Manual Infectologia UDEC

Principios de terapia
antibacteriana
Principios de terapia antibacteriana
Enero 2019, Concepción-Chile

Manual de antibióticos
ISBN N°
Enero 2019
Diseño interior y portada

Karina Vargas Neira
Impreso en:
Concepción, Chile
ACERCA DE LOS AUTORES
Dr. Alejandro Aguayo-Reyes.
Departamento de Medicina Interna. Facultad de Medicina. Universidad de Concepción.
Unidad de Medicina Interna, Hospital Traumatológico de Concepción, Chile.
Laboratorio de Investigación en Agentes Antibacterianos. Departamento de Microbiolo-
gía. Facultad de Ciencias Biológicas. Universidad de Concepción.
Dr. Sergio Mella-Montecinos.
Unidad de Infectología, Hospital Regional “Dr. Guillermo Grant Benavente”, Concepción,
Chile.
Unidad de Medicina Interna, Hospital Traumatológico de Concepción, Chile.
Dra. Gisela Riedel.
Unidad de Infectología, Hospital Regional “Dr. Guillermo Grant Benavente”, Concepción,
Chile.
Dr. © Mario Quezada –Aguiluz
Millennium Nucleus on Interdisciplinary Approach to Antimicrobial Resistance (MI-
CROB-R).
Dr. Gerardo González-Rocha
CROB-R).
Dra. Helia Bello-Toledo
Dr. Andrés Opazo Capurro.
CROB-R).
QF. Maritza Muñoz
Mezclas intravenosas.Unidad de Farmacia, Hospital Guillermo Grant B.
MSc. Mariana Domínguez-Yévenes
Dra. Lorenna Altamirano
Residente de medicina interna,Depto. Med inter. Udec.
Dra. Celia Lima
DIRECTOR EDITORIAL- EDITOR DE CONTENIDO

Dr.© Mario Quezada –Aguiluz
CROB-R).
ÍNDICE
Si tuviera un índice

Se vería así
13
1
Capítulo
Introducción
Dra. Gisela Riedel

Dr. Alejandro Aguayo
Capítulo 1
Introducción
Dra. Gisela Riedel

Los agentes antibacterianos incluyen antibióticos, antibacterianos sintéticos,

(antibióticos sintéticos), desinfectantes y antisépticos
El concepto de antibiótico se acuñó ya hace muchos años, y se refiere a moléculas

orgánicas producidas por un microorganismo (MO), capaces de inhibir o matar
a una bacteria. Hacemos hincapié en esta idea para diferenciarla del concepto
“antimicrobiano”, que incluye además a moléculas sintetizadas por el hombre y
con espectro de actividad que incluye virus, bacterias, parásitos y hongos.
Es clásico el ejemplo de la penicilina, la cual es una molécula producida por un

hongo, Penicillium, y que por lo tanto clasifica como antibiótico. Esta molécula
puede ser utilizada como tal o modificada químicamente (semisíntesis) para
mejorar sus propiedades antibióticas y/o farmacológicas e incluso disminuir su
toxicidad. Un ejemplo de semisíntesis es la adición de un grupo hidroxilo a la
ampicilina, obteniéndose así la amoxicilina, molécula con mayor biodisponibilidad
que permite un esquema de dosificación más cómodo. Por otro lado, el aztreonam
es un monobactámico sintetizado por el hombre, clasificando por lo tanto como
antibiótico sintético.
Dentro de los microorganismos capaces de sintetizar antibióticos no sólo

encontramos hongos, sino también bacterias, como las pertenecientes al género
Micromonospora desde las cuales se aisló gentamicina.
La explicación de la necesidad de los MO de generar sustancias capaces de matar

a otro es simple y se denomina competencia biológica. La lucha por nutrientes y
espacio físico es una constante en la naturaleza, y la generación de compuestos
que impiden en desarrollo de otros en sus inmediaciones origina el concepto de
antibiosis.
Los antibacterianos sintéticos o naturales (antibióticos) se administran por
13
Introducción
vía enteral o parenteral, alcanzan concentraciones terapéuticamente útiles en

el plasma, se distribuyen por el organismo y actúan sobre bacterias que son
células procariontes, por lo tanto, se trata de agentes quimioterapéuticos. Los
antisépticos se utilizan exclusivamente en forma tópica, y los desinfectantes no
pueden administrarse al ser humano dado su toxicidad, utilizándose sólo en el
ambiente y superficies inertes. La quimioterapia antibacteriana es superior a
la quimioterapia antineoplásica, en el sentido que la primera ejerce toxicidad
selectiva sobre procariontes y no sobre células eucarióticas de nuestro cuerpo,
como la segunda.
Justamente el fenómeno de antibiosis (competencia biológica) fue lo que observó

Alexander Fleming en 1928, al ver una placa de Petri sembrada con Staphylococcus
aureus, y que a su vez estaba contaminada por un hongo, que se identificó
posteriormente como Penicillium notatum. Fleming notó que las colonias
bacterianas contiguas al hongo se encontraban lisadas, y, en consecuencia,
el eucarionte era capaz de producir una sustancia que destruía a S. aureus.
Personalmente no fue capaz de aislar y purificar la molécula, pero durante los
años posteriores los químicos Ernst Boris Chain y Howard Walter Florey, de la
mano del desarrollo tecnológico propiciado por la Segunda Guerra Mundial,
lograron producir masivamente el antibiótico en Estados Unidos.
Es verdad que fue accidental la forma en que Fleming tomó conciencia de una de
las moléculas más famosas de la humanidad, la penicilina. No obstante, no hay
que negar la aguda capacidad de observación que tuvo este médico escocés, que
lo llevó a ganar el Premio Nobel de Medicina en 1945. No está de más mencionar
que en un principio su descubrimiento fue absolutamente minimizado por los
científicos contemporáneos, algo que se ha repetido a lo largo de la historia. Por
algo similar pasó el Dr. Ignaz Philipp Semmelweis (1818-1865), médico húngaro
que, luego de realizar estudios epidemiológicos rudimentarios, fue denostado
tras recomendar a los obstetras que usaran una solución clorada para higienizar
sus manos después de realizar necropsias y antes de atender un parto, con el
objetivo de disminuir la sepsis puerperal.
Después de la comercialización de la penicilina y particularmente entre la década

de los sesenta y ochenta del siglo XX, comienza una época caracterizada por un
descubrimiento explosivo de nuevas moléculas con actividad antibacteriana, en lo
que se ha llamado la “época de oro de los antibióticos”. De hecho, las principales
familias de estos agentes fueron descritas en aquel periodo: β-lactámicos,
aminoglucósidos-aminociclitoles, tetraciclinas, fenicoles, lincosamidas, macrólidos
y quinolonas.
14
Por el contrario, en la actualidad son muy pocos los nuevos antibióticos que
se han descrito, y el escaso avance en esta área se ha obtenido más bien en
moléculas pertenecientes a una familia de antimicrobianos ya conocida (o con
mínimas modificaciones, lo que conlleva al fenómeno de resistencia cruzada),
con igual mecanismo de acción y básicamente con cobertura hacia bacterias
Gram positivas. Esto lleva a que los bacilos gram negativos (BGN), sobre todo los
extensivamente resistentes a drogas (XDR) sean el principal problema sin resolver
en la práctica infectológica habitual.
La razón principal de la situación actual es la mayor rentabilidad para la industria

farmacéutica de invertir y desarrollar moléculas útiles para el tratamiento de
enfermedades crónicas no transmisibles (diabetes mellitus, hipertensión arterial,
dislipidemia, enfermedad de Alzheimer, etc.) que, para manejar patologías
infecciosas, ya que las enfermedades crónicas requieren toma de medicamentos
por décadas. Los antibióticos, llamados alguna vez “drogas milagrosas”, se utilizan,
por definición, en tratamientos breves y de alta eficacia; no constituyendo una
prioridad de desarrollo de los grandes laboratorios farmacéuticos.
Otro factor que juega en contra del desarrollo de nuevas moléculas antimicrobianas
es la cantidad de años que deben transcurrir desde que se descubre un nuevo
antibiótico, hasta que se aprueba su uso clínico en un país dado. Podían pasar
fácilmente 10 a 15 años para que un antimicrobiano aprobará todas las fases de
investigación, a lo que hay que sumar además los millones de dólares de inversión
y las regulaciones cada vez más estrictas de entes reguladores como la Federal
Drug Administration (FDA). Esta situación está siendo revertida por la presión de
organismos internacionales de salud y sociedades científicas, dado el alarmante
aumento de la resistencia a los antibióticos
Del punto de vista práctico y por su uso sistemático en Medicina, es que a pesar
que la mayor parte de los agentes antibacterianos que se utilizan en clínica
son sintéticos, por la trascendencia de su descubrimiento se utiliza en general
el término antibióticos para referirse tanto a moléculas naturales como a las
obtenidas por síntesis y semisíntesis.
15
Introducción
Uso de los antibióticos en Medicina
Los antibióticos son utilizados principalmente con dos fines: el primero es para tratar
infecciones bacterianas, correspondiendo al uso más frecuente, por ejemplo, en
neumonía, infección urinaria y meningitis bacteriana. El segundo es para prevenir
infecciones, siendo este uso más restringido y sólo aceptado en contextos clínicos
determinados. Ejemplos de uso profiláctico de antibióticos son: uso de cefazolina
(cefalosporina de 1ª generación) preoperatoria como prevención de infección
de sitio quirúrgico, y el uso de antimicrobianos en bacteriuria asintomática en
embarazadas. Otros ejemplos clásicos del uso preventivo de antibióticos es el
empleo de amoxicilina (una amino penicilina), como prevención de la endocarditis
bacteriana, previa a ciertos procedimientos dentales, y la administración de
ciprofloxacino en contactos de pacientes con meningitis meningocócica o de una
cefalosporina de tercera generación en pacientes cirróticos que han presentado
hemorragia digestiva alta y de esta manera prevenir el desarrollo de una peritonitis
bacteriana espontánea.
Cuando los antibióticos son usados con fines terapéuticos, existe un periodo
inicial durante el cual el médico no cuenta con los resultados de los estudios
microbiológicos solicitados. A esta terapia “a ciegas”, en la que el facultativo indica
el antimicrobiano que con mayor posibilidad cubra al patógeno causante de la
infección según datos epidemiológicos, se le denomina terapia empírica. De esta
forma a la neumonía adquirida en la comunidad que se hospitaliza se le indica
habitualmente una cefalosporina de 3ª generación, o en un caso de endocarditis
bacteriana se trata empíricamente con penicilina, gentamicina (como sinergia
al β-lactámico) y cloxacilina. Ahora, una vez que se aísla el MO causante de la
infección, debe llevarse a cabo un principio médico y microbiológico esencial, que
consiste en pasar a la terapia específica o ajustada, es decir, elegir el antibiótico
de menor espectro que logre tratar eficazmente la infección, con el objetivo de
causar el menor impacto ecológico posible. Este principio básico del tratamiento
de las infecciones bacterianas es tan importante que constituye la base de los
programas de uso apropiado de antibióticos (“Antibiotic Stewardship Programs”).
Se utiliza también el anglicismo “desescalamiento” para denominar a esta
adecuación de la terapia empírica según los resultados microbiológicos.
Para seguir con el ejemplo anterior, en el caso de la neumonía adquirida en la

comunidad, en que se inició tratamiento con una cefalosporina de 3ª generación,
si se aísla Streptococcus pneumoniae como agente etiológico, el esquema
debiera cambiar a penicilina, ya que según los puntos de corte vigentes la
abrumadora mayoría de los aislamientos no meníngeos de esta bacteria son
16
susceptibles a bencilpenicilina. Si en el caso de la endocarditis infecciosa se aísla

en el hemocultivo un Streptococcus del grupo viridans, altamente susceptible
a penicilina, debiera mantenerse sólo penicilina y suspender gentamicina y
cloxacilina. Es muy importante que los médicos no caigan en la inercia terapéutica,
que ocurre cuando no ajustan los antibióticos a pesar de contar con el aislamiento
microbiológico y el estudio de susceptibilidad que les permite ajustar la terapia
a antibióticos de menor espectro. También es importante solicitar y revisar los
estudios microbiológicos, porque existen casos en los cuales con el tratamiento
empírico no se está cubriendo el patógeno causante de la infección y es necesario
iniciar en forma urgente un antimicrobiano que sí sea efectivo contra éste.
Efecto de los antimicrobianos en los microorganismos
Al poner en contacto una bacteria frente a distintas y crecientes concentraciones

de un antibiótico, existe un punto en que el antibiótico va a inhibir el crecimiento
bacteriano y otro en el cual va a producir la muerte del MO. Nos referimos a la
concentración mínima inhibitoria (CMI) y a la concentración mínima bactericida
(CMB), respectivamente. Pero, además, antes de alcanzar la CMI, es decir a
concentraciones que aún permiten el crecimiento bacteriano, el antibiótico
tiene de todas maneras un efecto en la bacteria, impacta su biología y le genera
cierto grado de estrés, que puede traducirse, por ejemplo, en alteraciones de
su morfología (propiedades estructurales), alteraciones de la síntesis de ciertos
factores de virulencia, modificación de la producción de biopelículas o perturbar
su metabolismo. A estas concentraciones de antibiótico se les denomina
concentraciones sub-inhibitorias (esta propiedad también es utilizada cuando se
prescribe un antibiótico como terapia supresiva para evitar nuevos episodios de
infección del tracto urinario).
Un antibiótico se considera bactericida cuando ha provocado la muerte de un

99.9% de las bacterias o la caída de 3 logaritmos base diez del inóculo inicial. Por
lo anterior, al no ser capaz de eliminar la totalidad de las bacterias, la sinergia con
el sistema inmune humano (respuesta innata) es crucial, siendo este último el
encargado de eliminar a los MO restantes. Este hecho cobra particular importancia
en pacientes inmunodeprimidos, como aquellos con alteración en la función de
fagocitosis (clásicamente tras la quimioterapia por neoplasias hematológicas).
En este grupo de pacientes los antibióticos deben ser los encargados de realizar
la totalidad del trabajo y por eso tradicionalmente se asocian antimicrobianos,
sinérgicos entre sí y con actividad bactericida (por ejemplo, una cefalosporina de
tercera generación más un aminoglucósido-aminociclitol). Debe destacarse sí que
este ejemplo de sinergia está siendo cada vez más cuestionado y menos utilizado.
17
Introducción
En el laboratorio de microbiología se puede estudiar el tiempo que demora un

antibiótico en producir la muerte bacteriana (disminución del 99.9% ó 3 logaritmos
del inóculo inicial). Son las denominadas curvas de muerte. Estas curvas nos
permiten objetivar las velocidades de muerte, que son diferentes para distintos
antibióticos. En otras palabras, tanto un β-lactámico como un aminoglucósido-
aminociclitol, pueden matar una bacteria, pero el tiempo en que lo consiguen no
es el mismo, siendo más rápido para el segundo.
El efecto post-antibiótico (EPA) es el tiempo que requiere una bacteria para

recuperar su crecimiento después de haber estado expuesta a un antibiótico.
Ejemplificando esto, si uno pudiera tener un cultivo bacteriano que se expone a la
CMI de un antibiótico, y si posteriormente pudiéramos “lavar” completamente ese
cultivo -intentando eliminar la totalidad del antimicrobiano presente en el medio-
para posteriormente resembrar a dichos MO en un medio de cultivo nuevo, con
todas las condiciones óptimas que aseguren su crecimiento, el resultado es que
las bacterias no reiniciarán su recrecimiento inmediatamente.
En este ejemplo uno esperaría un rápido desarrollo (ya que tiene todo lo
necesario para crecer y ya no está expuesta al antibiótico). No obstante, hay un
periodo durante el cual el MO se está recuperando del “estrés” que significó la
exposición previa al antibiótico. Este lapso sin desarrollo del MO, a pesar de no
estar expuesto a un agente, o en su defecto, en contacto con un antibiótico, se le
denomina EPA, y se mide en horas. Sobre la base de este aspecto farmacodinámico
(acción de un antibiótico a nivel subcelular), se modificaron las dosificaciones de
algunos antimicrobianos. El ejemplo clásico de EPA son los aminoglucósidos-
aminociclitoles (sólo sobre bacterias Gram negativas), moléculas que matan
dependiendo de la concentración que alcancen en el plasma; en concreto, la
amikacina a pesar de tener una vida media muy corta de aproximadamente 3
horas se administra una sola vez al día, aprovechando su prolongado EPA, sin
perder eficacia y disminuyendo la toxicidad. Es importante recalcar que el EPA
depende del antibiótico y también del MO sobre el cual actúa.
En el último tiempo se les han descrito a los antibióticos propiedades diferentes a la

muerte o inhibición bacteriana. Entre ellos se encuentra el efecto inmunomodulador
que ha cobrado algo de relevancia clínica, por ejemplo, en el tratamiento con
macrólidos de la neumonía neumocócica adquirida en la comunidad. En estudios,
en general de bajo nivel de evidencia o con resultados contradictorios entre
sí, se ha visto que esta clase de antimicrobianos inhibiría importantes vías de
señalización intracelular, disminuyendo la expresión de factores de transcripción,
citoquinas proinflamatorias y moléculas de adhesión celular; de esta forma, bajo
la supuesta atenuación de la respuesta inflamatoria producida por macrólidos, se
lograría reducir la mortalidad de esta infección respiratoria.
18
Factores que influyen en el efecto de los ATB
• Fase de crecimiento de la bacteria: El periodo durante el cual las bacterias se

encuentran más susceptibles al efecto de cualquier antibiótico, ya sea bactericida
o bacteriostático, y que por lo tanto es el momento en que más eficaces son
los antimicrobianos, corresponde a la fase de multiplicación activa o fase de
crecimiento exponencial.
• Efecto inóculo: el tamaño del inóculo bacteriano (número de bacterias) inicial
influye en el efecto del antibiótico. En estudios de susceptibilidad in vitro se usa
un inóculo estandarizado, sin embargo, in vivo, un mayor número de bacterias en
el sitio de infección puede modificar significativamente el efecto de la molécula.
Este efecto inóculo o efecto Eagle tiene relevancia clínica y explica, por ejemplo,
la mayor eficacia clínica de clindamicina sobre penicilina en infecciones invasoras
producidas por Streptococcus pyogenes. Si bien los aislados son altamente
susceptibles a penicilina in vitro; in vivo Streptococcus pyogenes se encuentra en
la fase final de su curva de crecimiento exponencial o en estado estacionario, por
tanto, con una menor tasa metabólica y menor producción de PBPs (proteínas
fijadoras de penicilina) blanco, diana o target de los β-lactámicos. Una situación
similar permite explicar en parte la menor susceptibilidad de las células bacterianas
sésiles, con baja tasa metabólica en una biopelícula (biofilm).
• Tipo de crecimiento celular: para tratar infecciones por bacterias intracelulares
se deben usan agentes que tengan demostrada capacidad de penetración al interior
de la célula, como son los macrólidos, tetraciclinas, rifamicinas y quinolonas.
• Producción de biopelículas: la biopelícula corresponde a una matriz de
naturaleza polisacárida protectora (exopolisacáridos) que permite la generación de
verdaderos ecosistemas bacterianos y que dificulta enormemente su erradicación
a través del uso de antibióticos. De hecho, se ha demostrado incluso la presencia
de enzimas modificantes de antibióticos asociadas a estas estructuras. La difusión
del agente antibacteriano se encuentra muy limitado, particularmente para los
agentes polares, además del predominio en estratos basales de la biopelícula de
un importante componente de metabolismo anaerobio y, como ya se mencionó,
de una disminuida tasa metabólica, redundando finalmente en disminución de
la eficacia del antibiótico. La producción de biopelículas es muy característico en
pacientes con dispositivos inorgánicos, como catéteres venosos centrales, sondas
urinarias, tubos endotraqueales, prótesis valvulares y prótesis ortopédicas.
• pH y presión parcial de oxígeno en el sitio de acción
No se comentan en este capítulo los factores dependientes del hospedero.
19
Introducción
Espectro de actividad
Existen antibióticos de reducido y otros de amplio espectro. Los del primer grupo
actúan sobre bacterias Gram positivas o sobre Gram negativas, pero no sobre
ambas.
Es muy importante recalcar que el hecho que un antibiótico sea de espectro

reducido no significa que sea menos efectivo. Sobre Gram positivos, dos buenos
ejemplos son cloxacilina, agente de elección sobre S. aureus susceptible a meticilina
y vancomicina, un glicopéptido, utilizado en las infecciones producidas por S.
aureus resistente a meticilina (MRSA). Un ejemplo de un antibiótico de reducido
espectro sobre bacilos Gram negativos es aztreonam, un monobactámico. Otro
ejemplo es el colistin, una polimixina que se reserva para el tratamiento de BGN
XDR. Por el contrario, agentes de amplio espectro hay varios, como cefalosporinas,
carbapenémicos y fluoroquinolonas, los cuales tienen como característica su
gran espectro de acción que incluye tanto, bacterias Gram positivas como Gram
negativas.
Tipos de Antibióticos
Tal como se mencionó previamente, los hay bactericidas y bacteriostáticos. En

general, y con el fin de recordar más fácilmente los agentes incluidos en cada
categoría, son bacteriostáticos todos los antibióticos que actúan sobre el ribosoma
bacteriano (inhibición de la síntesis proteica), excepto los aminoglucósidos-
aminociclitoles que, tal como se verá en el capítulo correspondiente, tienen
además otros efectos a nivel de la bacteria que explican su acción bactericida.
Se debe clarificar que esta clasificación se basa en el efecto de los antibióticos in

vivo, ya que en el laboratorio de microbiología siempre se puede lograr el efecto
bactericida, simplemente aumentando la concentración del antimicrobiano que
se esté ensayando, hasta niveles que serían imposibles de alcanzar en un ser
humano, ya sea en el plasma o en el sitio de infección.
Desde otra perspectiva, un antibiótico tiene un efecto bacteriostático cuando su

concentración plasmática se encuentra sobre la CMI, pero bajo la CMB, es decir,
no alcanza in vivo la concentración mínima para matar. Por el contrario, un agente
es bactericida cuando la concentración plasmática alcanzada con la dosis habitual
del antibiótico es mayor a la CMB.
Una cepa se considera resistente cuando la concentración plasmática que se

alcanza con el ATB es menor a la CMI de la bacteria aislada.
20
Resistencia Bacteriana
Es tan elevado el número de bacterias a tratar en una infección, que por simple
azar existe la posibilidad que al menos una de ellas sea resistente al antibiótico
administrado. Si esto ocurre, se seleccionará dicha cepa, y se convertirá en la
predominante al morir todo el resto, que eran susceptibles.
En este capítulo introductorio es importante recalcar que el efecto del antibiótico es

seleccionar a los MO resistentes ya existentes y, en general, no induce generación
de resistencia en las cepas tratadas.
La resistencia natural o insusceptibilidad es intrínseca de una bacteria

específica. Ejemplos de este fenómeno encontramos en Enterococcus spp.,
el cual es resistente a las cefalosporinas y a las quinolonas, o en bacterias sin
peptidoglucano (Firmicutes, por ejemplo, Chlamydia, habitualmente conocidos
en clínica como MO atípicos) que son naturalmente resistentes a los β-lactámicos.
Por otra parte, existe la resistencia adquirida, que tal como su nombre lo indica,
no es intrínseca a una bacteria determinada. Como ejemplo de esta última se
encuentra S. aureus resistente a la meticilina y enterobacterias productoras de
β-lactamasas de espectro extendido (BLEE), ambas muy características de los
ambientes hospitalarios.
El fenómeno de resistencia bacteriana tiene una trascendencia inimaginable en

la actualidad, y tal como se vio al inicio de este capítulo, los BGN resistentes a
antibióticos son el gran problema de la práctica médica habitual. Nuestro país no
es la excepción y la resistencia a antibióticos en los hospitales de Chile ha ido en
franco aumento, como se ha objetivado en estudios de vigilancia.
Dada la importancia de este tema, los fenómenos de resistencia bacteriana y sus

mecanismos específicos serán tratados y desarrollados en un apartado diferente.
No obstante, es importante que el lector entienda desde ya que es tal la cantidad
y plasticidad genética de los MO, que con seguridad existe ya resistencia de
alguna bacteria en algún lugar del planeta a antimicrobianos que aún no han sido
identificados o sintetizados.
En próximos capítulos se explicará con más detalle algunos conceptos planteados

en la introducción.
21
Introducción
Lecturas recomendadas
Hamilton Miller JM. Antibiotic resistance from two perspectives. man and microbe.
Int J Antimicrob Agents. 2004; 23: 209-212
Weinstein M, Klugman KP, Jones RN. Rationale for revised penicillin susceptibility
breakpoints versus Streptococcus pneumoniae: coping with antimicrobial
susceptibility in an era of resistance. Clin Infect Dis. 2009; 48:1596-1600.
Mella S, Blamey R, Paiva O y col. Impacto de la evaluación infectológica en el

uso racional de antimicrobianos en pacientes con bacteriemia por Streptococcus
pneumoniae. Rev Chil Infect. 2007; 24: 264-269
22
23
2
Capítulo
Mecanismo de acción de los

antibióticos
Dr. Alejandro Aguayo-Reyes

26
Capítulo 2
Mecanismo de acción de los

antibióticos
Para que el agente antibacteriano pueda actuar necesita de un sitio blanco

específico en la bacteria. Este concepto es básico para la comprensión de cada
mecanismo de acción, y por ende de los de resistencia. El hecho que este sitio
de unión se encuentre sólo en células procariontes (las bacterias), hace que la
terapia antimicrobiana sea altamente específica, y por lo demás, razonablemente
poco tóxica, ya que las células eucariontes de nuestro organismo carecen de las
estructuras que permiten la unión del ATB (o son molecularmente diferentes,
como los ribosomas). Esto marca una clara diferencia entre la quimioterapia
antimicrobiana y la antineoplásica, ya que ésta última, al ser muchas veces no
específica y por el hecho de actuar sobre todas las células eucariontes de nuestro
organismo, posee una elevada toxicidad que deriva del efecto de estos fármacos
sobre tejidos sanos.
Es importante determinar si el sitio de acción es extra o intracelular, y relacionado

con lo anterior, determinar si la bacteria sobre la que actúa es Gram positiva o
negativa. En el caso de las bacterias Gram positivas, sólo es necesario atravesar
la gruesa pared celular de peptidoglicán (PG) y la membrana citoplasmática (ésta
última en caso de que el sitio blanco sea intracelular). Pero en la bacteria Gram
negativa nos enfrentamos a una barrera adicional, la membrana externa, que
posee permeabilidad selectiva y se convierte en una dificultad adicional para el
funcionamiento de los antimicrobianos. Por lo mismo la mayoría de las moléculas
contra los Gram negativos son moléculas hidrofílicas, capaces de atravesar esta
barrera a través de sus porinas.
Si el sitio blanco se localiza en la membrana citoplasmática, pero por la cara

externa, es mucho más fácil para el ATB acceder a éste. Por el contrario, si el agente
antibacteriano debe actuar por la cara interna de la membrana, en el ribosoma
bacteriano o en relación con los ácidos nucleicos, las barreras que debe atravesar
se van sumando y dificultan el paso. Esto hace que la naturaleza hidrofóbica o
27
Mecanismo de acción de los antibióticos
hidrofílica de una molécula, determine la cantidad de ATB que pueda acceder al

interior de la célula procarionte, y si lo hace a través de los lípidos de membrana
(ATB hidrofóbicos) o por las porinas (ATB hidrofílicos).
Ya algo se ha mencionado respecto a las diferencias estructurales cardinales

entre una bacteria Gram positiva y otra Gram negativa. La primera posee una
gruesa capa de PG, y la segunda se caracteriza por la presencia de la membrana
externa, un espacio periplásmico, y una delgada capa de PG. Por otro lado, las
micobacterias tienen una estructura también diferente, con una pared celular muy
gruesa, rica en ácidos micólicos y lípidos, lo que le otorga una marcada naturaleza
hidrófoba. Esto, sumado a la ausencia de porinas, determina una gran dificultad
para el paso de moléculas hidrofílicas, como lo son la mayoría de los ATB.
Es lógico afirmar que uno de los factores determinantes del efecto de los ATB
es el número o cantidad de moléculas que llegan al sitio de acción, lo que a su
vez depende, como ya se ha descrito, de características propias del antibiótico
(hidrofóbico/hidrofílico, solubilidad en lípidos, balance general de carga neta),
de la bacteria (localización del blanco, presencia de membrana externa, porinas,
grosor de la pared) y de características del tejido infectado (por ejemplo, su
irrigación sanguínea). Otro factor muy relevante para la acción del antimicrobiano
es la afinidad de éste por su objetivo molecular; mientras mayor sea ésta, menos
ATB se necesita para lograr eficacia. Por el contrario, a menor afinidad del agente
por su sitio de acción, es necesario un mayor número de moléculas para lograr el
efecto bacteriostático o bactericida, según sea el caso.
Habitualmente, cuando el proceso bloqueado por la molécula antibacteriana es

trascendental para el microorganismo, el resultado es la muerte bacteriana. Por
otro lado, si la vía metabólica o sistema afectado es más bien secundario o menos
relevante, el ATB tendrá probablemente un efecto bacteriostático.
Síntesis del Peptidoglicán
El PG (también llamado mureína) es una estructura polimérica, de naturaleza

glucídica y aminoacídica, que determina la forma y rigidez de la bacteria, además
de proporcionarle resistencia contra la presión osmótica. Corresponde a una
secuencia repetitiva y alternante de N-acetilglucosamina (NAG) y N-acetilmurámico
(NAM), además de un pentapéptido lateral (5 aminoácidos unidos al NAM), que
a través de una reacción de transpeptidación, se entrecruza con el pentapéptido
de cadenas de PG contiguas. Existen algunas diferencias específicas de la
conformación aminoacídica del péptido lateral entre Gram positivos y Gram
negativos, pero el concepto general es el mismo y es el que interesa que sea
asimilado por el lector.
28
La síntesis de esta importante estructura bacteriana ocurre a través de una cadena

de reacciones enzimáticas que se pueden dividir en 3 etapas:
a) intracitoplasmática o intracelular
b) en la membrana
c) extracitoplasmática o extracelular
Cada una de las fases de la vía sintética del PG, son potenciales blancos para la
acción de ciertos ATB, y según sea el nivel del bloqueo, se acumulará el precursor
inmediatamente previo al sitio de inhibición. Por ejemplo, la fosfomicina es un
antimicrobiano que actúa en el inicio de la etapa citoplasmática de la síntesis del
PG, inhibiendo la enzima piruvil transferasa, impidiendo así que el ácido láctico
derivado del fosfoenolpiruvato se combine con la N-acetilglucosamina. En otro
ejemplo, la bacitracina es un ATB que actúa en la fase de membrana de la síntesis
del PG, interfiriendo con el reciclaje de la molécula transportadora encargada
de exportar fuera de la célula el PG en formación. Por último, los β-lactámicos
y los glucopéptidos actúan en las fases finales de la etapa extra citoplasmática,
bloqueando la transpeptidación, reacción que permite el entrecruzamiento y da
rigidez del PG, alterando de esta forma la resistencia osmótica de la bacteria.
Síntesis de proteínas en la bacteria
Las bacterias tienen miles de ribosomas en su interior, y es en estas estructuras

donde ocurre la síntesis proteica. Están formados por proteínas y ARN ribosomal
(ARNr). Cada ribosoma tiene una subunidad mayor (50S) y otra menor (30S), y al
unirse originan ribosomas 70S (el valor no se obtiene por simple suma).
Para que ocurra la síntesis proteica se requiere de ARN mensajero (ARNm), ARN
de traducción (ARNt), ribosomas y otras proteínas llamadas factores de iniciación,
elongación y terminación. El proceso de divide en las siguientes fases:
a) Inicio: El proceso se inicia con la asociación del ARNm (en una secuencia
específica llamada de Shine-Dalgarno) con la subunidad ribosomal menor, además
de factores de iniciación y un ARNt específico (siempre el primer aminoácido en
bacterias es formilmetionina). Es precisamente a este complejo al que se asocia
posteriormente la subunidad ribosomal mayor.
b) Elongación y translocación: La subunidad ribosomal mayor posee tres sitios

relevantes de unión a los ARNt. Nos referimos al sitio A que acepta el ARNt
cargado con su aminoácido correspondiente y el sitio P al que se une el péptido
en crecimiento. Cada vez que llega un nuevo ARNt al sitio A, se forma un enlace
29
peptídico con el polipéptido en crecimiento ubicado en el sitio P (proceso de

elongación, al añadirse un nuevo aminoácido). Una vez formado el enlace, el
ARNt que había llegado al sitio A se trasloca al sitio P, dejando libre el sitio A
para la llegada de un nuevo ARNt cargado para así continuar con el proceso de
elongación. El sitio E es el lugar al que pasa el ARNt vacío (que ya entregó su
aminoácido), y es precisamente desde donde se libera del ribosoma.
c )Terminación: El proceso culmina tras llegar al codón de parada del ARNm que
se está traduciendo, y en este participan proteínas llamadas factores de liberación,
los que tal como dice su nombre, liberan el péptido recién sintetizado. Finalmente
se separan las subunidades mayor y menor, quedando libres y disponibles para el
inicio de un nuevo proceso de traducción.
A modo general, los principales mecanismos de acción de los agentes

antibacterianos son los siguientes:
1) Actúan sobre la pared celular: la mayoría de los antimicrobianos actúan

afectando la síntesis de la pared. Los β-lactámicos representan el prototipo de
este grupo, al inhibir principalmente las transpeptidasas (enzimas) que participan
en la etapa final de la síntesis del PG. Otros exponentes son los glucopéptidos,
como la vancomicina, que también inhibe el entrecruzamiento del PG, pero con
un mecanismo distinto a la inhibición enzimática, tal como se verá en el capítulo
correspondiente.
2) Interfieren con estructuras o vías metabólicas bacterianas: por ejemplo, el

cotrimoxazol afecta la síntesis de ácido fólico, al inhibir secuencialmente 2 enzimas
encargadas de dicha función: dihidroteroato sintetasa y dihidrofolato reductasa.
Las sulfonamidas son análogos al ácido p-aminobenzoico, lo mismo que el agente
contra la lepra dapsona y el agente antituberculoso p-aminosalicílico.
3) Alteran el funcionamiento de las membranas: el colistín es una molécula

que desplaza a los cationes divalentes del lipopolisacárido (LPS) de la bacteria
Gram negativa, produciendo una disrupción de la membrana externa. Por
otro lado, la daptomicina es un lipopéptido que se inserta en la membrana,
generando verdaderos poros que permiten la salida de potasio desde el interior
del microorganismo.
4) Inhiben la síntesis proteica o de ácidos nucleicos: en este grupo se encuentran

los ATB que se unen en distintos puntos del ribosoma bacteriano y que inhiben
la síntesis de nuevas proteínas bacterianas. Por otro lado, las rifamicinas, en cuyo
grupo se encuentra la rifampicina, son antibióticos que inhiben la ARN polimerasa
30
ADN dependiente, previniendo la transcripción de ARN desde la plantilla de ADN.

Es importante reconocer que hay moléculas que tienen más de un mecanismo de
acción, como los aminoglucósidos-aminociclitoles, los cuales inicialmente se unen
al ribosoma y afectan la síntesis proteica, pero a la vez inducen la generación
de péptidos aberrantes (por la lectura errónea del ARNm) que se insertan en la
membrana citoplasmática, alterando la integridad de ésta. Este mecanismo de
acción adicional le otorga el efecto bactericida a un ATB que inicialmente sólo se
une al ribosoma bacteriano.
Antibióticos que actúan sobre la pared celular bacteriana
Corresponde a un amplio grupo de ATB con una tremenda importancia en

clínica, siendo los β-lactámicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos y
monobactámicos) sus principales exponentes. Ya mencionamos que existen
enzimas, llamadas transpeptidasas, que cumplen su función en las etapas finales
de la síntesis del PG, cuando esta macromolécula ya se encuentra polimerizada.
Justamente estas enzimas son inhibidas por los β-lactámicos, al unirse
covalentemente el ATB con una serina del centro catalítico de las transpeptidasas.
Esta unión de gran afinidad impide la interacción entre dicha enzima con
su substrato natural, la D-alanina del pentapéptido lateral, bloqueándose el
entrecruzamiento de hebras de PG, disminuyendo la resistencia osmótica y
finalmente produciéndose la lisis bacteriana. Al sitio blanco de los β-lactámicos
(las transpeptidasas) se les denominan clásicamente PBP por la sigla en inglés:
Penicillin Binding Protein, como forma de descripción del mecanismo de acción
del primer exponente de este grupo de agentes antibacterianos.
Los glucopéptidos, como la vancomicina y la teicoplanina, también actúan

sobre la pared bacteriana pero sólo de bacterias Gram positivas, ya que por su
gran tamaño molecular no son capaces de atravesar las porinas insertas en la
membrana externa de Gram negativos. Al igual que los β-lactámicos, alteran la
reacción de transpeptidación y, por lo tanto, la rigidización del PG. No obstante, el
mecanismo es diferente: son capaces de reconocer los dos aminoácidos finales del
pentapéptido lateral del PG (D-alanina - D - alanina), uniéndose irreversiblemente
a este dipéptido terminal expuesto en la superficie del Gram positivo, produciendo
un impedimento estérico o bloqueo físico de la transpeptidación (por interposición,
gracias a su elevado peso molecular) y no enzimático como los β-lactámicos.
31
Antibióticos que actúan sobre la membrana celular
Como concepto general, este grupo de moléculas produce una alteración de la

permeabilidad de la membrana, generando salida de iones (como el potasio) y de
macromoléculas como los ácidos nucleicos; todo lo anterior condiciona el efecto
lítico característico de este grupo de antimicrobianos. Cabe destacar que los
detergentes también generan disrupción de membranas de los microorganismos,
consecuentemente produciendo muerte bacteriana.
Los lipopéptidos son los ATB representativos de este mecanismo de acción. Los
de mayor uso en clínica son daptomicina y colistín, este último es el principal
exponente del grupo de las polimixinas. En términos generales, estas moléculas
poseen una carga electrostática que le permite su acercamiento inicial al MO,
posteriormente, a través de su dominio lipídico (hidrófobo), se insertan en
la membrana de la bacteria y ejercen su efecto bactericida. En el caso de la
daptomicina tras su inserción se forma un poro (canal iónico), que permite la
salida de ion potasio desde el intra al extracelular, lo que lleva a una alteración del
potencial de membrana de la bacteria. Al producirse este fenómeno se perturba
el mecanismo generador de ATP de la bacteria, la fosforilación oxidativa, llevando
de una forma elegante a la muerte del Gram positivo, pero sin lisis celular.
La otra molécula representante de este mecanismo de acción es el colistín, un

lipopéptido cíclico también denominado polimixina E. En condiciones fisiológicas
posee carga neta positiva, lo que permite su atracción electrostática con el LPS
de las bacterias Gram negativas (que posee carga neta negativa). Lo anterior
genera por competencia el “desplazamiento” de los cationes divalentes Ca++ y
Mg++ que cumplen la función de estabilizar la estructura del LPS, permitiendo
que posteriormente se inserte en la membrana la cola hidrófoba del colistín
generando disrupción de la membrana. Al desestructurarse dicha estructura
del Gram negativo, a través de este efecto “símil a un detergente”, se altera su
permeabilidad y se genera muerte bacteriana, pero sin liberación del LPS (efecto
antiendotoxina).
Antibióticos que inhiben la síntesis proteica, ADN o ARN
Las diferencias estructurales que existen entre el ribosoma eucarionte y procarionte

permiten que éste sea una diana terapéutica con mínima toxicidad en el ser
humano, ya que en este último la afinidad del agente antibacteriano por su sitio
blanco es mucho menor y se necesitaría concentraciones mucho mayores de ATB
para inhibir el ribosoma humano. Ambos tipos celulares poseen una subunidad
mayor y menor, pero su contenido de proteínas y ARN ribosomal difieren entre
32
sí, lo que permite que la inhibición sobre la bacteria sea considerablemente

más significativa. Sin embargo, hay que tener en consideración que el ribosoma
mitocondrial eucarionte tiene mayor similitud estructural al bacteriano, y por
tanto su inhibición podría significar en algunas situaciones el desarrollo de efectos
adversos en el ser humano. Un ejemplo de lo anterior es el caso del cloranfenicol,
cuya toxicidad es mayor en la población anglosajona.
Es relevante que el lector entienda que no existe un único sitio blanco ribosomal,
sino que es posible acción en las distintas etapas de la síntesis proteica. Por
ejemplo, los aminoglucósidos-aminociclitoles se unen a la subunidad 30S y
generan en su primera etapa de acción una lectura errónea del ARNm (interfiere
con el proceso de corrección). Las tetraciclinas (y también las glicil-ciclinas)
inhiben el reconocimiento del aminoacil-ARNt (aa-ARNt) en el sitio A del ribosoma.
El cloranfenicol y las lincosamidas se unen a la subunidad mayor, pero actúan
en otro nivel, ya que inhiben la formación del enlace peptídico. Por último, los
macrólidos se unen a la subunidad 50S y bloquean la fase de traslocación del
peptidil-ARNt (pp-ARNt) desde el sitio A al sitio P del ribosoma.
Es bueno diferenciar el mecanismo de acción de los aminoglucósidos-

aminociclitoles del resto de los antimicrobianos que actúan a nivel ribosomal,
ya que no se basa sólo en la alteración de la lectura del ARNm en la subunidad
menor del ribosoma. Tras esta fase inicial se generan péptidos aberrantes que se
insertan en la membrana plasmática, alterando su permeabilidad y generando
una progresiva y mayor entrada del ATB al interior de la bacteria. La suma de
estas acciones determina un efecto bactericida, y no bacteriostático como el resto
de los agentes que se unen al ribosoma e inhiben la síntesis proteica.
Dentro de los antimicrobianos que interfieren con la síntesis de ácidos

nucleicos destacan las rifamicinas y las quinolonas. Las primeras, cuyo principal
representante en Chile es la rifampicina, inhiben el inicio de la transcripción, al
unirse de una forma no covalente a la subunidad beta de la ARN polimerasa,
bloqueando la síntesis de ARN.
Por otro lado, están las quinolonas, moléculas que son capaces de bloquear la
replicación del ADN bacteriano tras formar (y estabilizar) un complejo entre el
ADN, la enzima ADN girasa y el propio antimicrobiano. En un principio se creyó
que estos agentes eran capaces de inhibir directamente la enzima ADN girasa
(topoisomerasa que enrolla y desenrolla el ADN para su replicación), no obstante,
con el pasar de los años se llegó a la conclusión que lo que realmente hacen estos
ATB es formar un complejo ternario con el ADN y con las girasas, deteniendo de
esta forma el proceso replicativo; el resultado es la muerte de la bacteria.
33
Antibióticos que bloquean vías metabólicas
Existen vías metabólicas trascendentales para la bacteria que pueden ser inhibidas
por algunos ATB al actuar sobre enzimas limitantes de velocidad de dicha vía
sintética. Es así como se puede afectar la síntesis del ácido tetrahidrofólico, a través
de la inhibición de la sintetasa del ácido tetrahidropteroico (por las sulfas) o por la
inhibición de la dihidrofolato reductasa (a través del trimetoprim). El cotrimoxazol
corresponde a la asociación de una sulfa (sulfametoxazol) con trimetoprim, los
cuales al afectar la síntesis del ácido tetrahidrofólico (e indirectamente del ADN),
determina la muerte de la bacteria. Es importante señalar que la acción de las
sulfas o del trimetoprim por sí solos es bacteriostática, pero es su asociación lo
que determina el efecto bactericida.
Chopra I. Modes of action. In: Antibiotic and chemotherapy. Anti-infective agents

and their use in therapy. Eds: Finch R, Greenwood D, Norrby SR, Whitley RJ.
Elsevier 2010
Bryskier A. Antibiotics and antibacterial agents: classications and structure-activity

relationship. In: Antimicrobial Agents. Antibacterial and antifungals Ed: Bryskier
A. ASM Press, Washington, DC 2005.
Aguayo-Reyes A, Mella S, Riedel G, y col. Colistín en la era post-antibiótica.

Rev Chilena de Infectología. 2016; 33:166-176.
34
35
3
Capítulo
Mecanismos de resistencia
a antibióticos
Dr. Gerardo González

Dr. Helia Bello
Dr. Sergio Mella
38
Capítulo 3
Mecanismo de resistencia a los
antibióticos
Dr. Gerardo González
Dr. Helia Bello
Dr. Sergio Mella
En la naturaleza existen claras diferencias en la prevalencia de resistencia a
antimicrobianos, siendo categóricamente mayor en ecosistemas con mayor uso de
éstos. Por lo anterior, en los hospitales se concentran las mayores tasas de resistencia,
especialmente en Unidades de Paciente Crítico, lugar donde proporcionalmente
más antibióticos se prescriben y, por lo tanto, mayor presión selectiva se ejerce.
Más aún, se ha calculado que es el área donde se describe mayor consumo de
antibióticos por unidad de superficie.
Por otro lado, las bacterias comunitarias o propias de ambientes no clínicos

presentan habitualmente menor grado de resistencia, y en general debida a
mecanismos más bien inespecíficos o generales. Ahora, cuando un microorganismo
(MO) desarrolla un mecanismo específico de resistencia frente a un antibiótico
(ATB) y es capaz de llegar a un ambiente hospitalario, tiene más posibilidades de
sobrevivir debido a la ventaja evolutiva que le otorga dicha resistencia. Recordando
lo ya expresado previamente, en general el antimicrobiano no induce resistencia,
sino que sólo selecciona a las bacterias, ya que mueren las susceptibles y sólo
permanecen vivas las resistentes. En otras palabras, al aplicar la terapia antibiótica
se ejerce el principio darwiniano fundamental de selección natural, mediante el
cual se comprende la supervivencia del MO más exitoso, es decir, el que fue capaz
de expresar el mecanismo de resistencia.
Es relevante tener en consideración que los ambientes comunitarios (no

hospitalarios) no están completamente libres de bacterias resistentes, ya que
hay un constante flujo de pacientes que son dados de alta luego de haber estado
expuestos a este tipo de MO o acuden constantemente a instituciones que, si bien
no son hospitales, pueden tener una ecología similar (centros de hemodiálisis,
hogares de ancianos). Por otro lado, existe un uso irresponsable de ATBs en áreas
no relacionadas a medicina humana, como la acuicultura, la que es responsable de
exponer el fondo marino a toneladas de agentes antibacterianos que modifican las
39
Mecanismos de resistencia a antibióticos
características de su ecosistema. Además, hay muchos desechos industriales que

contienen ATBs que también contribuyen a la diseminación de la presión selectiva
en el ambiente. Todo esto permite la descripción de resistencia en la comunidad,
pero en cuantía bastante menor que en el ambiente clínico-hospitalario.
Resumiendo lo explicado hasta el momento en este manual, existen tres instancias

de selección de resistencia a ATB:
1) En la propia naturaleza, ya que muchos MO deben resistir la acción de sus

propias moléculas antibióticas o de las que producen las bacterias de su propio
medio ambiente (fenómenos de antibiosis). En este contexto se ha observado
que el suelo es un importante reservorio de bacterias resistentes, y por lo tanto
de determinantes de resistencia a distintas familias de agentes antibacterianos.
Incluso se han descrito mecanismos de resistencia a ATBs clásicos en bacterias del
suelo de lugares remotos, como glaciares o comunidades indígenas que no han
sido expuestos a antimicrobianos, reafirmando que el concepto de resistencia va
más allá que el simple uso de estas moléculas;
2) Medicina, principalmente a través de la producción y uso de antimicrobianos en

seres humanos;
3) Agricultura, producción pecuaria y veterinaria, al momento de usar agentes

antibacterianos con fines productivos.
Por otro lado, los factores que favorecen la diseminación de los mecanismos de
resistencia son a) fuerzas físicas, como el viento y las corrientes de agua (ríos, mares),
que actúan en el medio ambiente y b) fuerzas biológicas, que incluye las actividades
humanas (principalmente hospitalarias) y un rol menor de algunos insectos, aves y
otros animales en la diseminación de la resistencia en la naturaleza.
Como concepto general, el fenómeno de la resistencia bacteriana involucra:
a) acumulación de bacterias resistentes

b) diseminación de genes de resistencia entre las bacterias
c) selección de mutantes intra-tratamiento
d) diseminación de cepas resistentes entre los pacientes.
En el año 2007 el Dr. Gerard Wright acuñó el concepto de resistoma, el cual

comprende todos los genes de resistencia a antibióticos y sus precursores, tanto
en bacterias patógenas como no patógenas, el cual está compuesto por 4 tipos
diferentes de genes:
40
1) genes de resistencia de bacterias patógenas: las más problemáticas en la

práctica clínica, pero que representan la minoría del total de genes que existen en
la naturaleza;
2) genes de resistencia encontrados en MO productores de ATBs: corresponden
a hongos y bacterias que expresan mecanismos de resistencia para protegerse de
moléculas con actividad antibacteriana que producen ellos mismos;
3) genes crípticos de resistencia: los cuales están presentes en el cromosoma
bacteriano, pero que tienen un bajo nivel de expresión o simplemente no se
expresan;
4) genes precursores: no confieren resistencia en forma directa, pero son capaces
de codificar proteínas con una mínima capacidad antibacteriana.
¿Qué es una bacteria resistente?
Existen dos criterios para definir una bacteria resistente, uno microbiológico (in
vitro) y otro clínico (in vivo). El primero hace referencia a una bacteria capaz de
crecer en concentraciones elevadas de un antimicrobiano específico, comparada
con otras cepas relacionadas filogenéticamente; por lo mismo, para que se pueda
cumplir este criterio se deben estudiar dos o más cepas bajo condiciones idénticas,
es decir, se necesita de un parámetro de comparación. Sin embargo, en este criterio
no existe una concentración limitante máxima del antibiótico testeado, como si
ocurre en el criterio in vivo.
Desde la otra perspectiva, la clínica, una bacteria es resistente cuando es capaz

de sobrevivir a la terapia antimicrobiana, pero ¿a qué dosis? En esta definición la
cantidad máxima de ATB a usar para considerar a una bacteria como resistente
se encuentra limitada según las concentraciones plasmáticas que alcanza en el
hombre dicho ATB, según su posología habitual y sin fenómenos de toxicidad
relevantes para el paciente.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha establecido definiciones operacionales

en este tema. Para dicha institución la resistencia es un fenómeno por el cual
una bacteria deja de verse afectada por un antimicrobiano al que anteriormente
era susceptible, y, por lo tanto, los tratamientos habituales se vuelven ineficaces;
existiendo el riesgo de que la infección persista y se disemine.
41
Tipos de resistencia bacteriana
• Natural: también llamado intrínseca o insusceptible. Corresponden a

características inherentes al MO que previenen la acción de ciertos ATB.
Generalmente se expresa en genes cromosomales, residentes habituales de
una bacteria específica. Por ejemplo, la resistencia a carbapenémicos de S.
maltophilia (por métalo-β-lactamasas), o la resistencia de Enterococcus spp. a
cualquier cefalosporina. Tanto Chlamydia spp. como Mycoplasma spp. carecen de
peptidoglucano, por lo tanto, son naturalmente resistentes a β-lactámicos.
• Adquirida: Surge a raíz de fenómenos genéticos que permiten que la bacteria,

previamente susceptible, se haga resistente y se seleccione tras la exposición a
un tratamiento ATB (presión selectiva). Tiene mucha importancia tanto en el nivel
de resistencia de una bacteria (valores de CMI) como en el espectro de resistencia
(multirresistencia), como también en la capacidad de diseminación del mecanismo.
Su origen reside tanto en genes cromosomales como en extracromosomales,
y se puede adquirir a través de plásmidos, transposones o cassettes genéticos.
Ejemplos de este tipo de resistencia abundan en la práctica clínica: enterobacterias
productoras de β-lactamasas de espectro extendido (BLEE) o de carbapenemasas
tipo KPC; Enterococcus faecium resistente a vancomicina, entre otros.
Categorías de Resistencia Bacteriana
• Multirresistente o MDR: define bacterias resistentes al menos a 1 agente de 3

o más familias diferentes de antibacterianos, pero sin alcanzar a cumplir criterios
para XDR. El Staphylococcus aureus meticilino resistente (SAMR) es por definición
multirresistente, al no verse afectado por β-lactámicos, macrólidos, fluoroquinolonas
ni fenicoles, por ejemplo. Es necesario señalar que la “M” de la abreviación SAMR
hace referencia a la meticilina y no a la multirresistencia.
• Extensivamente resistentes o XDR: sólo susceptibles a 1 ó 2 familias de ATB. En

nuestro medio hospitalario, el ejemplo clásico de esta categoría es Acinetobacter
baumannii sólo susceptible a colistín (una polimixina) y tigeciclina (una glicil-ciclina)
y resistente a todo el resto de las moléculas con actividad antibacteriana.
• Panresistentes o PDR: resistentes a todos los antibióticos existentes. En

países como Grecia, se han descrito cepas de A. baumannii resistentes a todos
los antimicrobianos que existen en la actualidad. El tema de la resistencia a los
antibióticos aparte de apasionante es multifactorial, y es importante mencionar
que, en general, en el Mediterráneo las tasas de resistencia son mayores que las
existentes en los países del norte de Europa. De igual manera, dos países que
42
son la base de la Unión Europea como Francia y Alemania, tienen problemas de

epidemiología de resistencia a los antibióticos diferentes, permitiendo concluir que
hay factores culturales claramente involucrados en la descripción de resistencia
bacteriana.
Evolución de la resistencia bacteriana en clínica
Lo que se ha visto a lo largo de la historia de los antimicrobianos es que sólo unos

pocos años luego de la introducción de una molécula nueva ya hay descripción
de resistencia a ésta. El caso del antibiótico por antonomasia, la penicilina, nos
ejemplifica esta consideración, así en la misma década de 1940 (en la cual de
comercializó masivamente el fármaco) se describió la penicilinasa producida por S.
aureus. En 1959 se introdujo la meticilina, una penicilina antiestafilocócica resistente
a la penicilinasa; no obstante, ya en la década de 1960 se describe el primer S.
aureus meticilino resistente. Algo similar ocurrió con las cefalosporinas de tercera
generación introducidas aproximadamente a partir de 1950, no obstante, ya en
la década de 1970 se describen las cefalosporinasas de tipo Amp-C y en 1983 se
describe en Alemania las primeras BLEE, enzimas capaces de hidrolizar esta clase de
agentes. Por último, en relación con los carbapenémicos, con su uso clínico masivo
a partir de la primera mitad de la década de 1980, se produce un gran dilema luego
de la descripción de métalo-β-lactamasas en la década siguiente, y peor aún tras la
descripción de la enzima KPC (del inglés: Klebsiella pneumoniae carbapenemase);
mecanismo de resistencia con capacidad de diseminación horizontal (mediante
plásmidos) y que otorga la facultad de hidrolizar los carbapenémicos. Esta enzima,
descrita en nuestro país a partir del año 2012, es endémica en otros lugares del
mundo, como Colombia y algunos estados de EE. UU.
Lamentablemente esta realidad contrasta con el número de nuevas moléculas

antimicrobianas aprobadas por entes reguladores como FDA y EMA, la que sigue
una curva descendente. Lo anterior es preocupante, ya que cada vez hay más
resistencia sobre todo en bacilos Gram negativos, pero por otro lado la inversión
en investigación decrece a un ritmo acelerado. La IDSA (Infectious Diseases Society
of America), en un intento por revertir esta tendencia, desarrolló una campaña
llamada “10 x 20” que buscaba el lanzamiento de 10 nuevos antibióticos para el año
2020.
43
Mecanismos de Resistencia Bacteriana
Aspectos Bioquímicos
Se describen cuatro grandes mecanismos de resistencia:
1) Inactivación enzimática del antimicrobiano, ya sea por hidrólisis o por modificación

estructural (acetilación, fosforilación, adenilación). Habitualmente es el mecanismo
capaz de generar los mayores niveles de resistencia a una molécula antibiótica,
medido como concentración mínima inhibitoria (CMI).
2) Modificación del sitio blanco del antibiótico.
3) Mutación de porinas o alteración de la permeabilidad.
4) Bombas de expulsión del ATB.
Aspectos Genéticos
Esta parte describe los mecanismos genéticos de generación y diseminación de los

mecanismos de resistencia.
• Mutación: Puede ocurrir tanto en el ADN cromosomal como extracromosomal, y

ocurre mientras la bacteria replica su material genético que se produce de forma
semiconservativa, es decir, cada vez que la bacteria se divide tiene la posibilidad de
mutar, y este proceso puede llevar al desarrollo de un mecanismo de resistencia. Si
bien es relevante en la generación de cepas resistentes, se necesita mucho tiempo y
muchas generaciones bacterianas para lograr resistencia clínicamente significativa,
ya que sólo hay transmisión del mecanismo de resistencia a la descendencia
(transmisión vertical).
• Adquisición de genes: ocurre a través de elementos genéticos transferibles o

móviles que traspasan mecanismos de resistencia desde una bacteria resistente a
una susceptible. Este fenómeno tiene una tremenda importancia epidemiológica
en cuanto a la capacidad de diseminación y al nivel de resistencia que se puede
alcanzar, ya que habitualmente no sólo se transfieren mecanismos contra un
antimicrobiano, sino para muchos. En otras palabras, a través de un único evento
genético una bacteria absolutamente susceptible puede pasar a ser MDR. Los
mecanismos de adquisición de genes son los siguientes:
44
a) Conjugación: transferencia de genes a través de contacto intercelular entre una

bacteria donadora y una receptora, mediante pili sexuales (en Gram negativos) o
por contacto íntimo (en Gram positivos).
b) Transformación: corresponde a la adquisición directa a través de la membrana
plasmática de material genético exógeno (desde el medio ambiente), de particular
importancia en S. pneumoniae.
c) Transducción: el material genético es introducido al MO a través de un
bacteriófago, que corresponden a virus que infectan bacterias.
Ahora, los elementos genéticos que se transmiten en estos procesos de diseminación

horizontal de genes de resistencia son:
a) Plásmidos: corresponde a ADN bacteriano extracromosómico, circular o

lineal, que habitualmente confiere ventajas evolutivas al MO que lo posee, sin ser
indispensable para su supervivencia. Es interesante recordar que, por ejemplo,
desde el advenimiento de la terapia antimicrobiana Treponema pallidum se ha
mantenido uniformemente susceptible a penicilina, concordante con la ausencia
de descripción de plásmidos en esta bacteria.
b) Transposones: también conocidos como “genes saltarines”, corresponden a un

segmento de ADN capaz de movilizarse en forma autónoma a diferentes partes
del genoma en un proceso llamado transposición, el cual, es mediado por una
enzima denominada transposasa. Esta enzima se encuentra codificada en el mismo
segmento de ADN que se moviliza.
45
c) Cassettes genéticos: grupo diverso de pequeños elementos móviles, pero que

no codifican enzimas ni otros productos involucrados en su propia movilización.
d) Integrones: son una familia de elementos genéticos capaces de integrar y

expresar, a través de una “maquinaria propia”, distintos genes de resistencia.
Poseen una estructura básica característica, que le permite cumplir esta función: el
gen intI que codifica para la integrasa; adyacente a esta región se encuentra el sitio
de recombinación específica attI que corresponde al sitio en donde se integran (a
través de la enzima recién mencionada) distintos y variados casetes genéticos de
resistencia. Finalmente, entre intI y attI se encuentran dos promotores divergentes,
uno para la expresión de la integrasa y otro para todos los cassettes genéticos
insertados río abajo.
Factores clínicos que influyen en la resistencia bacteriana
Desde un punto de vista clínico, los factores que influyen en el desarrollo de

resistencia son principalmente tres: factores del paciente, del microorganismo y
del antimicrobiano. Son varias las características del paciente que deben cobran
importancia en este fenómeno, como son las edades extremas de la vida, la
gravedad de la enfermedad de base, la estancia en unidades de paciente crítico,
inmunosupresión, cirugías u otros procedimientos invasores. Todo lo anterior
favorece directa o indirectamente la selección de resistencia.
46
El tipo de MO también es importante: a modo de ejemplo, no es lo mismo un

BGN no fermentador como A. baumannii, que tiene una plasticidad genética
impresionante y que logra resistencia a cefalosporinas de tercera generación a
través de cefalosporinasas tipo Amp-C, versus una enterobacteria como E.coli,
que obtiene resistencia a este tipo de ATB a través de β-lactamasas de espectro
extendido (BLEE).
Por último, respecto al antimicrobiano usado, tiene mayor influencia en la selección

de resistencia uno de amplio versus de reducido espectro. También marca diferencia
el modo de uso, uso parenteral de una molécula versus uso tópico.
Ejemplos de mecanismos de resistencia bacteriana
1. Impermeabilidad o mutación de porinas
Debe destacarse que la permeabilidad de la membrana externa varía entre distintas

especies, así se ha descrito en P. aeruginosa un 92% menos de permeabilidad
que en E. coli, implicando que la entrada de nutrientes y antibióticos en el bacilo
no fermentador depende en mucha mayor medida de la presencia de porinas,
estructuras denominadas Omp (del inglés: outer membrane protein).
Así en bacterias Gram negativas, el mecanismo más importante de resistencia

mediada por impermeabilidad es la mutación de porinas. Esto guarda relación con
las características propias de este tipo de bacterias, a recordar: una membrana
externa con porinas insertas que le otorgan a la bacteria una permeabilidad
selectiva. La mayor parte de los ATBs son hidrofílicos, por lo que ingresan al Gram
negativo a través de estas estructuras. Por lo tanto, si el MO deja de expresar
un tipo específico de porina o la modifica estructuralmente (diámetro o tamaño
del poro) puede disminuir significativamente la entrada de un antimicrobiano
específico y en consecuencia hacerse resistente a dicho ATB. Fenómeno también
descrito en Pseudomonas aeruginosa con la porina Opr D2 implicando pérdida de
susceptibilidad a carbapenémicos.
La mutación de esta porina tiene implicancia clínica, así la falta de expresión de esta
porina tiene un mayor impacto en imipenem que sobre meropenem; para el primer
agente las CMI se elevan de 1-2 a 8-32 µg/ml, mientras que para meropenem suben
desde 0.12-0.25 a 2-4µg/ml.
Los mecanismos se pueden asociar y así lograr resistencia que cada uno por si
solo no lograría. Un buen ejemplo de esto es Klebsiella pneumoniae resistente a
ertapenem (Figura 3). Algunos de estos MO hospitalarios pueden mutar un tipo
47
específico de porina (Omp) y adicionalmente sobre expresar una cefalosporinasa

de tipo AMP-C o una BLEE, y en consecuencia lograr resistencia a ertapenem,
que es molecularmente más grande, manteniendo la susceptibilidad al resto de
los carbapenémicos (que logran atravesar la porina por tener menor tamaño
molecular). Es importante recalcar que este mecanismo no corresponde a una
carbapenemasa propiamente tal, sino que a la asociación entre mutación de porina
más una sobreexpresión de cefalosporinasas y/o BLEE. Es interesante el hecho que
las BLEE o Amp-C tienen una muy baja capacidad de hidrolizar carbapenémicos
(porque son cefalosporinasas), pero al asociarse a una mutación de porina, es decir,
al actuar sobre una cantidad mucho menor de antimicrobianos, logra resistencia
clínicamente relevante. En resumen, la resistencia a ertapenem en K. pneumoniae
es el producto de la pérdida de un tipo de porina que disminuye significativamente
la entrada de este ATB al espacio periplásmico, asociado a la sobreexpresión de una
enzima degradante de cefalosporinas de tercera generación, que, si bien no tiene
una buena capacidad de hidrolizar un carbapenémico, logra relevancia clínica al
actuar sobre el reducido número de moléculas de ertapenem que lograron atravesar.
Para hacer más complejo el cuadro hay múltiples ejemplos de resistencia en que
no sólo hay asociación entre la desaparición o disminución de una determinada
porina, el incremento de determinadas enzimas, sino que también la expresión
o sobre expresión de bombas de expulsión. Este último caso se puede entender
mejor retomando el efecto de mutación de OprD sobre P. aeruginosa, así la menor
expresión de OprD y la sobreexpresión de bombas de expulsión, tales como MexAB-
Opr M explican la resistencia a meropenem sin la expresión de carbapenemasas.
48
2. Modificación del sitio blanco
Como fue descrito anteriormente, las quinolonas actúan formando un complejo

ternario con el ADN y las topoisomerasas. Por lo tanto, estas enzimas tienen un
sitio de unión al antimicrobiano, el que se denomina QRDR que proviene del inglés:
quinolone resistance determining region o región determinante de la resistencia
a quinolonas. La sumatoria de mutaciones puntuales que ocurren en esta zona
puede disminuir la afinidad del ATB por su sitio blanco y en consecuencia generar
resistencia. Cabe mencionar que una mutación única no genera aumentos
significativos de la CMI, ya que es la acumulación de éstas la que genera resistencia
clínicamente significativa. En un principio se pensó que las fluoroquinolonas se
convertirían en un éxito terapéutico, ya que se necesitaba de muchas mutaciones
en el QRDR para lograr resistencia clínica, lo que llevaría muchos años ocurrir. No
obstante, en 1998 se describió un nuevo mecanismo de resistencia, el gen qnr, que se
transfiere por conjugación y que codifica una proteína que actúa como “protección”
del sitio blanco de la ADN girasa, incapaz de generar resistencia por si sólo, pero
que disminuye significativamente el número de mutaciones necesarias en el QRDR
para lograr la resistencia del MO. Es decir, con la proteína QNR se parte de un basal
de menor susceptibilidad, al cual se puede sumar las mutaciones en el sitio blanco.
Éste y otros aspectos se analizarán nuevamente y con mayor profundidad en el
capítulo sobre quinolonas.
3. Mecanismos enzimáticos
Enzimas modificantes de antibióticos: habitualmente los mecanismos enzimáticos

otorgan un nivel de resistencia alto. Una molécula de aminoglucósido-aminociclitol
(AG-AC) puede ser modificada, por ejemplo, con la adición de un grupo acetilo
en los hidroxilos presentes en los alcoholes cíclicos (ciclitoles). Los tres tipos de
enzimas modificantes de aminoglucósidos-aminociclitoles son las siguientes:
acetilantes, fosforilantes y adenilantes. Cualquiera de estas enzimas, al agregar un
grupo químico en la molécula de ATB, hace que éste pierda afinidad por su sitio
blanco (que en el caso de los AG-AC corresponde al ribosoma bacteriano), lo que
finalmente genera resistencia a dicho agente (Figura 9).
La gran mayoría de las enzimas encargadas de modificar los ATBs tienen una sola
función enzimática (adenilan, fosforilan o acetilan), salvo algunas excepciones en
Gram positivos (específicamente S. aureus) que poseen enzimas bifuncionales que
son capaces, por ejemplo, de acetilar y fosforilar. Por otro lado, una bacteria es
perfectamente capaz de tener más de una enzima modificante, lo que va a influir
en su perfil de resistencia.
49
Existe una enzima acetilante, AAC (6’) Ib, capaz de acetilar amikacina y por lo tanto
conferir resistencia a este ATB. A través de 2 mutaciones puntuales en esta enzima
(Trp102Arg y Asp179Tyr) surgió una variante denominada AAC (6’) Ib-cr, presente
en un elemento transferible (plásmido), que es capaz de acetilar el grupo amino-
piperacil que se encuentra presente en ciprofloxacino y norfloxacino, disminuyendo
la susceptibilidad a estos agentes antibacterianos, pero sin ser capaz de determinar
resistencia por sí sola. En consecuencia, tras las mutaciones descritas se amplía
el espectro de modificación de ATBs incluyendo ahora algunas fluoroquinolonas.
Aún más interesante es que nuestro grupo de investigación describió que esta
enzima bifuncional está presente en un porcentaje elevado de aislamientos de K.
pneumoniae productoras de BLEE.
Enzimas hidrolizantes de antibióticos: Las β-lactamasas representan el principal

problema de resistencia en los centros hospitalarios que los clínicos deben enfrentar
a diario. Es por esta razón que nos referiremos a ellas como el arquetipo de este
grupo. Habitualmente las cepas que producen este tipo de enzimas son resistentes
también a otros ATBs a través de otros mecanismos (descritos en este capítulo),
ya que poseen un “ambiente genético” que codifica para múltiples mecanismos
de resistencia. Por lo tanto, estas bacterias son al menos MDR, y son escasas las
herramientas terapéuticas disponibles para su tratamiento.
50
Explicado en forma muy sencilla, lo que hace este tipo de enzimas es hidrolizar el
anillo β-lactámico convirtiéndolo en un ácido inactivo, ya que es precisamente esta
estructura la que confiere la capacidad bactericida al antimicrobiano. Tomando por
ejemplo a la molécula madre, la penicilina, lo que hace la penicilinasa es hidrolizar
este ATB a ácido peniciloico, el cual es inactivo
Clasificación de las β-lactamasas
Dentro de las β-lactamasas encontramos las penicilinasas, como la producida por

S. aureus y que confirió resistencia a dicho ATB; cefalosporinasas, cuyos prototipos
son las Amp-C (típicamente cromosomales, aunque también han sido descritas
en plásmidos) y las BLEE, muy diseminadas en los hospitales de nuestro país; y
finalmente las carbapenemasas, capaces de hidrolizar carbapenémicos.
Existen varios sistemas de clasificación de las β-lactamasas, siendo el más usado

actualmente el propuesto por Bush, Jacoby y Medeiros, que corresponde a una
clasificación funcional. Básicamente clasifica de acuerdo con el antibiótico sobre
el cual actúa la β-lactamasa (sustrato) y además de acuerdo a la molécula capaz
de inhibir esta enzima (inhibidor), que puede ser ácido clavulánico, tazobactam
o EDTA. Esta clasificación va del grupo 1 al 3, existiendo además subgrupos que
se denominan con una letra, por ejemplo, grupo 2a o 2b. Los grupos con mayor
importancia clínica son los siguientes:
51
• grupo 1, integrado por las cefalosporinasas de tipo Amp-C;

• grupo 2a, cuyo sustrato preferido es penicilina y las enzimas corresponden a
penicilinasas producidas por Gram positivos e inhibidas por ácido clavulánico;
• grupo 2b, compuesto por β-lactamasas de amplio espectro (no confundir con
espectro extendido, BLEE), que corresponden a β-lactamasas parentales (TEM-1,
TEM-2, SHV-1) capaces de hidrolizar aminopenicilinas y cefalosporinas de 1ª y 2ª
generación, también inhibidas por ácido clavulánico;
• grupo 2be, que corresponden a las BLEE, capaces de degradar cefalosporinas de 3ª
generación, algunas de ellas originadas a partir de mutaciones de las β-lactamasas
parentales (de ahí su denominación de “parental”) y que son también inhibidas por
clavulánico;
• grupo 2f, carbapenemasas que como su nombre lo indica su sello es la hidrólisis
de carbapenémicos, como la ya mencionada KPC. Finalmente, el grupo 3 que
corresponde a métalo-β-lactamasas, enzimas capaces de hidrolizar carbapenémicos
e inhibidas por el agente quelante ácido etilendiaminotetraacético (EDTA).
Otra forma de clasificar a las β-lactamasas es mediante la clasificación de Ambler,

que ordena dichas enzimas de acuerdo con la estructura molecular en 4 grupos:
• Grupo A se encuentran las β-lactamasas parentales, las BLEE y algunas

carbapenemasas como la KPC, las cuales comparten la facultad de diseminación
horizontal a través de elementos genéticos móviles, por lo que tienen gran
importancia epidemiológica.
• Grupo B corresponde a las métalo-β-lactamasas, denominadas de esta forma por
tener un ion zinc en su sitio activo.
• Grupo C corresponde a las cefalosporinasas de tipo AMP-C, producidas
característicamente por las bacterias que conforman el acrónimo SPACE (Serratia,
Pseudomonas, Acinetobacter, Citrobacter y Enterobacter). Una característica común
de este grupo de β-lactamasas es su capacidad de ser inducidas con el tratamiento
antimicrobiano, generando resistencia y fracaso intra-tratamiento. Por esta razón,
para el tratamiento de infecciones producidas por bacterias pertenecientes a este
acrónimo no se utiliza, en general, una cefalosporina de 3ª generación incluso si en
el antibiograma figura como susceptible. En forma muy esquemática la presencia
de β-lactámicos incrementa los niveles intracelulares de componentes del
peptidoglucano, los cuales normalmente son reciclados vía la proteína Amp-D. Así
estos elevados niveles de precursores pueden exceder la capacidad de reciclaje de
Amp-D, permitiendo la unión de fragmentos del peptidoglicano al represor Amp-R
haciendo que éste desactive su represión sobre Amp-C.
• Grupo D corresponde a las β-lactamasas de tipo OXA, muy importantes en bacilos
Gram negativos no fermentadores. Debe enfatizarse que, conceptualmente, las
enzimas de los grupos o clases A, C y D tienen un residuo de serina en su sitio activo,
52
lo cual, les permite durante la hidrólisis acilar el anillo β-lactámico. Por otra parte,
muchas enzimas de estos grupos son inhibidas por ácido clavulánico, mientras que
aquéllas que tienen un zinc en su sitio activo (métalo-β-lactamasas) son inhibidas
por EDTA.
Evolución de las β-lactamasas: desde las parentales a las de espectro

extendido (BLEE)
El descubrimiento y descripción de nuevas β-lactamasas ha sido notable en los

últimos años, principalmente en el grupo 2 de Bush-Jacoby (que se corresponde
con los grupos A y D de la clasificación de Ambler). Como pueden apreciar en la
figura 6, la curva para la descripción de este tipo de enzimas es prácticamente
exponencial en las últimas décadas. De hecho, existen “bancos de datos” en donde
cada vez que los investigadores descubren una nueva β-lactamasa la inscriben en
este sitio web y la información queda a disposición de todos. Es realmente increíble
ver como mes a mes, año tras año, el número de nuevas β-lactamasas aumenta de
una forma alarmante.
La explicación a este fenómeno es que el gen que codifica a la enzima va mutando,

por lo que aparecen nuevos aminoácidos. Si esta modificación afecta al sitio activo,
la nueva enzima que se genera puede ser distinta desde el punto de vista cinético
y tener, por ejemplo, mayor capacidad hidrolítica contra un β-lactámico específico.
La mayor parte de las enzimas existentes hacia finales de la década de 1980 derivaban
de dos familias, TEM y SHV. En la figura 7 se esquematiza una β-lactamasa TEM-1,
que corresponde a una β-lactamasa de amplio espectro o también denominada
parental (hidroliza aminopenicilinas y cefalosporinas de 1ª y 2ª generación). El sitio
activo de esta enzima es un bolsillo pequeño y está formado por tres aminoácidos:
Arg-164, Glu-171, Asp-179. Tal como fue mencionado, muchas BLEE se originaron
a partir de estas β-lactamasas parentales, de ahí su denominación. Una mutación
específica de los genes que codificaban a los aminoácidos del sitio activo (reemplazo
de una serina por la arginina previamente presente en posición 164), fue capaz de
agrandar el bolsillo catalítico y así ampliar su espectro hacia las cefalosporinas de 3ª
generación (de mayor tamaño molecular que las generaciones previas), naciendo
así las BLEE. Debido al sobreuso de este grupo de ATBs se fueron seleccionando
las bacterias capaces de sintetizar este mecanismo de resistencia, determinando
de esta forma que las BLEE sean un problema endémico en los hospitales de Chile
y del mundo.
53
Existe una nueva familia de BLEE, llamada CTX-M, que no se origina en las
β-lactamasas parentales, y que tiene distribución a nivel mundial (pandémicas). Estas
enzimas han logrado desplazar del podio a las familias TEM y SHV. Este tipo de BLEE
se originó en especies del género Kluyvera (en el cual son cromosomales), bacilos
Gram negativos pertenecientes a la familia Enterobacteriaceae. La denominación
CTX-M deriva de la especial capacidad hidrolítica de este tipo de β-lactamasa sobre
cefotaxima (CTX). En nuestro país, al igual que en el resto del mundo, CTX-M es la
enzima BLEE predominante en la actualidad, y se distribuye en forma clonal por los
distintos hospitales de nuestro territorio.
Carbapenemasas
Existe mayor mortalidad, con diferencia significativa desde el punto de vista

estadístico, a consecuencia de una bacteriemia producida por un Gram negativo
resistente a carbapenémicos versus uno susceptible. La razón es básicamente el
retraso de la terapia efectiva (pérdida del “tiempo de oro”) y no la mayor virulencia
de la bacteria.
Hay que recordar que la resistencia a carbapenémicos no sólo existe mediada por
enzimas, sino que puede ser combinación de otros mecanismos como bombas de
expulsión, cambio o desaparición de porinas y/o sobreexpresión de una BLEE o
Amp-C, como ha sido explicado previamente.
54
Refiriéndonos a mecanismos enzimáticos, las carbapenemasas pueden clasificarse

como serino-β-lactamasas o métalo-β-lactamasas, según sea la estructura del sitio
activo (serina y zinc, respectivamente). Esta diferencia es importante, porque las
constantes catalíticas de ambas enzimas son distintas. Las métalo-β-lactamasas
tienen mayor capacidad hidrolítica y la velocidad de hidrólisis es mucho mayor. Las
serina-β-lactamasas, en el laboratorio, pueden ser inhibidas por ácido clavulánico
y tazobactam, en cambio las métalo-β-lactamasas son inhibidas por EDTA, lo que
queda reflejado en la clasificación de Bush-Jacoby.
En total, 3 de 4 grupos de Ambler poseen exponentes con actividad carbapenemasa:

el grupo B que incluye a las métalo-β-lactamasas, y los grupos A y D que son serino-
β-lactamasas. En todos los casos el origen puede ser cromosomal o plasmídico,
destacando en el grupo A la KPC de enterobacterias como K. pneumoniae; en el
grupo B están las métalo-β-lactamasas tipo IMP, VIM, GIM presentes en BGN no
fermentadores como A. baumanni, P.aeruginosa, y S. maltophilia. Finalmente, las
carbapenemasas de tipo OXA (del grupo D de Ambler), particularmente importantes
en A. baumannii.
55
Carbapenemasas en Chile
Previo al año 2012 sólo teníamos descrito este tipo de enzimas en BGN no
fermentadores, como P. aeruginosa y A. baumannii, es decir, las carbapenemasas
descritas eran principalmente del grupo B y D de Ambler. Este tipo de enzimas son
más bien cromosomales, por lo que la transmisión es básicamente a su descendencia
y no en forma horizontal a otras bacterias. Es así como se han descrito métalo-
β-lactamasas del tipo VIM en P.aeruginosa y carbapenemasas del tipo OXA en A.
baumannii (OXA-23 es la más importante).
En marzo del año 2012 se describe en Santiago el primer caso de K. pneumoniae

productora de KPC, con gran importancia epidemiológica debido a su capacidad de
diseminación horizontal entre enterobacterias a través de plásmidos, razón por la
cual tienen gran capacidad de generar brotes. El caso correspondía a un paciente
chileno proveniente de Italia, por lo que en realidad era un caso importado.
No obstante, en abril del mismo año se describe el primer caso autóctono de
carbapenemasas del tipo KPC, también en Santiago, y a la fecha ha sido progresivo
el aumento de aislados descritos en el país.
4. Bombas de expulsión multidroga
Son mecanismos presentes tanto en bacterias Gram positivas como Gram negativas,
ya que la función primaria de estas estructuras no tiene que ver con la resistencia
bacteriana, sino con la detoxificación del citoplasma. A través de este mecanismo se
eliminan los desechos celulares, pero además algunos ATBs pueden salir a través de
estas estructuras de manera inespecífica, es decir, estos mecanismos son capaces
de contribuir a la resistencia contra distintos antimicrobianos no relacionados
estructuralmente. En bacterias Gram negativas existen bombas presentes en la
membrana citoplasmática del MO que se asocian a una proteína conductora en
el espacio periplásmico (que actúa como puente), la que a su vez está conectada
con una proteína de membrana externa (porina) que permite la expulsión de la
molécula. En la figura 8 se representa esquemáticamente bombas de expulsión de
diferentes familias.
En bacterias pertenecientes al género Pseudomonas estos mecanismos son muy

frecuentes e importantes. De hecho, en P. aeruginosa puede existir un nivel basal
de menor susceptibilidad a muchos ATBs, determinado por la expresión de bombas
de expulsión. Nos enfrentamos a un problema clínico de resistencia franca cuando
la bacteria aumenta la expresión del número de bombas, o cuando aumenta la
capacidad de exportación de las ya existentes.
56
Mecanismos de resistencia en Gram positivos
Existen muchas similitudes con los Gram negativos, por lo que se describirán
algunas particularidades de este tipo de MO. Primero, no tenemos el problema
de la impermeabilidad otorgada por la membrana externa: por ejemplo, los
glucopéptidos actúan sólo sobre Gram positivos ya que pueden llegar a su sitio
blanco.
Los mecanismos generales son básicamente los mismos:
a) modificación del sitio blanco;

b) bombas de expulsión, que estructuralmente son distintas, ya que no necesitan la
proteína “puente” ni el poro en la membrana externa presentes en Gram negativos;
c) inactivación enzimática.
Evidentemente el impacto clínico y epidemiológico de las β-lactamasas es mucho

mayor sobre los Gram negativos, ya que se encuentran altamente concentradas
en el espacio periplásmico; al contrario, en los Gram positivos las β-lactamasas son
exo-enzimas.
57
Resistencia en Staphylococcus aureus
Un mecanismo de resistencia importante en S. aureus es la β-lactamasa que le

confirió resistencia a penicilina, descrita pocos años tras su introducción. Se
trata de una penicilinasa inducible que, en condiciones basales y en ausencia del
β-lactámico, tiene un bajo nivel de expresión. Sin embargo, al estar en contacto con
penicilina, la molécula antibiótica se une a un sensor de membrana del S. aureus
denominado BlaR1. Tras esta unión, ya sea directa o indirectamente, se inactiva una
proteína llamada Blal que actúa como represor de la expresión de la penicilinasa.
En consecuencia, en presencia de penicilina se induce la expresión de la enzima
encargada de hidrolizarla y se genera resistencia a dicho ATB.
El mecanismo de resistencia de S. aureus a penicilinas antiestafilocócicas como

cloxacilina o meticilina (SAMR) es distinto y se debe a la adquisición de un gen llamado
mecA que se encuentra en un casete genético llamado SCCmec (Staphylococcal
Cassette Chromosome), que efectivamente corresponde a una isla genómica, unidad
genética capaz de movilizarse. Este gen mecA le permite al MO codificar una PBP
adicional y nueva llamada PBP2a o PBP 2’ que posee la característica de tener baja
afinidad por los β-lactámicos y que, por lo tanto, mantiene su función de entrecruzar
el PG a pesar de la presencia de dichos ATB. En resumen, si una infección causada
por cepa de SAMR es tratada con cloxacilina, este ATB se une a las PBPs “nativas”
y las inhibe, pero como la nueva PBP2a no es substrato del antimicrobiano (por
su baja afinidad) se mantiene la síntesis del PG. Algo problemático para la práctica
clínica es que el ambiente genético en donde se localiza el gen mecA (por estar en
una isla genómica) concentra una serie de otros genes de resistencia y elementos
móviles (como plásmidos, transposones y secuencias de inserción) que codifican
mecanismos de resistencia contra otros antibióticos, confiriendo en su conjunto
un perfil de multiresistencia (MDR). Por lo tanto, se deben utilizar alternativas
antimicrobianas distintas a los β-lactámicos, como los glucopéptidos que poseen
otro sitio blanco de acción. El mecanismo de resistencia de S. aureus a meticilina
(cloxacilina en nuestro medio) se representa en la figura 9
SAMR hospitalario (SARM-H) se caracteriza por presentar una distribución mundial.

Existen países de alta incidencia, como Chile, Argentina, Brasil, EE. UU, Australia y
Europa en general. La resistencia a meticilina fue considerada clásicamente como
nosocomial, pero desde la década de 1980 se ha descrito un nuevo SAMR, ahora
comunitario (SAMR-C) sobre todo en países desarrollados, pero que tiene un patrón
de susceptibilidad antibiótica distinto. Éste no se asocia a los factores de riesgo
del SAMR-H (hospitalizaciones, procedimientos invasores, uso de ATB de amplio
espectro) y además expresa factores de virulencia diferentes. Característicamente,
SAMR-C posee un menor patrón de resistencia, manteniendo susceptibilidad
58
59
a clindamicina, eritromicina y estreptograminas del grupo B (sistema MLSB), lo

que no sucede con SAMR-H, además de vancomicina, rifampicina, cotrimoxazol y
doxiciclina. En sentido práctico este tipo de SARM sólo es resistente a los β-lactámicos
tradicionales, excepción hecha de las cefalosporinas anti SARM como ceftarolina y
ceftobiprol (5ª generación).
Una característica adicional de SAMR-C es que puede causar infecciones muy

agresivas y severas de piel y partes blandas, como fascitis necrosante, además
de neumonías necrosantes y sepsis. Esta mayor virulencia fue atribuida a su
capacidad de expresar una toxina denominada leucocidina de Panton-Valentine,
una citotoxina que actúa sobre los leucocitos polimorfonucleares y genera necrosis
tisular. Precisamente a esta toxina se le atribuía la capacidad de producir los
cuadros clínicos graves ya mencionados, sin embargo, esta hipótesis ha sido puesta
en duda en los últimos tiempos. En Chile, si bien se han descrito casos autóctonos
de infección por SAMR-C, hay que mantener una vigilancia epidemiológica estricta
para verificar acaso nuestro país se mantendrá con una epidemiología dicotómica
respecto a las infecciones por SAMR.
Ya hemos mencionado que la primera alternativa de tratamiento en infecciones

por SAMR es vancomicina, no obstante, también se han descrito cepas de S. aureus
resistentes a este glucopéptido. Recordemos que la vancomicina reconoce el
dipéptido terminal D-alanina D-alanina de la cadena lateral de aminoácidos de la
hebra de PG, generando un bloqueo físico de la transpeptidación. Se han descrito
cepas de S. aureus capaces de modificar este dipéptido terminal a D-alanina D-lactato,
lo que reduce dramáticamente la afinidad del glucopéptido por su sitio blanco, por
lo que no se genera el impedimento estérico de la transpeptidación y se mantiene
intacta la síntesis del PG (figura 9). Este mecanismo cobra importancia al originarse
en la transmisión horizontal de plásmidos. De hecho, la primera descripción de S.
aureus resistente a vancomicina (SAVR) en EE. UU fue en un paciente que estaba
coinfectado por Enterococcus faecium resistente a vancomicina (ERV) y SAMR,
produciéndose un intercambio genético desde el primero al segundo.
Se ha descrito además S. aureus con resistencia intermedia a vancomicina,

denominado VISA (vancomycin intermediate Staphylococcus aureus), el cual
no es resistente, sino que posee susceptibilidad disminuida a este glucopéptido
(manifestada por CIM más altas). Las cepas de VISA corresponden a MO que tienen
un engrosamiento de su pared, es decir, un PG más grueso. Lo increíble de este
S. aureus es que es capaz de sintetizar en forma abundante el dipéptido terminal
D-ala D-ala en forma no asociada al pentapéptido. Dicho de otra forma, sobre
expresan unidades aisladas de este dipéptido que pasan a ubicarse en la periferia
de la bacteria, uniendo al glucopéptido lejos de su sitio blanco, impidiendo que
60
ejerzan su acción (ver figura 10). Este fenómeno está inserto en el contexto de una
heteroresistencia, es decir, dentro de una gran población de S. aureus hay cepas
susceptibles, pero además algunos aislados que no alcanzan a ser resistentes, pero
que presentan susceptibilidad disminuida a vancomicina.
El último antimicrobiano introducido en clínica que ofrece realmente un nuevo

mecanismo de acción es daptomicina, aprobada el año 2003. Su uso no está
ampliamente diseminado, por lo que la resistencia a esta molécula no es un
gran problema, pero eso no quiere decir que no exista. Este antimicrobiano es
un lipopéptido capaz de unirse a la membrana citoplasmática de la bacteria a
través de su extremo hidrófobo, en donde posteriormente se dispone formando
canales iónicos que aumentan la permeabilidad al potasio desde el intracelular
al extracelular, alterando el potencial de membrana y produciendo la muerte
bacteriana. Con el uso de daptomicina se han seleccionado cepas que cambian la
constitución fosfolipídica de su membrana (principalmente su carga electrostática),
lo que se traduce en resistencia a este ATB.
61
Knöppel A, Näsvall J, Andersson DI. Evolution of antibiotic resistance without

antibiotic exposure. Antimicrob Agents Chemother. 2017; 61:1-5.
Wright GD. The antibiotic resistome: the nexus of chemical and genetic diversity.
Nature Reviews Microbiology. 2007; 5: 175–186
Denis O, Rodríguez-Villalobos H, Struelens MJ. The problem of resistance. In:

Antibiotic and chemotherapy. Anti-infective agents and their use in therapy. Eds:
Finch R, Greenwood D, Norrby SR, Whitley RJ. Elsevier 2010
Opazo A, Mella SM, Domínguez MY y col. Bombas de expulsión multidrogas en

Acinetobacter baumannii y resistencia a antimicrobianos. Rev. Chil. Infectol. 2009;
26, n. 499-503
Elorriaga-Islas E, Guggiana-Nilo P, Domínguez-Yévenes M y col. Prevalencia del

determinante de resistencia plasmídica a quinolonas aac(6’)-Ib-cr en cepas de
Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae productoras de BLEE aisladas en 10
hospitales de Chile. Enf Infecc Microbiol Clin. 2012; 30:466-468
Nguyen L, García J, Gruenberg K, et al. Multidrug-resistant Pseudomonas infections:

hard to treat, but hope on the horizon? Current infect Dis Rep. 2018; 20:23
https://doi.org/10.1007/s11908-018-0629-6
62
63
64
4
Capítulo
Métodos de estudio de la actividad

antibacteriana y de detección
molecular de resistencia
antibacteriana
Dr. Andrés Opazo Capurro

66
Capítulo 4
Métodos de estudio de la
actividad antibacteriana y de
detección molecular de resistencia
antibacteriana
Dr. Andrés Opazo Capurro
1.0 Métodos de estudio de la actividad antibacteriana.
El estudio de la susceptibilidad antibiótica involucra ensayos in vitro cuyo objetivo es

evaluar la capacidad de crecimiento de un microorganismo, en este caso bacterias,
frente a uno o más agentes antibacterianos, en donde su objetivo predecir el éxito
o fracaso terapéutico del tratamiento antibiótico, por lo que es de vital importancia
su correcta ejecución así como la correcta interpretación de los resultados. La
actividad antibiótica puede ser clasificada en relación a su intensidad, vale decir, si
son bacteriostáticos (inhiben el crecimiento bacteriano) o bactericidas (producen la
muerte bacteriana).
Los métodos convencionales para el estudio de la susceptibilidad antibacteriana

incluyen la determinación de los perfiles de susceptibilidad de determinados
aislados bacterianos a través de la técnica de difusión en agar o antibiograma, el
cual corresponde a una determinación cualitativa de la actividad. Por otro lado,
dentro de las determinaciones cuantitativas de la susceptibilidad antibacteriana, se
encuentra la determinación de la concentración mínima inhibitoria (CMI). Mediante
el análisis cualitativo (o antibiograma) es posible determinar el comportamiento
de una cepa frente a variados antibióticos, mientras que a través de determinadas
metodologías para la determinación de la CMI, es posible analizar el comportamiento
de varias cepas frente a un determinado agente antibacteriano. Los principales
métodos, tanto cuali como cuantitativos, se resumen en la Figura 1. Es importante
destacar que los datos obtenidos in vitro deben combinarse con la información
clínica y la experiencia del médico tratante, con la finalidad de elegir correctamente
el tratamiento.
67
Métodos de estudio de la actividad antibacteriana y de detección
molecular de resistencia antibacteriana
Figura 1. Métodos para el estudio de susceptibilidad a agentes antibacterianos.
Dichas metodologías se encuentran normalizadas en guías tales como la del CLSI

(Clinical & Laboratory Standards Institute) y del EUCAST (European Committee on
Antimicrobial Susceptibility Testing). En nuestro país, la guía del CLSI es utilizada
como referencia para este tipo de estudios.
1.1 Método de difusión en agar (Kirby-Bauer) o antibiograma.

El método de difusión en agar (Kirby-Bauer) o antibiograma, corresponde a la
técnica estándar utilizada para determinar los perfiles de resistencia frente a
diversos antimicrobianos. Ésta técnica corresponde a un método cualitativo, en
donde se analiza el comportamiento de un determinado aislado o cepa bacteriana
frente a varios agentes antibacterianos, siendo clasificados(as) como susceptible
(S), intermedio (I) o resistente (R).
Específicamente, susceptible (S) se define como aquella cepa o aislado cuyo

crecimiento es inhibido con la dosis del agente antibacteriano recomendado para
el tipo de infección en cuestión. Para el caso de susceptibilidad intermedia (I) se
asocia a la eficacia clínica en sitios orgánicos en donde el agente antibacteriano
se concentra fisiológicamente o cuando es posible utilizar dosis más elevadas.
Finalmente, un aislado o cepa resistente (R) es aquella que no es inhibida por la
concentración sistémica usualmente alcanzable al usar el esquema de dosificación
68
normal y/o la cepa inhibida con una concentración que podría indicar un mecanismo
de resistencia específico y que, en estudios de tratamiento, no se ha demostrado
eficacia clínica confiable del antibacteriano sobre la cepa.
El método de Kirby-Bauer se basa en la lectura del diámetro de los halos de inhibición

del crecimiento bacteriano en una placa de agar, producidos por la actividad de
discos impregnados con el antibacteriano en estudio (Figura 2).
De acuerdo a la guía del CLSI, se deben trabajar con una suspensión bacteriana
con una concentración de 1,0 – 1,5 x 108 UFC/ml de la cepa a estudiar, lo cual
corresponde a la turbidez del patrón McFarland 0.5 (DO625nm = 0,08 – 0,13). El
agar recomendado por el CLSI corresponde al medio agar Mueller-Hinton (MH), el
cual presenta una apropiada concentración de cationes, un pH adecuado para la
actividad de los antibacterianos, baja concentración de inhibidores de antibióticos
y permite un apropiado crecimiento de los principales patógenos bacterianos
involucrados en infecciones humanas. Desde la suspensión bacteriana se siembra,
utilizando una tórula estéril, en la superficie de la placa, para luego colocar los discos
de antibióticos (normalmente 8 por placa) en la superficie del agar y luego se incuba
a 37°C ± 2 por 16 – 18 horas.
Figura 2. Representación esquemática del método de Kirby-Bauer (antibiograma)
69
Como se observa en la figura 2, al medir los halos de inhibición producidos por la

actividad de los agentes antibacterianos ensayados, es posible categorizar a la cepa
como susceptible, intermedio o resistente. Ésta interpretación ha sido estandarizada
por el CLSI, en donde se encuentran los puntos de corte (o breakpoints) para
clasificar a las cepas en cualquiera de las 3 categorías antes descritas. Es importante
recalcar que esta metodología presenta algunas limitaciones, como es el caso de la
determinación de la susceptibilidad a colistín, ya que este antibiótico, al poseer una
estructura policatiónica, se une a los grupos ácidos o súlfuros presentes en el agar
MH, por lo que no difunde apropiadamente a través del medio.

1.2 Concentración Mínima Inhibitoria (CMI).
La Concentración Mínima Inhibitoria o CMI, significa la concentración mínima de
un determinado antimicrobiano necesaria para inhibir el crecimiento microbiano.
Para el caso de bacterias, nos referiremos a la concentración de un antibiótico
capaz de inhibir el crecimiento bacteriano. A diferencia del antibiograma, los
valores obtenidos se expresan en unidades de µg/ml, en donde, la guía del CLSI
establece los distintos breakpoints para categorizar a las cepas como susceptibles,
intermedio o resistentes. Los principales métodos para la determinación de la CMI
se resumen en la Figura 3.
Figura 3. Métodos para la determinación de la concentración mínima inhibitoria (CMI).
70
1.2.1 Dilución seriada en caldo.
Esta metodología consiste en determinar la CMI en cultivo líquido (caldo Mueller-

Hinton), en donde se inoculan tubos o pocillos, con una suspensión de la cepa
bacteriana a estudiar. Existen dos metodologías para dicha determinación:
macrodilución y microdilución (Figura 4).
Figura 4. Determinación de la CMI por dilución seriada en caldo por A: macrodilución y B:

microdilución. En gris se representa el crecimiento bacteriano.
En el método de macrodilución, se utiliza una serie de tubos con concentraciones

crecientes del antibiótico, en donde la ausencia de turbidez es el indicativo de la
inhibición bacteriana (CMI).
En el caso de la determinación de la CMI mediante microdilución, se utilizan

placas de 96 pocillos los cuales contienen, al igual que la macrodilución, caldo
nutritivo con concentraciones crecientes del agente antibacteriano (Figura 4B).
Comparativamente, el ensayo de microdilución utiliza menos material que la
macrodilución, ya que en una sola placa se pueden ensayar hasta 12 cepas distintas.
Sin embargo, la microdilución presenta el problema de la adsorción de antibióticos
catiónicos (polimixinas) a las paredes de los pocillos, por lo que este efecto se
encuentra bajo estudio en la actualidad.
71
1.2.2 Dilución seriada en agar.
Esta metodología involucra la inoculación, a través de un inoculador multipunto o

de Steers, con el cual es posible estudiar múltiples cepas paralelamente. El método
consiste en la utilización de placas de agar MH suplementadas con concentraciones
crecientes de un determinado antibiótico, en donde luego se inoculan las cepas. La
inoculación puede ser realizada a través de dos métodos cuantitativos (Figura 5).
En el primer caso, el inóculo se puede ajustar mediante densidad óptica, en donde
se resuspende un número de colonias y se ajusta el número de UFC/mL mediante
espectrofotometría. En seguida, un volumen predeterminado de la suspensión
se coloca en la superficie de la serie de placas con concentraciones crecientes del
antibiótico a analizar utilizando el inoculador multipunto, el cual es capaz de sembrar
volúmenes de 1 a 10 µL. En el segundo caso, se resuspenden un cierto número de
colonias bacterianas hasta ajustar el valor de UFC/mL comparando visualmente con
el estándar McFarland 0.5, las cuales, al igual que en el caso anterior, se inoculan (1
a 10 µL) en las placas usando un inoculador multipunto.
Una vez inoculadas las placas, estas se incuban a una temperatura y atmósfera
requeridas de acuerdo a los requerimientos del microorganismo. Luego de la
incubación, se determina la inhibición del crecimiento de cada cepa evidenciada
por la ausencia de crecimiento en el lugar de inoculación (Figura 5).
Ésta técnica es considerada como el gold-standard de la determinación de la

susceptibilidad antimicrobiana, presentando la ventaja de poder ensayar múltiples
cepas o aislados para cada antibiótico.
Figura 5. Método de dilución seriada en agar. En la figura se representan ambas metodologías

propuestas para ajustar la densidad óptica requerida.
72
1.2.3 Difusión en agar.
A diferencia de las dos metodologías descritas anteriormente para la determinación

de la CMI, la difusión en agar mediante epsilometría (o E-test) corresponde a una
nueva alternativa. En este caso, se realiza la siembra del microorganismo de la
misma manera que para un antibiograma en donde se utiliza una cinta rectangular
impregnada con concentraciones crecientes del antibiótico a estudiar. Luego de
18 horas de incubación, se genera un halo elíptico de inhibición, siendo el valor de
la CMI el punto donde se interceptan el crecimiento bacteriano y la concentración
determinada del antimicrobiano (Figura 6).
Es importante recalcar los factores que influyen en la determinación de la

susceptibilidad a antibacterianos, los cuales se resumen a continuación:
Dilución seriada: 1) medio de cultivo a utilizar, 2) pH del medio, 3) inóculo bacteriano

y 4) condiciones de incubación.
Difusión en agar: 1) medio de cultivo a utilizar, 2) pH del medio, 3) inóculo bacteriano,

4) condiciones de incubación, 5) profundidad del agar, 6) potencia de los discos y 7)
lectura de los halos de inhibición.
Para una mejor comprensión de los efectos de estos factores, se recomienda la

revisión de la bibliografía enlistada al final de este capítulo.
Figura 6. Método epsilométrico para la determinación de la concentración mínima inhibitoria (CMI) de

antibióticos.
73
1.3 Métodos automatizados.
Si bien los métodos descritos anteriormente corresponden a las metodologías

estándar para el estudio de la susceptibilidad a antibióticos, en la actualidad existen
sistemas automatizados para dichas determinaciones, tales como Vitek, MicroScan,
Phoenix y Vitek2, los cuales se basan en distintos métodos de detección, tales como
fluorometría, colorimetría y turbidimetría, siendo metodologías más rápidas y
menos laboriosas que las tradicionales, sin embargo, son técnicas de mayor costo,
no están normados por el CLSI y en algunas ocasiones se observan discrepancias
con los métodos de referencia.
2.0 Detección molecular de la resistencia a antibióticos.
A diferencia de los métodos tradicionales descritos en la sección anterior, los

métodos moleculares de la resistencia a antibióticos se basan en la detección
de los genes que codifican para distintos mecanismos de resistencia. Estas
metodologías presentan una serie de ventajas en comparación con los métodos
tradicionales, tales como i) no es necesario tener el microorganismo aislado, ii) se
basan en el genotipo del microorganismo, iii) detección rápida en microorganismos
de crecimiento lento (como por ejemplo Mycobacterium tuberculosis), iv) única
alternativa en microorganismos no cultivables y v) disminuyen el riesgo de
diseminación de microorganismos altamente peligrosos. Sin embargo, estas
técnicas también poseen desventajas en relación con los métodos tradicionales,
las cuales son: i) algunos mecanismos de resistencia pueden no estar claramente
definidos, ii) pueden detectar genotipos de resistencia que se expresan a niveles
que pudieran no tener importancia clínica, y iii) se pueden producir falsos positivos
por contaminación de las muestras. A pesar de estas desventajas, en los últimos
años los métodos moleculares de detección de la resistencia a antibióticos han
ido cobrando mayor relevancia en la práctica clínica, en donde la información
epidemiológica se ve reforzada por estas metodologías.
Los métodos moleculares se dividen en tres grupos generales:
2.1 Basados en hibridación
Dentro de estas técnicas, la principal corresponde a los microarreglos (microarrays,

en inglés), los cuales se basan en la hibridación de ácidos nucleicos (ADN o ARN).
La metodología de los microarreglos consiste en el uso de una matriz sólida la que
contiene un gran número (>1000) de moléculas de ácido nucleico (normalmente
ADN) de una sola cadena fijadas. A estos fragmentos de ácido nucleico se les
denomina normalmente sondas, y suelen ir marcadas mediante diversos métodos
74
(enzimáticos, fluorocromos, etc.). Los ácidos nucleicos de las muestras a analizar

se incuban en contacto con las sondas, permitiendo así la hibridación a las sondas
complementarias. Finalmente, mediante herramientas informáticas y el uso del
equipamiento necesario, es posible identificar y detectar el o los genes de interés
como, por ejemplo, genes de resistencia a antibióticos.
2.2 Basados en polymerase-chain reaction (PCR).
La reacción en cadena de la polimerasa, o PCR (polymerase-chain reaction),

corresponde a la amplificación de un gen de interés, como por ejemplo un gen de
resistencia a antibióticos, siendo una de las técnicas de mayor utilidad en diagnóstico
molecular. Esta metodología incluye la amplificación, millones de veces, de un gen
de interés mediante la unión (hibridación) de dos oligómeros cortos ADN llamados
cebadores o partidores los cuales se unen, debido a la complementariedad de
bases, con la secuencia del gen de interés. Una vez hibridado, mediante la utilización
de una polimerasa termoestable (Taq polimerasa), búfer adecuado y MgCl2, se
generan millones de copias del gen. Así, y transcurridos una serie de ciclos a distintas
temperaturas, es posible obtener más de 1.000.000 de copias del gen en cosa de
horas. Estas copias son posteriormente son resueltas en una matriz de agarosa,
teñidas y visualizadas con la utilización de un transiluminador UV (Figura 7).
Figura 7. Representación esquemática de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). El gen

pesquisado puede corresponder, por ejemplo, a un gen de resistencia a antibióticos tal como
β-lactamasas del tipo KPC.
75
2.3 Secuenciación de ADN
En la actualidad, la secuenciación de ADN se ha convertido en una tecnología cada

vez más barata y rápida, lo cual ha permitido a laboratorios secuenciar bacterias
para su identificación, caracterización, estudios epidemiológicos, entre otros. En
este sentido, la secuenciación del gen bacteriano de la subunidad ribosomal 16S
ha permitido identificar bacterias específicas. La secuenciación de virus también
ha cobrado mayor importancia ya que permite la identificación y distinguir entre
distintas cepas virales (por ejemplo, cepas específicas del virus de la influenza).
Las nuevas técnicas de secuenciación (Next-Generation Sequencing, NGS), permiten

la secuenciación del genoma completo de bacterias u otros microorganismos.
Estas técnicas de secuenciación de genomas microbianos completos han permitido
el desarrollo de nuevos antibióticos, herramientas de diagnóstico, vacunas,
tratamientos médicos y nuevos procedimientos de limpieza ambiental.
Si bien estas técnicas siguen siendo caras para ser implementadas como rutina en
los laboratorios clínicos, se han generado en nuestro país diversas publicaciones
utilizando técnicas de NGS en donde se han identificado una serie de genes de
resistencia a antibióticos en una cepa específica de Acinetobacter baumannii, la
cual, a partir de la información generada, fue posible relacionar con grupos clonales
identificados originalmente en Brasil, lo que refleja la dinámica de diseminación de
este patógeno de importancia hospitalaria.
Clinical & Laboratory Standard Institute (CLSI). M100 | Performance Standards for
Antimicrobial Susceptibility Testing, 28th Edition, 2018.
Lorian V. Antibiotics in Laboratory Medicine (Step-Up). LWW; Fifth Edition. Marzo,
2005.
Tan TY. Use of molecular techniques for the detection of antibiotic resistance in
bacteria. Expert review of molecular diagnostics. 2003; 3(1):93-103.
76
77
78
5
Capítulo
Principios genereales del

uso de antibióticos
Dr. Sergio Mella

QF. Maritza Muñoz
80
Capítulo 5
Principios generales del uso de
antibióticos
Dr. Sergio Mella
QF. Maritza Muñoz
El desarrollo de los antibióticos constituye uno de los acontecimientos científicos

más importantes no sólo en la historia de la Medicina, sino que también en la historia
de la humanidad. En términos generales la potabilización del agua, la vacunación
y los agentes antimicrobianos, que incluyen principalmente a los antibióticos, son
hitos fundamentales en la historia de la mejoría de las condiciones de vida de la
especie humana. El aumento de la esperanza de vida en el mundo occidental y en
gran parte de la humanidad deriva en buena medida de estos adelantos.
Al momento de redactarse esta monografía se vive un momento especialmente

importante en el desarrollo de estas drogas; así se ha observado una disminución
significativa de nuevas entidades moleculares (NEM), es decir, estructuras químicas
nuevas con un blanco molecular diferente al de las grandes familias de antibióticos
ya conocidos. Esta situación queda claramente evidenciada cuando se analiza las
NEM activas sobre bacilos Gram negativos aerobios creadas desde la década de los
ochenta en adelante.
En sentido estricto la única nueva entidad molecular corresponde a la síntesis y

uso clínico de los diazabiciclooctanos, inhibidores de β-lactamasas de los grupos
A y C de Ambler y algunas del grupo D, que químicamente no son derivados
del núcleo β-lactámico y que se encuentran asociados ya sea a cefalosporinas
de tercera generación como ceftazidima/avibactam o carbapenémicos como
imipenem/cilastatina/relebactam (una piperidina diazabiciclooctano en fases
finales de aprobación en el primer mundo). Debe destacarse que avibactam tiene
actividad inhibitoria sobre las enzimas OXA-48 y OXA-23, a diferencia de relebactam
que carece de actividad inhibitoria sobre éstas. Otra combinación recientemente
aprobada en EEUU es meropenem/vaborbactam este inhibidor de β-lactamasas
no es un diazabiciclooctano y tiene una estructura cíclica que incorpora una
molécula de ácido borónico que es capaz de establecer una unión covalente con
el grupo hidroxilo de la serina del sitio activo de la β-lactamasa. De lo anterior, la
81
Principios generales del uso de antibióticos
combinación de meropenem/vaborbactam es activa sobre muchos aislados que

producen enzimas pertenecientes a los grupos A, C y algunas del grupo D.
Más aún, otro antibiótico recientemente incorporado como ceftolozano/

tazobactam (en uso clínico en nuestro país) cuyo foco principal de actividad es sobre
Pseudomonas aeruginosa extensivamente resistente a drogas, es decir, aislados de
P. aeruginosa sólo susceptibles a uno o dos antibióticos distintos; por ejemplo, un
aislado sólo susceptible a colistín. Este antibiótico, corresponde a una combinación de
dos moléculas derivados del núcleo β-lactámico; una cefalosporina, químicamente
similar a las de tercera o cuarta generación, y un inhibidor de β-lactamasas. Este
punto es de particular importancia para entender porque algunos especialistas
hablan de la era post antibiótica o de la era post antimicrobiana.
Es en este marco donde esta monografía pretende servir de base conceptual para
el uso de los antibióticos. En una perspectiva global y dentro del concepto de “One
Health” en términos de cantidad cruda usada de antibióticos, la principal indicación
en todo el mundo es como factor de crecimiento para la industria pecuaria y
acuícola incluyendo aquí la producción de salmón, donde nuestro país es un
pésimo ejemplo. Más aún, con el desarrollo exponencial de la población humana
-se ha hipotetizado en sentido práctico - que el uso de antibióticos se traduce en
gramos extra de proteínas para el ser humano. Se entiende perfectamente porque
en China se describió por primera vez el gen mcr-1.
Por otra parte, desde el punto de vista biomédico, es en medicina humana donde el
sobreuso de antibióticos alcanza también proporciones alarmantes y que también
ayuda a explicar el fenómeno del sorprendente desarrollo de resistencia bacteriana
a los antibióticos. De lo antes expuesto, surge el concepto de presión selectiva:
mientras más se usa un antibiótico mayor riesgo hay de aislamiento de bacterias
resistentes (debiéndose considerar que no todos los antibióticos se asocian al
mismo riesgo de desarrollo de resistencia). Resulta obvio que, si la mayoría de
las infecciones respiratorias del tracto superior son de etiología viral, el uso de
antibióticos en este tipo de infección favorecerá la aparición de aislados resistentes
y/o efectos secundarios por el sobreuso de estas moléculas. Ejemplos típicos de
lo anterior es la prescripción en distintos ámbitos y diferentes especialidades de
antibióticos para el tratamiento de sinusitis aguda de menos de 7 días de evolución,
faringitis, bronquitis, traqueo bronquitis, neumonitis y otras entidades nosológicas
de difícil precisión y que en la práctica sirven de pretexto para indicar un antibiótico
y así dejar tranquilo al consultante y/o su familia, sin ejercerse el rol educativo para
el paciente y la comunidad.
82
Interesantemente, otro de los factores que explica el momento de crisis de la

resistencia antibiótica y de falta de nuevos agentes es el aumento importante
de pacientes adultos mayores que requieren terapia farmacológica de por vida,
por enfermedades como diabetes mellitus, hipertensión arterial, dislipidemias,
enfermedades neurodegenerativas, etc. Esto incentiva a los grandes conglomerados
farmacéuticos al desarrollo de moléculas para el tratamiento de estas enfermedades
que implicarán el uso crónico de estos fármacos en comparación el escaso incentivo
de desarrollar antibióticos que característicamente se utilizan por períodos acotados
y con notable eficacia terapéutica. La enfermedad por antonomasia infecciosa y
crónica es el VIH/SIDA y es, efectivamente, el estímulo de la investigación en esta
enfermedad que explica que existan más familias nuevas de antirretrovirales que
NEM activas sobre Gram negativos. Más aún, el estímulo a la investigación de esta
enfermedad ha permitido cambios insospechados en el tratamiento y pronóstico
de otras enfermedades crónicas virales como la hepatitis C.
Una idea fuerza fundamental de esta introducción es que los antibióticos deben
ser utilizados como “fármacos no renovables”. Desde la “bala mágica” término
acuñado por el médico alemán de origen judío Paul Ehrlich, que permitió definir
la quimioterapia como el uso aquellos agentes químicos que sólo actuaban sobre
parásitos y no producían daño sobre las células del ser humano. Pasando por
el descubrimiento de la penicilina por Sir Alexander Fleming y su decisión de no
patentar su invento para permitir el uso masivo de él, es que el ser humano, y
en particular los médicos, debemos honrar el legado de estos grandes científicos;
dando el uso más riguroso de estos agentes. Si en alguna medida el estudio de
esta breve monografía propende a este objetivo el esfuerzo de los autores en la
confección de este manual habrá sido compensado.
Factores que influyen en la selección de un determinado antibiótico
Espectro
Se refiere al rango de bacterias sobre las cuales el antibiótico es activo, en forma
tradicional se divide a los antibióticos en aquellos de reducido y amplio espectro;
en los primeros, el agente es sólo activo ya sea sobre bacterias Gram positivas
o Gram negativas. Los antibióticos de amplio espectro son activos en cambio
sobre bacterias Gram positivas y Gram negativas. Es lógico pensar que se debe
privilegiar el uso de antibióticos de reducido espectro, de esta forma se ejercerá
una menor presión selectiva sobre el microbioma del paciente y reducirá por
tanto la posibilidad de selección de cepas resistentes y el desarrollo de efectos
secundarios. Una de las áreas de mayor énfasis en la actualidad la constituyen
los programas de uso de antibióticos (Antibiotic Stewardship Programs), que no
es otra cosa que la utilización adecuada de los antibacterianos, particularmente
83
cuando se dispone de la información microbiológica. A pesar de lo evidente de este

planteamiento, en términos generales, muchos médicos son reluctantes al uso de la
información microbiológica y a modificar la terapia antibiótica según la información
microbiológica del aislamiento. En revistas de corriente principal y en el mundo
desarrollado esta postura es de tal fuerza, que por ejemplo, destacados autores
han planteado no solicitar hemocultivos en el estudio de un paciente con neumonía
comunitaria que se hospitaliza, ya que los clínicos pese a la confirmación de un
determinado aislamiento, habitualmente S. pneumoniae susceptible a penicilina, no
realizan ninguna modificación de la terapia antibacteriana. Desde la perspectiva de
los autores, esta conducta es errónea y es una idea fuerza en nuestro programa de
uso de antibióticos; así utilizamos frecuentemente penicilina G para el tratamiento
de una serie de infecciones estreptocócicas a diferencia de otros centros donde en
forma sistemática se utilizan cefalosporinas.
Penetración tisular
Es importante destacar que la susceptibilidad in vitro no necesariamente implica
eficacia clínica. En primer lugar, existe una correlación entre los niveles alcanzados
a nivel plasmático a dosis habituales por un determinado antibiótico y la
susceptibilidad in vitro. Por lo anterior, por ejemplo, un aislado de S. pneumoniae
puede ser susceptible a clindamicina, sin embargo, la eficacia clínica de este agente
en cuadro de meningitis bacteriana aguda o un absceso cerebral es nula, dada la
escasa penetración de esta lincosamida a través de la barrera hematoencefálica.
La penetración de un antibiótico en los tejidos depende de una serie de variables,
las más importantes dependientes del antibiótico son: solubilidad en lípidos
(rifampicina) y peso molecular (vancomicina). En cambio, en los tejidos: adecuado
aporte sanguíneo y presencia de inflamación. Ejemplos típicos de esta condición
son: una osteomielitis crónica del tarso de un paciente diabético que tiene entre
otras complicaciones una macroangiopatía diabética impidiendo un adecuado
aporte sanguíneo a nivel tisular y por tanto entregando una escasa cantidad de
antibiótico en el sitio de la infección. En términos generales en la infección aguda
por el aumento de la permeabilidad, existe una adecuada entrega de antibiótico al
sitio de la infección.
En cambio, en las infecciones crónicas o en infecciones producidas por bacterias

intracelulares, la posibilidad de controlar la infección depende de las propiedades
fisicoquímicas del antibiótico (solubilidad en lípidos y tamaño de la molécula). Una
de las causas más frecuentes de fracaso del tratamiento antibiótico es la presencia
de abscesos, en los cuales el aporte sanguíneo es deficitario y por otra parte el
pH ácido altera la actividad de algunas familias de antibióticos (aminoglucósidos-
aminociclitoles), por lo anterior como concepto fundamental en terapia anti
infecciosa los abscesos deben ser tratados con drenaje, sea por medio de radiología
84
intervencional o quirúrgico, con la identificación del o los microrganismos se deberá

ajustar la terapia antibiótica.
Otro elemento fundamental para considerar en la medicina moderna son las

infecciones relacionadas a dispositivos intravasculares, prótesis cardíacas,
traumatológicas, materiales de osteosíntesis y dispositivos cardiológicos o
neuroquirúrgicos. En las infecciones relacionadas a estos dispositivos se produce
una asociación microbiológica extremadamente interesante: las biopelículas
(bioflims, en inglés). Estas estructuras se caracterizan por la adhesión inicial
de distintas especies bacterianas, especialmente Staphylococcus spp. a estos
materiales inertes, luego se produce el depósito de proteínas y células inflamatorias
del hospedero junto con la replicación progresiva hacia distal desde la superficie
inerte. Finalmente, la superficie externa de esta estructura está revestida por una
cubierta de naturaleza polisacárida conocida “slime” y que muchas veces tiene una
carga química que puede entorpecer la penetración de determinadas familias de
antibióticos. Más aún, algunos investigadores han descrito la presencia de vesículas
que portan enzimas degradantes de antibióticos asociadas a la biopelícula. Otro
aspecto para considerar, es que en la medida que las células bacterianas son más
superficiales tienen una tasa metabólica muy distinta a las capas más profundas que
están en un estado de quiescencia. De hecho, para algunos autores las bacterias
más profundas y en contacto con el material inerte tienen definitivamente un
metabolismo anaerobio. Estas células son denominadas células sésiles, mientras
que las células más superficiales y que de modo esquemático pueden ser aisladas
en el torrente circulatorio son denominadas células planctónicas y tienen un
típico metabolismo más activo y con expresión evidente de distintas enzimas y
estructuras que son el sitio blanco de distintos antibióticos. De lo anteriormente
expuesto, la susceptibilidad in vitro de una bacteria planctónica versus una sésil
será totalmente diferente, siendo mucho más susceptible a los antibióticos, la
primera. Al comprender en general la estructura de esta asociación microbiológica
queda bastante claro el por qué hay una tasa tan elevada de fracasos cuando sólo
se intenta el tratamiento médico de las infecciones asociadas a estos dispositivos.
Nuevamente una parte fundamental del tratamiento es el retiro del dispositivo
protésico, más aún, una perspectiva práctica del punto de vista clínico es aquella
que divide las bacteriemias entre aquellas cuyo foco es removible, ejemplo: catéter
y aquellas en que el foco no es removible como una neumonía.
85
Identificación del microorganismo infectante
A pesar de las modernas técnicas de identificación que incluyen desde la

espectrofotometría de masas (MALDITOF) hasta biología molecular, en la
práctica clínica habitual el tratamiento antibiótico inicial es empírico y se basa
fundamentalmente en la rigurosidad del análisis clínico. Así, la historia clínica
detallada, junto a un examen clínico exhaustivo permitirán una aproximación
diagnóstica de la cual derivará diagnóstico sindromático. Según esto se tomarán
exámenes complementarios que en el campo de las enfermedades infecciosas
incluyen hemocultivos, examen de orina y urocultivo, cultivo de expectoración,
baciloscopias, etc. según corresponda.
Debe destacarse todavía la importancia de la tinción de Gram en la microbiología

clínica. Así, por ejemplo, en una paciente portadora de lupus eritematoso sistémico
que ingresa con un cuadro de fiebre, compromiso cualitativo del sensorio, náuseas
y vómitos y a la cual en el estudio de LCR se encuentra la presencia de diplococos
Gram positivos; el uso de esta técnica permitiría -antes de tener el resultado del
cultivo de LCR- diagnosticar una meningitis bacteriana aguda por S pneumoniae.
Con esto se confirma el diagnóstico etiológico, la necesidad de tratamiento
coadyuvante con el uso de corticoide y prescribir con certeza –en adultos- el uso de
ceftriaxona (hay puntos de corte diferentes para S. pneumoniae dependiendo si el
foco de infección es meníngeo o no meníngeo).
Otro ejemplo práctico es la de una paciente a la cual se le realizó la instalación

de una prótesis total de cadera y que en control ambulatorio se evidencian
signos clínicos de infección de sitio quirúrgico. En el aseo quirúrgico se evidencia
supuración alrededor de la prótesis, de las muestras para cultivo se solicita
también tinción de Gram, la que resulta positivo para cocáceas Gram positivas
en grupo. Así, se asume una infección estafilocócica, lo que permite indicar con
seguridad tratamiento anti estafilocócico; que dependiendo de la endemicidad de
Staphylococcus aureus meticilino resistente (SAMR), inicialmente incluirá este tipo
de microorganismos (glicopéptidos o linezolid) o en su defecto, se basará en una
penicilina anti estafilocócica como cloxacilina.
En la práctica clínica, una vez que se obtiene la identificación y la susceptibilidad

de la bacteria debe indicarse el antibiótico más efectivo, menos tóxico y de
menor costo por el tiempo adecuado para curar o prevenir lo infección. Hay
varios ejemplos simples que ilustran este axioma, en un paciente con infección
grave por Staphylococcus aureus meticilino susceptible (SAMS), por ejemplo. Si el
enfermo está cursando con una espondilodiscitis lumbar con abscesos del psoas
ilíaco y del cual se logró drenar una colección facetaria con aislamiento de esta
86
bacteria; el tratamiento antibiótico será cloxacilina 12 gramos al día- con dosis de

2 gramos cada 4 horas IV- por un período cercano a las 12 semanas. Aquí hay que
enfatizar que existen múltiples otros agentes útiles en el tratamiento de la infección
estafilocócica, por ejemplo, glucopéptidos. Sin embargo, todas las series que han
comparado –en el marco de infecciones producidas por SAMS- un β-lactámico
versus un glucopéptido han demostrado categóricamente que el uso ya sea de
una penicilina anti estafilocócica o una cefalosporina de primera generación se
asocian a una mortalidad más baja y, por tanto, a mayor eficacia clínica. También
podría plantearse el uso de una cefalosporina de tercera generación (ceftriaxona),
sin embargo, en la literatura existe una sola serie con uso de ceftriaxona en este
tipo de infecciones y la actividad microbiológica de esta cefalosporina es inferior a
la de cloxacilina. Más aún, el sobre uso de este agente se ha asociado claramente
a la selección de bacilos Gram negativos resistentes a cefalosporinas de tercera
generación y también presión selectiva para la selección de Enterococcus spp.
resistente a vancomicina (VRE) o superinfección por Clostridium difficile. También,
podría indicarse para el tratamiento de esta infección un carbapenémico, teniendo
estos agentes una excelente actividad microbiológica sobre aislados de SAMS.
Sin embargo, la presión selectiva sobre el microbioma del paciente portador de
la infección es mucho mayor que la ejercida por una cefalosporina de tercera
generación, agregándose un riesgo aún mayor, que es finalmente el aislamiento
de bacilos Gram negativos productores de carbapenemasas del tipo KPC (Klebsiella
pneumoniae carbapenemase).
Dosificación de los antibióticos
El uso de estas moléculas implica en general un adecuado funcionamiento tanto de

la función renal como hepática, sin embargo, muchos de nuestros pacientes tienen
alteraciones en el funcionamiento de uno o ambos órganos.
Insuficiencia renal
Dado que muchos antibióticos tienen un amplio índice terapéutico y son eliminados
por los riñones, la dosificación de estos antibióticos se aproxima con fórmulas que
estiman el aclaramiento de creatinina del valor de la creatinina plasmática.
Si bien la fórmula de Cockcroft-Gault tiene una serie de limitaciones y no es

ampliamente recomendada para su uso en el cálculo del aclaramiento de creatinina,
las fórmulas más validadas como MDRD y CKD-EPI, deben usarse preferencialmente
para uso de fármacos con índice terapéutico más estrecho, por ejemplo, terapia
antiviral con foscarnet o quimioterapia con carboplatino.
87
En el caso de los antibióticos, nosotros optamos por su simplicidad con el uso de la

fórmula de Cockcroft-Gault, dado que enfatizamos que la mayoría de los antibióticos
tienen un amplio índice terapéutico; más aún para antibióticos donde hay riesgo de
nefrotoxicidad o que se prescriben en pacientes con falla renal, la disponibilidad
de medición de niveles plasmáticos y el trabajo multidisciplinario que implica la
presencia de farmacéuticos clínicos permite una mejor dosificación de estas drogas
(ejemplo: vancomicina).
Por otra parte, en agentes como el colistín, ni siquiera en el ámbito de los especialistas
en enfermedades infecciosas hay consenso de la dosificación precisa en pacientes
con falla renal crónica en hemodiálisis. Conceptualmente debe enfatizarse que no es
lo mismo una aproximación al rango de funcionamiento renal para la indicación de
β-lactámico o una quinolona que para la dosificación de ganciclovir o cidofovir. En
el caso de estos antivirales, en nuestra opinión, deben extremarse las precauciones
para obtener un aclaramiento de creatinina lo más ajustado al valor real lo que
implica el uso de una de las fórmulas recomendadas MDRD y CKD-EPI (disponibles
en internet).
Respecto a la insuficiencia hepática, no existe un examen que sea contrapartida al

valor de creatinina sérica, por lo que el ajuste de la dosificación en casos de falla
hepática es más complejo cuando se le compara a la insuficiencia renal. Del punto
de vista práctico, para pacientes con falla hepática leve o moderada, en general,
no hay necesidad de ajuste de la dosificación. En caso de insuficiencia hepática
severa se deben evitar los antibióticos que son metabolizados principalmente por
vía hepática y utilizar un agente de eliminación principalmente renal.
Tabla 1. Antibióticos cuya vía principal de eliminación es hepatobiliar

Cloranfenicol
Cefoperazona
Doxiciclina
Minociclina
Tigeciclina
Moxifloxacino
Macrólidos
Clindamicina
Linezolid
Isoniacida
Pirazinamida
Rifampicina
88
Aspectos farmacocinéticos y farmacodinámicos
La farmacocinética se refiere a la absorción, distribución, metabolismo y excreción de

los antibióticos. Así, uno de los aspectos más importantes en terapia antiinfecciosa
es conocer aquellas moléculas que tienen una elevada biodisponibilidad. Esta
característica nos permitirá utilizar estos agentes en el tratamiento de infecciones
en las que no se requiere terapia antibiótica intravenosa o en los casos en que
se decida pasar de terapia intravenosa a terapia oral, esta modalidad es conocida
como terapia secuencial.
Brevemente, se describen que criterios clínicos deben utilizarse para usar la terapia
secuencial:
• Paciente clínica y hemodinámicamente estable.

• Mejoría de los signos o síntomas de la infección.
• Paciente sin fiebre.
• Reactantes de fase aguda con tendencia a la normalización.
• Ausencia de factores que puedan afectar una correcta absorción gastrointestinal
(náuseas, vómitos, diarrea, hipotensión, malabsorción, gastroparesia, síndrome de
intestino corto).
• Tolerancia para la vía oral.
Respecto al antibiótico es fundamental recalcar que aparte de la buena

biodisponibilidad y que el agente alcance elevadas concentraciones sistémicas
y tisulares, se debe intentar que el agente tenga una vida media que permita su
administración con la menor frecuencia diaria, esto es, mientras menos dosis tenga
que recibir diariamente el paciente, mejor será la adherencia del paciente y mayor
la probabilidad de éxito terapéutico.
Ejemplos de algunos antibióticos con elevada biodisponibilidad:

• Linezolid
• Metronidazol
• Cotrimoxazol
• Ciprofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina
• Rifampicina
• Doxiciclina, minociclina
Es importante considerar que hay compartimentos anatómicos que pueden

ser pobremente penetrados por algunos antibióticos, destacan: hueso, líquido
cefalorraquídeo y pulmones. Los antibióticos correspondientes son ampicilina y
cloxacilina en hueso (por lo que deben usarse dosis máximas de ambos, en general
12 gramos al día); clindamicina, aminoglucósidos, polimixinas, glicopéptidos en LCR
y aminoglucósidos en parénquima pulmonar.
89
Aspectos farmacodinámicos
Se refiere a la acción a nivel intracelular del antibiótico y en términos prácticos

expresa una relación entre un parámetro farmacocinético y uno microbiológico;
por ejemplo, para los antibióticos que producen una muerte dependiente de la
concentración: Cmax/CMI (cociente inhibitorio), esto es, la concentración plasmática
máxima que alcanza un determinado antibiótico, según su dosificación y la CMI
ejercida por el antibiótico sobre un determinado aislamiento.
Conceptualmente, la farmacodinamia se refiere a la relación entre la dosis

administrada y la tasa y extensión de la muerte bacteriana; así los antibióticos
ejercen su mayor eficacia bactericida dependiendo de la concentración o del tiempo.
Antibióticos que ejercen su mayor eficacia dependiendo de la concentración,
el antibiótico ejerce una mayor acción bactericida en la medida que mayor es la
diferencia entre la Cmax y la CMI, así para los aminoglucósidos-aminociclitoles esta
simple proporción es un parámetro sencillo de calcular y que sugiere a mayor valor
una mayor eficacia microbiológica. Existe una proporcionalidad entre la relación
Cmax/CMI, a mayor valor de éste mayor efecto post antibiótico (PAE, en inglés). El
efecto post antibiótico es la supresión del crecimiento bacteriano después de una
breve exposición a un antibiótico, o dicho de otra manera, el tiempo necesario para
que la bacteria normalice sus procesos metabólicos inhibidos por el antimicrobiano.
Es importante comprender que en la medida que se aumenta la concentración
del antibiótico, aumenta la actividad bactericida; a diferencia de los antibióticos
que ejercen una muerte dependiente del tiempo, en los cuales sólo aumenta la
actividad bactericida hasta que la concentración plasmática equivale a 3 a 5 veces
la CMI. Sobre este valor, a pesar que se aumente la concentración del antibiótico,
no aumentará la actividad bactericida. El grupo más importante de antibióticos en
los cuales el parámetro farmacodinámico es el tiempo sobre la CMI, T>CMI, es la
familia de los β-lactámicos. Así, conceptualmente, si se ensaya sobre un grupo
de animales de experimentación inyectándoles por vía subcutánea un inóculo
estándar de una cepa de Staphylococcus aureus susceptible a meticilina (SASM) y
se les trata con el antibiótico de elección, cloxacilina, a dosis estándar y se divide al
grupo en estudio en dos ramas; la primera con dosis frecuentes y que permitan que
cerca del 50% del intervalo interdosis, la concentración plasmática de cloxacilina se
encuentre sobre el valor de la CMI y en la segunda rama se administre la misma
dosis diaria pero de una vez, se verificará una categórica mayor sobrevida en el
primer grupo. Lo anterior ejemplifica la importancia de la utilidad del conocimiento
de conceptos básicos de farmacodinamia.
90
Debe recalcarse que en la práctica clínica en la única familia de antibióticos donde

se utilizan los parámetros farmacodinámicos sobre los farmacocinéticos en el
esquema posológico, es en la familia de los aminoglucósidos-aminociclitoles. Así,
tanto gentamicina como amikacina, tienen una vida media cercana a las tres horas;
sin embargo, ambos se dosifican una vez al día, dado que son antibióticos que
producen una muerte dependiente de la concentración y producen un importante
efecto post antibiótico. Más aún, hay importantes ensayos clínicos de buena calidad
que han demostrado la utilidad clínica del uso de aminoglucósidos-aminociclitoles
administrados una vez al día (figura 1).
Factores dependientes del hospedero
Tal y como se ha señalado previamente, el sitio de la infección es el factor dependiente

del hospedero más importante en la elección del agente antibacteriano. Así, debe
insistirse, nuevamente, que la terapia antibiótica será efectiva si se alcanza una
concentración adecuada del agente en el sitio de la infección.
Además, debe realizarse una cuidadosa anamnesis respecto a historia de reacciones

adversas previas a medicamentos, en la práctica clínica habitual es frecuente
escuchar que el paciente “es alérgico a la penicilina”, sin embargo, una anamnesis
cuidadosa revela que él o la paciente rechaza el uso de formulaciones de penicilina
por vía IM y que nunca ha presentado siquiera una reacción alérgica cutánea. En
clínica, todo paciente que presentó una anafilaxia tiene contraindicación para el
uso de cualquier agente de la familia de los β-lactámicos. Debe considerarse que,
dentro de esta familia, la droga que con menor frecuencia produce reacciones
alérgicas es el meropenem.
91
Otra condición fisiológica a considerar es el embarazo, donde están contraindicados:
• Tetraciclinas
• Metronidazol
• Cotrimoxazol
Antibióticos seguros en el embarazo
• Penicilinas
• Cefalosporinas
• Macrólidos
• Isoniacida, rifampicina etambutol
Finalmente, debe recordarse que en los pacientes adultos mayores son más
frecuentes las reacciones adversas a medicamentos (RAM). Esto queda reflejado, por
ejemplo, en la frecuencia con que se observan RAM a fármacos antituberculosos al
comparar pacientes menores, versus pacientes mayores de 65 años; siendo mucho
más alta la frecuencia en la tercera edad.
Craig WA. Pharmacokinetic /pharmacodynamic parameters: rationale for

antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis. 1997; 26: 1-12
Fink MP, et al. Treatment of severe pneumonia in hospitalized patients: results of

a multicenter, randomized, double-blind trial comparing intravenous ciprofloxacin
with imipenem-cilastatin. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38:547-557.
Hoo GSR, Liew YX, Kwa AL. Optimization of antimicrobial dosing based on
pharmacokinetic and pharmacodynamics principles. Indian J Med Microbiol. 2017;
35:340-346.
Mella S, Bello H, González G, et al. Índice inhibitorio e índice bactericida parámetros

que favorecen la comparación de agentes antimicrobianos. Rev Chil Infect. 1997;
144: 166-177.
92
93
94
6
Capítulo
β-Lactámicos

Lorenna Altamirano
96
Capítulo 6
β-Lactámicos

Lorenna Altamirano
Los β-lactámicos son un amplio grupo de antibióticos (ATB) que comparten

estructuralmente el anillo β-lactámico, y que a su vez se subclasifican en:
1) Penicilinas
2) Cefalosporinas
3) Carbapenémicos
4) Monobactámicos.
En este capítulo se mencionarán los aspectos más relevantes de todas estas

moléculas.
1. Penicilinas
Ya se describió en el capítulo introductorio el rol histórico que tuvo la penicilina

desde su descubrimiento en 1928. En la figura 1 se puede apreciar la estructura de
esta molécula, compuesta por el anillo β-lactámico y un anillo tiazolidina, lo que en
su conjunto configura el ácido 6-aminopenicilánico. En posición 6 existe un grupo
amino, que a su vez puede ser sustituido por distintos radicales, variaciones que
dan origen a las distintas penicilinas que existen en la actualidad.
Figura 1. Estructura básica de las penicilinas
97
β-Lactámicos
Existen penicilinas tanto de amplio como de reducido espectro: algunas actúan

preferentemente sobre Gram positivos (reducido espectro) y otras actúan además
sobre bacterias Gram negativas (amplio espectro). En el capítulo de mecanismos
de acción ya se describió que penicilina, como β-lactámico, corresponde a un ATB
bactericida cuyo mecanismo de acción es la inhibición de la síntesis de peptidoglicán
(PG) en sus fases finales, lo que lleva a la pérdida de la resistencia osmótica del
microorganismo (MO).
Esto es logrado al inhibir las enzimas con función transpeptidasa y carboxipeptidasa

encargadas de sintetizar y entrecruzar la hebra de PG denominadas PBP (Penicillin
Binding Protein). Para las penicilinas, en general, la CMI es igual o muy cercana a la
CMB, lo que determina su acción bactericida in vivo.
En la figura 2 se evidencia la similitud estructural que existe entre la penicilina y el

dipéptido terminal D-alanina-D-alanina (D-ala-D-ala), éste último el substrato natural
de las PBP (en la cadena lateral del ácido N-acetilmurámico del PG). De esta forma
podemos visualizar por qué el β-lactámico es capaz de unirse a las transpeptidasas,
tras competir con su substrato natural (D-ala-D-ala), logrando inhibir finalmente la
PBP al tener mayor afinidad por ésta.
Figura 2. Similitud estructural de la penicilina G y el dipéptido terminal D-ala-D-ala
Una bacteria puede tener distintos tipos de PBP, cada una con una función
predominante distinta. Por otra parte, distintos ATBs pueden tener mayor o menor
afinidad por las distintas PBP y, consecuentemente, un efecto diferente sobre el
MO sobre el cual actúa. Por ejemplo, tomando el caso de Escherichia coli, un ATB
que actúe principalmente sobre la PBP 1a y PBP 1b, generará un efecto lítico rápido.
Por otro lado, una molécula antibacteriana que tenga mayor afinidad por la PBP 2
producirá que la bacteria inicialmente se redondee y después muera, ya que ésta
PBP condiciona la forma del MO. Por último, si el β-lactámico actúa principalmente
sobre la PBP 3, enzima encargada de la formación de PG del septo transversal,
generará una filamentación bacteriana y posteriormente su muerte. Lo anterior
queda resumido en la tabla 1.
98
Tabla 1. Tipos de PBP y efecto de su inhibición
Tabla 2. Actividad carboxipeptidasa (endopeptidasa):
Clasificación de las Penicilinas
Existen distintos tipos de penicilinas, las que se obtienen por modificaciones

químicas en el radical en posición 6 de la molécula.
Penicilinas de reducido espectro
Bencilpenicilina y sus formas parenterales de acción prolongada: En este grupo

se encuentra la clásica bencilpenicilina de vida media corta. Por modificaciones
químicas en el grupo 6-amino se obtuvo la penicilina benzatínica y procaínica, que
logran concentraciones bajas, pero por periodos más prolongados, debido a su
lenta absorción desde el sitio de inoculación. En la figura 3A se observa la sustitución
en posición 6-amino con la que se obtiene la penicilina benzatina y en la figura 3B se
observan la diferente farmacocinética que existe entre la bencilpenicilina (penicilina
G sódica) y la bencilpenicilina benzatínica
Figura 3. Diferencias farmacocinéticas entre penicilina G sódica y penicilina benzatina
99
β-Lactámicos
Penicilinas absorbibles por vía oral: En este grupo se encuentra la penicilina V

o fenoximetilpenicilina, que por modificaciones en su estructura logra superar la
inestabilidad a pH ácido que posee la bencilpenicilina; razón por la cual ésta última
no se puede administrar por vía oral. Justamente se agrega un grupo fenoximetil
en posición 6-amino, lo que le otorga las ya mencionadas características a éste
β-lactámico.
Figura 4. Fenoximetilpenicilina
Penicilinas resistentes a β-lactamasas estafilocócicas o isoxazolilpenicilinas: A este

grupo pertenecen cloxacilina, flucloxacilina, oxacilina, dicloxacilina y nafcilina. En
nuestro medio habitualmente contamos con las dos primeras. Si bien la meticilina
fue la primera penicilina anti-estafilocócica, no posee el grupo isoxazolil (por lo
tanto, es químicamente distinta). La denominación de “meticilino susceptible”
o “meticilino resistente” conserva el rol histórico que tuvo esta penicilina anti
estafilocócica, pero en nuestro medio esto debe ser interpretado como cloxacilina
susceptible o resistente.
Figura 5. Estructura de la cloxacilina y ﬂucloxacilina. Nótese el grupo isoxazólico en posición 6-amino.
Penicilinas de amplio espectro
Aminopenicilinas: En este grupo se encuentra la penicilina más usada a nivel

mundial, la amoxicilina. Además, contamos con ampicilina, de uso preferentemente
parenteral. Existen además ésteres de ampicilina, como la bacampicilina y
lenampicilina de poca importancia clínica.
100
Figura 6. Aminopenicilinas: ampicilina y amoxicilina, respectivamente
Penicilinas Anti-Pseudomonas: Aquí encontramos las acilureidopenicilinas, cuyo

representante más importante es la piperacilina que en la actualidad la usamos
asociada a un inhibidor de β-lactamasas, el tazobactam (piperacilina/tazobactam),
conservando actualmente sólo un valor histórico azlocilina y mezlocilina. Además,
están las carboxipenicilinas, ticarcilina y carbenicilina, las cuales no están disponibles
comercialmente en la actualidad.
Penicilinas resistentes a β-lactamasas de enterobacterias: foramidocilina y

temocilina pertenecen a este grupo que no tiene uso clínico en Chile. Temocilina es
6-α-metoxi derivado de ticarcilina, destacando por sus propiedades farmacológicas
y antibacterianas, especialmente, su estabilidad frente a β-lactamasas de los grupos
A y C de Ambler. Esta propiedad, junto al grave problema de resistencia y ausencia
de nuevos antibióticos, ha vuelto a poner en discusión la utilidad clínica de esta
molécula.
101
β-Lactámicos
Penicilinas de uso habitual en clínica
Bencilpenicilinas: estos β-lactámicos de reducido espectro conservan un rol

primordial en el tratamiento de infecciones producidas por Streptococcus spp.
Por ejemplo, faringoamigdalitis por S. pyogenes, neumonías por S. pneumoniae
susceptible y endocarditis por Streptococcus spp. También algunas especies de
Enterococcus son susceptibles de tratar con este ATB, especialmente E. faecalis.
Es el agente de elección para el tratamiento de la sífilis en todas sus formas,
debiéndose combinar penicilinas de acción corta (penicilina G) y penicilinas de
acción prolongada (penicilina benzatina) en el tratamiento de la forma terciaria.
También es el fármaco de elección en otras infecciones, por ejemplo, leptospirosis,
actinomicosis e incluso ántrax.
Penicilinas anti estafilocócicas (isoxazólicas): Las más usadas en Chile son

cloxacilina (oral y endovenosa) y flucloxacilina (oral). Como ya se mencionó en el
capítulo de mecanismos de resistencia, luego de la introducción de la penicilina y
tras la masificación de su uso, se seleccionaron rápidamente cepas de S. aureus
resistentes a la molécula de Fleming a través de penicilinasas. Tras modificar la
estructura de la molécula madre e introducir cambios en el radical 6-amino (más
voluminosos), se lograron moléculas que resistían a la acción de la ya mencionada
β-lactamasa, al no encajar en su sitio activo. En la figura 5 se puede apreciar cómo
la adición del grupo isoxazólico en la posición 6-amino logró generar un ATB que
aún posee gran utilidad clínica. En el caso de la cloxacilina destaca el átomo de cloro
en su estructura (de ahí su denominación) y para flucloxacilina se agregó además
un átomo de flúor, que mejoró la farmacocinética de la molécula, permitiendo
administrar el ATB con menor frecuencia en un mismo día. Como se verá en
otros capítulos, la adición de un flúor en otros antimicrobianos ha mejorado sus
propiedades antibacterianas (por ejemplo, las fluoroquinolonas).
Todas las penicilinas isoxazólicas son microbiológicamente comparables, sin

existir diferencias significativas en las CMI sobre S. aureus. Lo que cambia son las
propiedades farmacológicas, específicamente su farmacocinética. Por ejemplo,
la cloxacilina oral se debe administrar 4 veces en un día, en comparación a la
flucloxacilina que se indica 3 veces en el mismo periodo.
Este subtipo de penicilina constituye el tratamiento de primera línea en

enfermedades causadas por S. aureus meticilino susceptible (SAMS), tales como
infección de piel y partes blandas (celulitis, infección de sitios quirúrgicos, infecciones
complicadas de piel y partes blandas) o bacteriemias por dicho MO (infecciones del
torrente sanguíneo asociados a catéteres de hemodiálisis, o endocarditis). Además,
son los agentes de elección en el tratamiento de infecciones osteoarticulares
102
producidas por SAMS como artritis séptica, osteomielitis y espondilodiscitis.

Conceptualmente debe enfatizarse que toda infección profunda, que comprometa
el torrente circulatorio o que produzca una importante respuesta inflamatoria
es una infección grave asociada a una morbimortalidad elevada. Como principio
fundamental en enfermedades infecciosas, ese tipo de infecciones requiere
tratamiento multidisciplinario que incluya especialistas capaces de remover el foco
como, por ejemplo, cirujano cardíaco en una endocarditis infecciosa, traumatólogo
en una osteomielitis, cirujano general en una infección complicada de piel y partes
blandas, internista o intensivista en el manejo del cuadro séptico y especialista en el
área de enfermedades infecciosas y/o microbiología clínica. Así, en nuestra amplia
experiencia, la mayoría de estos pacientes requieren de instalación de catéter
venoso central para el tratamiento con dosis máxima de cloxacilina inyectable, esto
es: 12 gramos al día, dividida en dosis de 2 gramos cada 4 horas IV por períodos
prolongados que dependerán fundamentalmente de la infección a tratar y acaso
hay foco removible o no (por ejemplo, dispositivo intravascular). Nunca debe
utilizarse una dosis de 1 gramo cada 6 horas IV para una infección estafilocócica,
esta dosificación se asocia a una alta tasa de fracaso clínico. Hemos acuñado el
axioma que, si un enfermo se hospitaliza por una infección estafilocócica, debe
recibir al menos 8 gramos al día de esta isozaxolilpenicilina.
Aminopenicilinas: Corresponden a penicilinas de amplio espectro, pero que

carecen de acción sobre Pseudomonas aeruginosa. Nuevamente se realizó
una modificación química en posición 6-amino que permitió que se ampliara el
espectro sobre Gram negativos (sobre todo enterobacterias), es decir, son capaces
de atravesar la membrana externa de dichos MO a través de las porinas, al ser
estos ATBs de naturaleza hidrofílica. Si analizan la figura 6, se podrán dar cuenta
que la única diferencia estructural entre la ampicilina y la amoxicilina es un grupo
hidroxilo (OH-) presente en la segunda molécula. Dicho de otra forma, la amoxicilina
es la para-hidroxi-ampicilina (grupo hidroxi en posición para), un derivado que
permitió mejorar las propiedades farmacocinética, sobre todo la absorción oral del
ATB. Tal como ocurre entre las distintas penicilinas anti estafilocócicas, estas dos
aminopenicilinas no poseen diferencias microbiológicas significativas.
Las aminopenicilinas tienen un amplio uso clínico. Se usan empíricamente por vía
oral en el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio alto y bajo, por ejemplo,
en faringoamigdalitis purulenta (cubriendo S. pyogenes) y sinusitis bacteriana
(cubriendo S. pneumoniae) y en neumonías de la comunidad, principalmente
como terapia secuencial de neumonía neumocócica una vez que el paciente está
estabilizado: amoxicilina 1 gramo cada 8 horas por vía oral (dada la excelente actividad
de amoxicilina sobre S. pneumoniae). Además, son la elección en infecciones por
Enterococcus susceptibles a aminopenicilinas (principalmente E. faecalis). Su acción
103
β-Lactámicos
frente a Listeria monocytogenes convierte a la ampicilina en la primera opción

terapéutica frente a este microorganismo causal de meningitis en algunos grupos
de riesgo. Su cobertura sobre Gram negativos también las convierte en opción en
infecciones urinarias por E. coli no productoras de β-lactamasas. Ahora, al asociarla
a un inhibidor de β-lactamasa es importante recordar que se amplía el espectro en
forma significativa. La asociación con ácido clavulánico cubre SAMS, además de una
variedad de Gram negativos productores de β-lactamasas (pero no productores
de BLEE), además de otros patógenos respiratorios como Haemophilus influenzae
y Moraxella catarrhalis. La combinación aporta además cobertura antianaeróbica.
Penicilinas anti-Pseudomonas: Son compuestos de uso parenteral y corresponden a

moléculas de amplio espectro que lograron ejercer su efecto sobre MO no cubiertos
por las penicilinas previas, por ejemplo P. aeruginosa. El ATB más relevante de este
grupo es la piperacilina, que corresponde a una ureido penicilina, denominación
que recibe por el radical presente en posición 6-amino. Al asociar este β-lactámico
a un inhibidor de β-lactamasa, específicamente el tazobactam, se logra ampliar
aún más el espectro antimicrobiano, incluyendo Gram negativos productores de
β-lactamasas y anaerobios. El uso de piperacilina en la actualidad se encuentra
principalmente en un contexto hospitalario y asociada a tazobactam. Es así como esta
combinación sirve para tratar infecciones polimicrobianas y mixtas, encontrándose
situada algo así como un escalón más abajo que un carbapenémico. Sirve para
tratar infecciones por P. aeruginosa multiresistentes; en nuestro medio hospitalario
hay algunas cepas de E. coli productoras de BLEE que mantienen susceptibilidad a
esta combinación, dado que la mezcla de esta ureido penicilina y el inhibidor (un
sulfonpenam) es activo sobre enterobacterias que producen algunos tipos de BLEE.
Piperacilina/tazobactam tiene más actividad sobre BLEE de tipo TEM que SHV y no
es activa uniformemente sobre BGN productores de Amp-C. Del punto de vista
farmacodinámico hay publicaciones con un número reducido de pacientes críticos
que sugieren mayor efectividad de esta asociación en infusión prolongada (de 4
horas) comparadas con la infusión estándar (media hora).
Efectos adversos más importantes de las penicilinas
• Reacciones alérgicas: de gravedad variable, desde simples erupciones cutáneas

hasta la anafilaxia grave, con shock y muerte. Cabe destacar que efectos adversos
como nefritis intersticial corresponden también a una reacción de hipersensibilidad.
Existen reacciones alérgicas cruzadas entre los distintos β-lactámicos que conviene
conocer antes de indicarlos; por ejemplo, un paciente alérgico a la bencilpenicilina
puede ser también alérgico a una cefalosporina en un bajo porcentaje de casos
(menor a un 5%). La molécula disponible en Chile, con menor reacción cruzada con
el resto de los β-lactámicos, es meropenem.
104
• Disbacteriosis: corresponde a una alteración de la microbiota, porque al aplicar

un tratamiento antibiótico no sólo mueren las bacterias patógenas, sino también las
comensales. Esto corresponde a un efecto adverso de todos los antimicrobianos,
no sólo de los β-lactámicos. La diarrea asociada a Clostridium difficile es un gran
problema en los hospitales, cuyo principal factor de riesgo es el uso previo de un
tratamiento ATB que altere significativamente el microbioma intestinal, permitiendo
la sobreproliferación de esta bacteria Gram positiva anaerobia.
• Intolerancia gastrointestinal: dolor abdominal, dispepsia, náuseas, etc.
• Citopenias
• Toxicidad sobre el sistema nervioso central, especialmente convulsiones
Mecanismos de resistencia más importantes
Tres son los mecanismos más relevantes para este tipo de moléculas:
a) Enzimáticos: corresponde a la hidrólisis de la molécula de penicilina por la acción

de β-lactamasas, como la de S. aureus.
b) Modificación de sitio blanco: esto es modificación de PBPs, por ejemplo, en
S. pneumoniae resistente a penicilina y S. aureus resistente a meticilina (SAMR)
encontramos ejemplos de este mecanismo.
c) Impermeabilidad celular: La mutación de una porina puede conferir disminución
de la susceptibilidad a un antibiótico determinado. Si a esto se le suma otro
mecanismo, por ejemplo, sobreexpresión de una enzima hidrolizante, se puede
lograr resistencia clínicamente relevante.
A continuación, se profundizará en los mecanismos más relevantes en clínica.
Meticilino Resistencia
El grupo de las penicilinas anti estafilocócicas fue desarrollado para resolver el

problema de la resistencia a penicilina mediada por la penicilinasa. No obstante, al
poco tiempo de introducido, se describe SAMR (en nuestro medio sería “cloxacilina
resistente”, ya que es ésta la penicilina isoxazólica predominante en Chile). Este MO
es típicamente hospitalario (SAMR-H), sin embargo, hay una creciente descripción
de cepas comunitarias resistente a este tipo de ATBs (epidemiológicamente no tan
relevantes en nuestro país), las que corresponderían a cepas con un linaje distinto,
como se describirá más adelante en este mismo capítulo.
Es la presencia del gen mecA en el elemento genético móvil SCCmec (Staphylococcal

Cassette Chromosome mec) la que determina la expresión de una nueva PBP
denominada 2a o 2’ (PBP2a o PBP2’), la cual posee baja afinidad por los β-lactámicos.
Dicho de otra forma, al exponer cloxacilina contra SAMR, ésta molécula se unirá
105
β-Lactámicos
e inhibirá a las PBPs nativas de la bacteria, sin embargo, el MO podrá mantener

la síntesis del PG a través de la nueva PBP2a no inhibida por la concentración de
ATB lograda in vivo. Es importante recordar que el gen mecA responsable de la
resistencia de SAMR-H se encuentra inserto en una isla genómica que contiene
múltiples mecanismos de resistencia a otros antimicrobianos, por lo mismo la
bacteria adquiere un perfil de multiresistencia. Debe enfatizarse que la resistencia
conferida por el gen mecA no sólo abarca a las penicilinas isoxazólicas, sino que a
todos los β-lactámicos, excepto a cefalosporinas de 5ª generación diseñadas para
inhibir la PBP2a del SAMR.
Las cepas del SAMR-H se pueden tipificar desde el punto de vista molecular
para determinar si tienen o no un origen común, es decir, si poseen una misma
ascendencia. Mediante electroforesis de campo pulsado (PFGE, por sus siglas en
inglés) y tipificación multilocus de secuencias (MLST, por sus siglas en inglés) se
puede llegar a conocer la relación genética entre dos cepas y determinar de esta
forma si pertenecen o no a un mismo clon. Por ejemplo, con estas técnicas se puede
determinar si cepas de SAMR aisladas en una UCI (Unidad de Cuidados Intensivos)
en Concepción están relacionadas o no con cepas de SAMR de otro servicio del
mismo hospital o incluso con cepas aisladas en otras ciudades o países. En resumen,
al aplicar esta tecnología se pueden estudiar las similitudes o diferencias genéticas
entre distintas poblaciones bacterianas, lo que a su vez permite reconocer los
distintos clones de SAMR predominantes en diferentes áreas geográficas.
Hasta pasada la primera mitad de la década de 1990 se habían podido diferenciar

los siguientes clones pandémicos de SAMR en el mundo: a) brasileño. b) ibérico.
c) húngaro. d) pediátrico. e) Nueva York / Japón. De éstos, el clon brasileño y el
ibérico daban cuenta de aproximadamente el 70% de las infecciones por SAMR
a nivel mundial. En 1997 se detecta en Chile un nuevo clon no pandémico y no
relacionado a los anteriores, que se denominó clon chileno, y que logró desplazar
de nuestro territorio al clon brasileño, que era el predominante. Posteriormente
en 1999 en Argentina, específicamente en Córdoba, se describe el mismo clon que
pasa a llamarse clon chileno/cordobés. Característicamente este clon mantiene
susceptibilidad a glucopéptidos (vancomicina, teicoplanina), linezolid, trimetoprim-
sulfametozaxol (cotrimoxazol), rifampicina y tetraciclinas.
Considerando que los estudios genéticos y moleculares, por su alto costo, no

están habitualmente disponibles en los hospitales, el CLSI de EE.UU (Clinical and
Laboratory Standards Institute) recomienda realizar la detección de resistencia a
meticilina con una técnica más sencilla, similar a un antibiograma, utilizando discos
de cefoxitina.
106
SAMR de la comunidad (SAMR-C) es más bien un problema en países desarrollados

y hay evidencia de que correspondería a un linaje diferente al hospitalario, es decir,
no es el mismo patógeno. En la misma línea, no comparte los factores de riesgo
asociados al SAMR-H: múltiples hospitalizaciones, tratamientos antimicrobianos
previos y procedimientos invasores. SAMR-C posee un perfil de resistencia más
“benigno” (en general mantiene susceptibilidad a clindamicina), produce factores
de virulencia característicos (leucocidina de Panton-Valentine) y clásicamente se ha
asociado a infecciones necrosantes de piel/partes blandas y pulmón. Si bien se han
descrito algunos casos en nuestro país (en la primera serie publicada la mayoría
fueron de adquisición en el extranjero y en la segunda serie, pediátrica, sólo casos
de adquisición autóctona), debe enfatizarse la clara preponderancia en nuestro
medio de SASM en las infecciones adquiridas en la comunidad.
Mecanismos enzimáticos
Se recomienda al lector complementar este apartado con lo ya desarrollado en el

capítulo sobre mecanismos de resistencia enzimáticos.
Luego de la introducción masiva de penicilina en la década de 1940, rápidamente se

seleccionaron cepas resistentes. Ya en 1944 se describe la penicilinasa estafilocócica
inducible por el mismo ATB. Tras la introducción de las aminopenicilinas y
cefalosporinas de 1ª generación a principios de la década de 1960, se comenzaron
a describir mecanismos enzimáticos capaces de degradar a estas moléculas
antibacterianas. Nos referimos a las β-lactamasas parentales o de amplio espectro
pertenecientes a la familia TEM y SHV.
Una opción farmacológica muy utilizada en la actualidad es la asociación de una

penicilina (amoxicilina, ampicilina, piperacilina) a una molécula capaz de inhibir a
la β-lactamasa generadora de resistencia. Es así como ácido clavulánico, sulbactam
y tazobactam, agentes inhibidores de estas enzimas, logran ampliar el espectro de
acción del antibiótico al cual se asocian. Cuatro ideas son importantes de mencionar
en este momento; primero, la mayoría de estas moléculas inhibidoras son también
β-lactámicos. Lo segundo, es que las moléculas asociadas deben tener una
farmacocinética similar que permita administrarlas en forma conjunta (amoxicilina/
ácido clavulánico, piperacilina/tazobactam, ampicilina-sulbactam). Lo tercero, es
que al agregar un inhibidor de β-lactamasa el espectro antimicrobiano se extiende,
incluso hacia anaerobios. Por último, estas moléculas no son capaces de inhibir a
todas las enzimas hidrolizantes de β-lactámicos, por lo que no transforma a su ATB
“compañero” en indestructible. El año 2014 fue aprobado por la FDA la combinación
de una nueva cefalosporina con mayor actividad sobre P. aeruginosa, ceftolozano,
que fue aprobada en combinación con tazobactam. Otras características de estos
inhibidores se describirán en el apartado correspondiente.
107
β-Lactámicos
Una nueva clase de inhibidores de β-lactamasa y que químicamente no

corresponden a derivados β-lactámicos son los diazabiciclooctanos, representados
por la molécula avibactam; la combinación de ceftazidima/avibactam fue aprobada
para su uso clínico el año 2015, teniendo este compuesto una potente actividad
sobre enterobacterias productoras de β-lactamasas del grupo A incluyendo
carbapenemasas.
2.- Cefalosporinas
Corresponde a un grupo amplio de antibióticos, de amplia utilización en clínica,

particularmente las moléculas de tercera generación. La historia de las cefalosporinas
comienza en el año 1948, momento en que un investigador de origen italiano, el Dr.
Giusseppe Brotzu, observa que sobrenadantes de Cephalosporium acremonium
(un hongo) presentaban actividad antibacteriana sobre una variedad de bacterias
Gram positivas y negativas. Posteriormente, en el año 1951, un investigador inglés
(Howard Florey) logró aislar tres componentes distintos a partir del hongo, todos
con actividad antimicrobiana, y que se denominaron cefalosporina P (actividad
sobre Gram positivos), Cefalosporina N (actividad sobre Gram positivos y negativos)
y la cefalosporina C (similar a la cefalosporina N, pero menos potente). La gran
mayoría de las cefalosporinas en uso derivan estructuralmente de la cefalosporina
C. A partir del año 1963 comienza la aplicación clínica de estos agentes, cuando se
logró la síntesis de cefalosporinas semisintéticas.
La estructura base de las cefalosporinas corresponde al ácido 7-amino-

cefalosporánico (figura 7), que corresponde a un anillo β-lactámico, pero a diferencia
de las penicilinas se encuentra asociado a un anillo dihidrotiazínico. Existen 2
grupos radicales (R) relevantes en la estructura base de las cefalosporinas, que al
modificarlos configuran los distintos exponentes del grupo, tal como ocurre con las
penicilinas al modificar el radical en posición 6-amino. El R1 (en posición 7) determina
la mayor o menor afinidad de la molécula por las PBP, además de conferir distintos
grados de estabilidad frente a β-lactamasas. Por otro lado, modificaciones en R2
(en posición 3) cambian propiedades farmacocinéticas del agente antibacteriano.
De esta forma, las distintas sustituciones químicas en las posiciones mencionadas
originan las distintas cefalosporinas con las que contamos en la actualidad.
108
Figura 7. Estructura de las cefalosporinas: núcleo Cefem
Como es un grupo muy grande y variado de agentes antibacterianos, ha sido

necesaria su sistematización. Son muchas las clasificaciones que han aparecido a lo
largo de la historia: O’ Callaghan lo hizo según su metabolismo y estabilidad frente
a β-lactamasas. Existe además una clasificación química, la cual las ordena según
la naturaleza de los sustituyentes R1 en posición 7. También hay una clasificación
farmacocinética que las divide según el tiempo de vida media. J. D. Williams las
categorizó de acuerdo con su espectro de actividad. No obstante, la clasificación
en generaciones, de acuerdo con el desarrollo histórico de estas moléculas es la
que tiene la mayor aceptación clínica (tabla 4). Habitualmente la aparición de una
nueva generación de cefalosporinas se debía a la selección de cepas resistentes a
sus homólogas previas.
Tabla 4. Clasificación en generaciones de las cefalosporinas disponibles en Chile.
En las figuras 8 a la 11, se aprecian las diferencias estructurales que determinan las
distintas generaciones de cefalosporinas. A medida que se avanza en generación
los grupos radicales que se agregan van siendo cada vez más voluminosos, razón
por la cual se impide la acción de algunas enzimas del tipo β-lactamasas. Dicho de
otra forma, cuando se observaba selección de resistencia a un determinado grupo
de cefalosporinas, se agregaban grupos químicos más voluminosos, lo que impedía
(por impedimento estérico) que fuera substrato de la β-lactamasas. Recordemos
109
β-Lactámicos
que algunas BLEE se originaron de las β-lactamasas parentales tras cambios

aminoacídicos del sitio activo de la enzima, lo que generaba un aumento del tamaño
del bolsillo catalítico, permitiendo ahora la hidrólisis de las cefalosporinas de 3º
generación que son molecularmente más grandes que sus predecesoras.
Cefalosporinas de primera generación
Ingresan al mercado entre los años 1973 y1975. En su mayoría poseen radicales R1
y R2 pequeños (figura 9). Corresponden a ATBs de amplio espectro, con actividad
sobre bacterias Gram positivas y negativas (tabla 5). Es importante recalcar
que Enterococcus spp es intrínsecamente resistente (insusceptible) a todas las
cefalosporinas. Como grupo estas cefalosporinas poseen una reducida actividad
frente a anaerobios, baja penetración al líquido cefalorraquídeo (LCR) y, como todos
los β-lactámicos, una elevada eliminación por las vías urinarias (se concentran en
la orina).
Figura 8. Estructura de cefalosporina de 1ª generación con sus respectivos R1 y R2
Las más usadas en clínica son cefazolina y cefadroxilo. Su foco son la cobertura sobre
SAMS y S. pyogenes, lo que las convierte en una excelente opción en infecciones
de piel y partes blandas (celulitis, erisipela, infección de sitio quirúrgico) y osteo-
articular (artritis séptica, osteomielitis, espondilodiscitis) cuando son producidas
por los Gram positivos ya mencionados; en este sentido son una excelente
alternativa a las penicilinas isoxazólicas (cloxacilina). Además, cefadroxilo se usa
habitualmente en infecciones urinarias (sobre todo en embarazadas), la mayoría de
ellas generadas por bacilos Gram negativos susceptibles, como E. coli. Cefazolina es
el antibiótico de elección en profilaxis quirúrgica, existiendo un interesante debate
entre especialistas sobre su restricción como agente sólo para esta indicación,
versus su uso también como tratamiento en infecciones producidas por Gram
positivos (excepto enterococos) y también sobre la estabilidad de cefazolina frente
a las distintas variedades de penicilinasa producidas por Staphylococcus aureus en
comparación con las isoxazolilpenicilinas.
110
Tabla 5. Espectro de las cefalosporinas de primera generación
Cefalosporinas de segunda generación
Corresponden a antimicrobianos de amplio espectro, pero que han tenido una

menor aceptación clínica desde su ingreso en 1979. Al igual que sus contrapartes
de 1ª generación, poseen buena actividad sobre SAMS y Streptococcus spp. (S.
pyogenes, S. pneumoniae), pero logran ampliar la cobertura hacia MO Gram
negativos, tales como H. influenzae, M. catarrhalis, N. meningitidis y N. gonorrhoeae.
La molécula más conocida de este subgrupo es la cefuroxima. Desde el punto de
vista farmacocinético, este grupo de ATBs tienen mejor penetración al LCR.
Dentro de las cefalosporinas de 2ª generación existe un subgrupo, las cefamicinas,

cuyos principales representantes son cefoxitina y cefotetan. La principal
característica distintiva de estos dos antimicrobianos es que su espectro de acción
incluye a bacterias anaeróbicas. Recordemos que es muy importante la cobertura
sobre Bacteroides fragilis en infecciones intraabdominales.
En Chile la única molécula disponible de esta generación es cefuroxima cuyo
uso está limitado a infecciones del tracto respiratorio (sinusitis bacteriana, otitis
media aguda y neumonía), Existen ensayos que demuestran además su utilidad en
profilaxis quirúrgica, particularmente en cirugía vascular, sin embargo, en nuestro
medio el uso de este agente es poco difundido y principalmente en el ámbito
ambulatorio.
111
β-Lactámicos
Figura 9. Cefalosporina de 2ª generación con sus respectivos R1 y R2
Cefalosporinas de tercera generación
Frente al problema de la resistencia mediada por β-lactamasas capaces de

hidrolizar aminopenicilinas, cefalosporinas de 1ª y de 2ª generación, surgieron
las cefalosporinas de 3ª generación en la década de 1980. Este grupo incluye
representantes molecularmente más grandes, no susceptibles de ser hidrolizados
por β-lactamasas de amplio espectro, también denominadas parentales.
Corresponden a un grupo de amplio uso (y abuso) en hospitales de todo el mundo.
Tal como se observa en la figura 10 los radicales R1 y R2 son muy voluminosos.
Figura 10. Cefalosporinas de 3ª generación con sus respectivos R1 y R2
En este contexto el espectro se amplió principalmente hacia bacterias Gram

negativas productoras de β-lactamasas de amplio espectro, capaces de degradar
a las cefalosporinas previas, pero no a las de 3ª generación. Son muy activas frente
a enterobacterias, tales como E. coli y K. pneumoniae. Otros Gram negativos
sobre los cuales tienen una buena actividad son H. influenzae, N. meningitidis y N.
gonorrhoeae. En relación con los Gram positivos, mantiene buena cobertura sobre
Streptococcus spp, pero solo leve a moderada actividad sobre SAMS.
112
Mención aparte tiene ceftazidima y cefoperazona, las cuales son moléculas activas
frente a P. aeruginosa (cefalosporinas anti-Pseudomonas). Es muy relevante que el
lector comprenda que, así como la ceftazidima gana actividad frente a P. aeruginosa,
pierde actividad frente a S. pneumoniae, por lo que no es una opción válida en
tratamientos empíricos para neumonías adquiridas en la comunidad, cuyo principal
causante es precisamente el neumococo.
Las cefalosporinas de 3ª generación poseen un amplio uso en clínica. Una de las

patologías más frecuentes, la neumonía adquirida en la comunidad que requiere
hospitalización es tratada empíricamente con este grupo de moléculas. Infecciones
del tracto urinario complicadas, gonorrea, abscesos intrabdominales (asociadas
a un anti anaerobio), meningitis bacteriana, entre otros, son cuadros clínicos en
los cuales se ocupa en forma empírica ceftriaxona (o cefotaxima). Ceftazidima se
indica cuando existe alto riesgo de infección por P. aeruginosa o en caso de ya
tenerse aislado dicho MO, como en pacientes portadores de EPOC, bronquiectasias
o fibrosis quística.
La tabla 6 explica la evolución en cobertura que fueron teniendo las cefalosporinas

desde la 1ª a la 3ª generación. Las de primera generación destacan por tener una
excelente actividad sobre SAMS y Streptococcus spp. (por ejemplo S. pyogenes),
pero menor actividad sobre Gram negativos debido a resistencia mediada por
β-lactamasas. Por el contrario, a medida que se avanza en generaciones, se va
perdiendo actividad sobre SAMS, pero se gana cobertura en Gram negativos, sobre
todo de la familia de enterobacterias, pero incluyendo además H. influenzae y
Neisseria spp.
Cefalosporinas de cuarta generación
En 1992 aparece este grupo de agentes antibacterianos como una gran promesa,
pero rápidamente quedaría en evidencia que, a pesar de ser buenas moléculas en
ciertos nichos clínicos determinados, no fueron la solución a los problemas que ya
estaban generando las BLEE.
El exponente más importante de este grupo es cefepime, perteneciendo también

cefpiroma a esta generación. Microbiológicamente son comparables y en términos
generales no superan a las cefalosporinas de 3ª generación. Son moléculas activas
sobre Gram positivos (excepto SAMR y Enterococcus) y Gram negativos, incluyendo
P. aeruginosa. Una característica muy relevante de cefepime es su buena acción
sobre Enterobacter spp dado que tiene mayor estabilidad frente a cefalosporinasas
del tipo Amp-C, clásicamente inducibles por cefalosporinas de 3ª generación,
existiendo evidencia que respalda el uso de este agente en infecciones producidas
por esta bacteria.
113
β-Lactámicos
Explicado en forma simple, una cefalosporina de 4ª generación es equivalente a

ceftriaxona, pero presenta como ventaja actividad sobre P. aeruginosa sin perder
cobertura sobre Gram positivos (como ocurre con ceftazidima). Además, se puede
utilizar en infecciones por Enterobacter (a diferencia de la ceftriaxona) al tener
mayor estabilidad frente a las cefalosporinasas inducibles del grupo C de Ambler
(ver capítulo 3). Otro aspecto positivo es que se administra sólo 2 veces al día.
Figura 11. Cefalosporina de 4ª generación con sus respectivos R1 y R2
Cefalosporinas de quinta generación
Ceftarolina y ceftobiprol son los exponentes de este grupo (ambas son pro-drogas),
de los cuales ceftobiprol no está aún disponible en nuestro país. Corresponden
a las primeras cefalosporinas con actividad anti SAMR, es decir, son capaces de
unirse e inhibir a la PBP2a.
En estudios in vitro, ceftobiprol es resistente a β-lactamasas parentales y Amp-C, pero

es hidrolizado por BLEE, por lo que, en este aspecto, se comporta en forma similar
a cefepime. En esencia, es una cefalosporina anti SAMR, pero que además cubre
otras cocáceas Gram positivas, por lo que conceptualmente son antimicrobianos
dirigidos esencialmente contra esta clase de MO (excepto Enterococcus spp, como
toda cefalosporina).
Ceftobiprol está aprobado para su uso en Suiza y Canadá para el tratamiento de

infecciones complicadas de piel y partes blandas, incluyendo el pie diabético (sin
osteomielitis). No obstante, al momento de redactar esta monografía, ni la FDA ni
la agencia reguladora europea le han dado luz verde a su uso en EE. UU ni en la
mayoría de los países de Europa.
114
Figura 12. Cefalosporina de 5ª generación: ceftobiprol.
Por otro lado, la pro-droga ceftarolina si fue aprobada por la FDA el año 2010 y por la
agencia europea el 2012 para el tratamiento de infecciones de piel y partes blandas,
pero además para neumonía adquirida en la comunidad. Al igual que ceftobiprol,
posee una favorable actividad sobre cocáceas gram positivas, tales como SAMS,
SAMR y particularmente sobre Streptococcus spp. (incluido S. pneumoniae). Cubre
además H. influenzae y M catarrhalis, patógenos ocasionalmente causantes de
infecciones respiratorias bajas. Al igual que ceftobiprol, esta cefalosporina de 5ª
generación posee cobertura sobre patógenos Gram negativos, pero es degradada
por β-lactamasas de espectro extendido y cefalosporinasas cromosomales.
115
β-Lactámicos
Tabla 6. Espectro general de las cefalosporinas según generaciones
116
Efectos adversos más importantes de las cefalosporinas
En términos generales, las cefalosporinas se caracterizan por ser fármacos bien

tolerados, manteniendo una relación de eficacia-toxicidad muy buena. Los efectos
colaterales más frecuentes observados en clínica se indican a continuación:
• Intolerancia gastrointestinal: como muchos antibióticos de administración por

vía oral, las cefalosporinas pueden causar dispepsia, náuseas, vómitos o diarrea.
• Diarrea asociada a C. difficile: como cualquier antibiótico de amplio espectro
que elimina además la microbiota intestinal, existe el riesgo de sobre proliferación
de este bacilo Gram positivo.
• Reacciones locales: cuando se administran en forma endovenosa, existe un
1-2% de los pacientes que evoluciona con flebitis. Por otro lado, la administración
intramuscular se asocia a importante dolor.
• Alergia: como todo β-lactámico, existe un riesgo teórico de hasta 3% de generar
reacciones de hipersensibilidad de distinto espectro de gravedad. La anafilaxia
es muy rara, descrita en aproximadamente un 0,02% de los pacientes. Como se
mencionó en el apartado de las penicilinas, un paciente alérgico a la bencilpenicilina
tiene un riesgo menor de un 5% en tener alergia cruzada con una cefalosporina.
• Efecto tipo disulfiram: el disulfiram (Antabus®) es un fármaco que aún se usa
para el tratamiento del alcoholismo. Lo que se busca es generar efectos adversos
extremadamente desagradables tras ingerir etanol. Lo que hace este fármaco es
inhibir la enzima acetaldehído deshidrogenasa (que forma parte del metabolismo
del etanol), generando la acumulación de acetaldehído en el organismo. Cada vez
que una persona ingiere alcohol en presencia de disulfiram se generan vómitos,
náuseas, sudoración, taquicardia, incluso efectos más graves como arritmias e
hipotensión. El objetivo es la deshabituación del hábito alcohólico. Sólo algunas
cefalosporinas son capaces de inhibir la acetaldehído deshidrogenasa y generar
este cuadro tipo disulfiram al ingerirse concomitantemente al etanol, siendo las
que estructuralmente tienen un grupo N-metiltetrazol (MTT) las causantes de este
efecto. De las más usadas en clínica, cefoperazona es gatillante de este cuadro
clínico, así también cefotetan, cefamandol, cefmenoxima, cefpiramida, cefmetazol
y cefbuperazona.
• Trastornos hematológicos: El mismo grupo MTT que genera el efecto tipo
disulfiram, también es capaz de inhibir la síntesis de vitamina K, y por lo tanto afectar
la síntesis hepática de los factores de la coagulación dependientes de este cofactor.
Es por esta razón que se puede generar prolongación del tiempo de protrombina
al usar las cefalosporinas con el radical ya mencionado. En la práctica clínica es
relevante tener esta consideración al usar cefoperazona (habitualmente asociada a
sulbactam) y controlar periódicamente las pruebas de coagulación.
• Toxicidad sobre el SNC, principalmente convulsiones.
117
β-Lactámicos
Resistencia a las cefalosporinas
Tras la introducción de las cefalosporinas en el mercado, se fueron seleccionando

gradualmente enzimas capaces de hidrolizar a estos ATBs, generación tras
generación. Ya se abordaron estos mecanismos en el capítulo 3, por lo que ahora
se enfatizará en lo más importante y se complementará con información aún no
desarrollada.
Las primeras β-lactamasas capaces de degradar cefalosporinas fueron las

denominadas de amplio espectro o parentales, las que fueron cobrando relevancia
clínica después de la primera mitad de la década de 1960, luego de que fueron
introducidas al mercado las aminopenicilinas y las cefalosporinas de 1ª generación.
Estos mecanismos de resistencia se encuentran ampliamente diseminados, incluso
en la comunidad, y no es infrecuente encontrarlos en la atención primaria de salud.
Un gran problema en los hospitales chilenos (y el mundo) es la resistencia a las

cefalosporinas de 3ª generación, conferida esencialmente por β-lactamasas llamadas
de espectro extendido (BLEE), que se fueron seleccionando tras la introducción de
este subgrupo de ATBs en la década de 1980.
Las BLEE son enzimas de origen extracromosomal, producidas principalmente

por enterobacterias. Algunas de ellas (grupo TEM y SHV) derivan por mutación de
las β-lactamasas de amplio espectro (parentales) presentes en la mayor parte de
estos microorganismos. En el laboratorio, la mayoría de estas enzimas pueden ser
inhibidas por ácido clavulánico, sin embargo, esto no significa que desde el punto
de vista clínico (in vivo) la asociación con este inhibidor de β-lactamasa confiera una
alternativa terapéutica.
Dentro de la epidemiología hospitalaria, los patógenos con mayor relevancia

clínica quedan incluidos en el acrónimo ESCAPE: E. faecium, S. aureus, C. difficile, A.
baumannii, P. aeruginosa y Enterobacterias. Dentro de estas últimas se encuentran
E. coli y K. pneumoniae productoras de BLEE, las que son una causa extremadamente
frecuente de infecciones nosocomiales. Las principales armas terapéuticas frente
a estos patógenos son los carbapenémicos, pero, como se mencionó en el capítulo
de mecanismos de resistencia, ya se han descrito carbapenemasas del grupo A
de Ambler. Nos referimos a las KPC, ya descritas en nuestro país, que tienen gran
importancia epidemiológica por su diseminación horizontal a través de elementos
genéticos móviles.
Lamentablemente también se han descrito en nuestro país otras carbapenemasas

como métalo-β-lactamasas (MβLs) (grupo B de Ambler: NDM, IMP, VIM) y OXA
(grupo D).
118
Volviendo a la descripción de distintos tipos de BLEE, debe reiterarse que se fueron

generando nuevas BLEE a partir de mutaciones puntuales en sus antecesoras. Por
ejemplo, a partir de SHV-1 (una β-lactamasa parental o de amplio espectro), se
generó la SHV-2 (una BLEE) por la modificación aminoacídica en posición 238 que
amplió el bolsillo catalítico. A partir de esta BLEE, y producto de nuevas mutaciones
puntuales, fueron apareciendo nuevas enzimas de la familia SHV, que difieren en
uno o escasos aminoácidos.
En la actualidad el problema principal con relación a BLEE no radica en el grupo

TEM ni en el SHV. La familia predominante hoy en día es el grupo CTX-M, enzimas
denominadas así por degradar principalmente cefotaxima. Otras BLEE, no TEM/
no SHV, son las PER y las GES. En la figura 13 se observa la evolución temporal de
prevalencia de las distintas BLEE, predominando inicialmente TEM y SHV, las que
fueron desplazadas posteriormente por CTX-M.
Figura 13. Cambio en las BLEE a lo largo del tiempo
Las BLEE de la familia CTX-M no derivan a partir de β-lactamasas parentales, sino

que se ha encontrado una gran similitud genética con enzimas cromosomales
descritas en especies de Kluyvera. La familia CTX-M se divide en 5 grupos (1, 2, 8, 9
y 25), de los cuales CTX-M-1 y CTX-M-2 son los más prevalentes en América Latina.
Dentro de cada uno de los 5 grupos de CTX-M existen a su vez distintos alelos, es
decir, son enzimas hidrolíticas que pertenecen al mismo grupo clasificatorio, pero
difieren estructuralmente en 1 o 2 aminoácidos. El grupo CTX-M-1 y CTX-M-9 son
los más heterogéneos, ya que son los que poseen un mayor número de alelos.
119
β-Lactámicos
Por secuenciación se ha logrado determinar que el alelo más frecuente del grupo
CTX-M-1 presente en nuestro país en el blaCTX-M-15 (alelo 15, del grupo 1). Por otro
lado, el alelo más frecuente del grupo CTX-M-2 es blaCTX-M-2 (alelo 2, del grupo 2).
Aplicando PFGE es posible determinar la diseminación clonal de las enterobacterias
productoras de BLEE, pudiéndose determinar que un mismo clon está presente
en distintos servicios de un mismo hospital (incluso en distintos hospitales). Se
puede concluir que aún faltan muchos esfuerzos institucionales y personales
para lograr mayor adherencia a las medidas que disminuyen la transmisibilidad
intrahospitalaria de patógenos, siendo la más importante de todas, la higiene de
manos.
Además del preocupante sobreuso de antimicrobianos en humanos, el uso

veterinario de estos agentes antibacterianos también es un área de gran importancia.
En el Laboratorio de Investigación en Agentes Antibacterianos de la Universidad de
Concepción, se ha podido demostrar la selección de enterobacterias resistentes
a quinolonas y además productoras de BLEE (co-selección) en gatos tratados con
enrofloxacino, lo que permite concluir que el problema de resistencia parece no
tener límites y que por tanto una aproximación al intento de modular el desarrollo de
resistencia a los antibióticos no puede estar centrado sólo en la medicina humana.
3.- Monobactámicos
Sólo existe un representante, el aztreonam. Es un compuesto 100% sintético, es

decir, un antimicrobiano por definición. Estructuralmente posee sólo el anillo
β-lactámico, pero con varios sustituyentes, tal como se muestra en la figura 14.
Posee un grupo metilo y uno oximino que le confiere estabilidad frente a algunas
β-lactamasas (especialmente de la época en que se desarrolló la molécula); un anillo
aminotiazol que le confiere su actividad sobre bacterias Gram negativas, un grupo
carboxilo que le otorga actividad frente a Pseudomonas y un ácido-1-sulfónico que
le permite su unión al sitio blanco, las PBP.
Figura 14. Estructura del aztreonam.
120
Aztreonam es un antimicrobiano de reducido espectro, con actividad limitada a

Gram negativos aerobios, con que tiene especial afinidad por la PBP3 de E. coli. Es
una molécula estable frente a β-lactamasas de amplio espectro, pero es hidrolizado
por BLEE y por carbapenemasas del grupo 2f de Bush-Jacoby-Medeiros; este
monobactámico no induce a las β-lactamasas del tipo Amp-C. Esta molécula tiene
la característica -al igual que todos los β-lactámicos monocíclicos- de ser estable a
la hidrólisis por MβLs.
4.- Carbapenémicos
La descripción de cepas bacterianas resistentes es cada vez mayor, sobre todo

bacilos Gram negativos (BGN) que a través de mecanismos esencialmente
enzimáticos logran inactivar a variados ATBs. Inicialmente las cefalosporinas
de 3ª generación aparecieron como una solución para el tratamiento de BGN
productores de β-lactamasas parentales. Sin embargo, tras la creciente descripción
de cepas productoras de BLEE y Amp-C a partir de la década de 1980, fue necesario
desarrollar moléculas estables frente a estas β-lactamasas.
Al final de la década de 1970 se descubre una molécula con actividad antibacteriana,

la tienamicina, producida por Streptomyces cattleya, la cual posee estructuralmente
un anillo β-lactámico asociado a un anillo pentamérico. A este nuevo subgrupo
farmacológico se les denominó carbapenémicos (carba-penem), ya que posee un
átomo de carbono en posición 1 del anillo de 5 miembros (en vez de azufre como
las penicilinas y cefalosporinas). Además, poseen estructuralmente un doble enlace
en el mismo anillo pentamérico (insaturación entre el carbono 2 y el carbono 3),
lo que le otorga la denominación de “penem”, a diferencia de la penicilina que es
un “penam” por su enlace simple en dicha posición. La estructura básica de los
carbapenémicos queda esquematizada en la figura 15.
Figura 15. Estructura básica de los carbapenémicos.
121
β-Lactámicos
Por otra parte, el radical que se agrega en posición 6 corresponde a un grupo

hidroxietil, el que le otorga estabilidad frente a la hidrólisis por β-lactamasas del tipo
BLEE, característica muy relevante de este tipo de ATBs de amplio espectro. Poseen
mayor afinidad por PBPs 1a, 1b y 2 que por PBP3. Conceptualmente este tipo de PBP
es el target principal de aminopenicilinas y cefalosporinas, así los carbapenémicos
producen una menor filamentación sobre las bacterias, previa a la lisis de éstas. Los
carbapenémicos tienen una rápida penetración al interior de la célula procarionte a
través de la membrana externa, ya que son moléculas zwitteriónicas. Su espectro de
acción es muy amplio, incluyendo Gram positivos, Gram negativos y anaerobios. Tal
como se muestra en la figura 15, las modificaciones químicas en R1 (en el carbono
1) y R2 (en el carbono 2) determinan los distintos tipos de carbapenémicos.
Figura 16. Distintos carbapenémicos según sustitución en R1 y R2.
El imipenem es un carbapenémico de amplio uso clínico. Microbiológicamente

posee la desventaja de ser hidrolizado por la dehidropeptidasa-I renal (DHP-1),
por lo que debe administrarse asociado a cilastatina (imipenem/cilastatina), que
es una molécula capaz de inhibir a esta enzima y por lo tanto evita la inactivación
del carbapenémico. Corresponde a un ATB de amplio espectro, con acción sobre P.
aeruginosa, A. baumannii y enterobacterias productoras de BLEE.
Posteriormente aparece meropenem, que desde el punto de vista clínico es similar al

imipenem, pero tiene algunas diferencias en su estructura que vale la pena destacar.
En la posición del carbono 1(R1) posee un grupo metilo (a diferencia del imipenem)
122
lo que le confiere resistencia a la hidrólisis por la DHP-1, por lo que no requiere ser
asociado a cilastatina. In vitro, meropenem posee mejor actividad que imipenem
sobre bacterias Gram negativas, lo que se traduce habitualmente en una dilución
menor en la concentración mínima inhibitoria sobre este tipo de bacterias. Por otro
lado, se le describe una velocidad de penetración mayor al interior del patógeno.
No obstante, el espectro de acción y la eficacia clínica entre ambos carbapenémicos
es prácticamente la misma, salvo algunas excepciones puntuales como cepas de
P. aeruginosa resistentes a imipenem por impermeabilidad (mutación de porina
OprD), que mantienen susceptibilidad a meropenem.
Ertapenem mantiene el grupo metilo en R1, por lo que resiste la acción de la DHP-
1 y tampoco requiere asociación con cilastatina. Lo más relevante desde el punto
de vista clínico es que este ATB no cubre Gram negativos no fermentadores, es
decir, no tiene actividad sobre A. baumannii y P. aeruginosa (a diferencia del resto
de los carbapenémicos), por lo tanto, ejerce menor presión selectiva en el medio
ambiente hospitalario. Por lo mismo, no se recomienda habitualmente como
terapia empírica, sino cuando se disponga de la identificación del agente causal. El
gran tamaño molecular del ertapenem, debido al sustituyente en posición R2, limita
la entrada de este antimicrobiano al interior del Gram negativo no fermentador, lo
que genera la insusceptibilidad a través de un mecanismo de impermeabilidad. Por
otro lado, ertapenem tiene la ventaja de administrarse una sola vez al día, y no sólo
por vía endovenosa, sino también intramuscular. Esta propiedad farmacocinética
(tiempo de vida media de 4 horas) hace de este agente un antibiótico ideal para
terapia domiciliaria.
Finalmente tenemos doripenem, el cual también resiste a la DHP-1 a través del metilo
en posición R1. Tiene un espectro de actividad similar a imipenem y meropenem,
con ventajas (más bien teóricas) en la actividad sobre no fermentadores, como A.
baumannii y P. aeruginosa.
Con relación a su espectro de actividad, todos poseen muy buena acción sobre
Streptococcus spp y SAMS, sin embargo, ninguno es activo sobre SAMR y
Enterococcus spp. Respecto a los Gram negativos, tienen un amplio espectro
de acción sobre fermentadores y no fermentadores (excepto ertapenem). Una
excepción es Stenotrophomonas maltophilia, Gram negativo no fermentador;
intrínsecamente resistente a todos los carbapenémicos a través de la producción
de MβLs. Por último, todos los carbapenémicos tienen una excelente actividad
sobre anaerobios, excepto C. difficile.
123
β-Lactámicos
En la práctica clínica los carbapenémicos están situados en los últimos “peldaños

terapéuticos” contra BGN multirresistentes a drogas, como son las enterobacterias
productoras de BLEE (K. pneumoniae, E. coli) y cefalosporinasas del tipo AMP-c (del
grupo SPACE), además de algunos no fermentadores del género Pseudomonas y
Acinetobacter. A pesar de su buena actividad sobre Gram positivos, es un despropósito
el uso de estas moléculas sobre Streptococcus spp o SAMS, considerando que
hay otras posibilidades igual de eficaces, pero con un significativo menor impacto
ecológico. Por último, dada su buena actividad sobre anaerobios no es necesario
agregar otro agente para tratar infecciones por este tipo de patógenos, salvo diarrea
asociada a C. difficile, de la cual los carbapenémicos son, por el contrario, un gran
factor de riesgo.
Resistencia a carbapenémicos
Lamentablemente, la resistencia a estos β-lactámicos ha ido seleccionándose en

centros con alta densidad de consumo de antibióticos, como son los hospitales
de alta complejidad, especialmente las unidades de paciente crítico. A través de
cualquiera de los cuatro mecanismos ya descritos en el capítulo 3 se puede llegar a
tener resistencia a los carbapenems, los cuales son:
a) mutación de porinas;
b) bombas de expulsión;
c) modificación de PBP (poco frecuente);
d) hidrólisis enzimática por carbapenemasas.
a) Modificación de porinas. Los primeros mecanismos descritos en Gram

negativos fermentadores y no fermentadores fueron los de impermeabilidad,
es decir, modificaciones en las porinas que limitan la entrada del ATB al interior
de la bacteria. Para lograr resistencia clínicamente significativa, este mecanismo
de impermeabilidad se asocia a sobreexpresión de una cefalosporinasa del tipo
AmpC o BLEE, que, si bien no es una enzima que use como substrato predilecto al
carbapenem, limita tanto la cantidad de ATB que logra penetrar (por alteración de la
porina); que la enzima logra actividad significativa. Este mecanismo es importante
en K. pneumoniae resistente a ertapenem; cepas que sin embargo mantienen
susceptibilidad al resto de los agentes de este grupo. Este fenómeno se explica
por el mayor tamaño molecular de ertapenem, que ve afectado su transporte por
la modificación de un tipo de porina. Otros Gram negativos, como P. aeruginosa
y A. baumannii también pueden lograr resistencia a carbapenémicos a través de
este mecanismo (por ejemplo, mutación de OprD). Cabe recordar que los BGN no
fermentadores son intrínsecamente resistentes a ertapenem por impermeabilidad.
124
b) Bombas de expulsión. En P. aeruginosa, la resistencia a carbapenémicos mediada

por este mecanismo es el más importante (sistema MexAB). Habitualmente este
microorganismo combina mecanismos de resistencia contra carbapenémicos,
logrando resultados clínicamente muy significativos (resistencia a todos los
carbapenémicos) tras la asociación de bombas de expulsión con mutación de
porinas de la membrana externa.
c) Carbapenemasas. Principalmente del grupo A, B y D de Ambler. Con relación

al grupo D, existen carbapenemasas del grupo OXA, teniendo mayor importancia
clínica las presentes en A. baumannii y P. aeruginosa. El principal mecanismo de
resistencia a carbapenémicos descrita a nivel mundial en A. baumannii es por este
tipo de enzimas hidrolizantes, tanto cromosomales como plasmidiales. Las MβLs
(grupo B de Ambler o 3 de Bush-Jacoby) tienen una elevada capacidad hidrolítica
de carbapenémicos, encontrándose las de importancia clínica principalmente en
BGN no fermentadores. S. maltophilia es insusceptible a estos ATBs a través de este
tipo de enzimas. Finalmente, las carbapenemasas del grupo A de Ambler tienen
una gran importancia epidemiológica, ya que son capaces de diseminarse a través
de elementos genéticos móviles, como los plásmidos. Dentro de estas enzimas
se encuentran las KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase), ya descritas en
nuestro país.
d) Alteración de sitio blanco. En bacterias Gram positivas se han descrito

modificaciones de las PBP o expresión de una nueva PBP como mecanismo de
resistencia a carbapenémicos. Sin embargo, este hecho no conlleva trascendencia
clínica.
5.- Inhibidores de β-lactamasas
Son compuestos que tienen la capacidad de inhibir las enzimas hidrolizantes

de β-lactámicos que rompen la estructura del ATB a nivel de la unión carbono-
nitrógeno. Para ejercer su acción, estos inhibidores deben tener necesariamente
mayor afinidad por la enzima que el antibiótico al cual se asocian y protegen. De
hecho, la mayoría de estos inhibidores también son estructuralmente β-lactámicos.
Como ya se señaló anteriormente, otra característica de estas moléculas es que la
farmacocinética del ATB y del inhibidor debe ser similar para poder ser administrados
en forma conjunta. Además, deben ser activos sobre un amplio rango o varios tipos
de β-lactamasas, e idealmente tener escasa actividad antibiótica intrínseca.
Tres moléculas de este grupo son de amplio uso clínico: ácido clavulánico, sulbactam
y tazobactam. Todos son β-lactámicos, y además son considerados “inhibidores
suicidas”, ya que son hidrolizados en reemplazo del antibiótico al cual van asociados.
125
β-Lactámicos
Es necesario comprender que no siempre los ensayos in vitro son extrapolables

in vivo. Dicho de otro modo, los resultados de inhibición de β-lactamasas que se
logran en el laboratorio de microbiología o que permiten su clasificación funcional
(como la clasificación de Bush-Jacoby), no son necesariamente aplicables en un ser
humano infectado. Por ejemplo, que una β-lactamasa del grupo A de Ambler (2 de
Bush-Jacoby) como una BLEE o una KPC sea inhibida in vitro por ácido clavulánico
(AC), no implica que al asociar este inhibidor a cualquier ATB se supere la resistencia
mediada por estas β-lactamasas en un paciente afectado. Sólo existen unas pocas
asociaciones aprobadas para uso en seres humanos y, muy por el contrario, en el
laboratorio se pueden realizar las asociaciones y concentraciones que el investigador
considere.
Ácido clavulánico
Corresponde a una molécula aislada desde Streptomyces clavuligerus en la década

de 1970. Estructuralmente consta de un anillo β-lactámico, el cual se une a un
anillo de 5 miembros (similar al de la penicilina), pero con un átomo de oxígeno en
posición 1 (en vez de azufre), denominándose por lo tanto anillo oxazolidina (en
vez de tiazolidina en la penicilina). Corresponde en consecuencia a un oxapenam,
por el átomo de oxígeno y los enlaces simples (ver figura 17). Tiene un grupo
β-hidroxietiliden como radical en el carbono 2 y no posee sustituyentes en posición
6.
Figura 17. Estructura del ácido clavulánico. Nótese el anillo β-lactámico y el anillo oxazolidina.
El AC posee una escasa actividad antibacteriana intrínseca. Inhibe in vitro a la

mayoría de las β-lactamasas del grupo A de Ambler (grupo 2 de Bush-Jacoby), pero
no es capaz de inhibir las cefalosporinasas del tipo AmpC, por el contrario, son
potenciales inductores de estas últimas.
Al asociar amoxicilina al AC se mantiene el espectro de la aminopenicilina, pero se

expande el espectro hacia SAMS, H. influenzae, M. catarrhalis y algunas cepas de E.
coli, K. pneumoniae y P. mirabillis resistentes a amoxicilina por sí sola. Además, se
logra cobertura sobre anaerobios, como Bacteroides spp.
126
Sulfonpenams
Los otros dos inhibidores de β-lactamasas de uso habitual en clínica corresponden

a sulbactam y tazobactam, que son estructuralmente sulfonpenams, ya que son
derivados sulfónicos del ácido penicilánico (figura 18), es decir, tienen un grupo
sulfónico en posición 1.
Figura 18. Estructura de los sulfonpenams
Sulbactam: Sulbactam fue el primero en aparecer (1978), corresponde a un

β-lactámico con actividad antimicrobiana intrínseca contra Acinetobacter spp y
Bacteroides spp, de hecho, es el tratamiento ATB de elección contra A. baumannii
susceptible a este agente. Sulbactam no está disponible en Chile como molécula
aislada, sólo asociado a ampicilina o a cefoperazona, y por lo tanto si se quieren
tratar infecciones contra este BGN, se debe calcular la dosis de ampicilina/sulbactam
o cefoperazona/sulbactam en base al sulfonpenam.
El espectro de inhibición de β-lactamasas es más amplio con sulbactam que con

ácido clavulánico, e incluye algunas cefalosporinasas del tipo AmpC, pero su
potencia de inhibición es menor. Al contrario de lo que ocurre con AC, no induce
AmpC. Su actividad se ve disminuida por pH ácido.
Al asociar ampicilina o cefoperazona con sulbactam se conserva el espectro del

ATB primario, pero se agrega acción sobre algunas cepas resistentes por acción
de β-lactamasas. Por ejemplo, en el caso de la ampicilina/sulbactam, se mantiene
127
β-Lactámicos
la cobertura de ampicilina, pero se agrega acción sobre SAMS, H. influenzae, M.

catarrhalis y algunas cepas de E. coli, K. pneumoniae y P. mirabilis que son resistentes
a la aminopenicilina por sí sola. Como se ha mencionado previamente, al asociar un
ATB a un inhibidor de β-lactamasas se logra cobertura adecuada sobre anaerobios.
Tazobactam: Este sufonpenam carece de actividad antimicrobiana intrínseca

y posee un espectro de inhibición de β-lactamasas similar al sulbactam, pero de
mayor potencia. En otras palabras, mantiene el amplio espectro del sulbactam,
pero además posee la potencia inhibitoria del AC. Inhibe algunas β-lactamasas del
grupo A de Ambler (grupo 2 Bush-Jacoby), excepto las carbapenemasas. Al igual
que sulbactam, posee algo de actividad contra las cefalosporinasas del tipo AmpC,
y no las induce. El pH ácido también disminuye su actividad.
La asociación más usada en clínica es con piperacilina (piperacilina-tazobactam),

la cual mantiene el espectro de la ureido penicilina, y se agrega cobertura sobre
SAMS, H. influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae y anaerobios.
Estudios in vitro han demostrado que al asociar tanto AC como tazobactam a

ceftriaxona se logra una reducción significativa de la CMI en enterobacterias
productoras de β-lactamasas del grupo A. Sin embargo, para Citrobacter freundii y
Enterobacter cloacae, ambos productores de AmpC y pertenecientes al acrónimo
SPACE, el efecto de agregar AC y tazobactam es distinto. Ya se mencionó en el
apartado de AC que esta molécula es capaz de inducir este tipo de cefalosporinasas,
lo que se ve reflejado en el aumento de la CMI al asociar ceftriaxona con AC. Por
otro lado, los sulfonpenams no inducen AmpC, al contrario, son capaces de inhibir
algunos de ellos, lo que se ve reflejado en la disminución de la CMI al agregar
tazobactam.
Recientemente se demostró en forma categórica la inferioridad de piperacilina-

tazobactam en comparación a un carbapenem para el tratamiento de infecciones
graves producidas por MO productores de BLEE. Por lo anterior este agente no
debe utilizarse en ese tipo de infecciones.
La medición de la actividad de un inhibidor de β-lactamasa se cuantifica con el

número de recambio (tn), que corresponde al número de moléculas del inhibidor
que son hidrolizadas por unidad de tiempo antes de que se logre la inactivación
irreversible de una molécula de enzima (β-lactamasa). Por lo tanto, el número
obtenido (tn) es inversamente proporcional a la potencia del inhibidor: a mayor tn,
más inhibidor se hidrolizó por unidad de tiempo antes de lograr que la enzima se
inactivara, y por lo tanto menor es la potencia de la molécula. El sulbactam al ser el
inhibidor menos potente es el que posee el mayor número de recambio.
128
En la actualidad, ante la creciente descripción de resistencia y la escasa investigación

en nuevos ATB, se están probando nuevas asociaciones con los inhibidores ya
existentes. Esto permitió la aprobación de ceftolozano/tazobactam, molécula
enfocada al tratamiento de P. aeruginosa extensivamente resistente a drogas
(esta combinación es activa sobre aislamientos de P. aeruginosa resistentes a
ceftazidima). La utilización sistemática de ceftolozano/tazobactam en el tratamiento
de infecciones producidas por MO productores de BLEE no es recomendable, a
pesar de la adecuada actividad de esta combinación sobre MO productores de
CTX-M-14 y CTX-M-15.
Inhibidores de β-lactamasa no β-lactámicos
Existen nuevos inhibidores que no poseen la estructura básica de los

β-lactámicos, algunos de ellos ya aprobados para su uso en clínica. Se trata de
los diazabiciclooctanos (DABCOS), cuya estructura se presenta en la figura 18. El
avibactam (NXL104) es el primer exponente de este grupo, ya aprobado para su
uso en asociación a ceftazidima (ceftazidima/avibactam) para infecciones urinarias
e intraabdominales. Corresponde a un inhibidor reversible con mucha mayor
potencia que el tazobactam, cuyo espectro de actividad es más amplio que el de
los anteriores inhibidores e incluye β-lactamasas de clase A, clase C y, en bastante
menor medida, de clase D. Su enfoque principal es el tratamiento de infecciones
producidas por enterobacterias productoras de KPC. Lamentablemente, muy poco
después de su introducción ya se ha descrito resistencia a esta combinación en
enterobacterias productoras de KPC.
Figura 19. Diazabiciclooctanos.
129
β-Lactámicos
La molécula MK-7655, relebactam, es otro diazabiciclooctano que actualmente

se encuentra en fases finales de aprobación, se encuentra asociado a imipenem-
cilastatina y su uso estará también focalizado en el tratamiento de las infecciones
producidas por MO productores de KPC. Debe enfatizarse que los DABCOS no
inhiben las MβLs y su actividad sobre enzimas del grupo D de Ambler con actividad
de carbapenemasa no es uniforme ni suficientemente potente para recomendar
el uso de estas moléculas en las infecciones producidas por MO portadores de
enzimas del grupo OXA.
Recientemente se aprobó en EEUU la combinación de meropenem con

vaborbactam, inhibidor que no es un DABCO ni un β-lactámico y que químicamente
deriva del ácido borónico un potente inhibidor de carbapenemasas del grupo A
de Ambler. Esta combinación ha sido diseñada -al igual que las combinaciones
con DABCOS- para el tratamiento de infecciones por bacterias productoras de KPC,
lamentablemente no tiene actividad inhibitoria sobre enzimas del grupo B ni D.
130
131
132
7
Capítulo
Aminoglucósidos-Aminociclitoles
Capítulo 7
Los aminoglucósidos-aminociclitoles, denominados habitualmente sólo

“aminoglucósidos” (AG) mantienen vigencia en la práctica clínica actual y poseen
varias características que los hacen especiales. Por ejemplo, son los únicos
antibióticos con acción a nivel ribosomal cuyo efecto es bactericida (todo el resto
son moléculas bacteriostáticas), guardando este hecho directa relación con los
llamados “efectos pleiotrópicos” de los AG. Otra característica fundamental es el
efecto sinérgico que se obtiene al asociar un AG con un inhibidor de síntesis de
pared, como los β-lactámicos o vancomicina.
Los AG calzan perfecto con la definición de un ATB, ya que son moléculas producidas
por microorganismos, fundamentalmente por Actinomicetos (principalmente por
Streptomyces). El primer AG aislado fue estreptomicina en 1944, por el grupo de
Waksman y colaboradores, a partir de Streptomyces griseus, lo que da inicio al uso
clínico de este tipo de antimicrobianos por la comunidad médica. Posteriormente,
el mismo grupo en 1949, aisló neomicina a partir de Streptomyces fradiae; y en
1957 Umezawa y colegas descubren la kanamicina a partir de Streptomyces
kanamyceticus. Debe enfatizarse que el aminoglucósido más utilizado, gentamicina,
fue aislado el año 1963.
En la década de 1970 y a partir de los AG “naturales” previamente aislados, se

obtienen los AG “modernos” semisintéticos, como amikacina (derivada de la
kanamicina) y netilmicina. Tal como ocurre con otras familias de antibióticos, al
mantener el núcleo químico basal y tras modificar los radicales de las moléculas,
se obtienen compuestos nuevos y mejores desde el punto de vista microbiológico
o farmacocinético.
Dentro de las características generales, la actividad de los AG es dependiente del

pH, siendo mucho más activos a pH alcalino. Desde el punto de vista químico estas
moléculas corresponden a distintas combinaciones de azúcares y alcoholes cíclicos
135
aminados o no aminados (como se verá a continuación), de allí su denominación

aminoglucósidos-aminociclitoles (por el azúcar y el alcohol, respectivamente). Otra
característica fundamental es que son compuestos policatiónicos, lo que los hace
muy hidrofílicos y, por lo tanto, solubles en agua. Esta última característica permite
que los AG tengan una alta velocidad de penetración a través de las porinas de
bacterias Gram negativas.
Los AG son muy estables en el ambiente, de hecho, las preparaciones farmacéuticas

vienen como solución líquida que dura mucho tiempo, a diferencia de los
β-lactámicos que se producen en polvo deshidratado, que se debe reconstituir
antes de ser administrado. Otra característica clásica de los AG es que tienen una
baja absorción gastrointestinal (menor a un 1%), requiriéndose administración
endovenosa para efectos sistémicos. Históricamente hubo preparaciones de AG
de uso oral -que actuaban sólo en el lumen del tubo digestivo sin absorción-, por
ejemplo, neomicina para el tratamiento de la encefalopatía hepática.
La naturaleza policatiónica de los AG conlleva además escasa penetración a través

de membranas biológicas, alcanzando bajas concentraciones intracelulares,
situación diametralmente distinta al de moléculas lipofílicas como rifamicinas,
azálidos, tetraciclinas y quinolonas. De lo anterior se deduce que la penetración de
los AG a través de la barrera hematoencefálica es muy baja, lo que impide que estos
ATB alcancen concentraciones terapéuticas útiles en el líquido cefalorraquídeo y
meninges.
Los AG son agentes antibacterianos de amplio espectro, y tienen acción contra

bacterias Gram positivas y negativas aeróbicas, además sobre micobacterias.
Estos ATBs no son activos sobre anaerobios, lo que guarda directa relación con
el mecanismo que tiene el AG de entrar a la bacteria, que es mediado por energía
generada en la fosforilación oxidativa (fuerza protón-motriz), proceso ausente en
anaerobios.
Características Estructurales
Estos ATBs están constituidos por la combinación de dos tipos de compuestos

químicos: a) azúcares no aminados (glucósidos) o aminados (aminoglucósidos); b)
alcoholes cíclicos no aminados (ciclitoles) o aminados (aminociclitoles). A partir de
estas moléculas básicas se pueden generar distintas combinaciones, por ejemplo:
aminoglucósidos-ciclitoles, aminoglucósidos-aminociclitoles, glucósidos-ciclitoles y
glucósidos-aminociclitoles. No obstante, la denominación correcta, que engloba a la
mayoría de estos agentes antibacterianos con uso clínico es la de aminoglucósidos-
aminociclitoles, pero por simplificación y costumbre los seguimos llamando sólo
por el azúcar aminado: “aminoglucósidos” (figura 1).
136
Figura 1. Estructura química de los aminoglucósidos-aminociclitoles.
En la mayoría de los aminoglucósidos de uso clínico el aminociclitol central es la 2-

deoxiestreptamina: gentamicina y amikacina se caracterizan por la presencia de este
alcohol cíclico aminado; en estreptomicina el aminociclitol central es la estreptidina,
también derivada de la 2-deoxiestreptamina. Conceptualmente los AG con mayor
importancia clínica son justamente aminoglucósidos-aminociclitoles. Sin embargo,
tal como se mencionó en el párrafo anterior, existen otras combinaciones como la
espectinomicina que corresponde a un glucósido-aminociclitol, que tiene especial
importancia para el tratamiento de las infecciones producidas por N. gonorrhoeae
MR y la kasugamicina que es un aminoglucósido-ciclitol de importante uso en la
agroindustria por su acción bactericida y fungicida.
Los distintos AG tienen una proporcionalidad diferente entre el azúcar y el alcohol,

que va desde 1:1 hasta 4:1. Los de mayor uso clínico (gentamicina, amikacina,
estreptomicina, tobramicina) tienen 2 azúcares por cada 1 alcohol (2:1).
El espectro es bastante amplio, pero el foco clínico más relevante se orienta

hacia bacilos Gram negativos aerobios (BGN) facultativos y obligados, tales
como enterobacterias y BGN no fermentadores (algunas cepas de Acinetobacter
baumannii y Pseudomonas aeruginosa).
137
Los AG son menos activos sobre bacterias Gram positivas y no se usan en clínica
como monoterapia como tratamiento contra este tipo de microorganismos. Lo
relevante en este aspecto es el uso de AG como sinergia clásica con un β-lactámico en
infecciones graves por Streptococcus y Enterococcus (por ejemplo, en endocarditis
infecciosa). Es muy importante recordar que el efecto post antibiótico de un AG
contra bacterias Gram positivas no está demostrado, de allí que microbiológicamente
cuando se utiliza un AG como sinergia (ej: endocarditis infecciosa por Enterococcus
faecalis) es razonable mantener uno dosificación fraccionada. A pesar de lo anterior,
la mayor parte de los ensayos clínicos utilizan el AG en monodosis con favorables
resultados. En la práctica muchos especialistas, ya sea si utilizan el AG como terapia
sobre Gram negativos o como sinergia, indican estos antibióticos una vez al día.
Debe enfatizarse que los enterococos se consideran intrínsecamente resistentes

a AG, y en el laboratorio se prueban con discos sobrecargados de estos ATB para
evaluar la posibilidad de usarlos como sinergia, en caso de que el nivel de resistencia
sea bajo. De lo anterior, si la prueba de sinergia es positiva implica que puede
utilizarse la asociación de un β-lactámico más el AG, pero nunca debe indicarse
en una infección enterocócica el AG como monoterapia. Dada la posibilidad
de desarrollo de nefrotoxicidad en tratamientos prolongados de endocarditis
138
infecciosa enterocócica, otro esquema utilizado es ampicilina más ceftriaxona. Es

importante destacar que en estudios realizados en nuestra región se determinó que
en más del 80% de los aislados de enterococos comunitarios era posible encontrar
sinergia con el uso de un AG. De hecho, el alto nivel de resistencia a amikacina y
gentamicina en 305 cepas estudiadas procedentes de hospitales de la VIII región se
demostró alto nivel de resistencia sólo de 11 y 15% para amikacina y gentamicina,
respectivamente.
Otro tipo de patógenos cubiertos por AG son las micobacterias, como M. tuberculosis
y micobacterias atípicas. Hasta hace poco tiempo la estreptomicina formaba parte
del esquema de tratamiento de la tuberculosis (en los llamados pacientes “antes
tratados”), norma que se modificó el 2014. Actualmente su uso se recomienda sólo
en pacientes portadores de insuficiencia hepática y TBC. Por otro lado, kanamicina
forma parte de los medicamentos utilizados para el tratamiento de la tuberculosis
multidrogorresistente, fenómeno poco frecuente en Chile.
Por último, paromomicina es un AG con actividad antiparasitaria, no disponible en

nuestro país.
Mecanismo de acción
Desde el punto de vista microbiológico, es muy interesante analizar el mecanismo

de acción de los AG, ya que posee unos matices muy especiales. Estos agentes son
bactericidas rápidos, en general pueden lograr la muerte bacteriana (en ensayos
de curva de muerte), en 1-2 horas versus 4-6 horas en el caso de los β-lactámicos.
Por lógica los AG debieran ser bacteriostáticos, porque se unen al ribosoma

procarionte e inhiben la síntesis proteica. Sin embargo, estas moléculas
tienen efectos adicionales como la alteración de la integridad de la membrana
citoplasmática, además de la unión al ADN (al ser los AG policatiónicos y el ADN
poseer carga negativa). Todos estos efectos “pleiotrópicos”, determinan en su
conjunto la naturaleza bactericida de esta clase de ATB.
Los AG penetran a la bacteria (por las porinas en los Gram negativos) y se unen a su
sitio blanco, la subunidad menor del ribosoma (30S). Tras su unión interfieren con
la acuciosidad del proceso de traducción proteica, induciendo lecturas erróneas
de los codones del ARNm. Este proceso “distorsionado” por los AG condiciona la
producción de pequeños péptidos aberrantes, que habitualmente son los péptidos
señal que permiten su unión a la membrana citoplasmática. Tras insertarse en la
membrana forman verdaderos poros que alteran la integridad de esta barrera
condicionando básicamente dos efectos: el primero es la desestabilización
139
citoplasmática y el segundo es un “efecto avalancha”, que permite que entre cada

vez más ATB al interior de la bacteria repletando los ribosomas y que además se
unen a moléculas con carga negativa como el ADN.
Como ya hemos analizado las generalidades del mecanismo de acción de los AG,
estamos en condiciones de profundizar en algunas particularidades. El ingreso de
estos ATBs a la bacteria posee tres fases bien definidas. La primera corresponde
a una interacción iónica o electrostática no dependiente de energía, entre el AG
(policatiónico) y moléculas cargadas negativamente como el lipopolisacárido, cabezas
polares de fosfolípidos o proteínas de membrana externa. Tras la interacción inicial
y la penetración vía porinas, se suceden dos fases dependientes de energía: la fase
1 ocurre en la membrana citoplasmática, en la cual el ingreso del AG al interior de la
bacteria se ve favorecida por la diferencia de carga eléctrica generada por la Fuerza
Protón Motriz (FPM), que establece un medio extracelular más electropositivo que el
citoplasma. En otras palabras, la fuente de energía que permite la entrada del ATB al
interior del patógeno es precisamente la FPM, razón que explica que los anaerobios
son insusceptibles a los AG, ya que carecen del proceso de fosforilación oxidativa
que es la generadora de la FPM. La fase 2 dependiente de energía corresponde a
la entrada masiva del AG a la bacteria, favorecida por la inserción de los péptidos
aberrantes en la membrana citoplasmática.
Características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los

aminoglucósidos
Los AG son por definición ATBs que producen muerte bacteriana dependiendo de
la concentración plasmática máxima que alcanzan en relación a la concentración
mínima inhibitoria que ejercen sobre la bacteria (Cmax/CIM). Sobre Gram negativos,
los AG poseen un efecto post-antibiótico (EPA) prolongado, lo que permite su
administración sólo una vez al día sin perder efectividad y con menor toxicidad
(figura 2). El EPA, en forma muy simplificada, es el tiempo que demora la bacteria en
recuperarse luego de haber estado en contacto con un antimicrobiano. El máximo
EPA de los AG se logra cuando la Cmax está entre 8 y 10 veces la CMI. Recordemos
que la vida media de estos agentes antibacterianos es de sólo algunas horas (Sólo
dos a tres horas para gentamicina y amikacina), por lo que es el EPA el que permite
la monodosis al tratar infecciones producidas por bacterias Gram negativas.
140
Figura 2. Características farmacocinéticas-farmacodinámicas de los aminoglucósidos.
Uso clínico
Los AG tienen un rol importante en el tratamiento de infecciones por bacilos Gram

negativos aerobios (BGN), incluso sobre aislados productores de β-lactamasas de
espectro extendido (BLEE), ya que algunas cepas mantienen susceptibilidad a esta
familia. En general lo que limita el uso de esta clase de moléculas antibacterianas es el
potencial de toxicidad (que se expone más adelante en este mismo capítulo), mayor
en ancianos y pacientes con comorbilidades como diabetes mellitus, insuficiencia
cardiaca, enfermedad renal crónica, entre otras. Por otro lado, si el enfermo es
joven o en edad media de la vida, sin comorbilidades importantes y está infectado
con BGN susceptibles a AG, estas moléculas se posicionan como una excelente
alternativa terapéutica. Este concepto debe ser reforzado, dado que la literatura
médica estadounidense es sumamente crítica respecto a la utilidad y la toxicidad de
esta notable familia de antibióticos. Incluso especialistas latinoamericanos sitúan a
los aminoglucósidos como antibacterianos de uso sólo en países subdesarrollados,
olvidando absolutamente el contexto de desarrollo humano en nuestra región.
141
Es así como los AG pueden utilizarse en infecciones del tracto urinario e infecciones
intraabdominales (apendicitis, diverticulitis, colecistitis, peritonitis). Además, juegan
un rol en neutropenia febril (clásicamente enfermos con neoplasias hematológicas
post quimioterapia), asociándose habitualmente a una cefalosporina de 3ª
generación.
Los AG aún se usan en el tratamiento de la endocarditis bacteriana, y su asociación

a un β-lactámico (habitualmente penicilina) es el estándar cuando las etiologías
son estreptocócicas y enterocócicas. Debemos recordar la alternativa de uso de
ampicilina más ceftriaxona en endocarditis enterocócica en aquellos pacientes que
tengan contraindicación para el uso de aminoglucósidos o que evolucionen con
fracaso renal.
Existe una preocupación, más bien teórica, respecto a una posible inactivación
del AG por algunos β-lactámicos. Se produciría un “ataque nucleofílico” por parte
de algunas penicilinas anti-Pseudomonas sobre algunos AG, siendo el de mayor
relevancia la gentamicina. La inactivación requiere varias horas in vitro, por lo que
se recomienda que en la práctica clínica no se mezclen AG y β-lactámicos en el
mismo frasco ni se administren dosis sincrónicas. No obstante, la relevancia clínica
de este fenómeno parece más bien limitada.
Efectos adversos
• Nefrotoxicidad: Es la más relevante desde el punto de vista clínico. Los AG son

el ejemplo clásico de tóxicos exógenos productores de necrosis tubular aguda. Se
produce acumulación del ATB en la corteza renal mediada por la unión del policatión
a megalina, produciéndose endocitosis y fusión de la membrana con lisosomas
formándose los denominados cuerpos mieloides; algunos de los endosomas que
contienen AG se mueven rápidamente al aparato de Golgi y retículo endoplásmico
produciendo disminución en la síntesis de proteínas, alteración de la respiración
celular en la mitocondria, inducción de apoptosis y necrosis tubular que lleva a la
insuficiencia renal aguda. Son mucho más susceptibles los pacientes con enfermedad
renal crónica previa, adultos mayores, diabéticos, pacientes deshidratados y con
uso concomitante de otros agentes nefrotóxicos.
• Ototoxicidad: Es una complicación habitualmente olvidada, pero no por eso

menos importante. Por el contrario, es muy relevante por lo invalidante que puede
llegar a ser. Existe destrucción progresiva de células sensitivas vestibulares y
cocleares, deteriorando la función sensorial y del equilibrio.
142
• Bloqueo neuromuscular: Menos relevante desde el punto de vista clínico, los AG

inhiben la liberación presináptica de acetilcolina y bloquean además el receptor a
nivel post-sináptico. Esto hace que estén formalmente contraindicados en enfermos
neurológicos con este tipo de patologías.
Mecanismos de Resistencia a aminoglucósidos-aminociclitoles
• Disminución de la captación del ATB: Se ha descrito una resistencia intrínseca

en algunas cepas de S. aureus, capaces de disminuir el potencial de membrana y
en consecuencia la entrada del AG al interior de la bacteria (alteración de la fuerza
protón motriz). Estas cepas son conocidas como variantes de colonias pequeñas
y tienen un rol importante en infecciones de curso crónico; y, por tanto, de difícil
erradicación, por ejemplo, osteomielitis crónica. Por otro lado, en algunas cepas
de P. aeruginosa y A. baumannii se expresan bombas de expulsión capaces de
disminuir la cantidad de ATB al interior del patógeno.
• Mutaciones del sitio blanco: Existe una única mutación del sitio blanco ribosomal
que tiene una repercusión relevante en la disminución de la susceptibilidad a un
AG, específicamente para la estreptomicina, tras mutar los genes de proteínas
ribosomales, como la proteína S 12 (rpsL) o sustituciones en la posición 904 del
ARNr 16S.
• Enzimas Modificantes de AG (EMAs): Corresponde al mecanismo de resistencia

más relevante y problemático, que confiere elevados niveles de resistencia a esta
clase de ATB. La mayoría de los aislamientos clínicos que son resistentes a AG
poseen este mecanismo, e incluso pueden portar varias enzimas diferentes, lo que
determina resistencia a distintos tipos de AG. Estas enzimas agregan grupos químicos
a la molécula del ATB, modificando su estructura, lo que genera una disminución
de la afinidad del AG por su sitio blanco, perturbando de esta forma la actividad
antibacteriana. Existen tres familias de EMAs, las acetilantes (aminoglucósido-
acetiltransferasas, AAC), fosforilantes (aminoglucósido-fosfotransferasas, APH) y
finalmente las adenilantes (aminoglucósido-adeniltransferasas, ANT).
En la nomenclatura de las EMAs, primero se indica la familia, luego el sitio de

modificación y finalmente el gen que lo codifica. Por ejemplo la AAC(6’)-Ib,
corresponde a una enzima acetilante que modifica un AG en posición 6’ (acetila en
posición 6’) y corresponde al alelo Ib.
Existe una gran cantidad de alelos en una misma familia, es decir, distintos genes
que codifican para enzimas con sólo algunas pequeñas diferencias estructurales,
pero con la misma función enzimática y que por lo tanto siguen perteneciendo
143
a una familia acetilante, fosforilante o adenilante. Siguiendo el ejemplo anterior,

existen al menos 9 alelos para la enzima AAC (6’) que van del Ia - Ii, todas capaces
de acetilar en posición 6’. Los distintos alelos se generan por mutaciones puntuales
de los genes de las EMAs.
Una EMA puede actuar en uno o más AG distintos dependiendo del grupo químico
modificado por la enzima. Si el grupo específico está sólo en un AG, este mecanismo
confiere resistencia sólo para ese agente antibacteriano. Por otra parte, si el grupo
químico está presente en más de un AG, la enzima puede modificar más de un ATB.
En el caso de los alelos de las enzimas AAC (3), que corresponden a enzimas que
acetilan el grupo amino presente en la posición 3 del aminociclitol, por lo general
inactivan gentamicina, pero no amikacina. Una situación mucho más compleja
sucede con la AAC (6), ya que, dependiendo del alelo, AAC (6’)-I puede degradar
amikacina y tiene una actividad variable sobre gentamicina.
Habitualmente las enzimas son monofuncionales, es decir, modifican un solo grupo

químico del AG. Manteniendo el ejemplo anterior, los distintos alelos de la enzima
AAC (6’) modifican el ATB, acetilando únicamente el grupo en posición 6’. Menos
frecuentes son las enzimas que pueden realizar más de una función de modificación.
Existen enzimas sobre todo en MO Gram positivos (como S. aureus), que pueden
acetilar y fosforilar o incluso acetilar, fosforilar y adenilar distintos grupos de un AG.
Muchas de las EMAs se encuentran en forma de cassettes genéticos en integrones,
por lo que tienen un potencial de diseminación horizontal elevadísima. Por
otra parte, esto permite la asociación de distintos mecanismos de resistencia a
diferentes familias de ATB, lo que le confiere a la bacteria al menos un patrón de
multirresistencia.
Se ha descrito también otro mecanismo de resistencia: las metilasas, principalmente

codificadas por los genes rmtA, rmtB, rmtC, rmtD, rmtE y armA; más aún y tal como
se señaló previamente, se ha descrito la presencia de estos genes asociados a genes
que codifican EMA y BLEE.
Finalmente, para demostrar la versatilidad genética del mundo bacteriano, el

descubrimiento de la capacidad de la AAC (6’)-Ib-cr de acetilar también quinolonas,
que estructuralmente contienen el grupo piperazina (ciprofloxacina), ensombrece
aún más el problema de multirresistencia.
144
• La noticia optimista es que el neoglicósido plazomicina (ACHN-490) desarrollada

por Achaogen, es una molécula derivada de la sisomicina y resistente a las EMAs
más importantes. Los resultados iniciales con este agente han sido satisfactorios
en cuanto a la seguridad y a su perfil de actividad, que incluye incluso bacilos Gram
negativos resistentes a carbapenémicos. La aprobación por entes reguladores
internacionales del uso clínico de este agente significará una nueva alternativa para
el tratamiento de infecciones producidas por bacilos Gram negativos extensamente
resistentes a drogas y también un reconocimiento de la importancia de esta familia
de antibióticos en la historia de la quimioterapia antibacteriana.
Bibliografía recomendada
Ramírez MS, Tolmasky ME. Amikacin: uses, resistance, and prospects for inhibition.
Molecules 2017; 22:1-23.
Cold Spring Harb Perspect Med 2016; 6: a027029
Mella S, Sepúlveda M, González G y col. Aminoglucósidos-aminociclitoles:

Características estructurales y nuevos aspectos sobre su resistencia. Rev Chil Infect
2004; 21 (4): 330-338
.
145
8
Capítulo
Quinolonas
Dr. Sergio Mella

Capítulo 8
Quinolonas
Dr. Sergio Mella

Las quinolonas son por definición agentes quimioterapéuticos, ya que son

moléculas absolutamente sintéticas. Se caracterizan por ser agentes antibacterianos
de amplio espectro y bactericidas, esto último íntimamente relacionado a su
mecanismo de acción, el cual es la inhibición de la síntesis de ADN. Históricamente
se han clasificado en generaciones, de acuerdo al momento de su introducción y a
algunas diferencias, sobre todo de espectro.
Su origen se remonta a la década de 1960, y su descubrimiento fue casual. En

relación a la síntesis de derivados de la cloroquina, y de forma fortuita, se obtiene
la primera 4-quinolona, la que se denominó ácido nalidíxico. Este compuesto tiene
acción antibacteriana con un espectro reducido sobre bacterias Gram negativas.
Luego de un uso inicial enfocado principalmente en infecciones urinarias, y
posterior a una creciente descripción de resistencia a esta primera quinolona, se
le realizaron modificaciones químicas (por ejemplo, se agregó flúor), obteniéndose
nuevos antimicrobianos con ventajas microbiológicas y/o farmacocinéticas.
Estructura Química
Estos compuestos son el prototipo de la relación que existe en farmacología entre

la estructura de una molécula y sus propiedades (structure activity relationship: SAR
en inglés). Todas las quinolonas presentan una estructura básica heteroaromática
bicíclica, es decir, dos anillos con un nitrógeno en posición 1, un grupo carboxilo en
posición 3 y un grupo carbonilo en posición 4. Con la adición de un átomo de flúor en
posición 6 se obtuvieron las fluoroquinolonas, logrando mejorar significativamente
la potencia y el espectro antibacteriano (ver Figura 1).
149
Quinolanas
Figura 1. Estructura básica de las quinolonas.
En la figura 2 se ilustra la relación estructura-actividad de las quinolonas. Los

radicales R1 y R7 son las porciones de la molécula que se unen a las topoisomerasas
bacterianas. Por otro lado el carboxilo en posición 3 y el carbonilo en posición 4
permiten la interacción con la molécula de ADN. De esta forma, los radicales en
posición 1, 3, 4 y 7 son fundamentales en el mecanismo de acción de las quinolonas,
el cual es la formación de un complejo ternario estable entre el quimioterapéutico,
las girasas y el ADN, lo que detiene la replicación del material genético bacteriano.
El radical en posición 5 influye en el espectro de acción hacia Gram positivos, y fue
precisamente el que se modificó para obtener levofloxacino, fluorquinolona que
mejoró substancialmente su cobertura sobre este tipo de bacterias. La variación en
R6 (tras añadir flúor) modificó el grado de penetración celular y con esto la actividad
de la molécula. Los cambios en el radical R7, además de determinar la unión a
topoisomerasas, modifican el espectro de acción de estos agentes. Finalmente,
los distintos sustituyentes en R8 modifican características farmacocinéticas de las
quinolonas, además de lograr cobertura sobre bacterias anaerobias, como es el
caso del moxifloxacino y gatifloxacino.
Debe destacarse la reciente aprobación en junio del 2017 por la FDA de delafloxacina,
una nueva quinolona con amplio espectro que incluye aislados de SAMR y que está
indicada en el tratamiento de infección de piel y partes blandas.
150
Figura 2. Relación estructura-actividad de la quinolonas.
151
Quinolanas
Generaciones de Quinolonas
Existe gran cantidad de quinolonas, incluyendo algunas de uso exclusivamente

veterinario, otras de uso tópico e incluso algunas retiradas del mercado por toxicidad.
Las moléculas que generaron mayor toxicidad fueron las difluorofenilquinolonas:
temafloxacina, la primera con mayor actividad sobre Gram positivos y
trovafloxacina, de amplio espectro y potencia, se relacionaron a falla hepática
grave; grepafloxacina, fue retirada del mercado por prolongación del intervalo QT;
y gatifloxacina no es utilizada en muchos países por su asociación con alteraciones
de la glicemia.
El cambio de una generación a otra se explica fundamentalmente por dos

factores: el primero obedece a una razón cronológica o temporal, es decir, como
fueron apareciendo las distintas quinolonas a lo largo del tiempo. El segundo
factor es microbiológico, íntimamente relacionado con la expansión del espectro
antimicrobiano que se logró al modificar algunos radicales de la molécula
heteroaromática basal. En la figura 3 se representa la estructura química de un
exponente de cada generación.
• Primera Generación: El arquetipo es el ácido nalidíxico, que tal como se mencionó

es un antimicrobiano de reducido espectro con cobertura exclusiva sobre bacterias
Gram negativas y que alcanza concentración terapéuticamente útil sólo en orina. El
elevado nivel de resistencia a esta generación impide su uso en la actualidad.
• Segunda Generación: Desde esta generación en adelante corresponden a
fluoroquinolonas. Su orientación es esencialmente bacterias Gram negativas,
siendo la molécula más relevante de este grupo ciprofloxacina; de significativa
utilidad clínica. El concepto fundamental, a pesar de opiniones iniciales de
expertos en sentido contrario, es que ciprofloxacina es una molécula útil sólo para
el tratamiento de infecciones producidas por bacilos Gram negativos aerobios y
P. aeruginosa susceptibles. Nunca debe utilizarse como agente activo sobre Gram
positivos
• Tercera Generación: Mantiene el espectro de la generación previa, al cual
se agrega cobertura sobre MO Gram positivos, como Streptococcus spp,
particularmente S. pneumoniae. Esta generación de antimicrobianos se diseñó
para ser utilizada especialmente en neumonía comunitaria, exacerbación de EPOC
y sinusitis bacteriana. El efecto ecológico de estas moléculas es importante, ya que
se ha asociado el uso masivo de este tipo de antibióticos con la descripción de un
clon hipervirulento de Clostridium difficile de diseminación global.
• Cuarta Generación: A la cobertura previa agregan acción sobre bacterias
anaerobias, lo que corresponde a un avance significativo y convierte a estas
fluorquinolonas en antimicrobianos con uno de los espectros de acción más amplios
disponible en la actualidad.
152
Figura 3. Estructura química de distintas generaciones de quinolonas, primera, segunda, tercera y

cuarta generación, respectivamente.
Farmacocinética y Farmacodinámica
Las quinolonas presentan buena absorción tras su administración oral, lo que le

confiere una excelente biodisponibilidad. Alcanzan concentraciones plasmáticas
no muy elevadas, pero lo suficiente para ejercer su efecto bactericida, ya que
las cepas susceptibles en general tienen CIM muy bajas. Presentan baja unión a
proteínas plasmáticas (20-40%) y su vida media plasmática es variable (depende
de la quinolona) y oscila entre 1,5-14 hrs. Característicamente tienen una buena
distribución y alcanzan altas concentraciones intracelulares, lo que le confiere
acción sobre este tipo de patógenos. Su eliminación es eminentemente a través del
riñón, por lo que se debe ajustar su dosis en pacientes con insuficiencia renal.
Las quinolonas son antimicrobianos que tienen actividad bactericida que depende
de la concentración, por lo que la Cmáx/CIM debe ser superior a 8 a 10 para
obtener la máxima eficacia clínica y la menor selección de resistencia. Alcanzar
esta relación se ha asociado a una significativa probabilidad de éxito terapéutico,
particularmente cuando se alcanzan sobre aislados problemáticos como P.
aeruginosa y otros bacilos Gram negativos. Supongamos que tenemos un paciente
con una infección ósea producida por este bacilo no fermentador, en que el valor
de la CMI es de 0.5 ug/ml; en este contexto el uso de terapia oral con ciprofloxacina,
que en condiciones óptimas alcanzará concentración plasmática máxima de 2 ug/
ml, hace que la relación Cmax/CMI sea 4, lo que determinará con alta probabilidad
el desarrollo de resistencia y fracaso terapéutico. Por otro lado, el parámetro AUC/
CIM debe ser mayor a 125 ug.hr/mL.
153
Quinolanas
Mecanismo de Acción
Las quinolonas actúan formando un complejo con las topoisomerasas. En bacterias

Gram negativas actúan principalmente sobre la ADN girasa y en bacterias Gram
positivas sobre la ADN topoisomerasa IV. Al inhibir la función de la ADN girasa se
altera la replicación y transcripción genética, por no lograrse el nivel adecuado de
enrollamiento del ADN que facilite estos procesos. Por otro lado, en bacterias Gram
positivas, tras inhibirse la topoisomerasa IV se altera la decatenación, es decir, la
separación de las hebras de ADN, perturbándose de igual manera el fenómeno de
replicación. Es importante aclarar que el mecanismo de acción de las quinolonas no
corresponde a una inhibición enzimática directa, sino a la formación de un complejo
estable entre el antimicrobiano, la enzima y el ADN que impide la replicación del
material genético bacteriano. El modelo de unión de Shen y cols., propone que 4
moléculas autoasociadas de quinolonas se unen por un lado al ADN bacteriano (a
través de puentes de hidrógeno) y por otro a las toposisomerasas, formando un
complejo ternario que bloquea la horquilla de replicación.
Indicaciones Clínicas
• Infecciones del tracto urinario y prostatitis: Históricamente ha sido la principal

indicación de estas moléculas. El abuso de tratamiento empírico con ciprofloxacino
ha llevado a selección de bacterias resistentes a esta familia, incluso más allá de lo
esperado.
• Enfermedades de transmisión sexual: Las fluorquinolonas fueron por mucho

tiempo una alternativa para el tratamiento de la gonorrea. No obstante, debido a la
creciente descripción de resistencia, la ceftriaxona se ha impuesto como la terapia
de elección.
• Infecciones por enteropatógenos: En el tratamiento de la fiebre tifoidea

(Salmonella typhi) el ciprofloxacino es el antimicrobiano de primera línea. Además,
en infecciones gastrointestinales producidas, por ejemplo, por Shiguella spp., las
fluorquinolonas también son de elección. Las infecciones por Salmonella no typhi
(principalmente por S. enteritidis), sólo en caso de requerir terapia, se tratan con
ciprofloxacina.
• Infecciones óseas: Constituyen una alternativa muy útil para el tratamiento

de osteomielitis o espondilodiscitis, cuando son producidas por bacterias Gram
negativas susceptibles a fluorquinolonas.
154
• Infecciones del tracto respiratorio: Con la aparición de fluorquinolonas con

buena cobertura sobre Gram positivos (tercera y cuarta generación), aumentó
significativamente el uso (generándose más bien un sobreuso) en las infecciones
respiratorias bajas, más allá de la indicación en alérgicos a β-lactámicos. De
hecho, el uso empírico de levofloxacino en bronquitis o neumonía adquirida en la
comunidad va en aumento. Por otra parte, y en contexto hospitalario, se puede usar
ciprofloxacino en traqueobronquitis o en neumonías asociadas a la atención en
salud producidas por Gram negativos susceptibles a fluorquinolonas, por ejemplo,
tras aislarse un enteropatógeno o una bacteria perteneciente al grupo SPACE.
• Erradicación de portación nasofaríngea de N. meningitidis y quimioprofilaxis de

contactos de enfermedad meningocócica
• Infección por Bacillus anthracis, fundamentalmente en contexto de bioterrorismo.
Espectro de acción
• Primera generación: cobertura exclusiva sobre bacterias Gram negativas, como

E. coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Salmonella y Shigella. No
cubre Pseudomonas. Como se verá más adelante es relativamente fácil alcanzar
resistencia a quinolonas de esta generación, por lo que en la actualidad están en
absoluto desuso.
• Segunda Generación: Logran expandir el espectro sobre Gram negativos, hacia P.

aeruginosa, N. gonorrhoeae, H. influenzae, H. ducrey, M. catarrhalis, Campylobacter
spp, Yersinia spp, Acinetobacter spp y además micobacterias. Se describe algún
grado de cobertura sobre Gram positivos como Staphylococcus spp. No obstante,
esto no es aplicable en la actualidad y no debe utilizarse ciprofloxacino para el
tratamiento de infecciones producidas por bacterias Gram positivas.
• Tercera Generación: Además de mantener el espectro de las generaciones previas,

se logra una buena cobertura sobre bacterias Gram positivas, específicamente del
género Streptococcus, tales como S. pyogenes y S. pneumoniae.
• Cuarta Generación: Aquí se logra un avance significativo, ya que además de

mantener razonablemente la cobertura de las generaciones previas, se expande el
espectro hacia bacterias anaerobias, como Clostridium spp y Bacteroides spp.
155
Quinolanas
Efectos Adversos
Los más frecuentes son gastrointestinales (3-17%), destacando las náuseas, vómitos,
diarrea y dolor abdominal. Menos frecuente (1-10%), pero no por eso menos
importante, es la neurotoxicidad. Se puede generar cefalea, vértigo, somnolencia,
confusión, insomnio, fatiga, agitación, temblor e incluso convulsiones. De lo
anterior hay que prestar especial a los antecedentes del paciente cuando prescribe
ciprofloxacina, especialmente en conjunto con otros agentes que producen
neurotoxicidad, como metronidazol o carbapenémicos, especialmente imipenem.
Un efecto adverso controversial es la acción de las quinolonas sobre los cartílagos

de crecimiento, pero pese a no haber consenso, es razonable no indicar quinolonas
en embarazadas y niños. Es interesante destacar que en este grupo de agentes
hay importante evidencia entre la relación estructura química y la toxicidad. Así
se evidencia con las difluorofenilquinolonas, cuya primera molécula lanzado al
uso clínico, temafloxacina, tuvo que ser retirada del marcado por fenómenos de
toxicidad principalmente hepáticos (síndrome por temafloxacina). Otra molécula
de muy amplio espectro y potencia, ampliamente esperada para su utilización
clínica, trovafloxacina, también fue retirada del mercado o se limitó su uso en
forma muy estricta, teniendo la característica de ser químicamente también una
diflurofenilquinolona. Ambas moléculas presentaban un mayor espectro sobre
Gram positivos, y trovafloxacina además una excelente actividad antianaerobia.
Otras quinolonas que fueron retiradas del mercado correspondieron gatifloxacina
por alteraciones en el metabolismo glucídico y prolongación del intervalo QTc,
finalmente grepafloxacina también se asoció a prolongación del intervalo QTc.
Interesantemente, las quinolonas con sustituyentes halogenados en la posición
8 se asociaron a fenómenos de fototoxicidad que limitaron drásticamente su uso
clínico, como, por ejemplo: sparfloxacina y lomefloxacina.
Se ha descrito tendinitis y ruptura del tendón de Aquiles en un grupo reducido

de pacientes. En la amplia experiencia de nuestro grupo esta complicación es
infrecuente.
Resistencia a Quinolonas
• Intrínseca: Existe insusceptibilidad a esta clase de antimicrobianos, principalmente

determinada por bombas de expulsión multidroga que son muy frecuentes en el
género Pseudomonas. Son en general bombas determinadas a expulsar desechos
bacterianos, sin embargo, también lograr evacuar quinolonas y otros tipos de
antimicrobianos.
156
• Adquirida: Existen varios mecanismos que se describirán a continuación:
a) Mutaciones cromosomales espontáneas que modifican el sitio blanco:

Corresponde al mecanismo de resistencia históricamente más relevante, sobre
todo por su frecuencia. Específicamente son mutaciones de los genes que codifican
las topoisomerasas. Las mutaciones que afectan a la subunidad A (gyrA) de las
girasas son las más importantes. Existe una región específica denominada QRDR
(quinolone resistance-determinig region), que corresponde puntualmente a la
región del cromosoma bacteriano que codifica para las topoisomerasas y que
acumula la mayor tasa de mutabilidad. Por lo tanto, los cambios nucleotídicos en
el QRDR (por mutación) determinan modificaciones en la proteína sintetizada, en
este caso las topoisomerasas, lo que genera una disminución en la afinidad por
la quinolona, afectando la formación del complejo ternario, y, en consecuencia,
la acción del antimicrobiano. En suma, este es un mecanismo que perturba la
afinidad de la topoisomerasa por la quinolona, sin modificar la funcionalidad
de la enzima. Para lograr resistencia clínicamente significativa a quinolonas se
requiere de la acumulación de una serie de mutaciones en el QRDR, ya que una
sola mutación disminuye la susceptibilidad; pero no logra alcanzar resistencia. La
única excepción es el ácido nalidíxico (primera generación), antimicrobiano al cual
se puede lograr resistencia con sólo una mutación. El hecho que se necesitara una
serie de mutaciones para lograr resistencia (y, en consecuencia, muchos años), hizo
pensar en un principio que las quinolonas serían antimicrobianos de larga vida
útil. No obstante, como se verá en algunos apartados siguientes, la descripción de
mecanismos plasmídicos cambió esta precepción.
b) Mutaciones cromosomales que activan bombas de expulsión inespecíficas:

corresponden a bombas naturales de la bacteria que, tras mutar los genes que
la codifican, pueden ver aumentada su expresión, tanto en número, al mutar el
promotor, como en eficiencia y/o capacidad de exportación. Con esto disminuye la
cantidad del antimicrobiano al interior de la célula.
c) Alteración de porinas: cualquier mutación que afecte la estructura de una porina

puede afectar la captación del antimicrobiano, disminuyendo la concentración
citoplasmática de la molécula y afectando en consecuencia su acción.
d) Disminución de la expresión de la topoisomerasa IV: con la reducción del sitio

blanco, se afecta la formación del complejo ternario.
157
Quinolanas
Los tres mecanismos que se describen a continuación son de transmisión

plasmídica. Es importante mencionar que por sí solos no logran transformar una
bacteria susceptible en resistente, lo que hacen es disminuir la susceptibilidad
(aumentar la CIM). Dicho de otra forma, la asociación de cualquiera de estos
mecanismos (principalmente protección de la girasa) a las mutaciones del QRDR es
lo que finalmente permite generar cepas resistentes a quinolonas.
e) Protección de la ADN girasa: En el año 1998 se describe este mecanismo

de resistencia que genera un quiebre significativo en los valores de CIM a
fluorquinolonas. Los mecanismos descritos hasta esa fecha no eran transmisibles
bacteria a bacteria, predominando mutaciones cromosomales en el QRDR que, por
lo demás, al ser un mecanismo paso a paso (acumulativo) requería varios años
para generar resistencia. Es en ese contexto que se describe en K. pneumoniae
un mecanismo diferente, que podía ser transferido por conjugación y que actuaba
otorgando protección a la ADN girasa, denominado qnr (quinolone resistance). En
palabras simples, los genes qnrA codifican para una proteína de 218 aminoácidos
con forma de barril, que se une a la ADN girasa y que le confiere protección contra
las quinolonas; evitando la unión al antimicrobiano y en consecuencia, previniendo
la formación del complejo ternario. Este mecanismo por si sólo no transforma
una bacteria susceptible en una resistente en un sólo paso, pero sí disminuye su
susceptibilidad (aumenta la CIM a fluorquinolonas), y es la asociación con otros
mecanismos de resistencia lo que genera finalmente bacterias resistentes. Por
lo tanto, la relevancia de este mecanismo de resistencia radica en dos hechos; el
primero, es que puede transmitirse en forma horizontal por conjugación, y el segundo
es que al ser adquirido por una bacteria disminuye el número de mutaciones en el
QRDR necesarias para lograr resistencia. Este mecanismo de protección de la girasa
acortó significativamente la vida útil estimada de este grupo de antimicrobianos, ya
que si antes se requerían muchos años para lograr resistencia a estas moléculas
(por acumulación de mutaciones del QRDR), a partir de la descripción de la proteína
de protección QnrA el número de mutaciones necesarias disminuyó, alcanzando la
resistencia más fácilmente. Un problema adicional es que estos genes de resistencia
están presentes en elementos genéticos móviles, y muchas veces, se asocian a
otros mecanismos (en integrones) tales como β-lactamasas de espectro extendido.
En el ejemplo anterior al usar una fluorquinolona se estaría co-seleccionando cepas
resistentes a estos antimicrobianos y además a cefalosporinas de 3ª generación.
f) Inactivación enzimática: Existe una variante de una enzima modificadora de

aminoglucósidos que puede inactivar ciprofloxacino y norfloxacino. Específicamente
corresponde a una mutante de la enzima AAC (6’) Ib que, tras modificarse Trp102Arg
y Asp179Tyr, genera la variante AAC (6’) Ib-cr, capaz de acetilar además el grupo
amino-piperacil de las quinolonas ya mencionadas. Este mecanismo tampoco
genera resistencia por sí sólo, sino que requiere asociación con otros.
158
g) Bombas de expulsión: La bomba QepA (quinolone efflux pump), a diferencia

de las bombas descritas previamente, se encuentra codificada en un plásmido y
otorga resistencia no sólo a fluorquinolonas, sino que además a aminoglucósidos
y β-lactámicos. Corresponde a una proteína de 511 aminoácidos con 14 dominios
transmembrana. El gen qepA se encuentra asociado a otros mecanismos de
resistencia, en plataformas genéticas complejas, que en su conjunto confieren a la
bacteria un patrón de multirresistencia. Otra bomba es OqxAB que pertenece a la
familia RND, inicialmente reconocida en bacterias aisladas en cerdos, por mediar
resistencia a olaquindox (usado como factor de crecimiento); tiene como sustratos
también a trimetoprim y cloranfenicol.
Yanat B, Rodríguez- Martínez JM, Touati A. Plasmid-mediated quinolone resistance

in Enterobacteriaceae: a systematic review with a focus on Mediterranean countries.
Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2017; 36:421-435.
Correia S, Poeta P, Hébraud M. Mechanisms of quinolone action and resistance:

where do we stand? J Med Microbiol 2017; 36:421-435
Mella S, Acuña G, Muñoz y col. Quinolonas aspectos generales sobre su estructura

y clasificación. Rev Chil Infect 2000; 17:53-66.
159
9
Capítulo
Lincosamidas
Msc. Mariana Domínguez Y.

Capítulo 9
Lincosamidas
Msc. Mariana Domínguez Y.
La lincomicina es un compuesto natural aislado originalmente a partir de

Streptomyces lincolnensis en 1962. El otro compuesto de origen natural, la
celesticetina, se diferencia de lincomicina por la presencia de un grupo metoxi en
vez de un hidroxilo en la posición 7. Sin embargo, la menor actividad antibacteriana
de este compuesto lo hace destacar sólo desde la perspectiva histórica.
Por medio de semisíntesis, la sustitución de un grupo hidroxilo por cloro en la

posición 7 dio origen a clindamicina, tal como se muestra en la Figura 1. Por lo
tanto, la clindamicina es un derivado semisintético de la lincomicina, que posee
un espectro de actividad similar, pero mayor potencia y mejor absorción oral.
Clindamicina es la molécula representativa del grupo.
Figura 1. Estructura de la lincomicina y la clindamicina.
163
Lincosamidas
Su efecto es bacteriostático, y deriva de su unión al ARN 23S (de la subunidad

ribosomal mayor 50S), lo que genera inhibición de la síntesis proteica bacteriana. Al
igual que macrólidos y azálidos, estos antimicrobianos inhiben la peptidiltransferasa
por unión a diversos nucleótidos del ARNr pertenecientes al dominio V, incluyendo
A2058. El resultado final es el impedimento del paso de la cadena peptídica en
crecimiento por bloqueo del canal de la peptidiltransferasa.
Espectro de Actividad
Corresponden a antimicrobianos de reducido espectro, con muy buena obertura

sobre Staphylococcus aureus meticilino susceptible y Streptococcus spp. Estas
moléculas también tienen actividad sobre Bacillus anthracis y Chlamydia
trachomatis, carecen de actividad sobre Enterococcus spp. Sin embargo, uno
de los usos más relevantes de clindamicina es sobre bacterias anaerobias, tales
como Fusobacterium spp, Peptostreptococcus spp, Bacteroides spp, Prevotella
melaninogenica, Gardnerella vaginalis, entre otros. Es muy relevante mencionar que
Clostridium difficile, a pesar de ser un anaerobio, no es cubierto por las lincosamidas,
por lo que su uso es uno de los factores de riesgo más relevantes para el desarrollo
de diarrea asociada a C. difficile. De hecho, las primeras descripciones históricas
de colitis pseudomembranosa asociadas a uso de clindamicina fueron publicadas
el año 1974 por Tudesco y colaboradores en el New England Journal of Medicine
y Annals of Internal Medicine. Debe destacarse que la actividad anti protozoaria
sobre Toxoplasma y Plasmodium carece de importancia clínica.
Uso clínico de las lincosamidas
• Infecciones con participación de anaerobios, como neumonía aspirativa o

abscesos pulmonares. Hay evidencia en la superioridad del uso de clindamicina
sobre penicilina sódica en el tratamiento de abscesos pulmonares, sin embargo,
no hay estudios que comparen, por ejemplo, la actividad de penicilina sódica
más metronidazol versus clindamicina. Dada la frecuente asociación del uso de
clindamicina con diarrea por C. difficile, este antibiótico debe utilizarse en situaciones
puntuales donde agentes alternativos sean menos eficaces o hay contraindicación
por toxicidad, de lo anterior no debe utilizarse clindamicina mas gentamicina como
tratamiento coadyuvante de peritonitis secundaria y debe privilegiarse el uso de
dosis elevadas de penicilina sódica más metronidazol en infecciones en las cuales
se sospecha presencia de anaerobios -por ejemplo infecciones graves de cabeza
y cuello- como la angina de Ludwig (infección necrosante del piso de la boca de
etiología odontogénica) o la de Vincent (gingivitis ulcero necrosante de las encías).
164
• Son una alternativa de tratamiento en infecciones de piel y partes blandas

producidas por S. aureus o S. pyogenes, principalmente en pacientes alérgicos a los
β-lactámicos. Constituyen terapia de primera línea (asociado a un beta-lactámico)
en infecciones necrosantes de piel y partes blandas (fascitis).
• Infecciones ginecológicas, como la vaginosis bacteriana, cuyo principal causante
es la G. vaginalis. En este caso se administra localmente (óvulos)
• Infección ovular en pacientes embarazadas.
• Síndrome de shock tóxico por S. pyogenes y otras especies de Streptococcus
betahemolíticos. En este contexto presenta la ventaja de no verse afectada en su
eficacia por el tamaño del inóculo, factor que si perturba la acción de la penicilina
(efecto Eagle). Además, suprime la síntesis de las toxinas bacterianas.
• Alternativa de tratamiento, en pacientes con reacción anafiláctica a sulfas, para
el tratamiento de neumonía por P. jirovecii, asociando clindamicina al antimalárico
primaquina.
• Debe enfatizarse que, a pesar de múltiples estudios que demuestran una adecuada
concentración de clindamicina a nivel óseo, dada la necesidad de tratamiento
prolongado (por tanto, riesgo de diarrea o incluso colitis) y la ausencia de ensayos
clínicos aleatorizados y controlados que demuestren superioridad sobre dosis
elevadas de cloxacilina o cefazolina, en nuestro medio la terapia de elección para
infecciones óseas por SAMS es cloxacilina o cefazolina y no esta lincosamida.
• Una consideración similar debe tenerse en cuenta cuando se comparan
esquemas de tratamiento estadounidenses de infecciones de piel y partes blandas
que incorporan el uso de clindamicina como uno de los agentes de elección. La
diferencia epidemiológica es que, en múltiples países, particularmente EE. UU.;
la prevalencia de SAMR de adquisición comunitaria y que sólo es resistente a
β-lactámicos (en general porque portan el cassete cromosomal estafilocócico de
tipo IV, ver capítulo sobre β-lactámicos) es mucho mayor que la observada en las
infecciones comunitarias en nuestro medio, donde conceptualmente, las infecciones
estafilocócicas adquiridas en la comunidad son producidas por SAMS.
• Acné (uso tópico).
Efectos adversos
• Diarrea asociada a C. difficile: la profunda alteración del microbioma intestinal por

el uso de lincosamidas, le confiere a C. difficile el nicho perfecto para su proliferación.
• Reacciones alérgicas de distinto grado de severidad.
• Intolerancia gastrointestinal, como náuseas y vómitos.
• Alteración de transaminasas, sin repercusión sintomática.
• Toxicidad hematológica, incluyendo neutropenia, trombopenia y eosinofilia, las
cuales son reversibles tras la suspensión del antibiótico.
165
Lincosamidas
En el capítulo 7 se describió un mecanismo que otorga resistencia cruzada entre

macrólidos, lincosamidas y estreptograminas del grupo B (MLSB), caracterizado por
modificación del sitio blanco ribosomal (ARN 23S), lo que disminuye la afinidad del
antimicrobiano por su objetivo molecular.
Existen otros mecanismos de resistencia para las lincosamidas, como lo es la

modificación enzimática del antimicrobiano por una adenil-transferasa (codificada
en el gen linB). En este caso es el antibiótico el que se ve alterado (no el sitio blanco)
por adenilación de su estructura.
También se han descrito bombas de expulsión cuya importancia microbiológica y

clínica es menor.
Lecturas recomendadas.
Cold Spring Harb Perspect Med 2016;6: a027037
Greenwood D. Lincosamidas, In Antibiotic and Chemotherapy. Finch RG, Greenwood

D, Ragnar Norrby S & Whitley RJ Eds. Saunders, 2010; 272-274.
166
167
10
Capítulo
Estreptograminas

Dra. Celia Lima
Capítulo 10
Estreptograminas

Dra. Celia Lima
Las estreptograminas de uso clínico corresponden específicamente a una

combinación de antibióticos en proporción 3:7, quinupristina (30%) y dalfopristina
(70%), los cuales son compuestos naturales, péptidos macrocíclicos, derivados de la
pristinamicina. Quinupristina (Q) es una estreptogramina del grupo B y dalfopristina
(D) una estreptogramina del grupo A.
Al igual que los grupos recientemente revisados, son inhibidores de la síntesis

proteica, uniéndose a distintos sitios de la subunidad ribosomal 50S. Dalfopristina,
tras su unión al ribosoma evita la prolongación de la cadena peptídica, tras alterar la
unión del aminoacil-ARNt al sitio A. Tras su unión, produce además modificaciones
de la conformación de la subunidad 50S, aumentando la afinidad para la unión
de la otra estreptogramina, quinupristina. Esto se logra induciendo un cambio
conformacional del nucleótido U2585 del ribosoma, lo que determina que A2062 se
ubique en una orientación que permita la unión simultánea con ambos compuestos.
Por otro lado, quinupristina también interactúa con la unidad 50S, pero en el sitio
P, evitando la formación de la cadena polipeptídica y provocando su finalización
(liberación) anticipada.
171
Estreptograminas
Dalfopristina
Quinupristin.
Figura 1. Estructura química de dalfopristina y quinupristina
172
Cada estreptogramina por separado tiene actividad bacteriostática, pero la

asociación es bactericida.
La combinación Q/D se utiliza en infecciones producidas por cocáceas Gram

positivas multirresistentes, como SAMR y ERV (Enterococcus faecium resistente
a vancomicina), en contexto de fracaso y/o intolerancia a otros agentes. Debe
enfatizarse que esta combinación carece de actividad sobre E. faecalis, debido a que
esta especie posee el gen Isa que posee una secuencia similar al conocido sistema
transportador ABC, lo que determina la expulsión de quinupristina-dalfopristina,
haciéndolo en la práctica resistente. También tiene actividad sobre Streptococcus
pneumoniae resistente a penicilina.
Al igual que los macrólidos y azálidos cubre patógenos atípicos con relevancia
clínica como Chlamydia spp., Mycoplasma spp. y Ureaplasma urealyticum. Dentro
de los patógenos respiratorios también tiene acción sobre los Gram negativos como
Moraxella catarrhalis y Legionella spp.
Las estreptograminas también tienen cobertura sobre anaerobios, como

Bacteroides spp., Prevotella/Porphyromonas spp., Fusobacterium spp., Clostridium
spp., Peptostreptococcus spp. y Lactobacillus spp.
Uso clínico de Q/D
Las estreptograminas no se encuentran disponibles en nuestro país. No obstante,

vale la pena recalcar algunas ideas ya enunciadas.
• Infecciones por E. faecium: Dentro del género Enterococcus, la especie E. faecium

tiene habitualmente un mayor nivel de resistencia a antimicrobianos que E. faecalis,
que típicamente mantiene susceptibilidad a aminopenicilinas. En este contexto Q/D
tiene cobertura sobre la mayoría de los aislamientos de E. faecium resistente a
vancomicina (ERV), un patógeno eminentemente nosocomial.
• Infecciones por S. aureus meticilino resistente (SAMR): ya se recalcó que este

agente se utiliza como terapia de salvataje cuando no hay respuesta y/o existe
intolerancia a agentes de primera línea. Una de las principales limitaciones de esta
combinación son las reacciones adversas como mialgias y artralgias.
173
Estreptograminas
En el capítulo 7 se describió un importante mecanismo que otorga resistencia

cruzada entre macrólidos, lincosamidas y estreptograminas del grupo B (MLSB),
que se caracteriza por modificación del sitio blanco ribosomal (ARN 23S), lo que
disminuye la afinidad del antimicrobiano por su objetivo molecular.
Por otra parte, existen algunos mecanismos específicos para las estreptograminas,
como se detallará a continuación. Para el caso de dalfopristina existen algunos genes
(vat, sat), que codifican para una acetil -transferasa capaz de modificar el antibiótico
y así alterar la afinidad por su sitio blanco. También existe resistencia mediada por
bombas de expulsión, codificada en los genes vga, lsa y mefA. La bomba codificada
por este último gen es capaz de expulsar macrólidos y estreptograminas del grupo
A (fenotipo MSA).
Para quinupristina, existe una hidrolasa codificada en el gen vgb que, tal como su
nombre lo indica, es capaz de hidrolizar (romper) e inutilizar la molécula antibiótica.
Esta combinación de estreptograminas lamentablemente ha quedado obsoleta,

dada la irrupción de un número importante de nuevas familias activas sobre
patógenos Gram positivos multiresistentes, como oxazolidinonas, lipoglicopéptidos
y cefalosporinas anti MRSA.
Lecturas recomendadas.
Delgado G, Neuhauser MM, Bearden DT et al. Quinuprisitin-dalfopristin: an overview.

Pharmacotherapy; 20:1469-1485
174
175
11
Capítulo
Oxazolidinonas
Dra. Gisela Riedel

Capítulo 11
Oxazolidinonas
Dra. Gisela Riedel
Linezolid, primer exponente de este grupo, es un compuesto completamente

sintético (es decir, un antimicrobiano) diseñado para el tratamiento de infecciones
producidas por cocáceas Gram positivas multirresistentes. Corresponde a una nueva
entidad molecular (NEM), concepto que será repetido en reiteradas oportunidades
en esta monografía. Junto a daptomicina, fueron las NEM aprobadas y utilizadas en
clínica en el siglo XXI.
Estructuralmente posee anillos 2-oxazolidona (de ahí su nombre) que son

compuestos heterocíclicos (anillo de cinco miembros) con oxígeno y nitrógeno como
componentes (ver Figura 1). Linezolid, al igual que otros agentes antibacterianos,
tiene un átomo de flúor en su estructura, lo que mejora su actividad.
Figura 1. Anillo 2-oxazolidona y estructura de las oxazolidinonas.
179
Oxazolidinonas
Es un antimicrobiano que inhibe la síntesis proteica bacteriana, uniéndose al sitio A

del complejo de la peptidiltransferasa, interactuando con nucleótidos del dominio
V del ARNr 23S, que a su vez forma parte de la subunidad ribosomal mayor 50S. Lo
anterior determina que las oxazolidinonas sean agentes bacteriostáticos, al impedir
la formación del enlace peptídico.
Tiene actividad sobre una variedad de bacterias Gram positivas, pero su importancia
radica en la actividad sobre patógenos con gran transcendencia clínica, tales como:
• Staphylococcus aureus, incluyendo las cepas resistentes a meticilina (SAMR), con

resistencia intermedia a vancomicina (VISA) y con susceptibilidad disminuida a la
misma molécula (hVISA).
• Enterococcus faecium resistente a vancomicina (ERV).
•Corynebacterium spp, que adquiere relevancia clínica en pacientes
inmunodeprimidos.
• Otros Gram positivos como Streptococcus spp, Bacillus spp y Listeria
monocytogenes.
• También tiene actividad sobre M. tuberculosis, lo que hace de esta familia una
alternativa para el tratamiento de infecciones producidas por M. tuberculosis XDR
180
Uso clínico
En nuestro país, a modo general, su uso se ve restringido a contextos hospitalarios,

en infecciones nosocomiales por los patógenos Gram positivos previamente
mencionados, especialmente SAMR y ERV. La excelente biodisponibilidad de
este agente permite la terapia secuencial desde la vía intravenosa a la oral, y así
sostener tratamientos ambulatorios y prolongados (semanas, incluso meses), por
ejemplo, de pacientes con osteomielitis, espondilodiscitis y otras infecciones graves
producidas por SAMR.
Algunas consideraciones relevantes son las siguientes:
• No es la mejor alternativa en el tratamiento de bacteriemias por SAMR. Los agentes

de elección en este caso son vancomicina o daptomicina
• No es buena alternativa en el tratamiento de infecciones del tracto urinario, ya
que su excreción por esta vía es muy baja. Por lo mismo, es innecesario su ajuste
en caso de deterioro de la función renal
• Los estudios clínicos doble ciego, multicéntricos y aleatorizados no han demostrado
categóricamente superioridad de linezolid sobre vancomicina en el tratamiento de
neumonía por SAMR.
Efectos Adversos
• Con el uso de linezolid hay que estar atento al desarrollo de un síndrome

serotoninérgico, el que se ve potenciado por el uso concomitante de antidepresivos;
particularmente los inhibidores de la recaptación de serotonina, y opioides.
Se caracteriza por síntomas autonómicos (taquicardia, sudoración, diarrea,
hipertermia), compromiso cualitativo del SNC, como confusión y mioclonías.
• Intolerancia gastrointestinal, lo que incluye náuseas, vómitos y diarrea.
• Las terapias prolongadas de más de 2 semanas se asocian a mielotoxicidad, como
trombopenia, anemia y neutropenia, particularmente en enfermos con enfermedad
renal crónica terminal.
• Neuropatía periférica en terapias prolongadas.
• Acidosis láctica (infrecuente).
Mecanismos de Resistencia
A pesar de la similitud del mecanismo de acción, no siempre encontramos resistencia

cruzada con macrólidos, azálidos, cetólidos, lincosamidas y estreptograminas.
Tal como ha ocurrido con todos los antimicrobianos descritos a la fecha, a medida
que aumenta el uso de una molécula, aumenta también la descripción de resistencia.
181
Oxazolidinonas
A continuación, se mencionarán las más importantes.
• Metilación del ARN 23S, lo que se traduce en modificación del sitio blanco bacteriano
y disminución de la afinidad del antibiótico por su objetivo molecular. A diferencia
de lo descrito para macrólidos, azálidos, lincosamidas y estreptograminas, este
mecanismo está mediado por otro gen, denominado cfr.
• Mutación del ARN 23S, que también se traduce en modificación del sitio blanco
(dominio V), reduciéndose la afinidad del antimicrobiano por su diana. Este
mecanismo se ha descrito en SAMR y ERV
• Bombas de expulsión, que otorga resistencia intrínseca (insusceptibilidad) en

enterobacterias.
Tras algunas mutaciones en el sitio blanco bacteriano, principalmente el ARN 23S,

y menos frecuentemente la proteína L4 y/o L22, se ha llegado al fenotipo MLSKO;
que implica resistencia a macrólidos, lincosamidas, estreptograminas, cetólidos y
oxazolidinonas, todos afectados por la similitud de su mecanismo de acción.
En junio del 2014, fue aprobada en EEUU la segunda oxazolidinona, llamada
tedizolid, para el tratamiento de infecciones de piel y partes blandas. Esta molécula
se caracteriza por contar con el mismo espectro de actividad, pero la modificación
de la cadena lateral en el C-5 del núcleo oxazolidinona le confiere actividad contra
algunos aislamientos resistentes a linezolid. Tiene mayor potencia antibacteriana
por tener sitios de unión adicionales en el ribosoma bacteriano, e incluso es activa
contra aislados que poseen el gen cfr.
Del punto de vista farmacocinético, tiene vida media más prolongada,

aproximadamente 12 horas, lo que permite su administración una vez al día; y
presenta menos efectos adversos y menor interacción con otras drogas. Están en
desarrollo estudios de este agente en neumonía nosocomial y asociada a ventilación
mecánica.
182
183
12
Capítulo
Glucopéptidos y
Lipoglucopéptidos

Dr ©. Mario Quezada-Aguiluz
Capítulo 12
Glucopéptidos y Lipoglucopéptidos

Dr. © Mario Quezada-Aguiluz
a) Glucopéptidos
A este grupo pertenecen dos antibióticos disponibles en nuestro país y muy útiles en
la práctica clínica hospitalaria. Nos referimos a vancomicina y teicoplanina, ambos
de origen natural y estructuralmente caracterizados por una fracción glucídica y
otra peptídica (gluco-péptido). Son moléculas bastante antiguas, siendo 1956 la
fecha de origen de vancomicina y 1978 de teicoplanina.
Los glucopéptidos (GP) son antibióticos bactericidas y logran la muerte del

microorganismo al inhibir la síntesis de la pared bacteriana en su etapa final. Son
agentes de reducido espectro, ya que sólo poseen cobertura sobre bacterias Gram
positivas.
La vancomicina es una macromolécula con un elevado peso molecular, tal como se

ilustra en la figura 1. Específicamente es un heptapéptido glicosilado de 1440 Dalton
(4 veces el tamaño molecular de la penicilina) y es precisamente su tamaño lo que
impide acción sobre bacterias Gram negativas, al no poder atravesar su membrana
externa.
187
Figura 1. Estructura molecular de teicoplanina y vancomicina.
188
El mecanismo de acción de los GP guarda semejanza con el de los β-lactámicos, ya

que actúan en la etapa final de la síntesis del peptidoglicán (PG), específicamente
impidiendo el entrecruzamiento entre las hebras de dicha estructura. La diferencia
fundamental es que los GP bloquean la reacción de transpeptidación a través de
un impedimento estérico, a diferencia de los β-lactámicos que lo hacen inhibiendo
la enzima encargada de la transpeptidación, conocida como PBP (penicillin binding
protein).
Los GP reconocen el dipéptido terminal D-ala D-ala, que a su vez forma parte
del pentapéptido lateral unido al N-acetilmurámico de la estructura del PG.
Tras su unión al sitio blanco, se bloquea la transpeptidación pero también la
transglicosilación. Este bloqueo no ocurre por inhibición de la enzima encargada de
estas reacciones químicas, sino que por el impedimento físico que implica la unión
de la macromolécula de vancomicina, mediada por puentes de hidrógeno, a este
nivel. Tras perturbarse la síntesis adecuada del PG se altera la resistencia osmótica
de la bacteria, generándose lisis bacteriana (figura 2).
Características Farmacológicas.
La vancomicina se administra principalmente por vía intravenosa, existiendo

también la formulación oral para el tratamiento de diarrea asociada a Clostridium
difficile. Su vida media es de 6 a 8 horas, uniéndose en un 30% a 50% a proteínas
plasmáticas. Tiene una mala penetración a meninges (7-30%), lo que hace necesario
que sea administrada por vía intratecal en caso de ventriculitis. Alrededor de un
90% se excreta por filtración glomerular, por lo que hay que ajustar dosis en casos
de deterioro de la función renal.
Por otro lado, teicoplanina se puede administrar tanto por vía intravenosa como
intramuscular (ventaja en terapia ambulatoria). Se une en un 90 a 95% a proteínas
plasmáticas, logrando una vida media de aproximadamente 90 horas. Ésto permite
su administración sólo una vez al día, lo que favorece también su utilización en
terapia domiciliaria. Al igual que la vancomicina se elimina por vía renal. A pesar
de las diferencias mencionadas, y a que microbiológicamente teicoplanina es
dos a cuatro veces más activa in vitro que vancomicina, del punto de vista clínico
son absolutamente comparables al usar dosis estándar de ambas moléculas.
Históricamente con teicoplanina se observaron fracasos clínicos con dosis
subóptimas particularmente en el tratamiento de endocarditis infecciosa.
189
Espectro de acción y uso clínico
Los GP otorgan cobertura sobre una amplia variedad de bacterias Gram positivas,
tanto de adquisición comunitaria como nosocomial. Sin embargo, en Chile su uso
es adecuado sólo en contexto hospitalario o asociado a la atención de salud, y
en patógenos resistentes a otras alternativas. Estos agentes tienen acción sobre
Staphylococcus spp., Enterococcus spp., Streptococcus spp, Corynebacterium spp,
Bacillus anthracis y C. difficile.
De acuerdo a lo anteriormente mencionado, los GP deben ser reservados para

el tratamiento de infecciones producidas por Staphylococcus aureus meticilino
resistente, Staphylococcus coagulasa negativo meticilino resistente, Enterococcus
faecium resistente a ampicilina e infecciones por Corynebacterium spp (este
último asociado principalmente a infecciones en inmunocomprometidos). Otro
nicho actual es el tratamiento de infecciones producidas por C. difficile (en este
caso vía oral), ante casos graves (como monoterapia o asociado a metronidazol) y
recurrencias. Para las infecciones producidas por cocáceas Gram positivas, pero de
adquisición comunitaria, tales como las causadas S. aureus meticilino susceptible,
Streptococcus pneumoniae y Enterococcus faecalis habitualmente hay alternativas
terapéuticas con menor impacto ecológico en la microbiota del paciente, como
penicilinas, cefalosporinas y aminopenicilinas. No obstante, en pacientes alérgicos
a β-lactámicos, y en algunos contextos específicos (ej. Infección por aislados de
Enterococcus resistente ampicilina), la vancomicina se puede convertir en alternativa
terapéutica de primera línea.

En suma, los GP no deben utilizarse como agentes de elección en el tratamiento
de infecciones producidas por bacterias Gram positivas susceptibles. A modo de
ejemplo, está demostrado que existe mayor probabilidad de fracaso terapéutico en
bacteriemias y endocarditis por SAMS tratadas con vancomicina versus β-lactámicos
antiestafilocócicos.
Por otra parte, las infecciones asociadas a E. faecium con fenotipo Van B, que es
resistente a vancomicina pero mantiene susceptibilidad a teicoplanina, constituyen
uno de los escasos escenarios clínicos en los cuales se prefiere teicoplanina por
sobre vancomicina.
Si bien la eficacia de vancomicina está respaldada por más de cinco décadas de uso,
el contexto clínico y microbiológico de utilización de esta molécula ha cambiado
drásticamente desde fines del siglo pasado. Su actividad bactericida tiene un
modo de acción lento y se ve afectado por un inóculo bacteriano grande, una
fase de crecimiento estacionario y condiciones anaeróbicas. Estudios clínicos y
190
experimentales sugieren que el mejor parámetro farmacodinámico para predecir

la actividad de vancomicina en infecciones por SAMR es una relación de ABC/CMI
≥ 400 con una CMI ≤ 1 µg/mL, medida por microdilución. En la práctica clínica es
complejo medir el ABC, y aunque los niveles mínimos o basales de vancomicina
no son la medida ideal, es habitualmente suficiente para monitorizar la terapia en
infecciones por SAMR con CMI ≤ 1 µg/mL
Dosis de vancomicina y monitorización
La dosificación de vancomicina depende del tipo de infección y su gravedad, peso

del paciente y función renal. Basado en recomendación de expertos, se utilizal una
dosis de carga de 25 a 30 mg/kg de peso real, seguido de dosis estándar, para lograr
más rápidamente una concentración valle de 15-20 µg/mL en pacientes críticos.
Para pacientes con adecuada función renal, la dosis estándar es de 15-20 mg/
kg/dosis basado en el peso real o actual, cada 12 horas, sin exceder los 2 gramos
por dosis. En pacientes con clearence rápido, como grandes quemados y jóvenes
con función renal normal, se puede requerir intervalos de 8 horas para lograr el
objetivo terapéutico. En general, ante función renal estable, los niveles plasmáticos
valle de vancomicina deben medirse 30 minutos antes de la cuarta dosis después
de la dosis inicial. Una vez alcanzado el objetivo no se recomienda monitorización
continua si el escenario de función renal no se deteriora. La monitorización está
especialmente indicada en pacientes críticos con infección grave o invasora,
función renal deteriorada y/o fluctuante, obesidad mórbida, edad avanzada,
ausencia de respuesta clínica posterior a 3 a 5 días de terapia y uso concomitante
de medicamentos nefrotóxicos.
En pacientes que están en terapia dialítica con hemodiálisis intermitente, la terapia

antibiótica debe individualizarse según normogramas validados que incluyen
variables como peso, tipo de dializador, intervalo interdiálisis, función renal residual
y niveles plasmáticos. Se ha observado que dosis fijas raramente alcanzan niveles
plasmáticos terapéuticos en hemodiálisis intermitente. Por otro lado, en la práctica
clínica cotidiana se logra niveles adecuados utilizando una dosis de carga de 15-
20 mg/kg, seguida por dosis de mantención de 500 mg posterior a cada sesión de
hemodiálisis. Sin embargo, faltan estudios para entregar recomendaciones claras
de dosificación y monitorización en situaciones de PK/PD difíciles, como obesidad y
terapia de reemplazo renal.
191
Reacciones adversas
Vancomicina ha sido asociada con eventos adversos severos. De éstos, la

nefrotoxicidad causa la mayor preocupación, definida habitualmente como un
aumento de más de 0.5 mg/dL de la creatininemia sérica sobre el basal, en ausencia
de otra causa que la justifique. Actualmente se utilizan además los criterios
internacionales de Injuria Renal Aguda (KDIGO). La real incidencia de nefropatía
inducida por vancomicina varía según la referencia consultada y según los criterios
utilizados para definirla. Este efecto adverso suele ser leve a moderado, y reversible.
El nivel plasmático valle es el parámetro mejor validado para ilustrar la relación
exposición-toxicidad. Las variables que más se relacionan con el deterioro de la
función renal son: nivel plasmático valle > 20 µg/mL, duración de la terapia ≥ a 7
días, insuficiencia renal previa y administración concomitante de otros nefrotóxicos
(existe una relación clara con la administración conjunta de aminoglucósidos y
piperacilina/tazobactam)
La ototoxicidad por vancomicina es controversial. El riesgo verificable de pérdida

auditiva es bajo y no parece correlacionarse con la concentración sérica. El riesgo
aumenta ante alteraciones auditivas y disfunción renal previas. Por tanto, no se
recomienda el monitoreo sérico para prevenir esta complicación.
El Síndrome del Hombre Rojo se observea tras la administración rápida de

vancomicina (infusión de menos de 30 minutos), el GP induce liberación directa
de histamina desde los mastocitos y no hay mediación de IgE. Se caracteriza por
eritema y prurito principalmente en cara y cuello. No se debe confundir con alergia
al antibiótico. Teicoplanina se asocia menos a este efecto adverso.
Otros efectos adversos son reacciones alérgicas, calofríos, fiebre y citopenias,

especialmente trombocitopenia, asociados a terapias prolongadas con GP.
La absorción oral vancomicina es muy limitada, lo que reduce la posibilidad de efectos

adversos ante esta vía de administración, pero su absorción podría verse aumentada
en contexto de inflamación colónica, como en la colitis pseudomembranosa por C.
difficile que constituye la única indicación terapéutica por vía oral.
192
Enterococcus faecium resistente a vancomicina (ERV): En 1986 se describe el

primer ERV, a través de un novedoso mecanismo conferido por los genes van. El
microorganismo es capaz de modificar el sitio blanco de los GP, es decir, cambió
el dipéptido terminal D alanina-D alanina por D alanina-D lactato. Esta única
modificación disminuyó drásticamente la afinidad del antibiótico por su objetivo
molecular, generando resistencia a vancomicina. En la Figura 2 se ilustra este
mecanismo.
Figura 2. Enterococcus faecium resistente a vancomicina
Staphylococcus aureus con resistencia intermedia a vancomicina (VISA o GISA) y

heterorresistencia (hVISA): Son microorganismos cuya resistencia no está mediada
por los genes van descritos previamente para Enterococcus. Los VISA son cepas
que presentan CMI a vancomicina entre 4 y 8 µg/mL, mientras que los hVISA caen
dentro del rango de susceptibilidad (1 a 2 µg/mL), pero esta susceptibilidad se
encuentra disminuida si la comparamos con otras cepas que son absolutamente
sensibles (CMI <1 µg/mL) y, por lo tanto, se asocia a peores resultados clínicos al
usar vancomicina como tratamiento.
193
Conceptualmente, el fenotipo h VISA se refiere a una población bacteriana derivada

de una sola colonia de S. aureus, en la cual la mayoría de las células son susceptibles
a vancomicina (CMI ≤ 2 µg/ml) y una subpoblación es resistente al nivel de VISA (4 y
8 µg/mL). Una hipótesis es que un aislado VISA, que es homogéneamente resistente
a a vancomicina, se desarrolló desde la subpoblación h VISA en individuos tratados
con GP por un período prolongado.
En estos casos se deben buscar otras alternativas terapéuticas. Las cepas VISA
disminuyen la susceptibilidad a vancomicina mediante el engrosamiento de su
pared celular, lo cual se lleva a cabo sintetizando una mayor cantidad de dipéptidos
terminales D alanina-D alanina que atrapan al glucopéptido, a su vez estos
dipéptidos señuelo al unirse a moléculas de vancomicina impiden la difusión de
más moléculas del GP para que alcancen sus target definitivos. Interesantemente,
estas células tienen una serie de alteraciones metabólicas, probable expresión
de múltiples mutaciones en genes reguladores, que hacen que la bacteria tenga
un peptidoglicán con menor entrecruzamiento y menor actividad de enzimas
autolíticas que regulan el crecimiento del PG.
La primera descripción en Chile de S. aureus hVISA fue realizada en Hospital

Guillermo Grant Benavente de Concepción, hallazgo publicado en octubre de 2015
por Vega y cols.
Staphylococcus aureus resistente a vancomicina, VRSA (CMI ≥16 µg/mL): El año 2002
en EE.UU se describe el primer traspaso in vivo de genes van desde Enterococcus
a S. aureus, confiriéndose resistencia franca a vancomicina. Previamente sólo se
había realizado en laboratorios (in vitro). A la fecha se han descrito pocos casos en
el mundo.
b) Lipoglucopéptidos
Son derivados de los glucopéptidos, ya que a la estructura de vancomicina,

teicoplanina u otro se le agrega un ácido graso, de allí la denominación “lipo”-
glucopéptido. Conceptualmente, con esta modificación se obtienen cambios en
la farmacocinética de estos agentes que permiten administración más espaciada
(incluso cada 7 días), y algunas ventajas microbiológicas que mejoran la actividad
sobre GISA y ERV.
La dalvabancina deriva de la teicoplanina, posee una vida media prolongada de 8,5

días, y es de administración semanal. Fue aprobada por la FDA el año 2014 y por la
EMA el 2015 para el tratamiento de adultos con infecciones de piel y partes blandas.
Estudios publicados hasta la fecha han documentado su eficacia, tolerabilidad y
194
seguridad en el tratamiento de las infecciones de piel y partes blandas causadas por

Gram positivos susceptibles a este fármaco, y la posicionan como una alternativa
terapéutica en la sepsis por catéter causada por Gram positivos, aunque con
evidencia más limitada.
Por otra parte, la telavancina se obtiene tras modificar la vancomicina y es de

administración diaria, posee mayor actividad bactericida que vancomicina y su uso
está aprobado para neumonías e infecciones de piel y partes blandas causadas por
S. aureus susceptibles a esta molécula.
Finalmente la oritavancina, que también deriva de la vancomicina, posee una vida

media muy larga, lo que permitiría su administración cada 24 a 48 horas.
Es importante recalcar que los lipoglucopéptidos no confieren solución para

los grandes problemas de resistencia bacteriana en bacterias Gram positivas,
por el contrario, sólo son alternativas terapéuticas en infecciones causadas por
microorganismos para los cuales ya existen otras opciones. Además, la realidad
epidemiológica nacional caracterizada por baja prevalencia de SAMR de la
comunidad, el cual constituye el nicho principal para la utilización de antibióticos
con largos intervalos de administración (por la naturaleza ambulatoria de la terapia),
hace prever que estos compuestos no tendrán un uso masivo, y de hecho no se
encuentran disponibles en nuestro país.
Lecturas recomendadas:
Mc Guinness WA, Malachowa N, De Leo FR. Vancomycin resistance in Staphylococcus

aureus. Yale J Biol Med 2017; 90: 269-281.
Álvarez R, López-Cortés LE, Molina J, et al. Optimizing the clinical use of vancomycin.
Antimicrob Agents Chetmther 2016; 60: 2601-2609.
Vega F, Alarcón P, Domínguez M y col. Aislamiento de Staphylococcus aureus

hetero-resistente a vancomicina en Hospital Clínico Regional de Concepción, Chile.
Rev Chil Infectol 2015; 588-590.
195
13
Capítulo
Lipopéptidos
Dr. Rodrigo Blamey

Capítulo 13
Lipopéptidos
Dr. Rodrigo Blamey
Estructuralmente se caracterizan, tal como lo dice su nombre, por tener una fracción
lipídica (ácido graso) y una peptídica (aminoácidos). Existen lipopéptidos lineales y
cíclicos. Dentro de los cíclicos existen dos moléculas estructuralmente relacionadas,
pero con uso clínico opuesto, nos referimos a la daptomicina con acción exclusiva
sobre bacterias Gram positivas y por otro lado las polimixinas, con un espectro
enfocado en Gram negativos.
a) Daptomicina
Este antibiótico tiene la particularidad de ser la última molécula introducida a la

práctica clínica con un mecanismo de acción distinto, no descrito previamente y
por lo tanto una nueva entidad molecular (NEM), molécula con estructura química
distinta a las familias de antibióticos ya conocidos y acción sobre nuevos objetivos
o dianas bacterianas. Si bien se desarrolló en la década de 1980, se introdujo en el
mercado norteamericano el año 2003 como reacción a la creciente descripción de
resistencia en cocáceas Gram positivas. Cabe destacar que a partir de esa fecha sólo
se han aprobado moléculas o asociaciones de antibióticos de familias ya conocidas
y con mecanismos de acción ya descritos.
Como se verá en otro capítulo el gran avance en la última década fue la síntesis
de los diazabiciclooctanos; que corresponden a moléculas no derivadas del
núcleo β-lactámico y que son poderosos inhibidores de distintas beta-lactamasas,
especialmente aquéllas pertenecientes al grupo A de la clasificación de Ambler, las
serino β-lactamasas, que incluyen a las β-lactamasas de espectro extendido y a las
carbapenemasas del grupo KPC.
La daptomicina se obtuvo como producto de la fermentación de Streptomyces

roseosporus. Corresponde a una molécula cíclica de 13 aminoácidos (con un
centro hidrofílico) asociado a un ácido graso, éste último le confiere un extremo de
199
Lipopéptidos
naturaleza hidrófobo, esencial para su mecanismo de acción (Figura 1). Posee un

elevado peso molecular, de alrededor de 1600 Da. lo que claramente influye en su
espectro antimicrobiano, ya que no es capaz de atravesar la membrana externa de
las bacterias Gram negativas.
Figura 1. Estructura de la daptomicina
Se postula que la daptomicina funciona bajo concentraciones fisiológicas de Ca2+,

insertándose en la membrana citoplasmática de bacterias Gram positivas a través
de su segmento hidrófobo, para posteriormente formar verdaderos poros o canales
iónicos, lo que desencadena la pérdida de potasio desde el intra al extracelular, a
través de dichas estructuras. Con esto se perturba el potencial de membrana de la
bacteria, fenómeno que es determinante en la síntesis de ATP bacteriano. Ante esto,
el microorganismo es incapaz de generar su propia energía, alterándose procesos
celulares vitales que finalmente desembocan en la muerte bacteriana, típicamente
sin lisis. Es importante destacar que hay líneas de investigación que sugieren que
daptomicina inhibe la habilidad de la PBP 2a de realizar transpeptidación en el
peptidoglicán en formación en presencia de penicilinas antiestafilocócicas. Este
hallazgo permite entender la importante sinergia observada entre daptomicina
y penicilinas antiestafilocócicas (cloxacilina) contra aislamientos de MRSA. En la
Figura 2 se resume el mecanismo de acción de este lipopéptido.
200
Figura 2. Mecanismo de acción de la daptomicina.
Características farmacocinéticas y farmacodinámicas
Sus características estructurales impiden una buena absorción oral, por lo que se
administra en forma endovenosa. Se concentra principalmente en plasma y líquidos
intersticiales. Es inactivada por el surfactante pulmonar por lo que no se usa en el
tratamiento de neumonías, de hecho, el estudio pivotal en que se comparaba con
vancomicina en el tratamiento de neumonía por MRSA, tuvo que suspenderse por
el fracaso de daptomicina comparada con vancomicina. Atraviesa escasamente
la barrera hematoencefálica y placentaria. Tiene elevada unión a proteínas
plasmáticas y se elimina eminentemente por vía renal, en forma inalterada, lo que
hace necesario su ajuste en casos de insuficiencia de este parénquima.
La daptomicina es un antibiótico bactericida que mata dependiendo de la

concentración, siendo Cmáx/CIM y ABC/CIM los parámetros que mejor predicen su
actividad. Posee un efecto post-antibiótico de hasta 6 horas.
Espectro de acción
Es un antibiótico de espectro reducido, que actúa exclusivamente sobre bacterias

Gram positivas, ya que como se mencionó al inicio de este capítulo, no atraviesa la
membrana externa de los Gram negativos.
La daptomicina tiene cobertura sobre una amplia variedad de bacterias Gram

positivas, tales como Staphylococcus spp., Streptococcus spp. y Enterococcus
spp. No obstante, es absolutamente necesario ser clínicos razonables e indicar
este antibiótico sólo cuando no existan otras alternativas terapéuticas. Debe
enfatizarse que para algunos autores daptomicina es el único antibacteriano con
acción bactericida sobre cepas de Enterococcus spp.
Usos clínicos
Infecciones de piel y partes blandas, incluyendo infección de sitio quirúrgico,

abscesos o úlceras infectadas (4 mg/kg/día).
Bacteriemia y endocarditis: Probablemente el principal nicho en el cual se usa

daptomicina en nuestro medio hospitalario es en el caso de bacteriemias o
endocarditis por Enterococcus faecium con fenotipo Van A, es decir, resistente a
201
Lipopéptidos
vancomicina y teicoplanina. En estos casos se prefiere usar dosis más altas del
lipopéptido (6 a 12 mg/kg/día). Debe destacarse que no es conveniente sobrepasar
la dosis de 6 mg/kg/día en pacientes obesos o con aclaramiento de creatinina
inferior a 50 ml/min.
La mayoría de las recomendaciones internacionales sugieren el uso de este

lipopéptido como alternativa a vancomicina en endocarditis infecciosa o bacteriemia
producida por especies de MRSA o VRE, particularmente cuando se trata de aislados
de MRSA con valores muy cercanos al punto de corte o aislados hetero VISA o
cuando el paciente presenta intolerancia a los glicopéptidos.
Hay experiencia creciente también en el tratamiento de infecciones del área

traumatológica con resultados favorables.
Por supuesto se han descrito cepas de cocáceas Gram positivas resistentes a

daptomicina, pero es un hecho poco común. Principalmente se han relacionado
a la acumulación de mutaciones puntuales en algunos genes (mprF, yycG, rpoC,
rpoB) que codifican enzimas encargadas d la síntesis de la pared bacteriana o de
otros procesos metabólicos bacterianos.
Efectos Adversos
La toxicidad más relevante que se ha visto con el uso de este lipopéptido es la

muscular, describiéndose un amplio espectro de alteraciones que varían desde
la elevación asintomática de la enzima muscular creatinfosfoquinasa (CK) hasta
franca rabdomiólisis. Por lo mismo se hace necesario el monitoreo periódico de CK
plasmática, antes del inicio de la terapia, y durante esta. Es importante destacar que
la frecuencia de toxicidad muscular disminuye notablemente cuando el antibiótico
es dosificado una vez al día. Históricamente este agente se dosificaba cada 12
horas, lo que se asociaba a una tasa mayor de toxicidad muscular.
También hay descritos casos de neumonía eosinofílica por uso de daptomicina,

pero son escasos y se ha comprobado que ceden al suspender el lipopéptido cíclico.
Polimixinas
Son compuestos naturales derivados del actualmente denominado Bacillus

polymyxa, muy antiguos, pero que se han debido reintroducir a la práctica clínica por
el problema de resistencia que estamos viendo en algunos bacilos Gram negativos
202
hospitalarios. En nuestro medio contamos con colistín o polimixina E, por lo que

nos centraremos en él. También de uso clínico, la polimixina B, estructuralmente es
muy parecida al colistín, disponible en otros países (como Brasil), pero no en Chile.
Existen otras polimixinas, pero no se usan en medicina.
Probablemente el colistín es el antibiótico símbolo de la era post-antibiótica, aquella

en la que poco a poco nos estamos quedando sin posibilidades terapéuticas contra
algunas cepas de Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella
pneumoniae. La creciente descripción de mecanismos de resistencia y la poca
inversión en investigación de nuevos agentes antibacterianos nos sitúa en una
desfavorable posición de la cual esperamos podamos salir.
Estructura
Las polimixinas son en esencia lipopéptidos, ya que están formadas por 10

aminoácidos (aás) y un ácido graso terminal, tal como se ilustra en la figura 3. De
los 10 aás, 7 se encuentran formando un loop y 3 aás hacen de puente hacia al
ácido graso que se encuentra en posición amino-terminal. Los diferentes tipos
de polimixinas se diferencian en los aás de las posiciones 6 y 7. De esta forma, la
polimixina E tiene una Leucina- Leucina en las posiciones 6 y 7 respectivamente. Por
otro lado, la polimixina B posee una Leucina en posición 7, pero una fenilalanina
en posición 6, lo que hace la diferencia. Existen subtipos de las distintas polimixinas
(E1, E2, E3, etc.), las cuales se diferencian por el ácido graso que tienen en posición
amino-terminal.
Figura 3. Estructura del colistín.
Los residuos hidrófobos en posición 6 y 7, junto al ácido graso amino-terminal le

confieren al colistín una naturaleza anfipática, muy importante en su mecanismo
de acción. Otra característica estructural relevante son los residuos de ácido
diaminobutírico presentes en las posiciones 1, 3, 4, 5, 8 y 9 que se cargan
positivamente a pH fisiológico (7,4), lo que convierte al colistín en una molécula
policatiónica in vivo.
Inicialmente existe una atracción electrostática entre el colistín (policatiónico) con

las cargas negativas del Lípido A del lipopolisacárido (LPS), estas últimas conferidas
principalmente por los fosfatos contenidos en dicha estructura. Esta atracción
produce que se desplacen los cationes divalentes de Ca++ y Mg++ que estabilizan
normalmente el LPS bacteriano. Luego de esta interacción inicial, la polimixina se
203
Lipopéptidos
ancla en la membrana externa a través de sus segmentos hidrófobos, es decir, el

ácido graso amino-terminal y los residuos en posición 6 y 7 (Leucinas en el colistín).
Luego de esto se produce una disrupción y fusión de la membrana externa con la
membrana citoplasmática, desaparición del espacio periplásmico, con la consecuente
pérdida de la resistencia osmótica y lisis bacteriana. Interesantemente también se
ha descrito que colistin también actúa sobre NADH-quinona oxireductasa, enzima
que es parte de la cadena respiratoria bacteriana. El mecanismo de acción de las
polimixinas se ilustra en la Figura 4.
Figura 4. Mecanismo de acción de las polimixinas.
El colistín es un muy buen ejemplo de antibióticos de reducido espectro, algo

no difícil de comprender, ya que su sitio blanco es el Lípido A del LPS bacteriano
que está presente sólo en bacterias Gram negativas. Las polimixinas no cubren
anaerobios ni Gram positivos.
Si bien el lector debe quedarse con el concepto de que colistín sólo cubre bacterias
Gram negativas, existen algunos géneros bacterianos Gram negativos clínicamente
relevantes que no son susceptibles a las polimixinas. Las más importantes quedan
incluidas en el acrónimo PPBS, es decir, Proteus-Providencia-Burkholderia-Serratia,
pero además colistin carece de actividad sobre Edwarsiella spp.
Farmacocinética-Farmacodinámica (PK-PD)
El colistin se administra en la forma de su prodroga: colistimetato de sodio (CMS),

también conocido como colistin metanosulfonato, el cual se convierte in vivo por un
proceso de hidrólisis en el fármaco activo colistin. Su metabolismo es principalmente
renal, por lo que se debe ajustar la dosis en caso de insuficiencia de este órgano.
Uno de los aspectos más relevantes en relación al uso de colistín es la necesidad

de administrarlo con una carga inicial y luego pasar a dosis de mantención, de lo
contrario se demora mucho en llegar a sus concentraciones terapéuticas útiles.
Colistín es un antibiótico que produce muerte bacteriana dependiendo de la

concentración, siendo el parámetro ABC/CIM el que mejor se relaciona con su
actividad.
Aún queda mucho por saber de la PK/PD de esta polimixina, lo que se relaciona
directamente a su reciente reintroducción, y que nos ha dejado expuestos a
204
importantes baches en su conocimiento.
Usos Clínicos
A pesar de la gran cantidad de bacterias Gram negativas susceptibles a colistín, esta

polimixina se restringe para el tratamiento de bacilos Gram negativos extensivamente
resistentes a drogas (XDR), típicamente de adquisición intrahospitalaria. En nuestro
medio se usa para el tratamiento de infecciones por A. baumannii y P. aeruginosa
cuando no existen otras alternativas. Para el tratamiento de enterobacterias
productoras de KPC, un tipo de β-lactamasa capaz de hidrolizar carbapenémicos
también se utiliza este agente. Hay una gran controversia sobre la necesidad
de terapia combinada para el tratamiento de infecciones producidas por bacilos
Gram negativos XDR; al momento de redactar este libro, hay dos grandes estudios
multicéntricos, multinacionales y aleatorizados que deberían ayudar a responder
esta pregunta. En estos momentos hay cierta tendencia que para el tratamiento
de infecciones producidas por bacilos no fermentadores (Pseudomonas y
Acinetobacter) la monoterapia con colistin tendría una eficacia similar a la terapia
combinada, sin embargo, al tratar infecciones producidas por Klebsiella pneumoniae
productoras de KPC la tendencia es a utilizar terapias asociadas.
En relación a la dosificación y denominación del antibiótico, se generó mucha

confusión por las distintos nombres y dosis que se recomendaban en distintos
países, a pesar del que el compuesto era el mismo. En los últimos años la comunidad
internacional ha hecho un esfuerzo en homologar recomendaciones y hacer
equivalencias que guíen el adecuado uso de esta polimixina. En relación a esto, 1
millón de Unidades Internacionales (UI) de CMS equivalen a 80 mg de CMS, los que
a su vez son homologables a 30 mg de actividad de colistín base (CBA), esta última
es la unidad de medida usada en algunos países como EE.UU.
En la práctica, en un paciente con función renal normal se deja una carga de 9

millones de UI de CMS, seguido también por 9 millones de UI de CMS al día, pero
fraccionados en 2 o 3 dosis (4.5 millones UI cada 12 h o 3 millones de UI cada 8 h).
Efectos Adversos
El principal efecto adverso descrito para colistín es la insuficiencia renal aguda, la

que varía en distintas series entre un 10-50% dependiendo de la definición de falla
renal utilizada. En general es dosis dependiente y reversible luego de su suspensión.
Por esto se hace extremadamente necesario el monitoreo frecuente de la función
de este parénquima. El progreso de la medicina en el ámbito del paciente crítico ha
hecho menos frecuente este efecto adverso si lo comparamos con lo descrito en la
205
Lipopéptidos
década de 1980, el cual fue precisamente uno de los detonantes para su retiro del
mercado en el siglo pasado.
La neurotoxicidad es la que sigue en frecuencia e importancia, con una amplia

variedad de manifestaciones, como parestesias (la más importante), vértigo,
confusión, alteraciones visuales, alucinaciones, ataxia, convulsiones y bloqueo
neuromuscular.
Terapias combinadas
Existen argumentos teóricos para utilizar combinaciones de colistín más un

segundo antibiótico. El primero es el mecanismo de acción de la polimixina, ya que
al generar disrupción de la membrana externa favorecería la entrada de un segundo
agente. Por otro lado, la CIM de colistín es 2 mg/L, la cual es una concentración muy
cercana a la que alcanza la polimixina en sangre, por lo que el antibiótico podría
estar actuando a concentraciones sub-inhibitorias. Por otra parte, existe evidencia
in vitro de efecto sinérgico al combinar colistín con una variedad de antibióticos.
No obstante, esta sinergia in vitro no ha podido demostrarse in vivo, ya que los

ensayos clínicos realizados a la fecha no logran demostrar una menor mortalidad
al combinar colistín con un segundo agente, el artículo clásico a considerar a este
respecto es monoterapia con colistín versus colistín mas rifampicina. Mientras
tanto, y tal como se señaló previamente; hay que esperar los resultados de los dos
grandes ensayos clínicos aleatorizados en ejecución.
En general la resistencia a colistín en nuestro medio es baja, lo que se relaciona al

controlado uso clínico que se le da. Sin lugar a dudas a medida que se utilice más
se irán seleccionando cepas resistentes que dificultarán la práctica infectológica.
La mayoría de los mecanismos de resistencia son cromosomales y, por lo tanto,

transferibles sólo a su descendencia (transferencia vertical de genes). El más
relevante es la modificación del sitio blanco, lo que se genera tras la adición de
grupos cargados positivamente al Lípido A, alterándose la carga neta negativa de
dicha estructura, perturbándose la atracción electrostática inicial entre el colistín
(positivo) y el LPS (ahora menos negativo). Esto se logra tras producirse mutaciones
en los genes del sistema regulatorio PhoPQ-PmrAB, lo que finaliza con el aumento
de la cantidad de fosfoetanolamina y/o 4-amino-4-desoxi-l-arabinosa, que son
moléculas con carga positiva y que se agregan al Lípido A.
206
Existen otros mecanismos cromosomales, algunos increíbles, como la pérdida

completa del LPS que se ha descrito en algunas cepas de K. pneumoniae. También
se ha descrito que algunas bombas de expulsión y proteasas confieren resistencia
a esta polimixina. Los hopanoides son esteroles presentes en las membranas de
algunas bacterias y que pudieran explicar la insusceptibilidad de algunas cepas a
colistín.
Lamentablemente a finales del año 2015 se describe por primera vez en el

mundo un mecanismo plasmídico (transferencia horizontal de genes) que codifica
resistencia a colistín. Se trata de una fosfoetanolamina transferasa, denominada
mcr-1, capaz de modificar el sitio blanco de las polimixinas (Lípido A) y así disminuir
la afinidad por el antibiótico. El mecanismo fue descrito en China y probablemente
tendrá importantes consecuencias, ya que está asociado al uso veterinario e
indiscriminado de colistín. Sin embargo, aún no es claro la importancia clínica que
tiene este mecanismo de resistencia transferible horizontalmente. Es importante
acá recalcar el concepto “One Health”, así 12.000 toneladas de colistin fueron
utilizadas el 2015 en producción animal, especialmente en China y se proyecta que
se utilizarán 16500 toneladas el 2021.
Así el concepto de “One Health”, reconoce que la salud de los humanos está
directamente relacionada a la salud de los animales y el ambiente.
Colistin en la era post-antibiótica

Aguayo-Reyes A, Mella S, Riedel G, y col . Rev Chilena de Infectología 2016
207
14
Capítulo
Macrólidos, Azálidos y
Cetólidos

Capítulo 14
Macrólidos, Azálidos y Cetólidos
Corresponden a moléculas estrechamente relacionadas desde el punto de vista

estructural, que además comparten mecanismos de acción y resistencia, razón por
la cual serán abordadas en un mismo capítulo.
Macrólidos
Los macrólidos son compuestos naturales o semisintéticos. De acuerdo a su

estructura química corresponden a lactonas macrocíclicas de 12, 14, 15 ó 16
átomos de carbono, con al menos un azúcar neutro o básico, unidos por enlaces
glicosídicos (Figura 1). Los macrólidos de 12 átomos corresponden sólo a moléculas
de investigación, sin aplicación clínica. La adición de radicales en diferentes
posiciones de la molécula determina la gran variedad de exponentes en este grupo
de antibióticos.
Figura 1. Estructura básica de los Macrólidos.
Dentro de los macrólidos de uso clínico, tenemos sólo compuestos de 14, 15 y 16

átomos de carbono, ya que el exponente de 12, la metimicina, no tiene utilidad
clínica. En la figura 2 se puede observar que eritromicina, el primer macrólido natural
de uso clínico, corresponde a una lactona de 14 átomos de carbono. Luego, por
semisíntesis, se han obtenido otros compuestos con la misma cantidad de carbonos,
como claritromicina, diritromicina y roxitromicina. A éstos, les sigue azitromicina
que posee un anillo con 15 átomos de carbono, y finalmente la espiramicina que
contiene 16 átomos de carbono.
211
Figura 2. Clasificación de los macrólidos según el número de átomos de carbono
La eritromicina es un compuesto natural que fue aislado en 1952 a partir del

actualmente denominad Saccharopolyspora erythraea (formalmente Streptomyces
erythreus). Contiene dos azúcares muy relevantes en posición C3 (L-cladinosa)
y C5 (D-desosamina). Eritromicina, como base, es muy poco soluble en agua y
susceptible de ser inactivada por los ácidos gástricos, por lo cual se administra como
sal (etilsuccinato o estearato). La vida media de esta molécula es relativamente
corta, de 1,5 horas. Su espectro de acción es reducido, incluyendo algunas bacterias
Gram positivas, Gram negativas y también atípicas. En el primer grupo destaca:
Streptococcus spp, Staphylococcus aureus meticilino susceptible (con escaso
uso clínico con este fin), Corynebacterium diphteriae y Bacillus anthracis. Dentro
de los Gram negativos, destaca su utilidad para tratar infecciones por Bordetella
pertussis, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Haemophilus ducreyi
212
y Campylobacter jejuni. Finalmente, su cobertura sobre patógenos atípicos

(estructuralmente diferentes) incluye Chlamydia spp, Mycoplasma pneumoniae
y Ureaplasma urealyticum. La eritromicina no tiene acción sobre Staphylococcus
aureus meticilino resistente, Enterococcus spp (son intrínsecamente resistentes a
macrólidos), Enterobacteriaceae, bacilos Gram negativos no fermentadores (por
ejemplo, Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii), y anaerobios como
Bacteroides fragilis y Fusobacterium spp.
Claritromicina es un derivado de eritromicina, correspondiendo también es una

lactona de 14 átomos de carbono que mantiene los azúcares en posición C3 y C5, pero
cambia el grupo hidroxilo de C6 por un grupo metoxi, es decir, este antimicrobiano
corresponde a la 6-metil eritromicina (Figura 3). Esta sola modificación aumenta la
potencia del antibiótico (disminuye los valores de las CIM), además de conferirle
mayor estabilidad a pH ácido, otorgarle mejor absorción por vía oral, brindarle una
vida media más prolongada (2,7 a 3,5 horas) y un efecto post-antibiótico significativo.
El espectro de claritromicina es muy similar al de eritromicina, pero es una molécula
más activa, es decir, las CIM de las bacterias estudiadas es menor. Además este
antimicrobiano tiene actividad sobre algunas especies de micobacterias, tales como,
Mycobacterium complejo avium, M. kansasii y M. leprae. También tiene cobertura
sobre Helicobacter pylori, un patógeno implicado en la fisiopatología de las úlceras
pépticas.
Figura 3. Estructura de la Eritromicina y Claritromicina
Uso clínico de los macrólidos
- Infecciones del tracto respiratorio superior e inferior: Son una alternativa

terapéutica a los beta-lactámicos, sobre todo en el escenario de pacientes alérgicos.
Los macrólidos habitualmente son primera opción en el tratamiento de infecciones
respiratorias por patógenos atípicos.
- Infecciones no complicadas de piel y partes blandas: A pesar de la cobertura (al
menos teórica) de los macrólidos sobre cocáceas Gram positivas causantes de este
tipo de infecciones, es preferible escoger otra alternativa terapéutica.
- Infecciones por micobacterias no tuberculosas: Claritromicina forma parte de
algunos esquemas de terapias combinadas frente a micobacterias no tuberculosas.
Es importante destacar que el estudio de susceptibilidad cobra mucha importancia
en estos escenarios, ya que depende mucho de la especie aislada.
- Terapia combinada contra H. pylori: En la erradicación de este patógeno, endémico
en países subdesarrollados y en vías de desarrollo (como Chile), la terapia de primera
línea es la asociación de amoxicilina, claritromicina y un inhibidor de bomba de
protones como el omeprazol.
213
- Efecto procinético: Una molécula producto de la degradación de la eritromicina

actúa sobre la motilina, un endopéptido intestinal
Azálidos
Azitromicina corresponde a un macrólido de 15 átomos de carbono modificado,

ya que posee un átomo de nitrógeno unido a un metilo en la posición 9a, tal como
se muestra en la Figura 4. Esta modificación permite su clasificación química como
azálido. Estructuralmente mantiene los mismos azúcares en C3 y C5 (L-cladinosa y
D-desosamina) que sus predecesores. La azitromicina es una molécula muy estable
y con gran poder de penetración intracelular (por sus características dibásicas),
además de tener una vida media prolongada (hasta 40 horas) y un efecto post-
antibiótico también prolongado, lo que permite su administración una vez al día y
por un menor periodo.
Figura 4. Estructura básica de la Azitromicina
Respecto a su espectro, posee menos actividad sobre cocáceas Gram positivas como
Staphylococcus spp y Streptococcus spp, pero mayor actividad sobre bacterias Gram
negativas: es cuatro veces más activa sobre Haemophilus spp, N. gonorrhoeae y
Campylobacter spp, y dos veces más activa sobre M. catarrhalis. Destaca también
su actividad sobre Enterobacteriaceae, especialmente sobre E. coli, serotipos de
Salmonella enterica y Shigella spp. Finalmente es activa contra micobacterias,
particularmente sobre complejo M. avium, y además sobre microorganismos
intracelulares como Legionella y Chlamydia spp.
Usos clínicos de azitromicina
- Infecciones del tracto respiratorio: Al igual que los macrólidos, la azitromicina

es una opción a los beta-lactámicos en infecciones del tracto respiratorio superior
e inferior, sobre todo para cobertura de patógenos atípicos. Su posología favorable
ha llevado al sobre uso de este antibiótico. Debe enfatizarse que la formulación oral
resulta en bajas concentraciones plasmáticas (0.4mg/L después de 2 horas) lo que
limita taxativamente su utilidad en infecciones donde hay compromiso del torrente
circulatorio, como por ejemplo en las causadas por S. pneumoniae
- Otitis media: la cual comparte etiología con las infecciones bacterianas del tracto
respiratorio: S. pneumoniae, H. influenzae y M. catarrhalis. En este contexto debe
considerarse la limitante farmacocinética ya explicada.
- Infecciones de transmisión sexual: Para tratar la sífilis, azitromicina constituye
una opción en pacientes alérgicos a penicilina, aunque la descripción de resistencia
en algunas zonas geográficas hace preferir otras alternativas. En el caso de
214
la uretritis no gonocócica (causada por Chlamydia trachomatis y Ureaplasma

urealyticum) la dosis única de azitromicina (1 gramo) es la terapia de elección. Al
ser estos patógenos intracelulares obligados, deben ser tratados con una molécula
con una elevada penetración celular, justamente lo que caracteriza a este azálido.
En la práctica clínica habitual, aunque se identifique N. gonorrhoeae como agente
causal, dada la frecuente coinfección con atípicos la mayoría de los expertos utiliza
la asociación de ceftriaxona y azitromicina.
- Infeciones entéricas: Debido a su mejor cobertura sobre Gram negativos,
azitromicina es una opción terapéutica en infecciones por Shigella spp, serotipos
de Salmonella enterica, E. coli y Campylobacter jejuni.
- Tracoma: rol en la infección ocular por Chlamydia trachomatis.
Mecanismo de acción de macrólidos y azálidos
Estos compuestos son agentes bacteriostáticos, salvo excepciones. Corresponden

a inhibidores de la síntesis proteica bacteriana (en el ribosoma), tras unirse
reversiblemente al ARNr 23S, que a su vez forma parte de la subunidad mayor (ARN
50S). Considerando la estructura secundaria del ARNr 23S, estos antimicrobianos
tienen preferencia por el dominio V, específicamente por los nucleótidos A2058 y
A2059 (tomando como ejemplo a E. coli). Para ser más precisos, los dos azúcares
estructurales de los macrólidos y azálidos (L-cladinosa y D-desosamina) son
necesarios para esta interacción, tal como se muestra en la Figura 5. Recordemos
que existe una diferencia estructural entre los ribosomas procariontes y eucariontes,
lo que minimiza la toxicidad de estos compuestos sobre los seres humanos. De
hecho en nuestro ARNr el nucleótido en posición 2058 es otro (guanina), lo que
evita la interacción con estos antibióticos.
Figura 5. Mecanismo de acción de los Macrólidos y Azálidos
La unión de estos agentes al dominio V del ARNr 23S bloquea el canal de salida de la
cadena peptídica en formación, perturbando la síntesis de estas macromoléculas,
ejerciendo de esta forma su efecto bacteriostático. Como la unión es reversible, al
eliminarse el antibacteriano, se logra la restitución de este proceso. Tal como se
mencionó previamente, en ocasiones estos compuestos tienen actividad bactericida,
lo que depende del tipo de microorganismo, la concentración del compuesto
y el tamaño del inóculo. Es así como eritromicina puede ser bactericida sobre S.
pyogenes y S. pneumoniae, claritromicina sobre S. pyogenes y H. influenzae, y
azitromicina sobre S. pyogenes , H. influenzae y Legionella spp.
Otras características de los Macrólidos y Azálidos
215
Macrólidos y azálidos alcanzan concentraciones intracelulares terapéuticas en los

leucocitos, lo que permite el tratamiento de patógenos intracelulares, siendo la
forma no ionizada la que mejor penetra la membrana celular. Por otro lado, tendrían
un efecto, al menos teórico, en la producción de alginato (un exopolisacárido) en
cepas de P. aeruginosa, lo que alteraría la formación de biopelículas.
Una característica, que no se ha podido demostrar en ensayos clínicos de buena

calidad, es el efecto inmunomodulador de esta clase de antimicrobianos. Los
macrólidos inhiben importantes vías de señalización intracelular y suprimen la
transcripción de genes pro-inflamatorios como el factor nuclear kB, disminuyendo
de esta forma la producción de citoquinas inflamatorias y la expresión de moléculas
de adhesión. Algunos estudios retrospectivos han sugerido que la adición de
un macrólido a la terapia con un beta-lactámico en neumonía adquirida en la
comunidad reduce la morbimortalidad, presumiblemente al inhibir la respuesta
inflamatoria. Sin embargo esta ventaja no está sustentada por evidencia de buena
calidad.
Mecanismos de resistencia a macrólidos, azálidos, lincosamidas y estreptograminas

del grupo B.
Existen mecanismos que otorgan resistencia cruzada a varias familias de

antibióticos, entre ellas macrólidos, azálidos, lincosamidas y estreptograminas del
grupo B (Figura 6). El principal corresponde a una modificación del sitio blanco y se
describirá a continuación.
Figura 6. Mecanismos de resistencia a macrólidos, azálidos, lincosamidas y estreptograminas del

grupo B.
La modificación del sitio blanco, específicamente del ARNr 23S, puede ocurrir
básicamente a través de 3 mecanismos: i) metilación del ARNr 23S (gen erm); ii)
mutación del ARNr 23S; iii) mutaciones de las proteínas L4 y L22 (ubicadas en el
túnel de salida del ribosoma).
- Metilación del ARNr 23S: Al metilarse (adición de un grupo metilo -CH3) el

A2058 disminuye la afinidad de estos antibióticos por su sitio blanco ribosomal.
Este mecanismo de resistencia está dado por la expresión de una enzima metilasa
(codificada en el gen erm) que introduce uno o dos grupos metilo y modifica la
estructura del ARN 23S. De esta forma se logra resistencia cruzada a macrólidos,
azálidos, lincosamidas y estreptograminas del grupo B (quinupristina), adquiriendo
la bacteria un fenotipo denominado MLSB, por las iniciales de los grupos
farmacológicos afectados. Así mismo, existen dos fenotipos MLSB, uno constitutivo
216
y otro inducible, los cuales se pueden diferenciar en una prueba de difusión en

agar. El fenotipo constitutivo (cMLSB) se caracteriza por presentar resistencia tanto
a clindamicina y eritromicina. Por otro lado, el fenotipo inducible (iMLSB) presenta
resistencia a eritromicina, pero mantiene la susceptibilidad a la clindamicina, y tal
como lo indica su nombre, se induce con la exposición al macrólido.
- Mutación del ARNr 23S: Al modificarse la estructura del ARNr tras mutación
de alguno de sus nucleótidos constituyentes, se puede de igual forma perturbar
la afinidad del antimicrobiano por su sitio blanco. La sustitución de A2058 por
G2058 es la mutación más frecuente en bacterias patógenas y ha sido descrita en
Staphylococcus spp. Streptococcus (incluyendo S. pneumoniae y S pyogenes), H.
pylori, Mycobacterium avium complex (MAC) y T. pallidum.
- Mutaciones de las proteínas L4 y L22: Mutaciones que alteran la estructura
de estas proteínas ribosómicas también son capaces de perturbar la unión del
macrólido a su sitio diana o alterar la estructura del túnel de salida.
Para los macrólidos existe otro mecanismo de resistencia relevante. Nos referimos a
la expresión de bombas de expulsión codificados en los genes mef (macrolide efflux),
que determinan el denominado fenotipo M. Este mecanismo no otorga resistencia
cruzada, sino que sólo resistencia a macrólidos, por lo que en una prueba de difusión
en agar se mantiene la susceptibilidad a clindamicina y estreptograminas del grupo
B. Este mecanismo de resistencia puede explicar hasta 50% de la resistencia de S.
pneumoniae y S pyogenes en algunas áreas geográficas.
Cetólidos
La resistencia desarrollada tras el uso de las moléculas previamente descritas ha

motivado la investigación de posibles modificaciones de su relación estructura
actividad, con el objetivo de mejorar sus características microbiológicas. Es así
como se llegó a los cetólidos, tras modificar la molécula de eritromicina (lactona
de 14 átomos de carbono). La diferencia radica en la sustitución de la L-cladinosa
en posición C3 por un grupo ceto (Figura 7), manteniendo en posición C5 la
D-desosamina. Probablemente una de las características más relevantes del grupo
ceto es que no induce resistencia mediada por el fenotipo MLSB.
Figura 7. Estructura básica de los cetólidos.
La molécula pionera fue telitromicina, que además de tener el grupo ceto en

posición C3 (no inductor de resistencia MLSB), tiene un grupo metoxi en C6 y un
radical carbamato en C11-C12, lo que mejora sus propiedades microbiológicas,
farmacocinéticas y farmacodinámicas.
217
Los cetólidos no sólo se unen al dominio V del ARNr 23S, sino que también al dominio
II, inhibiendo de esta forma la síntesis proteica de la bacteria. Esta sutileza es la que
permite al cetólido mantener su acción a pesar de que existan modificaciones en
el dominio V (fenotipo MLSB), ya que mantienen su interacción ribosomal con el
dominio II.
Espectro de Actividad
Tienen mayor actividad sobre bacterias Gram positivas en comparación con

macrólidos y azálidos, ya que cubren microorganismos resistentes por el mecanismo
MLSB. Mantienen la cobertura que tienen los macrólidos sobre bacterias atípicas e
intracelulares.
En relación a los Gram negativos, tienen un espectro similar a la azitromicina, con

acción sobre M. catarrhalis, H. influenzae, Neisseria spp y B. pertussis.
Tienen una actividad variable sobre anaerobios, presentando buena actividad sobre
Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp., Prevotella spp y Porphyromonas
spp.
Usos clínicos
Los efectos adversos de los cetólidos han limitado en gran parte su uso clínico:
se ha descrito hepatotoxicidad, alteraciones visuales y compromiso del sensorio,
entre otros. Inicialmente telitromicina fue utilizado para una amplia variedad de
infecciones respiratorias, no obstante, debió ser retirado del mercado por toxicidad.
Cetromicina, un cetólido de introducción posterior a telitromicina, es menos tóxica

y se encuentra aprobada para infecciones respiratorias por S. pneumoniae, H.
influenzae, M. catarrhalis y L. pneumophila. Este antimicrobiano no está disponible
en Chile.
Mecanismos de Resistencia a cetólidos
A pesar de que se diseñaron con el objetivo de sortear la resistencia mediada por el

fenotipo MLSB, los cetólidos no se escapan a la descripción de resistencia a través
de otros mecanismos.
- Existen mutaciones tanto en el dominio II y en el V del ARNr 23S que alteran la
218
interacción con el antibiótico.
- También se han descrito mutaciones de las proteínas L4 y/o L22 que alteran su
estructura y con esto la acción de los cetólidos.
- Bombas de expulsión mediadas por el gen msr capaces de expulsar cetólidos

desde el interior de las bacterias, disminuyendo su concentración citoplasmática y
de esta forma perturbando la acción del agente antibacteriano.
219
15
Capítulo
Tetraciclinas y
Glicilciclinas
Dr. Sergio Mella Montecinos

Capítulo 15
Tetraciclinas y Glicilciclinas

Es un amplio e interesante grupo de antibióticos que tienen un esqueleto

básico idéntico de 4 anillos cíclicos, fusionados linealmente y que difieren sólo
por sustituciones en las posiciones 5, 6 y 7 (ver Figura 1). La clortetraciclina fue
la molécula original que se obtuvo por fermentación a partir de Streptomyces
aurofaciens. La oxitetraciclina, la tetraciclina y la demeclociclina también son
productos de fermentación de otras especies de Streptomyces. A partir de estas
moléculas naturales se originan las tetraciclinas semisintéticas: metaciclina,
doxiciclina y minociclina, siendo estas dos últimas las que se mantienen vigentes
en la actualidad.
Figura 1. Estructura básica de las tetraciclinas.
223
Como buenos inhibidores de la síntesis proteica son antibióticos bacteriostáticos,

lo cual logran tras unirse reversiblemente a proteínas de la subunidad menor 30S
del ribosoma bacteriano. Específicamente bloquean la unión del aminoacil-tRNA al
sitio A (ver capítulo 2).
Además, pueden interferir el proceso de unión de los factores de liberación RF-1

y RF-2 durante la terminación de la síntesis proteica, que son los encargados de
liberar el tRNA que ya ha entregado su aminoácido (en el sitio E). Al bloquearse
la liberación del tRNA no cargado, también se detiene la síntesis proteica, porque
no puede introducirse uno nuevo. El mecanismo de acción de las tetraciclinas se
esquematiza en la Figura 2.
Figura 2. Mecanismo de acción de las tetraciclinas.
La membrana externa de las bacterias Gram negativas la penetran a través de

porinas, al ser las tetraciclinas moléculas hidrofílicas. La membrana citoplasmática
la atraviesan por un proceso mediado por transportadores y es dependiente de
energía.
224
Tienen un amplio espectro de actividad incluyendo bacterias Gram positivas y

negativas. Además, tienen efecto sobre bacterias a la que pocos antibióticos logran
inhibir, tales como Rickettsia spp., Mycoplasma spp., Chlamydia spp. Vibrio cholerae,
Coxiella burnetii (agente de la fiebre Q). Ehrlichia spp., Anaplasma spp., algunas
espiroquetas incluyendo Borrelia spp. Y especies del género Clostridia.
Farmacocinética
En general con las tetraciclinas semisintéticas se logró una mejoría significativa

de la farmacocinética, como la absorción y vida media de las moléculas. Para
contextualizar, la tetraciclina se administra 3-4 veces al día y tiene una absorción
de hasta un 75%. Doxiciclina tiene una biodisponibilidad de 90% y se dosifica una
o dos veces al día y finalmente minociclina tiene la mayor absorción (100%). Estas
diferencias se explican por la relación estructura actividad (distintos sustituyentes)
de las moléculas del grupo.
Son útiles en infecciones intracelulares y no alcanzan concentraciones útiles en el

LCR, dada su naturaleza hidrofílica. Su metabolismo es renal (excreción urinaria) y
hepática (por la bilis).
Estas moléculas son queladas por cationes divalentes o trivalentes, como el calcio,
magnesio y aluminio, lo que favorece su unión a hueso, pero por otro lado disminuye
su absorción al coadministrarse con productos lácteos y antiácidos.
Uso clínico
•Neumonía atípica por su cobertura sobre Mycoplasma pneumoniae,

Chlamydophyla pneumoniae, Ch psittaci; doxiciclina asociada a bencil-penicilina en
el tratamiento de neumonía comunitaria que no requiere UCI.
• Cólera
• Profilaxis de diarrea del viajero
• Fiebre de las Montañas Rocallosas
• Tifus epidémico y endémico
• Tracoma
• Fiebre Q
• Brucelosis en combinación con otros agentes
• Enfermedad de Lyme
• Fiebre recurrente
• Enfermedad periodontal
225
Uso clínico principal
• Acné: probablemente constituye uno de los usos más importantes de las

tetraciclinas semisintéticas en la actualidad, enfocado en la cobertura de
Propionibacterium acnes.
• Uretritis, cervicitis y proctitis NO gonocócica, por la frecuente asociación entre

infección gonocócica y no gonocócica habitualmente se utiliza ceftriaxona mas
doxiciclina o azitromicina, sólo en casos en que la técnica de biología molecular
confirme etiología gonocócica no utilizar doxiciclina o azálidos.
• También estas moléculas, particularmente doxiciclina, es utilizada en otras

infecciones de transmisión sexual: linfogranuloma venéreo, enfermedad
inflamatoria pélvica, granuloma inguinal.
Efectos Adversos
• La intolerancia gastrointestinal es lo más frecuente en pacientes usuarios de

tetraciclinas, lo que incluye: dispepsia, dolor, náuseas, vómitos y anorexia.
• Su gran afinidad por hueso y dientes en desarrollo puede determinar una coloración
amarillo-marrón. Por lo mismo no está indicada en mujeres embarazadas, lactancia
materna ni en niños menores de 8 años.
• Su uso puede gatillar fotosensibilidad cutánea, recordar su uso cada vez más
frecuente como profilaxis contra malaria (dado el aumento de resistencia a
cloroquina y mefloquina). La molécula del grupo más frecuentemente asociada
a fenómenos de fototoxicidad y alteración vestibular es minociclina, explicando el
menor uso de esta tetraciclina en comparación con doxiciclina.
• Hepatotoxicidad, es rara, pero puede ser mortal. Desde alteración asintomática
de las transaminasas, bilirrubina y tiempo de protrombina hasta la insuficiencia
hepática severa. La forma clínica más conocida es el hígado graso agudo del
embarazo
• Efectos antianabólicos, que se refleja con el aumento del BUN (nitrógeno ureico
en la sangre), acidosis e hiperfosfatemia, lo que contraindica su uso en pacientes
con insuficiencia renal terminal.
• Pseudotumor cerebri
• Riesgo de diarrea asociada a Clostridium difficile.
• Reacciones de hipersensibilidad
• Fenómenos menos frecuentes son pancreatitis, glositis, prurito anal, vulvitis y
vaginitis
226
• Bombas de expulsión: Es probablemente el mecanismo de resistencia más

frecuente a tetraciclinas, que genera expulsión de la molécula antibiótica al espacio
extracelular a una velocidad mayor del que pueden penetrar al interior de la
bacteria. Existe un mecanismo bien descrito de inducción de la expresión que se
describe a continuación y se ejemplifica en la Figura 3: En condiciones de ausencia
de la tetraciclina, existe un represor denominado TetR que impide la expresión del
gen tetA (al bloquear su secuencia operadora) que codifica para la bomba TetA
que expulsa el antibiótico. Cuando se administra la tetraciclina por su naturaleza
hidrófoba entra a la bacteria y forma complejos con cationes divalentes como
el Mg++, complejos que a su vez se unen al represor TetR, gatillando un cambio
conformacional de éste liberándolo de la secuencia operadora del gen tetA,
permitiendo la expresión de la bomba de expulsión TetA y con esto la resistencia a
las tetraciclinas.
• Protección ribosomal: Son proteínas sintetizadas por la bacteria que se unen al

ribosoma en una zona cercana al sitio blanco del antibiótico, y con esto se genera
un impedimento estérico para la unión de la tetraciclina, evitando que el agente
antibacteriano se una a su blanco molecular, generando resistencia.
• Modificación enzimática: Es una enzima dependiente de oxígeno, pero descrita

en anaerobios, por lo que sólo tiene trascendencia académica.
Figura 3. Inducción de la resistencia mediada por bomba de expulsión.
227
Glicilciclinas
Es un grupo de tetraciclinas semisintéticas, cuyo principal exponente es la tigeciclina,

que poseen un sustituyente 9-glicilamido (Figura 4), lo que otorga una mayor
afinidad por la unión ribosomal en comparación a las tetraciclinas primarias. Esta
mayor afinidad permite que se necesiten menos concentraciones del antibiótico
para producir el mismo efecto.
Figura 4. Estructura de la tigeciclina
Mantienen el amplio espectro característico de las tetraciclinas, pero

característicamente tienen actividad sobre cepas resistentes a otras tetraciclinas,
ya sea por bombas de expulsión o por mecanismos de protección ribosomal,
aprovechándose de la mayor afinidad por el sitio banco que poseen las glicilciclinas,
ejerciendo su efecto antibacteriano con menores concentraciones intracelulares
del antibiótico.
Espectro de Acción
Incluye a un amplio espectro de bacterias Gram positivas y Gram negativas,

tales como: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y otras enterobacterias,
Enterococcus spp. (sólo los que mantienen susceptibilidad a vancomicina),
Staphylococcus spp. (meticilino susceptible y resistente), Streptococcus spp.
Además, tiene cobertura sobre anaerobios como Bacteroides fragilis, Clostridium
perfringens y Peptostreptococcus micros. Cubre los bacilos Gram negativos (BGN)
no fermentadores Acinetobacter baumannii y Stenotrophomonas maltophilia. Por
contraparte, Pseudomonas aeruginosa es intrínsecamente resistente a tigeciclina
por mecanismos de bombas de eflujo.
228
A pesar del amplio y difícil de memorizar espectro microbiológico descrito es

relevante para el lector situar a la tigeciclina como un antibiótico que se utiliza
contra bacterias extensivamente resistentes a los antibióticos (XDR) en medios
hospitalarios, principalmente para el tratamiento de infecciones producidas por
Acinetobacter baumannii XDR cuando las cepas de este BGN no fermentador son
susceptibles.
Usos clínicos de la tigeciclina
A pesar de que tigeciclina estaba disponible para ensayos desde la década de 1990,
no fue hasta el año 2005 en que se aprueba por la FDA para uso clínico en algunas
situaciones clínicas específicas, que el lector debe recordar y que se mencionan a
continuación.
• Infecciones intra-abdominales complicadas.

• Infecciones de piel y partes blandas complicadas.
• Neumonía adquirida en la comunidad.
Es importante recalcar que esta glicilciclina es un antibiótico de uso eminentemente

nosocomial y que se reserva para el tratamiento de infecciones producidas por
bacterias XDR. Por lo mismo el uso de tigeciclina para el tratamiento de infecciones
adquiridas en la comunidad, debe evitarse. Su nicho fundamental es en el
tratamiento de infecciones producidas por Acinetobacter baumannii XDR y como
terapia combinada en infecciones producidas por aislados de E. coli y Klebsiella
pneumoniae productoras de KPC. No debe utilizarse como monoterapia, a pesar
de su actividad in vitro, sobre aislados de SARM ni VRE (Enterococcus resistentes a
vancomicina).
Es en el marco de infecciones producidas por bacterias XDR, donde más experiencia

se ha adquirido con tigeciclina a dosis doble de la habitual. La dosis estándar es 100
mg cada 12 h IV, el primer día y luego 50 mg cada 12 horas IV. Por otra parte, debe
recordarse la limitación farmacocinética de este agente, así en estado de equilibrio
la concentración plasmática es cercana a 1 ug/ml (0.86 ug/ml), muy cercana al punto
de corte de susceptibilidad, este inconveniente es parcialmente solucionado con la
dosificación a doble dosis. Lo anterior limita el uso de este agente en bacteriemias.
También en un estudio prospectivo, multicéntrico y aleatorizado fue inferior a un
carbapenémico en el tratamiento de neumonía nosocomial, incluyendo neumonía
asociada a ventilación mecánica. Finalmente, por pertenecer a la familia de las
tetraciclinas su concentración a nivel urinario es bajo lo que limita su uso en el
tratamiento de este tipo de infecciones.
229
Efectos Adversos
Por la similitud estructural comparte los efectos adversos de las tetraciclinas. Lo

más frecuente es la intolerancia gastrointestinal, como náuseas, vómitos y diarrea
que son más frecuentes al usar doble dosis de tigeciclina.
Para el caso de la tigeciclina hay que recalcar el riesgo de pancreatitis aguda, que
incluye casos fatales, por lo que el uso de esta glicilciclina obliga a monitorizar las
enzimas pancreáticas mientras se use.
El principal mecanismo de resistencia descrito a la fecha es mediado por bombas

de expulsión, tanto en A. baumannii como en otros Gram negativos clínicamente
importantes. Recalcamos que P. aeruginosa es intrínsecamente resistente a
tigeciclina precisamente por este mecanismo.
Eravacilina y Omadaciclina
Evaraciclina es una fluorociclina sintética con un amplio espectro antibacteriano

aprobada por la FDA para infecciones intraabdominales complicadas en adultos.
Específicamente posee un átomo de flúor en posición C-7 y en C-9 el grupo
pirrolidinoacetamo. En ensayos in vitro ha demostrado un amplio espectro de
actividad antibacteriana (incluyendo bacterias multirresistentes), además de mejor
potencia y tolerancia que tigeciclina.
Omadaciclina es la última tetraciclina aprobada por la FDA (octubre de 2018)

para el tratamiento de infecciones de piel y partes bandas, además de neumonía
adquirida en la comunidad. Estructuralmente es un derivado de la minociclina,
específicamente una aminometilciclina, cuyo sustituyente en C-9 permite evitar
la resistencia mediada por protección ribosomal y bombas de expulsión. Como
característica de clase posee un amplio espectro de actividad que incluye Gram
positivos, Gram negativos y anaerobios. En este punto es importante recalcar que
el futuro nicho de omadaciclina debe ser en bacterias multirresistentes, ya que
para neumonía adquirida en la comunidad e infecciones de piel y partes blandas,
que son sus actuales indicaciones, existen alternativas igual de eficaces, pero con
menor espectro. Con el uso de esta nueva tetraciclina se acumulará información
y experiencia clínica que, probablemente, ampliará sus usos y se enfocará en
infecciones para las cuales no existan otras alterativas terapéuticas.
230
- Grossman, T. H. (2016). Tetracycline antibiotics and resistance. Cold Spring Harbor

perspectives in medicine, 6(4), a025387.
-Scott LJ. Drugs. 2019 Feb;79(3):315-324. Eravacycline: A Review in Complicated

Intra-Abdominal Infections
-Watkins RR, Deresinski S. Clin Infect Dis. 2019. doi: 10.1093/cid/ciz242. Omadacycline:
A novel tetracycline derivative with oral and intravenous formulations (en prensa).
231
16
Capítulo
Fenicoles

Dr. Sergio Mella
Capítulo 16
Fenicoles

Dr. Sergio Mella
Revisaremos en este capítulo una familia antibiótica que ha caído en franco desuso,
ya que son muy limitados los contextos clínicos en que se usan estas moléculas por
vía sistémica. Una excepción sería el uso oftálmico, es decir, por colirios y para uso
ótico, que aún están vigentes en nuestros días.
Hay varios representantes en esta familia: cloranfenicol (disponible en nuestro país),

azidanfenicol, tianfenicol y florfenicol (de uso veterinario). Estructuralmente hay
una diferencia determinante entre ellos, y es la presencia de un grupo nitro (-NO2)
como radical R1 presente en cloranfenicol y azidamfenicol, pero no en los otros.
Lo relevante de esto es la toxicidad atribuida a este grupo nitro, lo que convierte
al tianfenicol y florfenicol en moléculas más seguras al carecer de dicho radical. La
estructura del cloranfenicol queda ilustrada en la Figura 1.
Figura 1. Estructura del cloranfenicol
235
Fenicoles
Cloranfenicol
Tiene origen natural, corresponde a un antibiótico de amplio espectro que fue

aislado en 1947 a partir de Streptomyces venezuelae, siendo la primera sustancia
natural que se describió con un grupo nitro. Estructuralmente posee un grupo
p-nitrofenil en C1, N-di-cloroacetil en C2, unidos a un 1,3-propanodiol.
Es un compuesto altamente estable, anfifílico (o anfipático) y no ionizado a pH

fisiológico, lo que le permite atravesar las membranas biológicas, siendo activo sobre
bacterias intracelualres. Por lo mismo atraviesa la barrera hematoencefálica, de
hecho, es alternativa para el tratamiento de la meningitis meningocócica en pacientes
alérgicos a beta-lactámicos. Su penetrancia y concentración en las meninges es tal
que incluso logra efecto bactericida sobre Haemophilus influenzae en dicho tejido,
a pesar de que los fenicoles son clásicamente antibióticos bacteriostáticos.
Conceptualmente es un antibiótico bacteriostático al inhibir la síntesis de proteínas

bacterianas. Esto lo logra tras unirse en forma reversible a la subunidad 50S del
ribosoma, inhibiendo de esta forma la interacción de la peptidil transferasa con
su substrato aminoacídico, evitando la formación del enlace peptídico entre el
aminoácido en el sitio A con el aminoácido en el sitio P del ribosoma. Los fenicoles
pudieran sufrir antagonismo si se usan en conjunto con otros antibióticos que se
unan al mismo sitio blanco.
Espectro antimicrobiano
Es uno de los antibióticos conocidos con mayor espectro, los que incluyen una
variedad de bacterias Gram positivas, Gram negativas, anaerobios, clamidias,
rickettsias, micoplasmas y espiroquetas. No obstante, existe una amplia descripción
de resistencia a este fenicol lo que limita su uso clínico.
Farmacocinética
Su fracción hidrofóbica permite una absorción por vía oral rápida y completa,
posee una excelente distribución tisular, atraviesa la BHE, placenta y pasa a la leche
materna. Además, alcanza concentraciones terapéuticas en una amplia variedad
de tejidos, incluso en líquido pleural, sinovial, peritoneal, prostático, humor acuoso
y vítreo.
236
Usos clínicos
Su uso sistémico ha ido en franco descenso, lo que se debe principalmente a la

selección de resistencia y a la toxicidad. No obstante, esta última es mayor en
población anglosajona, que no es precisamente la predominante en nuestro medio.
En la actualidad el cloranfenicol es una alternativa para el tratamiento de la

meningitis por Neisseria meningitidis en pacientes alérgicos a los beta-lactámicos.
Por el contrario, su uso en infecciones intraabdominales, por la cobertura sobre
Gram negativos y anaerobios, ha quedado en desuso.
También fue terapia de elección en el tratamiento de la fiebre tifoidea en décadas

previas. Incluso si quisiéramos tratar con cloranfenicol una infección por Salmonella
typhi por determinarse susceptible a este antibiótico, sería muy difícil en la actualidad
encontrar disponibilidad de este fenicol para administrar por vía parenteral, ya que
esta presentación es cada vez más escasa.
Sin duda alguna el principal uso clínico actual del cloranfenicol es para el tratamiento
de infecciones oculares y óticas, ya que este antibiótico se encuentra ampliamente
disponible para aplicación local.
Reacciones adversas
El grupo nitro presente en el cloranfenicol es el principal determinante de la

toxicidad, por lo mismo esta familia antibiótica mejoró tras la sustitución de este
grupo en el tianfenicol y florfenicol.
Las reacciones adversas hematológicas son las más frecuentes y graves, clasificándose
en dos tipos: dosis dependiente y dosis independiente (o idiosincrásicas). Las
primeras se deben a la afección del ribosoma de la célula eucarionte tras exponerse
a altas dosis de cloranfenicol. Dicho de otra forma, el antibiótico a dosis terapéuticas
inhibe principalmente el ribosoma bacteriano, porque posee mucho mayor
afinidad por éste en relación al eucarionte. No obstante, a medida que aumenta la
concentración plasmática del cloranfenicol, este puede unirse en mayor cantidad
al ribosoma humano, lo que desencadena la toxicidad. De esta forma se podría
observar anemia, leucopenia y/o trombocitopenia, efectos que son en general
benignos y reversibles.
Algo completamente distinto es la toxicidad idiosincrásica del cloranfenicol, que se

desarrolla por un mecanismo desconocido, independiente de la dosis administrada
y principalmente en anglosajones. Lo más descrito es una anemia aplásica,
237
Fenicoles
desarrollada en 1 de cada 40.000 pacientes tratados en nuestro medio y que posee

una elevada mortalidad.
Otro efecto adverso muy reconocido del cloranfenicol es el síndrome gris del
recién nacido, que no sólo se genera a esta edad, pero son clásicamente los más
susceptibles por la inmadurez de su metabolismo hepático. Se desarrolla con niveles
plasmáticos muy elevados del antibiótico y se debe a toxicidad mitocondrial.
Tianfenicol
Gran parte de los efectos adversos del cloranfenicol disminuyen tras la eliminación
del grupo nitro de su estructura. De este modo en la década de 1960 aparece el
tianfenicol, con el cual es mucho menos frecuente la toxicidad medular.
El tianfenicol también es bacteriostático y tiene un espectro antibacteriano similar

al cloranfenicol, se elimina eminentemente por vía renal, por lo que requiere ajuste
en caso de insuficiencia. Está disponible en algunas regiones de Europa y se usa
principalmente en medicina veterinaria.
Florfenicol
Es un compuesto sintético y corresponde al derivado fluorado del tianfenicol

(adición de un átomo de flúor a la molécula base). Mantiene el amplio espectro
antibacteriano que caracteriza a la familia.
Su uso es principalmente veterinario (peces, bovinos y porcinos), lo que se ve

favorecido por su buena absorción oral, buenos niveles terapéuticos en tejidos
infectados y buen sabor.
El florfenicol es activo sobre cepas resistentes a cloranfenicol por los mecanismos

CAT o CmlA, como se especificará más adelante.
Mecanismos de resistencia adquirida a fenicoles
En la resistencia adquirida a fenicoles existen mecanismos no enzimáticos y

enzimáticos.
• No enzimáticos: La gran mayoría se debe a la expresión de bombas de expulsión,

las que disminuyen la concentración intracelular del antibiótico. La bomba CmlA
es de sustrato específico, por lo cual expulsa cloranfenicol, pero no florfenicol.
Por lo tanto, una bacteria con este mecanismo es resistente a cloranfenicol, pero
238
mantiene la susceptibilidad a florfenicol. Por otro lado, la bomba Flo es una bomba
que expulsa cloranfenicol y florfenicol, por lo que determina resistencia a ambos
fenicoles. Existe además una serie de otras bombas de expulsión inespecíficas,
por ejemplo, AcrAB-TolC, que son capaces de expulsar al cloranfenicol y otros
antibióticos.
• Enzimáticos: La mayoría de los casos corresponde a la expresión de una enzima

modificante de antibióticos, específicamente una cloranfenicol-acetil transferasa
(CAT), capaz de modificar al cloranfenicol (agregando grupos acetilo en dos pasos)
con lo cual, disminuye la afinidad por su sitio blanco, lo que conduce a la pérdida
de su actividad antibacteriana. Este mecanismo modifica al cloranfenicol, pero no al
florfenicol, por lo que se mantiene la susceptibilidad por este último. Esta CAT está
ampliamente diseminada sobre todo en bacterias Gram negativas, por ejemplo, en
enterobacterias. Existe una amplia variedad de genes que codifican para distintas
familias de CAT, muchas de ellas codificadas en integrones que a su vez se encuentran
en plásmidos conjugativos, lo que explica su fácil diseminación horizontal y además
su asociación con mecanismos de resistencia a otros antibióticos.
239
17
Capítulo
Rifamicinas
M.Sc. Mariana Dominguez-Yévenes

Capítulo 17
Rifamicinas
M.Sc. Mariana Dominguez-Yévenes

Son antibióticos muy antiguos, que se incorporaron en la década de 1950.

Estructuralmente son moléculas macrocíclicas, aislados inicialmente como
productos de fermentación del actualmente denominado Amycolatopsis
mediterranei. Las moléculas originales se obtuvieron como productos naturales,
pero a partir de ellos se lograron otros por semisíntesis. La rifampicina (figura 1)
es la principal representante de esta familia de antibióticos en nuestro medio,
reservada principalmente para la terapia antituberculosa, a la que se suma la
reciente incorporación de rifaximina, alternativa terapéutica en la diarrea asociada
a Clostridium difficile. Otros exponentes son la rifabutina y rifapentina, moléculas
no disponibles en Chile.
Figura 1. Rifampicina.
243
Rifamicinas
Son inhibidores de la transcripción del material genético bacteriano, lo que logra

tras unirse e inhibir la subunidad beta de la ARN polimerasa, en una zona cercana
al sitio activo de la enzima que característicamente posee un ion Mg2+. El resultado
de la unión es el bloqueo de la transcripción que ocurre cuando el transcrito
tiene 2-3 nucleótidos (al inicio), lo que determina un efecto bactericida sobre el
microorganismo.
Rifampicina
Fue la primera rifamicina sintética aprobada para uso clínico, corresponde a un

derivado semisintético de la rifamicina SV. Tiene una excelente difusión en tejidos
lipídicos y su vida media oscila entre 2 y 5 horas.
Es un antibiótico de amplio espectro e incluye Mycobacterium spp., Staphylococcus

spp. (incluye aislados meticilino resistentes), Streptococcus spp., Haemophilus
influenzae, Neisseria spp., Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes,
Chlamydia spp. Helicobacter pylori y Brucella spp. A pesar del amplio espectro, su
uso clínico en Chile se encuentra restringido; como se verá a continuación.
Usos Clínicos
Al hablar de rifampicina, se evoca inevitablemente el tratamiento contra

Mycobacterium tuberculosis, formando parte de una quimioterapia combinada
para disminuir el riesgo de seleccionar cepas resistentes.
En algunos contextos muy puntuales y de excepción se puede usar rifampicina,

siempre asociado a otro antibiótico, en tratamientos contra S. aureus meticilino
resistente, ya que el clon chileno-cordobés es clásicamente susceptible a esta
rifamicina y cotrimoxazol.
La rifampicina forma parte además del tratamiento empírico de la endocarditis en

válvula protésica. Por otro lado, dos dosis de esta rifamicina se usan como profilaxis
en contactos de pacientes con meningitis causada por Neisseria meningitidis.
Cualquiera sea su uso clínico, la rifampicina se usa en terapias combinadas (excepto

en la profilaxis contra N. meningitidis) porque, como se verá más adelante en este
capítulo, es muy fácil la selección de cepas resistentes cuando este antibiótico se
usa como monoterapia.
244
Cada vez que se use rifampicina hay que estar muy atentos a las potenciales
interacciones farmacológicas que pueden ocurrir con otros fármacos o antibióticos
que sean inductores o inhibidores del citocromo P450, ya que típicamente esta
rifamicina es inductora de este sistema enzimático. Lo anterior implica que la
inducción sobre determinadas isoenzimas del citocromo P450, producirá, en
general, un aumento del metabolismo de un número importante de otras drogas,
determinando una notoria disminución de la concentración plasmática de la
otra droga metabolizada. Un ejemplo clásico a este respecto es la de pacientes
con infección por VIH/SIDA y coinfección con M. tuberculosis. Dado el grado de
metabolismo que sufren los inhibidores de la proteasa (IP) por la isoenzima CYP
3A4, con reducción de más de 75% de la biodisponibilidad del IP, existe en la práctica
una contraindicación formal para el uso concomitante de esta rifamicina y el IP.
Rifabutina
Es un derivado semisintético de la rifamicina S, y al igual que la rifampicina, es

altamente liposoluble y posee una vida media de 16 horas. Posee mayor acumulación
en polimorfonucleares y tiene mejor actividad sobre el complejo Mycobacterium
avium-intracellulare al compararla con la rifampicina. Además, es activa sobre
algunas cepas de M. tuberculosis resistentes a rifampicina.
Rifapentina
Estructuralmente corresponde a la ciclopentil-rifampicina, lo que le otorga una vida

media más prolongada (14-18 horas) y permite tratamientos que se administran
con menor frecuencia a la semana (2 veces). Tiene mejor actividad sobre M.
tuberculosis, M. avium-intracellulare y sobre Mycobacterium leprae.
Rifaximina
Es una rifamicina que no se absorbe a nivel intestinal, lo que ha permitido su uso

sobre todo en infecciones entéricas, como lo es la diarrea asociada a Clostridium
difficile, sin ser terapia de primera línea. Además, su uso está aprobado en diarreas
del viajero, por su buena actividad sobre Escherichia coli, sólo en caso de infecciones
no invasoras.
245
Rifamicinas
Efectos Adversos
• Hepatotoxicidad, la que es característicamente colestásica. Este efecto adverso se

vuelve relevante en la terapia antituberculosa, ya que la rifampicina se asocia a otros
fármacos que también son hepatotóxicos, como la pirazinamida y la isoniacida.
• Síndrome tipo influenza (Flu-like).
• Se debe advertir al paciente que su orina se puede tornar de color naranjo.
• Es menos frecuente la trombopenia o el desarrollo de vasculitis.
Mecanismos de resistencia a rifamicinas
Lo más relevante a recordar en la resistencia a estos antibióticos son las mutaciones

puntuales que ocurren en la región determinante de la resistencia a rifamicinas
(RRDR, por su abreviación en inglés) que involucra a genes bacterianos que
codifican para la subunidad beta de la ARN polimerasa. Con esto se modifica el sitio
blanco y se altera la afinidad del antibiótico por éste, generando un elevado nivel
de resistencia. El problema es que es relativamente fácil encontrar y seleccionar
cepas mutantes. De hecho, la tasa de mutación en S. aureus, Streptococcus spp.
o N. meningitidis es de 1 mutante resistente por cada 107 bacterias. En el caso de
E. coli o M. tuberculosis la tasa de mutación es de 1 mutante resistente por cada
resistente por cada 108 microorganismos. Esta es la razón por la que los esquemas
que incluyen a la rifampicina deben ser terapias combinadas, de lo contrario se
facilita la selección de estos mutantes resistentes.
Otro mecanismo de resistencia es la duplicación del gen de la ARN polimerasa

(rpoB), que también confiere elevado nivel de resistencia al duplicarse el sitio blanco
del antibiótico. Consiste en la presencia de dos genes diferentes que codifican dos
subunidades beta de la ARN polimerasa con algunas diferencias aminoacídicas,
que son probablemente las generadoras de resistencia, debido a que el nuevo sitio
blanco no es inhibido por el antibiótico y mantiene su función transcripcional.
Menos relevantes en la resistencia a rifamicinas (por el bajo nivel de resistencia

otorgado) son las proteínas de unión a la ARN polimerasa (protección del sitio blanco),
las enzimas modificadoras de rifampicina (genes arr que codifican ribosilasas) y las
alteraciones en la permeabilidad bacteriana.
246
Lectura recomendada:
• Goldstein, B. P. (2014). Resistance to rifampicin: a review. The Journal of

antibiotics, 67(9), 625.
• Unissa, A. N., & Hanna, L. E. (2017). Molecular mechanisms of action, resistance,

detection to the first-line anti tuberculosis drugs: Rifampicin and pyrazinamide in
the post whole genome sequencing era. Tuberculosis, 105, 96-107.
247
18
Capítulo
Sulfametoxazol-Trimetoprim

Dr. Sergio Mella
Dra. Martha Quezada
Capítulo 18

Dr. Sergio Mella
Dra. Martha Quezada
Conocido como cotrimoxazol, este antibiótico consiste en la asociación de una sulfa,

el sulfametoxazol, con el derivado de la trimetoxibenzilpirimidina o trimetoprim. El
cotrimoxazol es un antibiótico compuesto que aún tiene un nicho clínico relevante
en Chile y en el mundo. Ambos componentes de esta asociación inhiben dos
enzimas diferentes que participan en una vía biosintética común: la síntesis del
ácido tetrahidrofólico.
Sulfonamidas (sulfas)
Son compuestos muy antiguos, de la década de 1930, que se convirtieron en los

primeros agentes antibacterianos de acción selectiva usados en clínica. De hecho,
la primera sulfonamida, sulfanilamida (el principio activo del ProntosilR) tiene un rol
histórico en la quimioterapia antibacteriana moderna, ya que fue el primer agente
que exhibió un amplio espectro de actividad antibacteriana contra infecciones
sistémicas. El sueño de la “bala mágica” de Paul Ehrlich se estaba empezando a
hacer realidad. Las sulfas son estructuras químicas muy simples con un anillo
base común, al cual se adicionan distintos sustituyentes con lo que se obtienen los
diferentes exponentes de la familia (Figura 1). La modificación química del anillo
no modifica la actividad antibacteriana, sino que condiciona las diferencias en la
farmacocinética de las moléculas de este grupo de antimicrobianos.
251
Figura 1. Estructura básica de las sulfas.
Las sulfonamidas se clasifican en absorbibles y no absorbibles, tal como se ilustra

en la Figura 2. Dentro de estas últimas se encuentran las de acción intestinal,
(sulfasalazina) y las de acción tópica (sulfamylon, sulfacetamida y sulfadiazina de
plata). Por otra parte, las sulfas absorbibles se clasifican según sus características
farmacocinéticas condicionadas por el grupo químico añadido al anillo estructural
basal. De esta forma tenemos sulfonamidas de eliminación rápida (7 horas), lenta
(11-24 horas), muy lenta (24-60 horas) y ultralentas (> 60 horas). La sulfonamida
más importante en la actualidad, el sulfametoxazol, es de eliminación lenta.
Figura 2. Clasificación de las sulfas.
252
Estos compuestos actúan en una importante vía biosintética, que culmina en la

síntesis de ácido tetrahidrofólico. Tal como se resume en la Figura 3, al inicio se
encuentra el ácido paraaminobenzoico (PABA) que por acción de la dihidropteroato-
sintetasa se convierte en ácido dihidropteroico. Luego, por acción de la dihidrofolato-
sintetasa se obtiene ácido dihidrofólico, y la acción posterior de la dihidrofolato
reductasa permite la biosíntesis del ácido tetrahidrofólico. Es precisamente esta vía
la que contiene las enzimas inhibidas por las sulfas y también por el trimetoprim,
que son distintas.
Figura 3. Vía biosintética del ácido tetrahidrofólico.
Las sulfas tienen una similitud estructural con el PABA (Figura 4), lo que les permite
competir por la enzima que lo utiliza como substrato. Es así, como inhiben la enzima
dihidropteroato-sintetasa, aprovechándose de su mayor afinidad, evitando el paso
de PABA a ácido dihidropteroico.
253
Título capítulo
Figura 4. Estructura de una sulfonamida y del ácido paraaminobenzoico (PABA).
Trimetoprim
Es un compuesto sintético de la década de 1960, estructuralmente corresponde a

una pirimidina y es un análogo del ácido dihidrofólico, lo que queda demostrado
en la Figura 5.
Figura 5. Estructura del trimetoprim y del ácido dihidrofólico
El trimetoprim produce una inhibición competitiva de la dihidrofolato reductasa,

tomando ventaja de la mayor afinidad (50.000-100.000 veces mayor) que tiene en
relación a su substrato natural, el ácido dihidrofólico. De esta forma no se produce
ácido tetrahidrofólico a partir del ácido dihidrofólico.
254
Cotrimoxazol
La inhibición de la síntesis del ácido tetrahidrofólico impacta negativamente en el

procarionte, ya que su ausencia limita la síntesis de purinas y con esto la de los
ácidos nucleicos, de ahí su denominación de antimetabolitos.
Cada componente del cotrimoxazol por si solo tiene un efecto bacteriostático,

pero la asociación de sulfametoxazol con trimetoprim tiene actividad bactericida.
Dicho de otro modo, la inhibición de una sola enzima de la vía biosintética del ácido
tetrahidrofólico inhibe el crecimiento bacteriano, pero con la inhibición de dos
reacciones que se encuentran en serie se logra la muerte del microorganismo.
Cotrimoxazol es un antimicrobiano de amplio espectro y tiene actividad no sólo

contra bacterias. Es así como cubre Staphylococcus spp. (incluyendo meticilino
resistentes), Streptococcus spp., Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis,
Enterobacteriaceae, Nocardia spp. y Stenotrophomonas maltophilia. Además, tiene
acción sobre Pneumocystis jirovecii (un hongo) y Toxoplasma gondii (un protozoo).
Usos clínicos
Probablemente el uso clínico más relevante del cotrimoxazol en la actualidad es

en el tratamiento de neumonías producidas por Pneumocystis jirovecii, un hongo
oportunista que cobra relevancia en inmunodeficiencias celulares, como aquellas
producidas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en etapas avanzadas
de la enfermedad (SIDA), y las secundarias a fármacos, como ocurre con el uso
corticoides en altas dosis. Cotrimoxazol, no sólo se usa en el tratamiento contra este
patógeno, sino que también en su profilaxis ya sea primaria (antes de presentar
la infección) o secundaria (una vez que presentó la infección). Debe enfatizarse
que el uso de cotrimoxazol disminuye la frecuencia de infecciones oportunistas
en pacientes con déficit de inmunidad celular. Así, un paciente con infección por
VIH/SIDA con uso regular de profilaxis, tiene un riesgo muy bajo de presentar una
neumonía por P. jirovecii o una reactivación de una infección por T. gondii. Más aún,
históricamente se ha demostrado en pacientes trasplantados renales, la protección
que confiere contra infecciones del tracto urinario, infecciones respiratorias
bacterianas e infecciones producidas por Nocardia spp. y Listeria monocytogenes.
Stenotrophomonas maltophilia es un bacilo Gram negativo no fermentador de

glucosa muy resistente a antibióticos, productor de metalo-β-lactamasas (y por lo
tanto intrínsecamente resistente a carbapenémicos) que se asocia a infecciones
255
Título capítulo
vinculadas a los cuidados de la salud. Este patógeno suele ser susceptible a

cotrimoxazol, el cual se utiliza para su tratamiento. Otras alternativas usadas son
levofloxacino y ceftazidima.
El clon chileno-cordobés de Staphylococcus aureus resistente a meticilina es

clásicamente susceptible a cotrimoxazol. Al existir otras alternativas terapéuticas
no es habitual su uso en infecciones producidas por este patógeno. No obstante, en
algunos contextos clínicos se podría usar cotrimoxazol asociado o no a rifampicina,
como terapia secuencial.
Efectos Adversos
• Puede producir una amplia gama de reacciones de hipersensibilidad cutánea.

• En el tracto gastrointestinal puede generar nauseas, vómitos, diarrea. Menos
frecuente es la descripción de pancreatitis.
• Cefalea, confusión y meningitis aséptica.
• En el ámbito hematológico puede generar neutropenia, anemia aplásica, anemia
megalobástica, metahemoglobinemia. Además, puede gatillar crisis hemolíticas
en pacientes portadores de deficiencia de glucosa-6 fosfato-deshidrogenasa.
• Falla renal por nefritis tubulo-intersticial. Además, puede aumentar la
creatinina plasmática por competencia de su secreción tubular. Aumenta
la concentración plasmática de potasio al bloquear su secreción en el túbulo
distal, lo que se hace clínicamente relevante al asociar cotrimoxazol con otros
fármacos hiperkalemiantes, como los inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina.
• Puede alterar las concentraciones plasmáticas, por competición con las proteínas
transportadoras, principalmente de los anticoagulantes orales. Por otra parte,
por su mecanismo de acción puede incrementar la toxicidad del metrotexato.
Mecanismos de resistencia a cotrimoxazol
Primero se mencionará lo más relevante en mecanismos de resistencia a

sulfonamidas, los cuales pueden estar mediadas por genes ubicados en el
cromosoma o en plásmidos. En la resistencia de ubicación cromosómica, destaca
la mutación en genes dhps que codifican para la dihidropteroato-sintetasa, lo
que genera resistencia a sulfas por modificación del sitio blanco del antibiótico, al
disminuir significativamente su afinidad por éste. Otro mecanismo cromosómico
es la sobreproducción de PABA, que permite obtener de igual forma el compuesto
final a pesar de la inhibición enzimática.
256
Entre los mecanismos plasmídicos de resistencia a sulfonamidas están los

mediados por los genes sul, que codifican para enzimas dihidropteroato-sintetasas
insusceptibles al antibiótico, es decir, enzimas adicionales capaces de catalizar la
reacción, pero no inhibibles por las sulfas. Los genes sul1 y sul3 se encuentran
formando parte de integrones, lo que determina que las bacterias que poseen
estas plataformas genéticas adquieran resistencia no sólo a sulfonamidas, sino que
a varias familias de antibióticos. Por otra parte, el gen sul2 se ha descrito sólo en
plásmidos conjugativos.
En cuanto a la resistencia a trimetoprim también la podemos clasificar en cromosomal

y plasmídica. En relación a la primera está descrita la sobreproducción de la enzima
dihidrofolato reductasa, lo que limita y relativiza la acción del antimicrobiano.
Por otro lado, a través de plásmidos se pueden transferir genes dfr que codifican
para una dihidrofolato reductasa adicional, similar a lo que ocurre con las sulfas.
Esta nueva enzima no es inhibida por trimetoprim y es capaz de mantener la vía
biosintética del ácido tetrahidrofólico.
Existen además otros mecanismos de resistencia a cotrimoxazol, como lo son

los mediados por bombas de expulsión y por alteraciones de la permeabilidad
bacteriana (impermeabilidad).
Usos clínicos
• Tratamiento y profilaxis de neumonía producida por P. jirovecii

• Tratamiento y profilaxis de infecciones producidas por T. gondii
• Infecciones del tracto urinario
• Nocardiosis, listeriosis, brucelosis, meliodosis
• Infecciones producidas por S. maltophilia
• Granuloma inguinale (donovanosis)
• Kemnic, T. R., & Coleman, M. (2018). Trimethoprim Sulfamethoxazole. In StatPearls

[Internet]. StatPearls Publishing.
• Drugs and Lactation Database (LactMed) [Internet]. Bethesda (MD): National

Library of Medicine (US); 2006-. Trimethoprim-Sulfamethoxazole. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501289/.
257
19
Capítulo
Nitroimidazoles y
Nitrofuranos
Dra. Gisela Riedel

Capítulo 19
Nitroimidazoles y Nitrofuranos

Revisaremos dos familias de moléculas sintéticas que, si bien no tienen gran

similitud estructural, comparten un grupo nitro (-NO2) que tras reducirse logra el
efecto antibacteriano o antiparasitario esperado.
a) Nitroimidazoles
Estructuralmente se clasifican según la posición del grupo nitro. Los 5-nitroimidazoles

son los más importantes por la vigencia de su uso clínico, destacando el metronidazol.
Entre los 2-nitroimidazoles destaca el benznidazol, un antichagásico que no se
revisará en este apartado.
Metronidazol
Este antimicrobiano se encuentra disponible desde fines de la década de 1950.

Posee propiedades antibacterianas y antiparasitarias muy relevantes en la práctica
clínica actual. En términos químicos sencillos es un 5-nitroimidazol, tal como se
ilustra en la Figura 1.
Figura 1. Estructura de metronidazol
261
El metronidazol debe ser activado in vivo, lo que se logra con la reducción (recepción
de electrones) del grupo nitro presente en su estructura. Lo anterior es la razón
por la que este antimicrobiano debe considerarse un profármaco. Los compuestos
reducidos se consideran radicales libres por ser inestables y reactivos, capaces de
interactuar con los ácidos nucleicos y proteínas del microorganismo, induciendo su
desestabilización, fragmentación y en consecuencia; la muerte bacteriana.
Probablemente el uso clínico más relevante del metronidazol deriva de su

cobertura sobre anaerobios, pero igualmente relevante es su actividad sobre
bacterias microaerofílicas y protozoos. La evidencia señala que este 5-nitroimidazol
es eficaz frente a la mayoría de las especies bacterianas anaerobias clínicamente
relevantes, dentro de las cuales destaca Bacteroides fragilis. Su buena actividad
sobre Clostridium spp. es importante en el tratamiento de infecciones asociadas
a C. difficile. Las excepciones a esta regla “anti-anaerobia” son su mala cobertura
sobre Actinomyces spp. y Propionibacterium acnes.
En relación a bacterias microaerofílicas destaca su actividad sobre Helicobacter

pylori, patógeno asociado a la úlcera péptica y de gran prevalencia en países en
vías de desarrollo. Otro ejemplo es su acción sobre anaerobios facultativos como
Gardnerella vaginalis, importante agente de vaginosis bacteriana.
Considerando los protozoos, es relevante su buena acción sobre Trichomonas

vaginalis, Giardia lamblia, Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Blastocistis
hominis y Chilomastix meisnilli.
Farmacocinética
Metronidazol tiene una excelente absorción por la vía oral (comparable a la

administración intravenosa) y una vida media aproximada de 8 horas. Circula
principalmente como fármaco libre y se distribuye por todos los tejidos y líquidos
corporales, destacando el sistema nervioso central. Este último punto lo diferencia
del otro antianaerobio clásico, clindamicina, el cual tiene pobre penetración. Esta
es la razón por la que el metronidazol debe usarse par el tratamiento de abscesos
cerebrales.
262
Se metaboliza principalmente por oxidación en el hígado, siendo substrato de la

familia de enzimas del citocromo P-450. Entre los productos de metabolización
destaca su hidroxi-metabolito que mantiene hasta un 65% de la actividad del
metronidazol y es el que se acumula en casos de insuficiencia renal avanzada, por lo
que requiere disminución de la dosis. La mayoría de los metabolitos son eliminados
por la orina, y sólo un 10% por las heces.
Al ser el metabolismo del metronidazol eminentemente hepático, es necesario la

disminución de la dosis en casos de insuficiencia hepática, ya que la vida media del
antimicrobiano se prolonga unas 2,5 veces.
Con el uso de metronidazol en óvulos vaginales se logran concentraciones

séricas bajas, muy por debajo de lo alcanzado tras administración sistémica (oral,
endovenoso). Por otra parte, prácticamente no existe absorción tras su uso tópico
en la forma de cremas o lociones de uso cutáneo. También se logra una adecuada
concentración plasmática con el uso de metronidazol como supositorio.
Uso clínico
• Infecciones por anaerobios: Es la aplicación más frecuente del metronidazol en la

práctica clínica e incluye abscesos cerebrales, pulmonares, intraabdominales, de piel
y partes blandas, etc. Habitualmente se usa en combinación con otros antibióticos
para lograr la cobertura polimicrobiana y mixta. Insistimos en que, de los anaerobios
clínicamente relevantes, no cubre Actinomyces spp. ni Propionibacterium acnes.
• Diarrea asociada a C. difficile: Por su buena actividad sobre este bacilo Gram
positivo, el metronidazol es de primera elección en casos leves a moderados.
• Vaginosis bacteriana: Es frecuente el uso de metronidazol en óvulos para tratar

esta entidad causada por un desequilibrio de la microbiota bacteriana residente,
siendo predominante los microorganismos anaerobios, G. vaginalis (un anaerobio
facultativo) o ambos.
• Infecciones parasitarias: El desarrollo socio-económico de nuestro país ha

generado una disminución significativa de algunas infecciones parasitarias, como el
absceso hepático amebiano y la amebiasis intestinal, de los cuales el metronidazol
es terapia de elección. Este antimicrobiano también es efectivo en la giardiasis y en
infecciones por T. vaginalis, este último un agente de transmisión sexual que afecta
a millones de personas en el mundo cada año.
263
• Erradicación de H. pylori: Este patógeno se relaciona con úlcera péptica,

adenocarcinoma y linfoma gástrico. En este escenario, tras objetivar su presencia en
el estómago, existen algunas indicaciones de terapia erradicadora, habitualmente
conformada por 2 o 3 antibióticos más un inhibidor de bomba de protones. El
metronidazol forma parte de algunos de estos esquemas.
• Síndrome de sobrecrecimiento bacteriano: Cualquier alteración anatómica

o funcional del intestino delgado que conlleve a una alteración de la motilidad
intestinal puede tener como consecuencia el sobrecrecimiento bacteriano y, con
esto, variados síntomas de malabsorción. El arquetipo son las cirugías que derivan
el tránsito intestinal y dejan un segmento aislado (como algunas cirugías bariátricas).
Otros ejemplos son las complicaciones de la enfermedad de Crohn o la enteropatía
diabética. Uno de los puntos claves del tratamiento de esta entidad es el uso de
antibióticos, incluido el metronidazol.
Al utilizar este antimicrobiano por vía sistémica, es relevante tener en consideración

que el metronidazol es un inhibidor del citocromo P-450 3A, razón por la cual tiene
importantes interacciones farmacológicas con moléculas de uso habitual, como
fenitoína, amiodarona, rifampicina, ciclosporina, tacrolimus y warfarina; las cuales
conviene revisar cada vez que se indique su uso simultáneo.
Efectos Adversos
Los efectos adversos gastrointestinales son los más frecuentes, pero en general no
revisten mayor gravedad. Son variados y similares a los producidos por la mayoría
de los antibióticos, e incluyen dispepsia, náuseas, vómitos, sabor metálico en la
lengua, anorexia, constipación y diarrea. Mucho menos frecuente es el desarrollo
de hepatitis o pancreatitis por metronidazol. Paradójicamente, este antimicrobiano
se ha relacionado a diarrea producida por C. difficile, a pesar de ser el tratamiento
de elección para esta entidad.
Si bien es poco frecuente, la neurotoxicidad del metronidazol es el efecto adverso

más grave y se relaciona tanto con la dosis utilizada como con la duración del
tratamiento. Clínicamente corresponde a un síndrome cerebeloso, manifestado por
disartria y ataxia. También se ha descrito neuropatía periférica por metronidazol,
habitualmente reversible tras su suspensión. El clínico debe tener precaución al
administrar este antimicrobiano en pacientes con epilepsia o que estén usando
otros fármacos neurotóxicos, ya que se pueden desencadenar crisis convulsivas.
Se han descrito también otros efectos adversos neurológicos variados con el uso
de este agente, tales como confusión, excitación, vértigo, cefalea, síncope y crisis
psicóticas.
264
El metronidazol posee efecto tipo disulfiram, que corresponde a toxicidad

relacionada al consumo de etanol, por la acumulación de una molécula
intermediaria de su metabolismo. Debido a la inhibición de la enzima acetaldehído
deshidrogenasa, se acumula acetaldehído, la molécula causante de los conocidos
síntomas del día siguiente al abuso de alcohol. Por lo anterior, no se debe administrar
simultáneamente metronidazol con etanol ni con disulfiram.
Como todos los fármacos, esta molécula puede causar reacciones alérgicas con
manifestaciones cutáneas, respiratorias o sistémicas, con distinta gravedad.
Es relevante advertir al paciente la posibilidad de un cambio transitorio del color de la

orina, adquiriendo tonalidades rojo-marrón mientras se esté usando el antibiótico.
Si bien metronidazol atraviesa la barrera placentaria, no se ha descrito

categóricamente efectos teratogénicos. Se recomienda evitar su uso durante el
primer trimestre del embarazo, y utilizarlo sólo cuando no existan otras alternativas
terapéuticas. Metronidazol se excreta por la leche materna, por lo que se debe
suspender ésta mientras se use el antimicrobiano.
Por último, un tópico muy polémico en torno al uso del metronidazol son sus
potenciales propiedades mutagénicas y carcinogénicas, teóricamente relacionadas
a su mecanismo de acción basado en la producción de radicales libres. Si bien
existen algunas evidencias in vitro, no se ha podido demostrar en seres humanos
que el uso de metronidazol se asocie a mayor tasa de neoplasias. Probablemente
lo anterior se relacione a la corta semivida de los productos reducidos y activos del
antimicrobiano, asociado además al efecto protector de nuestras propias moléculas
antioxidantes.
La evidencia ha demostrado que la resistencia al metronidazol es poco frecuente,

y en caso de describirse podría estar falseada por la imposibilidad de generar
condiciones anaerobias estrictas en un laboratorio, lo que dificulta el estudio de
susceptibilidad.
El principal mecanismo de resistencia se asocia a alteraciones en las distintas

enzimas bacterianas encargadas de la reducción y, en consecuencia, activación del
metronidazol. Lo anterior impide la generación de los radicales libres que median
la actividad bactericida de este antimicrobiano.
265
b) Nitrofuranos
Son moléculas sintéticas que también poseen un grupo nitro en su estructura, el

cual se relaciona probablemente con su mecanismo de acción. El exponente más
importante del grupo es la nitrofurantoína, y es precisamente la que se revisará
en este apartado. Otros antibacterianos de esta familia son nitrofurazona y
furazolidona. Nifurtimox es un nitrofurano antichagásico, el más utilizado en la
actualidad.
Nitrofurantoína
Es un antimicrobiano que mantiene su rol en el tratamiento de infecciones del

tracto urinario (ITU) bajo, principalmente en aquellas no complicadas. También es
ampliamente usado como profilaxis en pacientes con ITU a repetición. En la figura
2 se ilustra su estructura química.
Figura 2. Estructura química de la nitrofurantoína.
El mecanismo de acción de los nitrofuranos está menos claro en comparación a

los nitroimidazoles, pero aparentemente se relaciona también con la reducción del
grupo nitro presente en su estructura. Lo anterior generaría radicales capaces de
unirse a los ribosomas por un lado (alterando la síntesis de algunas proteínas) y
dañando el ADN bacteriano por otro.
266
La mayoría de las cepas de E. coli son susceptibles a nitrofurantoína, lo que

constituye una ventaja, ya que es la principal causa de ITU no complicada. También
se ha descrito buena acción sobre Klebsiella spp., Siempre hay que estar atento
a los estudios de susceptibilidad tras aislarse estos patógenos en un contexto
hospitalario, ya que es más probable encontrarse con bacterias productoras de
β-lactamasas de espectro extendido (BLEE), siendo en este caso la resistencia
a nitrofurantoína mucho más probable. Siguiendo esta misma línea, es poco
frecuente encontrar cepas susceptibles de Citrobacter spp. y Enterobacter spp. La
nitrofurantoína no tiene actividad sobre Proteus spp., Morganella spp. ni tampoco
sobre los no fermentadores Acinetobacter baumannii y Pseudomonas aeruginosa.
En relación a su cobertura sobre bacterias Gram positivas, destaca su actividad

sobre Staphylococcus saprophyticus, Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium,
incluidos algunos aislados resistentes a vancomicina.
Farmacocinética
Se absorbe aproximadamente la mitad de la dosis administrada por la vía oral. La

forma macrocristalina se absorbe de manera más lenta que la microcristalina, lo
que se asocia a mejor tolerancia gastrointestinal.
Tras la administración de dosis habituales de nitrofurantoína por vía oral,

prácticamente no se alcanza concentración plasmática del antimicrobiano o,
dicho de otro modo, ésta es absolutamente insignificante. La única concentración
relevante de este agente es la lograda en orina, de ahí que su única aplicación
terapéutica sea en la ITU baja. Es más, dada la muy mala concentración que alcanza
este nitrofurano en los tejidos, no debe usarse en ITU alta (o pielonefritis).
La nitrofurantoína se elimina principalmente por vía urinaria, por lo tanto, no

puede utilizarse en pacientes con enfermedad renal que tengan un aclaramiento
de creatinina estimado menor a 50 ml/min.
Uso clínico
Se usa como tratamiento (50-100 mg 3 a 4 veces al día) en ITU no complicada es

decir, cistitis en mujeres sin alteraciones anatómicas ni funcionales de la vía urinaria.
Además, está aprobado su uso como profilaxis en pacientes con ITU a repetición,
administrándose en estos casos sólo una vez al día o como profilaxis post coital.
267
Nitrofurantoína no debe administrarse ante pielonefritis, ya que su mala

concentración parenquimatosa y sérica hace altamente probable el fracaso
terapéutico, con riesgo incluso de bacteriemia intratratamiento; por lo mismo no
se puede usar en prostatitis. Tampoco debe usarse en ITU complicada, ya que
estos casos se asocian en mayor medida a pielonefritis y al hallazgo de patógenos
resistentes a nitrofurantoína.
Efectos Adversos
Los efectos adversos más frecuentes son los gastrointestinales que en ocasiones
pueden dificultar la adherencia al tratamiento. La formulación macrocristalina
se asocia a mejor tolerancia, lo que podría deberse a la distinta farmacocinética
(absorción más lenta) del antibiótico. Entre los efectos descritos destacan dispepsia,
dolor abdominal, náuseas y vómitos.
La toxicidad pulmonar es poco frecuente, pero puede ser muy grave. Se distinguen
tres tipos: aguda, subaguda y crónica. La primera es una verdadera reacción de
hipersensibilidad al poco tiempo de iniciar el uso del antimicrobiano, y se caracteriza
por fiebre, disnea, tos, mialgias, eosinofilia e infiltrados pulmonares, los cuales
resuelven tras la suspensión de la nitrofurantoína. Las formas subagudas y crónicas
son de un inicio insidioso, y se caracterizan por presentar disnea y tos seca, ambos
de naturaleza progresiva y asociado a un patrón predominantemente intersticial en
la imagenología pulmonar. No siempre hay regresión de las lesiones crónicas tras
la suspensión del nitrofurano.
Se ha descrito hepatitis aguda con el uso de nitrofurantoína, así como también

hepatitis crónica, cirrosis e insuficiencia hepática con el uso prolongado. Desde el
punto de vista hematológico, el uso de este antimicrobiano es capaz de gatillar
crisis hemolíticas, sobre todo en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa.
Muy poco frecuente es el desarrollo de neuropatía periférica con el uso prolongado

de este agente antibacteriano. Clásicamente es reversible, pero el tiempo de
recuperación puede ser prolongado.
La resistencia descrita para nitrofurantoína se ha asociado a alteraciones en las

enzimas necesarias para la reducción del antimicrobiano en sus compuestos
activos, similar a lo descrito para metronidazol.
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Manual Infectologia UDEC

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Principios de terapia

Enero 2019, Concepción-Chile

Diseño interior y portada

DIRECTOR EDITORIAL- EDITOR DE CONTENIDO

Dra. Gisela Riedel

Dra. Gisela Riedel

Los agentes antibacterianos incluyen antibióticos, antibacterianos sintéticos,

El concepto de antibiótico se acuñó ya hace muchos años, y se refiere a moléculas

Es clásico el ejemplo de la penicilina, la cual es una molécula producida por un

Dentro de los microorganismos capaces de sintetizar antibióticos no sólo

La explicación de la necesidad de los MO de generar sustancias capaces de matar

vía enteral o parenteral, alcanzan concentraciones terapéuticamente útiles en

Justamente el fenómeno de antibiosis (competencia biológica) fue lo que observó

Después de la comercialización de la penicilina y particularmente entre la década

La razón principal de la situación actual es la mayor rentabilidad para la industria

Uso de los antibióticos en Medicina

Para seguir con el ejemplo anterior, en el caso de la neumonía adquirida en la

susceptibles a bencilpenicilina. Si en el caso de la endocarditis infecciosa se aísla

Efecto de los antimicrobianos en los microorganismos

Al poner en contacto una bacteria frente a distintas y crecientes concentraciones

Un antibiótico se considera bactericida cuando ha provocado la muerte de un

En el laboratorio de microbiología se puede estudiar el tiempo que demora un

El efecto post-antibiótico (EPA) es el tiempo que requiere una bacteria para

En el último tiempo se les han descrito a los antibióticos propiedades diferentes a la

Factores que influyen en el efecto de los ATB

• Fase de crecimiento de la bacteria: El periodo durante el cual las bacterias se

No se comentan en este capítulo los factores dependientes del hospedero.

Es muy importante recalcar que el hecho que un antibiótico sea de espectro

Tal como se mencionó previamente, los hay bactericidas y bacteriostáticos. En

Se debe clarificar que esta clasificación se basa en el efecto de los antibióticos in

Desde otra perspectiva, un antibiótico tiene un efecto bacteriostático cuando su

Una cepa se considera resistente cuando la concentración plasmática que se

En este capítulo introductorio es importante recalcar que el efecto del antibiótico es

La resistencia natural o insusceptibilidad es intrínseca de una bacteria

El fenómeno de resistencia bacteriana tiene una trascendencia inimaginable en

Dada la importancia de este tema, los fenómenos de resistencia bacteriana y sus

En próximos capítulos se explicará con más detalle algunos conceptos planteados

Mella S, Blamey R, Paiva O y col. Impacto de la evaluación infectológica en el

Mecanismo de acción de los

Dr. Alejandro Aguayo-Reyes

Mecanismo de acción de los

Para que el agente antibacteriano pueda actuar necesita de un sitio blanco

Es importante determinar si el sitio de acción es extra o intracelular, y relacionado

Si el sitio blanco se localiza en la membrana citoplasmática, pero por la cara

hidrofílica de una molécula, determine la cantidad de ATB que pueda acceder al

Ya algo se ha mencionado respecto a las diferencias estructurales cardinales

Habitualmente, cuando el proceso bloqueado por la molécula antibacteriana es

Síntesis del Peptidoglicán

El PG (también llamado mureína) es una estructura polimérica, de naturaleza

La síntesis de esta importante estructura bacteriana ocurre a través de una cadena

Síntesis de proteínas en la bacteria

Las bacterias tienen miles de ribosomas en su interior, y es en estas estructuras

b) Elongación y translocación: La subunidad ribosomal mayor posee tres sitios

peptídico con el polipéptido en crecimiento ubicado en el sitio P (proceso de

A modo general, los principales mecanismos de acción de los agentes

1) Actúan sobre la pared celular: la mayoría de los antimicrobianos actúan

2) Interfieren con estructuras o vías metabólicas bacterianas: por ejemplo, el

3) Alteran el funcionamiento de las membranas: el colistín es una molécula

4) Inhiben la síntesis proteica o de ácidos nucleicos: en este grupo se encuentran

ADN dependiente, previniendo la transcripción de ARN desde la plantilla de ADN.

Antibióticos que actúan sobre la pared celular bacteriana

Corresponde a un amplio grupo de ATB con una tremenda importancia en

Los glucopéptidos, como la vancomicina y la teicoplanina, también actúan

Antibióticos que actúan sobre la membrana celular