UNIVERSIDAD ESTATAL DE GUAYAQUIL

FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS

MAESTRÍA EN MICROBIOLOGÍA COHORTE II

MICROBIOLOGIA MOLECULAR

GRUPO DE TRABAJO:

MELANNIE VILLARREAL NICOLALDE

MARIA MERCEDES MUSO
PILAR ARMIJOS PAZMIÑO
HERMINIA AREVALO

DOCENTE
Dr. Reminton Ramírez

Tema: Inmunotoxinas para combatir el cáncer, Uso de bacterias y sus

productos en la terapia del cáncer

2024
RESUMEN

Actualmente existen numerosos métodos utilizados en terapias contra el cáncer, siendo

mayormente utilizadas las cirugías, las quimioterapias y radioterapias. Recientemente
en las últimas dos décadas, se está estudiando el tratamiento de cáncer con bacterias o
también llamada terapia de inmunotoxinas. Se conoce que los tumores sólidos con
zonas de hipoxia son aquellos tipos de canceres que presentan mayor dificultad de
tratamiento y por ende son más difíciles de combatir.

Por esta razón, a fin de crear nuevas estrategias para combatir el cáncer surge el uso de
las bacterias y sus productos como posibles agentes antitumorales, que pueden
proporcionar efectos tumoricidas directos, o bien que actúan como vehículos de
liberación de las moléculas tumoricidas.

La principal función de estas especies bacterianas patógenas y no patógenas es;

multiplicarse selectivamente en los tumores e inhibir su crecimiento y su especificidad
de los tejidos tumorales que permite a estas bacterias y sus esporas que se utilicen como
vectores ideales para administrar proteínas terapéuticas a los tumores. En este trabajo se
hace una revisión del papel que desempeñan ciertas bacterias para combatir el cáncer o
producir ciertos productos para el uso de terapia contra el cáncer.

INTRODUCCIÓN

El cáncer es una enfermedad crónica con mayor nivel de mortalidad y morbilidad en el

mundo, por lo que se convierte en una prioridad en el área de salud. Aunque no se sabe
la razón exacta por la cual ocurre esta enfermedad existen varios factores que inciden a
la misma como el estilo de vida, factores ambientales, laborales, exposición a productos
químicos, antecedentes familiares, genes y cromosomas.

La OMS y la Unión Europea han partido diferentes iniciativas de lucha contra el cáncer,
como "Europe Against Cancer". Estas iniciativas han considerado la prevención como la
estrategia de elección para la lucha contra el cáncer1.

Las terapias utilizadas para el tratamiento del cáncer suelen tener varios efectos
secundarios además de ser muy lesivos, algunos de ellos pueden ser resistentes a ciertos
tipos de tratamientos, por estos motivos la ciencia intenta encontrar nuevas alternativas
menos invasivas que permitan de manera efectiva combatir el cáncer2.
La terapia génica una de las técnicas más prometedoras, en la que los genes actúan
como agentes terapéuticos, recientes avances en terapia génica han mejorado la tasa de
supervivencia y la esperanza de vida de los pacientes, así como las posibilidades de
tratamiento. Las técnicas más avanzadas y utilizadas actualmente son la terapia de
células CAR-T, la viroterapia oncolítica y la técnica de edición de genes CRISPR.

Dentro de estos tratamientos ha surgido el concepto de la terapia oncolítica bacteriana,

el cual se ha comprobado en numerosos estudios tanto experimentales como clínicos, en
esta terapia se aplican bacterias vivas no patógenas, atenuadas o genéticamente
modificadas, estas actúan como agente antitumoral potencial, ya que se caracterizan por
su capacidad de dirigirse específicamente a los tumores.

OBJETIVOS

OBJETIVO GENERAL

 Especificar el uso de bacterias no patógenas como alternativas de tratamientos

en terapias contra el cáncer.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

 Sustentar bibliográficamente las técnicas utilizadas en la terapia genética a partir

de diferentes géneros bacterianos entre ellos Clostridium, Salmonella,
Bifidubacterum y Escherichia como destructores tumorales.
 Comparar los tratamientos convencionales contra el cáncer y las terapias
innovadoras a partir de bacterias vivas no patógenas.
 Detallar las diferentes modalidades terapéuticas para la erradicación completa de
un tumor y su posible factibilidad con la combinación de tratamientos
convencionales contra el cáncer.
MARCO TEORICO

El cáncer se ha definido como un conjunto de enfermedades con diferente etiología,

pronóstico y tratamiento, caracterizadas por el excesivo y descontrolado crecimiento
celular, que invade y daña tejidos, provocando la muerte del organismo. La falta de
control de la proliferación celular es el resultado de múltiples alteraciones en el ADN
(Ácido Desoxirribonucleico) de las células, las cuales resultan en mutaciones en los
genes que codifican para proteínas reguladoras de este proceso. Dado que los tumores
están constituidos por células que alteran su división porque tienen descontrolado el
ciclo celular o bien, debido a que son resistentes a estímulos fisiológicos que inducen
muerte, con lo cual también se acumulan células formando una masa tumoral, se han
realizado innumerables investigaciones que han conducido al desarrollo de tratamientos
para combatir el cáncer.

Una de las razones de la falta de eficacia de las terapias convencionales, en especial

para tumores sólidos, es la presencia de áreas hipóxicas que son resistentes a las
intervenciones mencionadas. Sin embargo, esta limitación puede ser explotada para
mejorar la orientación hacia los tumores, mediante el uso de bacterias anaerobias
obligadas o facultativas, que puedan multiplicarse preferentemente en dichas áreas
hipóxicas facultativas. Para ello se han propuesto diferentes géneros bacterianos con
estas características, que se acumulan específicamente en los tumores, entre ellos se
encuentran Clostridium,8,9 Sal monella,1-3,10-12 Bifidobacterium13-16 y
Escherichia.12,15-17.

Uso de bacterias en la terapia del cáncer

Las terapias bacterianas poseen numerosos mecanismos únicos para el tratamiento del
cáncer. Dichos microorganismos ofrecen muchas ventajas, incluyendo citotoxicidad
natural, motilidad y quimiotaxis. Es importante también, la presencia de un genoma
relativamente grande para manipular su orientación específica hacia los tumores, lo que
les permite penetrar en el tejido de forma activa, además de que son de fácil detección.
Durante la última década, se ha demostrado que Salmonella, Clostridium,
Bifidobacterium y Escherichia coli y otros géneros, tienen control sobre el crecimiento
tumoral y promueven la supervivencia en modelos animales.

Las bacterias son microorganismos que se adaptan a multitud de condiciones

ambientales sin ver afectada su integridad, esta capacidad les permite colonizar lugares
u organismos donde cualquier otro ser vivo vería amenazada su existencia. De hecho,
algunas de ellas son patógenas, es decir, poseen la información génica necesaria para
colonizar tejidos vivos de otros organismos invadiéndolos y produciendo sustancias
tóxicas que pueden dar lugar a enfermedades 4.

Cuando el patógeno accede a un tejido determinado, es capaz de multiplicarse y

colonizarlo. Normalmente, el inóculo de partida es insuficiente para provocar daño al
individuo infectado con lo que el patógeno ha de encontrar los nutrientes y las
condiciones ambientales adecuadas para lograr su crecimiento en el seno del
hospedador. Factores como la temperatura, el pH y la disponibilidad o ausencia de
oxígeno influirán en el crecimiento y desarrollo del agente infeccioso, aunque el factor
más importante es la mencionada disponibilidad de nutrientes
5-4.

La toxigenicidad es la capacidad que tiene un organismo para producir toxinas, las

toxinas son sustancias especificas venenosas producidas por determinados seres vivos
que tienen la capacidad de provocarle cierto grado de daño al individuo donde se alojan
5
. Por lo común, son capaces de alterar las vías de señalización celular del individuo
hospedador provocando la inhibición de la respuesta inmune en las primeras etapas de
la infección, además de ocasionar el colapso vascular en etapas más tardías5.

Ciertas toxinas son capaces de provocar trastornos cardiovasculares, otras, casos de

diarrea, otras, shock o fiebre.

TIPOS DE TOXINAS

Aunque también las hay producidas por hongos nos centraremos fundamentalmente en
las de origen bacteriano. Básicamente, existen dos tipos de toxinas bacterianas: las
endotoxinas y las exotoxinas.

ENDOTOXINAS

Muchas bacterias Gram negativas poseen un lipopolisacárido en la membrana externa

de la pared celular que, en ocasiones, es tóxico para determinados hospedadores.

Todas las endotoxinas producen los mismos síntomas independientemente de la especie

bacteriana de que se trate. Entre los síntomas o signos más comunes destacan fiebre,
escalofríos, debilidad, dolor en general y, en ocasiones, shock e incluso la muerte.
También son capaces de activar las proteínas de coagulación sanguínea, formando
 pequeños coágulos que pueden obstruir los capilares y, en consecuencia, provocar una
disminución de la irrigación que conduce a la muerte de los tejidos 5.

EXOTOXINAS

La mayor parte de las toxinas bacterianas conocidas pertenecen a este tipo, son
proteínas solubles, termolábiles producidas en el interior de ciertas bacterias como parte
de su crecimiento y metabolismo. Son secretadas en el propio medio o liberadas después
de la lisis de la bacteria productora. Por su naturaleza enzimática, la mayor parte de
ellas son muy dañinas incluso en bajas concentraciones; además son capaces de actuar
más de una vez pudiendo desplazarse desde el foco de la infección, hacia otros tejidos o
células donde expresan sus efectos tóxicos5.

Figura 1 Mecanismo de acción de la toxina diftérica.

Tabla 1 Comparación de Exotoxina y Endotoxina

METODOLOGÍA

Dentro de las terapias diseñadas para tratar enfermedades neoplásicas, que tienen como
objetivo la destrucción de las células blanco y en las cuales el uso de bacterias podría
tener un papel importante, se encuentran las siguientes estrategias terapéuticas divididas
en tres grupos:

1) Terapias tendientes a potenciar la acción del sistema inmune (mediante expresión

de citoquinas o quimiocinas en el tejido tumoral, o mediante la expresión de
receptores antigénicos en células del sistema inmune)
2) Terapias con genes tóxicos (que producen un efecto citotóxico directo en las
células tumorales)
3) Terapias con genes suicidas (que permiten la activación enzimática de prodrogas en
metabolitos citotóxicos).

TERAPIAS QUE POTENCIAN LA ACCIÓN DEL SISTEMA INMUNE

Si un producto natural hace daño, resulta tóxico, es una toxina, por tanto, al contrario de
lo que se puede pensar, una toxina es un producto natural. las proteínas tóxicas que
interaccionan con membranas proceden de organismos que las tienen que producir
solubles, por lo que son proteínas solubles en agua y, a la vez, interaccionan con
membranas, una dualidad que es un poco rara. Normalmente, las proteínas o se asocian
a las membranas o están solubles en agua 6.

Como por ejemplo el Cáncer del Colon en la inmunoterapia lo que trata de hacer es
buscar una proteína que esté en la superficie de las células cancerosas de colon y que no
esté en las demás células. A esto se le denomina antígeno. Si consigues un anticuerpo
que únicamente reconozca esa proteína, solo identificará las células tumorales y eso es
un tipo de inmunoterapia.

un método bastante eficaz, a la parte del anticuerpo que reconoce la célula tumoral, le
unimos una toxina, una proteína extremadamente tóxica que solo va a resultar tóxica
cuando entre en la célula. Con esa unión conseguimos lo que se denomina una
inmunotoxina.

El primero, el marcador, está formado por un anticuerpo que reconoce específicamente

a los marcadores tumorales, es decir, a las proteínas que están presentes exclusivamente
en la superficie de las células tumorales, y no en las sanas.
El segundo dominio es el tóxico, formado por una toxina que produce la muerte de la
célula tumoral (la diana del primer marcador). De esta forma, una vez unida, la
inmunotoxina penetra en la célula y el dominio tóxico la destruye.

En el caso de esta nueva molécula, el marcador está formado por los dominios variables
del anticuerpo monoclonal A33, que reconoce un marcador específico de cáncer
colorrectal (el GPA33) 7.

El dominio tóxico, a su vez, lo integra la ribotoxina α-sarcina, que aniquila a la célula de

la siguiente manera: produce un corte que inactiva el ribosoma, lo que impide la
biosíntesis de las proteínas y provoca la muerte celular.

La terapia génica de inmunización se ha desarrollado para inducir una inmunización

activa que incremente la capacidad del sistema inmune de reconocer y rechazar los
antígenos tumorales, considerando que las células tumorales inducen poca respuesta por
parte del sistema inmune. Esta técnica es posible en células cancerosas con antígenos
tumorales específicos. Actualmente, los enfoques de terapia génica utilizados son la
terapia génica con citocinas, la terapia con vacunas tumorales y la terapia
inmunoterapéutica de células T del receptor de antígeno quimérico (CAR-T) 3.

“La inmunotoxina produce la regresión de los tumores, evitando su crecimiento y

proliferación”7

Una de las ventajas del uso de toxinas en la terapia del cáncer, es que pueden matar a las
células a niveles reducidos o alterar los procesos celulares, tales como el control de la
proliferación, la apoptosis y la diferenciación celular. Estas alteraciones se asocian con
la carcinogénesis y pueden estimular alteraciones funcionales o inhibir controles de la
célula normal.

TERAPIA CON PRO-FÁRMACO ACTIVADO ENZIMÁTICAMENTE ( GENES

SUICIDAS )

John Mark Tangney, investigador del Centro de Cáncer de Cork, en Irlanda, indica que;

nuestro objetivo es usar las bacterias como si fueran fábricas para producir cualquier
fármaco dentro del tumor, explica el investigador. Hace unos años se intentaba combatir
los tumores con bacterias nocivas como la Salmonella, algo que hasta ahora no ha dado
los resultados esperados8.
Tangney apunta que la tendencia es usar “bacterias buenas”, como las que se usan para
producir yogur y otros lácteos en la industria alimentaria o las bifidobacterias que ya
habitan nuestros intestinos. “Casi cualquier tipo de bacteria puede vivir dentro de un
tumor”, señala.

La estrategia de Tangney consiste en utilizar bacterias modificadas genéticamente para

producir un determinado compuesto en el tumor. Después se administra al paciente un
profármaco, un medicamento desactivado que no daña las células sanas. Al contacto con
las enzimas producidas por las bacterias, el fármaco se activa y mata selectivamente el
tumor.

La terapia génica suicida consiste en la introducción de genes suicidas que codifican

proteínas capaces de desencadenar la muerte de las células cancerosas. Puede ser
directa, es decir, un gen que codifica una proteína citotóxica que induce la muerte
celular cuando se expresa dentro de ella, o indirecta, donde aumenta la sensibilidad del
tumor a la quimioterapia mediante la introducción de un gen que expresa una enzima
encargada de catalizar la transformación de un profármaco en una sustancia tóxica, con
capacidad de difundir y eliminar las células tumorales a su alrededor, sin entrar en
circulación sistémica ni generar efectos secundarios.

Figura 2 Diferentes estrategias de terapia génica antitumoral mediada por adenovirus

Entre estas estrategias terapeúticas se encuentran

1) Terapia con genes suicidas también conocida como quimioterapia molecular,
GDEPT (del acrónimo en inglés de Gene Directed Enzyme Prodrug Therapy)
2) VDEPT (Virus Directed Enzyme Prodrug Therapy) cuando se utilizan vectores
virales para transferir el gen terapéutico
3) BDEPT (Bacterial Directed Enzyme Prodrug Therapy), cuando se utilizan bacterias
con el mismo fin 8.

La especificidad tisular depende tanto de la enzima terapeútica, como del vector de

transferencia génica utilizado, por lo que lo enzima terapeútica no debe expresarse en
otros tejidos del organismo su expresión ectópica debe ser la suficiente para metabolizar
eficientemente una gran cantidad de prodroga en el tejido tumoral. Para lograr este
propósito, se utilizan habitualmente enzimas de organismos no mamíferos, esta
naturaleza inmunogénica de las enzimas provenientes de otras especies es el principal
efecto colateral, que puede tener efectos positivos y negativos, en términos de inducción
de una respuesta antitumoral.

En la mayoría de los sistemas suicidas, se ha descrito que células que no expresan el

gen terapéutico, pero que se encuentran en los alrededores de células que sí lo expresan,
son afectadas por la citotoxicidad del sistema. Este fenómeno se denomina efecto
adyacente o bystander effect, se produce por la transferencia de metabolitos tóxicos de
la pro-droga de una célula a otra 8-9.

Figura 3 Pasos necesarios para llevar a cabo terapia génica. Entre ellos
encontramos ingreso a la célula (A), translocación al núcleo (B).
 La nueva transferencia depende del sistema terapéutico y del tipo celular, incluyendo
la endocitosis de fragmentos de células apoptóticas cargadas de metabolitos y la
comunicación intercelular mediada por uniones gap.

BACTERIAS COMO AGENTES TUMORICIDAS

Una de las principales ventajas de las terapias bacterianas para el cáncer, es su

capacidad para dirigirse específicamente a los tumores con condiciones intrínsecas
encontradas dentro de los mismos, como son las bajas concentraciones de oxígeno,
acidez (originada como consecuencia del ácido láctico, producto del metabolismo
anaeróbico inducido por la disminución de oxígeno) circulación deteriorada y necrosis.

Recientemente se han propuesto tres grupos distintos de bacterias con actividad

antitumoral como resultado de su habilidad de tolerar el oxígeno, el cual se encuentra en
concentraciones muy bajas en el microambiente tumoral.

Figura 4 Estrategias de administración utilizadas para la terapia génica dirigida

directamente a células tumorales.
 En el grupo I se
encuentran bacterias estrictamente anaeróbicas del género Bifidobacterium (que
producen ácido láctico)9.
 En el grupo II se encuentran bacterias intracelulares de los géneros Salmonella y
Listeria (que son anaeróbicas facultativas).
 En el grupo III se encuentran bacterias estrictamente anaeróbicas del género
Clostridium (formadoras de esporas)9.
Se ha descrito que el microambiente generado por la fisiopatología del tumor,
caracterizado por hipoxia (a concentraciones de oxígeno ≤10 mmHg comparadas con el
tejido normal de 50-60 mmHg)3, acidez (originada como consecuencia del ácido
láctico, producto del metabolismo anaeróbico inducido por la disminución de oxígeno)
y necrosis (resultado de la muerte de células tumorales por falta de nutrientes y
crecimiento descontrolado), podrían contribuir a la proliferación bacteriana en el
microambiente tumoral9.

Uno de los géneros bacterianos con los que se han realizado diversos estudios es
Salmonella. Este tipo de bacterias puede crecer tanto en condiciones aerobias como
anaerobias, y es capaz de colonizar tumores pequeños y grandes. Se ha demostrado que
una cepa derivada de S. typhimurium, tiene la capacidad de inhibir la metástasis de
melanoma conduciendo a una reducción sustancial en el tamaño y número de
micrometástasis.

Se ha propuesto que, una vez que S. entérica llega al microambiente tumoral, los
mecanismos que permiten su permanencia están asociados con la poca actividad de los
macrófagos y neutrófilos debido a la hipoxia dentro del tumor, a la supresión de la
respuesta inmune mediada por la presencia de citosinas (como TGF-β) y al difícil
acceso de los anticuerpos anti-Salmonella y de los factores de complemento por el
crecimiento irregular de los vasos sanguíneos dentro del tumor9.

Salmonella enterica serovar Typhi (S. Typhi), que infecta al humano, y Salmonella
enterica serovar Typhimurium (S. Typhimurium), que infecta al ratón y al humano, han
llamado la atención por la disponibilidad de cepas atenuadas con baja toxicidad y por su
alta especificidad por el tejido tumoral, incluyendo las metástasis.

Diversos esfuerzos se han realizado para obtener cepas atenuadas de S. enterica que
reduzcan los efectos secundarios en el hospedero. Con esta finalidad fue desarrollada la
cepa VNP20009 de S. Typhimurium con mutaciones en los genes msbB (que afectan la
formación de lípido A, reduciendo la toxicidad asociada al lipopolisacárido) y purI (que
la hace dependiente de una fuente externa de adenina).
Table 2 Salmonella enterica y su actividad intrínseca antitumoral

CONCLUSIONES

La terapia del cáncer utilizando bacterias como vectores terapéuticos ha surgido como una
estrategia innovadora y prometedora en la lucha contra esta enfermedad. Estudios preclínicos
y clínicos han demostrado que las bacterias pueden ser modificadas genéticamente para
dirigirse específicamente a los tumores y liberar agentes terapéuticos de manera selectiva.

Estudios del uso de la Salmonella typhimurium como vector terapéutico en el tratamiento del
cáncer han demostrado que esta bacteria puede ser modificada para expresar enzimas que
activan pro-fármacos dentro del tumor, lo que resulta en una mayor eficacia terapéutica y una
reducción de los efectos secundarios.

La Salmonella typhimurium puede inhibir la metástasis hepática en modelos animales de

cáncer de páncreas, lo que sugiere su potencial como agente terapéutico contra el cáncer. El
uso de bacterias como vehículos para la entrega de genes terapéuticos al interior de los
tumores. Estudios han demostrado que ciertas cepas de bacterias pueden ser utilizadas para
transportar genes que codifican proteínas con actividad antitumoral, como el factor de necrosis
tumoral (TNF) o el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), lo que resulta en una
inhibición del crecimiento tumoral y una reducción de la vascularización del tumor.
 Finalmente podemos agregar, que las bacterias han sido usadas en combinación con otras
terapias, como la inmunoterapia y la terapia génica, para potenciar su efectividad en el
tratamiento del cáncer, bacterias modificadas genéticamente con agentes inmunoterapéuticos
ha demostrado resultados prometedores en la inhibición del crecimiento tumoral y la
activación del sistema inmune contra las células cancerosas.

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