METABOLISMO DE

COLESTEROL Y
CETOGENIA
Mg. Edwin Zarzosa Norabuena

CURSO: BIOQUIMICA
 AGENDA
• Colesterol.
• Fuentes. Absorción. Destino. Biosíntesis.
• Regulación. Ingesta y utilización.
• Síntesis de hormonas esteroideas, sales biliares y
vitamina D.

• Cuerpos cetónicos.
• Síntesis. Catabolismo.
• Regulación de la cetogénesis.
• Significado clínico de la cetogénesis.
19/10/2017 Nombre y apellido del docente.
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Síntesis de Colesterol
• El colesterol se sintetiza prácticamente en el citoplasma
de todos los téjidos humanos.
• Principalmente en el hígado, el intestino, la corteza
suprarrenal y los téjidos reproductores.
• Todos los átomos de carbono del colesterol provienen de
la acetil-coenzima A (acetil-CoA).
• El dinucleótido fosfato de nicotinamida y adenina
(NADPH) proporciona los equivalentes reductores.
• La vía es impulsada por la hidrólisis del enlace tioester de
alta energía presente en la acetil-CoA y del enlace de
fosfato terminal del trifosfato de adenosina.
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Síntesis del Colesterol

• Síntesis del 3-hidroxi-3-
metilglutaril-coenzima A
(HMG-CoA).
• Se condensan 2
moléculas de acetil-CoA
para formar acetoacetil-
CoA.
• La HMG-CoA sintasa
añade una tercera
molécula de acetil-CoA
que produce HMG-CoA (6
carbonos).
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Síntesis del Colesterol

• Síntesis de mevalonato.
• El HMG-CoA se reduce a mevalonato catalizado por la HMG-
CoA reductasa.
• Etapa clave regulada y limitante de la velocidad en la síntesis
de colesterol.
• Se realiza en el citosol y utiliza 2 moléculas de NADPH como
agente reductor y libera CoA (irreversible).
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Síntesis del Colesterol

• El mevalonato se
convierte en 5-
pirofosfomevalonato, en
dos etapas, cada una
transfiere un grupo
fosfato del ATP.
• El 5-
pirofosfomevalonato se
descarboxila y forma el
isopentenil pirofosfato
(IPP) (isopreno de 5
carbonos). Utiliza ATP.
• El IPP se isomeriza y
forma 3,3-dimetilalil
pirofosfato (DPP).
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Síntesis del Colesterol

• El IPP y el DPP se
condensan y
forman geranil
pirofosfato (GPP)
(10 carbonos).
• Se condensa una
segunda molécula
de IPP con el GPP
y forma el farnesil
pirofosfato (FPP)
(15 carbonos).
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Síntesis del Colesterol

• Se combinan 2
moléculas de
FPP con
liberación de
pirofosfato y se
reducen
formando el
escualeno (30
carbonos).
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Síntesis del colesterol

• El escualeno se convierte
en lanosterol mediante
hidroxilaciones
produciendo la ciclación de
la estructura, estas
enzimas utilizan O2
molecular y NADPH.
• Por ultimo se convierte el
lanosterol a colesterol por
múltiples pasos asociado
al RE donde interviene el
acortamiento de la cadena
lateral, la eliminación
oxidativa de grupos metilo,
reducción de dobles
enlaces y la migración de
un doble enlace.
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Regulación de la síntesis de colesterol

• La HMG-CoA reductasa es el punto de control mas
importante.
• Esta enzima es regulada por diversos mecanismos:

• 1. La expresión del gen de la reductasa se activa cuando

los niveles de colesterol son bajos, por medio del factor
de transcripción PUERE-2 (proteína 2 de unión al
elemento regulador de esteroles) unido a una ERE
(elemento regulador de esterol) lo que produce un
aumento de la enzima y por tanto la síntesis de
colesterol.
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Regulación de la síntesis de colesterol

• 2. La degradación de la reductasa es acelerada cuando la
concentración de colesterol es alta.
• 3. La actividad de la reductasa es controlada por la
proteína cinasa activada por monofosfato de adenosina
(AMPK, que fosforila e inactiva la reductasa) y una
proteinfosfatasa activada por insulina (que la desfosforila
y la activa).
• 4. La expresión del gen de la reductasa es regulada al
alza por la insulina y a la baja por glucagón.
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Las estatinas y el colesterol

• Las estatinas son
inhibidores
competitivos de la
HMG-CoA
reductasa.
• Estos fármacos se
utilizan para reducir
el colesterol
plasmático en
pacientes con
hipercolesterolemia.
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Colesterol alimentario
• El colesterol se encuentra sólo en los productos
animales.
• El efecto del colesterol alimentario sobre el colesterol
plasmático es menos importante que la cantidad y los
tipos de ácidos grasos consumidos.
• El consumo de colesterol no debe ser superior a 300
mg/día.
• La prevalencia de colesterol elevado se presenta en la
quinta parte de la población peruana (20%). Las
prevalencia de hipertrigliceridemias y de contenido
elevado de LDL afectan aproximadamente al 15.3%.
• La prevalencia de hipercolesterolemia es mayor en
mujeres (21.6 %) que en varones (17.5 %)
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Patogénesis de la aterosclerosis
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Patogénesis de la aterosclerosis
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El colesterol en las membranas

• El colesterol es un
componente
estructural de todas
las membranas
celulares.
• Actúa modulando la
fluidez.
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Ácidos biliares y sales biliares

• Los seres humanos no son capaces de degradar la
estructura en anillo del colesterol.
• El colesterol puede eliminarse del organismo ya sea
mediante su conversión en sales biliares o bien por
secreción a la bilis.
• Las sales biliares y la fosfatidilcolina son
cuantitativamente los componentes orgánicos mas
importantes de la bilis.
• Los ácidos biliares son el acido cólico y el acido
quenodesoxicolico.
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Síntesis de ácidos biliares

• El paso limitante en la síntesis de
ácidos biliares es catalizado por la
colesterol-7-α-hidroxilasa, que es
inhibido por los ácidos biliares.
• Antes de abandonar el hígado, los
ácidos biliares se conjugan con una
molécula de glicina o de taurina,
dando lugar a las sales biliares
conjugadas: acido glicocólico o
tauricólico y acido
glicoquenodesoxicólico o
tauroquenodesoxicólico.
• Las sales biliares (desprotonadas)
son mas anfipáticas que los ácidos
biliares (protonados) y por lo tanto
son emulsionantes mas eficaces de
las grasas de la dieta.
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Ácidos biliares y sales biliares

• En el intestino las bacterias pueden
eliminar la glicina y taurina, así
como un grupo hidroxilo del núcleo
esteroideo, generando las sales
biliares secundarias, los ácidos
desoxicólico y litocólico.
• Un cotransportador de sodio y sales
biliares reabsorbe de modo
eficiente en el íleo intestinal mas del
95 % de las sales biliares, regresan
al torrente circulatorio y
transportados por al albumina
vuelven al hígado donde son
absorbidas por la forma hepática
del cotransportador y reutilizadas
(circulación enterohepática, que los
secuestradores de ácidos biliares
reducen).
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Vesícula biliar con cálculos biliares

Si entra más colesterol en la bilis de

lo que pueden solubilizar las sales
biliares y la fosfatidilcolina
disponibles, pueden aparecer una
colelitiasis (cálculos biliares de
colesterol).
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Hormonas Esteroideas
• El colesterol es el precursor de todas las clases de hormonas
esteroideas, que incluyen glucocorticoides, mineralcorticoides
y hormonas sexuales (andrógenos, estrógenos y
progestágenos).
• La síntesis, que utiliza principalmente citocromo P450 oxidasas
de función mixta, se realiza en la corteza suprarrenal (cortisol,
aldosterona y andrógenos), los ovarios y la placenta
(estrógenos y progestágenos) y los testículos (testosterona).
• El paso inicial y limitante es la conversión de colesterol a
pregnenonolona por la enzima de escisión de la cadena lateral
P450scc (desmolasa).
• Las deficiencias en su síntesis causan hiperplasia suprarrenal
congénito.
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Vitamina D
• Son un grupo de esteroles con función similar a la hormonal.
• Distribución.
• Precursor endógeno de la vitamina. El 7-deshidrocolesterol
(producto intermedio síntesis colesterol) se convierte en
colecalciferol en la piel humana expuestas a la luz del sol y es
transportada al hígado donde se une a la proteína de unión-
vitamina D.
• Dieta. El ergocalciferol (vitamina D2) procedente de plantas y
el colecalciferol (vitamina D3) de los tejidos animales son
fuentes de la actividad de la vitamina D preformada. Ambas
difieren químicamente solo en la presencia de un doble enlace
adicional y de un grupo metilo en el esterol vegetal. La
vitamina D de la dieta se deposita en los quilomicrones.
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Vitamina D
• Metabolismo de la vitamina D.
• 1. Formación de 1,25-dihidroxicolecalciferol. Las vitaminas D2 y
D3 se activan a partir de dos reacciones de hidroxilación.
• La primera se produce en la posición 25 y esta catalizada por una 25-
hidroxilasa hepática especifica. El producto de la reacción, el 25-
hidroxicolecalciferol (25-OH-D3, calcidol), es la forma predominante
de la vitamina D plasmático y la principal forma de almacenamiento.
• El 25-OH-D3 se hidroxila otra vez en la posición 1 por acción de una
25-hidroxicolecalciferool 1-hidroxilasa especifica que se encuentra
fundamentalmente en los riñones, y se forma 1,25-diOH-D3
(calcitriol).
• 2. Regulación de la 25-hidroxicolecalciferol 1-hidroxilasa. El
calcitriol es el metabolito mas potente, esta regulada por el nivel de
iones fosfato y calcio en el plasma. La actividad de la hidrolasa se
incrementa cuando existe bajo nivel de fosfato y calcio, que
desencadenan la secreción de la hormona paratiroidea (PTH), esta
aumenta la 1-hidroxilasa.
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CUERPOS CETÓNICOS
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Cuerpos cetónicos
• Los cuerpos cetónicos
son:
• Acetoacetato.
• 3-hidroxibutirato.
• Acetona.
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Cuerpos cetónicos
• Se sintetizan en las mitocondrias hepáticas a partir de la acetil-CoA
procedentes de la oxidación de ácidos grasos.
• Los tejidos periféricos que poseen mitocondrias pueden oxidar el 3-
hidroxibutirato a acetoacetato, que puede convertirse de nuevo en acetil-
CoA, produciendo así energía para la célula.
• Al contrario que los ácidos grasos, los cuerpos cetónicos se utilizan en el
cerebro y por lo tanto son combustibles importantes durante el ayuno.
• Son importantes fuentes de energía para los tejidos periféricos, porque:
• a) Son solubles en disoluciones acuosas y no necesitan ser
incorporados en lipoproteínas ni transportados por la albumina (como
otros lípidos).
• b) Se producen en el hígado durante los periodos en los que la cantidad
de acetil-CoA presente supera su capacidad oxidativa.
• c) Los tejidos extrahepáticos (musculo esquelético, cardiaco, mucosa
intestinal y la corteza suprarrenal) los utilizan en función de su
concentración en la sangre.
• Se ahorra glucosa, importante durante periodos prolongados de ayuno.
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Cuerpos cetónicos
• Durante el ayuno, el
hígado recibe ácidos
grasos movilizados por el
téjido adiposo.
• La acetil-CoA se
aprovecha para la síntesis
de cuerpos cetónicos.
• También la oxidación de
ácidos grasos reduce el
cociente NAD+/NADH y el
aumento de NADH
desplaza el oxalacetato
hacia el malato, lo cual
lleva a la acetil-CoA a la
cetogénesis.
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Cetogénesis
• Se condensan 2 moléculas de Acetil CoA y
forman la Acetoacetil-CoA.
• Se combina una tercera molécula de acetil-
CoA por intermedio de la enzima 3-hidroxi-
3-metilglutaril (HMG)-CoA sintasa
mitocondrial y produce HMG-CoA.
• La HMG-CoA sintasa es el paso limitante.
• La HMG-CoA es escindida por la HMG-
CoA liasa para producir acetoacetato y
acetil-CoA.
• El acetatoacetato se reduce y forma el 3-
hidroxibutirato, con NADH como dador de
hidrogeno.
• El acetatoacetato también puede
descarboxilarse espontáneamente en la
sangre para formar acetona, compuesto
volátil, no metabolizado biológicamente,
que puede eliminarse con la respiración.
• El equilibrio entre acetoacetato y 3-
hidroxibutirato viene determinado por el
cociente NAD+/NADH.
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Cetolisis
• El 3-hidroxibutirato es oxidado a
acetoacetato por la 3-hidroxibutirato
deshidrogenasa, produciendo NADH.
• El acetoacetato recibe después una
molécula de CoA procedente de la succinil-
CoA por acción de la succinil-
CoA:acetoacetato-CoA transferasa
(tiofarasa).
• Esta reacción es reversible, pero el
producto, la acetoacetil-CoA, se elimina
activamente convirtiéndolo en 2 moléculas
de acetil-CoA.
• Los tejidos extrahepáticos que tiene
mitocondrias oxidan así con eficacia el
acetoacetato y el 3-hidroxibutirato.
• El hígado aunque produce activamente
cuerpos cetónicos es incapaz de utilizarlos
como combustibles.
19/10/2017
Cetoacidosis
Resultado de Gases arteriales
pH = 7.22 (7.36 – 7.44)
pCO2 = 25 mm Hg (36 – 44)
HCO3- = 14 meq/l (22-26)
Diagnostico: Acidosis metabólica
Nombre y apellido del docente.
• Los niveles de cuerpos cetónicos en
sangre (cetonemia) y orina (cetonuria) se
produce cuando la velocidad de formación
de cuerpos cetónicos es mayor que su
uso.
• Ocurre en la diabetes mellitus tipo 1 no
controlada.
• La excreción urinaria puede elevarse a
5000 mg/24 h y en sangre hasta 90 mg/dl
(normal 3 mg/dl).
• El aliento afrutado es un síntoma
frecuente de cetoacidosis diabética.
• La cetonemia produce acidemia y la
glucosuria y cetonuria producen
deshidratación.
• También se observa cetoacidosis en
ayunos prolongados y consumo excesivo
de etanol.
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Medida de la cetonuria y cetonemia

Cetonuria Cetonemia

0.6 – 1.5 mmol/L …elevado

negativo a trazas = menor 20 mg/dl CC…repetir
= normal 0.6 – 1.5 o mayor 1.5
1+ a 2+ = 30 - 40 mg/dl = moderado mmol/L…riesgo cetoacidosis
3+ a 4+ = mayor 80 mg/dl = elevado diabética…avisar medico
Mayor 8 mmol/L…CC muy altos…
repetir y acudir hospital