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Annu. Rev. Immunol. 2002. 20:825-52
DOI: 10.1146/annurev.immunol.20.103001.114744
Copyright Ⓧc 2002 por Annual Reviews. Todos los
derechos reservados

LA FAGOCITOSIS DE LOS MICROBIOS:

La complejidad en acción

David M. Underhill∗ y Adrian Ozinsky

Instituto de Biología de Sistemas, 1441 North 34 Street, Seattle, Washington 98103;
e-mail: dunderhill@systemsbiology.org, aozinsky@systemsbiology.org

Palabras clave inmunidad innata, macrófago, inflamación, fagocitos, patógenos

■ Resumen La respuesta fagocítica de las células inmunitarias innatas, como los
macrófagos, se define por la activación de complejas redes de señalización que son
estimuladas por el contacto microbiano. Se ha demostrado que muchas proteínas
individuales participan en la fagocitosis, y la aplicación de herramientas de alto
rendimiento ha indicado que quedan muchas más por describir. En este examen, se
examina esta complejidad y se describe cómo durante el reconocimiento se activan
simultáneamente múltiples receptores para mediar la internalización, activar la
eliminación de microbios e inducir la producción de citoquinas y quimioquinas
inflamatorias. Muchas moléculas de señalización realizan múltiples funciones de
fagocitosis de anillo, y es probable que estas moléculas sean reguladores clave del
proceso. De hecho, los microorganismos patógenos se dirigen a muchas de estas
moléculas en sus intentos de evadir la destrucción.

INTRODUCCIÓN

La fagocitosis como mecanismo de defensa inmunológica innata ha sido

apreciada desde finales del siglo XIX cuando Eli Metchnikov propuso por
primera vez que las células fagocitarias móviles inspeccionaran los tejidos en
busca de partículas extrañas y entablaran batallas campales con los posibles
patógenos (1). Desde entonces, la fagocitosis ha servido como el modelo clásico
de las interacciones inmunológicas innatas de los microbios, y se han hecho
enormes progresos en la comprensión de las consecuencias de esta interacción.
El contacto fagocito-microbio se acompaña de señales intracelulares que
desencadenan procesos celulares tan diversos como el reordenamiento
citoesquelético, alteraciones en el tráfico de membranas, activación de
mecanismos de eliminación de microbios, producción de citoquinas y
quimioquinas pro y antiinflamatorias, activación de la apoptosis y producción de
moléculas necesarias para la presentación eficiente de antígenos al sistema
inmunológico adaptativo (figura 1) (2, 3). Incluso el proceso fundamental de
internalización de las partículas procede a través de una variedad de procesos
moleculares y morfológicos distintos (2). La internalización de las partículas
 opsonizadas por IgG se caracteriza por la extensión de la membrana fagocitaria

∗To a quien debe dirigirse la correspondencia.

0732-0582/02/0407-0825$14.00825
826 UNDERHILL □ OZINSKY

Figura 1 Interacciones de recepción y señalización durante la fagocitosis de los

microbios. Múltiples receptores reconocen simultáneamente los microbios, tanto a través
de la unión directa como de la unión a las opsoninas en la superficie del microbio. El
compromiso de los receptores induce muchas señales intracelulares, y varias moléculas se
utilizan en muchas vías. Las señales durante la fagocitosis pueden servir posteriormente
para activar o inhibir más fagocitosis y respuestas inducidas por microbios. Muchos
microbios patógenos regulan activamente las respuestas fagocitarias.

alrededor de las partículas, un requisito para la Syk tirosina quinasa, y por la

producción de mediadores pro-inflamatorios. Por el contrario, la fagocitosis de
las partículas con complemento se produce sin una extensión apreciable de la
membrana (la partícula parece hundirse en la célula), no requiere Syk, y a
menudo no va acompañada de la producción de mediadores inflamatorios (2).
La diversidad de los mecanismos fagocíticos plantea un desafío a quienes se
esfuerzan por dilucidar los principios subyacentes del proceso. Se han descrito
los papeles de muchos re-ceptores y muchas moléculas de señalización, y las
moléculas de señalización clave están emergiendo como reguladores de
múltiples respuestas fagocíticas. Las recientes aplicaciones de instrumentos
analíticos de alto rendimiento y la voluntad de incorporar la complejidad de la
tasa en el análisis del proceso están acelerando el descubrimiento sobre el
terreno. En un estudio reciente, Desjardins y sus colaboradores purificaron
fagocitos que contenían cuentas de látex e identificaron más de 140 proteínas
asociadas con el fagocito por electroforesis bidimensional y espectrometría de
masas
(4). Estos investigadores identificaron muchas proteínas que no se conocían
previamente y que estaban asociadas con los fagosomas, así como muchas
proteínas nuevas (4). La posterior caracterización de una proteína, la flotillina-1,
que se sabe que está enriquecida en balsas lípidas, reveló que las balsas lípidas
se acumulan en los fagosomas como parte del proceso de maduración y que
otras proteínas como las subunidades de la V-ATPasa, que también forman parte
del proceso de maduración, también están asociadas a las balsas lípidas (5). En
un enfoque relacionado, Morrissette y otros generaron un gran panel de
anticuerpos monoclonales para purificar los fagosomas (6). El análisis posterior
de uno de los objetivos de anticuerpos reveló una nueva variante de la anfifisina
(anfifisina IIm) que, al volver a cruzar la dinamina 2 a las membranas, se
requiere para la internalización de las partículas (7, 8). Los organismos modelo
genéticamente explotables, como el Dictyostelium, la Drosophila y el C.
elegans son fagocíticos (o tienen células fagocíticas), y las pruebas de cribado
en estos organismos han identificado nuevos genes implicados en la fagocitosis
de las bacterias y las células apoptóticas (9-12). Así, Cornillon y otros
identificaron recientemente una pro- teína de membrana en el Dictyostelium
llamada PHG1 (que tiene muchos homólogos humanos de función desconocida)
que se requiere para la adhesión a las partículas durante la fagocitosis. Otra
tecnología de base amplia, el análisis de expresión de la matriz de ADNc, se
utiliza cada vez más para analizar las consecuencias de las interacciones
microbio-fagocito; estos estudios amplían nuestra comprensión de las
complejidades de las respuestas inflamatorias de los fagocitos (13-17). En un
estudio, Ehrt y otros identificaron más de 200 genes con expresión alterada
durante la fagocitosis de partículas de látex por macrófagos derivados de la
médula ósea de ratones, y más de 600 genes alterados cuando las células fueron
expuestas a Mycobac- terium tuberculosis (17). Los microbios patógenos han
desarrollado muchos mecanismos para reducir la eficiencia de la fagocitosis o la
matanza efectiva, y estos microbios son también herramientas útiles para
descubrir moléculas importantes para regular las respuestas inmunológicas.
Durante el contacto microbiano, se activan simultáneamente muchas vías de
señalización paralelas que juntas definen la respuesta de los fagocitos y regulan
la internalización (figura 1). Este examen no aspira a ser un análisis exhaustivo
de todas las complejidades asociadas a la fagocitosis. En cambio, presentamos la
fagocitosis como un sistema complejo con especial énfasis en cuatro fuentes de
esa complejidad. En primer lugar, muchos receptores diferentes reconocen los
microbios, y la fagocitosis suele ser mediada simultáneamente por múltiples
receptores. En segundo lugar, los diferentes receptores de reconocimiento de
microbios inducen diferentes vías de señalización, y esas señales interactúan de
manera cooperativa (y a veces destructiva) para mediar las respuestas finales a
las partículas. En tercer lugar, el reconocimiento de microbios se acopla (ya sea
directamente a través de receptores fagocíticos o indirectamente a través de
coreceptores) a respuestas inflamatorias que a su vez afectan a la eficiencia de la
internalización de partículas por el fagocito o los fagocitos vecinos. Cuarto,
muchos microbios patógenos intentan activamente regular los mecanismos de
fagocitosis para evadir la destrucción. En esta revisión hemos centrado nuestra
discusión específicamente en la fagocitosis de los microbios. La fagocitosis
también es necesaria para la eliminación normal de las células apoptóticas, un
proceso en el que se aplican muchos de los mismos niveles de com-plejidad.
Para una discusión adecuada de la fagocitosis de las células apoptóticas, se
remite al lector a varias revisiones recientes (2, 18, 19).
CONTACTO MICROBIANO

Los fagocitos expresan un amplio espectro de receptores que participan en el

reconocimiento y la internalización de las partículas (Tabla 1). Algunos de estos
receptores son capaces de transmitir señales intracelulares que desencadenan la
fagocitosis, mientras que otros receptores parecen participar principalmente en
la unión o en el aumento de la eficiencia de la internalización. El método más
fiable para establecer la capacidad fagocítica de un receptor específico es
expresarla en una célula no fagocítica y demostrar que le confiere a la célula la
capacidad de internalizar partículas diana específicas. Si bien este método se ha
utilizado para analizar la fagocitosis a través de receptores como los receptores
Fc, el receptor del complemento 3 y el receptor de manosa, en muchos casos no
se ha evaluado la capacidad de un receptor para funcionar (o no) en este tipo de
ensayo. Las descripciones completas de cada receptor implicado en la
fagocitosis están fuera del alcance de este examen, pero en esta sección hemos
intentado describir varias de las principales clases de receptores fagocíticos y
analizar sus capacidades para interactuar entre sí.

TABLA 1 Receptores fagocíticos para microbios

Los receptores que participan en la
fagocitosis de los microbios Ligandos Referencia
s
Receptores Fc:
Fcγ RI (CD64) Las partículas opsonizadas de IgG, CRP y (20–23)
SAP
Fcγ RII* (CD32) Las partículas opsonizadas de IgG, CRP y (20–23)
SAP
Fcγ RIII (CD16) Las partículas opsonizadas de IgG, CRP y (20–23)
SAP
FcεRI Las partículas opsonizadas por la IgE (24)
FcεRII (CD23) Las partículas opsonizadas por la IgE (25)
FcαRI (CD89) Las partículas opsonizadas por la IgA (26)
Complementar los receptores:
CR1 (CD35) Las partículas opsonizadas MBL, C1q, C4b, (27)
C3b...
CR3 (αMβ2, CD11b/CD18, Mac1) Las partículas opsonizadas del iC3b (28)
CR4 (αXβ2, CD11c/CD18, gp150/95) Las partículas opsonizadas del iC3b (29)
Varias integrinas:
α5β1 (CD49e/CD29) Fibronectina/Vitronectin-opsonizado particles (30)
α4β1 (CD49d/CD29)

αvβ3 (CD51/CD61)

Receptores carroñeros:
SRA Bacterias, LPS, ácido lipoteico (31)
MARCO Bacterias (32)
Receptor de manosa (CD206) Mannan (33)
Dectin-1 β1,3-glucan (34)
CD14 LPS, peptidoglycan, (35, 36)
C1qR(P) C1q, MBL, SPA (37)
∗ In humanos, Fcγ RIIA es un receptor fagocítico activador, y Fcγ RIIB es un receptor inhibidor. Los ratones sólo
expresan Fcγ RIIB. CRP, proteína C reactiva; SAP, amiloide P del suero.
Fcγ -Receptores
Las partículas opsonizadas por la IgG son reconocidas por varios receptores de
superficie que se unen a la región Fc de la IgG (Fcγ Rs) (20, 38). Los fagocitos
como los macrófagos o los neutrófilos expresan diferentes combinaciones de
Fcγ Rs; por lo tanto, el reconocimiento de las partículas ozonizadas con IgG
ocurre simultáneamente a través de varios receptores. Fcγ Rs se dividen en dos
clases:
a) receptores que contienen motivos ITAM en sus dominios intracelulares que
reclutan quinasas y activan cascadas de fosforilación, y b) receptores que
contienen motivos ITIM que reclutan fosfatasas que inhiben la señalización (20,
38). La activación de los receptores de alta afinidad (Fcγ RI) y de baja afinidad
(Fcγ RIIA y Fcγ RIIIA) enlazan las partículas opsonizadas con IgG y
desencadenan la internalización a través de la polimerización de actina por
debajo de la partícula, el reclutamiento de la membrana en el sitio de contacto de
la partícula, la extensión de la membrana hacia afuera para rodear la partícula y
la envoltura de la partícula (2). La eficacia del proceso se regula mediante la
coligación del inhibidor Fcγ R (Fcγ RIIB) que recluta la fosfatasa SHIP que
bloquea la señalización de la fosfatasa (20). Así, la expresión relativa de la
activación e inhibición Fcγ Rs determina el umbral para la fagocitosis y las
respuestas inflamatorias a las partículas opsonizadas por IgG.

Receptores de complemento
Las proteínas del complemento en el suero pueden opsonizar a los microbios
mediante mecanismos dependientes e independientes de los anticuerpos; las
partículas del complemento opsonizadas se reconocen e internalizan a través de
receptores específicos del complemento. Los receptores fagocitarios del
complemento incluyen el receptor del complemento 1 (CR1) expresado en
eritrocitos, células B, monocitos, neutrófilos, eosinófilos y células dendríticas; el
receptor del complemento 3 (CR3, αMβ2 integrina, CD11b/CD18, o Mac1) que se
encuentra en monocitos, macrófagos, neutrófilos, granulocitos, células
dendríticas y células NK; y el receptor del complemento 4 (CR4, αXβ2 integrina,
CD11c/CD18, o gp150/95), que no ha sido tan bien caracterizado como el CR3
(39). El CR2 (CD21) no ha sido descrito como un receptor fagocítico. CR1 es
una molécula transmembrana de cadena simple con un gran dominio de
reconocimiento extracelular similar al de un ligando y una corta cola intracelular
(27). CR1 une un amplio espectro de opsoninas microbianas en los componentes
del complemento de clúster C1q, C4b y C3b, así como la lectina de unión al
manano (MBL) (27, 40). El CR1 por sí solo no puede mediar la internalización
de una partícula sin señales adicionales, aunque la ligadura del CR1 mejora la
fagocitosis mediada por el receptor Fc, y puede mediar la fagocitosis de las
partículas opsonizadas por MBL en las PMN tratadas con fibronectina (27).
Las integrinas CR3 y CR4 son ambas heterodímeros que consisten en una
cadena beta compartida (β2, CD18) emparejada con cadenas alfa específicas,
αM/CD11b, y αX/CD11c, re-espectivamente, y ambos receptores reconocen iC3b. Al
igual que el CR1, estos receptores del complemento requieren señales
adicionales para mediar la internalización de las partículas opsonizadas del
complemento. La internalización señalada por CR3 requiere un segundo paso de
activación que aumenta el número de receptores en la superficie de la célula (30,
41, 42) -la afinidad de los receptores (43)- y permite que los receptores
desencadenen la fagocitosis
 (44, 45). Las citoquinas inflamatorias (TNFα), los productos microbianos (LPS)
y la adhesión (fibronectina) estimulan la fagocitosis a través del CR3, lo que
demuestra cómo los procesos celulares heterogéneos influyen en la fagocitosis
(44, 45). In vitro, esta señal de activación puede ser estimulada con ésteres de
forbol y, por lo tanto, es probable que implique la activación de la proteína
cinasa C (2, 44). Recientemente, Caron y otros han demostrado que la
activación de Rap1, una GTPasa de pequeño peso molecular de la familia Ras,
es necesaria para la fagocitosis estimulada por la PMA de partículas con
complemento (46). La ex-presión de los R-ras o Rap1 constitutivamente activos
es suficiente para activar los receptores del complemento para la fagocitosis; la
expresión de Rap1 dominante-negativo (pero no de los R-ras) bloquea la
fagocitosis mediada por los receptores del complemento activados por la PMA
(46).
Además de la variedad de receptores Fc y receptores del complemento que
participan por separado en la internalización de las partículas, se ha observado
durante más de 25 años que la coligación de los receptores Fc y del
complemento puede producir efectos cooperativos (47). Por ejemplo, los
macrófagos no internalizan las partículas recubiertas con concentraciones
subóptimas de IgG, pero sí internalizan esas partículas cuando también están
recubiertas de complemento (47). Los experimentos sugieren que la ligadura de
los receptores Fc señala la activación de los receptores del complemento para su
internalización. Recientemente se han comunicado datos similares para las
partículas recubiertas con concentraciones subóptimas de IgG junto con MBL,
lo que sugiere que los receptores Fc también cooperan con CR1 (27). Así pues,
la unión simultánea de diferentes receptores fagocíticos produce efectos
sinérgicos.

Receptores de basura
Definidos originalmente por su capacidad para unirse e internalizar lipoproteínas
modificadas como la lipoproteína acetilada de baja densidad, los receptores
carroñeros se unen adicionalmente a ligandos tan diversos como los
polirribonucleótidos, los lipopolisacáridos y las partículas de sílice (48). Dos
miembros de la familia de los receptores carroñeros han estado implicados en la
unión e internalización de microbios. El receptor del carroñero A (SR-A) es un
homotrimer de membrana con un dominio extracelular extendido compuesto de
una triple hélice colagenosa. Se expresa en la mayoría de los macrófagos y se
une a bacterias enteras, así como a los componentes microbianos de la pared
celular, el ácido lipoteico y el LPS (49, 50). Los macrófagos de los ratones que
carecen de SR-A son menos eficientes en la E. coli fagocitada por el calor (51,
52). MARCO (receptor de macrófagos con estructura colagenosa), otro miembro
de la familia de receptores de la clase A, también participa en la fagocitosis de los
microbios. El MARCO se expresa constitucionalmente en las subpoblaciones de
macrófagos en la zona marginal del bazo (53) y puede ser inducido en otros
macrófagos por la exposición a estímulos inflamatorios como el LPS (32). El
MARCO se une a una variedad de partículas, entre ellas bacterias Gram-
positivas, bacterias Gram-negativas y partículas artificiales como el látex; los
anticuerpos inhibidores del MARCO bloquean significativamente la
internalización de estos objetivos (32, 54). El ligando pre cise reconocido por
MARCO no ha sido definido. Si bien está claro que los receptores carroñeros
participan en la fagocitosis de los microbios, es probable que contribuyan a la
fijación, mientras que los coreceptores generan las señales de internalización.
 A diferencia del receptor de manosa o CR3 que reconstituye la fagocitosis en las
células no fagocitarias, la expresión de la SRA o MARCO confiere una unión
sin internalización significativa (32, 51, 53).

Conferencias
Los fagocitos de los mamíferos expresan una amplia variedad de lectinas de
superficie que median la desecación de los carbohidratos propios y ajenos, y
estos receptores cooperan en la detección de microbios. El Zymosan es una
partícula de la pared celular de la levadura Saccharomyces cerevisiae que se
compone principalmente de α-mannan /mannoproteínas y β-glucanos (55).
Las formas solubles tanto de α-mannan como de β-glucan inhiben la
fagocitosis del zymosan por parte de los macrófagos, lo que sugiere que los
receptores de ambos azúcares participan en el reconocimiento y la captación de
las partículas (56-58). Se ha demostrado que el receptor de manosa (que se une
a α-mannan) y la dectina-1 (que se une a β-glucan) median la fagocitosis de la
levadura y el zymosan (33, 34).
El receptor de manosa de macrófagos es una proteína transmembrana de tipo
I con una cola citoplasmática corta de 45 aminoácidos y un dominio
extracelular que consiste en ocho dominios de reconocimiento de
carbohidratos de lectina de tipo C, una región corta rica en cisteína terminal y
una repetición de fibronectina de tipo II (139, 140). El receptor Fcγ RI
fusionado a los dominios transmembrana e intracelular del receptor de manosa
facilita la captación de partículas opsonizadas por IgG (59). En conjunto, estas
observaciones indican que las señales iniciadas por la ligadura de los receptores
de manosa son suficientes para inducir la internalización de las partículas. Aún
no se han descrito los mecanismos moleculares por los que los receptores de
manosa activan señales descendentes para la internalización de las partículas.
Brown & Gordon han definido recientemente la dectina-1 como una lectina
de unión al glucano β capaz de mediar la fagocitosis del zimosán cuando el
receptor se expresa en células normalmente no fagocíticas (34). La dectina-1 se
definió originalmente como un receptor dendrítico específico de la célula con un
dominio extracelular corto que consiste en una sola CRD y una cola
citoplasmática corta que contiene un ITAM putativo (60, 61). El receptor se une
a las células T además de los glucanos β (aunque en sitios distintos), y esta
interacción puede entregar señales costimulatorias para la activación de las
células T (61, 62). En análisis posteriores se determinó que la dectina-1 se
expresa ampliamente en las células de linaje mieloide y puede ser el receptor β-
glucano predominante para la fagocitosis (34, 62). No obstante, hay pruebas
de que otros receptores pueden participar en el reconocimiento de β-glucanos,
lo que sugiere que las respuestas a β-glucanos pueden estar reguladas por la
expresión relativa
de los diferentes receptores. El CR3 tiene un sitio de×alta afinidad (5 10-8 M) β-
glucano de unión en la cadena αM (39) y puede participar en el reconocimiento
del zymosan. Anticuerpos
a la unión del bloque CR3 y la internalización del zymosan no ozonizado (63);
los pacientes con una deficiencia en las integrinas β2 (y por lo tanto CR3)
muestran defectos en la fagocitosis de
 zymosan no expuesto (64). Por lo tanto, parece probable que estos dos re-
ceptores de glucano β (junto con el receptor de manosa) coordinen la fagocitosis
del zymosan en los macrófagos.

Otras Integridades
Tanto la fibronectina como la vitronectina pueden opsonizar patógenos y
desechos celulares de manera no específica. Los fagocitos reconocen e ingieren
estas partículas principalmente a través de las integrinas α5β1 y αvβ3, y esta
actividad puede reconstituirse expresando los receptores en las células no
fagocitarias (30, 65). La ingestión de partículas requiere una segunda señal que
puede ser proporcionada por la activación de la proteína cinasa C con ésteres de
forbol (30, 65). Hay interacciones complejas entre α5β1 y αvβ3. Cuando se
expresan conjuntamente, α5β1 pri- marily media la internalización. Sin embargo,
en determinadas circunstancias, la ligadura de αvβ3 proporciona una señal
inhibitoria que bloquea la internalización a través de α5β1 (30, 65). La
señalización inhibitoria a través de αvβ3 requiere la fosforilación serina de la cola
citoplásmica de β3 (66) y puede, en parte, deberse a la asociación de αvβ3 con
CD47 (también llamada proteína asociada a la integrina, IAP), un receptor
acoplado a la proteína G implicado en la inhibición de la señalización
inflamatoria inducida por la trombospondina. A través de su ligando SIRPα,
CD47 inhibe tanto la fagocitosis mediada por el receptor Fc como por el
complemento (67, 68). Las decisiones para activar las señales inflamatorias son
complejas, y αvβ3 puede participar tanto en respuestas inflamatorias como
antiinflamatorias. Ligación ofαvβ3 en PMNs activa la fagocitosis mediada por
receptores Fc y la producción de intermediarios de oxígeno reactivos (69, 70).
Por el contrario, αvβ3 y otra integrina aglutinante de vitronectina, αvβ5, pueden
interactuar con CD36 (un receptor secuestrador de clase B) para mediar la
fagocitosis de las células apoptóticas, que se acompaña de señales
antiinflamatorias (71, 72).

ENGULFAMIENTO

La internalización de las partículas va acompañada de la activación de muchas

vías de señalización que juntas orquestan la reorganización del citoesqueleto de
actina, la extensión de la membrana plasmática y la engomación. Para
discusiones específicas sobre las moléculas que se requieren para estos procesos,
se dirige al lector a una serie de revisiones recientes (2, 3, 20, 38). Un breve
estudio de las moléculas que funcionalmente se han revelado necesarias para la
fagocitosis eficiente de diversos tipos de partículas en sólo los dos últimos años
muestra la rapidez con que crece nuestra comprensión de la complejidad de la
señalización fagocítica (Tabla 2). Docenas (si no cientos) de moléculas de
señalización, incluidas las proteínas de unión a la actina, los reguladores del
tráfico de membranas, los canales iónicos, las ki-nases y las lipasas, se activan
durante la fagocitosis de partículas complejas (como las bacterias opsonizadas)
y pueden contribuir a una internalización eficiente. Vincular estas proteínas en
un modelo de fagocitosis es un desafío, y la identificación de los reguladores
clave es una tarea que podría ser más adecuada para el modelado
computacional. Sin embargo, ciertas moléculas de señalización se destacan tanto
por su participación en la fagocitosis como por su participación en muchas otras
vías de señalización. Fosfoinositida 3-cinasa
 TABLA 2 Proteínas recientemente implicadas funcionalmente en la
fagocitosis de los microbios

Proteína Referencia Proteína Referenci

a
Anfifisina IIm (7) MLCK (96)
Arp2/3 (74) NSF (73)
BLNK (76) p60(SRC) (75)
CapG (78) PAG3 (77)
CD47 (68) PKCα (79)
Clase I/Clase II PI 3- (80) pp155(FAK) (75)
quinasas
Cofilina (82) Pyk2 (81)
COP1 (84) Rab11 (83)
CSK (86) Rab5 (85)
Fgr (88, 89) Rab7 (87)
Gelsolin (78) Rap1 (46)
Hck (88) BARCO (90)
Iba1 (91) SIRPα (68)
LAT (92) SLP76 (76)
LIM cinasa (82) VAMP3 (93)
Lyn (88) WASP (94, 95)

(PI 3-quinasa), fosfolipasa C (PLC), Rho GTPasas y PKC son puntos de

integración para la regulación de la fagocitosis. Además, estas moléculas no
sólo orquestan la mecánica de la ingestión de partículas, sino que también
regulan las respuestas inflamatorias y la eliminación de microbios.

Fosfoinositido 3-Kinasa y Fosfolipasa C

La PI 3-quinasa cataliza la fosforilación de PI(4,5)P2 a PI(3,4,5)P3, un
fosfolípido importante en el reclutamiento de moléculas de señalización como la
quinasa AKT/PKB para las regiones específicas de las membranas (97). La
inhibición farmacológica de la cinasa PI 3 bloquea la fagocitosis de las
partículas ozonizadas de IgG y del complemento, del zimosán no ozonizado y
de las bacterias, aunque el requisito puede no ser absoluto porque la captación
de las partículas ozonizadas de IgG de menos de 3 micras de diámetro se ve
menos afectada que la captación de partículas más grandes (8, 98, 99). La PI 3-
quinasa no se requiere para la unión de partículas o la polimerización inicial de
actina debajo de la partícula, lo que sugiere que la señalización fagocítica inicial
está intacta. En cambio, la inhibición de la PI 3-quinasa bloquea la extensión de
la membrana y la fusión detrás de la partícula ligada, tal vez debido a que no se
ha insertado una nueva membrana en el lugar de la internalización de la
partícula (8, 98, 99). En un trabajo reciente utilizando células de ratones
knockout y microinyección de anticuerpos inhibidores, Vieira y sus colegas han
demostrado que estas etapas de fagocitosis requieren clase
 I PI 3-quinasa, mientras que un segundo tipo de PI 3-quinasa, clase II/VPS34, se
requiere para la maduración del fagosoma (80).
La fosfolipasa C fosfoinositida-específica (PI-PLC) media la ruptura de PI (4,
5)P2 resultando en la liberación de IP3 y DAG, segundos mensajeros que
movilizan las reservas intracelulares de Ca++ y activan a los miembros de la
familia de la proteína cinasa C, respetuosamente. El PI-PLC es reclutado en
fagosomas que contienen partículas opsonizadas por IgG, y la inhibición de su
actividad bloquea la internalización de las partículas (100). Como la proteína
cinasa
Inhibidores de C, los inhibidores de PLC bloquean completamente la formación
de filamentos de actina en el sitio de contacto con las partículas, lo que sugiere
que el papel principal de la PLC en la internalización de las partículas es activar
la proteína cinasa C (100).
Además de ser necesarios para los aspectos mecánicos de la internalización
de las partículas, la PI 3-quinasa y la PI-PLC también están implicadas en la
señalización pro-inflamatoria inducida por los estímulos de las partículas. Así
pues, la PI 3-quinasa es reclutada por los receptores tipo Toll- cuando las células
son estimuladas con S. aureus matado por el calor, y la activación de la PI 3-
quinasa ha sido implicada en la producción de citoquinas mediadas por NF-κB
(101). Análogamente, la actividad de la PI-PLC es necesaria para la señalización
proinflamatoria inducida por microbios en los macrófagos, principalmente
debido a su papel en la activación de la PKC (102, 103).

Rho GTPasas
Muchas de las moléculas de señalización que median la fagocitosis tienen
funciones bien definidas en otros procesos de señalización celular, por lo que es
probable que otros procesos celulares en curso, como la división celular, la
señalización por hormonas, la adhesión o la secreción activa, puedan afectar a la
fagocitosis mediante la preactivación o el secuestro de moléculas específicas.
Los miembros de la familia Rho de GTPasas de pequeño peso molecular son
reguladores clave del citoesqueleto de actina en la adhesión, el erizado de
membranas y la formación de fibras de estrés, y las GTPasas de la familia Rho
cooperan con las GTPasas de la familia Ras en la regulación de la expresión y
proliferación de genes (104). Las GTPasas de la familia Rho (Cdc42, Rac y
Rho) juegan un papel central en la fagocitosis, y debido a sus interacciones con
otras vías de señalización, es probable que sean puntos de intersección de las
vías de señalización que regulan la eficiencia fagocítica (104, 105). La
fagocitosis mediada por los receptores Fc se bloquea por la expresión de
mutantes inhibidores de Cdc42 y Rac1 en macrófagos y mastocitos (106-109).
Curiosamente, el Rho no es necesario para la fagocitosis mediada por el receptor
Fc porque la expresión de la C3 transferasa (un inhibidor específico del Rho) no
bloquea la internalización de las partículas opsonizadas por IgG (106). Por el
contrario, la internalización de las partículas opsonizadas por el complemento
está regulada por Rho pero no requiere Cdc42 o Rac activos (106). Así pues,
mientras que las GTPasas Rho son reguladores generales de la fagocitosis, la
regulación de los miembros individuales de la familia permite que las señales de
los diferentes receptores fagocíticos se controlen de manera independiente. Las
 GTPasas Rho pueden regularse a varios niveles. Al igual que otras GTPasas de
pequeño peso molecular, las proteínas Rho circulan entre un estado inactivo,
ligado al PIB, y un estado activo ligado al GTP. La activación es estimulada por
los factores de intercambio GDP-GTP (GEF), mientras que las proteínas que
activan la GTPasa (GAP) inactivan las proteínas (105). De hecho, el patógeno
Yersinia pseudotuberculosis inyecta un GAP de la familia Rho, YopE,
 en el citoplasma de los macrófagos para inhibir su fagocitosis (110). Los
FMAM y las BPA Rho están regulados por muchas vías de señalización, entre
ellas la señalización del receptor del factor de crecimiento, la señalización
dependiente de la adhesión y la progresión del ciclo celular, que proporcionan
intersecciones en las que diversos estímulos internos y externos pueden regular
la fagocitosis (104). Análogamente, la activación de señales descendentes
inducida por la GTPasa Rho puede verse afectada por otras señales coincidentes
ya que, por ejemplo, tanto las GTPasas Rho como las GTPasas Ras activan la
señalización de la cinasa MAP (104).

La proteína kinasa C
Los miembros de la familia de la proteína cinasa C son necesarios para la
fagocitosis, pero también participan en muchas otras vías de transducción de
señales. Los inhibidores generales de la actividad de la PKC inhiben la
internalización de las partículas opsonizadas por IgG y las partículas
opsonizadas por complemento, así como las partículas de zymosan no
opsonizadas (111, 112). La PKC es necesaria en las etapas más tempranas de la
internalización de partículas, ya que la inhibición de la PKC bloquea la
formación de filamentos de actina debajo del sitio de unión de las partículas
(112). La(s) isoforma(s) precisa(s) de la PKC necesaria(s) para la internalización
no está(n) del todo clara(s). De las 12 isoformas de la proteína cinasa C (PKC)
descritas, al menos 5 (PKCα, -β, -ε, -δ, y -ζ ) se expresan en macrófagos y son
reclutadas a las membranas durante la fagocitosis (112-114). La expresión de
una forma negativa dominante de PKCα inhibe la ingestión
de las partículas opsonizadas por IgG (79), pero Larsen y otros señalan que la
captación de partículas opsonizadas por IgG es independiente del Ca++, lo que
sugiere un papel para la novela (independiente del Ca++) PKCδ y PKCε (115).
Las isoformas de PKC necesarias pueden depender del estado de diferenciación
del macrófago, ya que Meléndez y sus colaboradores han observado que
La ligadura de los receptores de Fc activa diferentes isoformas de PKC durante
las distintas etapas de la diferenciación entre monocitos y macrófagos (113). Las
PKC también son necesarias para la producción de citoquinas y la activación de
los mecanismos de destrucción inducidos durante la fagocitosis de los
microbios. Los inhibidores farmacológicos de la PKC bloquean tanto la
producción de COX-2 inducida por LPS, TNF-α, y IL-1β, como la activación de
la ráfaga respiratoria (116-118). Se demostró que la función de PKCα,
mediante la expresión de la dominante-negativa PKCα en los macrófagos,
inhibe la producción de citoquinas inducidas por los receptores LPS y Fc (118-
120). Las PKC son participantes clave en numerosas vías de señalización del
citoesqueleto de actina y el núcleo, incluidas las señales estimuladas por las
hormonas, las citoquinas y la adhesión, lo que sugiere múltiples niveles de
regulación de la eficiencia fagocítica (121, 122). De hecho, como se ha
examinado anteriormente, los receptores del complemento no son fagocíticos a
menos que se proporcione una segunda señal dependiente de la PKC que pueda
ser suministrada por las citocinas o la adhesión a la fibronectina (44, 45).

ACOPLANDO LA INFLAMACIÓN A LA FAGOCITOSIS

La internalización de los microbios por los fagocitos suele ir acompañada de la
producción de señales proinflamatorias y la activación de mecanismos
antimicrobianos. Ciertos receptores fagocíticos, como los receptores Fc,
desencadenan directamente respuestas inflamatorias (38, 123), mientras que
otros, como los receptores del complemento, a menudo no estimulan
 respuestas inflamatorias. En muchos casos, las decisiones de activar las
respuestas inflamatorias durante la fagocitosis están reguladas por receptores
adicionales (que no son fagocitos en sí mismos), como los receptores tipo Toll-
(TLR), que se reclutan específicamente en los fagosomas (124, 125). Los
receptores fagocíticos suelen funcionar de manera conjunta para evocar
respuestas inflamatorias, y es interesante observar que los pa- tenientes
deficientes en integrinas β2 (deficiencia de adhesión leucocitaria) también tienen
respuestas inflamatorias reducidas mediadas por el receptor Fc (126-128).

Producción de superóxido
Los fagocitos profesionales, incluidos los monocitos, los macrófagos y
especialmente los neutrófilos, matan a los patógenos recién internalizados en parte
mediante la producción de iones superóxidos cáusticos reactivos producidos por
el ensamblaje de la NADPH oxidasa en las membranas fagosomales (129, 130).
En las células no estimuladas, los componentes de la NADPH oxidasa se
distribuyen en la membrana (gp91phox y p22phox) y en el cy- tosol (p67phox,
p40phox, p47phox y Rac2). La fosforilación inducida por estímulo de la p47fóx
induce la translocación de un p67fóx, p40fóx, p47fóx citosólico com-plex a los
componentes de la membrana (130). Varias cinasas, entre ellas la PKC, la PKA,
la cinasa activada por p21 (PAK) y las cinasas estimuladas por PI 3 cinasas,
pueden fosforilar la p47fóx y son necesarias para la activación del complejo
(130). La Rac2, activada por un factor de intercambio GDP-GTP, también se
traslada al complejo de membrana donde se requiere para la transferencia de
electrones en el complejo activo (131). Además de las teínas fóxicas, todas estas
proteínas son también importantes reguladores del citoesqueleto de actina, y
casi todos los estímulos que activan la oxidasa también inducen profundas
alteraciones en el citoesqueleto de actina (130). En algunos casos, la alteración
del citoesqueleto de actina bloquea la activación de la oxidasa por estímulos de
partículas (132, 133). El vínculo con el citoesqueleto de actina puede ser la
observación de que en el citosol, p40phox y p67phox se asocian con la
coronina, otra proteína que desempeña un papel importante en la regulación del
citoesqueleto de actina y que se localiza fuertemente para formar fagosomas (6,
134). La formación de fagosomas no es un requisito previo para la producción
de superóxido, porque la NADPH oxidasa también puede ser activada por
estímulos solubles como la PMA y la fMLP (130).
Los receptores fagocíticos como los receptores Fc activan la NADPH oxidasa
en los macrófagos y los neutrófilos (127, 135). Sin embargo, la fagocitosis no
siempre va acompañada de la activación de la NADPH oxidasa porque la
internalización a través del CR3 en los macrófagos no conduce a la producción
de superóxido (136, 137). Sin embargo, los efectos de la ligadura del CR3 son
específicos de cada contexto, y en los neutrófilos las partículas opsonizadas de
complemento activan la NADPH oxidasa (133, 138). Está menos claro si otros
receptores fagocíticos activan la NADPH oxidasa. Se ha informado de que la
ligadura del receptor de la manosa es suficiente para inducir un estallido
respiratorio, pero estos estudios han dependido de la estimulación de los
macrófagos con partículas complejas (como el zymosan) que activan múltiples
receptores (139, 140). Un informe reciente de Maridonneau-Parini y sus
colaboradores sugiere que la fagocitosis mediada por los receptores de manosa
no induce mecanismos microbicidas (141). Observaron que
 La internalización de las cuentas de látex recubiertas de trimanósido por los
macrófagos derivados de la sangre periférica humana (un proceso que fue
bloqueado totalmente por el manano soluble y, por lo tanto, fue mediado por un
receptor de manosa) no fue acompañado por la producción de superóxido (141).
La internalización del zimosán estaba parcialmente bloqueada por el manano
soluble o el β-glucano (laminarina) soluble y, por lo tanto, se producía
mediante la cooperación entre un receptor de manosa y un receptor β-glucano.
Sin embargo, la activación de la oxidasa inducida por el zimosán fue inhibida
únicamente por la laminarina, lo que sugiere que un receptor β-glucano activa
la oxidasa.

Producción de citoquinas y quimioquinas

La activación de la transcripción de genes y la producción de citoquinas y
quimioquinas durante la fagocitosis es una característica fundamental para el
desarrollo de una respuesta inmunológica eficaz. Si bien algunos receptores
fagocíticos pueden desencadenar por sí mismos la producción de citoquinas y
quimioquinas, otros requieren coreceptores adicionales. Los receptores
semejantes a los de peaje (TLR) son una familia de receptores de
reconocimiento inmunológico innatos que se requieren para la detección de una
amplia gama de productos microbianos, entre ellos el lipopolisacárido, el pep-
tidoglicano y los lipopéptidos bacterianos (142, 143), y varios miembros de la
familia TLR se reclutan activamente en los fagosomas durante la internalización
de los microbios, donde toman muestras del contenido de los fagosomas para
determinar la naturaleza de los microbios que se ingieren (figura 2) (124, 125).
El reclutamiento de los TLR en los fagosomas favorece un mecanismo por el
cual se pueden vincular la fagocitosis y las respuestas inflamatorias asociadas,
aunque el reclutamiento no requiere la activación de los TLR. Los TLR también
se reclutan en los fagosomas durante la internalización de los trocitos
eritrocitarios de ovejas opsonizados por los receptores Fc, un proceso que no
estimula los TLR, lo que sugiere que el reclutamiento de TLR es una
característica general de la fagocitosis y que los TLR están simplemente
preparados para reconocer los ligandos si están presentes en el fagosoma (125).
En el caso de la fagocitosis de los microbios opcionados a las IgG, es probable
que tanto los receptores Fc como los TLR se activen en los fagosomas
individuales, aunque no se ha examinado directamente el potencial de
señalización inflamatoria sinérgica de estos receptores. No obstante, está claro
que la internalización no es necesaria para algunas señales inflamatorias. En los
macrófagos, la inhibición de la internalización de partículas con el inhibidor de
la PI 3-quinasa, el wortmannin, o por expresión de la dinamina negativa
dominante no bloquea la producción de TNF-α inducida por el zymosan (8). Por
el contrario, la inhibición del TLR2, un receptor necesario para las respuestas
inflamatorias del zymosan, no bloquea la fagocitosis del zymosan (124).
A pesar de la capacidad de disociar la internalización de partículas y la
señalización inflamatoria, estos dos procesos comparten relaciones espaciales,
temporales y funcionales, así como muchas moléculas de señalización comunes.
Esto sugiere que la señalización por parte de los receptores fagocitarios puede
influenciar o modificar la señalización pro-inflamatoria a través de otros
receptores. Un ejemplo de ello es la interacción funcional entre el TLR4 (un re-
ceptor necesario para las respuestas inflamatorias inducidas por el LPS) y el
CR3. Vogel y sus colaboradores han demostrado que los macrófagos de los
ratones que carecen de integrinas β2 (y por lo tanto CR3) responden normalmente
al LPS con respecto a la inducción de algunos
Figura 2 Reclutamiento de receptores similares a los fagosomas durante el
reconocimiento de partículas de levadura. a) El receptor de peaje 2 (TLR2) marcado
en el epítopo y expresado en macrófagos se localiza en la membrana plasmática. b y
c) Durante la fagocitosis de las partículas de zimosa (numeradas), el TLR2 se recluta
en los sitios de contacto con las partículas y se enriquece mucho en los fagosomas.
Reimpreso con permiso: Underhill y otros, Nature 1999, 410:811-15.
 como el TNF-α y el IP-10, pero son deficientes en la activación inducida por el
LPS de genes como el COX-2, IL-12 p40 y IL-12 p35 (144). Por lo tanto, los
dos receptores cooperan en la generación de la respuesta inflamatoria definitiva.
Otro ejemplo de cooperación entre los receptores de señales fagocíticas e
inflamatorias es la detección de zymosan. Aunque al menos dos receptores de
lectina (el receptor de manosa y la dectina-1) son importantes para la
internalización del zymosan, hemos demostrado que la inducción de citoquinas
y quimioquinas en los macrófagos por el zymosan está mediada por la
interacción cooperativa entre TLR2 y TLR6 (124, 125). Así pues, la expresión
del TLR2 o TLR6 negativo dominante en los macrófagos bloquea la activación
inducida por el zimosán de NF-κB y la producción de TNFα sin bloquear la
internalización (124, 125). Es probable que diversos receptores de
reconocimiento cooperen en la última generación de respuestas
proinflamatorias, y todavía no está claro cómo interactúan los TLR y los
receptores de lectina. En un nivel adicional de com- plexibilidad, Puzo y sus
colegas han sugerido que la ligadura de receptores de manosa puede regular
específicamente de manera negativa la señalización de los TLR (145).
Observaron que la exposición de las células dendríticas a α-mannan o un
anticuerpo del receptor de manosa bloqueaba la subsiguiente inducción de IL-12
por el LPS.

EVASIÓN MICROBIANA DE LOS MECANISMOS

FAGOCÍTICOS

Muchos microbios patógenos han desarrollado estrategias particulares para

subvertir la detección mediante fagocitos errantes que examinan los tejidos para
detectar la presencia de infección. La diversidad de los mecanismos de
subversión utilizados por las diferentes especies de bacterias (y parásitos) es
testimonio de la complejidad del proceso fagocítico. Cada encuentro tiene el
potencial de ser diferente, basado en el tipo de microbio y los muchos fac- tores
que modulan el estado de activación del fagocito. Diferentes bacterias utilizan
diferentes estrategias para subvertir las defensas con el fin de establecer su nicho
particular para la proliferación. Algunos patógenos inhiben la fagocitosis por
completo, mientras que otros orquestan su propia internalización. Otros
patógenos modifican activamente la maduración de los fagosomas y la respuesta
inflamatoria para evitar la muerte. Por ejemplo, mientras que bacterias como la
E. coli enteropatógena suprimen la ingestión inhibiendo la señalización de la PI
3-quinasa en los fagocitos (146), y las especies de Yersinia lo hacen inhibiendo
la polimerización de la actina (147), los microbios como la Salmonella abrazan
la fagocitosis y sobreviven evitando la destrucción dentro de la vacuola
fagocítica (148).
La Yersinia utiliza un sistema de secreción de tipo III para inyectar una
variedad de efectores en los macrófagos. Como se ha mencionado
anteriormente, la YopE es un efector que tiene actividad Rho-GAP e inhibe las
GTPasas de la familia Rho Rac, Rho y CDC42 para alterar el reordenamiento
citoesquelético de la actina necesario para la fagocitosis (110). Además, el
efector YopH es una fosfatasa que inhibe la fagocitosis mediada por los
receptores Fc (149) y los receptores del complemento (150), y también inhibe la
fosforilación de los componentes de adhesión focal implicados en la
señalización fagocítica, como la cinasa de adhesión focal y la paxilina (151-
153). La isla de patogenicidad de Salmonella SPI2 codifica un sistema de
secreción de tipo III activado por la acidificación de la vacuola fagocítica y
necesario para la supervivencia bacteriana en los fagosomas macrófagos (154-
156). El sistema SPI2 permite a Salmonella evitar la matanza dependiente de la
oxidación de NADPH mediante
interfiriendo con la entrega de la oxidasa a la vacuola (157). El efector SPI2
SpiC interfiere con el tráfico vesicular a la vacuola de Salmonella y limita la
maduración de la vacuola (158). Quedan por definir los objetivos moleculares
de estos efectores, así como las funciones de otros siete efectores SPI2
(identificados en virtud de una secuencia de señales consensuada) (159).
Mientras que la acidificación de la vacuola es necesaria para que Salmonella
active la actividad dependiente de SPI2 para sobrevivir, y también es necesaria
para que Listeria active la disrupción de la membrana vacuolar mediada por
listeriolisina que conduce al escape de la vacuola al citosol, otras bacterias se
esfuerzan por limitar la desclinación normal en el pH vacuolar que sigue a la
internalización y la maduración vacuolar. En el caso de la Mycobacterium
tuberculosis, la inhibición de la acidificación es un proceso activo que sólo
ocurre con bacterias vivas y se correlaciona con el agotamiento de la ATPasa de
protones de la membrana vacuolar. Las micobacterias orquestan un complejo
conjunto de cambios que hacen que la vacuola de las micobacterias sea
permisiva para el crecimiento (160). Se pensaba que la vacuola micobac- terial
era poco fusible debido a que no era accesible a los marcadores suministrados a
los lisosomas. Sin embargo, la vacuola de las micobacterias no está
completamente aislada porque es accesible a los marcadores de fase fluida
suministrados desde la superficie y a las proteínas de la membrana de la
superficie de reciclaje, como los receptores de transferrina y las moléculas del
CMH de clase II. La vacuola también se comunica con la vía secretoria y es
capaz de adquirir constituyentes lisosómicos recientemente sintetizados, como
la catepsina D, a partir de la vía biosintética (161). Los mecanismos moleculares
que permiten a las micobacterias ejercer estos efectos no se han definido con
precisión. Una pista proviene de la observación de que Rab5, una molécula
necesaria para la fusión endosomal, se mantiene en las vacuolas de las
micobacterias vivas y no de las micobacterias muertas (162, 163). De manera
similar, la proteína de unión a la actina, la coronina-1 (TACO), se mantiene en
las vacuolas de las micobacterias durante toda la infección, mientras que
normalmente se asocia transitoriamente con los fagosomas (164). Las
micobacterias vivas también son capaces de
suprimir los flujos transitorios de Ca++ (que acompañan a la fagocitosis) y
excluir la proteína fijadora de calcio, la calmodulina y la proteína quinasa
dependiente de la calmodulina II
de la vacuola, mientras que las micobacterias muertas (u opsonizadas) no lo
hacen (165, 166). Legionella, Coxiella, Clamidia y Leishmania son otras
bacterias que también se encuentran en la maduración de sus vacuolas. Si bien
tenemos mucho que aprender tanto sobre los mecanismos que subyacen a estos
cambios como sobre las consecuencias de sus efectos, es evidente que muchos
microbios modulan el conjunto de moléculas que se asocian con sus vacuolas.
Los macrófagos utilizan receptores fagocíticos y otros receptores de
reconocimiento de patrones, como los TLR, para identificar microbios y activar
las defensas inmunológicas. Los organismos que causan infecciones
prolongadas dentro de los macrófagos deben ser capaces de subvertir estas
defensas. La infección con los parásitos de Leishmania se caracteriza por una
respuesta inflamatoria marcadamente supeditada a la presión (167, 168).
Cuando la Leishmania entra en los macrófagos, las vías TLR activan el promotor
IL-1α, pero se suprime el repertorio completo de respuestas inmunitarias, y no
se induce al promotor IL-6 ni a un reportero de NF-κB (T. R. Hawn,
comunicación personal). Además, a pesar de la robusta ac- tividad del promotor,
la citoquina IL-1α no es secretada por la célula, lo que indica que la Leishmania
también interfiere con los eventos postranscripcionales que regulan la
producción de citoquinas. Por
 En contraste, no hay pruebas todavía de la supresión de la señalización del TLR
durante la infección micobac- terial. De hecho, las vías de la TLR se activan
vigorosamente por la exposición a las micobacterias (169, 170), pero de alguna
manera el microbio es capaz de sobrevivir a las consecuencias del amplio
espectro de citoquinas producidas. El efector de Yersinia de tipo III, YopJ, es
una proteasa de cisteína que bloquea las modificaciones postraduccionales
similares a la ubiquitina, necesarias para regular las vías de señalización
proinflamatorias y, por lo tanto, bloquea la inducción de la producción de
citoquinas (171). La YopJ se une e inhibe la modificación de IκB que regula la
señalización de NFκB y también inhibe la señalización a través de los miembros
de la familia de cinasas MAPK que también se requieren para la activación
transcripcional de muchos promotores de citoquinas (172). Por su parte, las
células inmunitarias limitan la evasión utilizando vías redundantes para
coordinar la destrucción microbiana. Un importante mecanismo de destrucción
microbiana es la producción de especies de nitrógeno reactivo activado por una
variedad de componentes microbianos a través de vías de TLR (173-175). Sin
embargo, la inducción de la sintasa de óxido nítrico independiente del calcio
(iNOS), mediada por el TLR, no siempre es necesaria para la eliminación. En
los macrófagos humanos, el TLR2 activa otros potentes mecanismos
microbianos que son capaces de matar a las micobacterias (176). Los microbios
pueden inducir la iNOS a través de mecanismos independientes de
TLR2/TLR4/MyD88, lo que sugiere la participación de receptores distintos de
los TLR (177). Este cruce entre los TLR y otros receptores de reconocimiento
inmunológico innatos se ha reconocido desde hace mucho tiempo en la matanza
causada por la producción de especies reactivas de oxígeno, donde el LPS
prepara la activación de la fagocitosa oxidasa inducida por el éster de forbol o
por partículas fagocíticas que no utilizan las vías de los TLR (178).

OBSERVACIONES FINALES

La fagocitosis es un proceso intrínsecamente complejo que requiere la

activación coordinada de la señalización que conduce a eventos tan diversos
como la remodelación de la actina, las alteraciones en el tráfico de membranas,
la absorción de partículas, la eliminación de microbios y la producción de
mediadores inflamatorios apropiados que dirigen la respuesta inmunológica
adaptativa. Las consecuencias de la fagocitosis varían, y dependen de la
identidad del microblanco bial y de los muchos factores que modulan el estado
de activación del fagocito. Se han identificado muchas proteínas que
desempeñan funciones importantes durante la fagocitosis, y la aplicación de
tecnologías de alto rendimiento está acelerando su descubrimiento. Un desafío
central será integrar estas moléculas en vías y redes que den cuenta de la
diversidad de respuestas fagocíticas. Los microorganismos patógenos han
buscado vulnerabilidades en los mecanismos fagocíticos en sus intentos de
subvertir las defensas, y el uso de mecanismos superpuestos y redundantes
durante la fagocitosis puede reflejar las presiones evolutivas para el desarrollo de
un sistema complejo, aunque muy robusto.
RECONOCIMIENTOS
Queremos agradecer al Dr. Alan Aderem por su apoyo y comentarios, y a los
Dres. Kelly Smith y Tom Hawn por la lectura crítica del manuscrito. Este
trabajo fue apoyado por las subvenciones de los NIH GM62995 y AI25032.
 Visite la página de inicio de las Revisiones Anuales en
www.annualreviews.org

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dipéptido mu- ramil o al
Efectos diferenciales de un receptáculo
lipopolisacárido. J. Exp. Med. 151:101–
similar a un peaje...
14
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