tamaño de la muestra; este
diseño sólo es aplicable en caso de patolo-
gías o cuadros crónicos), el secuencial (po-
niendo a prueba una hipótesis específica, el
número de pacientes no está predetermina-
do, sino que depende de los resultados que
se van obteniendo a lo largo del mismo) y el
factorial (en el mismo ensayo se estudian
dos o más comparaciones terapéuticas ex-
perimentales diversas con el fin de analizar
los efectos de los distintos fármacos y sus
distintas combinaciones); todos ellos tienen
en común que sonpl'ospectivos, es decir, que
los pacientes son seguidos hacia el futuro.
De acuerdo con el número de centros
de investigación participantes en un ensayo
clínico, éste puede ser 1111icélt t rico o
multi cént!ico , según que intervengan un
solo centro o varios centros con un mismo
ge un nuevo fármaco 29
0 0
Grupo de intervención
O d 0 0
Grupo contro1
protocolo y con un centro coordinador en-
cargado del proceso de los datos y el análi-
sis de los resultados; los ensayos clínicos
también pueden ser nacionales o interna-
ciotrales
Los ensayos clínicos que se realizan en
condiciones demasiado estrictas (ensayo clí-
rÍico explicativo) y cuya metodología fue
descrita hace más de 50 años por el inglés
sir Austin Bradford Hill, tienen el problema
de que en la mayor parte de los casos sus
resultados no son extrapolables a las condi-
ciones reales de la práctica clínica habitual,
por lo que en la década de los ochenta algu-
nos investigadores iniciaron una nueva mo-
dalidad de ensayo clínico en condiciones lo
más parecidas posible a la realidad de laprác-
tica clínica (ensayo clínico pragn-lárico)
El ensayo clínico explicativo es reali-
zado en una muestra muy homogénea de
pacientes con características estricta y
previamente definidas, con el objeto de va-
lorar la efIcacIa de dos tratamientos en unas
condiciones experimentales restringidas o
ideales; la generalización de sus resultados
(validez externa) es muy baja y debe reali-
zarse con nlucha precaución
El ensayo clínico .,pragmático, es efec-
tuado en un gran número de pacientes de
características más o menos comunes, para
valorar cuál de los tratanrientos es preferi-
.ble en un sentido más amplio y que permita
tomar una decisión terapéutica en forma si-
milar a como se utilizará en la práctica clí-
nica; sus resultados son generaIizables (alta
 130 Estrategias de investigación en ntedicina clínica
validez externa) y valoran la efectIvidad de
una intervención. El pionero en este tipo de
estudios fue el Gissi (Gruppo Italiano per lo
Studio della Streptochinasi nell’Infarto
rniocardico), que trabajó con más de 176
unidades de cuidado coronario de toda Ita-
lia y estudió más de 11.000 pacientes, con
el fin de evaluar la efectividad de la
estreptoquinasa en el infarto agudo de
miocardio7.
Para garantizar que un g_ns4yo clínico se
ha efectuado sigPiQPc]9 yo p(ot9p9_lo ci_en-
tífica.y éticamente adecuado,respetapdQ I,os
derechos de los pacientes y garantizando la
validez de los datos y resultados obtenidos,
se deben respetar las normas de buena prác-
tica clinica (GCP), actualmente delineadas
a nivel internacional por laICH (Internatio-
nal Conference on HaITnonization), confor-
mada por las autoridades reguladoras de la
Unión Europea (EMEA), de los Estados Uni-
dos de Norteamérica(FDA) y del Japón
(MHW), más las asociaciones de la indus-
tria farmacéutica de estos mismos países.
La guía ha sido desarrollada además por las
autoridades de Australia, Canadá, los paí-
ses nórdicos y la OMS; deberá seguirse
siempre que se lleven a cabo ensayos clíni-
cos destinados a respaldar la solicitud de
licencia de nuevos productos farmacéuti-
cos ante las autoridades reguladoras de los
distintos países, y sus principios pueden
aplicarse también a otras investigaciones clí-
nicas no farmacológicas que puedan tener
algún impacto en la seguridad y bienestar
de los seres humanos'+' 6’ 8 9' 10 1 1' 12 13.
3.4 Estudios de fase IV. Cuando un nuevo
fármaco es aprobado para su uso terapéu-
tico, no quiere decir que su relación benefí-
cto/riesgo esté totalmente establecida; sig-
nifica que a través de los ensayos clínicos,
eLíátrnaco en cuestión ha demostrado una
eficacia buena y un perfil de reacciohé¿ a-d-
versas aceptable; aunque todavía es mucho
lo que falta por conocer, sobre todo en re-
lación con reacciones adversas, ya que en
el contexto de los ensayos clínicos no se
habrá podido conocer aquellas que tengan
una muy baja incidencia (recuérdese que el
ensayo clínico más grande no incluye más
de 20.000 pacientes) o que se presenten
después de varios años de haber tenido la
exposición al fármaco; de esto podemos
deducir que asegurar la eficacia y seguri-
dad de un fármaco es una tarea que debe
perdurar desde los primeros ensayos reali-
zados con el medicamento en su período
de investigación y durante todo el tiempo
en que el medicamentoesté en uso clínico,
Según un comité de expertos de la OMS
reunido en 1972, se entiende por Reacción
Adversa producida por un Medicamento
(RAM), “cualquier efecto perjudicial o
indeseado que se presente tras la adminis-
Ración de las dosis ltorlna¿lnente utilizadas
en el hombre para la profilaxis, el diagnós-
tico o el tratamiento de una enfermedad”
Por consiguiente, los estudios de farmaco-
vigilancia no incluyen las RAM provocadas
por sobredosis de un medicamento.
La clasificación propuesta por Rawlins &
Thompson en 1977, define dos tipos de RAM:
+
Las tipo “A” (del inglés Hugnlenred, au-
mentado) son el resultado de una acción
y un efecto farnlacológico exagerados
pero por otra parte normales, que tienen
relación directa con la dosis; por lo ge.
neral poseen un mecanismo conocido
que permite su explicación, son prede-
cibles y tienen una alta prevalencia pero
una muy baja morbimortalidad. Ejemplos
de este tipo son bradicardia inducida por
bloqueadores beta adrenérgicos, nemo-
rragia por anticoagulantes y somnolen-
cia por ansiolíticos.
+
Las RAM tipo “B” (del inglés Bizarle,
bizarro) son efectos totalmente aberran-
tes que no son de esperar sobre la base
de las propiedades farmacológicas, no
guardan ninguna relación con la dosis,
 en general su mecanismo de produc-
ción es desconocido y por tanto son
inexplicables y no predecibles, tienen
una baja prevalencia pero una alta
morbimortalidad. Ejemplos son el sín-
drome de Stevens-Johnson, que puede
ser producido por cualquier medicamen-
to, e hipertermia maligna por anestési-
cos generales.
Desde la perspectiva de la salud pública,
a los programas de farmacovigilancia les
interesa detectar sobre todo las RAM de
tipo “B”; más recientemente, otros au-
tores han ampliado tal clasificación, in-
cluyendo tres nuevos tipos:
+
Las RAM tipo “C” (del inglés Chronic.
crónico) están asociadas a tratamientos
prolongados, como nefropatía por anal-
gésicos, o hiperplasia gingival por dife-
nilhidantoína.
Las RAM tipo “D” (del inglés Delayed:
retardado) se manifiestan mucho dem-
po después de la exposición al fármaco,
v. gr. teratogénesispor inhibidores de la
ECA, carcinoma vaginal de células cIa-
ras en adolescentes expuestas inutero al
dietilestilbestrol.
+
Las RAM tipo “E” (del inglés End, fin)
son reacciones que se presentan luego
de la suspensión de un fármaco, tales
como convulsiones por suspensión de
anticonvulsivantes, o crisis hipertensi-
vas por suspensión de antihipertensivos.
Según la gravedad, las RAM se pueden cIa-
sificar en cuatro grupos:
Leves 1 generalmente son toleradas por el pa-
ciente y no obligan a la suspensión del
tratamiento.
Moderadas 1 producen incapacidad laboral
o escolar.
Graves: ponen en peligro la vida del pacien-
te y ameritan hospitalización.
Mortales 1 aquellas que ocasionan el falleci-
miento del paciente.
En cuanto a la epidemiología de las RAM,
diversos estudios internacionales señalan que
aproximadamente el 3-6% de los ingresos
hospitalarios son provocados por una RAM,
entre 10-20% de los pacientes hospitaliza-
dos presentan una RAM, de los cuales el 15%
corresponden a una RAM grave y el 0,5- 1 %
a una RAM mortal; además, el 2-3% de la
consulta externa es generada por una RAM
y en cualquier momento de su vida el 30-
40(% de la población general presentará una
RAM moderada o grave'4' ls' 16' 17.
Tan pronto como se comercializa un nuevo
fármaco, se inicia la fase IV o de posco-
mercialización, la cual se refiere a una vigi-
lancia continua de la seguridad del fármaco
en las condiciones reales de uso en un gran
número de pacientes y por tiempo indefini-
do, en lo que constituye la actividad más
importante de los estudios de fase IV, los
estudios de farmacovigilancia, entendidos
como “el conjunto de actividades que bus-
can la detección, registro y evaluación sis-
temática de las reacciones adversas a los
medicamentos en el conjunto de la pobla-
ción”; los principales objetivos de la farma.
covigilancia son
+
Lograr una detección precoz de los
efe¿td¿bdVersos de los_me-dicamentos,
eipecial-mente de aquellos áu¿ie-\m1
una mayor gravedad y de los medica-
mentos recientemente comercializados.
+
Evaluar la gravedad y $ignifiqadwUni-
¿o de_'lis RAIW=
Confírr;ar-l;-ie/a(fó/1 de causalidad en-
tre la expósición al medicáTñéiio y la re-
acción aa\rei¿á
+
DeterminÓ la-incidencia de las RAM. es
decir, la frecuencia real con que se pro-
ducen.
+
DeteIminar los factoRS predisponentes
a la presentación de RAM, tales como
edad, seió: tMáfñidñtd-¿on otros medi-
camentos, presencia de otras enferme-
dad 9s, etcéteIa,
 132 Estra, ci¿)n en medicina clínica
Desarrollar sistemas de información di-
rigidos al personal sanitario y al público
en general.
+
Tomar medidas de prevención y trata-
miento eficaz y oportuno de RAM.
El éxito de un_JWgrama de @maco.vigilan-
cia depende del grado de concienti4ación de
las autoridades sanitarias, de los profesiona-
les de la salud y de los prQpios pagiFr4QS,
sobre la importancia de conseguir la detec-
ción precoz de las RAM y ejercer sobre ellas
un control racional y sistematizado; existen
diversos métodos de trabajo para desarrollar
programas de farmacovigilancia, de los cua-
les los siguientes son los más utilizados:
3.4.1 Sistema de notificación espontánea. Es
el más difundido en el mundo entero; tuvo
su origen en la década de los sesenta en el
Reino Unido y se le conoce mundialmente
con el nombre de “sistema de la taljeta ama-
_rilla”, por ser éste el color de las hojas de
rec¿lección de la información.
Consiste en la notifiq4gi_ón voluntaria por
parte de los profesionales sarlita$Ós-de to-
dás aquellas ios@&{RAM que deLecten ep
su práctica clíÁica; las notificaciones se re-
miten a un centro de referencia regional o
nacional, el cual evalúa la información y la
remite al centro mundial de farmacovigi-
lancia creado por la OMS desde hace más
de 30 años.
En Colombia, el Instituto de Vigilancia de
Medicamentos y Alimento! Gnvima) ha he-
cho varios intentos de iniciar programas de
farmacovigilancia a nivel nacional, pero por
distintos motivos éstos han fracasado; esta
es una historia común en la mayoría de paí-
ses y sólo después de varios años e intentos
se han logrado consolidar tales progranras.
3.4.2 Sistemas de vigilancia intensiva. Son
programas basados en una {gK)®;®n de
datos sistemática y detallada, de todos los
efectos que pueden concebirse como indu-
cidos por los m9dicarU&QtQS en grupos muy
definidos de la población; generalmente se
desarrollan en entornos específicos, como
por ejemplo el servicio de urgencias de los
hospitales, la unidad de cuidados intensivos,
o servicios médicos o quirúrgicos específi-
cos. Según como se planinquen, pueden ser
de dos tipos
a) Sistemas centrados en el medicamento
Se elige un determinado medic_a_rDQpto o
grupo de medicamentos y se controla
cuidadosamente a todos los paci¿ntes
que estén expuestos a ellos, con el an
de registrar todas las pos/¿d«_ RAM que
se presentén
b) Sistemas centrados en el paciente . Se
registran todos los medicamentos a qüé
se expongan y\as posibt¿$ BÁÑÍt{udi)ie-
senten grupos de pacientesque tengan
alguna característica€omún como edad,
sexo, tipo de enfermedad.
3.4.3 Estudios epidemiológicos.Utilizando la
metodología descrita en otra parte de este
libro, se entra a determinar la relación de
causalidad y la fuerza de la asociación e;itl:e
la exposición a un medicamento y la pre-
sentación de una RAM, especialmente a tra-
vés de estudios analíticos observacionales,
Qstableciendo los gturLos de pacientes a par-
tir de la exposición (estudios de cohortes)
o a partir de la RAM (estudios de casos y
controles)
Gracias a la existencia de programas de far-
macovigilanc ia, se han podid9JPIBPr9t2ar
diferentes casos de epidemias originadas por
medicamentos, como por ejemplo la
foconrelia por exposición iltutero a talido-
mida en 1961-1962, el tromboembolismo
pulmonar y el infarto agudo de miocardio
por exposición a contraceptivosorales en
1960-1966. la muerte súbita en asmáticos
jóvenes por inhalación de isoproterenol en
1967, el extrapiramidalismo ocasionado por
flunarizina y cinnarizina en 1988, y se ha
 Fases del desa
permitido además qdoptar medidas como el
retiro del mercado mÜriaiá’1–di-fármacos muy
efectivos pero tóxic9s, como por ejemplo
el retiro en 1998 del nribefradil asociado con
arritmias fatales. el de trovafloxacino en
1999 por hepatitis fulminante y en el 2000
el retiro de troglitazona por hepatotoxicidad
mortal, el de cisaprida por arritmias mona-
les y más recientemente el retiro de la
fenilpropanolamina presente en antigripales
y anorexiantes, por un mayor riesgo de ACV.
Además de la farmacovigilancia, que es su
principal actividad, los estudios de f4se IV
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in man. Chapter 4. In: Laurence, D.R. et
de Un nuevo fármaco
también se encargan de e$tu 4ip 1 otros as-
pectos importantes en la vida de un nuevo
medicamento, tales como la posibilidad de
establecer nuevas indicaciones o usos para
el medicamento, posibilidad de desarrollar
nuevas formulaciones o vías de adminis-
tración, establecer la eficacia y seguridad
en grupos especiales de población (niños,
embarazadas,ancianos, insuficientes rena-
les o hepáticos, etc,) y, en general, estable:
gel la QfjqQ9i_p (efectividad) y.!eguridad del
nuevo medicamento en las condiciones rea-
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