SNA - AGONISTAS COLINERGICOS

miércoles, 22 de abril de 2020 9:32 a. m. L

2
Eurarache Suprema
En la subdivision (PS) del SNA, observamos que el neurotransmisor encargado es la Ach; esta se va
a unir a los receptores nicotinicos (Nn, y Nm), y muscarinicos (M1, M2, M3, M4, M5).
Para comprender los efectos de la actividad (PS), necesitamos conocer la localizacion de los
receptores.

Ganglios adrenérgicos y Apertura de canal Despolarizaci6n y excitacién

colinérgicos (es decir
Nn ganglios S y PS), SNC, y
medula adrenal; no estan
en Organos efectores
Unién neuromusc
Nm
idnico Na+ y K+ en | dela neurona postganglionar
el receptor Nn Liberacion de catecolaminas
Apertura de canal Despolarizacion de la placa
idnico Na+ y K+ en | terminal
el receptor Nm Contraccién del musc
esquelético

SNC (corteza, hipocampo, cuerpo # funcidn cognitiva

estriado)
Ganglios autondmicos (S y PS)
Glandulas (salivales y gastricas)
Nervios entéricos
#P act convulsiva
¥ liberacion de dopamina y act motora
¥ liberacion de dopamina
# despolarizacion ganglionar
@P secreciones
Excitacién

SNC Inh nerviosa por autorrecept. Y

heterorrecept.
BRADICARDIA
Coraz6n v despolarizaci6n espontanea en NSA
¥ vel de conduccién de NAV
¥ contraccién auricular y ventricular
Musc liso @ contracci6n
Terminaciones nerviosas de SNA Inh nerviosa por autorrecept. Y
heterorrecept.
# ingesta de alimentos
¥ liberacién de dopamina
@S secreciones
# contracci6n
# vasodilatacién mediada por NO
Inh nerviosa por autorrecept. Y
heterorrecept
Analgesia
Facilita liberaci6n de dopamina
# liberacién de dopamina
Media vasodilatacion de arteriolas
cerebrales (é?)
 naupuarine necuurMG

M1, M3, M5 M2, M4 av aap2

La
Cucaracha Suprema
) Putative allosteric
Orthosteric (ACh) binding sites
binding site

Wa Ca RY
SERS Soe eee x x
mK OM OY CM
xi OK OK CM DA
Misculo traqueobronquial
BOAR AY DOOO Misculo ciliar contraccién
Z contraccién (visién cercana) Glindula bronquial
t cAMP Esfinter del iris | secreciones
4 contraccién (miosis)
IP3 7
y { ATP
Ca** \
. oe PULMONES Nodos
SA y AV
) | velocidad de conduecion
Key effectors (examples) Key effectors (examples) Key effectors (examples)
tT PLOB TAC t [Ca**ji Auricula
| contractilidad
T [Ca**}i T MAPK T voce Sistema de His-Purkinje
T MAPK T GIRK ch. T PKC = Ventriculo
actividad escasa
CORAZON

ahs
— Motilidad y tono GI
Tal | i tt
Choline ++ ee { a) Esfinteres
F relajacion
/ ChT \ yacte Ein) p40 // Produccién de HCI
, BUChE
\ 7 t serecione
+
Acetyl-CoA IP 2» GLANDULAS SALIVALES
VEJIGA
att : Ca 6)» 3—> Ca
a
€nat> Nat2+ Be — a 2 MEDULA SUPRARRENAL

— eT ce"> > |P3—> Ca’ s a

*resynaptic Postsynapti (2 _- 1 )
; Miisculo detrusor ,
y jor + de saliva
Secrecién , contraccion
: "
én)» IP3—>Ca2* } secreciones Trigono y esfinter
relajacién Secrecién de adrenalina
} secreciones
a :Ca® ot

Existen 2 objetivos principales de la accién de los farmacos colinérgicos:

1. El receptor postsinaptico; farmacos con mayor afinidad por receptores M tiene + utilidad clinica
2. La acetilcolinesterasa (AchEasa); estos farmacos 4s [] de Ach en las sinapsis colinérgicas, por
lo que tendran efectos nicotinicos y muscarinicos
A nivel cardiaco, agonistas M2 producen una apertura de canales de K+ metabotropicos, induciendo
una bradicardia

ACETILCOLINA:
Entre los principales efectos fisiologicos estan:
Bradicardia (por efecto directo M2)
- Vasodilatacion (por efecto M3 en endotelio vasc)
- Contraccion del musc esqueletico (actuando sobre Nm)
- Salivacion (efecto M3)
o Segun lo que investigue M3 es el principal encargado de la salivacion, a pesar de que
existan M1 en las glandulas salivales
- Contraccion de la pupila (miosis por efecto de M3 y M2)
- Relajacion de esfinter (efecto M3 y M2)
- Relajacion del musc detrusor (efecto M3 y M2)
- Secrecion de jugos gastricos (M1 y M3)
- Peristaltismo (efecto M3 y M2)

A pesar de sus efectos de bradicardia y vasodilatacion, que resultan en WPA, no se aplica Ach en
 pxs hipertensos ya que el efecto vasodilatador depende de la existencia de endotelio en el vaso
sanguineo, que pierde su funcionalidad en estos pxs, asi como en los pxs con enf coronaria.
La
Cucaracha Suprema
La Ach es un importante neurotransmisor, pero que carece de especificidad debido a su afinidad a
multiples receptores, podiendo generar una serie de efectos adversos, por lo que esta sustancia
como farmaco carece de utilidad terapeutica. Los farmacos utilizados en la actualidad son los que
mantienen parte de la estructura de la Ach pero tienen sustituciones en sus cadenas laterales, lo cual
les confiere mayor rigidez y mayor selectividad.

La transmision colinergica

Transmision colinérgica

nervio
presin aptico

1. Seda la recaptura de la colina, que es la precursora de la Ach, y atraves de la acetiltransferasa

se une colinatacetilICoA = Ach
2. La Ach se formo fuera de la vesicula sinaptica, pero luego se incorpora a ella
3. Con el estimulo adecuado, la vesicula se fusiona a la membrana presinaptica, y se libera Ach al
espacio sinaptico
4. Se une Ach al receptor colinergico (nicotinico o muscarinico)
5. Se hidrolisa la Ach mediante la AchEasa, resultando en colinat+acetato, y terminando asi la act
colinergica
6. La colina resultante de la degradacion de Ach, se reintegra al nervio presinaptico a traves de
una prot transportadora

La Ach es considerada una amina cuaternaria, por lo que dificilmente transpasara membranas;
ademas se protona facilmente, y tiene rapida degradacion; por tales caracteristicas, su liberacion se
da justo en el tejido donde va a actuar.
La metilacion de su carbono a, confiere una mayor selectividad nicotinica O \ /
Si se metila el carbono B, hay mayor selectividad muscarinica. AL Nt
O ~
Indicaciones:
- Soluciones oftalmicas para producir miosis transitoria
__ Farmacos
de accién directa:
De la clasificacién de los agonistas directos Le
Alcaloides Cucaracha Suprema

Acetilcolina Carbacol Muscarina

Metacolina Betanecol Pilocarpina*
Cevimelina Arecolina
Susceptibles a ChEs < Susceptibilidad a ChEs Resistentes a ChEs
Derivados de amonio cuaternario. lonizados a pH fisioldgico. eA rected tee
Pobre capacidad para atravesar membranas. ACh y Carbacol | glaucoma y xerestomia
poseen actividad M y N; el resto son selectivos M.

Los farmacos con sustituyentes de metilo son muscarinicos selectivos; los que no la tengan actuaran
como la Ach.
Sustituciones de acetato por acido carbamico (carbacol, betanecol, cevimelina), crean una mayor
resistencia a la degradacion por AchEasa, por lo que seran de mayor duracion.
El uso clinico de agentes colinergicos se resume a:
Glaucoma
Atonia vesical
Atonia intestinal
A secreciones Salivales
Miosis y #4. drenaje del humor acuoso
Miastenia gravis

Esteres
de colina:
METACOLINA:
Es una Ach metilada; es + rigida y + selectiva
- Selectivo muscarinico (por sustitucién en el carbono B) O
- Amina cuaternaria (difunde pobremente a través de las membranas) l. BO
- Sensible a AchEasa pero con t1/2 mayor que Ach —
- Indicaciones: / O
©Dx de hiperactividad bronquial (asma)
= La metacolina solo actua en este caso sobre el arbol bronquial
" Es positivo si al adm este farmaco se produce contraccion prolongada
o Dx de sx coronario agudo
= Se observa si cuando llega el farmaco, se produce contraccion o relajacion, y asi se
evidencia la presencia de endotelio funcional
Contraindicaciones:
Pxs tratados con B-bloq
0 0

Historia de infarto de miocardio en los ultimos 3 meses

oOo

HTA no controlada
Pxs con miastenia gravis en tx con inh de AchEasa

CARBACOL:
Derivado de acido carbamico |
- Resistente a hidrolisis de AchEasa ON ||
- Muy similar a la Ach ~< \~~ 07 NH;
- Amina cuaternaria (difunde pobremente a través de las membranas)
- Tiene actividad tanto muscarinica como nicotinica (no es selectivo), ya que no tiene
sustituciones ni en el carbono a ni enB.
- Indicaciones:
© Miosis
= miosis transitoria en act quirurgica, ya que tiene efecto + prolongado que Ach
 =" Despues del implante de lente ocular en operacién para catarata
- Efectos adv:
o Edema corneal (por vasodilatacion que causa extravasacion y luego el edema) ,,
Oo Miosis Cucaracha Suprema

© Miopatia
© Desprendimiento de retina

BETAN ECOL:
Estructuralmente parecido al carbacol \ /
- Farmaco de este grupo de mayor utilidad clinica N
- Selectivo muscarinico (por sustitucién en el carbono B) NHp2
- Amina cuaternaria (difunde pobremente a través de las membranas)
- Resistente a AchEasa debido a la sustitucién del acetato por el acido carbamico
- Actua principalmente en células musculares lisas de la vejiga y tracto gastrointestinal
- Indicaciones:
© fleo paralitico (V.O., actuando a nivel local, ya que tiene poca abs)
© Atonia vesical (S.C 0 I.V.);
= por pobre difusién, se filtra en los glomérulos y en el tracto urogenital, generando
efectos M3 en musc detrusor (contraccién) y en el esfinter (relajacién)
Atonia intestinal
oO0O000

Megacolon congénito (V.O., actuando a nivel local, ya que tiene poca abs)
Retencion urinaria
Retencion postparto
Distension abdominal
- Contraindicaciones
o Cuando la condicion cuenta con una obstruccion mecanica
- Puede emplearse como sialogog como alternativa a la pilocarpina

CEVIMELINA: S
- Farmaco con mayor selectividad M3
- Resistente a AchEasa ZN ~ "
- Tiene accion sialogoga (estimula glandulas salivales) de larga duraccion
Menos efectos adv que la pilocarpina
- Tambien se utiliza en Sx de Sjégren

Alcaloides naturales:
MUSCARINA:

- El hongo Amanita muscaria posee en su composicion el Muscimol, que tiene la misma actividad
que la muscarina

PILOCARPINA:
- Amina terciara
- #Liposolubilidad, facil difusion por membranas
- Compuesto de origen natural
 Resistente a AchEasa
Selectivo muscarinico
Mas potente y selectivo que Ach le
T1/2: 24hrs Cucarackn Suprema
Indicaciones:
o Tx de Glaucoma
Pilocarpina
y tratamiento del GLAUCOMA Pilocarpus jaborandi
Open Angle Glau:
El humor acuoso no
drena apropiadamente a oO:
traves de la trabecula

El iris empuja la comea y

a z el humor acuoso no
wy drena (URGENCIA)
Bis |

7 |
L
Angie Closire Glaucoma
PIO de forma urgente en glaucoma de
a angulo agudo (cerrado)
¢ 1° LINEA
a glaucoma cronico de angulo abierto (hay bloqueo parcial de las fibras
trabeculares que drenan el humor acuoso)
@ 2° LINEA
= en terapia combinada con ECOTIOPATO, debido al pobre drenaje del humor acuoso
= Uso pre y post-operatorio
o Tx de sequedad de la boca
= Farmaco de 1° linea
= Sx de Sjégren
= 2° ala radioterapia de cabeza y cuello
- Efectos adv:
o Broncoconstriccion
© Mperistaltismo

Acetilcolinesterasa (AchEasa)
Enzima especifica para degradacién de la acetilcolina
Esta tanto en las membranas pre como en las postinapticas
Su centro activo incluye los aminoacidos Serina, Tirosina, e Histidina
Junto con la butirilcolinesterasa (BChE) forman el grupo de enzimas colinesterasas (ChEs)
Los farmacos que la inh establecen uniones muy fuertes con Serina e Histidina; estos enlaces
pueden ser reversibles (union con esteres carbamicos) o irreversibles (union a organofosforados)
Carbamatos y fosfatos se fijan al sitio anidnico y estearico, en este caso se carbamila o fosforila en
lugar de ser acetilada; el enlace covalente de la enzima carbamilada o fosforilada es mas resistente a
la hidrélisis (tiempo de regeneracién 30 min a irreversible)

Butirilcolinesterasa (BChE)
Se conoce tambien como pseudocolinesterasa, o colinesterasa inespecifica
Hidroliza Ach a una velocidad + lenta Beer spre
Se encuentra de forma soluble en casi todos los tejidos, principalmente higado; presenta pocas
concentraciones en las sinapsis neuronales del SNC y SNP;
Puede ser inh por plaguicidas (organofosforados y carbamatos)

Producten ¢et ercudesiune

H
ACEPILCOLINA Achbe scttice
CH.
Cr | 7cH; —
+ NACH,CHrO--CH, cH,
Atraccion tectrostitics S Wc 3
1
CH, CH,OH

Los inhibidores de AChEasa se dividen en tres grupos segtin su estructura

1. Alcoholes (edrofonio)
2. Carbamatos (Fisostiminina, Prirodostigmina, Neostigmina, Rivarostigmina)
3. Organofosforados (Ecotiopato, Sarin, Soman, Paratién).
Tambien se puede organizar de acuerdo al nivel de protonacion del grupo amino, que describe si son
liposolubles (terciarios) o hidrosolubles (cuaternarios).
De la clasificacién de los agonistas indirectos
Inhibidores re i Tiles tele rd
5 A er lite tor}
Diagnéstico Tratamiento

Amino Edrofonio Piridostigmina Farmaco

cuaternario Neostigmina Ecotiopato
Amino Fisostigmina Donepecilo Armas de guerra
terciario Tacrina Sarin, Soman
Rivastigmina Plaguicidas
Galantamina Malation, Paration

Estos farmacos tienen las mismas acciones (y efectos secundarios) que los de accién directa
(muscarinicos). Ademas, debido a que aumentan la concentraci6én de ACh, tienen efectos en la unién
neuromuscular (nicotinicos), como fasciculaciones y debilidad en personas normales; pueden mejorar
la fuerza muscular en pxs con miastenia gravis.
Los que son aminas terciarias tendran la capacidad de atravesar la barrera hematoencefalica y
producir efectos a nivel del SNC, que van desde temblor, ansiedad, insomnio, y hasta coma.

Efectos adv de estos farmacos:

« Fasciculaciones
« Dificultad respiratoria
« Sialorrea
« Bradicardia
« Molestias abdominales (efecto muscarinico)

Intoxicaciones:
« Via inhalatoria: complicaciones oculares visuales
© Miosis
o Espasmo ciliar
 © Broncoconstriccion
o Laringoespasmo
Via Oral La
Cucaracha Suprema
°O Vomito

o Diarrea
o Aumento del peristaltismo (colicos)
© Si absorbido genera efectos sistemicos y neuronales
« Cuadros graves
© Compromiso de la transmisi6n en la placa motora (fasciculaciones
seguidas de relajacién muscular)
© Signos de afectacién del SNC: confusién, ataxia, convulsiones, depresién
respiratoria, coma y muerte por hipoxia

Do excesiva de
anticolinesterasico

Crisis miasténica Crisis colinérgica

iy Aumento de la debilidad
Ptosis, diplopia, disnea-
Célicos abdominales
apnea moderadas
Diarreas
Disartria, afonia.
- Lagrimeo, salivacién,
Distagia aa -
secreciones bronquiales
Ansiedad, agitacién . .
Bradicardia, hipotensién,
psicomotora.
, : Mitosis
Apatia. Sopor, hipoxia,
Be wvulsiones Calambres musculares y
tasciculaciones -

Amenudo es dificil su diferenciacién

con una crisis miasténica.

EDROFONIO:
- Unico alcohol cuaternario a considerar
T1/2: 2-10min
No se difunde con facilidad
Indicaciones:
© Dx de miastenia gravis (diferencia crisis miasténica vs crisis colinérgica)
© Casos de bloqueos musculares
Administrar atropina para amortiguar efectos muscarinicos
Solo se encuentra en el sitio ionico de la enzima colinesterasa #PREGUNTA DE EXAMEN)

PIRIDOSTIGMINA:
Inh de AchEasa
- Ester carbamico (carbamato)
- Su duracion de accion depende de su metabolismo mediante estearasas plasmaticas
- Derivado cuaternario de la fisostigmina
- Se puede utilizar para el tx de Miastenia gravis, sin embargo, solo provocara la contraccion
musc, no la correccion de la patologia, por lo que con el tiempo el farmaco va a perder su
efectividad, lo que llevara a un aumento de dosis y consecuentemente a una inactivacion de los
receptores nicotinicos.
 o V.O. c/d 6hrs
o Efectos indeseables
La
Cucaracha Suprema

NEOSTIGMINA:
Inh de AchEasa
Ester carbamico (carbamato)
Su duracion de accion depende de su metabolismo mediante estearasas plasmaticas
Derivado cuaternario de la fisostigmina
Mismas indicaciones que el Betanecol:
o lleo paralitico (V.O., actuando a nivel local, ya que tiene poca abs)
© Atonia vesical (S.C 0 I.V.);
= por pobre difusi6én, se filtra en los glomérulos y en el tracto urogenital, generando
efectos M3 en musc detrusor (contraccién) y en el esfinter (relajacién)
o Atonjia intestinal
© Megacolon congénito (V.O., actuando a nivel local, ya que tiene poca abs)
o Retencion urinaria
© Retencion postparto
o Distension abdominal
Contraindicaciones:
o Pxs con obstruccion intestinal
© Deficiencia en la produccion de Ach en la ME
Se puede utilizar para el tx de Miastenia gravis, sin embargo, solo provocara la contraccion
musc, no la correccion de la patologia, por lo que con el tiempo el farmaco va a perder su
efectividad, lo que llevara a un aumento de dosis y consecuentemente a una inactivacion de los
receptores nicotinicos
o V.O. c/d 6hrs
o Efectos indeseables

FISOSTIGMINA:
Prototipo
Carbamato
Physostigma
yee venenosum — O
Indicaciones: r ;
o Junto con pilocarpina se utiliza en tk agudo de glaucoma i
o Revertir bloqueo muscarinico (intoxicacion atropinica) N7H \
:

Liposoluble |
fisostigmina
Su grupo carbamato es esencial para su actividad
Puede producir broncoconstriccion y vasodilatacion
Por su toxicidad se debe limitar su uso a casos graves

ECOTIOPATO:
Farmaco de 2° linea
Organofosforado
Duracion de accion muy prolongada
Indicaciones:
© Intoxicaciones con antimuscarinicos (como atropina) o altas dosis de antihistaminicos
© Junto con pilocarpina se utiliza en tk agudo de glaucoma
Produce miosis
SARIN, SOMAN, MALATION, PARATION:
- Esteres fosforicos la
Se unen irreversiblemente a la AchEasa (forman esteres muy estables) Ceearachs Soproma
Son muy toxicos - pueden ser mortales
Utilizados como insecticidas o gases neurotoxicos (arma biologica)
Pueden ser tratados con oximas y atropina
© La pralidoxima no revierte efectos a nivel de SNC, porque no es capaz de atravesar la
barrera hematoencefalica
© La atropina no actua sobre Nm, por lo que muchas veces el px requiere de ventilacion
asistida
sitio aniénico sitio esterarico sitio aniénico sitio esterarico

La of ‘Q
Na Ay, ¥ pops? NS » NO H

Esquema 5. Accién de las Oximas. Las oximas se unen al sitio anidnico de la enzima y, mediante un proceso concertado
en e! que el H del OH (oxima) se une al O fosforilado de la serina, a la vez que el O de la oxima se une, a través del par
de electrones, al fosfato (P) que fosforila a la serina. De esta manera se libera el sitio catalitico de la enzima.

SUCCINILCOLINA:
- Farmaco despolarizante
- Se une al receptor nicotinico y abre el canal
- Primariamente produce despolarizacion, y luego lleva a una inactivacion del canal, ya que esta
sustancia posee una t1/2 larga por no ser hidrolizable
- El efecto de inactivacion lleva a una relajacion muscular

ATRACURIO, TUBOCURARINA, PANCURONIO, ROCURONIO:

- Bloqueadores no despolarizantes de la AchEasa
- Inhibidores competitivos de la Ach, impidiendo la apertura del canal
- Antagonistas nicotinicos propiamente dichos
- Se emplea edrofonio o neostigmina para revertir sus efectos
Glaucoma de angulo Ecotiopato Los midticos aumentan el tono del musculo
La
abierto (crénico) ciliar y mejoran el drenaje trabecular del humor Cucaracha Suprema
acuoso. Hoy son farmacos de segunda linea.
Glaucoma de angulo Pilocarpina Los midticos contraen el musculo constrictor de
cerrado (agudo) Fisostigmina la pupila cambiando la direccién de las fuerzas
en el iris para reducir su contacto con el
cristalino, con lo que liberan el angulo
iridocorneal.
Reversién del bloqueo Edronofio Los farmacos que producen' bloqueo
neuromuscular no Neostigmina neuromuscular no _ despolarizante son
despolarizante antagonistas competitivos de los receptores
Nm. Un incremento de la ACh obtenido con los
inhibidores de AChE, provocara un
desplazamiento del antagonista y recuperacién
de la contraccién muscular.
Intoxicacién atropinica Fisostigmina Farmacos con accién atropinica bloquean los
con afectacion del SNC receptores muscarinicos. Cuando este bloqueo
alcanza el SNC, se requiere que el farmaco que
aumente la concetracién del NT sea capaz de
atravesar la barrera hematoencefalica.
Enfermedad de Donepecilo Los estudios han demostrado una deficiencia de
Alzheimer Tacrina las neuronas colinérgicas en pacientes con
Rivastigmina Alzheimer. En la actualidad hay cuatro
Galantamina farmacos acetilcolinesterasa disponibles para
retrasar la progresién sintomatica de la
enfermedad, aunque rara vez se utiliza la
tacrina. Ninguno de estos agentes revierte la
enfermedad o, en ultima instancia, previene la
progresion. Estos medicamentos son capaces
de funcionar porque tienen mas efectos
centrales que periféricos.
Miastenia gravis Neostigmina La miastenia grave es una enfermedad
Piridostigmina inmunitaria en la que hay pérdida de receptores
de ACh en la unién neuromuscular, lo que
resulta en debilidad y fatigabilidad del musculo
esquelético. Los inhibidores de AChE aumentan
los niveles del NTy provocan mejoria.
Midticos Pilocarpina Para revertir el efecto midriatico después de
Fisostigmina prueba de refraccién.