Telomerasa

enzima que permite el alargamiento del

telómero en los cromosomas

La telomerasa es una enzima formada por un complejo proteína-ácido ribonucleico con

actividad polimerasa que está presente en células de la línea germinal, en tejidos fetales y en
ciertas células madres poco diferenciadas, que replica el ADN en los extremos de los
cromosomas eucarióticos y permite el alargamiento de los telómeros. También se encuentra
presente en organismos eucariotas unicelulares. La telomerasa es reprimida en las células
somáticas maduras después del nacimiento, produciéndose un acortamiento del telómero
después de cada división celular.[cita requerida]
 Telomerasa

Estructuras disponibles

PDB Estructuras enzimáticas

RCSB PDB (http://www.rcsb.org/pdb/search/smar
tSubquery.do?smartSearchSubtype=EnzymeClassi
ficationQuery&Enzyme_Classification=2.7.7) ,
PDBe (http://www.pdbe.org/ec/?ec=2.7.7) ,
PDBsum (http://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/datab
ases/cgi-bin/enzymes/GetPage.pl?ec_number=
2.7.7)

Identificadores

Identificadores Bases de datos de enzimas

externos IntEnz: entrada en IntEnz (http://www.ebi.ac.uk/int
enz/query?cmd=SearchEC&ec=2.7.7)
BRENDA: entrada en BRENDA (http://www.brenda-
enzymes.org/php/result_flat.php4?ecno=2.7.7)
ExPASy: NiceZime view (http://www.expasy.org/en
zyme/2.7.7)
KEGG: entrada en KEEG (http://www.genome.jp/db
get-bin/www_bget?enzyme+2.7.7)
PRIAM: perfil PRIAM (http://bioinfo.genopole-toulo
use.prd.fr/priam/cgi-bin/PRIAM_profiles_CurrentR
elease.pl?EC=2.7.7)
ExplorEnz: entrada en ExplorEnz (http://www.enzy
me-database.org/query.php?ec=2.7.7)
MetaCyc: vía metabólica (http://biocyc.org/META/
substring-search?type=NIL&object=2.7.7)

Número EC 2.7.7 (http://www.chem.qmul.ac.uk/iubmb/enzym

e/EC2/7/7.html)

Estructura/Función proteica

Tipo de proteína Transferasa

Funciones Enzima

Ortólogos

Especies
Humano Ratón

Ubicación (UCSC)
n/a n/a

PubMed (Búsqueda)
[1] (http://www.ncbi.nl
m.nih.gov/entrez/quer
y.fcgi?db=pubmed&ter
 m=2.7.7%5BEC/RN%20
Number%5D)

PMC (Búsqueda)
[2] (http://www.ncbi.nl
m.nih.gov/entrez/quer
y.fcgi?db=pubmed&ter
m=2.7.7%5BEC/RN%20
Number%5D%20AND%
20pubmed%20pmc%2
0local%5Bsb%5D)

v t e (https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Plantilla:Ficha&action=edit)

Estructura telomerasa.

Descubrimiento

Telomerasa de Tetrahymena.
Fue descubierta por Elizabeth Blackburn y Carol Greider en 1985 estudiando el protozoo
Tetrahymena. La telomerasa de dicho protozoo presenta un ARN de una longitud de 159
nucleótidos en los que encontramos la secuencia 3'-AACCCCAAC-5', que es complementaria a
la secuencia telomérica de Tetrahymena que es: 5'-TTGGGG-3'. Por lo tanto, dicha secuencia de
ARN le sirve a la enzima de molde para la síntesis del ADN del telómero haciendo copias de la
secuencia TTGGGG (TTAGGG en telómeros humanos).[1] ​

Composición y estructura

La telomerasa es una enzima que se encarga de la adición de desoxirribonucleótidos a los

extremos de los telómeros, pero dicha adición está dirigida por una secuencia de
ribonucleótidos o ARN, por lo que podemos decir que se trata de una transcriptasa inversa de
características especiales. Hablamos de una ribonucleoproteína que siempre sintetiza la misma
secuencia de ADN.

La telomerasa está formada por dos componentes:

Componente ribonucleotídico: se trata de la porción de ARN de la telomerasa (también

llamado TR o TER, de telomerase RNA) que se encuentra totalmente integrado en la enzima.
Según las especies, éste puede tener entre 146 y 1 544 nucleótidos de longitud. La secuencia
molde del telómero suele tener una longitud de entre 9 y 28 nucleótidos y es característica de
cada especie (véase telómero).
Componente proteico: es la parte de la enzima que contiene la capacidad transcriptasa
inversa (TRT o TERT de telomerase reverse transcriptase); invierte el curso normal de la
información (ADN hacia ARN), trascribiendo el ARN a ADN. Dicha transcripción inversa en los
telómeros es la actividad telomerasa propiamente dicha. La transcriptasa inversa de virus y el
resto de ADN polimerasas necesitan un cebador para sintetizar ADN, sin embargo, la
telomerasa no necesita dicho cebador.

Problema al final de la replicación

Telómeros: Localización en cromosoma metafásico condensado.

A diferencia de los organismos procariotas que tienen un genoma circular, los organismos
eucariotas poseen cromosomas lineales en los cuales se presenta el problema de su
acortamiento durante la replicación. Este acortamiento es debido a que al eliminar el cebador
de los fragmentos de Okazaki del extremo 5' de la cadena retardada (en el telómero del nuevo
cromosoma) se produce un hueco que no puede ser rellenado por acción de la ADN polimerasa.

La enzima ADN polimerasa sólo añade nucleótidos en dirección 5' - 3' y necesita un extremo 3'–
OH libre que no existe tras la eliminación del cebador por lo que no puede completar la síntesis
del último fragmento de Okazaki.

De esta manera, en las células somáticas ya maduras se acortan los telómeros a razón de 15 a
25 nucleótidos en cada proceso replicativo, el número de nucleótidos correspondientes a un
cebador.
Modo de acción de la telomerasa

La cadena de ADN que sirvió de molde para la replicación (ya que la replicación es
semiconservadora y, por lo tanto, cada célula hija hereda una cadena antigua y otra de nueva
síntesis) no está apareada con la cadena de nueva síntesis debido a la eliminación del cebador
antes citada. El trozo de molécula de ADN telomérico no apareado presenta repeticiones en
tándem (en humanos hay centenares de repeticiones de la secuencia TTAGGG) que siempre
son ricas en guanina ya que su apareamiento con el nucleótido citosina se realiza mediante tres
enlaces de hidrógeno en lugar de dos como en el caso de adenina con timina, lo que le confiere
mayor estabilidad al telómero.

Para rellenar el hueco correspondiente al cebador la telomerasa reconoce dichas secuencias en

tándem y realiza una extensión del telómero en dirección 5' - 3', utilizando como molde para la
síntesis de ADN, su propia molécula de ARN sin necesidad de cebador alguno.

La enzima hibrida su molde de ARN con el ADN del telómero y añade las bases una a una hasta
completar la secuencia de ADN complementaria a su ARN. Tras esto, se desplaza más adelante
y repite este mecanismo, construyendo de este modo el telómero de forma discontinua.

De esta manera, tras sucesivos ciclos de extensión la enzima va a producir un extremo 3' libre
más largo que el existente al final de la replicación, extremo que deja espacio para que se una
un cebador y se inicie la síntesis de la cadena retardada en la otra cadena por acción de las ADN
polimerasas dando lugar a un telómero bicatenario.

Tras esto se produce el ligamiento del nuevo fragmento por una ligasa y se elimina el último
ARN cebador, pero sin consecuencias ya que se ha conseguido mantener e incluso aumentar la
longitud del telómero.
 La telomerasa y la senescencia celular

La senescencia celular es el proceso por el que una célula pierde con el tiempo o con sucesivas
divisiones la capacidad de reproducirse. Hace más de 30 años, Hayflick observó la senescencia
replicativa en fibroblastos mantenidos en placas de cultivo. Publicó que éstos dejan de dividirse
tras unas 50 divisiones, manteniéndose metabólicamente activos pero sin proliferar, hasta morir
con el paso del tiempo. Esto puede deberse al acortamiento de las regiones teloméricas.

Los telómeros, debido a su forma especial de empaquetamiento, están implicados en el

mantenimiento de la integridad del ADN funcional de los cromosomas, protegiéndolo del ataque
de exonucleasas que producirían la pérdida de nucleótidos de los extremos de la molécula de
ADN. Además impiden que se produzcan fusiones espontáneas entre los extremos de los
cromosomas.

Las células somáticas diferenciadas no presentan actividad telomerasa, por lo que los
telómeros de sus cromosomas se van acortando tras cada proceso de división. Debido a que
los telómeros son repeticiones no codificantes, este acortamiento no produce inicialmente
daños en la secuencia codificante, pero llegará un punto en que se acaben las repeticiones
teloméricas y se pierdan regiones codificantes. Este hecho nos puede hacer pensar que los
telómeros están implicados en que las células diferenciadas tengan un número limitado de
divisiones celulares tras las cuales se produce su muerte por senescencia; es decir, que el
acortamiento de los telómeros está relacionado con la senescencia replicativa de las células
somáticas diferenciadas carentes de actividad telomerasa. Esto nos indica que el acortamiento
telomérico funciona como un reloj que lleva a cabo la cuenta de las divisiones celulares que le
quedan a una determinada célula.

La necesidad de que los telómeros mantengan su integridad para que las células puedan
completar sus ciclos celulares se ha puesto de manifiesto mediante la utilización de YAC o
cromosomas artificiales de levadura. Se ha demostrado que los YAC se mantienen en buenas
condiciones cuando se insertan en células de levaduras, puesto que contienen telomerasa (ya
que en organismos eucariotas unicelulares la presencia y actividad de la telomerasa es crucial
para garantizar la supervivencia y evitar la pérdida de material genético), pero, sin embargo, si se
cultivan en medios sin telomerasa, los telómeros desaparecen con el tiempo.

Especialistas del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han desarrollado un

tratamiento que actúa sobre los genes de tal modo que, aplicado una sola vez en animales
adultos, consigue de manera segura alargar la vida media de los individuos. Este tipo de
investigaciones obligaba a modificar permanentemente los genes de los animales desde la fase
embrionaria. Sin embargo, la terapia génica desarrollada por el CNIO para combatir el
envejecimiento se ha probado en ratones adultos de uno y dos años, con un efecto
rejuvenecedor sobre ellos. El procedimiento consiste en tratar de modificar la carga genética de
un virus cuyo ADN ha sido modificado; sus genes se sustituyen por uno de los genes más
importantes para el envejecimiento de las especies tratadas: el que codifica la enzima
telomerasa. El virus con el ADN tratado e inoculado en el animal actúa como un vehículo que
deposita el gen de la telomerasa en las células.[2] ​

Pruebas que relacionan la telomerasa y la senescencia

Recientes estudios con esta enzima han demostrado que la introducción de telomerasa en
células somáticas produce la regeneración de los telómeros. Es decir, anula el proceso de
envejecimiento y muerte celular. En 1998, Bodnar y col. introdujeron en dos tipos de células
humanas normales (sin actividad telomerasa) el gen que codifica la telomerasa. En contraste
con las células normales que mostraban senescencia y un acortamiento de los telómeros, los
clones que expresaban la TERT mostraron telómeros elongados, se dividían vigorosamente y
mostraron una reducción de la beta–galactosidasa, un biomarcador de la senescencia. Las
células transformadas para expresar la TERT mostraron un cariotipo normal y su longevidad ha
superado la normal en más de 20 divisiones.

Se ha demostrado que el acortamiento telomérico aumenta proporcionalmente con el número

de divisiones o con la edad del organismo eucariótico. Además los enfermos con síndromes de
envejecimiento prematuro presentan una acelerada pérdida de telomerasa.

Además de las anteriores, podemos concluir, a modo de resumen, una serie de pruebas
generales que demuestran que el acortamiento de los telómeros está implicado en el
envejecimiento y senescencia:

Los telómeros se alargan durante el desarrollo temprano. En las células del embrión, los
telómeros pueden llegar a ser más largos que los del cigoto debido a que la telomerasa está
activa.
La línea germinal presenta la telomerasa activa. Los gametos formarían un cigoto con una
suficiente longitud telomérica para poder llevar a cabo su proliferación.
Las células madre presenta telomerasa activa. Debido a la necesidad de autoperpetuación de
las células madre, necesitan ser capaces de mantener los telómeros con una longitud
adecuada para que no se produzcan daños en el ADN.
 El acortamiento telomérico de las células somáticas está relacionado linealmente con su
capacidad proliferativa. Los telómeros de las células diferenciadas serán más cortos en
células que se hayan dividido más veces que los de células más jóvenes. Además, las células
de organismos de edad más avanzada se dividen menos veces que las células de organismos
de menor edad.
Las células que han sufrido una transformación suelen presentar actividad telomerasa. Nos
referimos a células transformadas en laboratorio para mantenerse indefinidamente en cultivo,
y a las células cancerosas que también se autoperpetúan.

Esto podría conducir a tratamientos con telomerasa que evitarían por completo la muerte, tanto
celular como del individuo, es decir, sería el fármaco que otorgaría la inmortalidad, salvo por un
contratiempo: al administrar telomerasa a seres pluricelulares complejos como los humanos o
animales, la célula empieza a dividirse indefinidamente, es decir, crea un tumor maligno que se
divide a gran velocidad y, teniendo en cuenta que evita el envejecimiento pero no los demás
males, provocaría la muerte por cáncer.

Telomerasa y cáncer

Estudios recientes sugieren que podríamos revertir el proceso de senescencia incrementando

de forma artificial la cantidad de telomerasa en nuestras células. Incluso se podrían revertir
algunas atrofias de nuestros tejidos debidas a la vejez, induciendo la síntesis de telomerasa.

Algunos estudios demuestran que cuando se estimula la actividad telomerasa y se inactiva un

gen supresor de tumores (el gen p16INK4a) se produce inmortalización celular, lo cual
constituye un importante paso hacia la formación de un tumor.

Muchas células cancerosas derivan de células somáticas, y se ha comprobado la presencia de

telomerasa en el 75-80% de las líneas tumorales. Esto no quiere decir que la telomerasa induzca
el cáncer. Es más, Kathleen Collins de la Universidad de Berkeley en California encontró que
enfermos con una enfermedad congénita muy poco frecuente, la disqueratosis congénita, tenían
niveles de telomerasa anormalmente bajos, muriendo no obstante en muchos casos de cáncer
gastrointestinal. A pesar de esta incongruencia, se sabe que la agresividad de las células
tumorales está relacionada con sus niveles de telomerasa y que los niveles altos de esta enzima
son indicativos de la malignidad del tumor.

Recientemente la FDA ha autorizado dos estudios clínicos con telomerasa, uno de ellos
encaminado a obtener un mejor diagnóstico del cáncer cervical y el otro para evaluar un
fármaco contra la leucemia mieloide. En Japón se está utilizando en niños con neuroblastoma
4S. Al parecer estos niños tienen un cáncer metastásico, pero los tumores no tienen telomerasa
y aproximadamente el 80% llegan a una remisión espontánea una vez que el tumor se ha
eliminado quirúrgicamente. El estudio identifica los que son positivos para telomerasa, de
manera que se los puedan tratar de una manera más agresiva, de hecho, en la actualidad, una
importante línea de investigación frente al cáncer se basa en la telomerasa como diana frente al
cáncer. Geron Corporation está desarrollando estos medicamentos anti–telomerasa contra el
cáncer, dando buenos resultados en células cancerosas en cultivo. Las células tratadas reducen
sus telómeros y mueren tras aproximadamente 25 divisiones.

Las células tumorales inmortales pueden ser útiles para inmortalizar células somáticas
mediante hibridación celular somática. Esto se consigue mediante la fusión de los citoplasmas
de una célula tumoral y una célula somática en cultivo. Esta técnica se emplea para diferentes
fines como puede ser el determinar la ubicación cromosómica de un gen, o para la obtención de
algún producto específico como un anticuerpo frente a un determinante antigénico.

Véase también

Genética

Telomerasa transcriptasa inversa

María Blasco Marhuenda

Life Length
Aubrey de Grey

Crecimiento humano

Desarrollo (biología)

Esperanza de vida

Referencias

1. Carol W. Greider, Elizabeth H. Blackburn (1985) Identification of a specific telomere terminal

transferase activity in tetrahymena extracts (http://www.sciencedirect.com/science/article/pi
i/0092867485901709) . Cell 43: 405-413. doi:10.1016/0092-8674(85)90170-9

2. Bruno Bernardes de Jesus, Elsa Vera, Kerstin Schneeberger, Agueda M. Tejera, Eduard Ayuso,
Fatima Bosch, Maria A. Blasco (2012) Telomerase gene therapy in adult and old mice delays
aging and increases longevity without increasing cancer (http://onlinelibrary.wiley.com/doi/1
 0.1002/emmm.201200245/full) . EMBO Molecular Medicine 4: 691–704.
doi:10.1002/emmm.201200245

Bibliografía

José Luque y Ángel Herráez (2001). Texto ilustrado de biología molecular e ingeniería genética.
Ediciones Harcourt, S.A. (Elsevier)

Cooper's (2006). La célula (Tercera edición). Marbán libros, S.L.

William H. Elliot, Daphne C. Elliot (2002). Bioquímica y biología molecular (Primera edición).
Editorial Ariel Ciencia, S.A.

Christopher K. Mathews (2005). Bioquímica (Tercera edición). Editorial Addison Wesley.

William S. Klug (2008). Conceptos de genética (Octava edición). Editorial Pearson Prentice
Hall.

Benjamin A. Pierce (2009). Genética. Un enfoque conceptual (Segunda edición). Editorial

Médica Panamericana.

Enlaces externos

Wikcionario tiene definiciones y otra información sobre telomerasa.

La telomerasa es importante en el cáncer y el envejecimiento, El País, 24/11/2004 (http://www.

elpais.com/articulo/futuro/telomerasa/importante/cancer/envejecimiento/elpfutpor/200411
24elpepifut_3/Tes)

Datos: Q331839
Multimedia: Telomerase (https://commons.wikimedia.org/wiki/Category:Telomerase)

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Última edición hace 7 meses por Basquetteur

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