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Microbiol indio J
https://doi.org/10.1007/s12088­020­00872­9
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Estrategias de evasión del complemento de bacterias patógenas humanas
Shikhar Sharma1 • Rakesh Bhatnagar2 • Deepak Gaur1
Recibido: 7 de noviembre de 2019 / Aceptado: 7 de abril de 2020
Asociación de Microbiólogos de la India 2020
Resumen Los patógenos humanos necesitan superar una elaborada red
de mecanismos de defensa del huésped para poder establecer su
infección, colonización, proliferación y eventual diseminación. La
interacción de patógenos con diferentes moléculas efectoras del sistema
inmunológico da como resultado su neutralización y eliminación del
huésped. El
El sistema del complemento es uno de esos componentes integrales de la
inmunidad innata que participa de manera crítica en el reconocimiento
temprano y la eliminación del patógeno. Por lo tanto, bajo esta presión
inmune, todos los patógenos virulentos capaces de inducir infecciones
activas han desarrollado estrategias de evasión inmune que se dirigen
principalmente al sistema del complemento, que desempeña un papel
esencial y central para la defensa del huésped.
Informes recientes sobre varios patógenos bacterianos han dilucidado los
mecanismos moleculares subyacentes a la evasión del complemento, la
inhibición de la fagocitosis opsónica y la lisis celular.
Esta revisión tiene como objetivo resumir de manera exhaustiva los
hallazgos recientes sobre las diversas estrategias adoptadas por las
bacterias patógenas para escapar de la eliminación mediada por el complemento.bien descritos, a saber: vía clásica, vía alternativa y vía de lectinas [4]. Cada
Palabras clave Patógeno Infección Virulencia Sistema del complemento
Evasión inmune
Material complementario electrónico La versión en línea de este
artículo (https://doi.org/10.1007/s12088­020­00872­9) contiene
material complementario, que está disponible para usuarios autorizados.
& Deepak Gaur
deepakgaur189@gmail.com; deepakgaur@mail.jnu.ac.in
1
Laboratorio de Investigación sobre Malaria y Vacunas, Escuela de
Biotecnología, Universidad Jawaharlal Nehru, New Mehrauli
Carretera, Nueva Delhi 110067, India
2 estímulos de iniciación, convergen a través de la escisión enzimática central
Laboratorio de Biología Molecular e Ingeniería Genética,
Escuela de Biotecnología, Universidad Jawaharlal Nehru,
Nueva Delhi, India
Introducción
La inmunidad humana se compone de sistemas innatos y adaptativos que
se dirigen sinérgicamente a un patógeno extraño y conducen a su
neutralización. La inmunidad innata se dirige de forma no específica a una
amplia gama de patógenos, mientras que las respuestas inmunes
adaptativas son específicas de cada patógeno. El sistema del complemento
es un elemento crítico de la inmunidad innata que comprende una cascada
proteolítica coordinada y eficiente que conduce a la neutralización del
patógeno microbiano [1]. El sistema del complemento consta de una
intrincada red de proteínas circulantes y asociadas a la membrana que
funcionan como reguladores, enzimas funcionales o sustratos en la cascada
proteolítica extracelular [2]. Funciona en conjunto con otras células efectoras
inmunes y realiza diversas funciones, como la eliminación de células
extrañas, el reciclaje de restos celulares y la comunicación con respuestas
adaptativas [3].
La activación del complemento se produce a través de tres mecanismos
vía tiene distintos mecanismos de iniciación, que les permiten reconocer
diversas estructuras patógenas. La activación de la vía clásica se produce
mediante el reconocimiento temprano y la unión de la proteína del
complemento C1q con los anticuerpos unidos al antígeno en la superficie
de la célula extraña. La ruta de las lectinas se inicia con la unión de restos
de carbohidratos en los patógenos microbianos con las moléculas de
reconocimiento de patógenos (PRM), como las lectinas y ficolinas que se
unen a manosa. A diferencia de ambas vías, la vía alternativa se activa
mediante la hidrólisis espontánea de C3 en la superficie microbiana [5].
Estas tres vías del complemento, que se activan mediante distintos
de C3 (proteína del complemento) y la posterior formación de C3a y C3b
(proteína activa).
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fragmentos de C3) [6]. La unión covalente de C3b a superficies
microbianas extrañas cumple tres funciones cruciales: (1) eliminación
celular mediada por fagocitosis; (2) formación de un bucle de amplificación
para la creación de convertasa C3 asociada a la superficie que conduce
a la activación del complemento; (3) la unión de la convertasa C3 con la
concentración creciente de C3b unido a la superficie conduce a la
creación de la convertasa C5 [4]. La convertasa C5 escinde C5 en sus
componentes activos; C5a y C5b, que actúan como una potente
anafilatoxina [7] y un componente integral del complejo de ataque de
membrana (MAC), respectivamente. Las proteínas del complemento C6,
C7 y C8 interactúan secuencialmente con C5b para formar C5b678, que
tiene propensión a incrustarse en la membrana celular [8]. El complejo
C5b678 se asocia con múltiples copias de la proteína del complemento,
C9, lo que conduce a la formación de MAC y la posterior destrucción de
las células [8]. Además de la formación de MAC, el C3b unido a la
superficie actúa como una molécula efectora que facilita la inmunidad
innata y adaptativa [4]. Varios receptores del complemento presentes en
las células inmunitarias median en el reconocimiento de células
opsonizadas y la activación de células implicadas en la respuesta
inmunitaria adaptativa.
Interacción de C3b con los miembros de la familia RCA (reguladores de
la activación del complemento), a saber; CD35 (receptor del complemento
1­CR1) y CD46 dan como resultado la degradación de C3b a iC3b y/o
C3c y C3dg [9]. iC3b y C3dg permanecen adheridos a la superficie
microbiana, mientras que C3c (proteína en fase fluida) se libera en la
circulación [9]. iC3b se une a CR3 (CD11b) y CR4 (CD11c), que son
receptores de integrinas fagocíticas, y estas interacciones facilitan la
fagocitosis mediada por el complemento [10]. Además, iC3b también se
une al receptor de células B, CR2 (CD21), que también está presente
en las células dendríticas foliculares.
La interacción iC3b­CD21 reduce el umbral de activación de las células B
y promueve la inducción de células de memoria [11].
Por lo tanto, la asociación y degradación de C3b en la superficie
microbiana estimula múltiples funciones efectoras inmunes; adherencia
inmune (C3b­CR1), fagocitosis (iC3b/C3dg­CR3, iC3b­CR4) y modulación
de la respuesta inmune adaptativa (iC3b­CD21).
La superficie microbiana está constituida por patrones moleculares
asociados a patógenos (PAMP), que son reconocidos por moléculas de
reconocimiento de patrones del huésped (PRM), como las proteínas del
complemento y la IgG, lo que resulta en la activación del sistema
inmunológico innato. Por lo tanto, es menos probable que las proteínas
del complemento se activen en la superficie de la célula huésped.
Sin embargo, en el suero están presentes varias moléculas reguladoras
circulantes y unidas a la membrana que garantizan la prevención de
cualquier efecto nocivo mediado por el complemento en las células
huésped, impartiendo así protección y selectividad. Las moléculas
reguladoras del complemento se dirigen predominantemente a C3,
formándose sus fragmentos y complejos proteolíticos [12]. Los inhibidores
del complemento suelen pertenecer a la familia RCA e incluyen
reguladores circulantes y unidos a membrana.
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[4]. CD35 (CR1), CD59, CD46 (proteína cofactor de membrana, MCP) y
CD55 (factor de aceleración de desintegración, DAF), son ejemplos de
reguladores unidos a membrana [13]. Los reguladores solubles del
complemento incluyen el factor H (FH), la proteína de unión a C4b
(C4BP) y el inhibidor de C1 (C1­INH). C4BP inhibe tanto la vía clásica
como la de lectinas al escindir el C4b asociado a la superficie [14]. FH
inhibe la vía alternativa bloqueando la asociación del factor B (FB) con
C3b y promoviendo la disociación de C3bBb [15]. C1­INH es un inhibidor
de la serina proteasa que inactiva MASP­1, MASP­2, C1r y C1s,
inhibiendo así tanto la vía de lectina como la vía clásica [16].
El papel neutralizador de patógenos del sistema del complemento es
crucial para la salud humana, lo que se ve corroborado por las
observaciones de que los seres humanos con deficiencias de proteínas
del complemento tienen un mayor riesgo de infecciones [17]. Las
enfermedades infecciosas representan una gran amenaza para la salud
humana y este problema se ha intensificado con la aparición de resistencia
a los antibióticos. Por lo tanto, es imperativo comprender las complejas
interacciones huésped­patógeno para desarrollar nuevas estrategias de
intervención que contrarresten con éxito las infecciones. Nuestra revisión
actual tiene como objetivo actualizar al lector sobre las estrategias
críticas de evasión de complementos adoptadas por los patógenos
humanos, que podrían ser útiles en el diseño de nuevas estrategias
terapéuticas.
Complementar los mecanismos de evasión
El establecimiento exitoso de infección y patogenicidad por parte de un
patógeno microbiano se atribuye principalmente a su capacidad para
evadir los sofisticados mecanismos de vigilancia del sistema inmunológico
humano. La inmunidad innata es la primera línea de defensa de la cual el
sistema del complemento es el objetivo principal de los patógenos para
la evasión inmune [18]. C3 es la molécula objetivo principal de la mayoría
de las estrategias de evasión inmune de patógenos humanos. La presión
evolutiva sobre los patógenos ha llevado al desarrollo de mecanismos
complejos para inhibir las funciones efectoras mediadas por C3.
Identificar las proteínas patógenas y sus objetivos humanos es
fundamental para comprender el mecanismo patogénico que garantiza
su supervivencia en el huésped humano. En los últimos años, nuestro
conocimiento de los mecanismos moleculares de la evasión del
complemento se ha ampliado notablemente. Aunque existe una gran
cantidad de proteínas de unión al complemento patógenas, sus
mecanismos de acción son comunes, los cuales podrían categorizarse
en algunas estrategias efectivas. Estas estrategias incluyen el
reclutamiento de proteínas reguladoras del complemento del huésped
RCA en la superficie del patógeno, la expresión de componentes
celulares y proteínas en la superficie del patógeno que inhiben la
activación del complemento, el bloqueo o la desestabilización de la
convertasa C3 y la degradación del complemento mediada por el
plasminógeno del huésped. Las siguientes secciones se centran en
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Mecanismos específicos que subyacen a la evasión del complemento por
parte de patógenos humanos (Tabla 1; Fig. 1).
Papel de las proteínas reguladoras del huésped en el complemento
Evasión
Las proteínas RCA desempeñan un papel importante en la regulación de la
activación de las proteínas del complemento en células propias y extrañas.
Los patógenos humanos suelen carecer de patrones propios en su superficie.
Sin embargo, han desarrollado estrategias para unirse de manera estable
con proteínas RCA solubles que circulan en el plasma humano [78]. Entre
los diversos mecanismos de evasión del complemento adoptados por los
patógenos, el reclutamiento de RCA es la estrategia más comúnmente
empleada para evadir la activación del complemento. El reclutamiento de
RCA se ha informado ampliamente en patógenos bacterianos, así como en
hongos, virus y parásitos [79–81]. El reclutamiento de RCA como estrategia
para evadir el complemento tiene ciertas ventajas significativas: (1) los RCA
son proteínas del huésped presentes en concentraciones relativamente más
altas en el plasma humano [4]; (2) Los RCA tienen características
estructurales comunes (repeticiones cortas de consenso) [3] que interactúan
con varias proteínas complementarias derivadas de patógenos facilitando
su reclutamiento.
Las proteínas reguladoras solubles, como el factor H (FH) y la proteína
de unión a C4 (C4BP), desempeñan un papel fundamental a la hora de
proteger a las células huésped de la activación indeseable de las proteínas
del complemento. FH se une simultáneamente con C3b asociado a la
superficie y glucosaminoglicanos (sulfato de condroitina, sulfato de heparina
y dermatán de heparina) presentes en la superficie de la célula huésped a
través de sus dominios 6­7 y 19­20 [82]. Por lo tanto, los dominios inhibidores
del complemento de FH (dominio 1­4) [82] se unen con C3b unido a la
superficie y conducen a su degradación, que también se define como
actividad de aceleración de desintegración. Debido a la coevolución de los
microbios patógenos y sus huéspedes, muchos patógenos han desarrollado
la capacidad de unirse a la FH.
Curiosamente, la mayoría de los patógenos interactúan con FH a través de
los mismos dominios 19–20 y/o 6–7 que se unen con C3b y
glucosaminoglicanos [82]. Al igual que los glucosaminoglicanos del huésped
(GAG), la proteína patógena de unión a FH forma una estructura tripartita
con dominios FH y C3b. La Neisseria
gonorrhoeae la proteína porina de la membrana externa y el lipopolisacárido
sialilado (LOS) interactúan juntos con el extremo C de FH [83]. La lipoproteína
de unión a FH (fHbp) expresada en Neisseria meningitidis se asemeja a los
carbohidratos polianiónicos en las superficies del huésped y se une a la FH
humana [25, 26]. La subvariante fHbp también se utiliza como componente
de las vacunas meningocócicas Trumenba (Pfizer) y Bexsero (GSK) [84].
Recientemente, se han informado sobre varias proteínas de unión al factor
H de diferentes patógenos bacterianos. Se ha informado que la proteína A
inhibidora y de unión al complemento (CbiA) de Borrelia miyamotoi se une
al factor H [27]. Dos ortólogos
de la proteína CspA de Borrelia burgdorferi se han identificado como
proteínas de unión al factor H en Borrelia mayonii [85]. La lipoproteína de
superficie FhbB de la espiroqueta Treponema denticola exhibe afinidad de
unión por la FH humana [86, 87]. Se ha informado que los antígenos de
superficie Adr1/Adr2 de Rickettsia conorii se unen a FH [30]. Staphylococcus
aureus, el maestro de la evasión inmune, también expresa una proteína de
unión a FH, SdrE, que regula la activación del complemento [31, 32]. Se ha
informado que la proteína de superficie dihidrolipoamida deshidrogenasa
(Lpd) de Pseudomonas aeruginosa se une al factor H sérico [33].
Recientemente, se ha informado que una variedad de proteínas bacterianas,
como la proteína de superficie CspZ de Borrelia burgdorferi [28], la proteína
de combinación del factor H de Streptococcus suis [88] y la familia Sht de
absorción de zinc de Streptococcus agalactiae [29] . se unen con el
huésped FH e imparten protección a las bacterias. La unión de FH con la
proteína PspC de Streptococcus pneumoniae induce cambios
conformacionales en FH que aumentan su actividad de la que podría
lograrse mediante su asociación con GAG en la superficie del huésped
[89­91]. También se ha informado que la proteína de superficie de las
esporas de Bacillus anthracis, BclA, se une a la FH humana para contrarrestar
la activación del complemento [34]. Un análisis de secuencia de la estructura
de aminoácidos primarios de estas proteínas de unión a FH no muestra
dominios de unión homólogos conservados que puedan mediar la función
de unión (Figura S1).
El factor H (FH) pertenece a la familia de proteínas del huésped que
comprende otros miembros, como la proteína similar al factor H (FHL­1) y
cinco proteínas relacionadas con el factor H (FHR­1 a FHR­5) [92]. FH y
FHR están codificados por genes relacionados y, por tanto, comparten
similitudes de unión con varios ligandos. La FH inhibe la vía alternativa C3
convertasa y actúa como regulador negativo de la activación del
complemento. FH también se une a la proteína C reactiva (CRP) monomérica
y no funcional, mientras que FHR­4 se une a la CRP pentamérica funcional,
promoviendo así la activación de la vía clásica. FHR­1, FHR­4 y FHR­5 se
unen a C3b para mediar en la formación de la vía alternativa C3 convertasa
(C3bBb). La unión de FHR inhibe competitivamente la unión de C3b de FH,
lo que conduce a la activación de la vía alternativa [93].
La FH es el regulador negativo de la vía del complemento, mientras
que la FHR regula positivamente la activación del complemento. La proteína
de unión a FH de Neisseria meningitidis, Fhbp, recluta FH del huésped e
imparte protección a las bacterias contra la eliminación mediada por el
complemento. Se ha informado que FHR­3 compite con FH por su unión
con Fhbp, lo que resulta en un reclutamiento reducido de FH en la superficie
bacteriana y su posterior eliminación mediante la activación del complemento
[94].
Sin embargo, en una función única, el reclutamiento de FH en la superficie
de Mycobacterium bovis media su adhesión con células fagocíticas, ya que
FH se une a los receptores CR3 en la superficie de Mycobacterium bovis.
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Tabla 1 Complementar estrategias evasivas de patógenos bacterianos humanos

Estrategia evasiva Evasión Mecanismo de acción patógeno bacteriano Referencias

moléculas

Contratación de complemento regulatorio vag8 Interactúa con C1­INH Bordetella pertussis [19]
proteínas PspA y PspC interactúan con C4BP Estreptococo [20]
neumonía
pora Interactúa con C4BP Neisseria meningitidis [21]
Proteína H Interactúa con C4BP Estreptococo pyogenes [22]
Proteína M Interactúa con C4BP Estreptococo pyogenes [23]
Lsa 25/30/33 Interactúa con C4BP Leptospira interrogantes [24]
FHbp Interactúa con el factor H Neisseria meningitidis [25, 26]
CbiA Interactúa con el factor H Borrelia miyamotoi [27]
CspZ Interactúa con el factor H Borrelia burgdorferi [28]
mierda Interactúa con el factor H Streptococcus agalactiae [29]
Dirección1/Adr2 Interactúa con el factor H Rickettsia conorii [30]
SDRE Interactúa con el factor H Estafilococo aureus [31, 32]

lpd Interactúa con el factor H Pseudomonas [33]

aeruginosa
BclA Interactúa con el factor H Bacillus Anthracis [34]

SpeB Interactúa con el factor H Estreptococo pyogenes [35]

Bloqueo de anticuerpos del huésped Plasmina Degrada la IgG Estafilococo aureus [36]
Proteína A Se une a la región Fc de IgG. Estreptococos del grupo G, [37, 38]

Estafilococo aureus
Proteína G Se une a la región Fc de IgG. Estreptococos del grupo G, [39]

Estafilococo aureus
SB Se une a la región Fc de IgG. Estafilococo aureus [40]
Ides Escinde la IgG de la región bisagra [41] Estreptococos del grupo A
pepo Se une a C1q e inhibe IgG­C1q Streptococcus pyogenes [42]
antígeno vi Inhibe la unión de IgG en bacterias Salmonella tiphi [43]
superficie

hidrolasa IgA1 Inactiva la IgA1 estreptococo suis [44]

Proteasa IgM Inactiva la IgM estreptococo suis [44]

Inhibidores de la convertasa C3 lps Inhibir la unión de apropiadodina Escherichia coli, [45]

SpeB Degrada la propiedad y el C3. Streptococcus pyogenes [35, 46]

SCIN Bloquea el funcionamiento de C3bBb Estafilococo aureus [47, 48]
Efb/Bce Estabilizar la proconvertasa C3bB Estafilococo aureus [49]
EAP Bloquea la interacción C4b­C2 Estafilococo aureus [50]
PIC Bloquea la interacción C4b­C2 Streptococcus agalactiae [51]
BBK32 Se une a C1r e inhibe C4b2a. Borrelia burgdorferi [52, 53]
SntA Se une a C1q e inhibe C4b2a. Estreptococo suis [54]
MSCRAMM Inhibe la interacción C1q­C1r Estafilococo aureus [55]
Proteasas bacterianas aureolisina Escinde C3 en forma no funcional Staphylococcus aureus [56]
Plasmina Degrada C3 Estafilococo aureus, [36, 57–60]

Leptospira interrogantes,
estreptococo suis
PAE Degrada C1 Pseudomonas [61, 62]
aeruginosa
PaAP Degrada C1 Pseudomonas [61, 62]
aeruginosa
EspP Degrada C3/C3b y C5 Escherichia coli [63]

mirolisina Degradar ficolin­2, ficolin­3, C4 y Tannerella forsythia [64]

C5

abrilA Degrada C1 y C2 Pseudomonas [sesenta y cinco]

aeruginosa

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Tabla 1 continuación
Estrategia evasiva Evasión
moléculas
Inhibición de la destrucción de células microbianas. SSL­7
CspA
SIC
CD59
PAPAS FRITAS
GAPDH
SepA
BCE
exosporio
BGA 66/71
LcpA
Se han tabulado las diversas estrategias de evasión del complemento empleadas por patógenos bacterianos humanos. Las descripciones de los mecanismos.
y las moléculas efectoras involucradas para cada patógeno bacteriano se han enumerado junto con las referencias correspondientes.
neutrófilos. De manera similar, la unión de FHR­1 asociada en
la superficie de M. bovis con los receptores CR3 media su
adhesión con neutrófilos. [95].
De manera similar, C4BP es otro RCA soluble que está presente en
abundancia en el plasma humano [96] y es responsable de
inhibir la activación del complemento en las células huésped. Por lo tanto, a
evaden la eliminación mediada por el complemento, los patógenos tienen
adaptado para reclutar el regulador negativo del complemento
sistema, C4BP, en su superficie exterior. C4BP es un 500 kDa
glicoproteína que consta de una cadena b de 40 kDa y siete
Cadenas A de 75 kDa [14]. C4BP regula la actividad del complemento.
uniéndose a C4b y C3b activados e inhibiendo su
funciones [96]. C4BP interactúa electrostáticamente con C4b
A través de un grupo de aminoácidos cargados positivamente en su cadena A.
[97]. Al igual que la FH, la C4BP también inhibe el complemento.
cascada de activación en una etapa relativamente temprana antes de la
activación de componentes posteriores del complemento.
Streptococcus pyogenes expresa la proteína M en su
superficie, que se une al plasma C4BP [23]. La proteína M es
Proteína dimérica enrollada en hélice a que tiene un núcleo extracelular.
Región hipervariable N­terminal (HVR) [23]. A pesar de su
variabilidad, la proteína M se une con C4BP, lo que demuestra
la conservación de esta interacción esencial para la supervivencia de S.
pyogenes en el huésped [98]. Proteína M y C4b
tienen sitios de unión superpuestos en C4BP. sin embargo, el
La estructura heptamérica de C4BP permite la unión de ambos.
proteínas presentes en la superficie de S. pyogenes [99] que facilitan su
descomposición acelerando la actividad que degrada C3b.
La proteína H es otra superficie de S. pyogenes expresada
proteína que se une a C4BP [22]. La proteína H interactúa con
varios ligandos, incluida la IgG humana [100]. sin embargo, el
La unión de la proteína H con IgG a través de su región Fc produce
es ineficaz para activar el sistema del complemento y el
Mecanismo de acción patógeno bacteriano Referencias
Inhibe la interacción convertasa C5­C5 Staphylococcus aureus [66]
Inhibir la polimerización C9 Estreptococos del grupo A [67]
Previene la inserción de C5b­7 en Borrelia burgdorferi [68]
membrana
Inhibe la formación de MAC Borrelia burgdorferi, [69]
Helicobacter pylori [70]
Inhibe la quimiotaxis de neutrófilos Estafilococo aureus [71]
Inhibe la quimiotaxis de neutrófilos Estreptococo pyogenes [72]
Escinde C5a y previene la quimiotaxis de Streptococcus pyogenes [35]
Inhibir la interacción de C3b con CR1 Estafilococo aureus [73]
Inhibe el estallido oxidativo Kingella kingae [74]
Inhibe la formación de MAC Borrelia bavariensis [75]
Bloquea la polimerización C9. Interrogantes de Leptospira [76, 77]
empleo del FcR [18], lo que lleva a la inhibición de
fagocitosis opsónica. Se ha informado que la IgG, la proteína
H y C4BP forman un complejo tripartito que mejora la
unión de C4BP en la superficie bacteriana [101, 102].
Cepas de Neisseria meningitidis expresan la proteína PorA
se unen con C4BP que inhibe la activación del complemento [21].
Leptospira interrogans expresa la membrana externa.
proteínas Lsa30, Lsa25 y Lsa33 que se une con C4BP y
inhibe la activación del complemento [24]. Las proteínas de superficie de
Streptococcus pneumoniae, PspA y PspC, se unen a C4BP
y degradar la superficie asociada de C4b a C4dg, lo que
permanece asociado con la superficie bacteriana pero es incapaz
para formar convertasa C3 [20]. Algunos otros no clásicos
Las proteínas asociadas a la superficie (proteínas pluriempleo) tienen
Se ha informado que ayuda a reclutar C4BP plasmático en el
superficie celular patógena. Por ejemplo, estreptococos
pneumoniae utiliza la enolasa, una enzima glicolítica, como
Proteína de unión a C4BP [103]. Las interacciones moleculares de
FH y C4BP con sus respectivas proteínas patógenas.
exhiben una especificidad de especie, que se cree que es la base
de la selectividad del huésped de los patógenos.
Ciertas bacterias han desarrollado estrategias para reclutar
otra proteína inhibidora sérica C1­INH en su superficie.
Recientemente, se ha informado que la proteína Vag8 de Bordetella pertus­
sis (gen asociado a la virulencia 8) interactúa
con el C1­INH huésped, lo que lleva a la degradación del
Proteasas C1r, C1s y serina proteasa asociada a MBL
(MASP 2). Reclutamiento de C1­INH en la superficie bacteriana.
da como resultado una unión reducida de C4 y C2 en la bacteria
superficie [19]. Se ha informado que los anticuerpos generados contra el
antígeno Vag8 son eficaces para inhibir la
reclutamiento de C1­INH en la superficie bacteriana [104].
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Fig. 1 Estrategias de evasión del complemento adoptadas por bacterias
patógenas humanas. Se han representado esquemáticamente las cascadas
implicadas en las vías clásica, alternativa y del complemento de lectinas.
Las estrategias evasivas del complemento exhibidas por los diferentes
patógenos se enumeran en cuadros separados que se han clasificado
según su mecanismo de acción. Las moléculas efectoras bajo un
mecanismo común de evasión del complemento se han codificado por
colores. Los reguladores de la activación del complemento, la proteína de
unión a C4 (C4BP) y el factor H se dirigen a la convertasa C3. El inhibidor
de C1 (C1­INH) se dirige a las proteasas asociadas a la lectina de unión a
C1/manosa (MBL). Las proteasas IgG y los inhibidores de unión (plasmina,
IdeS, proteína A y proteína G) bloquean la activación de la vía clásica. lipopolisacárido
(LPS), inhibidor estafilocócico del complemento (SCIN), exotoxina B de
Streptococcus pyogenes (SpeB), proteína de unión a fibrinógeno
extracelular (Efb) inhiben la convertasa C3 de la vía alternativa. Las
proteasas patógenas (aureolisina, plasmina) degradan el C3 humano y la
plasmina del huésped degrada la IgG. La proteína inhibidora de la
quimiotaxis (CHIPS) y la gliceraldehído 3­fosfato deshidrogenasa
(GAPDH) degradan la molécula de anafilatoxina C5a. La proteína del
súper antígeno estafilocócico similar al 7 (SSL­7), la proteína de superficie
que adquiere el regulador del complemento (CspA), el inhibidor
estreptocócico del complemento (SIC) y la protetina anclada a GPI (CD59)
inhiben la formación del complejo de ataque a la membrana (MAC)

Bloqueo de la unión de anticuerpos con microbios
Superficies
La unión de C1q con anticuerpos (IgG e IgM) unidos a PAMP
inicia la activación de la vía clásica.
La interacción de los anticuerpos y las proteínas del
complemento en la superficie patógena es crucial para su
eliminación del huésped y varios patógenos han desarrollado
estrategias para interrumpir esta interacción clave [105]. El
bloqueo del mecanismo efector mediado por anticuerpos y
complemento estuvo entre las primeras estrategias de evasión
inmune descritas para las bacterias Staphylococcus aureus y
estreptococos del grupo G [37, 39, 106]. Se sabe que los
estreptococos del grupo G y Staphylococcus aureus expresan
la proteína A asociada a la pared celular [37, 38] y la proteína
G [39], respectivamente, que interactúan con varios ligandos
como la IgG. La proteína A se une a la región Fcc de la IgG
humana. Se expresa abundantemente en la superficie de S.
aureus y su interacción con la IgG plasmática hace que las bacterias queden recubiertas
IgG en dirección invertida o al revés a través de su región Fc
[106]. La proteína A evita que la IgG interactúe con C1q y FcR
de los fagocitos potentes debido a la configuración invertida de
la IgG unida. Otra proteína multifuncional de Staphylococcus
aureus, Sbi, también se une a la región Fc de IgG e inhibe la
activación del complemento [40].
Los estreptococos del grupo A producen cisteína proteasas
degradantes de inmunoglobulinas (IdeS) que escinden la IgG
en la región bisagra, eliminando así la región Fc y haciendo
que la IgG asociada a bacterias sea inaccesible a la unión de
C1q [41]. Recientemente, se ha informado que Streptococcus
suis secreta hidrolasa IgA1 y proteasa IgM, que escinden
directamente las inmunoglobulinas del huésped [44].
Muchas bacterias expresan una cápsula en su superficie, lo
que les ayuda a prevenir la desecación y resistir las respuestas
inmunes del huésped [107]. La cápsula bacteriana está
compuesta principalmente por unidades repetidas de
monosacáridos o aminoácidos [107, 108]. En un ejemplo
apropiado de mimetismo
de molecular, la cápsula basada en ácido N­acetilneura

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Neisseria meningitidis exhibe una inmunogenicidad pobre y una fuerte
similitud estructural con la molécula de adhesión de células neurales
humanas (NCAM) [109]. La cápsula de N. meningitidis previene el
reclutamiento de C1q mediado por anticuerpos en la superficie bacteriana,
lo que conduce a una inhibición de la vía clásica [110]. La cápsula
también inhibe la vía alternativa al enmascarar los objetivos subcapsulares
para la deposición de C3b [107]. Además, la estructura peluda de la
cápsula puede crear un obstáculo en la interacción entre el C3b unido
con los receptores del complemento presentes en los fagocitos. Algunas
bacterias modifican la composición de sus cápsulas para evitar la
activación del complemento. Los serotipos de Klebsiella pneumoniae
que carecen de ramnobiosa y manobiosa evaden su reconocimiento por
la vía de las lectinas y exhiben una mayor virulencia [111]. Recientemente,
se ha informado que el antígeno Vi capsular de Salmonella typhi inhibe la
fagocitosis bacteriana y el estallido respiratorio de los neutrófilos al inhibir
la unión de anticuerpos en la superficie bacteriana [43].
En las bacterias gramnegativas, además de la cápsula, el
lipopolisacárido (LPS) de la membrana externa desempeña un papel
crucial en la evasión del sistema inmunitario innato. El LPS está presente
tanto en forma lisa como rugosa que están determinadas por la presencia
o ausencia del antígeno O, respectivamente [112].
Las cepas bacterianas con LPS rugoso son más sensibles a la actividad
bactericida mediada por el complemento en comparación con las cepas
que muestran un LPS suave [113]. El antígeno O es un componente
alargado del LPS que, según se ha informado, en Klebsiella pneumoniae
inhibe la unión de C1q y la de las proteínas del complemento posteriores
en la membrana bacteriana externa. Es importante destacar que se ha
demostrado que el antígeno O alargado previene la inserción en la
membrana del complejo MAC [113, 114]. Recientemente, se ha informado
que la endopeptidasa de Streptococcus pyogenes, PepO, se une al C1q
sérico con una mayor afinidad en comparación con la IgG humana.
PepO inhibe la unión de C1q con IgG asociada a patógenos y da como
resultado la inhibición de la vía clásica del complemento [42].
Inhibición de la actividad y formación de la
convertasa C3
La convertasa C3 desempeña un papel central en la formación de C3b
durante las tres vías de activación del complemento. Sin embargo, la vía
alternativa C3 convertasa es inestable y tiene una vida media corta. En
este sentido, la convertasa C3 (C3bBb) de la vía alternativa se estabiliza
específicamente mediante un regulador positivo del complemento,
lapropidina [115]. La asociación de apropiadodina aumenta la vida media
de la convertasa C3 entre 5 y 10 veces [116]. Una convertasa C3 estable
es esencial para la eliminación de patógenos del huésped y, por lo tanto,
algunas especies bacterianas han desarrollado estrategias para alterar
esto.
proceso de estabilización. El lipopolisacárido es un constituyente integral
de la membrana celular de las bacterias gramnegativas. En muchas
especies bacterianas, el LPS inhibe la unión de la propiedad con la
superficie bacteriana [18]. Los mutantes del antígeno O de LPS en E. coli
K12 exhiben un mayor nivel de unión tanto de properdina como de C3b
en su superficie exterior en comparación con sus homólogos de tipo
salvaje [45]. Sin embargo, el mecanismo subyacente a las propiedades
inhibidoras de la unión del LPS sigue sin estar definido. Además de inhibir
la unión de lapropidina, ciertas bacterias pueden inducir la degradación
directa de lapropidina, por ejemplo, la exotoxina B de Streptococcus
pyogenes (SpeB) es una cisteína proteasa que degrada lapropidina y
otras proteínas del complemento como la C3 [ 35, 46].
Staphylococcus aureus, que es un ejemplo perfecto de un patógeno
que exhibe evasión del complemento, exhibe otro mecanismo de evasión
que implica la producción de una molécula anti­convertasa C3, el inhibidor
estafilocócico del complemento (SCIN). El SCIN se une tanto a C3b como
a Bb, fragmento escindido del factor B, formando un vínculo entre ellos y
deteniendo a C3bBb en una conformación no funcional [47, 48]. La
proteína de unión al fibrinógeno extracelular (Efb) y la proteína de unión
al complemento extracelular (Ecb) estabilizan la interacción de C3b y FB
aumentando la estabilidad de la proconvertasa C3bB en la superficie de
Staphylococcus aureus [49]. Staphylococcus aureus exhibe la capacidad
no solo de inhibir la vía alternativa convertasa C3, sino también la de las
vías clásica y de lectinas. La proteína de adherencia extracelular (Eap);
un inhibidor soluble del complemento se une a C4b, bloqueando la
interacción C4b­C2 que reduce los niveles de la convertasa C3 de la vía
clásica o de la vía de las lectinas, C4b2a [50].
Streptococcus agalactiae secreta una proteína que interfiere con el
complemento (CIP) que tiene una alta afinidad de unión por C4b y
bloquea su interacción con C2a, lo que resulta en la formación reducida
de C3 convertasa, C4b2a [51]. Los componentes de la superficie
microbiana que se unen al colágeno que reconocen las moléculas de
matriz adhesiva (MSCRAMM) de Staphylococcus aureus se unen al
dominio colágeno de C1q y bloquean su interacción con C1r [55].
Recientemente, se ha descubierto que la proteína SntA de Streptococcus
suis [54] y la proteína BBK32 de Borrelia burgdorferi se unen al complejo
C1q e inhiben la formación de la convertasa C3 del
vía clásica [52, 53, 117].
Escisión de proteínas del complemento por proteasas
El reclutamiento de proteasas activas que degradan la IgG y las proteínas
del complemento es otra estrategia de evasión inmune adoptada por
muchos patógenos bacterianos humanos. Estas proteasas son
expresadas principalmente por la propia bacteria.
Sin embargo, ciertas bacterias también pueden reclutar al huésped.
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plasminógeno que se activa a la proteasa, plasmina que también degrada las
moléculas del complemento. Estos dos conjuntos distintos de proteasas
implicadas en la evasión del complemento se describen a continuación:
Escisión de la proteína del complemento por bacterias
proteasas
Las proteasas bacterianas degradan específicamente las proteínas del
complemento en fragmentos más pequeños y no funcionales que
posteriormente inhiben los mecanismos efectores mediados por el
complemento para la eliminación bacteriana. A continuación se describen
ejemplos de proteasas bacterianas que degradan las proteínas del
complemento e inhiben eficazmente la activación del complemento. Sta­
phylococcus aureus secreta una metaloproteasa de zinc, aureolisina (Aur),
que escinde C3 en un sitio ubicado a dos aminoácidos de distancia del de la
convertasa C3 [118]. La proteasa alcalina (PaAP) y la elastasa (PaE) de
Pseudomonas aeruginosa degradan C1 e inhiben la activación de la vía
clásica [61, 62]. La bacteria enterohemorrágica, E. coli (EHEC), secreta una
serina proteasa P extracelular (EspP), que escinde C3/C3b y C5 [63]. La
peptidasa C5a (ScpA) de los estreptococos degrada C5a y bloquea tanto las
sustancias proinflamatorias como las señalización quimiotáctica [56, 119]. El
patógeno humano Porphyromonas gingivalis secreta una proteasa activa
(prtH) que también degrada C3b e IgG [120]. El patógeno periodoncista
Tannerella forsythia secreta la metaloproteinasa mirolisina que inhibe las tres
vías del complemento al degradar ficolina­2, ficolina­3, C4 y C5 [64].
Pseudomonas aeruginosa expresa una proteasa alcalina (AprA) que degrada
tanto C1 como C2 e inhibe la vía clásica del complemento [65].
Escisión de proteínas del complemento mediante activación del huésped
plasminógeno
Una estrategia proteolítica adoptada por patógenos bacterianos es explotar
el sistema fibrinolítico del huésped que apunta precisamente a la activación
del plasminógeno. El plasminógeno es una glicoproteína derivada del hígado
que circula como proenzima en el suero humano y se activa a plasmina, que
actúa además en la resolución de los coágulos de fibrina. La plasmina es
una serina proteasa que muestra especificidad por un amplio espectro de
sustratos.
Además de su sustrato principal, el fibrinógeno, la plasmina también escinde
las proteínas del complemento, C3b e IgG [121]. A continuación se describen
ejemplos de bacterias que reclutan plasminógeno, que luego se activa a
plasmina. Staphylococcus aureus expresa en su superficie una serie de
moléculas que se unen al plasminógeno. El plasminógeno unido se activa
en plasmina mediante la enzima estafilocócica estafilocinasa (SAK) [36].
Recientemente, se ha informado que varias bacterias patógenas expresan
de manera similar la proteína de unión al plasminógeno que induce la
activación de
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plasminógeno a plasmina y recluta la maquinaria del huésped para evadir la
lisis mediada por el complemento [57]. Se ha informado que la enzima
glicolítica fosfoglicerato quinasa (PGK) de Streptococcus pneumoniae [58] y
la enolasa de Streptococcus suis activan el plasminógeno del huésped [88].
Las proteínas de superficie de Leptospira interrogans (LIC11711) [59] y
Treponema denticola (FhbB) [86] también se unen y activan el plasminógeno
del huésped. La plasmina degrada tanto la IgG como la C3b/iC3b en la
superficie bacteriana, lo que da como resultado una reducción de la
opsonización y la fagocitosis de las bacterias.
Modulación de los componentes del complemento implicados
en la formación del complejo de ataque a la membrana (MAC).
Quimiotaxis de neutrófilos y neutrófilos
fagocitosis
Las moléculas terminales involucradas en las cascadas del complemento
son cruciales para matar patógenos, ya que desempeñan un papel crucial en
la construcción de MAC, el conjunto molecular citotóxico. La formación de
MAC ocurre con la asociación de C5b6­8 y múltiples copias de C9. La
escisión de C5 por la convertasa C5 genera C5b y C5a, de los cuales C5b
inicia la formación de MAC y C5a es una potente anafilatoxina que recluta
células inmunitarias en el sitio de la infección. Staphylococcus aureus secreta
la proteína estafilocócica superantígeno similar al 7 (SSL­7) [60], que se
une a C5 e inhibe su interacción con la convertasa C5, previniendo el inicio
de la formación de MAC. Además, SSL­7 se une a IgA1 e IgA2 bloqueando
su interacción con FcaR1 y dando como resultado una fagocitosis reducida
[66].
Los estreptococos del grupo A expresan SIC (inhibidor estreptocócico
del complemento), que se une al complejo soluble C5b­7 y previene su
inserción en la membrana celular [68].
Un patógeno humano importante, Helicobacter pylori, previene la formación
de MAC uniéndose al regulador CD59 (protectina) asociado a la membrana
del huésped [70]. La proteína de superficie de la leptospira LcpA se une al
componente sérico vitronectina e inhibe la polimerización de C9 que bloquea
la formación de MAC [76, 77]. Borrelia burgdorferi expresa dos inhibidores
terminales del complemento, proteínas similares a CspA y CD59. CspA se
une simultáneamente a C7 y C9, lo que inhibe la polimerización de C9
inducida por ZnCl2 [67, 69].
CspA también se une a FH y se conoce como el regulador del complemento
que adquiere la proteína de superficie 1 (CRASP­1)
[69, 122, 123]. Los mutantes de CspA que carecen de actividad de unión a
FH pero conservan su actividad de unión a C7 y C9 no pudieron proteger a
las bacterias de la lisis [124]. Estos hallazgos demuestran que la inhibición
de la formación de MAC por CspA sin unión a FH es insuficiente para impartir
protección a las bacterias. Las proteínas BGA66 y BGA71 de Bor­relia
bavariensis interactúan con el complemento terminal
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componentes C7, C8 y C9, e inhiben la formación de MAC [75].
Ciertos patógenos han ideado estrategias para inhibir la migración de
neutrófilos al sitio de la infección. La proteína inhibidora de la quimiotaxis
de S, aureus (CHIPS) [71] se une al receptor C5a expresado en los
neutrófilos, reduciendo la quimiotaxis de los neutrófilos y ayudando en el
establecimiento de la infección. La enzima glicolítica gliceraldehído 3­
fosfato deshidrogenasa (GAPDH) de Streptococcus pyogenes también
realiza funciones de pluriempleo de evasión inmunitaria.
La GAPDH de la superficie bacteriana se une a C5a e inhibe el
reclutamiento de neutrófilos [72]. La peptidasa C5a (SepA) de S. pyo­
genes escinde C5a del extremo C y previene la quimiotaxis de los
fagocitos [35].
En un hallazgo reciente, se ha demostrado que la cápsula de
polisacárido y el exosporio del patógeno pediátrico Kingella kingae inhiben
la respuesta oxidativa de los neutrófilos y también dificultan la asociación
de los neutrófilos con las bacterias [74]. La proteína de unión al
complemento extracelular (Ecb) descrita anteriormente de Sta­phylococcus
aureus también inhibe la interacción de C3b con el receptor 1 del
complemento (CR1) presente en los neutrófilos.
El bloqueo de la interacción C3b­CR1 da como resultado una fagocitosis
reducida y una degradación proteolítica de C3b [73].
Las diversas estrategias de evasión del complemento adoptadas por
los patógenos bacterianos humanos se resumen en la Tabla 1.
Perspectiva
La coexistencia de humanos y patógenos ha llevado a la evolución de un
equilibrio coordinado entre la inmunidad del huésped y las estrategias de
evasión de los patógenos. Además de la adhesión y colonización celular,
la evasión de la inmunidad del huésped es otro factor crucial para el
establecimiento de la infección dentro del huésped. Las diversas
estrategias de evasión del complemento analizadas anteriormente
demuestran la importancia del sistema del complemento en la eliminación
del patógeno del huésped.
Hallazgos recientes han dilucidado los diversos mecanismos bioquímicos
y estructurales de evasión del complemento por parte de patógenos
humanos. Sin embargo, los mecanismos moleculares precisos que median
el complemento y las estrategias de evasión inmune adoptadas por
muchos patógenos bacterianos todavía siguen siendo un vacío en nuestra
comprensión que justifica más investigaciones. Por ejemplo, Bacillus
anthracis y Streptococcus pneumoniae tienen cápsulas externas
compuestas de poli­cD­ glutamato y polisacáridos, respectivamente, de
las que se ha informado que evaden la activación del complemento. Sin
embargo, aún se desconoce el mecanismo subyacente a esta estrategia
evasiva que explicaría la falta de unión de las proteínas del complemento
a la cápsula externa.
Hay varios tratamientos anticomplemento disponibles o en desarrollo
clínico, algunos de los cuales se enumeran a continuación según su
objetivo del complemento: (1) C1r/s; MASP: Cinryze, Berinert, Ruconest,
Sutimlimab; (2) Factor D: Danicopan, ACH­5228, ACH­5448; (3) Factor B:
IONIS­FB­LRX, LNP023, (4) C3: APL­2, APL­9, AMY­101; (5)
C5: eculizumab, tesidolumab, pozelimab, ravulizuma [125, 126].
Para desarrollar mejores estrategias de intervención contra infecciones
patógenas, es fundamental comprender sus mecanismos de evasión
inmune. Ciertas moléculas bacterianas evasivas del complemento
también han sido dirigidas a facilitar la eliminación de patógenos mediada
por el complemento [127], lo que puede conducir al desarrollo de posibles
tratamientos o profilácticos. Muchos patógenos se unen al factor H sérico
que inhibe la activación de la vía alternativa. Se ha informado que una
proteína de fusión que comprende los dominios de unión celular de FH
y la región Fc de IgG humana (FH6,7/HuFc) induce la muerte dependiente
del complemento in vitro y la eliminación bacteriana en modelos animales
[128­130]. En un enfoque provacuna basado en una proteína bacteriana
de evasión inmune, se ha demostrado que la proteína estafilocócica Sbi
activó la vía alternativa del complemento mediante el reclutamiento de
reguladores del complemento y formando un complejo tripartito
(Sbi:C3d:FHR­1). , Sbi aumenta la unión de FHR con C3b y en el proceso
inhibe la actividad de FH, lo que da como resultado una mayor activación
del complemento [131]. Además, se informó que una quimera de Sbi,
fusionada con el antígeno Ag85b de M. tuberculosis, produjo una
opsonización mediada por C3 eficaz e indujo una respuesta inmune
significativamente mayor que la observada con Ag85b solo, estableciendo
así una prueba de principio para una nueva estrategia de vacuna. [131].
Se ha informado que el autotransportador de Bordetella pertussis, la
proteína Vag8, inhibe la activación del complemento mediante el
reclutamiento de la proteína reguladora sérica C1­INH. Se ha demostrado
que la inmunización de ratones con proteína Vag induce anticuerpos anti­
Vag8 que bloquean el reclutamiento de C1­INH en la superficie bacteriana
y, a su vez, promueven la activación del complemento que condujo a una
reducción en la carga de B. pertussis en los pulmones de los ratones
[104, 132]. Las respuestas inmunes generadas contra ciertas moléculas
patógenas involucradas en la evasión inmune mediante la administración
de vacunas han mostrado resultados prometedores en la obtención de
protección contra infecciones [84, 104].
El sistema del complemento tiene un papel fundamental en la
inmunidad innata como primera línea de defensa contra patógenos
infecciosos. Sin embargo, también contribuye a agravar la patología de la
enfermedad y, por lo tanto, debe mantenerse un delicado equilibrio al
atacar el sistema del complemento. Como la terapia anticomplemento
puede comprometer la capacidad de opsonización y fagocitosis [133],
aumentan los niveles de proteínas del complemento en el torrente
sanguíneo humano e incluso provocan daño tisular [126]. Por lo tanto,
nuevas e innovadoras
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Se están desarrollando terapias anticomplemento de nueva
generación para superar estos desafíos y mejorar la eficacia.
Sin embargo, la principal limitación en el desarrollo de
terapias para la eliminación de patógenos es que ciertos
patógenos han desarrollado múltiples estrategias de evasión del
complemento, como Staphylococcus aureus [38, 134, 135].
Hallazgos recientes también han demostrado que Staphylococcus
aureus puede atacar una amplia gama de huéspedes adquiriendo
alguna modificación genómica [91]. En un estudio reciente,
también hemos demostrado que la cápsula de poli­cD­glutamato
cargada negativamente de Bacillus anthracis inhibe la fagocitosis
opsónica al impedir la activación del complemento a través de
múltiples mecanismos [136]. Sería un gran desafío desarrollar
una única fórmula mágica que, como tratamiento terapéutico,
pueda contrarrestar todos los múltiples mecanismos de evasión
del complemento de todos los patógenos bacterianos. Sin
embargo, la alteración de los mecanismos de evasión del
complemento es un enfoque atractivo para el desarrollo de
estrategias de intervención novedosas y específicas contra patógenos bacterianos virulentos.
Remuzzi G (2013) Descripción general de la activación y regulación del complemento.
Financiamiento Los autores desean agradecer el apoyo financiero del Departamento
de Biotecnología (instalación BSL­3), el Departamento de Ciencia y Tecnología (FIST
& PURSE) y la Comisión de Becas Universitarias (UPE II) a RB y DG.
Cumplimiento de estándares éticos
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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